JP2019517522A - ヒトパピローマウイルス(hpv)関連疾患の処置のための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その開示の全体が参照によって本明細書に組み込まれる2016年6月3日出願の米国仮特許出願第62/345,592号の利益を主張する。
本発明は、国立歯科頭蓋顔面研究所(National Institute of Dental and Craniofacial Research:NIDCR)によって授与されたSBIR助成金番号1R43DE021973-01、2R44DE021973-02及び3R44DE021973-03S1に基づく政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
ワクチンは、有害な物質及び罹患細胞を認識及び破壊するように免疫系をトレーニングすることによって、身体が疾患と闘うのを助ける。ワクチンは、2つの型、予防ワクチン及び処置(治療)ワクチンへと大きくグループ分けできる。予防ワクチンは、特定の疾患の発症を予防するために健康な人に与えられ、一方、免疫療法とも呼ばれる処置ワクチンは、疾患が発達し広がるのを止める助けになるように、又は予防的手段として、疾患を有すると診断された人に与えられる。
種々の態様では、本開示は、a)配列番号8、配列番号9又は配列番号10に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列;b)配列番号12に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列;c)配列番号2、配列番号3又は配列番号4に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一である領域を有する核酸配列;d)配列番号5、配列番号18、配列番号6、配列番号19又は配列番号7、配列番号20に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一である領域を有する核酸配列;及びe)配列番号11又は配列番号21に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一である領域を有する核酸配列、のうち1つ以上を含む核酸配列を含む複製欠損ウイルスベクターを含む組成物を提供する。
「アデノウイルス」(Ad)とは、アデノウイルス科の非エンベロープDNAウイルスを指す。これらのウイルスは、ヒト、トリ、ウシ、ブタ及びイヌ種中で見出すことができるがこれらに限定されない。一部の実施形態は、E2b欠失型ウイルスベクター、又は本明細書に記載される他の欠失を含むベクターの基礎として、アデノウイルス科の4つの属(例えば、トリアデノウイルス、マストアデノウイルス、アタデノウイルス及びシアデノウイルス)のいずれか由来の任意のAdの使用を企図する。さらに、いくつかの血清型が、それぞれの種において見出される。Adは、遺伝子変異、欠失又は転位を含むがこれらに限定されない、これらのウイルス血清型のいずれかの遺伝的誘導体にも関する。
組換えウイルスベクターは、タンパク質コード遺伝子又は抗原(例えば、TAA(腫瘍関連抗原)及び/又はIDAA(感染性疾患関連抗原))を発現させるために使用され得る。組換えウイルスベクターベースのワクチン及び免疫療法の利点には、高効率の遺伝子形質導入、標的細胞への遺伝子の高度に特異的な送達、ロバストな免疫応答の誘導、及び増加した細胞性免疫が含まれる。ある特定の実施形態は、ウイルスゲノムの決定的な領域の欠失又は挿入を含む組換えアデノウイルスベクターを提供する。本明細書で提供されるウイルスベクターは、免疫応答を生成することが望まれる1つ以上の目的の標的抗原、又はそのバリアント、断片若しくは融合物をコードする異種核酸配列を含み得る。
用語「核酸」及び「ポリヌクレオチド」は、本明細書で本質的に相互交換可能に使用される。ポリヌクレオチドは、一本鎖(コード又はアンチセンス)又は二本鎖であり得、DNA(例えば、ゲノム、cDNA又は合成)又はRNA分子であり得る。RNA分子には、イントロンを含み、一対一の様式でDNA分子と相関するhnRNA分子、及びイントロンを含まないmRNA分子が含まれ得る。さらなるコード又は非コード配列が、本明細書に記載されるポリヌクレオチド内に存在してもよいがその必要はなく、ポリヌクレオチドは、他の分子及び/又は支持体材料に連結されてもよいがその必要はない。単離されたポリヌクレオチドとは、本明細書で使用する場合、ポリヌクレオチドが他のコード配列から実質的に離れていることを意味する。例えば、単離されたDNA分子は、本明細書で使用する場合、無関係のコードDNAの大きい部分、例えば、大きい染色体断片又は他の機能的遺伝子又はポリペプチドコード領域を含まない。これは、元々単離されたままのDNA分子を指し、実験室でセグメントに組換え的に後に付加される遺伝子又はコード領域を排除しない。
ある特定の実施形態は、そのようなベクター及び本明細書で提供される他のベクターを利用する、HPV E6、HPV E7、又はそれらの組合せに対する、単一抗原又は組合せ抗原免疫化を提供する。ある特定の実施形態は、HPV誘導性又はHPV関連癌を有する対象における、HPV E6及び/又はHPV E7に対する治療ワクチンを提供する。他の実施形態は、癌なしにHPV陽性であるが、HPV誘導された癌を発達させる高いリスクがある対象における、HPV E6及び/又はHPV E7に対するワクチンを提供する。さらに、種々の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法は、臨床応答、例えば、変更された疾患進行又は平均余命をもたらし得る。
標的抗原には、ヒトパピローマウイルス(HPV)と関連するタンパク質、又はそのバリアント若しくは断片、例えば、オンコプロテインE6及び/又はE7もまた含まれ得る。ある特定の実施形態では、このオンコプロテインは、非発癌性バリアント、又は野生型タンパク質と比較して低減された発癌性を有するバリアントを産生するために改変される。例えば、腫瘍サプレッサータンパク質(例えば、p53及びpRb)の結合を担うペプチドの部分は、それがもはや腫瘍サプレッサータンパク質と相互作用しないように、欠失又は改変され得る。ある特定の実施形態では、HPV E6及びHPV E7は、選択されたMHC分子、例えば、HLA-A2、HLA-A3及びHLA-A24に結合するアゴニストエピトープを含むようにさらに改変され得る。例えば、HPV E6及び/又はHPV E7は、1つ以上のアゴニストエピトープを含むように改変され得る。一部の場合には、2つ以上の標的抗原が、免疫化の間に使用され得る。例えば、E6及び/又はE7抗原は、同じベクター、又は組み合わせて使用されるE6及びE7標的抗原をコードする異種ヌクレオチドを含む別々のベクターから発現され得る。例えば、Ad5-E6ベクターは、Ad5-E7ベクターと共に投与され得る。この例では、このAd5-E6ベクター及びAd5-E7ベクターは、同時に投与されてもよく、順次投与されてもよい。
本明細書で開示されるものは、同じ又は別々の複製欠損ベクター中に、HPV E6及び/若しくはE7抗原をコードする1つ以上の核酸配列、並びに/又はCEAなどのムチンファミリー抗原をコードする1つ以上の核酸配列、並びに/又はブラキュリをコードする1つ以上の核酸配列、並びに/又はMUC1-cをコードする1つ以上の核酸配列を含むを含む複製欠損ベクターを含む組成物を含む。
本明細書で開示されるものは、同じ又は別々の複製欠損ベクター中に、HPV E6及び/若しくはE7抗原をコードする1つ以上の核酸配列、並びに/又はMUC1などのムチンファミリー抗原をコードする1つ以上の核酸配列、並びに/又はブラキュリをコードする1つ以上の核酸配列、並びに/又はCEAをコードする1つ以上の核酸配列を含む複製欠損ベクターを含む組成物を含む。
本明細書で開示されるものは、同じ又は別々の複製欠損ベクター中に、HPV E6及び/若しくはE7抗原をコードする1つ以上の核酸配列、並びに/又はMUC1などのムチンファミリー抗原をコードする1つ以上の核酸配列、並びに/又はブラキュリをコードする1つ以上の核酸配列、並びに/又はCEAをコードする1つ以上の核酸配列を含む複製欠損ベクターを含む組成物を含む。
ある特定の実施形態は、癌及び感染性疾患の処置及び予防のための組合せ免疫療法及びワクチン組成物を提供する。一部の実施形態は、複雑な疾患、例えば、感染性疾患及び癌に対する治療応答の増強のための組合せマルチ標的化ワクチン、免疫療法及び方法を提供する。この組合せ治療の各構成要素は、HPV感染症の予防又はHPV関連疾患の免疫療法のためのワクチン組成物中に独立して含まれ得る。
一部の実施形態では、組合せ治療は、1つ以上の免疫チェックポイントモジュレーター、例えば、免疫チェックポイント阻害剤と共に投与される組成物を含む。一部の実施形態では、この組成物は、標的抗原、例えば、HPV E6、HPV E7、又はそれらの組合せをコードするヌクレオチド配列を含む複製欠損ベクターを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるアデノウイルスベクターベースの組成物又は免疫療法と組み合わせてそれを必要とする対象に投与される、天然(native)又は操作されたNK細胞が提供され得る。
天然(native)NK細胞に加えて、対象に投与するための、罹患細胞がNK細胞の死滅機能を逃れるために利用する場合が多いキラー阻害受容体(KIR)を発現しないNK細胞が提供され得る。この独自の活性化されたNK細胞即ちaNK細胞は、罹患細胞の選択的な標的化及び死滅を可能にする幅広い活性化受容体を保持しつつ、これらの阻害受容体を欠く。aNK細胞は、より大きいペイロードのグランザイム及びパーフォリン含有顆粒もまた保有し、それによって、はるかに大きいペイロードの致死酵素を複数の標的に送達することが可能になる。
現在開発中の最も新規の癌治療アプローチには、キメラ抗原受容体(CAR)テクノロジーがある。CARは、免疫エフェクター細胞が特異的表面抗原を示す癌細胞を標的することを可能にするタンパク質である。標的活性化ナチュラルキラー(target-activated Natural Killer)は、aNK細胞が癌上で見出されるタンパク質を標的化するために1つ以上のCARで操作されたプラットフォームであり、次いで、広いスペクトルのCARと一体化される。この戦略は、特に、拡張可能性、品質制御及び一貫性に関して、対象又はドナー供給されるエフェクター細胞、例えば、自己T細胞を使用する他のCARアプローチを超える複数の利点を有する。
研究は、ヒト集団のおそらく20%のみが、CD16の「高親和性」バリアントを均一に発現することを示しており(haNK細胞)、これは、「低親和性」CD16を有する患者と比較した、より好ましい治療転帰と強く相関する。さらに、多くの癌患者は、化学療法、疾患自体又は他の因子に起因して、著しく弱まった免疫系を有する。
HPV抗原を含む組換えアデノウイルスベースのベクターワクチンの使用に加えて、共刺激分子がそのワクチンに取り込まれ得、免疫原性を増加させる。
本明細書に記載されるウイルスベクター又は組成物は、標的抗原、例えば、HPV E6及び/若しくはE7抗原、又は本明細書で開示される任意の標的抗原の免疫原性を増加させることができるタンパク質、又は「免疫学的融合パートナー」をコードする核酸配列をさらに含み得る。これに関して、そのようなタンパク質を含むウイルスベクターによる免疫化後に産生されるタンパク質は、目的の標的抗原の免疫原性を増加させるタンパク質に融合された目的の標的抗原を含む融合タンパク質であり得る。さらに、HPV E6及び/又はE7抗原並びに免疫学的融合パートナーをコードするAd5[E1-,E2b-]ベクターを用いた組合せ治療は、両方の治療部分の組合せが、HPV E6及び/若しくはE7抗原単独又は免疫学的融合パートナー単独をコードするAd5[E1-,E2b-]ベクターのいずれかよりも、免疫応答を相乗的にブーストするように作用するような、免疫応答のブーストを生じ得る。例えば、HPV E6及び/又はE7抗原並びに免疫学的融合パートナーをコードするAd5[E1-,E2b-]ベクターを用いた組合せ治療は、抗原特異的エフェクターCD4+及びCD8+T細胞の刺激、感染細胞死滅に向かうNK細胞応答の刺激、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)、抗体依存性細胞性貪食(ADCP)機構を介した感染細胞死滅に向かう好中球若しくは単球細胞応答の刺激、又はそれらの任意の組合せの相乗的増強を生じ得る。この相乗的ブーストは、それを必要とする対象への投与後に、生存転帰を大きく改善できる。ある特定の実施形態では、HPV E6及び/又はE7抗原並びに免疫学的融合パートナーをコードするAd5[E1-,E2b-]ベクターを用いた組合せ治療は、対照と比較した、アデノウイルスベクターを投与した対象における、約1.5〜20倍又はそれより高い倍率の標的抗原特異的CTL活性における増加を含む免疫応答の生成を生じ得る。別の実施形態では、免疫応答を生成することは、対照と比較した、HPV E6及び/又はE7抗原並びに免疫学的融合パートナーをコードするAd5[E1-,E2b-]ベクターを投与した対象における、約1.5〜20倍又はそれより高い倍率の、標的特異的CTL活性における増加を含む。さらなる実施形態では、免疫応答を生成することは、対照と比較した、約1.5〜20倍又はそれより高い倍率の、サイトカイン分泌、例えば、インターフェロン-ガンマ(IFN-γ)、インターロイキン-2(IL-2)、腫瘍壊死因子-アルファ(TNF-α)又は他のサイトカインを測定するELISpotアッセイによって測定される、標的抗原特異的細胞性免疫活性における増加を含む。さらなる実施形態では、免疫応答を生成することは、適切な対照と比較した、本明細書に記載されるHPV E6及び/又はE7抗原並びに免疫学的融合パートナーをコードするAd5[E1-,E2b-]ベクターを投与した対象における、1.5倍と5倍との間の、標的特異的抗体産生における増加を含む。別の実施形態では、免疫応答を生成することは、対照と比較した、アデノウイルスベクターを投与した対象における、約1.5〜20倍又はそれより高い倍率の、標的特異的抗体産生における増加を含む。
一部の実施形態は、単独で又は薬学的に許容される担体若しくは賦形剤と一緒に任意の経路によって投与され得るワクチン接種レジメンを含む医薬組成物を提供し、そのような投与は、単一の投薬量及び複数の投薬量の両方で実施され得る。より特には、この医薬組成物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハンドキャンディー(hand candy)、粉末、スプレー、水性懸濁物、注射可能な溶液、エリキシル、シロップなどの形態で、種々の薬学的に許容される不活性担体と組み合わされ得る。そのような担体には、固体希釈剤又はフィラー、無菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒などが含まれる。さらに、そのような経口医薬製剤は、そのような目的のために一般に使用される型の種々の薬剤によって、適切に甘くされ及び/又は風味付けされ得る。至る所で記載される組成物は、医薬品へと製剤化され得、疾患、例えば癌と診断された、それを必要とするヒト又は哺乳動物を処置するために使用され得る。
一部の実施形態では、組成物及び方法は、ヒト細胞傷害性T細胞(CTL)、例えば、選択されたMHC分子、例えば、HLA-A2、HLA-A3及びHLA-A24に結合するHPV E6及び/又はHPV E7エピトープを認識するものを使用する。ある特定の血清型、例えば、HLA-A2、HLA-A3及びHLA-A24のMHC分子を発現する対象は、本明細書に記載される方法及び組成物を使用する治療のために選択され得る。例えば、ある特定の血清型、例えば、HLA-A2、HLA-A3及びHLA-A24のMHC分子を発現する対象は、本明細書に記載される方法及び組成物を使用して、HPV E6及び/又はHPV E7に対する免疫応答を生じさせることを含む治療のために選択され得る。
ある特定の実施形態では、それを必要とする対象において免疫応答を増強する方法であって、HPV抗原をコードする核酸配列を含む複製欠損アデノウイルスベクターを含む医薬組成物を対象に投与するステップ;及び免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与するステップを含む方法が提供される。ある特定の実施形態では、この方法は、HPV感染症又はHPV関連疾患、例えば、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、口腔咽頭・扁桃癌、子宮頸癌、陰茎癌、外陰癌又は肛門癌が含まれるがこれらに限定されないHPV関連癌を処置するとさらに定義され得る。
証拠は、高リスクHPV16による感染が、HPV関連HNSCCの発達及び進行と関連すること、並びにより具体的には、HPV初期6(E6)及び初期7(E7)遺伝子が、癌の発達に寄与することを実証している。米国における頭頸部癌の有病率は、約370,000と推定され、これらのうち25%〜38%は、HPV関連HNSCCである。従って、HPV関連HNSCCの有病率は、92,750〜140,000症例の範囲と推定される。HPV関連HNSCCに関する最近の研究は、米国において約35,000の新たな症例の発生率を推定しており、現在の治療にもかかわらず、年間7,600の癌関連死が予測される。従って、この患者集団のための新たな処置方法を調査する医学的要求は、いまだ満たされていない。HPV関連HNSCCの推定有病率に基づいて、この集団は、FDAによって希少疾病用製品薬物開発のために適格とされており、Etubicsは、HPV関連HNSCCを処置するための新たな免疫療法ワクチン(Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7)の開発のための希少疾病用製品指定を受けている。
ヒトパピローマウイルス(HPV)は、1年間に世界中で100,000症例もの多くの頭頸部扁平上皮癌(HNSSC)の原因である。これらの大部分は、口腔咽頭・扁桃癌である。米国では、中咽頭HPV感染症の有病率推定は、9.2〜18.6パーセントの範囲である。HPV16型(HPV16)は、口腔癌において見出される最も蔓延したHPVであり、これらの癌の病因に関与する。米国での扁桃腺癌の発生率は、1973年から1995年まで、1年に2〜3%増加した。HIV感染対象は、口腔咽頭・扁桃癌を発達させるリスクが2〜6倍増加する。AIDSの治療における顕著な進歩にもかかわらず、このパンデミックは、世界中で、特に、抗レトロウイルス薬物療法へのアクセスが限定された地域で、壊滅的な罹患率及び死亡率の原因であり続けている。HIVを制御するための強力な組合せ治療及び高度に活性な抗レトロウイルス治療の導入は、HPV関連口腔疾患に対して有益な効果をほとんど有しないようであるので、HPV感染症及び疾患は、劇的には減退していない。従って、HIV及びHIV関連悪性腫瘍に適用できる新たなワクチンを調査することはいまだに必要である。
子宮頸癌は、女性の癌関連死の2番目に多い原因である。発癌性ヒトパピローマウイルス(HPV)は、肛門生殖器癌において重要な病原学的役割を果たし、子宮頸癌の少なくとも70%が、16型(HPV-16)又は18型(HPV-18)と関連することが公知である。HPV-16及び18は、外陰及び腟前癌の大部分が関連するウイルス型でもある。外陰部上皮内新生物は、高リスク型のヒトパピローマウイルス(HPV)によって引き起こされる外陰部皮膚の慢性前悪性障害である。HPV-16は、75%よりも多くの症例に関与する。女性がいずれかのHPV感染症を獲得する生涯リスクは、80%よりも高い。女性の半分は、性活動を開始して3年以内に子宮頸感染を獲得する。HPV感染症の約90%は、6〜24カ月以内に免疫系によって除去される。性的に活発な女性におけるHPV感染症の有病率は、10〜20%であり、若い女性ではさらにいっそう高い。HPV-16/18二価(Cervarix)及びHPV-6/11/16/18四価(Gardasil)ワクチンは、ワクチン接種の時点でHPV陰性である女性においてワクチン型HPV関連生殖器前癌を予防する際に高度に有効である。これらのワクチンは、HPV感染症の予防に高度に有効であるが、ワクチン接種されておらず、HPV感染する、従って、新生物を発達させる高いリスクがある女性の集団が、なおも存在する。最近のメタ分析研究では、以前のワクチン型HPV曝露の証拠を有する女性に与えられた上記HPVワクチンが、3〜4年の時間枠でこれらのHPV型と関連する前悪性病変を予防できるということは示されなかった。それは、HPV関連癌の発達を予防するように設計されたこの新たなアデノウイルスワクチン(Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7ワクチン、Ad5[E1-,E2b-]-E6ワクチン、Ad5[E1-,E2b-]-E7ワクチン)によるワクチン接種から利益を受けると考えられる女性のこの集団である。
ある特定の実施形態では、本開示は、予防の時点で、又はAd5[E1-,E2b-]-E6/E7ワクチン、Ad5[E1-,E2b-]-E6ワクチン及び/若しくはAd5[E1-,E2b-]-E7ワクチンを投与する前にHPV陽性であるか又はHPV誘導性癌を発達させるリスクがある対象において、HPV感染症を低減させる又はHPV誘導性癌の発達を予防する方法を提供する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるHPV-E6/E7ワクチン、HPV-E6ワクチン及び/又はHPV E7ワクチンの投与は、HPV感染細胞を破壊でき、それによって、HPV誘導性癌の発達を予防できる。ある特定の実施形態では、これらの対象は、Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7ワクチン、Ad5[E1-,E2b-]-E6ワクチン及び/又はAd5[E1-,E2b-]-E7ワクチンを投与するステップの前に、HPV誘導性若しくはHPV関連癌を有しない、又はHPV誘導性若しくはHPV関連癌を有しないと決定される。
本明細書に記載される組成物及び方法は、HPV関連癌を予防するため、又はHPV関連癌若しくは疾患の処置のために、HPV E6/E7発現細胞を低減、破壊又は排除することによるHPV感染症の低減のためのワクチン接種の間の種々の投薬量及び投与レジメンを企図する。対象は、対象において本明細書に記載される標的抗原に対する免疫応答を生じさせることが可能な1つ以上の複製欠損アデノウイルス又はアデノウイルスベクター、例えば、Ad5[E1-,E2B-]-HPV E6、Ad5[E1-,E2b-]-HPV E7及び/又はAd5[E1-,E2b-]-HPV E6/E7を受けることができる。種々の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、そのような免疫応答をもたらすのに適切な用量で投与される。一部の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり約1×108のウイルス粒子〜約5×1013のウイルス粒子の用量で投与される。一部の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり約1×109〜約5×1012のウイルス粒子の用量で投与される。一部の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり約1×108のウイルス粒子〜約5×108のウイルス粒子の用量で投与される。一部の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり約5×108のウイルス粒子〜約1×109のウイルス粒子の用量で投与される。一部の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり約1×109のウイルス粒子〜約5×109のウイルス粒子の用量で投与される。一部の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり約5×109のウイルス粒子〜約1×1010のウイルス粒子の用量で投与される。一部の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり約1×1010のウイルス粒子〜約5×1010のウイルス粒子の用量で投与される。一部の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり約5×1010のウイルス粒子〜約1×1011のウイルス粒子の用量で投与される。一部の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり約1×1011のウイルス粒子〜約5×1011のウイルス粒子の用量で投与される。一部の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり約5×1011のウイルス粒子〜約1×1012のウイルス粒子の用量で投与される。一部の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり約1×1012のウイルス粒子〜約5×1012のウイルス粒子の用量で投与される。一部の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり約5×1012のウイルス粒子〜約1×1013のウイルス粒子の用量で投与される。一部の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり約1×1013のウイルス粒子〜約5×1013のウイルス粒子の用量で投与される。一部の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり約1×108のウイルス粒子〜約5×1010のウイルス粒子の用量で投与される。一部の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり約1×1010のウイルス粒子〜約5×1012のウイルス粒子の用量で投与される。一部の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり約1×1011のウイルス粒子〜約5×1013のウイルス粒子の用量で投与される。一部の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり約1×108のウイルス粒子〜約1×1010のウイルス粒子の用量で投与される。一部の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり約1×1010のウイルス粒子〜約1×1012のウイルス粒子の用量で投与される。一部の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり約1×1011のウイルス粒子〜約5×1013のウイルス粒子の用量で投与される。一部の場合には、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり1x109、2x109、3x109、4x109、5x109、6x109、7x109、8x109、9x109、1x1010、2x1010、3x1010、4x1010、5x1010、6x1010、7x1010、8x1010、9x1010、1x1011、2x1011、3x1011、4x1011、5x1011、6x1011、7x1011、8x1011、9x1011、1x1012、1.5x1012、2x1012、3x1012、のウイルス粒子(VP)よりも多い若しくはそれと等しい用量又はそれより多くで投与される。一部の場合には、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり1x109、2x109、3x109、4x109、5x109、6x109、7x109、8x109、9x109、1x1010、2x1010、3x1010、4x1010、5x1010、6x1010、7x1010、8x1010、9x1010、1x1011、2x1011、3x1011、4x1011、5x1011、6x1011、7x1011、8x1011、9x1011、1x1012、1.5x1012、2x1012、3x1012、のウイルス粒子よりも少ない若しくはそれと等しい用量又はそれより多くで投与される。一部の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、単一の用量で上記用量のいずれかで製剤化又は投与され得る。一部の実施形態では、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化のための単一の用量当たり、1×109〜3×1012、1×109〜1×1011又は5×109〜5×1011のウイルス粒子(VP)の濃度で製剤化及び投与され得る。一部の場合には、この複製欠損アデノウイルスは、免疫化1回当たり10μg、20μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、100μg又はそれより多くのウイルス粒子の用量で投与される。種々の実施形態では、本明細書に記載される望ましい用量は、適切な体積の製剤化緩衝液、例えば、約0.1〜10mL、0.2〜8mL、0.3〜7mL、0.4〜6mL、0.5〜5mL、0.6〜4mL、0.7〜3mL、0.8〜2mL、0.9〜1.5mL、0.95〜1.2mL又は1.0〜1.1mLの体積中で投与される。当業者は、この体積が、これらの値のいずれかによって境界される任意の範囲(例えば、約0.5mL〜約1.1mL)内に入り得ることを理解する。ウイルス粒子の投与は、送達のための種々の適切な経路を介し得、例えば、注射(例えば、皮内(intradermally)、皮内(intracutaneously)、筋肉内、静脈内又は皮下)によって、鼻腔内で(例えば、吸引によって)、丸剤形態(例えば、嚥下、腟又は直腸送達のための坐剤)で、であり得る。一部の実施形態では、皮下送達が好まれ得、樹状細胞へのより良いアクセスを提供できる。
ある特定の実施形態は、HPV感染症及びHPV関連又はHPV誘導性癌と闘うために、対象において免疫応答を生成する組成物、方法及びキットを提供する。ある特定の実施形態は、標的抗原、又は標的抗原を発現若しくは提示する細胞、又は少なくとも1つの標的抗原を含む標的抗原シグネチャーに対する免疫応答を生成する組成物、方法及びキットを提供する。これらの組成物、免疫療法又はワクチンは、キットの形態で供給され得る。これらのキットは、処置レジメン情報を含む、投薬量及び又は投与に関する指示書をさらに含み得る。
HPV E6及び/又はHPV E7を含むAd5ベクターの生産及び評価
この実施例は、Ad5[E1-,E2b-]-HPV E6/E7ベクターの生産及び評価を記述する。HPV E6及びHPV E7は、天然(native)E6及びE7タンパク質の非発癌性バリアントである。
Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7を構築及び生産した。簡潔に述べると、導入遺伝子を、相同組換えベースのアプローチを使用してAd5[E1-,E2b-]ベクター中にサブクローニングし、複製欠損ウイルスを、E.C7パッケージング細胞株中で増殖させ、CsCl2精製し、感染力価を、E.C7細胞単層上でのプラーク形成単位(PFU)として決定した。ウイルス粒子(VP)濃度を、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)破壊並びに260nm及び280nmにおける分光光度法によって決定した。ベクター対照として、導入遺伝子挿入物を有しないAd5プラットフォーム骨格であるAd5[E1-,E2b-]-ヌルを使用した。
雌性C57BL/6マウス(n=5匹/群)に、異なる用量のAd5[E1-,E2b-]-E6/E7又はAd5[E1-,E2b-]-ヌルを皮下(SQ)注射した。用量を、25μL注射緩衝液(3%スクロースを含む20mM HEPES)中で投与し、マウスを14日間隔で3回免疫化した。最後の注射の14日後、脾臓及び血清を収集した。マウス由来の血清を、評価まで-20℃で凍結した。脾嚢を破壊し、内容物に穏やかに圧力をかけて70μmナイロン細胞ストレーナーを通過させることによって、脾細胞の懸濁物を生成した。赤血球を、赤血球溶解緩衝液の添加によって溶解させ、溶解後、脾細胞を、R10(L-グルタミン(2mM)、HEPES(20mM)(Corning、Corning、NY)、ペニシリン(100U/ml)及びストレプトマイシン(100μg/mL)並びに10%胎仔ウシ血清を補充したRPMI 1640)中で2回洗浄した。脾細胞を、サイトカイン産生についてELISpot及びフローサイトメトリーによってアッセイした。
HPV E6及びHPV E7特異的インターフェロン-γ(IFN-γ)分泌T細胞を、上記のように調製した新たに単離されたマウス脾細胞を使用して、ELISpotアッセイによって決定した。ELISpotアッセイを実施した。HPV E6及びHPV E7のコード配列全体にわたって重複するペプチドのプールを、11アミノ酸の重複を有する15マーとして合成した(そして、凍結乾燥したペプチドプールを、DMSO中に溶解した)。脾細胞(2×105細胞)を、2μg/mL/ペプチドの、E6又はE7に由来するプール中の重複する15マーペプチドで刺激した。陽性対照として、細胞を0.06μg/ウェルの濃度のコンカナバリンA(Con A)で刺激した。SIV-Nefに由来する重複する15マー完全ペプチドプール(AIDS Research and Reference Reagent Program、Division of AIDS、NIAID、NIH)を、無関係のペプチド対照として使用した。スポット形成細胞(SFC)の数を、Immunospot ELISpotプレートリーダーを使用して決定した(結果を、106個の脾細胞当たりのSFCの数として報告した)。
脾細胞を、ELISpotアッセイについて上記したように調製した。刺激アッセイを、96ウェルU底プレートにおいて1ウェル当たり106の生脾細胞を使用して実施した。R10培地中の脾細胞を、5%CO2中で37℃で6時間にわたる2μg/mL/ペプチドのHPV E6、HPV E7又はSIV-Nefペプチドプールの添加によって刺激し、タンパク質輸送阻害剤(GolgiStop、BD)を、インキュベーションの開始の2時間後に添加した。次いで、刺激した脾細胞を、リンパ球表面マーカーCD8α及びCD4について染色し、パラホルムアルデヒドで固定し、透過処理し、IFN-γ及びTNF-αの細胞内蓄積について染色した。マウスCD8α(クローン53-6.7)、CD4(クローンRM4-5)、IFN-γ(クローンXMG1.2)及びTNF-α(クローンMP6-XT22)に対する蛍光コンジュゲート抗体を、BDから購入し、染色を、抗CD16/CD32(クローン2.4G2)の存在下で実施した。フローサイトメトリーを、Accuri C6フローサイトメーター(BD)を使用して実施し、BD Accuri C6ソフトウェアを使用して分析した。
in vivo腫瘍免疫療法研究のために、雌性C57BL/6マウス、8〜10週齢の左側腹部に、2×105のTC-1 HPV E6/E7発現腫瘍細胞をSQ移植した。マウスを、1010VPのAd5[E1-,E2b-]-E6/E7のSQ注射で7日間隔で3回処置した。対照マウスには、同じプロトコールの下で、1010VPのAd5[E1-,E2b-]-ヌルを注射した。組合せの研究において、マウスに、免疫化と同時に、100μgのラット抗PD-1抗体(クローンRMP1-14)又はアイソタイプラット対照抗体(クローン2A3)をIPで与えた。ラット抗PD-1抗体及びラットIgG2aアイソタイプ対照抗体は、BioXcellから購入した。腫瘍サイズを、2つの反対の寸法(a、b)によって測定し、体積を、式V=(腫瘍幅2×腫瘍長さ)/2に従って計算し、式中、aは短い方の寸法であった。腫瘍が1500mm3に達したとき又は腫瘍が潰瘍化したときに、動物を安楽死させた。
4つの群の8〜10週齢雌性C57BL/6マウス(n=5匹/群)の左側腹部に、0日目に2×105のTC-1腫瘍細胞をSQ移植した。これらの群のうち2つを、1010VPのAd5[E1-,E2b-]-ヌルベクター対照でSQ免疫化し、他の2つの群を、1010VPのAd5[E1-,E2b-]-E6/E7ワクチンでSQ免疫化した。これらの免疫化を、12日目に開始して7日間隔で2回実施した。免疫化に加えて、1つのAd5[E1-,E2b-]-E6/E7群及び1つのAd5[E1-,E2b-]-ヌル群中のマウスに、12及び16日目に100μgのラット抗PD-1抗体(クローンRMP1-14)をSQ投与し、19及び23日目に100μgのハムスター抗PD-1抗体(クローンJ43)をSQ投与して、抗PD-1抗体の有効用量を増加させた。これらの免疫経路チェックポイントモジュレーターによる処置について対照とするために、残りのAd5[E1-,E2b-]-E6/E7及びAd5[E1-,E2b-]-ヌル群中のマウスに、同じ日に、妥当なラット及びハムスター対照IgG抗体を投与した。ハムスター抗PD-1抗体及びアイソタイプ対照は、BioXcellから購入した。27日目に、腫瘍を測定し、切除し、秤量した。腫瘍を刻み、ハンクス平衡塩溶液(HBSS)中のコラゲナーゼIV(1mg/ml)、ヒアルロニダーゼ(100μg/ml)及びDNase IV(200U/ml)の混合物で、室温で30分間、80rpmで回転させながら消化した。酵素はSigma-Aldrichから購入した。消化後、腫瘍懸濁物を、70μmナイロン細胞ストレーナーを通過させ、遠心分離した。赤血球を、赤血球溶解緩衝液(Sigma-Aldrich)の添加によって除去し、溶解後、腫瘍懸濁物を、1%(w/v)ウシ血清アルブミンを含むリン酸緩衝食塩水(PBS)中で2回洗浄し、染色のために蛍光活性化細胞選別(FACS)緩衝液(PBS pH7.2、1%胎仔ウシ血清及び2mM EDTA)中で再懸濁した。CD45(30-F11)、CD4(RM4-5)及びPDL1(MIH5)に対する蛍光コンジュゲート抗体は、BDから購入した。CD8β(H35-17.2)、CD25(PC61.5)、FoxP3(FJK-16s)、PD-1(RMP1-30)、LAG-3(C9B7W)及びCTLA4(UC10-4B9)に対する蛍光コンジュゲート抗体は、全てeBioscienceから購入した。表面染色を、抗CD16/CD32抗体(クローン2.4G2)を含むFACS緩衝液100μL中で4℃で30分間実施した。染色された細胞を、FACS緩衝液中で洗浄し、パラホルムアルデヒドで固定し、(必要に応じて)透過処理緩衝液(eBioscience)中で透過処理し、その後、抗CD16/CD32抗体(クローン2.4G2)を含む透過処理緩衝液100μL中で4℃で60分間にわたって、蛍光コンジュゲート抗FoxP3抗体又は抗CTLA4抗体で染色した。細胞を、透過処理緩衝液で洗浄し、FACS緩衝液中に戻し洗浄し、固定体積の各サンプルを、BD Accuri C6フローサイトメーターを使用するフローサイトメトリーによって分析した。腫瘍細胞を、小さい及び大きい細胞を含む散乱ゲート中のCD45-事象として定義した。CD4+ TILを、リンパ球散乱ゲート中のCD45+/CD4+事象として定義した。CD8+TILを、リンパ球散乱ゲート中のCD45+/CD8β+事象として定義した。調節性T細胞(Treg)を、リンパ球散乱ゲート中のCD45+/CD4+/CD25+/FoxP3+事象として定義した。エフェクターCD4+ T細胞を、リンパ球散乱ゲート中のCD45+/CD4+/CD25-/FoxP3-事象として定義した。アイソタイプが一致した対照抗体を使用して、FoxP3、PDL1、PD-1、LAG-3及びCTLA4の陽性発現を決定した。フローサイトメトリーを、Accuri C6フローサイトメーター(BD)を使用して実施し、BD Accuri C6ソフトウェアで分析した。
マウスにおけるCMI応答の誘導に対する漸増用量のAd5[E1-,E2b-]-E6/E7免疫化の効果を決定するための研究を実施した。C57BL/6マウスの群(n=5匹/群)を、108、109又は1010VPのAd5[E1-,E2b-]-E6/E7で14日間隔で3回SQ免疫化した。対照マウスは、108VP、109VP又は1010VPのAd5[E1-,E2b-]-ヌル(空のベクター対照)を投与された。最後の免疫化の2週間後、脾細胞CMI応答を、ELISpot分析によってIFN-γ分泌細胞について評価した。用量効果が観察され、最も高いCMI応答レベルが、1010VPのAd5[E1-,E2b-]-E6/E7による免疫化によって得られた。Ad5[E1-,E2b-]-ヌルを注射した対照マウスでは、応答は検出されなかった。
HPV E6/E7 TC-1腫瘍を保有するマウスにおける免疫療法処置の抗腫瘍効果を調査した。これらの腫瘍細胞は、フローサイトメトリー分析によって評価されるように、PDL1を発現した。PEコンジュゲート抗PDL1で標識した場合、TC-1細胞は、537の中央値蛍光強度(MFI)を有したが、PEコンジュゲートアイソタイプ対照抗体で標識した細胞は、184のMFIを有し、TC-1細胞の表面上の免疫抑制性PDL1の存在を実証した(データ示さず)。2つの群のC57BL/6マウス(n=5匹/群)の右肋骨下領域中に、0日目に2×105のTC-1腫瘍細胞をSQ接種した。1、8及び14日目に、マウスを、1010VPのAd5[E1-,E2b-]-ヌル(ベクター対照)又は1010VPのAd5[E1-,E2b-]-E6/E7のSQ注射によって処置した。全てのマウスを、腫瘍サイズについてモニタリングし、腫瘍体積を計算した。Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7で免疫化したマウスは、12日目から、対照マウスよりも有意に小さい腫瘍を有し(p<0.01)、5匹のマウスのうち完全な腫瘍退縮を示す3匹を含め、実験の残りにわたって有意に小さいままであった(p<0.02)。ベクター対照処置群のマウスにおける腫瘍は、26日目に安楽死のための閾値に達し始め、この群の全てのマウスは33日目までに安楽死させたが、Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7処置群のマウスは、36日目の実験の最後に、小さい腫瘍(<150mm3)の完全腫瘍退縮を示し、全て生存していた。
HPV E6及びHPV E7に対する免疫応答の誘導
この実施例は、HPV E6/E7発現腫瘍の処置のための、HPV E6及びHPV E7に対する免疫応答を誘導するためのAd5[E1-,E2b-]-E6/E7産物の使用を記述する。
以前に、HPV E6/E7 TC-1腫瘍を保有するマウスにおける免疫療法処置の抗腫瘍効果を調査した。これらの腫瘍細胞は、フローサイトメトリー分析によって評価されるように、PDL1を発現した。PEコンジュゲート抗PDL1で標識した場合、TC-1細胞は、537の中央値蛍光強度(MFI)を有したが、PEコンジュゲートアイソタイプ対照抗体で標識した細胞は、184のMFIを有し、TC-1細胞の表面上の免疫抑制性PDL1の存在を実証した。2つの群のC57BL/6マウス(n=5匹/群)の右肋骨下領域中に、0日目に2×105のTC-1腫瘍細胞をSQ接種した。1、8及び14日目に、マウスを、1010VPのAd5[E1-,E2b-]-ヌル(ベクター対照)又は1010VPのAd5[E1-,E2b-]-E6/E7のSQ注射によって処置した。全てのマウスを、腫瘍サイズについてモニタリングし、腫瘍体積を計算した。Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7で免疫化したマウスは、12日目から、対照マウスよりも有意に小さい腫瘍を有し(p<0.01)、5匹のマウスのうち完全な腫瘍退縮を示す3匹を含め、実験の残りにわたって有意に小さいままであった(p<0.02)(図1A)。ベクター対照処置群のマウスにおける腫瘍は、26日目から安楽死のための閾値に達し始め、この群の全てのマウスは33日目までに安楽死させたが、Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7処置群のマウスは、36日目の実験の最後に、小さい腫瘍(<150mm3)の完全腫瘍退縮を示し、全て生存していた(図1B)。
Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7の治療効果を大きい腫瘍の状況で改善できるかどうかを決定するために、抗PD-1抗体を共投与した。4つの群のマウス(n=7匹/群)に、0日目に2×105のTC-1腫瘍細胞を移植し、10日目から、マウスは、SQの1010VPのAd5[E1-,E2b-]-E6/E7+IPの100μgの抗PD-1抗体、1010VPのAd5[E1-,E2b-]-ヌル+100μgの抗PD-1抗体、1010VPのAd5[E1-,E2b-]-E6/E7+100μgのラットIgG2aアイソタイプ対照抗体、又は1010VPのAd5[E1-,E2b-]-ヌル+100μgのラットIgG2aアイソタイプ対照抗体の毎週の投与を受けた。腫瘍サイズを経時的にモニタリングし、腫瘍サイズが1500mm3を超えた場合又は腫瘍潰瘍化が存在した場合に、マウスを安楽死させた。Ad5[E1-,E2b-]-ヌル+100μgのラットIgG2aアイソタイプ対照抗体を投与された対照マウス(図4A)及びAd5[E1-,E2b-]-ヌル+100μgの抗PD-1抗体で処置したマウス(図4B)は、類似の腫瘍成長パターンを示した。これら2つの群間で、有意な生存利益は観察されなかった。Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7+ラットIgG2aアイソタイプ対照抗体を投与されたマウスは、対照と比較して、遅延した腫瘍成長パターンを有し、マウスのうち2匹は、腫瘍移植後52日目の時点で、ほぼベースラインのレベルまでの腫瘍退縮を有した(図4C)。Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7及び抗PD-1抗体を投与された7匹のマウスのうち4匹は、25日目から腫瘍退縮を有し、これらのうち2匹は、53日目の実験の最後まで、腫瘍クリアランスを生じた(図4D)。
Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7処置マウスにおける遅延した腫瘍成長及び生存に寄与した細胞集団を分析するために、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を、フローサイトメトリーによって評価した。4つの群のマウスに、2×105のTC-1細胞を移植し、10日後に、Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7+PD-1抗体の2回の毎週の免疫化による処置を開始した。「材料及び方法」に記載されるように、27日目に、腫瘍全体を収集し、処理した。腫瘍1mg当たりの浸潤性CD8+T細胞の数は、Ad5[E1-,E2b-]-ヌルを投与された群と比較して、Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7処置群において有意に増加した(図6C)。抗PD-1抗体処置は、浸潤性CD8+T細胞の数に対して、ほとんど又は全く影響を有さなかった(図6C)。腫瘍1mg当たりの浸潤性Treg(CD4+CD25+Foxp3+)の数に関して、4つの群のいずれの間でも差異は存在しなかった(図6B)。しかし、CD8+T細胞における増加は、Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7ワクチン又はAd5[E1-,E2b-]-E6/E7ワクチン+抗PD-1抗体処置でマウスを処置した場合、腫瘍微小環境中のTreg:CD8+T細胞比率の減少をもたらした(図6A)。
Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7ワクチンの臨床試験
この実施例は、ヒトパピローマウイルス16型(HPV-16)陽性である対象、HPV関連頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)を有する対象及びHPV関連子宮頸癌を有する対象における、Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7ワクチンによる免疫化の安全性及び免疫原性の評価を記述する。
Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7による複数回の相同免疫化後のCMI誘導をフローサイトメトリーによって評価するために、C57Bl/6マウスの群(n=5匹/群)を、1010VPのAd5[E1-,E2b-]-E6/E7で2週間間隔で3回SQ免疫化した。最後の免疫化の2週間後、脾細胞を、HPV E6/E7ペプチド又は無関係の抗原に曝露させ、IFN-γ及び/又はTNFα発現T細胞の数について、フローサイトメトリーによって分析した。図11に示されるように、IFN-γ及び/又はTNFα発現T細胞の両方が、最も高い用量のAd5[E1-,E2b-]-E6/E7による複数回の相同免疫化の結果として誘導された。CMI応答がHPV E6及びE7に対して特異的であったこと、並びに無関係の抗原、例えば、SIV-vif又はSIV-nefに対する応答が存在しなかったことが、特異性研究によって明らかになった。
広範な前臨床毒性学研究を実施して、C57Bl/6マウスにおけるSQ注射後のAd5[E1-,E2b-]-E6/E7の毒性を評価する。毒性エンドポイントを、注射後の種々の時点において評価する。動物に、体重における差異を説明して臨床試験において使用されるものと一致した用量のビヒクル対照又はAd5[E1-,E2b-]-E6/E7のいずれかを、1、22及び43日目に最大で3回のSQ注射で投与する。評価は、体重、体重増加、摂食量病理、血液学分析、血液化学分析、及び凝固時間に関する試験に対する影響からなる。
樹立されたHPV E6/E7発現腫瘍を、Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7によってin vivoで処置することの有効性を評価した。C57Bl/6マウスの右肋骨下中に、0日目に106のHPV E6/E7発現腫瘍細胞をSQ移植した。腫瘍は、4〜6日目までに触知可能であった。6、13及び20日目に、マウスを、1010VPのAd5[E1-,E2b-]-ヌル(空のベクター対照)又は1010VPのAd5[E1-,E2b-]-E6/E7のSQ注射によって処置した。全てのマウスを、腫瘍成長についてモニタリングし、腫瘍体積を計算した。図12に示されるように、Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7で免疫化したマウスは、対照マウスよりも有意に小さい腫瘍を有した(p<0.01)。これらの結果は、Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7ベクタープラットフォームが、HPV E6/E7発現腫瘍を処置するための免疫療法剤として利用される潜在力を有することを実証している。
HPV16 E6/E7発現腫瘍を、化学療法/放射線処置と組み合わせたAd5[E1-,E2b-]-HPV16-E6Δ/E7Δによってin vivoで処置することの有効性を評価した。C57Bl/6マウスに、0日目に106のHPV16 E6/E7発現腫瘍細胞をSQ移植した。樹立されたHPV16-E6Δ/E7Δ発現腫瘍を、13、20及び27日目のシスプラチン/放射線処置と組み合わせた7、14及び21日目の免疫療法によって処置した。対照腫瘍保有マウスを、シスプラチン/放射線処置と組み合わせたAd-ヌル(空のベクター対照)による注射によって処置した。図13に示されるように、Ad5[E1-,E2b-]-HPV16-E6Δ/E7Δ及び化学療法/放射線を使用する組合せ処置は、処置Ad5[E1-,E2b-]-ヌル及び化学療法/放射線を受けた対照マウスと比較して、生存時間の有意な延長を生じた。これらの結果は、ワクチン免疫療法を化学療法/放射線処置と組み合わせることができること、及びこの組合せが、HPV16 E6/E7発現癌のマウスモデルにおいて生存の有意に長い延長を生じることを示した。
HPV E6及び/又はHPV E7アゴニストエピトープバリアントを含むAd5ベクターの生産及び評価
この実施例は、種々のアゴニストエピトープを含むAd5[E1-,E2b-]-E6、Ad5[E1-,E2b-]-E7又はAd5[E1-,E2b-]-E6/E7産物が、類似の様式で構築及び評価されることを示している。これらのベクターは、実施例4〜6で使用される。
Ad5[E1-,E2b-]-E6、Ad5[E1-,E2b-]-E7又はAd5[E1-,E2b-]-E6/E7ワクチンは、E1、E2b及びE3遺伝子の除去、並びに配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号18、配列番号6、配列番号19、配列番号7、配列番号20、配列番号11及び配列番号21に示されるコード配列を有するアゴニストエピトープバリアントを有する改変型HPV E6及び/又はHPV E7遺伝子の挿入によって改変された、アデノウイルス血清型5(Ad5)ベクターである。
雌性C57BL/6マウス(n=5匹/群)に、異なる用量のAd5[E1-,E2b-]-E6、Ad5[E1-,E2b-]-E7、Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7又はAd5[E1-,E2b-]-ヌルを皮下(SQ)注射する。用量を、25μL注射緩衝液(3%スクロースを含む20mM HEPES)中で投与し、マウスを14日間隔で3回免疫化する。最後の注射の14日後、脾臓及び血清を収集する。マウス由来の血清を、評価まで-20℃で凍結する。脾嚢を破壊し、内容物に穏やかに圧力をかけて70μmナイロン細胞ストレーナーを通過させることによって、脾細胞の懸濁物を生成する。赤血球を、赤血球溶解緩衝液の添加によって溶解させ、溶解後、脾細胞を、R10(L-グルタミン(2mM)、HEPES(20mM)(Corning、Corning、NY)、ペニシリン(100U/ml)及びストレプトマイシン(100μg/mL)並びに10%胎仔ウシ血清を補充したRPMI 1640)中で2回洗浄する。脾細胞を、サイトカイン産生についてELISpot及びフローサイトメトリーによってアッセイする。
HPV E6及びHPV E7特異的インターフェロン-γ(IFN-γ)分泌T細胞を、上記のように調製した新たに単離されたマウス脾細胞を使用して、ELISpotアッセイによって決定する。ELISpotアッセイを実施する。HPV E6及びHPV E7のコード配列全体にわたって重複するペプチドのプールを、11アミノ酸の重複を有する15マーとして合成する(そして、凍結乾燥したペプチドプールを、DMSO中に溶解する)。脾細胞(2×105細胞)を、2μg/mL/ペプチドの、E6又はE7に由来するプール中の重複する15マーペプチドで刺激する。細胞を、陽性対照として0.06μg/ウェルの濃度のコンカナバリンA(Con A)で刺激する。SIV-Nefに由来する重複する15マー完全ペプチドプール(AIDS Research and Reference Reagent Program、Division of AIDS、NIAID、NIH)を、無関係のペプチド対照として使用する。スポット形成細胞(SFC)の数を、Immunospot ELISpotプレートリーダーを使用して決定し、結果を、106個の脾細胞当たりのSFCの数として報告する。
脾細胞を、ELISpotアッセイについて上記したように調製する。刺激アッセイを、96ウェルU底プレートにおいて1ウェル当たり106の生脾細胞を使用して実施する。R10培地中の脾細胞を、5%CO2中で37℃で6時間にわたる2μg/mL/ペプチドのHPV E6、HPV E7又はSIV-Nefペプチドプールの添加によって刺激し、タンパク質輸送阻害剤(GolgiStop、BD)を、インキュベーションの開始の2時間後に添加する。刺激した脾細胞を、リンパ球表面マーカーCD8α及びCD4について染色し、パラホルムアルデヒドで固定し、透過処理し、IFN-γ及びTNF-αの細胞内蓄積について染色する。マウスCD8α(クローン53-6.7)、CD4(クローンRM4-5)、IFN-γ(クローンXMG1.2)及びTNF-α(クローンMP6-XT22)に対する蛍光コンジュゲート抗体をBDから購入し、染色を、抗CD16/CD32抗体(クローン2.4G2)の存在下で実施する。フローサイトメトリーを、Accuri C6フローサイトメーター(BD)を使用して実施し、BD Accuri C6ソフトウェアを使用して分析する。
in vivo腫瘍免疫療法研究のために、雌性C57BL/6マウス、8〜10週齢の左側腹部に、2×105のTC-1 HPV E6/E7発現腫瘍細胞をSQ移植する。マウスを、1010VPのAd5[E1-,E2b-]-E6、Ad5[E1-,E2b-]-E7又はAd5[E1-,E2b-]-E6/E7のSQ注射で7日間隔で3回処置する。対照マウスには、同じプロトコールの下で、1010VPのAd5[E1-,E2b-]-ヌルを注射する。組合せの研究において、マウスに、免疫化と同時に、100μgのラット抗PD-1抗体(クローンRMP1-14)又はアイソタイプラット対照抗体(クローン2A3)をIPで与える。ラット抗PD-1抗体及びラットIgG2aアイソタイプ対照抗体は、BioXcellから購入する。腫瘍サイズを、2つの反対の寸法(a、b;例えば、a=腫瘍幅、b=腫瘍長さ)によって測定し、体積を、式V=(a2×b)/2に従って計算し、式中、aは短い方の寸法である。腫瘍が1500mm3に達したとき又は腫瘍が潰瘍化したときに、動物を安楽死させた。
4つの群の8〜10週齢雌性C57BL/6マウス(n=5匹/群)の左側腹部に、0日目に2×105のTC-1腫瘍細胞をSQ移植する。これらの群のうち2つを、1010VPのAd5[E1-,E2b-]-ヌルベクター対照でSQ免疫化し、他の2つの群を、1010VPのAd5[E1-,E2b-]-E6、Ad5[E1-,E2b-]-E7又はAd5[E1-,E2b-]-E6/E7ワクチンでSQ免疫化する。これらの免疫化を、12日目に開始して7日間隔で2回実施する。免疫化に加えて、1つのAd5[E1-,E2b-]-E6、Ad5[E1-,E2b-]-E7又はAd5[E1-,E2b-]-E6/E7群、及び1つのAd5[E1-,E2b-]-ヌル群中のマウスに、12及び16日目に100μgのラット抗PD-1抗体(クローンRMP1-14)をSQ投与し、19及び23日目に100μgのハムスター抗PD-1抗体(クローンJ43)をSQ投与して、抗PD-1抗体の有効用量を増加させる。これらの免疫経路チェックポイントモジュレーターによる処置について対照とするために、残りのAd5[E1-,E2b-]-E6、Ad5[E1-,E2b-]-E7又はAd5[E1-,E2b-]-E6/E7群、及びAd5[E1-,E2b-]-ヌル群中のマウスに、同じ日に、妥当なラット及びハムスター対照IgG抗体を投与する。ハムスター抗PD-1抗体及びアイソタイプ対照は、BioXcellから購入する。27日目に、腫瘍を測定し、切除し、秤量する。腫瘍を刻み、ハンクス平衡塩溶液(HBSS)中のコラゲナーゼIV(1mg/ml)、ヒアルロニダーゼ(100μg/ml)及びDNase IV(200U/ml)の混合物で、室温で30分間、80rpmで回転させながら消化する。酵素はSigma-Aldrichから購入する。消化後、腫瘍懸濁物を、70μmナイロン細胞ストレーナーを通過させ、遠心分離する。赤血球を、赤血球溶解緩衝液(Sigma-Aldrich)の添加によって除去し、溶解後、腫瘍懸濁物を、1%(w/v)ウシ血清アルブミンを含むリン酸緩衝食塩水(PBS)中で2回洗浄し、染色のために蛍光活性化細胞選別(FACS)緩衝液(PBS pH7.2、1%胎仔ウシ血清及び2mM EDTA)中で再懸濁する。CD45(30-F11)、CD4(RM4-5)及びPDL1(MIH5)に対する蛍光コンジュゲート抗体は、BDから購入する。CD8β(H35-17.2)、CD25(PC61.5)、FoxP3(FJK-16s)、PD-1(RMP1-30)、LAG-3(C9B7W)及びCTLA4(UC10-4B9)に対する蛍光コンジュゲート抗体は、全てeBioscienceから購入した。表面染色を、抗CD16/CD32抗体(クローン2.4G2)を含むFACS緩衝液100μL中で4℃で30分間実施する。染色された細胞を、FACS緩衝液中で洗浄し、パラホルムアルデヒドで固定し、(必要に応じて)透過処理緩衝液(eBioscience)中で透過処理し、その後、抗CD16/CD32抗体(クローン2.4G2)を含む透過処理緩衝液100μL中で4℃で60分間にわたって、蛍光コンジュゲート抗FoxP3抗体又は抗CTLA4抗体で染色する。細胞を、透過処理緩衝液で洗浄し、FACS緩衝液中に戻し洗浄し、固定体積の各サンプルを、BD Accuri C6フローサイトメーターを使用するフローサイトメトリーによって分析する。腫瘍細胞を、小さい及び大きい細胞を含む散乱ゲート中のCD45-事象として定義する。CD4+TILを、リンパ球散乱ゲート中のCD45+/CD4+事象として定義する。CD8+TILを、リンパ球散乱ゲート中のCD45+/CD8β+事象として定義する。調節性T細胞(Treg)を、リンパ球散乱ゲート中のCD45+/CD4+/CD25+/FoxP3+事象として定義する。エフェクターCD4+T細胞を、リンパ球散乱ゲート中のCD45+/CD4+/CD25-/FoxP3-事象として定義する。アイソタイプが一致した対照抗体を使用して、FoxP3、PDL1、PD-1、LAG-3及びCTLA4の陽性発現を決定する。フローサイトメトリーを、Accuri C6フローサイトメーター(BD)を使用して実施し、BD Accuri C6ソフトウェアで分析する。
マウスにおけるCMI応答の誘導に対する漸増用量のAd5[E1-,E2b-]-E6、Ad5[E1-,E2b-]-E7又はAd5[E1-,E2b-]-E6/E7免疫化の効果を決定するための研究を実施する。C57BL/6マウスの群(n=5匹/群)を、108、109又は1010VPのAd5[E1-,E2b-]-E6/E7で14日間隔で3回SQ免疫化する。対照マウスは、108VP、109VP又は1010VPのAd5[E1-,E2b-]-ヌル(空のベクター対照)を投与される。最後の免疫化の2週間後、脾細胞CMI応答を、ELISpot分析によってIFN-γ分泌細胞について評価する。CD8α+及びCD4+脾細胞集団の両方におけるIFN-γ及びTNF-αの細胞内蓄積もまた、1010VPのAd5[E1-,E2b-]-E6、Ad5[E1-,E2b-]-E7又はAd5[E1-,E2b-]-E6/E7で免疫化したマウスにおいて決定する。
HPV E6/E7 TC-1腫瘍を保有するマウスにおける免疫療法処置の抗腫瘍効果を研究する。2つの群のC57BL/6マウス(n=5匹/群)の右肋骨下領域中に、0日目に2×105のTC-1腫瘍細胞をSQ接種する。1、8及び14日目に、マウスを、1010VPのAd5[E1-,E2b-]-ヌル(ベクター対照)又は1010VPのAd5[E1-,E2b-]-E6、Ad5[E1-,E2b-]-E7若しくはAd5[E1-,E2b-]-E6/E7のSQ注射によって処置する。全てのマウスを、腫瘍サイズについてモニタリングし、腫瘍体積を計算する。
HPV E6及び/又はHPV E7アゴニストエピトープバリアントに対する免疫応答の誘導
この実施例は、種々のアゴニストエピトープを含むAd5[E1-,E2b-]-E6、Ad5[E1-,E2b-]-E7又はAd5[E1-,E2b-]-E6/E7産物を、類似の様式で、免疫療法応答を誘導する能力について評価できることを示している。
Ad5[E1-,E2b-]-E6、Ad5[E1-,E2b-]-E7又はAd5[E1-,E2b-]-E6/E7処置マウスにおける遅延した腫瘍成長及び生存に寄与する細胞集団を分析するために、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を、フローサイトメトリーによって評価する。4つの群のマウスに、2×105のTC-1細胞を移植し、10日後に、Ad5[E1-,E2b-]-E6、Ad5[E1-,E2b-]-E7又はAd5[E1-,E2b-]-E6/E7+抗PD-1抗体の2回の毎週の免疫化による処置を開始した。「材料及び方法」に記載されるように、27日目に、腫瘍全体を収集し、処理する。
HPV E6及び/又はHPV E7アゴニストエピトープバリアントワクチンの臨床試験
この実施例は、ヒトパピローマウイルス16型(HPV-16)陽性である対象、HPV関連頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)を有する対象及びHPV関連子宮頸癌を有する対象における、関連する免疫化の安全性及び免疫原性の評価のための、種々のアゴニストエピトープを含むAd5[E1-,E2b-]-E6、Ad5[E1-,E2b-]-E7又はAd5[E1-,E2b-]-E6/E7産物の使用を記述する。
Ad5[E1-,E2b-]-E6、Ad5[E1-,E2b-]-E7又はAd5[E1-,E2b-]-E6/E7ワクチンによる複数回の相同免疫化後のCMI誘導をフローサイトメトリーによって評価するために、C57Bl/6マウスの群(n=5匹/群)を、1010VPのAd5[E1-,E2b-]-E6、Ad5[E1-,E2b-]-E7又はAd5[E1-,E2b-]-E6/E7ワクチンで、2週間間隔で3回SQ免疫化する。最後の免疫化の2週間後、脾細胞を、HPV E6及び/若しくはHPV E7ペプチド又は無関係の抗原に曝露させ、IFN-γ及び/又はTNFα発現T細胞の数について、フローサイトメトリーによって分析する。
広範な前臨床毒性学研究を実施して、C57Bl/6マウスにおけるSQ注射後のAd5[E1-,E2b-]-E6、Ad5[E1-,E2b-]-E7又はAd5[E1-,E2b-]-E6/E7アゴニストエピトープバリアントワクチンの毒性を評価する。毒性エンドポイントを、注射後の種々の時点において評価する。動物に、体重における差異を説明して臨床試験において使用されるものと一致した用量のビヒクル対照又はAd5[E1-,E2b-]-E6、Ad5[E1-,E2b-]-E7若しくはAd5[E1-,E2b-]-E6/E7ワクチンのいずれかを、1、22及び43日目に最大で3回のSQ注射で投与する。評価は、体重、体重増加、摂食量病理、血液学分析、血液化学分析、及び凝固時間に関する試験に対する影響からなる。
樹立されたHPV E6及び/又はHPV E7発現腫瘍を、Ad5[E1-,E2b-]-E6、Ad5[E1-,E2b-]-E7又はAd5[E1-,E2b-]-E6/E7ワクチンによってin vivoで処置することの有効性を評価する。C57Bl/6マウスの右肋骨下中に、0日目に106のHPV E6及び/又はHPV E7発現腫瘍細胞をSQ移植する。腫瘍は、4〜6日目までに触知可能になると予測される。6、13及び20日目に、マウスを、1010VPのAd5[E1-,E2b-]-ヌル(空のベクター対照)又は1010VPのAd5[E1-,E2b-]-E6、Ad5[E1-,E2b-]-E7若しくはAd5[E1-,E2b-]-E6/E7ワクチンのSQ注射によって処置する。全てのマウスを、腫瘍成長についてモニタリングし、腫瘍体積を計算する。
HPV陽性個体におけるAd5[E1-,E2b-]-E6/E7ワクチンの臨床試験
この実施例は、HPV陽性である対象における、HPV E6及び/又はHPV E7発現細胞を排除又は破壊するための、Ad5[E1-,E2b-]-E6/E7ワクチンによる免疫化の安全性及び免疫原性の評価を記述する。
HPV陽性個体におけるAd5[E1-,E2b-]-E6/E7アゴニストエピトープバリアントワクチンの臨床試験
この実施例は、HPV陽性である対象における、HPV E6/E7発現細胞を排除又は破壊するための、関連する免疫化の安全性及び免疫原性の評価のための、種々のアゴニストエピトープを含むAd5[E1-,E2b-]-E6、Ad5[E1-,E2b-]-E7又はAd5[E1-,E2b-]-E6/E7産物の使用を記述する。
HPV-16陽性の健康な個体における、口腔リンス又はパップスメアサンプルによる、Ad5[E1-,E2b-]-HPV16-E6Δ/E7Δの安全性及び免疫原性を評価するための第I/Ib相研究
この実施例は、HPV-16陽性である健康な個体における、口腔リンス又はパップスメアサンプルによる、Ad5[E1-,E2b-]-HPV16-E6Δ/E7Δ免疫化の安全性及び免疫原性を評価する第I/Ib相試験を記述する。この研究は、2部で実施する:第1部には、6人の患者の増分設計を使用する用量増大を用い、第2部には、安全性、予備的効力及び免疫原性をさらに評価するための、最大耐用量(MTD)又は最高試験用量(HTD)(及びMTD又はHTD-1)の拡大を用いる。
対象を、以下の基準のうち1つ以上に基づいて、研究への組み入れのために選択する。健康であり、年齢>18を有し、かつ、口腔リンス若しくはパップスメアによって決定されるように、HPV-16陽性として報告されている、並びに/又は白血球(WBC)数≧3000/マイクロリットル、ヘモグロビン≧9g/dL及び血小板≧75,000/マイクロリットルによって判断される適切な血液学的機能を有する個体が、研究への組み入れに適格である。血清クレアチニンレベル<2.0mg/dL、ビリルビン<1.5mg/dL(ビリルビン≦2.0mg/dLを許容するジルベール症候群を除く)、並びに正常上限の≦2.5倍のALT及びASTレベルによって判断される適切な腎及び肝機能を有する個体、並びに出産可能な潜在力がない又は有効な避妊を使用する雌性個体もまた、研究への組み入れのために適格である。
対象を、以下の基準のうち1つ以上に基づいて、研究から排除する。自己免疫疾患、活動性肝炎、HIV感染、又は任意の重篤な併発性の慢性若しくは急性の病気を有する個体、妊婦及び授乳婦、並びに/或いは全身的静脈内又は経口コルチコステロイド治療を含む公知の免疫抑制効果を有する任意の薬物療法を現在使用している個体は、研究に不適格である。治験薬物又はデバイスを使用する研究に現在関与している、研究登録前30日以内に任意の生ウイルスワクチンを受けている、及び/又は子宮頸異形成>CIN 1、若しくは悪性腫瘍の懸念がある口腔咽頭病変を有する個体もまた、研究に不適格である。
これは、HPV-16陽性である健康な個体においてAd5[E1-,E2b-]-HPV16-E6Δ/E7Δ]ワクチン産物の投薬、安全性及び免疫原性を試験するために設計した第I/Ib相臨床治験研究である。この研究には、増大する用量のAd5[E1-,E2b-]-HPV16-E6Δ/E7Δワクチンを試験する第I相に、各々6人の患者の最大で3つのコホートを用いる。第Ib相では、さらなる患者、MTDで最大で合計20人及びMTD-1で20人を、試験する。
コホート1について、6人の患者が、3週間毎に3回の免疫化にわたって、5×109のウイルス粒子(VP)の用量のAd5[E1-,E2b-]-HPV16-E6Δ/E7Δを投与される。各対象についての最初の免疫化が、次の対象から少なくとも1週間分離されて、以前の対象における有害事象のモニタリングを可能にするように、対象の登録をずらす。用量増大のための用量制限毒性(DLT)の評価を、このコホート中の最後の患者がワクチンの最後の用量を投与された少なくとも2週間後に実施する。≦1/6のDLTが存在する場合、患者は、コホート2への登録を開始する。最初の6人の対象において≧2/6のDLTが存在する場合、開始用量をさらに低下させる可能性を含め、研究を再評価する。
開始MTD又はHTDを決定した後、対象は、2つの最高耐用量コホートで、2つの拡大コホートへの登録を開始する。合計20人の対象を、2つの特定の用量レベルの各々に登録し、この20人は、第1相における開始用量増大から6人+第1b相からさらに14人を含む。安全性、免疫原性及び抗ウイルス活性を評価する。
治験製品は、HPV16の非発癌性初期6(E6)及び初期7(E7)遺伝子を含む非複製性組換えアデノウイルス血清型(Ad5)であり、Ad5[E1-,E2b-]-HPV16-E6Δ/E7Δと呼ぶ。このAd5[E1-,E2b-]ベクターは非複製性であり、そのゲノムは、ヒトゲノム中に組み込まれない。研究薬物は表5に記載される。
注射するAd5[E1-,E2b-]-HPV16-E6Δ/E7Δの用量は、1mL当たり5×109VP(コホート1)、1mL当たり5×1010VP(コホート2)又は1mL当たり5×1011VP(コホート3)である。注射前に、適切なバイアルを冷凍庫から取り出し、少なくとも20分間かつ30分間以下にわたって制御された室温(20〜25℃、68〜77°F)で解凍させ、その後2〜8℃(35〜46°F)で維持する。
Ad5[E1-,E2b-]-HPV16-E6Δ/E7Δを、合計3回の注射で、1日目、3週目及び6週目に投与する。全ての研究薬物投与処置を、予定した来診日の±7日以内に行う。対象は、研究薬物を最初に投与する研究1日目に登録したものとする。
およそ90mLの対象の末梢血を、研究の間の特定の時点で採血する。免疫応答の証拠が6又は9週目の時点で存在する場合、6又は12カ月目にのみ血液を採血する(図15)。対象は、最初の免疫化の6カ月及び12カ月(+/-1カ月)後の時点で、HPV16試験と共に反復パップスメア又は口腔リンスを受ける。
ELISpot分析のために、抗原特異的CMI及び細胞傷害性Tリンパ球(CTL)活性を、ELISpotアッセイを使用して評価する。HPV16-E6Δ/E7Δに対するT細胞のCMI活性を、精製されたHPV16-E6Δ/E7ΔペプチドでPBMCを再刺激することによって評価し、IFN-γ分泌性スポット形成細胞(SFC)の数を決定する。HPV16-E6Δ/E7Δに対する細胞のCTL活性を、機能的CTLを測定するための一般に認められた試験であるグランザイムB ELISPOTアッセイを使用して評価する。PBMCを、精製されたHPV16-E6Δ/E7Δペプチドで再刺激し、グランザイムB分泌性スポット形成細胞(SFC)の数を決定する。陰性対照の減算後に106細胞当たり≧50のSFCが検出され、かつSFCが、陰性対照ウェルにおいて観察されたSFCよりも≧2倍高い場合、CMI応答を陽性とする。各コホート中の患者CMI応答を、ベースライン、3回目の免疫化の4週間後、並びに最初の免疫化の6及び12カ月後に決定する。各サンプリングポイントにおける免疫応答(SFCの数)を比較する統計的分析を、スチューデントT検定及び/又はマン・ホイットニー検定(PRISM、Graph Pad)を使用して実施する。
ELIspot CMI測定について、ベースラインPBMCサンプル(N=20)からの50(±10 SD)のスポット形成細胞(SFC)の最小の活性 対 免疫化の間及び後の時点で採取されたPBMCサンプル(N=10)について100(±25 SD)のSFCまでの最小の増加を仮定すると、検出力は、95%信頼区間について>99%である(両側検定)。
DLTを、コホートにおいて持続的に評価する。次の用量レベルへと増大するかどうかの全体的評価を、以前のコホートの最後の対象が最初の注射を受けた少なくとも3週間後に行う。用量レベルで処置した対象のうち<20%(即ち、3人の対象のうち0人、6人の対象のうち≦1人、又は20人の対象のうち≦4人)がDLTを経験する場合、用量レベルは安全と考えられる。安全性を、この研究の用量増大構成要素の各用量レベルにおいて、6人の対象において評価する。この研究の用量拡大構成要素のMTD又はHTDで処置したさらなる対象において、安全性をモニタリングし続ける。対象は、少なくとも1回の注射で処置した場合に、安全性について評価可能と考えられる。DLTを、Ad5[E1-,E2b-]-HPV16-E6Δ/E7Δの複数の用量の安全性評価を提供するために、9週間の間観察する。
陽性免疫応答を有する対象の百分率を、用量コホート及び全体によって評価する。陽性免疫応答は、フローサイトメトリー読み出し(サイトカイン産生又はCD107発現)と共に、ex vivo刺激アッセイにおけるCMI反応性によって定義される。抗原特異的ペプチドチャレンジアッセイは、バックグラウンドを上回る>250の反応性T細胞/細胞百万個の読み出しを要求する。
陰性HPV-16ウイルスPCR試験を達成する対象の百分率を、用量コホート及び全体によって決定及び評価する。奏効率の95%信頼区間を評価する。
HPV-16陽性扁平上皮癌を有する個体における、Ad5[E1-,E2b-]-HPV16-E6Δ/E7Δの安全性、忍容性を評価するための第I相研究
この実施例は、HPV16型陽性である個体において3回の注射で3週間毎に皮下投与した場合のAd5[E1-,E2b-]-HPV16-E6Δ/E7Δの安全性の評価のための、改変/融合された非発癌性HPV-E6/E7遺伝子をコードするアデノウイルスベクターAd5[E1-,E2b-]-HPV16-E6Δ/E7Δの使用を記述する。さらに、Ad5[E1-,E2b-]-HPV16-E6Δ/E7Δの薬力学(PD)を、E6及びE7特異的CMI応答についての、凍結保存したPBMCサンプルのELISpot分析によって評価し、Ad5[E1-,E2b-]-HPV16-E6Δ/E7Δ単独の効力を、全奏効率(ORR)、6カ月病勢コントロール率(DCR)、無増悪生存(PFS)率及び全生存(OS)率を使用して決定する。
これは、子宮頸部、腟、外陰部、頭/頸部、肛門、陰茎の組織学的又は細胞学的に確認されたHPV陽性扁平上皮癌を有する対象における第I相試験である。この研究には、標準的な修正版Fibonacciコホート3+3設計の使用を伴う。処置は、表4に概説した通り、DL1で開始する。患者内用量増大は許容されない。
この治験製品は、HPV16の非発癌性初期6(E6)及び初期7(E7)遺伝子を含む非複製性組換えアデノウイルス血清型(Ad5)であり、Ad5[E1-,E2b-]-HPV16-E6Δ/E7Δと呼ばれる。この研究薬物は、Ad5[E1-,E2b-]-HPV16-E6Δ/E7Δの表示を有し、表5に既に記載されている。このAd5[E1-,E2b-]ベクターは、非複製性であり、そのゲノムは、ヒトゲノム中に組み込まれない。
注射するAd5[E1-,E2b-]-HPV16-E6Δ/E7Δの用量は、1mL当たり5×109VP(脱増大コホート-1について)、1mL当たり5×1010VP(コホート1)又は1mL当たり5×1011VP(コホート2)である。注射前に、適切なバイアルを冷凍庫から取り出し、少なくとも20分間かつ30分間以下にわたって制御された室温(20〜25℃、68〜77°F)で解凍させ、その後2〜8℃(35〜46°F)で維持する。
Ad5[E1-,E2b-]-HPV16-E6Δ/E7Δを、3回の注射で、1、21及び43日目に投与する。全ての研究薬物投与処置は、1日目を除き、予定した来診日の±2日以内に行うべきである。対象は、研究薬物を投与する1日目に登録したものとする。
およそ90mLの対象の末梢血を、研究の間の特定の時点及び/又は特定の注射の後に採血して、免疫応答に対する研究薬物の効果を評価する。採血を、各注射の前、及び3回目の注射(65日目)の後のおよそ3週間の合計4つの時点で実施する。PBMCサンプルのための6つの10mLの緑色蓋ヘパリンナトリウムチューブ及び血清サンプルのための2つの8mL血清分離チューブに採血する。免疫評価を実施し、これには、ELISpotアッセイ、フローサイトメトリーベースのアッセイ及び血清アッセイが含まれる。
探索性ゲノミクス及びプロテオミクス分子プロファイリングを、次世代シークエンシング及び質量分析ベースの定量的プロテオミクスによって、FFPE腫瘍組織及び全血(対象が一致した、腫瘍組織に対する正常コンパレーター)に対して実施する。腫瘍組織及び全血の収集が、この研究のために必要である。腫瘍組織及び全血を、ベースラインで取得する。
対象が本研究への組み入れに適格であるためには、以下の条件のうち1つ以上を満たす必要がある。以下のタイプ:子宮頸部、腟又は外陰部、頭頸部、肛門若しくは陰茎の扁平上皮癌のうちの1つの組織学的若しくは細胞学的に確認されたHPV16陽性悪性腫瘍を有する個体、治癒目的の治療(即ち、外科的切除、化学放射線療法など)によって処置不能な疾患を有する個体、及び/又は白金剤を含むべき、転移/再発状況における治療の少なくとも1つの以前のレジメンで処置した進行性転移性若しくは再発性疾患を有する個体が、研究への組み入れに適格である。研究に適格な対象はまた、試験についての書面によるインフォームドコンセントを提供できなければならず、インフォームドコンセントに署名する日に≧18歳でなければならない。固形腫瘍における応答評価基準(RECIST)1.1によって決定される測定可能な疾患を有する対象もまた、研究への組み入れに適格である。
以下の場合が、試験から対象を排除するための根拠である。研究処置の開始の4週間以内に任意の他の治験薬剤、化学療法、免疫療法、放射線療法又は分子標的化薬剤を受ける個体は、研究への組み入れに適格ではない。局所的治療によって治癒可能と考えられる疾患を有する対象もまた不適格である。さらなる排除基準には、彼らが研究治療を受けている研究への現在の参加及び/若しくは研究治療への過去の参加、又は処置の最初の用量の4週間以内の治験デバイスの使用が含まれる。
これは、以前に記載された標準的な修正版Fibonacciコホート3+3設計を使用して、難治性の進行型/転移性HPV+悪性腫瘍(子宮頸部、外陰部、腟、肛門、陰茎及び頭頸部の扁平上皮癌)を有する患者におけるAd5[E1-,E2b-]-HPV16-E6Δ/E7ΔのR2PD及び有害事象プロファイルを決定するために設計した単一群第I相研究である。R2PDは、疾患型に特異的ではなく、全体として推定される。
DLTを、コホートにおいて持続的に評価する。次の用量レベルへと増大させるかどうかの全体的評価を、以前のコホートの最後の対象が最初の注射を受けた少なくとも3週間後に行う。用量レベルは、用量レベルで処置した対象のうち<33%(即ち、3人の対象のうち0人、6人の対象のうち≦1人、9人の対象のうち≦2人、12人の対象のうち≦3人、15人の対象のうち≦4人、又は18人の対象のうち≦5人)がDLTを経験する場合、安全と考えられる。DLTは上で定義される。安全性を、この研究の用量増大構成要素の各用量レベルにおいて、3人又は6人の対象において評価する。対象は、少なくとも1回の注射で処置した場合に、安全性について評価可能と考えられる。DLTを、このワクチンの複数の用量の安全性評価を提供するために、9週間の間観察する。
全ての対象を、死亡するまで、65日目の後3カ月毎に進行/生存について追跡する。RECISTバージョン1.1を使用して客観的な確認された完全又は部分的な全体的腫瘍応答を達成する対象の百分率を、用量コホート及び全体によって評価する。奏効率の95%信頼区間を評価する。疾患対照(少なくとも6カ月間持続する確認された応答又はSD)を、類似の様式で分析する。
Ad5[E1-,E2b-]-HPV E6、Ad5[E1-,E2b-]-HPV E7及び/又はAd5[E1-,E2b-]-HPV E6/E7を用いた、HPV誘導性又はHPV関連癌の処置
この実施例は、それを必要とする対象における、HPV誘導性又はHPV関連癌中のHPV発現細胞の処置を記述する。E6、E7及び/又はE6/E7をコードするAd5[E1-,E2b-]ベクターを、1×109〜5×1011のウイルス粒子(VP)の用量でそれを必要とする対象に皮下投与する。ワクチンを、合計3回投与し、各ワクチン接種は3週間間隔で離す。その後、ブースター注射を、2カ月毎に(隔月で)与える。この対象は、任意の動物、例えば、哺乳動物、例えば、マウス、ヒト又は非ヒト霊長類である。ワクチンの投与の際に、HPV発現癌に対する細胞性及び体液性応答が開始され、癌が排除される。
Ad5[E1-,E2b-]-HPV E6、Ad5[E1-,E2b-]-HPV E7及び/又はAd5[E1-,E2b-]-HPV E6/E7並びに共刺激分子を用いた、HPV誘導性又はHPV関連癌の組合せ処置
この実施例は、それを必要とする対象における、HPV誘導性又はHPV関連癌中のHPV発現細胞の処置を記述する。E6、E7及び/又はE6/E7をコードするAd5[E1-,E2b-]ベクターを、共刺激分子と組み合わせて、1×109〜5×1011のウイルス粒子(VP)の用量でそれを必要とする対象に皮下投与する。ワクチンを、合計3回投与し、各ワクチン接種は3週間間隔で離す。その後、隔月でブースター注射を投与する。この共刺激分子は、B7-1、ICAM-1又はLFA-3である。この対象は、任意の動物、例えば、哺乳動物、例えば、マウス、ヒト又は非ヒト霊長類である。ワクチン及び共刺激分子の投与の際に、HPV発現癌に対する細胞性及び体液性応答が開始され、癌が排除される。
Ad5[E1-,E2b-]-HPV E6、Ad5[E1-,E2b-]-HPV E7及び/又はAd5[E1-,E2b-]-HPV E6/E7並びにチェックポイント阻害剤を用いた、HPV誘導性又はHPV関連癌の組合せ処置
この実施例は、それを必要とする対象における、HPV誘導性又はHPV関連癌中のHPV発現細胞の処置を記述する。E6、E7及び/又はE6/E7をコードするAd5[E1-,E2b-]ベクターを、チェックポイント阻害剤と組み合わせて、1×109〜5×1011のウイルス粒子(VP)の用量でそれを必要とする対象に皮下投与する。ワクチンを、合計3回投与し、各ワクチン接種は3週間間隔で離す。その後、隔月でブースター注射を投与する。このチェックポイント阻害剤は、抗PDL1抗体、例えば、アベルマブである。アベルマブを、添付文書ラベルに従い、10mg/kgで投薬及び投与する。この対象は、任意の動物、例えば、哺乳動物、例えば、マウス、ヒト又は非ヒト霊長類である。ワクチン及びチェックポイント阻害剤の投与の際に、HPV発現癌に対する細胞性及び体液性応答が開始され、癌が排除される。
Ad5[E1-,E2b-]-HPV E6、Ad5[E1-,E2b-]-HPV E7及び/又はAd5[E1-,E2b-]-HPV E6/E7並びに操作されたNK細胞を用いた、HPV誘導性又はHPV関連癌の組合せ処置
この実施例は、それを必要とする対象における、HPV誘導性又はHPV関連癌中のHPV発現細胞の処置を記述する。E6、E7及び/又はE6/E7をコードするAd5[E1-,E2b-]ベクターを、共刺激分子と組み合わせて、1×109〜5×1011のウイルス粒子(VP)の用量でそれを必要とする対象に皮下投与する。ワクチンを、合計3回投与し、各ワクチン接種は3週間間隔で離す。その後、隔月でブースター注射を投与する。対象に、操作されたNK細胞、具体的には活性化されたNK細胞(aNK細胞)をさらに投与する。aNK細胞を、処置1回当たり2×109細胞の用量で、-2、12、26及び40日目に注入する。それを必要とする対象は、HPV発現癌細胞、例えば、HPV関連又はHPV誘導性癌を有する。対象は、任意の哺乳動物、例えば、ヒト又は非ヒト霊長類である。
Ad5[E1-,E2b-]-HPV E6、Ad5[E1-,E2b-]-HPV E7及び/又はAd5[E1-,E2b-]-HPV E6/E7並びにALT-803を用いた、HPV誘導性又はHPV関連癌の組合せ処置
この実施例は、それを必要とする対象における、HPV誘導性又はHPV関連癌中のHPV発現細胞の処置を記述する。E6、E7及び/又はE6/E7をコードするAd5[E1-,E2b-]ベクターを、共刺激分子と組み合わせて、1×109〜5×1011のウイルス粒子(VP)の用量でそれを必要とする対象に皮下投与する。ワクチンを、合計3回投与し、各ワクチン接種は3週間間隔で離す。その後、隔月でブースター注射を投与する。対象に、それぞれ、1、2、4、5、7及び8週目に、10μg/kgの用量で、スーパーアゴニスト/スーパーアゴニスト複合体、例えばALT-803もまたSC投与する。それを必要とする対象は、HPV発現癌細胞、例えば、HPV関連又はHPV誘導性癌を有する。対象は、任意の哺乳動物、例えば、ヒト又は非ヒト動物である。
Ad5[E1-,E2b-]-HPV E6、Ad5[E1-,E2b-]-HPV E7及び/又はAd5[E1-,E2b-]-HPV E6/E7並びに低用量化学療法を用いた、HPV誘導性又はHPV関連癌の組合せ処置
この実施例は、それを必要とする対象における、HPV誘導性又はHPV関連癌中のHPV発現細胞の処置を記述する。E6、E7及び/又はE6/E7をコードするAd5[E1-,E2b-]ベクターを、共刺激分子と組み合わせて、1×109〜5×1011のウイルス粒子(VP)の用量でそれを必要とする対象に皮下投与する。ワクチンを、合計3回投与し、各ワクチン接種を、3週間間隔分離する。その後、隔月でブースター注射を投与する。
Ad5[E1-,E2b-]-HPV E6、Ad5[E1-,E2b-]-HPV E7及び/又はAd5[E1-,E2b-]-HPV E6/E7並びに低線量放射線を用いた、HPV誘導性又はHPV関連癌の組合せ処置
この実施例は、それを必要とする対象における、HPV誘導性又はHPV関連癌中のHPV発現細胞の処置を記述する。E6、E7及び/又はE6/E7をコードするAd5[E1-,E2b-]ベクターを、共刺激分子と組み合わせて、1×109〜5×1011のウイルス粒子(VP)の用量でそれを必要とする対象に皮下投与する。ワクチンを、合計3回投与し、各ワクチン接種は3週間間隔で離す。その後、隔月でブースター注射を投与する。
Claims (132)
- 複製欠損ウイルスベクターを含む組成物であって、前記複製欠損ウイルスベクターは、
a)配列番号8、配列番号9又は配列番号10に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列;
b)配列番号12に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列;
c)配列番号2、配列番号3又は配列番号4に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一である領域を有する核酸配列;
d)配列番号5、配列番号18、配列番号6、配列番号19又は配列番号7、配列番号20に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一である領域を有する核酸配列;及び
e)配列番号11又は配列番号21に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一である領域を有する核酸配列
のうち1つ以上を含む核酸配列を含む、組成物。 - 前記ベクターが、配列番号8に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ベクターが、配列番号9に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ベクターが、配列番号10に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ベクターが、配列番号12に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ベクターが、配列番号2に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一である領域を含む核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ベクターが、配列番号3に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一である領域を含む核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ベクターが、配列番号4に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一である領域を含む核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ベクターが、配列番号5に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一である領域を含む核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ベクターが、配列番号18に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一である領域を含む核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ベクターが、配列番号6に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一である領域を含む核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ベクターが、配列番号19に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一である領域を含む核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ベクターが、配列番号7に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一である領域を含む核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ベクターが、配列番号20に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一である領域を含む核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ベクターが、配列番号11に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一である領域を含む核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ベクターが、配列番号21に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一である領域を含む核酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ベクターがアデノウイルスベクターである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ベクターが、E1領域、E2b領域、E3領域、E4領域、又はそれらの組合せ中に、欠失を含む、請求項17に記載の組成物。
- 前記ベクターが、E2b領域中に欠失を含む、請求項17〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ベクターが、E1領域、E2b領域及びE3領域中に欠失を含む、請求項17〜19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物又は前記ベクターが、共刺激分子をコードする核酸配列をさらに含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記共刺激分子が、B7、ICAM-1、LFA-3、又はそれらの組合せを含む、請求項21に記載の組成物。
- 前記共刺激分子が、B7、ICAM-1及びLFA-3の組合せを含む、請求項21又は22に記載の組成物。
- 同じ複製欠損ウイルスベクター中に位置する複数の共刺激分子をコードする複数の核酸配列をさらに含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物。
- 別々の複製欠損ウイルスベクター中に位置する複数の共刺激分子をコードする複数の核酸配列をさらに含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも5×1011の複製欠損ウイルスベクターを含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組成物。
- HPV E6及びHPV E7を含む融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の組成物。
- E2b領域中の欠失、及びHPV E6をコードする核酸配列を含む、第1の複製欠損アデノウイルスベクター;並びに
前記E2b領域中の欠失、及びHPV E7をコードする核酸配列を含む、第2の複製欠損アデノウイルスベクター
を含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記複製欠損ウイルスベクターが、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の組成物。
- 選択マーカーが、lacZタンパク質、チミジンキナーゼ、gpt、GUS若しくはワクシニアK1L宿主範囲タンパク質、又はそれらの組合せである、請求項29に記載の組成物。
- 改変型HPV抗原が、改変型HPV E6抗原及び改変型HPV E7抗原の組合せである、請求項1〜30のいずれか一項に記載の組成物。
- 改変型HPV抗原が、非発癌性HPV抗原である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物。
- 改変型HPV抗原が、HLA-A2、HLA-A3、HLA-A24、又はそれらの組合せに結合する、請求項1〜32のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記核酸配列が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、又はそれらの組合せの23〜496位及び502〜795位に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%若しくは少なくとも99%同一である領域を有する、請求項1〜33のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記核酸配列が、配列番号5、配列番号18、配列番号6、配列番号19、配列番号7又は配列番号20に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%の同一性を有する、請求項1〜33のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記核酸配列が、配列番号11又は配列番号21に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%の同一性を有する、請求項1〜33のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記複製欠損ウイルスが、1つ以上のさらなる標的抗原又はその免疫学的エピトープをコードする核酸配列をさらに含む、請求項1〜36のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1つ以上のさらなる標的抗原が、腫瘍ネオ抗原、腫瘍ネオエピトープ、腫瘍特異的抗原、腫瘍関連抗原、組織特異的抗原、細菌抗原、ウイルス抗原、酵母抗原、真菌抗原、原生生物抗原、寄生生物抗原、マイトジェン、又はそれらの組合せである、請求項37に記載の組成物。
- 前記1つ以上のさらなる標的抗原が、CEA、葉酸受容体アルファ、WT1、HPV E6、HPV E7、p53、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A10、MAGE-A12、BAGE、DAM-6、-10、GAGE-1、-2、-8、GAGE-3、-4、-5、-6、-7B、NA88-A、NY-ESO-1、MART-1、MC1R、Gp100、PSCA、PSMA、PAP、チロシナーゼ、TRP-1、TRP-2、ART-4、CAMEL、Cyp-B、Her2/neu、BRCA1、ブラキュリ、ブラキュリ(TIVS7-2、多型)、ブラキュリ(IVS7 T/C多型)、Tブラキュリ、T、hTERT、hTRT、iCE、MUC1、MUC1(VNTR多型)、MUC1c、MUC1n、MUC2、PRAME、P15、RU1、RU2、SART-1、SART-3、WT1、AFP、β-カテニン/m、カスパーゼ-8/m、CDK-4/m、Her2/neu、Her3、ELF2M、GnT-V、G250、HSP70-2M、HST-2、KIAA0205、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン/m、RAGE、SART-2、TRP-2/INT2、707-AP、アネキシンII、CDC27/m、TPI/mbcr-abl、ETV6/AML、LDLR/FUT、Pml/RARα、若しくはTEL/AML1、若しくは改変型バリアント、スプライスバリアント、機能的エピトープ、エピトープアゴニスト、又はそれらの組合せである、請求項37〜38のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記1つ以上のさらなる標的抗原が、CEA、ブラキュリ及びMUC1である、請求項37〜39のいずれか一項に記載の組成物。
- CEAが、配列番号22、若しくは配列番号24に対して、又は配列番号25の1057〜3165位に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一である配列を含む、請求項40に記載の組成物。
- MUC1-cが、配列番号26又は配列番号27に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一である配列を含む、請求項40〜41のいずれか一項に記載の組成物。
- ブラキュリが、配列番号28に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%同一である配列を含む、請求項40〜42のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも1×109のウイルス粒子〜少なくとも5×1012のウイルス粒子を含む、請求項1〜43のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも1×1011のウイルス粒子を含む、請求項1〜44のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも5×1011のウイルス粒子を含む、請求項1〜45のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記複製欠損ウイルスベクターが、免疫学的融合パートナーをコードする核酸配列をさらに含む、請求項1〜46のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜47のいずれか一項に記載の組成物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜47のいずれか一項に記載の組成物を含む、宿主細胞。
- 腫瘍ワクチンを調製する方法であって、請求項48に記載の医薬組成物を調製するステップ又は請求項1〜47のいずれか一項に記載の組成物を調製するステップを含む、方法。
- それを必要とする対象においてHPV特異的免疫応答を増強する方法であって、治療有効量の請求項1〜47のいずれか一項に記載の組成物又は請求項48に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
- それを必要とする対象においてHPV誘導性癌を予防又は処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜47のいずれか一項に記載の組成物又は請求項48に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 前記投与が、前記対象においてHPV E6又はHPV E7発現細胞を排除する、請求項51〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与の前にHPV陽性であると決定された対象においてHPV誘導性癌を予防する方法である、請求項53に記載の方法。
- 前記対象が、HPV16型又はHPV18型癌遺伝子の発現について陽性である、請求項53〜54のいずれか一項に記載の方法。
- アジュバントを投与するステップをさらに含み、前記アジュバントが、フロイント不完全アジュバント、フロイント完全アジュバント、Merckアジュバント65、AS-2、水酸化アルミニウムゲル(alum)、リン酸アルミニウム、カルシウム、鉄又は亜鉛の塩、アシル化チロシン、アシル化糖、カチオン性又はアニオン性誘導体化多糖、ポリホスファゼン、生分解性ミクロスフェア、モノホスホリルリピドA、quil A、GM-CSF、IFN-γ、TNFα、IL-2、IL-8、IL-12、IL-18、IL-7、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17、IL-23又はIL-32を含む、請求項51〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、HPV陽性であるか、又はHPV E6若しくはHPV E7を発現する、請求項51〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項51〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1、PDL1、PDL2、CD28、CD80、CD86、CTLA4、B7RP1、ICOS、B7RPI、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、KIR、TCR、LAG3、CD137、CD137L、OX40、OX40L、CD27、CD70、CD40、CD40L、TIM3、GAL9、ADORA、CD276、VTCN1、IDO1、KIR3DL1、HAVCR2、VISTA、又はCD244を標的化する、請求項58に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1又はPDL1を標的化する、請求項58〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1又は抗PDL1抗体である、請求項58〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤が抗PDL1抗体である、請求項58〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤がアベルマブである、請求項58〜62のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする対象においてHPV感染症、HPV誘導性癌又はHPV関連疾患を処置するステップをさらに含む、請求項58〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、HPV感染症、HPV誘導性癌又はHPV関連疾患を有する、請求項58〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HPV誘導性癌が、HPV誘導性の頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、口腔咽頭・扁桃癌、腟癌、陰茎癌、外陰癌、肛門癌又は子宮頸癌である、請求項64〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、子宮頸部、腟、外陰部、頭/頸部、肛門又は陰茎のHPV陽性扁平上皮癌を有する、請求項51〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、Ad5に対する既存の免疫を有する、請求項51〜67のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の前記組成物の前記投与が、3週間毎に反復される、請求項51〜68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、少なくとも5×1011のアデノウイルスベクターを含む、請求項51〜69のいずれか一項に記載の方法。
- 化学療法、放射線、又はそれらの組合せを前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項51〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 投与の経路が、静脈内、皮下、リンパ内、腫瘍内、皮内、筋肉内、腹腔内、直腸内、腟内、鼻腔内、経口であるか、膀胱内注入によるか、又はスカリフィケーションによる、請求項51〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、前記投与の後に、細胞性又は体液性応答である増強された免疫応答を有する、請求項51〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、B細胞増殖、CD4+ T細胞増殖、CD8+ T細胞増殖、又はそれらの組合せの増強である増強された免疫応答を有する、請求項51〜73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、IL-2産生、IFN-γ産生、又はそれらの組合せの増強である増強された免疫応答を有する、請求項51〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、抗原提示細胞の増殖、機能、又はそれらの組合せの増強である増強された免疫応答を有する、請求項51〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、以前にアデノウイルスベクターを投与されている、請求項51〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、アデノウイルスベクターに対する既存の免疫を有すると決定される、請求項51〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 操作されたナチュラルキラー(NK)細胞の集団を含む医薬組成物を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項51〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記操作されたNK細胞が、KIR(キラー阻害受容体)の発現を本質的に欠くように改変された1つ以上のNK細胞、高親和性CD16バリアントを発現するように改変された1つ以上のNK細胞、及び1つ以上のCAR(キメラ抗原受容体)を発現するように改変された1つ以上のNK細胞、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項79に記載の方法。
- 前記操作されたNK細胞が、KIRの発現を本質的に欠くように改変された1つ以上のNK細胞を含む、請求項80に記載の方法。
- 前記操作されたNK細胞が、高親和性CD16バリアントを発現するように改変された1つ以上のNK細胞を含む、請求項80に記載の方法。
- 前記操作されたNK細胞が、1つ以上のCARを発現するように改変された1つ以上のNK細胞を含む、請求項80に記載の方法。
- 前記CARが、腫瘍ネオ抗原、腫瘍ネオエピトープ、WT1、HPV E6、HPV E7、p53、MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A10、MAGE-A12、BAGE、DAM-6、DAM-10、葉酸受容体アルファ、GAGE-1、GAGE-2、GAGE-8、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7B、NA88-A、NY-ESO-1、MART-1、MC1R、Gp100、PSA、PSM、PSMA、チロシナーゼ、TRP-1、TRP-2、ART-4、CAMEL、CEA、Cyp-B、Her1、Her2/neu、Her3、Her4、BRCA1、ブラキュリ、ブラキュリ(TIVS7-2、多型)、ブラキュリ(IVS7 T/C多型)、Tブラキュリ、T、hTERT、hTRT、iCE、MUC1、MUC1(VNTR多型)、MUC1c、MUC1n、MUC2、PRAME、P15、PSCA、PSMA、RU1、RU2、SART-1、SART-3、AFP、β-カテニン/m、カスパーゼ-8/m、CDK-4/m、ELF2M、GnT-V、G250、HSP70-2M、HST-2、KIAA0205、MUM-1、MUM-2、MUM-3、ミオシン/m、RAGE、SART-2、TRP-2/INT2、707-AP、アネキシンII、CDC27/m、TPl/mbcr-abl、ETV6/AML、LDLR/FUT、Pml/RARα、TEL/AML1、又はそれらの任意の組合せに対するCARである、請求項80又は83に記載の方法。
- アデノウイルスベクターが複製欠損である、請求項51〜84のいずれか一項に記載の方法。
- 複製欠損アデノウイルスベクターが細胞中に含まれる、請求項51〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が樹状細胞(DC)である、請求項86に記載の方法。
- 治療有効量のIL-15又はIL-15をコードする核酸配列を含む複製欠損ベクターを含む医薬組成物を投与するステップをさらに含む、請求項51〜87のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量のIL-15スーパーアゴニスト又はIL-15スーパーアゴニストをコードする核酸配列を含む複製欠損ベクターを含む医薬組成物を投与するステップをさらに含む、請求項51〜88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IL-15スーパーアゴニストがALT-803である、請求項89に記載の方法。
- それを必要とする対象においてHPV発現細胞を低減させる方法であって、改変型HPV E6、改変型HPV E7抗原、又はそれらの組合せをコードする核酸配列を含む複製欠損ウイルスベクターを含む組成物の有効量を投与するステップを含む、方法。
- 前記核酸配列が、改変型HPV E6及び改変型HPV E7をコードする、請求項91に記載の方法。
- 前記複製欠損ウイルスベクターが、
a)配列番号8、配列番号9若しくは配列番号10に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%若しくは少なくとも99%同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列;
b)配列番号12に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%若しくは少なくとも99%同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列;
c)配列番号2、配列番号3若しくは配列番号4に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%若しくは少なくとも99%同一である領域を有する核酸配列;
d)配列番号5、配列番号18、配列番号6、配列番号19、配列番号7、配列番号20に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%若しくは少なくとも99%同一である領域を有する核酸配列;
e)配列番号11若しくは配列番号21に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%若しくは少なくとも99%同一である領域を有する核酸配列;
f)配列番号13に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%若しくは少なくとも99%同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列;
g)配列番号14に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%若しくは少なくとも99%同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列;又は
h)配列番号15に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%若しくは少なくとも99%同一である領域を含む核酸配列
を含む、請求項91〜92のいずれか一項に記載の方法。 - 前記投与が、前記対象においてHPV E6又はHPV E7発現細胞を排除する、請求項91〜93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与の前にHPV陽性であると決定された対象においてHPV誘導性癌を予防するステップをさらに含む、請求項91〜94のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ベクターがアデノウイルスベクターである、請求項91〜95のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ベクターが、E1領域、E2b領域、E3領域、E4領域、又はそれらの組合せ中に、欠失を含む、請求項96に記載の組成物。
- 前記ベクターが、E2b領域中に欠失を含む、請求項96に記載の方法。
- 前記ベクターが、E1領域、E2b領域及びE3領域中に欠失を含む、請求項96に記載の組成物。
- 前記組成物又は前記ベクターが、共刺激分子をコードする核酸配列をさらに含む、請求項91〜99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記共刺激分子が、B7、ICAM-1、LFA-3、又はそれらの組合せを含む、請求項100に記載の方法。
- 前記共刺激分子が、B7、ICAM-1及びLFA-3の組合せを含む、請求項101に記載の方法。
- 前記組成物が、同じ複製欠損ウイルスベクター中に位置する複数の共刺激分子をコードする複数の核酸配列をさらに含む、請求項91〜102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、別々の複製欠損ウイルスベクター中に位置する複数の共刺激分子をコードする複数の核酸配列をさらに含む、請求項91〜102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、少なくとも5×1011の複製欠損ウイルスベクターを含む、請求項91〜104のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、HPV E6及びHPV E7を含む融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項91〜105のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、
E2b領域中の欠失、及びHPV E6をコードする核酸配列を含む、第1の複製欠損アデノウイルスベクター;並びに
前記E2b領域中の欠失、及びHPV E7をコードする核酸配列を含む、第2の複製欠損アデノウイルスベクター
を含む、請求項91〜106のいずれか一項に記載の方法。 - 前記複製欠損ウイルスベクターが、選択マーカーをコードする核酸配列をさらに含む、請求項91〜107のいずれか一項に記載の方法。
- 前記選択マーカーが、lacZタンパク質、チミジンキナーゼ、gpt、GUS若しくはワクシニアK1L宿主範囲タンパク質、又はそれらの組合せである、請求項108に記載の方法。
- 前記改変型HPV E6又はHPV E7抗原が、非発癌性HPV抗原である、請求項91〜109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変型HPV E6又はHPV E7抗原が、HLA-A2、HLA-A3、HLA-A24、又はそれらの組合せに結合する、請求項91〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸配列が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、又はそれらの組合せの23〜496位及び502〜795位に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%若しくは少なくとも99%同一である領域を含む、請求項91〜111のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸配列が、配列番号5、配列番号18、配列番号6、配列番号19、配列番号7又は配列番号20に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%の同一性を含む、請求項91〜112のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸配列が、配列番号11又は配列番号21に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%又は少なくとも99%の同一性を含む、請求項91〜113のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、HPV16型又はHPV18型癌遺伝子の発現について陽性である、請求項91〜114のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、HPV陽性であるか、又はHPV E6若しくはHPV E7を発現すると決定される、請求項91〜114のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がHPV感染症を有する、請求項91〜116のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、口腔洗浄又はパップスメアによってHPV感染症を有すると決定されている、請求項91〜117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、Ad5に対する既存の免疫を有する、請求項91〜118のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が、3週間毎に反復される、請求項91〜119のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、少なくとも5×1011のアデノウイルスベクターを含む、請求項91〜120のいずれか一項に記載の方法。
- 投与の経路が、静脈内、皮下、リンパ内、腫瘍内、皮内、筋肉内、腹腔内、直腸内、腟内、鼻腔内、経口であるか、膀胱内注入によるか、又はスカリフィケーションによる、請求項91〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 投与の経路が皮下投与である、請求項91〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、以前にアデノウイルスベクターを投与されている、請求項91〜123のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、アデノウイルスベクターに対する既存の免疫を有すると決定される、請求項91〜124のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の前記組成物の前記投与が、1回用量当たり1×109〜5×1012のウイルス粒子を含む、請求項51〜125のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の前記組成物の前記投与が、1回用量当たり少なくとも1×1011のウイルス粒子を含む、請求項51〜126のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の前記組成物の前記投与が、1回用量当たり少なくとも5×1011のウイルス粒子を含む、請求項51〜127のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の前記組成物の前記投与の後に、同じ組成物又は医薬組成物を含む1回以上のブースター免疫化が続く、請求項51〜128のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ブースター免疫化が、1、2又は3カ月毎に施される、請求項129に記載の方法。
- 前記ブースター免疫化が、3回以上反復される、請求項129又は130に記載の方法。
- 治療有効量の前記投与が、一次免疫化を1、2又は3週間毎に3回反復し、それに続いてブースター免疫化を1、2又は3カ月毎に3回以上反復することである、請求項51〜131のいずれか一項に記載の方法。
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