JP7298926B2 - 癌の治療のためのネオアンチゲンワクチン組成物 - Google Patents
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Description
(i)本発明の第1の態様のポリペプチド、本発明の第2の態様の核酸、本発明の第3の態様のベクター又は本発明の第4の態様によるベクターのコレクションを含むワクチンと、
(ii)チェックポイント分子の少なくとも1個のモジュレーター又は該モジュレーターをコードする核酸又は該モジュレーターをコードする該核酸を含むベクターと、
を含む、ワクチン接種キットに関する。
以下で、本明細書で頻繁に使用される用語の幾つかの定義を示す。これらの用語は、それらがそれぞれ使用される場合に、本明細書の残りの部分では、それぞれ定義される意味及び好ましい意味を有することとなる。
a)非同義SNVの点突然変異によって引き起こされる1個以上の単一アミノ酸変化、及び/又は、
b)フレームシフトされたペプチドを生じる挿入/欠失によって引き起こされる非野生型アミノ酸配列、及び/又は、
c)エクソン境界の変化によって、又はイントロン保持を生成する突然変異によって引き起こされる非野生型アミノ酸配列、及び/又は、
d)遺伝子融合事象によって生成される突然変異された癌タンパク質、
を含み得る。
第1の態様では、本発明は、少なくとも4個の異なる腫瘍特異的なネオアンチゲンと、少なくとも1個のT細胞エンハンサーアミノ酸配列とを含むポリペプチドに関する。
Tx:腫瘍の評価が不可能
Tis:上皮内に癌腫
T0:腫瘍の徴候なし
T1、T2、T3、T4:原発腫瘍の徴候あり、病期が上がるとともに、大きさ及び/又は進展が増加
Nx:リンパ節の評価が不可能
N0:局所的なリンパ節転移なし
N1:局所的なリンパ節転移が存在;幾つかの部位にて、腫瘍が、最も近くの局所的なリンパ節又は少数の局所的なリンパ節に拡がる
N2:腫瘍が、N1とN3との間の程度に拡がる(N2は、全ての部位では使用されない)
N3:腫瘍が、より遠くの局所的なリンパ節又は多数の局所的なリンパ節に拡がる(N3は、全ての部位では使用されない)
M0:遠隔転移なし
M1:遠隔臓器への転移(局所的なリンパ節を超える)
(a)配列番号36によるヒト不変鎖、配列番号37によるマウス不変鎖、及び配列番号38によるニシキテグリ不変鎖、
(b)(a)による不変鎖の免疫刺激性フラグメント、及び/又は、
(c)(a)による不変鎖又は(b)によるフラグメントに対して少なくとも70%の配列同一性を有する、(a)又は(b)の免疫刺激性変異体、
からなる群から選択される。
(a)腫瘍壊死因子(TNF)受容体スーパーファミリーの成員のアゴニスト、好ましくはCD27(例えば、バルリルマブ(Varlilumab))、CD40(例えば、CP-870893)、OX40(例えば、INCAGN01949又はMEDI0562)、GITR(例えば、MEDI1873)又はCD137(例えば、ウトミルマブ(Utomilumab))のアゴニスト、
(b)PD-1(例えば、ペムプロリズマブ又はニボルマブ等の抗体)、PD-L1(例えば、アテゾリズマブ等の抗体)、CD274(アテゾリズマブ又はデュルバルマブ)、A2AR(例えば、プレラデナント)、B7-H3(例えば、MGA271)、B7-H4、BTLA、CTLA-4(例えば、トレメリムマブ又はAGEN1884)、IDO、KIR、LAG3、TIM-3(例えば、CA-327又はRMT3-23)、若しくはVISTA(例えば、CA-170)のアンタゴニスト、又はB7-CD28スーパーファミリーの成員のアンタゴニスト、好ましくはCD28若しくはICOSのアンタゴニスト、又はそれらのリガンドのアンタゴニスト、
からなる群から選択される。
(a)唇、口腔及び咽頭の悪性新生物、及び/又は、
(b)消化器の悪性新生物、及び/又は、
(c)呼吸器及び胸腔内臓器の悪性新生物、及び/又は、
(d)骨及び関節軟骨の悪性新生物、及び/又は、
(e)皮膚の黒色腫及び他の悪性新生物、及び/又は、
(f)中皮組織及び軟組織の悪性新生物、及び/又は、
(g)胸部の悪性新生物、及び/又は、
(h)女性生殖器の悪性新生物、及び/又は、
(i)男性生殖器の悪性新生物、及び/又は、
(j)尿路の悪性新生物、及び/又は、
(k)眼、脳及び中枢神経系の他の部分の悪性新生物、及び/又は、
(l)甲状腺及び他の内分泌腺の悪性新生物、及び/又は、
(m)リンパ組織、造血組織及び関連組織の悪性新生物、
を患っているか、又は患う危険性がある。
(i)本発明の第1の態様のポリペプチド、本発明の第2の態様の核酸、本発明の第3の態様のベクター又は本発明の第4の態様によるベクターのコレクションを含むワクチンと、
(ii)チェックポイント分子の少なくとも1個のモジュレーター又は該モジュレーターをコードする核酸又は該モジュレーターをコードする該核酸を含むベクターと、
を含む、ワクチン接種キットに関する。
CT26マウス腫瘍に由来するイニシエーターメチオニンに先行された5個のネオアンチゲンを含有する五胞体(CT26-5、配列番号32)をコードする大型類人猿アデノウイルスベクターは、INV配列がネオアンチゲンのN末端に配置されない限り(CT26-5 INV、配列番号33)、癌抗原に対する免疫応答を誘導することは不可能である。免疫原性を取り戻す能力は、同様に5個のネオアンチゲンをコードする一連の配列に対してN末端でTPA配列を融合させることによって得られた(CT26-5 TPA、配列番号3)。
N末端TPA配列を有する31個のネオアンチゲンをコードするより長い構築物(CT26-31 TPA、配列番号35)に相当する第2の大型類人猿アデノウイルスベクター(GAd-CT26-31 TPA)を構築した。使用される好ましいTPA配列は、配列番号42のアミノ酸配列を有する。ネオアンチゲンを生成する選択される突然変異は、31個の非同義SNVであり(表2)、そのうちの3個はまた、より短いCT26-5 TPA構築物をコードするGAd-CT26-5 TPAベクター中にも存在していた(表1)。31個のネオアンチゲンそれぞれのアミノ酸配列は、総長25アミノ酸に関して12個のwtアミノ酸に上流及び下流の両方で隣接される、その中心に配置される突然変異されたアミノ酸を有する(表1)。突然変異されたタンパク質のN末端に相当する6個のみの上流wtアミノ酸が存在するネオアンチゲン配列番号6(表2)、及び更なるSNVによって生成される更なる突然変異が上流アミノ酸セグメント(表2)中に存在するネオアンチゲン配列番号16(表2)は、例外である。ネオアンチゲンのアミノ酸配列は、表2に示される順序で、ヘッドトゥテールで結合され、HAペプチド配列(配列番号41)は、発現をモニタリングする目的で、構築されたネオアンチゲンのC末端に付加された。
ワクチン中に存在するネオアンチゲンの数が、ワクチン接種アプローチの有効性を決定するのに重要であるかどうかに対処するために、本発明者らは、3つの異なる状況:1)予防の状況、2)肺癌の転移モデルにおける早期介入、及び3)大きな樹立皮下腫瘍の高度な治療の状況において、ワクチン接種有効性を評価した。
GAd-CT26-31TPAの治療的な抗腫瘍効果に対するCD4+T細胞及びCD8+T細胞の寄与を検討するために、CD4+T細胞又はCD8+T細胞を、療法の開始の1週後に注射した特定の抗体(α-mCD8、BioXcellクローンYTS169.4;α-mCD4、BioXcellクローンYTS191)(200 μg)によって枯渇させた。CD8+T細胞枯渇は、抗腫瘍効果を完全に抑制し(図8)、CD8+T細胞の中心的な寄与を強調した。対比して、CD4+T細胞の枯渇は、治療の有効性に対して影響を及ぼさなかった(図7)。有効性の媒介物質としてのCD8+T細胞応答の同定もまた、強力なCD8+T細胞応答を生成するアデノウイルスベクターの既知の特性と合致する。
抗PD1のみで治療したマウス又は抗PD-1療法とGAd-CT26-31 TPAとの組合せによって治療されたマウスのCT26腫瘍由来のRNAを抽出して、RNASeq解析に付した。マニュアルのRNA-seqのワークフローに報告される標準的なパラメーターを適用したMIXCRツールを使用して(https://mixcr.readthedocs.io/en/master/rnaseq.html)、T細胞受容体(TCR)ベータのクローン性を、RNASeqデータから評価した。MIXCRによって生じた未加工出力(検出されるTCRクローン型の配列及び発現)を、RパッケージtcRを用いて(https://cran.r-project.org/web/packages/tcR/vignettes/tcrvignette.html)更に解析し、再構築されたCDR3配列を獲得して、要約統計量を得た。図8に示すように、抗PD-1とGAd-CT26-5 TPAとの同時治療は、抗PD1治療単独と比較した場合に、腫瘍において、非常に多数の別個のTCRクローン(クローン型)の存在をもたらす。
図面訳
図1
Responses on pool プールに対する応答
SFC/10^6 cells SFC/106個の細胞
図2
SFC/10^6 splenocytes SFC/106個の脾細胞
図3
Day-15 15日前
Day 0 0日目
CT26 inoculum CT26接種
TUMOR MONITORING 腫瘍モニタリング
Tumor volume 腫瘍体積
mock モック
図4
Day0 0日目
Day3 3日目
LUNG METASTASIS 肺転移
Day16 16日目
#lung nodules 肺小結節数
図5A
Established tumor 樹立細胞
CT26 inoculum CT26接種
Day 0 0日目
TUMOR MONITORING 腫瘍モニタリング
Tumor volume 腫瘍体積
図5B
Tumor volume 腫瘍体積
anti-PD1 抗PD1
GAd-CT26-5 & anti-PD1 GAd-CT26-5及び抗PD1
GAd-CT26-31 & anti-PD1 GAd-CT26-31及び抗PD1
days 日数
図6
GAd-CT26-31&anti-PD1 GAd-CT26-31及び抗PD1
SFC/10^6 splenocytes SFC/106個の脾細胞
図7
Tumor volume 腫瘍体積
Undepleted 非枯渇
GAd-CT26-31&anti-PD1 GAd-CT26-31及び抗PD1
CD4 depleted CD4枯渇
CD8 depleted CD8枯渇
days 日数
図8
p-value p値
Number ofclonotypes クローン型の数
Combined treatment 併用治療
anti-PD1 抗PD1
Claims (15)
- 少なくとも31個の腫瘍特異的なネオアンチゲンと、少なくとも1個のT細胞エンハンサーアミノ酸配列とを含むポリペプチドであって、前記ネオアンチゲンが互いに独立して、8アミノ酸長~50アミノ酸長を有し、前記T細胞エンハンサーアミノ酸配列は、不変鎖又は組織型プラスミノーゲン活性化因子(TPA)のリーダー配列であり、前記T細胞エンハンサーアミノ酸配列は、前記ポリペプチド内のN末端に配置される、ポリペプチド。
- 腫瘍特異的なネオアンチゲンはそれぞれ、互いに独立して、15アミノ酸長~35アミノ酸長、又は25アミノ酸長を有する、請求項1に記載のポリペプチド。
- 腫瘍特異的なネオアンチゲンはそれぞれ、独立して、単一アミノ酸突然変異体ペプチド、フレームシフトペプチド、リードスルー突然変異ペプチド、及びスプライス部位突然変異体ペプチドからなる群から選択される、請求項1又は2に記載のポリペプチド。
- 前記腫瘍特異的なネオアンチゲンの少なくとも4個が、患者においてT細胞応答を誘発する、請求項1~3のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記腫瘍特異的なネオアンチゲンは、互いに直接連結される、請求項1~4のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- (i)前記TPAは、配列番号42によるアミノ酸配列を有する伸長されたTPAリーダー配列であり、又は、配列番号42によるアミノ酸配列を有する伸長されたTPAリーダー配列であり、前記ポリペプチドのN末端に存在し、及び/又は、
(ii)前記不変鎖は、
(a)配列番号36によるヒト不変鎖、配列番号37によるマウス不変鎖、及び配列番号38によるニシキテグリ不変鎖、
(b)(a)による不変鎖の免疫刺激性フラグメント、及び/又は、
(c)(a)による不変鎖又は(b)によるそのフラグメントに対して少なくとも95%の配列同一性を有する、(a)又は(b)の免疫刺激性変異体、
からなる群から選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 請求項1~6のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする核酸。
- 発現制御配列に作動可能に連結される、請求項7に記載の核酸を含むベクター。
- それぞれが請求項7に記載の核酸を含む1個以上の発現ベクターのコレクションであって、発現ベクターがそれぞれ、プラスミド;コスミド;RNA;アジュバントと配合されたRNA;リポソーム粒子中に配合されたRNA;自己増幅RNA(SAM);アジュバントと配合されたSAM;リポソーム粒子中に配合されたSAM;ウイルスベクター、又はアルファウイルスベクター、ベネズエラウマ脳炎(VEE)ウイルスベクター、シンドビス(SIN)ウイルスベクター、セムリキ森林ウイルス(SFV)ウイルスベクター、サル若しくはヒトサイトメガロウイルス(CMV)ベクター、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)ベクター、レトロウイルス若しくはレンチウイルスベクター又は、チンパンジー若しくはボノボ若しくはゴリラに由来する複製可能な若しくは複製不全の大型類人猿由来アデノウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター又は改変ワクシニアアンカラ(MVA)ベクターからなる群から選択される、1個以上の発現ベクターのコレクション。
- 被験体における増殖性疾患の予防又は治療に使用される、請求項1~6のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項7に記載の核酸、請求項8に記載のベクター又は請求項9に記載のベクターのコレクションと、チェックポイント分子の少なくとも1個のモジュレーター若しくは免疫モジュレーター又は該モジュレーター若しくは免疫モジュレーターをコードする核酸又は該モジュレーター若しくは免疫モジュレーターをコードする該核酸を含むベクターとを含むワクチンを含む組成物。
- チェックポイント分子の前記モジュレーターは、
(a)腫瘍壊死因子(TNF)受容体スーパーファミリーの成員のアゴニスト、又はCD27、CD40(CP-870893が例示される)、OX40、GITR若しくはCD137のアゴニスト、及び/又は、
(b)PD-1、PD-L1、CD274、A2AR、B7-H3(MGA271が例示される)、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、TIM-3、若しくはVISTAのアンタゴニスト若しくはB7-CD28スーパーファミリーの成員のアンタゴニスト、又はCD28若しくはICOSのアンタゴニスト若しくはそれらのリガンドのアンタゴニスト、及び/又は、
(c)IL-2、IL-12、IL-15によって例示されるT細胞増殖因子である他の免疫モジュレーター、
からなる群から選択される、請求項10に記載の組成物。 - チェックポイント分子の前記モジュレーターの投与は、前記ワクチンの投与の開始前に開始されるか、若しくはチェックポイント阻害剤の投与は、前記ワクチンの投与の開始後に開始されるか、若しくはチェックポイント阻害剤の投与は、前記ワクチンの投与の開始と同時に開始され、又は、チェックポイント分子の前記モジュレーターの投与は、前記ワクチンの投与の開始前に開始されるか、若しくはチェックポイント阻害剤の投与は、前記ワクチンの投与の開始後に開始されるか、若しくはチェックポイント阻害剤の投与は、前記ワクチンの投与の開始と同時に開始され、ワクチン接種計画は、2個の異なるウイルスベクターによる異種プライムブーストである、請求項10又は11に記載の組成物。
- 前記被験体は、
(a)唇、口腔及び咽頭の悪性新生物、及び/又は、
(b)消化器の悪性新生物、及び/又は、
(c)呼吸器及び胸腔内臓器の悪性新生物、及び/又は、
(d)骨及び関節軟骨の悪性新生物、及び/又は、
(e)皮膚の黒色腫及び他の悪性新生物、及び/又は、
(f)中皮組織及び軟組織の悪性新生物、及び/又は、
(g)胸部の悪性新生物、及び/又は、
(h)女性生殖器の悪性新生物、及び/又は、
(i)男性生殖器の悪性新生物、及び/又は、
(j)尿路の悪性新生物、及び/又は、
(k)眼、脳及び中枢神経系の他の部分の悪性新生物、及び/又は、
(l)甲状腺及び他の内分泌腺の悪性新生物、及び/又は、
(m)リンパ組織、造血組織及び関連組織の悪性新生物、
を患っているか、又は患う危険性がある、請求項10~12のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記被験体は、N及びMの任意の病期の少なくとも病期T1のTNM分類に従う腫瘍、及び/又は直径が少なくとも約3 mmの病変を特徴とする腫瘍を有する、請求項10~12のいずれか一項に記載の組成物。
- 別々のパッケージング中に、
(i)請求項1~6のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項7に記載の核酸、請求項8に記載のベクター又は請求項9に記載のベクターのコレクションを含むワクチンと、
(ii)チェックポイント分子の少なくとも1個のモジュレーター又は該モジュレーターをコードする核酸又は該モジュレーターをコードする該核酸を含むベクターと、
を含む、ワクチン接種キット。
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