JP7034080B2 - ヒトflt3lを発現する組換えmvaまたはmvaδe3lおよび固形腫瘍に対する免疫療法薬としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
この国際出願は、以下の仮出願の優先権を主張する。2016年2月25日に出願された米国仮出願連続番号第62/300,066号、2016年11月7日に出願された米国仮出願連続番号第62/418,786号、および2016年11月8日に出願された米国仮出願連続番号第62/418,788号。これらの全ての出願の開示は、参照によりそれらの全体を全ての目的のために本明細書に組み入れる。
政府の助成
本発明は、国立保健研究所によって授与された助成金AI073736、AI095692、CA008748、およびCA56821のもとで政府の助成を受けてなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
配列表
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。2017年2月23日に作成された上記ASCIIコピーは、11000_005154-WO2_SL.txtという名称であり、2,683バイトのサイズである。
技術分野
本開示は、概して、腫瘍学、ウイルス学、および免疫療法の分野に関する。それは、ポックスウイルス、特に、各々がヒトFms様チロシンキナーゼ3リガンド(Flt3L)またはGM-CSFを発現するようさらに改変されている高度弱毒化改変ワクシニアウイルスAnkara(MVA)、およびワクシニアビルレンス因子E3の欠失を伴う組換え改変ワクシニアAnkaraウイルス(MVAΔE3L)に関する。本開示は、癌免疫療法薬としての上述の組換えウイルスの使用に関する。上述の組換えポックスウイルスはまた、免疫チェックポイント遮断療法と組み合わせて使用することもできる。
悪性腫瘍は、本質的に従来の治療法に対して抵抗性であり、重大な治療上の課題を提示する。免疫療法は、発展する研究分野となってきており、ある種の癌の治療のためのさらなる選択肢となってきている。免疫療法のアプローチは、免疫系が刺激されて腫瘍細胞を認識し、それらを破壊のための標的とし得るという基本原理に基づく。
数多くの研究が、癌の進行において、免疫系構成要素の差異的な存在の重要性を裏付ける(1)(Jochems et al., Exp Biol Med, 236(5): 567-579 (2011))。臨床データは、高密度の腫瘍浸潤リンパ球が改善した臨床成績と相関することを示唆する(2)(Mlecnik et al., Cancer Metastasis Rev.; 30: 5-12, (2011))。強力なリンパ球浸潤と患者の生存との間の相関は、黒色腫、卵巣癌、頭頸部癌、乳癌、尿路上皮癌、結腸直腸癌、肺癌、肝細胞癌、胆嚢癌、および食道癌を含む、様々な型の癌において報告されている(3)(Angell et al., Current Opinion in Immunology, 25:1-7, (2013))。腫瘍免疫浸潤はマクロファージ、樹状細胞(DC)、単球、好中球、ナチュラルキラー(NK)細胞、ナイーブリンパ球およびメモリーリンパ球、B細胞、ならびにエフェクターT細胞(Tリンパ球)を含み、それらは腫瘍細胞が発現する抗原の認識および後続の細胞傷害性T細胞による腫瘍細胞の破壊を主に担う。
操作されたワクシニアウイルスのようなポックスウイルスは、転移性癌の腫瘍溶解性療法としての最前線にある(8)(Kirn et al., Nature Review Cancer 9, 64-71 (2009))。ワクシニアウイルスは大きなDNAウイルスであり、速いライフサイクル、および遠隔組織に対する効率的な血行性伝播を有する(9)(Moss, In Fields Virology (Lippincott Williams & Wilkins, 2007), pp.2905-2946)。ポックスウイルスは、癌細胞において複数の導入遺伝子を発現し、これによって治療効果を増強するベクターとして非常に好適である(10)(Breitbach et al., Current pharmaceutical biotechnology 13, 1768-1772 (2012))。前臨床試験および臨床治験は、従来の療法に対して難治性の進行癌の治療に対して腫瘍溶解性ワクシニアウイルスおよび他のウイルスを用いることの有効性を実証している(11~13)(Park et al., Lacent Oncol 9, 533-542 (2008)、Kirn et al., PLoS Med 4, e353 (2007)、Thorne et al., J Clin Invest 117, 3350-3358 (2007))。ポックスウイルスに基づく腫瘍溶解性療法は、細胞溶解、アポトーシス、およびネクローシスの組み合わせを通じて癌細胞を殺傷する利点を有する。それはまた、免疫細胞の腫瘍への動員および抗腫瘍適応免疫応答の進行を促進する、自然免疫感知経路を誘導する。現在の、臨床治験における腫瘍溶解性ワクシニア株(例えばJX-594)は、複製性の株である。それらは、腫瘍選択性を高めるためのチミジンキナーゼの欠失を伴い、免疫応答を刺激するための顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)のような導入遺伝子の発現を伴う野生型ワクシニアを用いる(10)(Breitbach et al., Curr Pharm Biotechnol 13, 1768-1772 (2012))。しかしながら、多くの研究は、野生型ワクシニアが抗原提示細胞(APC)に対する免疫抑制効果を有することを示しており(14~17)(Engelmayer et al., J Immunol 163, 6762-6768 (1999)、Jenne et al., Gene therapy 7, 1575-1583 (2000)、P. Li et al., J Immunol 175, 6481-6488 (2005)、Deng et al., J Virol 80, 9977-9987 (2006))、これにより、腫瘍自体の免疫抑制効果および免疫回避効果が増すことを示している。対照的に、高度弱毒化ワクシニア株である改変ワクシニアウイルスAnkara(MVA)は、中程度の免疫活性化効果を有する(18、19)(Drillien et al., J Gen Virol 85, 2167-75 (2004)、Dai et al., PLoS Pathog 10(4), e1003989 (2014))が、哺乳動物細胞において不十分に増殖し、腫瘍抗原の発現または腫瘍溶解性の使用において好適ではないと考えられた。しかしながら、本発明者らは、導入遺伝子を保持するMVAが十分な量で供給される場合、大部分の感染細胞が導入遺伝子を発現することを見出した。
1つのMVAΔE3Lが参照により組み入れられる米国特許第7,049,145号に記載されている。それは感染可能であるが、マウスおよびヒトを含む多くの哺乳動物細胞において非複製性である。
様々な固形腫瘍における腫瘍新抗原の最近の発見は、固形腫瘍が通常個体間で異なる独自の新抗原を有することを示す(Castle et al., Cancer Res 72, 1081-1091 (2012)、Schumacher et al., Science 348, 69-74 (2015))。本明細書に開示される組換えウイルスは、腫瘍抗原を発現することによってそれらの活性を発揮するのではない。本発明の組換えMVAウイルスの腫瘍内送達は、腫瘍新抗原の効果的な交差提示および腫瘍内(および全身に拡張もする)の抗腫瘍適応免疫の発生を可能にし、したがって、腫瘍に対する免疫応答を開始する点において、腫瘍細胞によって発現される腫瘍分化抗原および新抗原を用いる「インサイチュ癌ワクチン接種」を導く。
死亡率が最も高い癌の1つである黒色腫は、米国および世界中において最も急速に増加している癌である。その発生率は、主に太陽への過剰曝露および日焼けベッドの使用により、若い白人の女性において、1980年から50%増加している。アメリカ癌学会によると、2015年において米国のおよそ78,000人の人々が黒色腫であると診断され、ほぼ10,000人の人々(または1時間当たり1人)が、黒色腫により死亡するであろう。多くの場合、進行性黒色腫は、化学療法および放射線療法を含む従来の治療法に抵抗性である。結果として、転移性黒色腫を有する人々は、6~10カ月のみの期待余命の非常に悪い予後を有する。約50%の黒色腫がBRAF(重要な腫瘍促進性遺伝子)に変異を有するという発見は、この疾患の標的化療法への扉を開いた。BRAF阻害剤による初期の臨床治験は、BRAF変異を有する黒色腫の患者において、顕著ではあるが、残念なことに持続可能でない応答を示した。したがって、これらの患者および他のBRAF変異を有さない黒色腫の患者に対する代替的な治療戦略が喫緊に必要である。
I型IFNは、宿主抗腫瘍免疫において重要な役割を果たす(47)(Fuertes et al., Trends Immunol 34, 67-73 (2013))。IFNAR1-欠損マウスは、腫瘍細胞の移植後の腫瘍の進行に対しより感受性であり、自発的な腫瘍特異的T細胞プライミングもまたIFNAR1-欠損マウスにおいて欠如している(48、49)(Diamond et al., J Exp Med 208, 1989-2003 (2011)、Fuertes et al., J Exp Med 208, 2005-2016 (2011))。より最近の研究は、細胞質DNA感知経路が、抗腫瘍CD8+T細胞免疫の発生を導く、自然免疫による腫瘍由来DNAの感知において重要であることを示している(50)(Woo et al., Immunity 41, 830-842 (2014))。この経路はまた、放射線誘導抗腫瘍免疫においても役割を果たす(51)(Deng et al., Immunity 41, 843-852 (2014))。自発的抗腫瘍T細胞応答が癌患者において検出されるが、多くの患者において、最終的に、癌が宿主抗腫瘍免疫を克服してしまう。腫瘍免疫抑制性微小環境を改変する新規な戦略は、癌治療にとって有益であろう。
いくつかの実施形態において、腫瘍の治療は、以下のうちの1つ以上によって顕在化する:腫瘍に対する免疫応答の対象における誘導、または腫瘍に対して進行中の免疫応答の対象における増強もしくは促進、腫瘍のサイズの低減、腫瘍の根絶、腫瘍の増殖の阻害、腫瘍の転移の阻害、および転移性腫瘍の低減もしくは根絶。
CD8+細胞傷害性T細胞の増殖および活性化、
CD4+エフェクターT細胞の増殖および活性化、
CD8+/TregおよびTconv/Tregの比率の増加、
注射された腫瘍および遠隔腫瘍におけるCD45+細胞とCD8+T細胞の動員、
注射された腫瘍および遠隔腫瘍における腫瘍関連マクロファージ(TAM)の低減、
Ly6ChiCD11b+炎症性単球とLy6ChiCD11b-骨髄細胞の注射された腫瘍および遠隔腫瘍への流入、ならびに
注射された腫瘍および遠隔腫瘍における、型IFNおよび炎症誘発性サイトカインの産生を介した交差提示CD103+樹状細胞の活性化および移動、
異種腫瘍に対する抗腫瘍CD8+T細胞および交差防御の生成。
いくつかの実施形態において、1つ以上の賦形剤は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤、ならびに上述のうちの2つ以上の組み合わせからなる群より選択される。さらなる実施形態において、組換えMVAは、MVAΔE3L-hFlt3Lを含む。
一態様において、組成物は、第2の量の、ヒトFlt3Lをコードおよび発現する、チミジンキナーゼの欠失を伴う複製可能である組換え弱毒化ワクシニアウイルスをさらに含み、ここで第2の量は、誘導または増大または促進された免疫応答を増強するのに寄与する。別の態様において、組成物は、第3の量の不活化MVAをさらに含み、ここで第3の量は、誘導または増大または促進された免疫応答を増強するのに寄与する。
CD8+細胞傷害性T細胞の増殖および活性化、
CD4+エフェクターT細胞の増殖および活性化、
CD8+/TregおよびTconv/Tregの比率の増加、
注射された腫瘍および遠隔腫瘍におけるCD45+細胞とCD8+T細胞の動員、
注射された腫瘍および遠隔腫瘍における腫瘍関連マクロファージ(TAM)の低減、
Ly6ChiCD11b-炎症性単球とLy6ChiCD11b-骨髄細胞の注射された腫瘍および遠隔腫瘍への流入、ならびに
注射された腫瘍および遠隔腫瘍における、型IFNおよび炎症誘発性サイトカインの産生を介した交差提示CD103+樹状細胞の活性化および移動、
異種腫瘍に対する抗腫瘍CD8+T細胞および交差防御の生成。
さらなる実施形態において、上記MVAまたはMVAAE3Lは、腫瘍抗原をコードまたは発現する核酸を保持していない。
いくつかの実施形態において、腫瘍は黒色腫または結腸癌または乳癌または前立腺癌である。
いくつかの実施形態において、1つの型の固形腫瘍に罹患した対象のMVAΔE3L-hFlt3Lによる治療は、無関係な型の腫瘍に対する防御を実証し、本開示の免疫療法薬が異なる起源の腫瘍を標的とする抗腫瘍活性を引き起こすことが実証された。
よりさらなる実施形態において、組換えMVAの送達は、恩恵が持続する限り、または最大許容用量に達している限り、数週間、数カ月間、もしくは数年間、または無期限に継続する。いくつかの実施形態において、組換えMVAの送達は、腫瘍内注射による。
いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
他の実施形態において、組換えMVAは、約106~1010プラーク形成単位(pfu)の範囲内の、好ましくは約107~約109プラーク形成単位(pfu)の範囲内の、投与当たりの投与量で送達される。いくつかの実施形態において、送達される量は、全ての腫瘍細胞に感染するのに十分である。いくつかの実施形態において、送達は、月に1回から週に2回の範囲内の頻度で繰り返される。さらなる実施形態において、送達は週に1回繰り返される。
いくつかの実施形態において、組換えMVAは、MVAΔE3L-hFlt3Lである。
別の態様において、本開示は対象において固形悪性腫瘍を治療する方法であって、MVA-hFlt3L、MVAΔE3L-hFlt3L、またはその両方の組み合わせからなる群より選択される、ある量の組換え改変ワクシニアウイルスAnkara(MVA)を対象の腫瘍へと送達することを含み、以下の免疫学的効果のうちの少なくとも1つをもたらすのに有効な方法に関する:CD8+細胞傷害性T細胞の増殖および活性化、
CD8+細胞傷害性T細胞の増殖および活性化、
CD4+エフェクターT細胞の増殖および活性化、
CD8+/TregおよびTconv/Tregの比率の増加、
注射された腫瘍および遠隔腫瘍におけるCD45+細胞とCD8+T細胞の動員、
注射された腫瘍および遠隔腫瘍における腫瘍関連マクロファージ(TAM)の低減、
Ly6ChiCD11b+炎症性単球とLy6ChiCD11b-骨髄細胞の注射された腫瘍および遠隔腫瘍への流入、ならびに
注射された腫瘍および遠隔腫瘍における、型IFNおよび炎症誘発性サイトカインの産生を介した交差提示CD103+樹状細胞の活性化および移動、
異種腫瘍に対する抗腫瘍CD8+T細胞および交差防御の生成。
さらに別の態様において、本開示は、対象において悪性腫瘍を治療する方法に関し、方法は、対象の免疫系が腫瘍に対する免疫応答を開始するように誘導するか、または腫瘍に対する上記対象の進行中の免疫応答を増強もしくは促進するのに有効な量で、MVA-hFlt3L、MVAΔE3L-hFlt3L、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるウイルスを対象の腫瘍細胞へと送達することと、ならびに腫瘍内の免疫抑制性メカニズムを遮断するのに有効な第2の量で、免疫チェックポイント遮断剤または免疫チェックポイントアゴニストを補助的に対象に投与することとを含む。
いくつかの実施形態において、補助的な投与はエフェクターT細胞応答を増強し、いくつかの実施形態において、補助的な投与はメモリーT細胞応答を増強する。いくつかの実施形態において、補助的な投与は顕著に生存期間を増加させ、いずれか単独の治療法と比較して、少なくとも、転移性腫瘍を含む腫瘍の増殖の阻害を達成する。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント遮断剤は、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA4阻害剤、LAG-3(リンパ球活性化遺伝子3)、TIM3(T細胞免疫グロブリンおよびムチン-3)、B7-H3、およびTIGIT(IgとITIMドメインを持つT細胞免疫受容体)に対する阻害抗体からなる群より選択され、免疫チェックポイントアゴニストは、抗ICOS抗体、抗OX40抗体、4-IBB(CD137)に対するアゴニスト抗体、およびGITRに対するアゴニスト抗体からなる群より選択される。
一実施形態において、第1の用量のウイルスが最初に送達され、時間経過後に、第1の用量の免疫チェックポイント遮断剤が投与される。
さらなる実施形態において、送達と投与とが、全体的にみれば同一の期間中に並行して行われる。いくつかの実施形態において、ウイルスと免疫チェックポイント遮断剤の1つまたは両方が、恩恵が持続する限り、および最大許容用量に達しない限り、数週間、数カ月間、もしくは数年間、または無期限の期間中、それぞれ送達および投与される。
いくつかの実施形態において、ウイルスと免疫チェックポイント遮断剤は、同時に投与される。さらなる実施形態において、ウイルスと免疫チェックポイント遮断剤は、同一の組成物中で投与される。
いくつかの実施形態において、組換えMVAと免疫チェックポイント遮断剤は、腫瘍内に送達される。さらなる実施形態において、組換えMVAと免疫チェックポイント遮断剤は、連続的に投与される。
一態様において、本開示は、1)本開示による組成物を含む第1の構成要素と、
2)それぞれ第2および第3の量の、ヒトFlt3Lをコードおよび発現する、チミジンキナーゼの欠失を伴う複製可能な組換え弱毒化ワクシニアウイルス、および不活化MVAの1つまたは両方を含む第2の構成要素であって、上記第2の量もしくは第3の量または第2および第3の量の両方は、上記対象において誘導または増大または促進された免疫応答を増強するのに寄与する第2の構成要素とを含むキットに関する。
本開示において、本発明者らは、MVA-hFlt3L株またはMVAΔE3L-hFlt3L株のどちらかが癌免疫療法薬として使用できるかを探索した。実際、本発明者らは、MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内送達が、腫瘍の根絶および抗腫瘍免疫の生成において、MVAΔE3Lよりも効果的であることを観察した。同様に、MVA-hFlt3Lの腫瘍内送達が、腫瘍の根絶および抗腫瘍免疫の生成において、MVAよりも効果的である。したがって、治療選択肢として、改善された治療結果を達成するために、MVA-hFlt3LもしくはMVAΔE3L-hFlt3Lまたはその両方によって患者を治療することができる。
本発明で使用されるとき、以下の用語は、文脈が他を明確に示さない限り、以下のそれらに帰属する意味を有するものとする。
「癌」は、制御不能な細胞増殖を特徴とするヒトおよび動物の疾患のクラスを指す。他に明示的に示されない限り、用語「癌」は、用語「腫瘍」、「悪性腫瘍」、「過剰増殖」、および「新生物」と交換可能に本明細書で使用することができ、用語「癌細胞」は、用語「腫瘍細胞」、「悪性腫瘍細胞」、「過剰増殖細胞」、および「新生物細胞」と交換可能である。
「黒色腫」は、メラニンを産生可能な細胞を起源とする悪性新生物を指す。用語、黒色腫は、「悪性黒色腫」と同義である。黒色腫は、患者のリンパ節、皮膚、肝臓、肺、および脳の組織を含む広範囲に転移する。
「T細胞」は、様々な細胞媒介性適応免疫応答に参加する胸腺由来リンパ球を指す。
「ヘルパーT細胞」は、CD4+T細胞を指し、ヘルパーT細胞は、MHCクラスII分子へと結合した抗原を認識する。少なくとも2つの型のヘルパーTE細胞、Th1およびTh2が存在し、それらは異なるサイトカインを産生する。
「腫瘍浸潤白血球」は、循環(血液またはリンパ液)に存在するか、またはさもなくばそこを去った、および腫瘍に移動した、癌(黒色腫など)に罹患した対象の白血球を指す。
治療物質または組成物の投与の文脈において使用するとき、「非経口」は、消化管を介する投与以外の任意の投与経路を含む。本明細書に開示される方法に特に関連するのは、静脈内(例えば肝臓送達のための関門脈を介するものを含む)、腫瘍内または髄腔内投与である。
「MVAΔE3L」は、機能性E3L遺伝子を欠失し、感染性であるが複製性でなく、宿主の免疫系を回避する能力をさらに損なっている、MVAの欠失変異体を意味する。それは、腫瘍またはウイルスの抗原を移入するためのワクチンベクター(またはその他によって)として使用されている。この変異MVA E3Lノックアウトおよびその調製は、例えば米国特許第7,049,145号に記載されている。
本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、動物またはヒトに投与されるとき、有害反応、アレルギー反応、または他の不都合な反応をもたらさない物質および組成物を指す。本明細書において使用されるとき、用語は、本発明の治療物質と不適切で良くない様式で反応しない限り、全ての不活性、非毒性、液体または固体の充填剤または希釈剤、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、保存剤など、例えば、液体医薬的担体、例えば、滅菌水、生理食塩水、糖溶液、Trisバッファー、エタノールおよび/または特定の油を含む。
例えば、CTLA4阻害剤イピリムマブは、黒色腫の手術後にアジュバント療法として投与されるとき、3週間ごとに全部で4回の投与のために、3mg/kgの総輸液量で90分間にわたって1~2mg/mLで投与される。この療法はしばしば、重篤で生命を脅かしさえする、免疫媒介性副作用を伴い、これは投与できる許容用量および累積量を制限する。MVA-hFlt3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lを補助的に投与するとき、イピリムマブの用量および/または累積量を低減することができるであることは理解される。特に、以下に叙述される実験結果に照らして、上述のMVAウイルスの1つまたは両方と共に補助的に腫瘍に対して直接的に投与される場合、CTLA4阻害剤の用量をさらに低減できるであろうことは理解される。したがって、イピリムマブに関して上に提示される量は、補助的投与について患者にもたらされるべき特定の投与量および累積量を決定するための開始点となるであろうが、最適量を決定するための投与研究は必要であろう。
ニボルマブは、2週間ごとの60分間にわたる静脈内注入として3mg/kgでの投与のために処方され、同様に、MVAおよびMVAΔE3Lのウイルスおよびウイルス構築物と概して同一の範囲内の量での本明細書に記載されるMVA-hFlt3LもしくはMVAΔE3L-hFlt3Lの補助的である、またはHeat-MVA(不活化MVA、不活化は熱導入またはUV照射導入であり得る)の補助的である、これと他のチェックポイント阻害剤の投与量および投与レジメンを決定する開始点を提示する。
アゴニスト抗体のような免疫刺激剤は、癌のための免疫療法としても探索されている。例えば、抗ICOS抗体は、ICOSの細胞外ドメインに結合し、ICOSシグナル伝達およびT細胞の活性化をもたらす。抗OX40抗体はOX40に結合し、T細胞受容体シグナル伝達を増強してT細胞活性化、増殖、および生存をもたらす。他の例は、4-1BB(CD137)、GITRに対するアゴニスト抗体を含む。これらの剤の全ては臨床治験の様々な段階にある。
免疫刺激アゴニスト抗体は、MVA-hFlt3LもしくはMVAΔE3L-hFlt3L(または不活化MVA)の腫瘍内注射と組み合わせて全身性で使用できる。代替的に、免疫刺激アゴニスト抗体は、同時または連続的のいずれかでの腫瘍内送達を介してMVA-hFlt3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lと補助的に使用できる。
「送達する」は、これが腫瘍に対する(腫瘍内)局所投与であっても、例えば静脈内経路によってであっても、本開示のMVA-hFlt3LもしくはMVAΔE3L-hFlt3L(または、特に大きく確立された腫瘍に対して免疫チェックポイント遮断阻害剤との補助的投与におけるHeat-MVA)を腫瘍微小環境に配置することに関連して使用される。用語は、腫瘍自体へと到達するMVA-hFlt3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lに焦点を当てる。
本開示において、本発明者らは、Flt3Lを腫瘍微小環境に送達してCD103+/CD8α樹状細胞(DC)を含む免疫細胞の動員、分化、および機能を促進することを目的として、ヒトFlt3Lを発現する組換えMVAおよびMVAΔE3Lウイルスを作製した。以下に記載される特定の実験において、導入遺伝子が、TK遺伝子を分割してそれを抹消してTK座位に挿入されたが、非複製性ウイルスの場合、これは厳密に必要ではなく、当業者の技術の範囲内で別の好適な組み込み座位を選択できる。したがって、標識TK-を省略している。
B16-F10黒色腫におけるMVAΔE3L、MVAΔE3L-mGM-CSF、MVAΔE3L-hFlt3L、またはHeat-MVAの腫瘍内注射の効果が評価され、細胞傷害性CD8+およびCD4+T細胞の活性化および増殖、ならびに免疫抑制性制御性T細胞の低減を含む腫瘍微小環境における免疫学的変化が見出された(例4)。
さらに、本発明者らは、MVAΔE3L-hFlt3Lに対する応答における腫瘍樹状細胞集団における変化をモニターした(例6)。例6に示されるように、MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射は、CD24+DC、CD103+DCにおける低減、およびCD11b+DCにおける減少によって明らかにされるように、樹状細胞集団に動的な変化をもたらす。
黒色腫におけるMVAΔE3L-hFlt3Lの治療効果を試験すること、およびMVAΔE3L-hFlt3L注射に起因して起こる免疫学的変化を描写することに加えて、本発明者らは、他の腫瘍型において、MVAΔE3L-hFlt3LがMVAΔE3Lと比べて優れた効果を示すかどうかを決定することを追求した。例8に示されるように(図14Aおよび14B)、MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射は、反対側の結腸腫瘍の増殖の遅延および生存期間の延長の点でMVAΔE3Lよりも効果的である。まとめると、黒色腫および結腸癌において観察された結果は、MVAΔE3L-hFlt3Lが、様々な固形腫瘍の治療において使用できることを示唆する。
さらに、本発明者らは、本開示の組成物の腫瘍内送達および方法が、免疫チェックポイント遮断剤に対する抵抗性を克服することを示した。例10に示されるように、MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内送達と抗CTLA-4、抗PD-1、または抗PD-L1抗体の全身性送達との組み合わせは、両側B16-F10黒色腫移植モデルにおいて全身性抗腫瘍効果をもたらす。さらに、本発明者らは、免疫チェックポイント阻害剤(抗CTLA-4、抗PD-1、または抗PD-L1抗体)の全身性送達を伴うMVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射で処理された生存マウスが、異なる腫瘍型の再負荷に対して免疫を発生させたことを実証している(例11)。まとめると、これらの結果は、MVAΔE3L-hFlt3Lが、単独でも、または免疫チェックポイント遮断剤と組み合わせても、固形腫瘍患者(結腸癌および黒色腫を含むがこれらに限定されない)の治療に対して、成功し、確かにより優れた選択肢を提供できることを最初に示す。
一実施形態において、本開示は、腫瘍を有する対象において抗腫瘍免疫応答を引き起こすおよび促進する方法であって、腫瘍に対して、有効量のMVA-hFlt3LもしくはMVAΔE3L-hFlt3Lまたはその両方を送達することを含む方法に関する。免疫系の刺激は、以下の免疫学的効果のうちの1つ以上によって顕在化され得る。
本発明者らによって作製されたFACSデータは、hFlt3を保持する本発明の組換えウイルスによる治療が、不活化MVAまたは、hFLT3Lを伴わないMVAもしくはMVAΔE3Lについて以前に報告されたものと質的に同一の免疫学的効果を有することを示す:CD8+T細胞の増加、CD4+T細胞の増加、制御性T細胞の低減。これらの結果に基づくと、免疫応答活性化のメカニズムは以前の実験に見られるもの、つまり;I型IFNの誘導および他の炎症誘発性サイトカインの誘導、樹状細胞成熟の誘導、腫瘍関連マクロファージの低減と非常に類似したものであろうことが理解される。
上述の1つ以上の免疫学的効果は、対象の治療に対する応答の初期の指標としての機能を果たすことができ、そしてその継続する効果のモニターとして機能を果たすことができる。
MVA-hFlt3LとMVAΔE3L-hFlt3Lの間で見られる類似性(例2と9)の観点から、hFlt3Lを欠如するMVAΔE3Lと比較してMVAΔE3L-hFlt3Lについて観察された性質および利点がまた、MVA単独と比較したMVA-hFlt3Lによって示されるということが予想される。
・腫瘍内の抗腫瘍細胞傷害性CD8+(おそらくI型インターフェロン関連)およびエフェクターCD4+T細胞の増加、
・上記腫瘍に浸潤する樹状細胞の成熟の誘導(不活化MVAで、ならびに導入遺伝子を有していないMVAおよびMVAΔE3Lで以前の研究において観察されるように、これもまた、おそらくI型IFNの誘導に起因する)、
・対象における活性化抗腫瘍エフェクターT細胞の誘導、
・腫瘍内の免疫抑制性(制御性)CD4+T細胞の低減、
・細胞傷害性CD8+T細胞対制御性T細胞の比率、および通常型T細胞対制御性T細胞の比率の増加、
・免疫抑制性腫瘍関連マクロファージ(TAM)の低減、
・CD24+、CD103+、およびCD11b+の低減、ならびに
・炎症性Ly6hiCD11b+単球とLy6hiCD11b-骨髄細胞腫瘍への流入。
これらの効果の観察は、本発明のウイルスが腫瘍を治療する様式が、腫瘍抗原を保持するワクチンベクターのもの(腫瘍内に送達されず、筋肉内、皮下、またはまれに静脈内経路によって送達される)とは異なり、腫瘍溶解性ウイルスのもの(腫瘍細胞内のウイルス複製に主に起因する細胞障害を引き起こす)とも異なることを示す。アポトーシスが本発明の治療に準じた結果をもたらす場合、それは、これらと異なる作用様式によって生じるかまたは生じ得るアポトーシスと同一のメカニズムに起因するのではない。
一実施形態において、本開示は、固形腫瘍と診断された対象を治療する方法であって、腫瘍に対して、治療有効量のMVA-hFlt3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lおよびそのいずれかまたは両方を含む組成物を送達することを含む方法を提供する。
別の実施形態において、本開示は、固形悪性腫瘍と診断された対象において、T細胞応答のような自然免疫応答および/または適応免疫応答を含み得る抗腫瘍免疫応答を、治療有効量のMVA-hFlt3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lに腫瘍を曝露することによって増強する、刺激する、または引き起こす方法を提供する。
実際、本発明者らは、癌細胞が殺傷されること、および転移を伴う場合に免疫応答が遠隔地に移行でき、そして抗腫瘍効果をまだ発揮できることを示している。
MVA-hFlt3LおよびMVAΔE3L-hFLT3Lが多くの哺乳動物細胞において実質的に非複製性であるので、それは、免疫系に対して、複製可能なワクチンまたはベクターと同一の方法によってその効果を発揮するのではない。したがって、免疫系の刺激は、腫瘍溶解の効果にとって障壁であると考えられている(8)(Kirn et al., Nat Rev Cancer. (1), 64-71 (2009))、MVA-hFlt3LまたはMVAΔE3L-hFLT3Lは、自然免疫系を利用して、腫瘍に対する細胞傷害性の点とより広範な腫瘍に対するエフェクターT細胞の活性化の点の両方の、適応免疫を刺激することができる。
したがって、本開示は、固形悪性腫瘍を治療する方法であって、固形腫瘍と診断された対象において腫瘍に対する免疫応答を誘導するのに有効なMVA-hFlt3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lの量を対象の腫瘍に対して送達することを含む方法を提供する。
本開示の組成物による治療の効果を増加させるために、本開示の組成物および方法を、複製可能な腫瘍溶解性ウイルスと組み合わせて使用してもよい。腫瘍溶解性ウイルスの好適な例は、ワクシニアウイルス、水疱性口内炎ウイルス、レオウイルス、アデノウイルス、ニューカッスル病ウイルス、および単純ヘルペスウイルスを含む。ワクシニアウイルスは多くの型の細胞に感染するが、腫瘍細胞が複製に助力する代謝産物を有し、同様に複製に助力するある経路の活性化を示し、同様にウイルス複製を助力する自然免疫系を回避する環境を作り出すので、腫瘍細胞内で優先的に複製する。本開示の組成物および方法と組み合わせて使用できる複製可能なウイルスの具体例は、導入遺伝子を含むか、または含まない、TK欠損のワクシニアに基づいたウイルスである、E3LΔ83N-TK、E3LΔ83N-TK--mGM-CSF、およびE3LΔ83N-TK-hFlt3Lを含む。
本開示は、各々がヒトFlt3Lを発現するようさらに改変されたMVAおよびMVAΔE3Lを含む組成物をさらに含む。例1に示されるように、本発明者らは、図1に図示される戦略を用いて、ヒトFlt3Lを発現し、TK遺伝子の中央部分に欠失を含む組換えMVAおよびMVAΔE3Lを作製した。したがって、ウイルスおよび構築物はTK-と標識することができる。
改変ワクシニアAnkara(MVA)ウイルスは、ポックスウイルス科のオルソポックスウイルス属のメンバーである。MVAは、ワクシニアウイルスのAnkara株(CVA)のニワトリ胚線維芽細胞(CEF)におけるおよそ570代の連続継代によって作製された(60)(Mayr et al., Infection 3, 6-14 (1975))。これらの長期間の継代の結果として、生じたMVAウイルスは、広範囲のゲノム欠失を含み、鳥類細胞に対する高い宿主細胞制限を有する(61)(Meyer et al., J. Gen. Virol. 72, 1031-1038 (1991))。生じたMVAが非常に無毒であることが様々な動物モデルにおいて示された(57)(Mayr et al., Dev. Biol. Stand. 41, 225-34 (1978))。
MVAの安全性および免疫原性は、臨床治験において、特にヒトの天然痘に対して、広範に試験され、報告されている。これらの研究は、120,000人を超える個人を含み、ヒトにおいて優れた有効性と安全性を実証してきている。さらに、他のワクシニアに基づいたワクチンと比べて、MVAは、弱められた毒性(感染性)を有するが、それは良好な特定の免疫応答を引き起こす。したがって、MVAは、特定の免疫応答を誘導する能力を有する安全なワクチンベクターとして確立されている。
上述の特徴のために、MVAは、組換え遺伝子発現およびワクチンとして使用される操作されたMVAベクターの開発のための魅力的な候補となった。ワクチンベクターとして、MVAは、HIV、結核およびマラリア、ならびに癌を含む多数の病的状態に対して調べられている(20、21)(Sutter et al., Curr Drug Targets Infect Disord 3: 263-271(2003)、Gomez et al., Curr Gene Ther 8: 97-120 (2008))。
ヒト細胞のウイルス感染は、I型インターフェロン、特にインターフェロン-アルファ(α)によって媒介される自然免疫応答の活性化(第1の防衛線)をもたらす。これは通常、活性化T細胞(CTLとヘルパーの両方)の動員および増殖を伴い、最終的に抗体産生を伴う免疫学的「カスケード」の活性化を導く。しかしながら、ウイルスは宿主の免疫応答を抑制する因子を発現する。MVAは、WT-VACよりも良好な免疫原であり、哺乳動物細胞において不十分に複製する。(例えば、Brandler et al., J. Virol. 84, 5314-5328 (2010)を参照)(62)。
E3の欠失を伴う改変ワクシニアAnkara(MVAΔE3L)
直前の節に記載されるMVAの抗腫瘍効果はまた、MVAΔE3Lにおいても観察される。後者は、MVAよりも免疫抑制性ではなく、多くの哺乳動物細胞において、より複製性ではなく、その観点から好ましい。さらに、本明細書に記載される実験において見られるように、MVAΔE3Lの効果は、MVAのものよりも一般的に質的に良好であった。
特定の免疫系の活性(例えば抗体および/またはサイトカイン産生、または細胞媒介性免疫の活性化)の上方制御による免疫応答の誘導に加えて、免疫応答はまた、ホメオスタシスの再確立および宿主自身の器官および組織への過剰な損傷の防御のための、検出可能な免疫の抑制、減衰または任意の他の下方制御を含んでもよい。いくつかの実施形態において、本開示の方法によって誘導される免疫応答は、腫瘍細胞の直接的もしくは間接的な死、または増殖する能力の消失をもたらすことができる、エフェクターCD8+(抗腫瘍細胞傷害性CD8+)T細胞、または活性化Tヘルパー細胞、またはその両方を生成する。
本開示の組成物および方法による免疫応答の誘導は、様々なよく知られている免疫学的パラメーターの任意のものを検出することによって決定することができる(63、64)(Takaoka et al., Cancer Sci. 94:405-11 (2003); Nagorsen et al., Crit. Rev. Immunol. 22:449-62 (2002))。したがって、免疫応答の誘導は免疫学的アッセイを含む、数多くのよく知られているアッセイの任意のものによって確認することができ、そのようなアッセイは、可溶性免疫グロブリンまたは抗体、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、増殖因子などの可溶性メディエーター、および他の可溶性小ペプチド、炭水化物、ヌクレオチドならびに/または脂質メディエーターのインビボ、エクスビボ、またはインビトロ測定、免疫系の細胞の機能的または構造的特性の変化によって決定される細胞の活性化状態の変化、例えば、細胞増殖、変化した運動性、変化した細胞内カチオン勾配もしくは濃度(例えばカルシウム)、細胞ポリペプチドのリン酸化もしくは脱リン酸化、変化した表面抗原発現プロファイルを含む、特定の遺伝子発現のような特殊な活性の誘導、免疫系の細胞による細胞分化、またはアポトーシス(プログラム細胞死)の発生、または免疫応答の存在を検出することができる任意の他の基準を含むがこれらに限定されない。例えば、免疫細胞型を区別することができる細胞表面マーカーは、CD4+、CD8+、またはNK細胞に結合する特定の抗体によって検出することができる。検出することができる他のマーカーおよび細胞成分は、インターフェロンγ(IFN-γ)、腫瘍壊死因子(TNF)、IFN-α、IFN-β、IL-6、およびCCL5を含むがこれらに限定されない。免疫応答を検出するための一般的な方法は、フローサイトメトリー、ELISA、免疫組織化学を含むがこれらに限定されない。これらのアッセイおよび同様のアッセイを実施するための手順は広く知られ、例えばLetkovits(Immunology Methods Manual: The Comprehensive Sourcebook of Techniques, Current Protocols in Immunology, 1998)に見出すことができる。
MVA-hFlt3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lを含む医薬組成物は、担体または希釈剤を含んでもよく、それは例えば、水、生理食塩水、Trisバッファー、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、それらの好適な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防御は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの保存剤によって達成され得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウム、および緩衝剤を含むことが好ましいであろう。注射可能な組成物の長期の吸収は、組成物における、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン、または担体分子の使用によってもたらすことができる。他の賦形剤は、湿潤剤または乳化剤を含んでもよい。一般的に注射可能な調製物に好適な賦形剤は、当業者に明らかなように含まれ得る。
滅菌されている注射可能な溶液は、MVA-hFlt3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lを、本明細書に列挙される様々な他の成分と共に必要量の適切な溶媒に混合し、必要とされるとき、その後の好適な滅菌手段によって調製される。一般的に、分散液は様々な滅菌した活性成分を、基礎的な分散媒および上に列挙されるものからの必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクル中に組み入れることによって調製される。滅菌注射可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それは、ウイルス+以前に滅菌ろ過したそれらの溶液からの任意の追加の所望の成分の粉末をもたらす。
本発明の組換えウイルスは、約10mMのTris、140mMのNaCl、pH7.7中に製剤化され、3.5×107PFU/mlの力価を有して、-80℃において保存することができる。ワクチンのショットの調製のために、例えば102~108、または102~109のウイルス粒子を、アンプル内、好ましくはガラスアンプル内で、2%ペプトンおよび1%ヒトアルブミンの存在下で100mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で凍結乾燥することができる。代替的に、注射可能な調製物は、製剤中の組換えウイルスの段階的凍結乾燥によって製造することができる。この製剤は、インビボの投与に好適である、マンニトール、デキストラン、糖、グリシン、ラクトース、もしくはポリビニルピロリドンのようなさらなる添加物、または抗酸化剤もしくは不活性ガス、安定剤もしくは組換えタンパク質(例えばヒト血清アルブミン)のような他の添加物を含むことができる。次いで、ガラスアンプルを密閉して、4℃~室温で数か月間保存できる。しかしながら、アンプルは、好ましくは-20℃以下で保存する。
本開示による医薬組成物は、さらなるアジュバントを含んでもよい。本明細書において使用されるとき、「アジュバント」は、腫瘍抗原に対する宿主の免疫応答を増強、増大、または強化する物質を指す。典型的なアジュバントは、水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウムのようなアルミニウム塩、Quil A、細菌細胞壁ペプチドグリカン、ウイルス様粒子、多糖、toll様受容体、ナノビーズなどであり得る(Aguilar et al. (2007), Vaccine 25: 3752-3762)。
本開示は、本明細書に記載される組換えMVAのうちの1つ以上を含む1つ以上の組成物を含むキットの供給を意図する。キットは、組換えMVAの治療すべき対象への投与のための説明書と共に組換えMVAの1つまたは複数の容器またはバイアルを含むことができる。説明書は、以下に提供される組成物または複数の組成物を投与するための投与レジメンを示し得る。
いくつかの実施形態において、キットはまた、組換えMVA組成物との補助的な投与のためのチェックポイント阻害剤を含むさらなる組成物を含んでもよい。
一般的に、対象は、約106~約1010プラーク形成単位(pfu)の範囲のMVA-hFlt3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lの投与量を投与されるが、より少ないかまたはより多い用量も投与され得る。好ましい実施形態において、投与量は約107~109pfuである。ウイルス粒子に対するpfuの同等量は、用いる特定のpfu力価測定法に従って変動し得る。一般的に、pfuは、約5~100ウイルス粒子と同等量であり、0.69PFUは約1TCID50である。MVA-hFlt3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lの治療有効量を、1つ以上の用量に分割して、所定の期間、所定の投与頻度で投与できる。
いくつかの実施形態において、本開示の組成物を、投与が簡単でありかつ投与量の均一である単位投与剤形に製剤化することは有利である。「本明細書において使用されるとき、単位投与剤形」は治療される哺乳動物対象に対する単位用量として好適な物理的に分離した単位を指し、各々の単位が必要とされる薬学的または獣医学的に許容可能な担体と会合して、所望の治療効果をもたらすよう計算された所定の量の活性物質を含む。
MVA-hFlt3LおよびMVAΔE3L-hFlt3Lは、非経口、例えば、腫瘍内または静脈内の投与を含む1つ以上の経路を用いて達成することができる。一実施形態において、MVA-hFlt3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lは、直接的な局所応答が望まれる場合、例えば腫瘍内注射によって腫瘍内へと直接投与される。さらに、MVA-hFlt3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lの投与経路は、例えば、最初の投与が腫瘍内注射を用い、続く投与が静脈内注射を介するか、またはそれらの任意の組み合わせのように変動し得る。MVA-hFlt3LまたはMVAΔE3L-hFlt3L注射の治療有効量を、所定の期間、所定の投与頻度で投与できる。ある実施形態において、MVA-hFlt3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lを、他の治療処置と組み合わせて使用できる。例えば、MVA-hFlt3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lを、巨大原発性腫瘍に罹患した患者のために、ネオアジュバント(術前)またはアジュバント(術後)環境において投与できる。そのような最適化治療レジメンが、手術のような一次療法の前後に、腫瘍に対する免疫応答を誘導し、患者の腫瘍量を低減するであろうことは理解される。さらに、MVA-hFlt3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lを、化学療法または放射線照射のような他の治療処置と組み合わせて投与できる。
ある実施形態において、MVA-hFlt3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lのウイルスは、週または月に少なくとも1回投与されるが、必要な場合より頻繁に、例えば恩恵が持続する限り、数週間、数カ月間、数年間、またはさらに無期限の期間中、週に2回投与できる。耐容される場合、およびそれらが持続するかまたは増加する恩恵を生じる場合、より頻繁な投与が意図される。本方法の恩恵は、以下を含むが、これらに限定されない:癌細胞の数の低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍の根絶、末梢器官への癌細胞の浸潤の阻害、転移性増殖の阻害または安定化または根絶、腫瘍増殖の阻害または安定化、および生活の質の安定化または改善。さらに、恩恵は、腫瘍に対する免疫応答の誘導、エフェクターCD4+T細胞の活性化、エフェクターCD8+T細胞の増加、または制御性CD4+細胞の低減を含み得る。例えば、黒色腫の文脈において、恩恵は、最初の黒色腫の診断の1、2、3、4、5またはそれ以上の年における、再発または転移がないことであり得る。結腸癌および他の固形腫瘍についても同様の評価をなし得る。
ある他の実施形態において、腫瘍塊または腫瘍細胞は、インビボ、エクスビボ、またはインビトロでMVA-hFlt3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lによって治療される。
以下に詳述される実験において、pCBプラスミドに基づいたベクターは、特定の目的の遺伝子(SG)、この場合マウスGM-CSF(mGM-CSF)またはヒトFlt3L(hFlt3L)を、ワクシニア合成初期および後期プロモーター(Pse/l)の制御下に挿入するのに使用された。ベクター構築の方法論は、M. Puhlmann, C. K. Brown, M. Gnant, J. Huang, S. K. Libutti, H. R. Alexander, D. L. Bartlettに記載されている。ワクシニアは、腫瘍指向性遺伝子療法のためのベクターである:Biodistribution of a thymidine kinase-deleted mutant. Cancer Gene Therapy, 7(1), 66-73 (2000)。ワクシニアP7.5プロモーターの制御下のE.coliのキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子(gpt)が薬剤選択マーカーとして使用された。これら2つの発現カセットは、各々の側でTK遺伝子の部分配列によって隣接されていた。TK遺伝子の選択は、利便性の問題からであり、ウイルス内の他の好適な座位が使用できた。プラスミドDNAと改変ワクシニアウイルス(MVA)またはMVAΔE3LのゲノムDNAとのTK座位において起こる相同組換えは、MVAまたはMVAΔE3LのゲノムDNAのTK座位へのSGおよびgpt発現カセットの挿入をもたらし、MVA-mGM-CSF、MVA-hFlt3L、MVAΔE3L-mGM-CSF、MVA-ΔE3L-hFlt3Lを生成する。組換えウイルスは、MPA、キサンチンおよびヒポキサンチンを含むgpt選択培地の存在下で濃縮され、MVAまたはMVAΔE3Lの混入していない適切な組換えウイルスが得られるまで薬剤選択培地の存在下で4~5ラウンド、プラーク精製された。
MVAおよびMVAΔE3Lウイルスは、Gerd Sutter(University of Munich)によって親切に提供され、BHK-21(ベビーハムスター腎臓細胞、ATCC CCL-10)細胞において増殖させた。MVAは、商業的および/または公的に入手可能である。MVAΔE3Lウイルスの生成方法は、記載された(28)(Hornemann et al., J Virol 77, 8394-8407 (2003))。ウイルスは、36%スクロースクッションを通じて精製した。BHK-21を、10%のFBS、0.1mMの非必須アミノ酸(NEAA)、および50mg/mlのゲンタマイシンを含むイーグル最小必須培地(イーグルMEMは Life Technologiesより購入可能である、Cat# 11095-080)において培養した。マウス黒色腫細胞株B16-F10は、当初はI.Fidler(MD Anderson Cancer Center)より得た。B16-F10細胞は、10%のFBS、100単位/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、0.1mMのNEAA、2mMのL-グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、および10mMのHEPESバッファーを補充したRPMI1640培地で維持した。MC38結腸腺癌細胞は、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、Invitrogen)において維持した。マウストリプルネガティブ乳癌細胞株4T1は、10%のFBSを含むRPMI培地で培養した。TRAMP-C2細胞は、C57BL/6マウスにおけるトランスジェニック腺癌マウス前立腺モデル(TRAMP)に由来する。TRAMP-C2細胞は、同質遺伝子的なC57BL/6マウスに移植されるとき、腫瘍形成性である。TRAMP-C2細胞はATCCより入手可能である。それらは、5%のNu-Serum IV、5%のFBS、ウシインシュリン、およびDHTを含むDMEMにおいて培養する。全ての細胞は37℃で、5%CO2インキュベーターで増殖した。
本明細書において使用される細胞および細胞株は、他が示されない限り、商業的または公的に入手可能である。
6~8週齢の間のメスのC57BL/6JおよびBALB/cマウスをJackson Laboratoryより購入し、インビボ腫瘍移植および処理実験に使用した。これらのマウスは、Sloan Kettering Instituteの動物施設で維持した。全ての手順は、National Institute of HealthのGuide for the Care and Use of Laboratory Animalsの推奨に厳格に従って実施した。プロトコールはSloan Kettering Cancer InstituteのCommittee on the Ethics of Animal Experimentsによって承認された。
Batf3-/-およびSTINGGt/Gtマウスは、Kenneth Murphy(Washington University、Batf3-/-)、およびRussell Vance(University of California、Berkeley、STINGGt/Gt)において作られた。これらのマウスは、Sloan Kettering Instituteの動物施設で繁殖し、維持した。
簡単に言うと、B16-F10黒色腫細胞は、C57B/6マウスの左右の側面へと皮下移植された(右側に5×105、および左側に1×105)。腫瘍移植の8日後、右側のより大きな腫瘍は、週に2回、マウスが麻酔下にあったときに、2×107pfuのMVAΔE3L-hFlt3L、MVAΔE3L-mGM-CSF、MVAΔE3L、または熱不活化MVAを腫瘍内注射した。マウスを毎日モニターし、腫瘍サイズを週に2回測定した。腫瘍容積は、次の式:l(長さ)×w(幅)×h(高さ)/2によって計算した。マウスは、苦痛の兆候を見せたとき、または腫瘍の直径が10mmに達したとき、安楽死させた。
いくつかの実験において、4T1マウストリプルネガティブ乳癌(TNBC)細胞は、BALB/cマウスの左右の側面へと皮下移植された(右側に2.5×105、および左側に5×104)。腫瘍移植の5日後、右側のより大きな腫瘍に、MVAΔE3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lのいずれか(2×107pfu)を週に2回注射した。マウスを毎日モニターし、腫瘍サイズを週に2回測定した。マウスの生存をモニターした。
B16-F10黒色腫細胞は、C57B/6マウスの左右の側面へと皮下移植された(右側に5×105、および左側に1×105)。腫瘍移植の8日後、両側腫瘍を有するマウスを、右側のより大きな腫瘍に対するMVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射、および抗CTLA-4(マウス1匹当たり100μg)、抗PD-1(マウス1匹当たり250μg)、抗PD-L1(マウス1匹当たり250μg)、またはアイソタイプコントロール(マウス1匹当たり100μg)を含む免疫チェックポイント遮断抗体の腹腔内送達で週2回処理した。腫瘍サイズが測定され、腫瘍は週に2回注射された。マウスの生存をモニターした。
いくつかの実験において、STINGGt/Gt、Batf3-/-マウスおよびWTの年齢一致させたコントロールを両側B16-F10黒色腫移植に使用し、マウス右側のより大きな腫瘍に対してPBSまたはHeat-MVAで処理した。
B16-F10黒色腫(50μlの容量中の5×105細胞)を、WTのC57BL/6Jマウスの右側の剃毛した皮膚に皮下移植した。移植の8~9日後、腫瘍サイズを測定し、直径5~6mmの腫瘍に、週に2回、マウスが麻酔下にあったときに、MVAΔE3L-hFlt3L(50μlの容量中2×107pfuのMVA)、またはHeat-MVA、またはポリ(I:C)(マウス1匹当たり50μg)またはPBSを注射した。マウスを毎日モニターし、腫瘍サイズを週に2回測定した。腫瘍容積は、次の式:l(長さ)×w(幅)×h(高さ)/2によって計算した。マウスは、苦痛の兆候を見せたとき、または腫瘍の直径が15mmに達したとき、安楽死させた。
いくつかの実験において、B16-F10黒色腫(50μlの容量中の5×105細胞)を、WTのC57BL/6Jマウスの右側の剃毛した皮膚に皮下移植した。移植の8~9日後、腫瘍サイズを測定し、直径5~6mmの腫瘍に、腹腔内送達されたアイソタイプコントロール、抗CTLA-4、抗PD-1、または抗PD-L1の存在下でPBS、またはMVAΔE3L-hFlt3Lを注射した。腫瘍サイズが測定され、腫瘍は週に2回注射された。マウスの生存をモニターした。マウスは、苦痛の兆候を見せたとき、または腫瘍の直径が15mmに達したとき、安楽死させた。
いくつかの実験において、TRAMP-C2細胞を、STINGGt/Gtマウスおよび年齢を一致させたWTのC57B/6コントロールの剃毛した右側に皮下移植した(1匹のマウス当たり、50μlのPBS中の1×106細胞)。腫瘍移植の17日後、右側の腫瘍(直径およそ3~4mm)に、PBSまたはMVAΔE3L-hFlt3Lのいずれか(2×107pfu)を週に2回注射した。マウスを毎日モニターし、腫瘍サイズを週に2回測定した。マウスの生存をモニターした。
簡単に言うと、6~8週齢のC57B/6マウスに対し、2.5×105のB16-F10黒色腫細胞を左側に、5×105のB16-F10黒色腫細胞を右側に皮下移植した。移植後7日で、MVA(2×107pfu)もしくはHeat-MVA、またはPBSを右側のより大きな腫瘍に注射した。注射は3日後に繰り返した。注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の両方を、最初の注射後7日で採取し、細胞懸濁液を作製した。
RNAを、RNeasy Mini Kit(Qiagen)によって全細胞溶解物より抽出し、First Strand cDNA合成キット(Fermentas)によって逆転写した。定量的リアルタイムPCRは、遺伝子特的プライマーを用いて、SYBR Green PCR Master Mix(Life Technologies)とApplied Biosystems7500リアルタイムPCR装置(Life Technologies)によって三連で実施した。相対発現は、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)のレベルに対して正規化した。
腫瘍または腫瘍流入領域リンパ節内の免疫細胞の表現型および特徴を分析するために、本発明者らは次のプロトコールに従ってFACS解析前に細胞懸濁液を作製した(Zamarin et al., Science Translational Medicine 6, 226-232 (2014))。最初に、MVAまたはPBSで処理後3日で、鉗子および外科用ハサミを用いて腫瘍を単離した。次いで、腫瘍を秤量した。腫瘍および腫瘍流入領域リンパ節を切り刻み、Liberase(1.67Wunsch U/ml)およびDNase(0.2mg/ml)と共に30分間37℃でインキュベートした。繰り返しピペッティングして細胞懸濁液を作製し、70μmナイロンフィルターを通してろ過し、次いで完全RPMIによって洗浄し、その後Ficol精製をして死細胞を除去した。細胞は、抗CD3、CD45、CD4、およびCD8抗体によって表面標識の処理をした。生細胞は、固定性色素eFluor506(eBioscience)を用いて死細胞と区別する。それらはさらにFoxP3固定および透過キット(eBioscience)を用いて透過処理し、Ki-67、FoxP3、およびグランザイムBに対して染色した。骨髄細胞集団の染色のために、CD45.2(104)、CD11b(M1/70)、Ly-6C(HK1.4)、MHC II(M5/114.15.2)、CD24(M1/69)、F4/80(BM8)、CD103(2E7)、およびCD11c(N418)に対する蛍光色素結合抗体をeBioscienceより購入した。全ての抗体は、それらの対応するアイソタイプコントロールと共に試験した。データをLSRIIフローサイトメーター(BD Biosciences)を用いて取得した。データをFlowJoソフトウェア(Treestar)を用いて解析した。
ナイーブまたは処理されたマウスからのマウス脾臓を採取し、機械的に破壊し、RBSを溶解した。CD8+T細胞を、マグネチック抗CD8+ビーズ(Miltenyi Biotec)とのインキュベーションによってポジティブ選択した。BDマウスIFN-γELISPOTセットを製造者の取扱説明書に従って用いた。簡単に言うと、ELISPOTプレートを、PBS中の100μlの抗マウスIFN-γ抗体によってコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。プレートをPBSで洗浄して非結合の抗体を除去し、7%のウシ胎児血清を含むRPMI培地によって2時間室温でブロッキングした。1×105の精製CD8+T細胞を同数の放射線処理したB16またはMC38細胞と混合し、各々のウェルに播種した。プレートを37℃で16時間インキュベートした。インキュベーションの後、プレートをPBS+0.05%Tweenによって広範囲に洗浄し、100μ/ウェルのマウスIFN-γに対するビオチン化検出抗体と共にインキュベートした。洗浄後に酵素コンジュゲート(ストレプトアビジン-HRP)を添加し、その後にスポット発色のための最終基質溶液を添加した。スポットをKSソフトウェアを含むAutomated ELISPOT Reader System(Carl Zeiss Inc.)によって計数した。
腫瘍流入領域リンパ節を単離し、切り刻み、その後Liberase(1.67Wunsch U/ml)およびDNase(0.2mg/ml)と共に30分間37℃でインキュベートした。繰り返しピペッティングして細胞懸濁液を作製し、70μmナイロンフィルターを通してろ過し、次いで完全RPMIによって洗浄した。リンパ節細胞懸濁液を、抗FcγRII(2.4G2)抗体および10μLのPE-H-2Kb TRP2(チロシナーゼ関連タンパク質-2)(SVYDFFVWL)テトラマー(MBL)と共に30分間室温でインキュベートし、その後に、抗CD3および抗CD8抗体によって30分間4℃で染色した。細胞をMACSバッファー(Miltenyi)で洗浄し、FlowJoソフトウェア(Tree Star)を用いてBD LSRIIによって解析した。
試薬の商業的供給源は以下の通りであった:治療用抗CTLA4(クローン9H10および9D9)、抗PD1(クローンRMP1-14)、抗PD-L1(クローン10F.9G2)はBioXcellより購入し、フローサイトメトリーで使用した抗体は、eBioscience(CD45.2 Alexa Fluor 700、CD3 PE-Cy7、CD4 APC-efluor780、CD8 PerCP-efluor710)、Invitrogen(CD4 QDot 605、Granzyme B PE-Texas Red、Granzyme B APC)より購入した。CD45.2(104)、CD11b(M1/70)、Ly-6C(HK1.4)、MHC II(M5/114.15.2)、CD24(M1/69)、F4/80(BM8)、CD103(2E7)、およびCD11c(N418)に対する蛍光色素結合抗体はeBioscienceより購入した。
研究における2つの群の比較のために、両側独立スチューデントのt検定を使用した。生存データは、ログランク(コックス・マンテル)検定によって分析した。有意であるとみなされるp値は、次の図によって示す:*、p<0.05、**、p<0.01、***、p<0.001、****、p<0.0001。試験に含まれる動物の数は各々の図の凡例で考察する。
mGM-CSFまたはhFlt3Lを発現する組換えMVAまたはMVAΔE3Lウイルスの作製
本開示において、本発明者らは、標準的な組換えウイルス技術を用いて、TKの欠失を含み、ワクシニア合成初期/後期プロモーター(Pse/l)のもとでのヒトFlt3LまたはマウスGM-CSFの発現を伴うかまたは伴わない組換えMVAまたはMVAΔE3Lを作製した。最初に、本発明者らは、ワクシニアPse/lの制御下の特定の目的の遺伝子(SG)、およびワクシニアP7.5プロモーターの制御下の大腸菌のキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子(gpt)を、両側にチミジンキナーゼ(TK)遺伝子を隣接させて含むプラスミドを構築した。
BHK21細胞を0.05のMOIでMVAまたはMVAΔE3Lで1時間感染させ、次いで、上述のプラスミドDNAをトランスフェクトした。感染細胞を48時間で回収した。MPA、キサンチンおよびヒポキサンチンを含むgpt選択培地中でさらに培養して組換えウイルスを選択し、プラーク精製した(Lorenzo et al.、2004)。PCR解析を実施して、TK遺伝子の一部を欠失し、かつマウスGM-CSFまたはヒトFlt3Lを含むおよび含まない組換えウイルスを同定した(図2)。
PCRを用いて、組換えウイルスMVA-mGM-CSF、MVAΔE3L-mGM-CSF、MVA-hFlt3L、およびMVAΔE3L-hFlt3Lにおける正しい挿入を検証した。プライマー対mGM-CSF-F1/R1は、組換えウイルスMVA-mGM-CSFまたはMVAΔE3L-mGM-CSFに挿入されたmGM-CSFからの310bpのDNAフラグメントを増幅するのに使用した。MVA-hFlt3LおよびMVAΔE3L-hFlt3LにおけるhFlt3L遺伝子挿入は、プライマー対hFlt3L-F4/R4によって検証し、それは316bpのDNAフラグメントを増幅できる。プライマー対TK-F4/TK-R4は、TK座位の特異的な遺伝子挿入を検証するのに使用した。TK-F4/R4は、MVAまたはMVAΔE3Lから304bpのDNAフラグメントを増幅できるが、TK-R4プライマー座位の欠失により、MVA-mGM-CSF、MVAΔE3L-mGM-CSF、MVA-hFlt3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lにおいては増幅できなかった。
TK-R4(配列番号3):TCCTTCGTTTGCCATACGCT;
TK-F5(配列番号4):GAACGGGACTATGGACGCAT;
TK-R5(配列番号5):TCGGTTTCCTCACCCAATCG;
pCB-R3(配列番号6):ACCTGATGGATAAAAAGGCG;
mGMCSF-F1(配列番号7):GGCATTGTGGTCTACAGCCT;
mGMCSF-R1(配列番号8):GTGTTTCACAGTCCGTTTCCG;
hFlt3L-F1(配列番号9):AACGACCTATCTCCTCCTGC;
hFlt3L-R1(配列番号10):GGGCTGAAAGGCACATTTGG。
MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射は、両側B10-F10黒色腫モデルにおいて、注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の両方の根絶または増殖の遅延において、MVAΔE3L-mGM-CSFまたはMVAΔE3Lよりも効果的であった
本発明者らは、マウスB16-F10黒色腫両側移植モデルを用いて、転移性増殖に対するMVAΔE3L-hFlt3L、MVAΔE3L-mGM-CSF、およびMVAΔE3Lの腫瘍内注射の効果を調べた。簡単に言えば、B16-F10黒色腫細胞は、C57B/6マウスの左右の側面へと皮下移植された(右側に5×105、および左側に1×105)。腫瘍移植の7~8日後、本発明者らは、週に2回、右側のより大きな腫瘍に対し、MVAΔE3L-hFlt3L、MVAΔE3L-mGM-CSF、およびMVAΔE3L(2×107pfu)またはPBSを腫瘍内注射した。腫瘍サイズを測定し、マウスの生存をモニターした(図3A)。PBS処理マウスが、その後の7~14日で腫瘍増殖の増加を伴い急速に死亡した(図135BAおよびCB)一方で、MVAΔE3Lで処理したマウスは注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の両方の遅延された腫瘍増殖の遅延を示し、これは、PBS群における11日の平均生存期間からMVAΔE3L処理群における25日までの平均生存期間の延長をもたらした(図3BおよびC、MVAΔE3L(n=9)対PBS(n=5)に対して***、P<0.001)。さらに、MVAΔE3L-mGM-CSF処理マウスはまた、25日の生存期間中央値を有し、1/9のマウスが、黒色腫を治癒した。さらに、MVAΔE3L-hFlt3L処理マウスは70日の生存期間中央値を有し、4/9のマウスは治癒した(図3BおよびC、MVAΔE3L-hFlt3L(n=9)対MVAΔE3L(n=9)に対して***、P<0.001、MVAΔE3L-hFlt3L(n=9)対MVAΔE3L-mGM-CSF(n=9)に対して*、P<0.05)。まとめると、これらの結果は、MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射は、患者における転移性の状況を模倣する両側B16-F10黒色腫モデルにおいて、注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の両方の根絶または増殖の遅延において、MVAΔE3L-mGM-CSFまたはMVAΔE3Lよりも効果的であった。
MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射は、再負荷の際に異なる腫瘍型に対する全身性免疫をもたらす
MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射の後の生存マウス(n=4)が異なる腫瘍型に対して免疫を生じさせるかどうかを評価するために、皮下移植によって致死用量のMC38(1×105)を再負荷した。上記腫瘍またはウイルスに対してそれまでに曝露していないナイーブマウス(n=5)をコントロールとして使用した。全てのナイーブマウスが腫瘍を発生し、29日の生存期間中央値を有して腫瘍移植の26~31日後で死亡したが、MVAΔE3L-hFlt3L処理の生存マウスの全ては、MC38腫瘍負荷を拒絶した(図3D)。マウスはそれまでにMC38腫瘍に対して曝露していなかったことを考慮すると、これは非常に注目に値する。これらの結果は、MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射が、B16-F10黒色腫とMC38結腸癌と間の共通の抗原の認識、および異なる型の腫瘍に対する抗腫瘍免疫の発生を可能にすることを示唆する。
MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射は、注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の両方において、CD8+およびCD4+T細胞の増殖および活性化、ならびに制御性T細胞の低減の点で効果的である。
B16-F10黒色腫における、MVAΔE3L、MVAΔE3L-mGM-CSF、MVAΔE3L-hFlt3L、またはHeat-MVAの腫瘍内注射がCD8+およびCD4+T細胞の活性化および増殖をもたらすかどうかを評価するために、6~8週齢のC57B/6マウスに対し、2.5×105のB16-F10黒色腫細胞を左側に、5×105のB16-F10黒色腫細胞を右側に皮下移植した。移植後7日で、MVAΔE3L、MVAΔE3L-mGM-CSF、MVAΔE3L-hFlt3L、もしくはHeat-MVAまたはPBSを右側のより大きな腫瘍に注射した。注射は3日後に繰り返した。注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の両方を、最初の注射後7日で採取し、細胞懸濁液を作製した。注射された腫瘍および注射されていない腫瘍に浸潤した生免疫細胞をFACSにより解析した。PBS処理された腫瘍における58.9%からMVAΔE3L-hFlt3L処理された腫瘍における97%までの、注射された腫瘍におけるグランザイムBを発現するCD8+T細胞の劇的な増加があった(p<0.0001、図4A、4B)。注射されていない腫瘍においても、PBS処理されたマウスにおける61.9%からMVAΔE3L-hFlt3L処理されたマウスにおける91.6%およびMVAΔE3L処理されたマウスにおける83%までの、グランザイムBを発現するCD8+T細胞の増加があった(p<0.001、図4A、4B)。MVAΔE3L-hFlt3LとMVAΔE3Lとで処理されたマウス間のグランザイムBを発現するCD8+T細胞のパーセンテージの違いは、統計学的に有意であった(p<0.05、図4A、4B)。
注射された腫瘍において、CD4+Foxp3+T細胞は、PBSで処理された腫瘍における45.1%からMVAΔE3L-hFlt3Lで処理された腫瘍における26.6%まで減少した(p<0.001、図6A、6B)。注射されていない腫瘍において、CD4+Foxp3+T細胞は、PBSで処理されたマウスにおける51.6%からMVAΔE3L-hFlt3Lで処理された腫瘍における37.1%まで減少した(p<0.01、図6A、6B)。
本発明者らはまた、注射された腫瘍において、MVAΔE3L-hFlt3LまたはMVAΔE3Lの腫瘍内注射が、CD8+細胞を、2.9×105/gから、それぞれ2.9×106/gまたは2.0×106/gまで増加させたことを見出した(P<0.01、MVAΔE3L対PBS、P<0.001、MVAΔE3L-hFlt3L対PBS、図7B)。注射されていない腫瘍において、反対側の腫瘍におけるMVAΔE3L-hFlt3LまたはMVAΔE3Lの腫瘍内注射が、CD8+細胞を、2.8×105/gから、それぞれ1.6×106/gまたは1.1×106/gまで増加させた(P<0.001、MVAΔE3L-hFlt3L対PBS、図7B)。
これらの結果は、MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射が腫瘍微小環境における免疫学的変化を引き起こし、それは、細胞傷害性CD4+およびCD8+T細胞の増殖および活性化、ならびにCD8+/TregおよびTconv/Tregの比率の増加として顕在化することを示す。
MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射は、注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の両方において、腫瘍関連マクロファージを枯渇させる点において効果的である
腫瘍関連マクロファージ(TAM)は、以下の表面マーカー、CD45+MHC-II+F4/80hiCD24loを発現する腫瘍浸潤骨髄細胞である(Broz, et al. Cancer Cell, 26(5):638-52, 2014)。本発明者らは、注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の両方においてCD45+細胞のうちのTAMのパーセンテージを分析した。本発明者らはMVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射が、CD45+細胞のうちのTAMのパーセンテージを、注射された腫瘍において21.4%から0.7%まで(P<0.0001、MVAΔE3L-hFlt3L対PBS、図8、9B)、注射されていない腫瘍において22%から3.2%まで(P<0.0001、MVAΔE3L-hFlt3L対PBS、図8、9A)低減したことを観察した。MVAΔE3L-hFlt3Lは、注射されていない腫瘍においてTAMを低減する点において、MVAΔE3Lよりも効果的である(P<0.05、MVAΔE3L-hFlt3L対MVAΔE3L、図8、9A)。Batf3-/-マウスにおいて、PBS処理マウスにおけるCD45+細胞のうちのTAMのパーセンテージは、注射された腫瘍において5.4%であり、注射されていない腫瘍において7.2%であった(P<0.01、注射された腫瘍のWTのPBS対Batf3-/-のPBS、図8、9B、P<0.05、注射されていな腫瘍のWTのPBS対Batf3-/-のPBS、図8、9B)。MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射は、注射された腫瘍において0.5%まで、注射されていない腫瘍において1.5%まで、CD45+細胞のうちのTAMのパーセンテージをさらに低減した(P<0.0001、注射された腫瘍のBatf3-/-のMVAΔE3L-hFlt3L対Batf3-/-のPBS、図8、9B、P<0.05、注射されていな腫瘍のBatf3-/-のMVAΔE3L-hFlt3L対Batf3-/-のPBS、図8、9A)。Batf3-/-の腫瘍において顕著に低減したTAMの数は、TAMの生成が、CD8+T細胞の腫瘍内浸潤と関連する可能性があることを示唆する。TAMは、腫瘍進行および転移を促進することが示されている。MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射による注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の両方からのTAMの効果的な枯渇は、この療法の効果に寄与する可能性がある。
注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の両方においてMVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射が樹状細胞集団の動的な変化をもたらす
本発明者らは次に、注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の両方において樹状細胞(DC)の集団を解析した。腫瘍浸潤DCは、CD45+Ly6C-MHC-II+CD24hiF4/80lo細胞を特徴とする(Broz et al., Cancer Cell, 2014)。CD24hiのDCのうち、CD11b+のDCとCD103+のDCの2つのDC集団が存在する。注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の両方におけるCD45+細胞のうちのCD24hiのDC(CD24+)のパーセンテージを調べた。WTマウスにおけるMVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射が、注射されていない腫瘍において3%から1.3%までの(P=0.001、MVAΔE3L-hFlt3L対PBS、図9A)、注射された腫瘍において2.4%から0.2%までの(P=0.0004、MVAΔE3L-hFlt3L対PBS、図9B)、CD24+のDCの低減をもたらしたことを見出した。Batf3-/-マウスにおけるMVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射がまた、注射されていない腫瘍において3.4%から0.8%までの(P=0.05、Batf3-/-のMVAΔE3L-hFlt3L対Batf3-/-のPBS、図9A)、注射された腫瘍において2.6%から0.3%までの(P<0.0001、Batf3-/-のMVAΔE3L-hFlt3L対Batf3-/-のPBS、図9B)、CD24+のDCの低減をもたらしたことを見出した。これらの発見は樹状細胞の活性化と一致する。
注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の両方においてMVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射がLy6ChiCD11b+細胞およびLy6C+CD11b-細胞の流入をもたらす
Ly6ChiCD11b+細胞は、C-Cケモカイン受容体(CCR2)を発現する炎症性単球であり、C-Cケモカインリガンド2(CCL2)によって損傷または感染の部位へと動員される。これらの細胞は、TNFおよびiNOS産生樹状細胞(TipDC)および他の炎症性細胞亜集団を発生させ、組織損傷または微生物殺傷をもたらす。本発明者らは、注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の両方においてCD45+細胞のうちのLy6ChiCD11b+の単球のパーセンテージを調べた。WTマウスにおけるMVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射が、注射された腫瘍において11.7%から37%までの(P=0.0011、MVAΔE3L-hFlt3L対PBS、図12、13B)、注射されていない腫瘍において13.5%から26%までの(P=0.0102、MVAΔE3L-hFlt3L対PBS、図12、13A)、Ly6ChiCD11b+の単球の増加 をもたらしたことを見出した。予想通り、Ly6ChiCD11b+の単球は、WTマウスと比べてBatf3-/-マウスにおいて影響を受けなかった(図12、13A、および13B)。興味深いことに、MVAΔE3L-mGM-CSFの腫瘍内注射は、注射された腫瘍において11.7%から25.7%までの(P=0.0011、MVAΔE3L-hFlt3L対PBS、図12、13B)、注射されていない腫瘍において13.5%から35.6%までの(P<0.0001、MVAΔE3L-mGM-CSF対PBS、図12、13A)、Ly6ChiCD11b+の単球の増加をもたらした。これらの結果は、Ly6ChiCD11b+の単球が、ウイルス処理の後、注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の両方において動員されることを示す。
両側MC38腫瘍移植モデルにおいて、MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射がMVAΔE3Lよりも効果的である
異なる固形腫瘍モデルにおいてMVAΔE3L-hFlt3L対MVAΔE3Lの抗腫瘍効果を比較するために、本発明者らは、C57B/6マウスの右側に、5×105MC38結腸癌細胞を左側に1×105細胞を皮下移植した。腫瘍を7~8日間増殖するようにし、その後、MVAΔE3L-hFlt3LもしくはMVAΔE3L(2×107pfu)またはPBSコントロールを週に2回より大きな腫瘍に注射した。全てのPBSコントロールマウスが、PBSモック処理後7~14日(10日の生存期間中央値)で腫瘍増殖により死亡した(図14Aおよび14B)が、一方で、MVAΔE3Lによる腫瘍内注射は、生存期間中央値をPBS群における10日からMVAΔE3L群における21日まで延長した(****、MVAΔE3L(n=10)対PBS(n=10)に対してP<0.0001)。
MVAΔE3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射はまた、マウストリプルネガティブ乳癌4T1両側移植モデルにおいて効果的である
B16-F10マウス黒色腫およびMC38結腸腺癌モデルに加えて、本発明者らは、MVAΔE3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射がトリプルネガティブ乳癌(TNBC)4T1両側腫瘍移植モデルの治療において効果を有するかどうかを調べた。簡単に言うと、4T1マウストリプルネガティブ乳癌(TNBC)細胞は、BALB/cマウスの左右の側面へと皮下移植された(右側に2.5×105、および左側に5×104)。腫瘍移植の5日後、右側のより大きな腫瘍に、MVAΔE3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lのいずれか(2×107pfu)を週に2回注射した。マウスを毎日モニターし、腫瘍サイズを週に2回測定した。マウスの生存をモニターした。MVAΔE3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射は、PBS処理腫瘍と比べて注射された腫瘍の腫瘍容積の劇的な減少を導いた(図15A)。処理後18日の注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の腫瘍容積を示した(図15、B、C、P<0.0001、MVAΔE3LまたはMVAΔE3L-hFlt3L対PBS)。より重要なことに、マウスの平均生存期間は、PBS処理マウスにおける18日からMVAΔE3LまたはMVAΔE3L-hFlt3L処理マウスにおける21日まで延長した(図15D、P=0.0001、MVAΔE3LまたはMVAΔE3L-hFlt3L対PBS)。これらの結果は、両側4T1乳癌モデルにおけるMVAΔE3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射は、腫瘍増殖の遅延および処理マウスの延長した生存期間の点において効果的であるということを示す。本明細書に含まれる結果に基づいて、この両側4T1移植モデルにおいて、MVAΔE3LまたはMVAΔE3L-hFlt3Lと抗CTLA-4または抗PD-1/PD-L1抗体のような免疫チェックポイント遮断との組み合わせがもまた、ウイルス療法単独よりも効果的であろうと予想する。
MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射は、STINGを必要とするマウス前立腺癌TRAMP-C2片側腫瘍移植モデルにおいて効果的である
本発明者らは、MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射がマウス前立腺癌TRAMP-C2片側腫瘍移植モデルの治療において効果を有しているかどうかを調べた。簡単には、TRAMP-C2細胞を、STINGGt/Gtマウスおよび年齢を一致させたWTのC57B/6コントロールの剃毛した右側に皮下移植した(1匹のマウス当たり、50μlのPBS中の1×106細胞)。腫瘍移植の17日後、右側の腫瘍(直径およそ3~4mm)に、PBSまたはMVAΔE3L-hFlt3Lのいずれか(2×107pfu)を週に2回注射した。マウスを毎日モニターし、腫瘍サイズを週に2回測定した。マウスの生存をモニターした。MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射は、WTマウスにおいて、PBS処理腫瘍と比べて、注射された腫瘍の腫瘍容積を劇的な減少をもたらしたが、STING欠損マウスにおいて有効性がより低かった(図16、A~D)。最初の腫瘍容積および注射後24日の腫瘍容積を、それぞれ図16EおよびFに示した。MVAΔE3L-hFlt3L注射腫瘍の平均容積は、WTマウスにおいて118mm3であり、STINGGt/Gtマウスにおいて282mm3であったが、一方で、PBS注射腫瘍の平均容積は、WTマウスにおいて338mm3であり、STINGGt/Gtマウスにおいて433mm3であった(図16F、P<0.0001、WTマウスにおけるMVAΔE3L-hFlt3L対PBS、P<0.0001、STINGGt/GtマウスにおけるMVAΔE3L-hFlt3L対PBS)。これらの結果は、MVAΔE3L-hFlt3Lが、WTおよびSTINGGt/Gtマウスの両方において抗腫瘍効果を有するが、WTマウスにおいて、STINGGt/Gtマウスにおけるものよりも効果的であった(図16F、P<0.0001、MVAΔE3L-hFlt3Lで処理されたSTINGGt/Gt対WTマウス)。この実験は、PCT出願時にまだ進行している。生存期間のデータは、実験の最後に利用可能であろう。これらの結果は、STING依存的細胞質DNA感知経路が、この片側マウス前立腺癌モデルにおいてMVAΔE3L-hFlt3Lの抗腫瘍効果を媒介する点において重要な役割を果たすことを示す。本発明者らは、B16-F10黒色腫モデルにおいて、STING依存的細胞質DNA感知経路が、熱不活化MVA媒介抗腫瘍効果にとって重要であることを以前に報告した(国際特許出願WO/2016/144564を参照)。Heat-MVAと同様に、MVAΔE3Lは、大部分は細胞質DNA感知経路を介してBMDCにおいてI型IFNを誘導する(MVAΔE3L特許仮出願を参照)。本明細書において、本発明者らは、MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射が前立腺癌モデルにおいてSTINGによって媒介される抗腫瘍効果を誘導することを確認した。
両側B16-F10黒色腫移植モデルにおいて、MVA-hFlt3Lの腫瘍内注射もまた効果的である
MVA-hFlt3Lの腫瘍内注射が、両側B16-F10移植モデルにおいて抗腫瘍効果を発揮するかどうかを試験するために、MVA-hFlt3LもしくはMVAΔE3L-hFlt3LまたはPBSを、週に2回より大きい腫瘍に注射し、腫瘍サイズと生存をモニターした。本発明者らは、注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の両方において、MVA-hFlt3Lの腫瘍内注射が腫瘍を根絶するか、または腫瘍増殖を遅延させ、PBS群における11日の生存期間中央値をMVA-hFlt3L群における28日にまで延長することを見出した(***、MVA-hFlt3L(n=8)対PBSに対して(n=5)P=0.0008)(図17Aおよび17C)。この結果は、MVA-hFlt3Lの腫瘍内注射がまた、両側腫瘍移植モデルにおいて腫瘍に対して効果的であることを示す。
MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射と免疫チェックポイントの全身性送達との組み合わせが、両側B16-F10黒色腫移植モデルにおいて、相乗的抗腫瘍効果を有する
本発明者らは、両側B16-F10およびMC38腫瘍移植モデルにおいて、不活化MVAの腫瘍内注射と免疫チェックポイント遮断の全身性送達が、いずれかの剤単独と比べて増強した効果をもたらすことを以前に示した。本開示において、本発明者らは、両側B16-F10黒色腫移植モデルにおいて、MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射と免疫チェックポイント遮断の全身性送達がまた、ウイルス療法単独と比べてより良好な腫瘍殺傷および改善された生存期間をもたらすかどうかを試験した。腫瘍移植の8日後、週に2回、MVAΔE3L-hFlt3Lウイルスを右側のより大きな腫瘍に注射した。4つのマウスの群がMVAΔE3L-hFlt3Lによって処理され、各々の群は、アイソタイプコントロール、または抗CTLA-4、または抗PD-1、または抗PD-L1抗体のいずれかの腹腔内送達を受けた(図17A、B)。PBS処理マウスがPBSモック処理の6~14日後に腫瘍増殖の増加によって急速に死亡した一方で、MVAΔE3L-hFlt3L+アイソタイプコントロールで処理したマウスが、注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の両方を排除し、またはその増殖を遅延させた(図17A、B)。結果として、MVAΔE3L-hFlt3L+アイソタイプ(n=9)は、それらの生存期間をPBS群(n=5)と比べて有意に延長した(図17C、**、P=0.0011)。MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射と抗CTLA-4、抗PD-1、および抗PD-L1抗体の全身性送達との組み合わせは、注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の両方を根絶する、またはその増殖を遅延させる点において、MVAΔE3L-hFlt3L単独の腫瘍内注射よりも効果的であった。MVAΔE3L-hFlt3L+抗CTLA-4で処理したマウスの2/9、MVAΔE3L-hFlt3L+抗PD-1で処理したマウスの3/9、およびMVAΔE3L-hFlt3L+抗PD-L1で処理したマウスの4/8が、処理後112日で腫瘍がないものとなったが、一方で、MVAΔE3L-hFlt3L+アイソタイプで処理したマウスの2/9が腫瘍がないものとなった。(図17、A~C)。抗CTLA-4、抗PD-1、または抗PD-L1の腹腔内送達単独は、B16-F10黒色腫モデルにおいて最小の治療上の有益性を有した。これらの結果は、転移性B16黒色腫モデルにおいて、MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内送達が免疫チェックポイント遮断に対する処理抵抗性を克服し、改善された抗腫瘍効果をもたらすことを示す。
免疫チェックポイントの全身性送達と組み合わせたMVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射で処理された生存マウスは、異なる腫瘍型の負荷に対する免疫を生じさせる
MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射の後の生存マウスが異なる腫瘍型に対して免疫を生じさせるかどうかを評価するために、皮下移植によって致死用量のMC38(1×105)を再負荷した。上記腫瘍またはウイルスに対してそれまでに曝露していないナイーブマウス(n=4)をコントロールとして使用した。この実験において、全てのナイーブマウスが腫瘍を発生し、34日の生存期間中央値を有して腫瘍移植の34~42日後で死亡したが、MVAΔE3L-hFlt3L+免疫チェックポイント遮断で処理した生存マウスの全ては、MC38腫瘍負荷を拒絶した(図17D)。これらはMVAΔE3L-hFlt3L+抗CTLA-4群からの2匹の生存マウス、MVAΔE3L-hFlt3L+抗PD-1群からの3匹のマウス、およびMVAΔE3L-hFlt3L+抗PD-L1群からの4匹のマウスを含む。これらの結果は、免疫チェックポイント遮断の存在下でのMVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射が、B16-F10黒色腫とMC38結腸癌との共通の抗原の効果的な認識、および異なる腫瘍に対する抗腫瘍免疫の発生を可能にすることを示唆する。
MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射は、抗腫瘍CD8+T細胞免疫の生成をもたらし、これは抗CTLA-4抗体の存在下で増強される
本発明者らは、MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射単独または抗CTLA-4抗体の腹腔内送達の存在下のMVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射の処理後に、生存マウスがB16-F10およびMC38結腸癌に対する抗腫瘍メモリーT細胞免疫を生じさせるかどうかを、Enzyme-linked ImmunoSpot(ELISpot)を用いることによって試験した。簡単に言うと、CD8+T細胞を脾細胞より単離し、1×105細胞を、抗IFN-γコーティングされたBD ELISPOTプレートマイクロウェル中にて37℃で一晩培養した。CD8+T細胞を、γ線照射器によって放射線照射したB16-F10またはMC38細胞のいずれかで刺激し、サイトカイン分泌を抗IFN-γ抗体によって検出した。ナイーブマウスからのCD8+T細胞は、B16-F10またはMC38細胞のいずれに対してもまったく反応性を示さなかったが、一方でMVAΔE3L-hFlt3L処理マウスからのCD8+T細胞は、B16-F10とMC38細胞の両方に対する反応性を示した(図18、AおよびB)。マウスにB16-F10を移植して、続けてMVAΔE3L-hFlt3Lで腫瘍内処理したがMC38細胞に決して曝露していない別の実験において、MC38細胞に対する同様の反応性も観察した(データ示さず)。これらの結果は、B16-F10の治療のためのMVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射が、B16-F10黒色腫に対してのみではなく、無関係な腫瘍型、この場合には、MC38結腸腺癌に対する抗腫瘍免疫の発生をもたらすことを示す。これは、B16-F10に対してMVAΔE3L-hFlt3Lによって処理された生存マウスがまた、致死用量のMC38の負荷を成功裏に拒絶するというインビボの発見(例3、図3D)を裏付ける。交差防御はまた、MVAΔE3Lもしくは熱不活化MVAまたは熱不活化ワクシニアが腫瘍内送達されたときにも観察された(データ示さず)。交差防御の効果は、E3LΔ83N-TK--hFlt3Lのような複製腫瘍溶解性ウイルスを使用したときにより弱かった(データ示さず)。免疫原性MVAΔE3L-hFlt3Lまたは熱不活化ワクシニアの感染が、B16-F10とMC38の癌細胞の両方に存在する腫瘍抗原の効果的な交差提示をもたらし、これが、異種腫瘍の交差防御の発生をもたらすことがありえる。
熱不活化MVAによる腫瘍内注射は、両側B16-F10腫瘍移植モデルにおいて注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の両方において、I型IFNならびに炎症性サイトカインおよびケモカインを誘導する
本発明者らは、インビトロでの腫瘍細胞または樹状細胞の、熱不活化MVA(Heat-MVA)またはMVAΔE3Lのいずれかによる感染が、I型IFNならびに炎症誘発性サイトカインおよびケモカイン産生をもたらすことを以前に示した(国際特許出願WO/2016/144564およびWO/2016/16882を参照)。インビボにおいてHeat-MVAの腫瘍内注射がI型IFNならびに炎症誘発性サイトカインおよびケモカインを誘導することができるかどうかを試験するために、本発明者らは以下の実験を実施した。簡単に言うと、6~8週齢のC57B/6マウスに対し、2.5×105のB16-F10黒色腫細胞を左側に、5×105のB16-F10黒色腫細胞を右側に皮下移植した。移植後7日で、MVA(2×107pfu)もしくはHeat-MVA、またはPBSを右側のより大きな腫瘍に注射した。注射は3日後に繰り返した。注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の両方を、最初の注射後7日で採取し、細胞懸濁液を作製した。RNAを細胞より抽出し、定量的リアルタイムPCR解析を実施した。結果は、注射された腫瘍および注射されていない腫瘍の両方において、Heat-MVAの腫瘍内注射が、MVAよりも非常に高いレベルのIfnb、Il6、Ccl4、Ccl5、Cxcl9、およびCxcl10を含む遺伝子の誘導を誘導したことを示した(図19)。これはおそらくは、Heat-MVAのMVAより高い、免疫および注射された腫瘍における腫瘍細胞の両方においてcGAS/STING媒介細胞質DNA感知メカニズムを活性化する能力によるものである。注射されていない腫瘍において、Heat-MVAの腫瘍内注射が広範囲のサイトカインおよびケモカイン産生を誘導できたという観察は興味深い。これは、腫瘍特異的CD8+とCD4+との両方のT細胞が、注射された腫瘍および注射されていない腫瘍に動員されて活性化されて、これが腫瘍細胞の殺傷をもたらすという事実によって説明できる。腫瘍DNAの放出は、樹状細胞、マクロファージ、および単球を含む免疫細胞におけるcGAS/STING細胞質DNA感知経路によって感知でき、これがIfnb、Il6、Ccl4、Ccl5、Cxcl9、およびCxcl10の遺伝子発現の誘導をもたらす。
熱不活化MVAの腫瘍内注射が、腫瘍流入領域リンパ節(TDLN)における抗黒色腫CD8+T細胞応答を誘導する
Heat-MVAの腫瘍内送達がTDLNにおいて活性化CD8+T細胞の誘導をもたらすことが示されているが、それらが抗腫瘍T細胞であるか抗ウイルスT細胞であるかは不明である(参照によりその全体を組み入れるWO/2016/144564)。Heat-MVAの腫瘍内注射が活性化腫瘍特異的CD8+T細胞の誘導をもたらすかどうかを試験するために、本発明者らは、メラニン形成細胞抗原TRP-2免疫原ペプチドと反応するCD8+T細胞を検出するためのTRP-2テトラマーアッセイを用いた。簡単に言うと、WTのC57B/6およびBatf3-/-のマウスにB16-F10を皮下移植した。腫瘍が直径4mmになったとき、それらを、3日の間隔で2回、Heat-MVAの皮下注射で処理した。最初の注射の7日後、TDLNをインキュベートし、細胞懸濁液を調製し、抗FcγRII(2.4G2)およびPE-H-2Kb TRP2(SVYDFFVWL)テトラマー(MBL)と共に室温で30分間インキュベートし、その後に抗CD3および抗CD8抗体で染色した。細胞をFACSによって解析した。Heat-MVAの腫瘍内注射が、PBSコントロールと比べてTDLN内のTRP-テトラマー陽性CD8+T細胞のパーセンテージの増加をもたらすことを観察した(図20、AおよびB、*、P<0.05、Heat-MVAにおける9%対PBS処理マウスにおける1.6%)。この誘導は、Batf3欠損マウスにおいて低減した(図20、AおよびB、*、P<0.05、Heat-MVA処理WTマウスにおける9%対Heat-MVA処理Batf3-/-マウスにおける1.1%)。これらの結果は、Heat-MVAによる腫瘍内注射が、抗腫瘍特異的CD8+T細胞の応答をもたらし、これがBatf3依存性DCを必要とすることを示す。本明細書における実験的証拠に照らして、本発明者らは、MVAΔE3L-hFlt3Lウイルスによっても同様の結果が得られるであろうと予想する。
片側腫瘍移植モデルにおいて大きく確立されたB16-OVA黒色腫の治療においてMVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射は効果的である
本発明者らは、大きく確立されたB16-OVA片側腫瘍移植モデルにおいて、MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射の抗腫瘍効果を熱不活化MVA(Heat-MVA)またはポリ(I:C)と比較した。この実験において、恒常的にオボアルブミン(OVA)を発現するB16-OVA黒色腫(50μlの容量中の5×105細胞)を、WTのC57BL/6Jマウスの右側の剃毛した皮膚に皮下移植した。移植の9日後、腫瘍サイズを測定し、直径5~6mmの腫瘍に、週に2回、MVAΔE3L-hFlt3L(2×107pfu)、またはHeat-iMVA(MVAの2×107pfuに相当)、またはポリ(I:C)またはPBSを注射した。マウスを毎日モニターし、腫瘍サイズを週に2回測定した(図21A)。MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内注射は、処理されたマウスの全てにおいて、腫瘍増殖を遅延させる点において効果的であった(図21B)。それはまた、PBS処理マウスにおける9日からMVAΔE3L-hFlt3L処理マウスにおける23日まで生存期間中央値を延長した(図21D、P<0.0001、MVAΔE3L-hFlt3L対PBS)。注射時の最初の腫瘍容積は、各々の実験群において同様の45mm3の平均腫瘍容積で開始した(図21C)。大きく確立された腫瘍におけるHeat-MVAの腫瘍内注射はまた、有効であり、Heat-MVA処理マウスの生存期間中央値は26.5日に延長した(図21D、P<0.0001、Heat-MVA対PBS)。合成dsRNAであるポリ(I:C)は、自然免疫アゴニストである。細胞外ポリ(I:C)はエンドソーム局在化Toll様受容体3(TLR3)を活性化でき、一方で、細胞内ポリ(I:C)は、細胞質dsRNAセンサーである、黒色腫分化関連タンパク質5(MDA5)を活性化できる。腫瘍微小環境におけるCD103+DCおよび腫瘍流入領域リンパ節におけるCD8□+DCは、高レベルのTLR3を発現しているので、ポリ(I:C)は、交差提示DCの効果的な免疫調節因子となり得る(Salmon et al., Immunity 2016)。週2回のポリI:Cの腫瘍内注射(マウス1匹当たり50μg)はまた、この大きく確立された片側B16-F10黒色腫モデルにおいて腫瘍収縮をもたらした(図21B)。それまたは、PBS処理マウスにおける9日からポリ(I:C)処理マウスにおける17日まで生存期間中央値を延長した(図21D、P<0.0001、ポリ(I:C)対PBS)。ポリ(I:C)はMVAΔE3L-hFlt3LまたはHeat-MVAよりも強力ではないように見えたが、その差は統計学的に有意ではなかった(図21D)。さらに、ポリ(I:C)処理マウスは、疲労や衰弱を含む全身的な病気を呈した。おそらく、腫瘍内送達されたポリ(I:C)が全身循環へと漏れ出し、免疫関連副作用を引き起こした。この実験からの結果は、MVAΔE3L-hFlt3LまたはHeat-MVAの腫瘍内注射が、片側移植モデルにおいて大きく確立された非常に悪性であるB16-OVAを治療する点で効果的であることを示した。
熱不活化MVAの腫瘍内注射と免疫チェックポイント抗体の全身性送達との組み合わせが、大きく確立された黒色腫片側移植モデルにおける抗腫瘍効果を改善する
本発明者らは、熱不活化MVA(Heat-MVA)の腫瘍内注射と抗CTLA-4、抗PD-1、または抗PD-L1抗体のような免疫チェックポイント遮断の全身性送達との組み合わせが、片側腫瘍移植モデルにおける大きく確立されたB16-F10の根絶における増強された能力を有するかどうかをさらに試験した。簡単に言うと、B16-F10黒色腫細胞(5×105細胞)を、WTのC57BL/6Jマウスの右側の剃毛した皮膚に皮下移植した。移植の9日後、直径5~6mmの腫瘍にHeat-MVA(MVAの2×107pfuに相当)またはPBSを注射した。マウスはまた、週に2回、抗CTLA-4抗体(マウス1匹当たり100μg)、抗PD-1抗体(マウス1匹当たり250μg)、または抗PD-L1(マウス1匹当たり200μg)の腹腔内送達で処理した。マウスを毎日モニターし、腫瘍サイズを週に2回測定した(図22A)。Heat-MVAの腫瘍内注射は、処理されたマウスの全てにおいて腫瘍増殖を遅延させる点、および処理されたマウスの10分の1において腫瘍を根絶する点において効果的であった(図22B)。それはまた、PBS処理マウスにおける6日から熱処理マウスにおける27日まで生存期間中央値を延長した(図22D、****、P<0.0001、Heat-MVA対PBS)。注射時の最初の平均初期腫瘍容積は、PBS群において76mm3で、Heat-MVA+アイソタイプ群において55mm3で開始した(図22C、*、P<0.05、Heat-MVA対PBS)。免疫チェックポイント遮断抗CTLA-4または抗PD-1の存在下でのHeat-MVA腫瘍内注射は、10匹の処理マウスのうち4匹を治癒した(図22D)が、Heat-MVAの腫瘍内注射と抗PD-L1の組み合わせは、大きく確立された腫瘍の80%の治癒をもたらした(図22D、*、P<0.05、Heat-MVA+抗PD-L1対Heat-MVA+抗CTLA-4またはHeat-MVA+抗PD-1、**、P<0.01、Heat-MVA+抗PD-L1対Heat-MVA+アイソタイプ)。これらの結果は、片側移植モデルにおける不十分な免疫原性の大きく確立されたB16-F10の処理の点で、Heat-MVAの腫瘍内注射と免疫チェックポイント遮断の組み合わせが、ウイルス療法単独よりも効果的であることを示した。Heat-MVAと抗PD-L1抗体の組み合わせは、試験された全ての組み合わせのうち最も強力であるように見える。この大きく確立された腫瘍モデルにおいてMVAΔE3L-hFlt3Lが、Heat-MVAと類似の能力を有した(例18、図21)ので、MVAΔE3L-hFlt3Lの腫瘍内送達と免疫チェックポイント遮断の組み合わせが、黒色腫および他の固形腫瘍モデルにおいてMVAΔE3L-hFlt3L単独よりも増強した抗腫瘍効果を有することを予想する。
本明細書において引用される全ての特許および文献は、参照によりその全体を全ての目的に対して組み入れられる。本明細書に開示されるいかなる実施形態または特許請求の範囲の特徴も、出願人の裁量により除外することができる。
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Claims (14)
- 対象における悪性固形腫瘍の治療用の組成物であって、
(i)ヒトFms様チロシンキナーゼ3リガンド(hFlt3L)を保持するMVA(MVA-hFlt3L)、
(ii)hFlt3Lを保持するMVAΔE3L(MVAΔE3L-hFtl3L)、および、
(iii)それらの組合せ、
からなる群より選択される組換え改変ワクシニアAnkara(MVA)ウイルスを含む前記組成物。 - 腫瘍に対する免疫応答の対象における誘導、または腫瘍に対して進行中の免疫応答の対象における増強もしくは促進、腫瘍のサイズの低減、腫瘍の根絶、腫瘍の増殖の阻害、腫瘍の転移の阻害、および/または転移性腫瘍の低減もしくは根絶、のための請求項1記載の組成物。
- 免疫応答の誘導、増強、または促進が、以下の1つ以上を含む、請求項2に記載の組成物:
CD8+細胞傷害性T細胞の増殖および活性化、
CD4+エフェクターT細胞の増殖および活性化、
CD8+/TregおよびTconv/Tregの比率の増加、
注射された腫瘍および遠隔腫瘍におけるCD45+細胞とCD8+T細胞の動員、
注射された腫瘍および遠隔腫瘍における腫瘍関連マクロファージ(TAM)の低減、
Ly6ChiCD11b+炎症性単球とLy6ChiCD11b-骨髄細胞の注射された腫瘍および遠隔腫瘍への流入、
注射された腫瘍および遠隔腫瘍における、I型IFNおよび炎症誘発性サイトカインの産生を介した交差提示CD103+樹状細胞の活性化および移動、ならびに
異種腫瘍に対する抗腫瘍CD8+T細胞および交差防御の生成。 - 組換えMVAが、腫瘍抗原をコードまたは発現する核酸を保持していない、請求項1に記載の組成物。
- 1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 組換えMVAがMVAΔE3L-hFlt3Lを含む、請求項1から5のいずれか1項に記載の組成物。
- 第2の量の、ヒトFlt3Lをコードおよび発現する、チミジンキナーゼの欠失を伴う複製可能である組換え弱毒化ワクシニアウイルスをさらに含み、ここで前記第2の量が、誘導または増大または促進された免疫応答を増強するのに寄与する、
および/または
第3の量の不活化MVAをさらに含み、ここで前記第3の量は、誘導または増大または促進された免疫応答を増強するのに寄与する、
請求項1から6のいずれか1項に記載の組成物。 - 組換えMVAが、腫瘍内注射もしくは静脈内注射、または、腫瘍内注射と静脈内注射の同時もしくは連続的組み合わせによって送達される、請求項1から7のいずれか1項に記載の組成物。
- 腫瘍が黒色腫または結腸癌である、請求項1から8のいずれか1項に記載の組成物。
- 組換えMVAを、恩恵が持続する限り、または最大許容用量に達している限り、数週間、数カ月間、もしくは数年間、または無期限に継続して送達するための、請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物。
- 組換えMVAを、約106~1010プラーク形成単位(pfu)の範囲内の投与当たりの投与量で送達する、
および/または
組換えMVAを全ての腫瘍細胞に感染するのに十分な量で送達する、
および/または、
組換えMVAを月に1回から週に2回の範囲内の頻度で繰り返し送達する、
ための、請求項1から10のいずれか1項に記載の組成物。 - 腫瘍内の免疫抑制性メカニズムを遮断するのに有効な免疫チェックポイント遮断剤または免疫チェックポイントアゴニストを更に含む、請求項1から11のいずれか1項記載の組成物。
- 免疫チェックポイント遮断剤が、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA4阻害剤、LAG-3(リンパ球活性化遺伝子3)、TIM3(T細胞免疫グロブリンおよびムチン-3)、B7-H3、およびTIGIT(IgとITIMドメインをもつT細胞免疫受容体)に対する阻害抗体、CD80、CD86、PDL2、B7-H4、IIおよびDLBCL阻害剤、BTLA、またはそれらの組み合わせからなる群より選択され、前記免疫チェックポイントアゴニストが、抗ICOS抗体、抗OX40抗体、4-IBB(CD137)に対するアゴニスト抗体、およびGITRに対するアゴニスト抗体からなる群より選択される、
または、
免疫チェックポイント遮断剤が、CTLA-4、CD80、CD86、PD-1、PDL1、PDL2、LAG3、B7-H3、B7-H4、TIM3、ICOS、II DLBCL阻害剤、BTLA、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
または、
免疫チェックポイント遮断剤が、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、AMP-224、MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB00107180、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
請求項12記載の組成物。 - 1)請求項1から13のいずれか1項に記載の組成物を含む第1の構成要素と、
2)それぞれ第2および第3の量の、GM-CSFまたはヒトFlt3Lをコードおよび発現する、チミジンキナーゼの欠失を伴う複製可能な組換え弱毒化ワクシニアウイルス、および不活化MVAの1つまたは両方を含む第2の構成要素であって、前記第2の量もしくは第3の量または第2および第3の量の両方が、対象において誘導または増大または促進された免疫応答を増強するのに寄与する前記第2の構成要素、
とを含む対象における悪性固形腫瘍の治療用キット。
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