JP2016502507A - 癌治療のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
配列番号1は、破傷風毒素由来の2つのTH細胞エピトープを含む、HER2タンパク質細胞外ドメインのアミノ酸配列である。
ある特定の実施態様において、免疫応答は、細胞関連ポリペプチド抗原に対し、対象において発生する。ある特定の実施態様において、細胞関連ポリペプチド抗原は、腫瘍関連抗原である。ある特定の実施態様において、MVAは少なくとも1つの腫瘍関連抗原を含有する。
ある特定の実施態様において、細胞関連ポリペプチド抗原は、細胞表面上にポリペプチド抗原由来のエピトープを提示している細胞(すなわち、抗原提示細胞(APC))が、APCの表面上のMHCクラスI分子に伴って提示される場合に、CTLが誘導されるように改変されている。ある特定の実施態様において、少なくとも1つの第一の外来性THエピトープが、提示された際、APCの表面上のMHCクラスII分子と会合する。ある特定の実施態様において、細胞関連抗原は、腫瘍関連抗原である。
様々な改変HER−2ポリペプチド抗原および、それらを製造する方法が、米国特許第7,005,498号、米国特許公開2004/0141958および米国特許公開2006/0008465に記述されており、それらはすべて、参照によりその全体で本明細書に援用される。これらの文献は、HER−2ポリペプチドの異なる位置で1以上の無差別T細胞エピトープを含有する、様々な改変HER−2ポリペプチド抗原を記述している。
ある特定の実施態様において、腫瘍関連抗原を含有する組換えMVA(たとえば、MVA−BN−mHER2)は、以下のように構築されている。最初のウイルスのストックは、複製に許容的な細胞型(たとえば、CEF細胞)を用いた細胞培養における組換えにより作製される。細胞は、弱毒化ワクシニアウイルス(たとえば、MVA−BN)を接種され、腫瘍関連抗原(たとえば、mHER2)配列および、ウイルスゲノムの隣接領域をコードする組換えプラスミド(たとえば、pBN146)をトランスフェクトされる。ある特定の実施態様において、プラスミドpBN146は、MVA−BNにもまた存在する配列(たとえば、14Lおよび15Lオープンリーディングフレーム)を含有する。mHER2配列は、MVA−BNウイルスゲノムへの組換えが可能となるように、MVA−BN配列の間に挿入される。ある特定の実施態様において、プラスミドは、CEF細胞における組換え構築物の選択が可能となるような、1以上の選択遺伝子を含有する選択カセットもまた含有する。ある特定の実施態様において、組換えMVAは、配列番号1のポリペプチドをコードする、配列番号2のヌクレオチド配列を含有するHER−2抗原を含有する。
1つの態様において、異種腫瘍関連抗原を含有するポリペプチドを発現する組換えMVA、および、異種腫瘍関連抗原を含有する組換えタンパク質を含有する組成物が本明細書において提供される。ある特定の実施態様において、組換えMVAは、MVA572である。ある特定の実施態様において、組換えMVAは、MVA575である。ある特定の実施態様において、組換えMVAは、MVA−Bavarian Nordic(MVA−BN)である。また、本明細書において、抗原特異的免疫応答の惹起に用いるための、または癌を治療するための、異種腫瘍関連抗原を含有する組換えタンパク質と組み合わせて用いられる、非組み換えMVAを含有する組成物も企図される。
他の態様において、(a)異種腫瘍関連抗原を含有するポリペプチドを発現する組換え改変ワクシニアウイルスAnkara(MVA)、および、異種腫瘍関連抗原を含有する組換えタンパク質を含有する任意の組成物を対象に投与し、それにより、抗原特異的免疫応答を惹起させること、を含む、対象において抗原特異的免疫応答を惹起させる方法が本明細書において提供される。当該組成物は、本明細書に開示される任意の腫瘍関連ポリペプチドを発現するMVA、および本明細書に開示される任意の異種腫瘍関連抗原を含有する組換えタンパク質、を含有する。また、本明細書において、本明細書に開示される任意の異種腫瘍関連抗原を含有する組換えタンパク質と組み合わせて用いられる、非組み換えMVAを含有する組成物が企図される。
他の態様において、(a)腫瘍関連抗原を発現している癌を有しているヒト癌患者を特定すること;(b)異種腫瘍関連抗原を含有するポリペプチドを発現する組換え改変ワクシニアウイルスAnkara(MVA)の治療有効量、および、異種腫瘍関連抗原を含有する組み換えタンパク質の治療有効量を患者に投与し、それによって、癌を治療すること、を含有する、ヒト癌患者を治療する方法が本明細書に提供される。当該組成物は、本明細書に開示される任意の異種腫瘍関連抗原を発現するMVA、および、本明細書に開示される任意の異種腫瘍関連高原を含有する組換えタンパク質を含有する。また、本明細書に開示される任意の異種腫瘍関連抗原を含有する組みかえタンパク質と組み合わせて用いられる、非組み換えMVAを含有する組成物が本明細書において企図される。
他の態様において、(a)異種腫瘍関連抗原を含有するポリペプチドを発現する組換え改変ワクシニアウイルスAnkara(MVA);(b)異種腫瘍関連抗原を含有する組換えタンパク質;および、(c)組換えMVAの治療有効量および組換えタンパク質の治療有効量を、異種腫瘍関連抗原を発現する癌を有するヒト癌患者に投与するための説明書、を含有する、ヒト癌患者を治療するためのキットが本明細書において提供される。当該組成物は、本明細書に開示される任意の異種腫瘍関連抗原を発現するMVA、および、本明細書に開示される任意の異種腫瘍関連高原を含有する組換えタンパク質を含有する。また、本明細書に開示される任意の異種腫瘍関連抗原を含有する組みかえタンパク質と組み合わせて用いられる、非組み換えMVAを含有する組成物が本明細書において企図される。
酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)
MVA ELISAについては、凍結したウイルスストックを室温で解凍し、使用の前に良く混合した。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で希釈したMVA−BN(6×107 TCID50/mL)を円錐管に加え、50μLのウイルスストックを、適切なサイズのマイクロタイタープレートの各ウェルに添加した。プレートをパラフィルム(登録商標)で包み、4℃で一晩インキュベートした。HER−2および他のタンパク質のELISAについては、炭酸緩衝液(200mM Na2CO3)中、1μg/mLの濃度の、所望されるタンパク質を50μL、適切なサイズのマイクロタイタープレートの各ウェルに加えた。プレートをパラフィルム(登録商標)で包み、室温で1時間、または4℃で一晩のいずれかでインキュベートした。インキュベーションの後、ウェルを空にして、150μLのPBSで2回洗浄した。
アッセイを行う前のすべてのステップは滅菌条件下、好ましくは層流フード中で行われた。
BALB/cマウスおよびC57BL/6マウスの群(n=5)を、2週ごとに4サイクルの間、以下により、皮下注射によりワクチン接種を行った(すなわち、総計8週の処置時間):(1)TBS;(2)5μg HER2(TBSで処方)(HER2);(3)5×107感染単位(IU)MVA−BN+5μg HER2(TBSで処方);または、(4)5×107 IU MVA−BN−HER2。
BALB/cマウス(n=9)に、5×105のCT26−HER−2細胞を1日目に静脈内投与(i.v.)でチャレンジし、4日目に腹腔内投与(i.p.)で、(1)TBS;(2)5×107 IU MVA−BN−HER2;(3)生MVA−BN+7.5μg HER2タンパク質;(4)不活化MVA−BN+7.5μg HER2タンパク質;(5)生MVA−BN;または、(6)不活化MVA−BNが処置された。ウイルスは熱不活化により不活化された。肺重量を15日目に測定した。統計は、ボンフェローニ補正を伴う一元配置ANOVA。
BALB/cマウス(n=5)を、2週ごとに4サイクルの間、以下と共に、皮下注射によりワクチン接種を行った(すなわち、総計8週の処置時間):(1)TBS;(2)1×107 IU MVA−BN−HER2;または、(3)1×107 IU MVA−BN−HER2+5μg組換えHER2タンパク質。総IgG抗体価またはアイソタイプ特異的な力価(たとえば、IgG2aおよびIgG1)は、実施例1に記述される標準的な方法に従い、ELISAによりプールされた血清で測定された。
BALB/cマウス(n=5)を、2週ごとに4サイクルの間、以下と共に、皮下注射によりワクチン接種を行った(すなわち、総計8週の処置時間):(1)TBS;(2)1×107 IU MVA−BN−HER2;または、(3)1×107 IU MVA−BN−HER2+5μg組換えHER2タンパク質。最後の処置の2週後、脾臓細胞中の応答性T細胞の頻度を、IFNγ ELISPOTアッセイにより測定した。脾臓細胞は、HER−2タンパク質、HER−2重複ペプチドライブラリ(OPL)、または、Kd拘束性CD8+ペプチド(HER−2 p63)で再刺激された。図6において、組換えHER2タンパク質の添加により、CD4+T細胞応答が増加したが、CD8+T細胞応答は増加しなかったことが示されている。さらに、欠損実験により、HER−2タンパク質への応答、またはHER−2 OPLへの応答は、CD4+T細胞特異的であることが示された(データは示さず)。
TUBO細胞は、BALB/c−NeuTマウスにおいて自然発生した小葉癌からin vitroで樹立されたクローン化細胞株である(Rovero et al., J. Immunol. 165:5133−5142 (2000))。他の多くの腫瘍モデルとは対照的に、このErb−2−発現腫瘍に対する防御メカニズムは、主に抗体介在性であることが知られている(Park et al., Cancer Res. 68(6):1979−1987 (2008))。Curcio C.ら (J. Clin. Invest. 111(8):1161−1170 (2003))は、野生型(WT)またはノックアウト(KO)BALB/cマウスにおけるTUBO細胞の免疫療法を行った。免疫療法の背景において、腫瘍増殖動態および腫瘍逃避メカニズムを超える効果的な抗腫瘍攻撃を生み出す能力は、抗体がTUBO腫瘍の増殖を効率的に制御することができる、複数のメカニズムの組み合わせに起因すると考えられている。さらなるエフェクターメカニズムとしては、FcγRI/III介在性の抗体依存性細胞介在性細胞毒性(ADCC)、パーフォリン、IFNγ、ナチュラルキラー細胞(NK)およびマクロファージが挙げられる。
40匹のBALB/cオスマウス(7〜8週齢)(DOB 2010年1月5日)をランダムに4群に分けた(n=10)。1群は、組換えHERタンパク質無しで、トリス緩衝生理食塩水(10mM TRIS、140mM NaCl、pH7.7;TBS)でワクチン接種を行った;2群は、組換えHER2タンパク質無しで、MVA−BN−HER2の5×107の感染単位(IU)でのワクチン接種を行った;3群は、5μgの組換えHER2タンパク質と共に、MVA−BN−HER2を5×107でワクチン接種を行った;および、4群は、1日目に完全フロイントアジュバント(CFA)で処方した5μgの組換えHER2タンパク質と共に、15日目に不完全フロイントアジュバント(IFA)で処方した5μgの組換えHER2タンパク質と共に、ワクチン接種を行った。ワクチンは、実験の1日目と15日目に投与された;ワクチンは、2つの部位に皮下注射で投与され、各注射は、200μlの量で行われた(100μlの量で1つの部位に行われた、CFAまたはIFAで処方されたHER2を除く)。マウスは、1×105TUBO腫瘍細胞を皮内投与で単回注射を行うことでチャレンジされた。
MVA−BN(登録商標)−HER2での免疫療法により、腫瘍増殖の有意な遅延が生じた(p<0.05)。MVA−BN(登録商標)−HER2+HER2での免疫療法でも、腫瘍増殖の有意な遅延が生じた(p<0.01)。2匹のマウスは、処置後39日目で、腫瘍が無かった。有意差が増加したことにより示されるように、TBS群と比較して、HER2タンパク質の追加により、防御反応が改善される傾向が示された(MVA−BN単独に対するp<0.05から、MVA−BN−HER2+HER2に対するp<0.01へと改善)。これにより、2群を互いに比較した際には統計的有意差は得られなかったが、HER2タンパク質の追加により、抗腫瘍効果が改善されたことが示唆される。CFAで処方されたHER2タンパク質での処置は、10匹のマウスのうち2匹がTUBO腫瘍を排除したが、全体的に有意な抗腫瘍効果を示さなかった。図7および8を参照のこと
ELISAを、実施例1に示される標準的なプロトコールに従い、行った。力価は、2つの別の測定で再現性があるものであった。腫瘍誘導性の力価は16000であった。MVA−BN(登録商標)−HER2での処置は力価を4倍の64000へと増加させたが、タンパク質の添加では、力価は、MVA−BN(登録商標)−HER2単独の2倍、128000にまでしか増加させなかった。CFA+HER2により誘導された力価は、10〜20倍高かった(1〜2000000)。通常のように、腫瘍誘導性AbおよびCFA製剤誘導性のAbは、高度にTH2偏向性である一方で、MVA−BN(登録商標)−HER2誘導性のAbは、TH1偏向性であり、MVA−BN(登録商標)−HER2へのタンパク質の添加でもアイソタイプの比率に変化は生じなかった。これは、高力価のIgG1抗体は、BALB/cマウスにおいて抗腫瘍効果を生じさせないことを示す第二の腫瘍モデルであり、もう一つはCT26−HER2 ELMモデルである。
MVA−BN(登録商標)−HER2群のマウスを、腫瘍退縮および腫瘍非退縮マウスへと分けた。MVA−BN(登録商標)−HER2+HER2群のすべてのマウスの腫瘍は退縮していた;CFA+HER2群の腫瘍は退縮しなかった。ELISPOTアッセイを、腫瘍移植後41日目に、実施例1に示される標準的なプロトコールに従い実施した。他の実施例にあるように、MVA−BN(登録商標)−HER2へのHER2タンパク質の添加により、HER2タンパク質応答が増強された(破傷風毒素由来の2つのTHエピトープを組み込むために改変されたHER2細胞外ドメインである104.1タンパク質を用いたELISPOTにより測定)(図4Cを参照のこと)が、BALB/cマウスにおいて活性であるHER−2由来のCD8エピトープであるp63を用いて測定した場合には、増強されなかった(図10Bを参照のこと)。興味深いことに、MVA−BN(登録商標)−HER2で処置され、腫瘍を拒否されたマウスにおいては、強いp63応答が顕著であった。HER2 ECD重複ペプチドライブラリ(OPL)応答は、全ての群において同様であったこと(図10Aを参照のこと)から、MVA−BN(登録商標)−HER2+HER2処置動物と比較して、MVA−BN(登録商標)−HER2からの腫瘍退縮の効果が得られたことは、異なるエフェクターメカニズムが起因する可能性が示唆される。図10を参照のこと。
本実験は、MVA−BNまたはMVA−BN−HER2でのワクチン接種にHER2タンパク質を加えることにより、TUBO腫瘍モデルにおける有効性が改善されるかどうかを測定するために行われた。
60匹のBALB/cのメスマウス(7〜8週齢)(DOB 2010年3月5日、および2010年3月12日)をランダムに6群に分けた(n=10)。第1群はTBSでワクチン接種を行った;第2群は、組換えHER2タンパク質無しの5×107 IU MVA−BN−HER2でワクチン接種を行った;第3群は、5×107 IU MVA−BN−HER2+5μgの組換えHER2タンパク質でワクチン接種を行った;第4群は、組換えHER2タンパク質無しで、5×107 IU MVA−BNでワクチン接種を行った;第5群は、5×107 IU MVA−BN+5μgの組換えHER2タンパク質でワクチン接種を行った;および、第6群は、1日目にCFAで処方した5μgの組換えHER2タンパク質と、15日目に不完全フロイントアジュバント(IFA)で処方した5μgの組換えHER2タンパク質でワクチン接種を行った。ワクチンは、実験の1日目および15日目に投与された;ワクチンは、2つの部位に皮下注射で投与され、各注射は、200μlの量で行われた(100μlの量で行われた、CFAまたはIFAで処方された組換えタンパク質を除く)。マウスは、1×105TUBO腫瘍細胞の単回注射を皮内投与することによりチャレンジされた。
本実験において、統計的に有意な抗腫瘍効果は、MVA−BN−HER2処置のみの後で、一時的に得られた(12〜22日目に、スチューデントt検定による。しかしボンフェローニ補正を伴うANOVAでは得られなかった)が、抗腫瘍効果は、実験前のレベルで、統計的に有意なレベルに達した(ボンフェローニ補正を伴うANOVAによりp<0.05)。しかしながら、MVA−BN−HER2+HER2での処置は、29日目には統計的に有意な防御をもたらした(ANOVAによりp<0.05、前実験におけるp<0.01と比較した)。統計的に有意な防御(スチューデントt検定による評価)は、TBSで処置された対照群が死亡し始めた、12〜36日目の本群において得られ、このことから、MVA−BN−HER2処置にHER2タンパク質を添加することは、明らかに有益であることが示された。他のいかなる処置でも有意な防御を誘導せず(腫瘍サイズにより測定)、しかしながら、MVA−BNまたはCFAでの処方に対しHER2タンパク質を添加することにより、おそらくはAb介在性のメカニズムにより、後期の時点でいくらかの腫瘍退縮を示した。MVA−BNでの処置は、本実験においては有意に腫瘍体積を増加させた。この結果は、次の実験において再現されず、誤った結果であると考えられる。
TBSを投与された対照群の中央生存期間は、41日であった。MVA−BN単独での処置は、中央生存期間を33日にまで減少させた。上述のように、この結果は次の実験において再現されず、誤った結果であると考えられる。MVA−BN−HER2での処置、またはCFA+HER−2での処置は、68日目の本実験の終了までに、60%の生存を示した。MVA−BN+HER2での処置は、41から58日まで中央生存期間を増加させたが、TBS群と比較して、生存率は増加させなかった。MVA−BN−HER2+HER2での処置により、68日目までに90%の生存をもたらした。10匹のマウスのうち3匹が、その時点で腫瘍が無かった。これは対数順位検定 p=0.008により統計的に有意である。対数順位検定は、カプランマイヤー曲線の作製において用いられた。図13を参照のこと。
ELISAを、実施例1に示される標準的なプロトコールに従って実施した。データは、実施例6に記述される実験ほどには明確ではなく、本実験において、血清は非常に遅くに採取され、それにより前の実験と「同期」されなかったためである可能性が高い。予測されたように、全ての群におけるMVAの力価は非常に類似しており、8000〜16000の間の範囲にあった。組換えHER2タンパク質の添加は、抗MVA抗体のIgGアイソタイプの比率には効果が無かった。
本実験は、MVA−BNまたは、MVA−BN−HER2でのワクチン接種に対しHER2タンパク質を追加することにより、TUBO腫瘍モデルにおける効果が改善するかどうかを測定するために実施された。
60匹のBALB/cのメスマウス(7〜8週齢)(DOB 2010年5月20日)をランダムに6群に分けた(n=10)。第1群はTBSでワクチン接種を行った;第2群は、組換えHER2タンパク質無しの5×107 IU MVA−BN−HER2でワクチン接種を行った;第3群は、5×107 IU MVA−BN−HER2+5μgの組換えHER2タンパク質でワクチン接種を行った;第4群は、組換えHER2タンパク質無しで、5×107 IU MVA−BNでワクチン接種を行った;第5群は、5×107 IU MVA−BN+5μgの組換えHER2タンパク質でワクチン接種を行った;および、第6群は、1日目にCFAで処方した5μgの組換えHER2タンパク質と、15日目にIFAで処方した5μgの組換えHER2タンパク質でワクチン接種を行った。ワクチンは、実験の1日目および15日目に投与された;ワクチンは、2つの部位に皮下注射で投与され、各注射は、200μlの量で行われた(100μlの量で行われた、CFAまたはIFAで処方された組換えHER2タンパク質を除く)。マウスは、1×105TUBO腫瘍細胞の単回注射で皮内投与によりチャレンジされた。免疫応答は、腫瘍チャレンジ後に行われたELISAおよびELISPOTによりモニターされた。ELISPOTアッセイは、移植後55日目に行われた。
本実験においてTBS対照群において、一部のTUBO腫瘍が、移植後およそ25日目に退縮を始めた。MVA−BN−HER2およびMVA−BN−HER2+HER2で処置された群は両方とも、有意な抗腫瘍活性を示した。それら2群は、互いに有意差は無かったが、MVA−BN単独、またはCFA−HER−2で処置された群からは有意差があった。MVA−BN+HER2は、いくらか有意な抗腫瘍効果を示した(スチューデントt検定により測定)が、TBSのみを投与された群と比較して有意差は無かった(ボンフェローニ補正を伴うANOVAにより測定)。後の時点で、腫瘍の退縮がすべての群に発生し、統計的有意差は消失した。CFA+HER−2処置群の10匹のマウスのうち5匹において腫瘍が消失し、このことから、IgG1抗体が、本モデルにおける、後の時点での抗腫瘍効果に貢献していることが示唆される。図15を参照のこと。
ELISPOTアッセイを、実施例6に提供される標準的なプロトコールに従い実施した。ConA応答はTBS群以外の全ての群で類似しており、増殖する腫瘍の免疫抑制活性を反映している可能性がある。MVAで処置された全てのマウスは、有意な抗MVA応答を有していた。しかしながら、応答の程度は2〜3倍にまで変動し、特に、F2Lペプチドでの再刺激後に顕著であった。MVA−BN−HER2およびMVA−BN−HER2+5μg組換えHER2タンパク質は、有意なp63応答を示した(60〜80スポット)。HER−2特異的応答は、MVA+HER2処置マウスおよびCFA+HER2処置マウスにおいて低く、特に、p63応答に関して低かった。図17を参照のこと。全体的に、HER2応答は、実施例6に記述される実験よりも低かった。これは、ELISPOTアッセイでの、正常な分析間誤差範囲内である。また、本分析では、ヒト、マウスおよびラットのp63の間での交差反応性を検証した。ヒトHER2で免疫化され、ラットHER2発現腫瘍を担持するマウスは、ラットp63特異的T細胞が有意なレベルとはならず、DNA免疫により、腫瘍が無いBALB/cマウスにおいて低レベルの交差反応性のT細胞が誘導されたという、Jacobら(Cell. Immunol., 240:96−106 (2006))の報告とは対照的な結果となった。本実験とは異なり、Jacobsらに報告されたELISPOTアッセイでは、ペプチド単独ではなく、100μg/mlのペプチドをロードされた抗原提示細胞(APC)で再刺激を行っており、Jacobsらの結果の意義は不明のままである。
実施例1に示される標準的なプロトコールに従い、ELISAを行った。データは、実施例6に記述される実験ほどには明確ではなく、本実験において、血清は非常に遅くに採取され、それにより前の実験と、採取が「同期」されなかったためである可能性が高い。全ての処置群におけるMVAの力価は同一であった。予想されたように、HER2タンパク質の添加は、MVAの力価またはIgG2aとIgG1の比率には影響を与えなかった。増殖するTUBO腫瘍は、約8000のHER−2力価を誘導し、IgG2aとIgG1の比率は、0.375となった。実施例6と同様に、HER2力価は、群間でやや異なっていた。しかしながら、CFAで処方されたHER−2での処置はまた、MVA−BN−HER2での処置(IgG2a:IgG1の比率は0.039)と比較して、IgG2a:IgG1の比率を、100倍近くさらにTH2応答側に偏移させていた。図16を参照のこと。
MVA−BN(登録商標)−HER2の作用機序をさらに解明するために、MVA−BN(登録商標)ベクターのアジュバントとしての免疫機能を調査した。組換えHER2タンパク質と混合した際の、アジュバントとしてのMVA−BN(登録商標)またはMVA−BN(登録商標)−HER2の免疫応答および抗腫瘍効果を比較する前臨床実験により、MVA−BN(登録商標)は、強力なアジュバント活性を有し、および、生きたウイルスが必要であることが示された。HER−2特異的免疫応答および抗腫瘍効果が誘導された;しかしながら、MVA−BN(登録商標)−HER2のような、ベクターからの直接的なHER2タンパク質の発現のほうが優れていた。MVA−BN(登録商標)−HER2にタンパク質を添加すると、特にCD4T細胞および抗体応答に関して、HER−2特異的免疫応答がさらに上昇した。これにより、TUBO乳癌モデルにおける、抗腫瘍効果の改善がもたらされた。このことから、MVA−BN−HER2と組換えHER2タンパク質を混合することにより、PBSまたはCFAで処方された組換えHER2タンパク質、またはMVA−BN−HER2単独での免疫化と比較して、質的に異なる免疫応答がもたらされることが示唆される。これらのデータから、MVA−BN(登録商標)−HER2の抗腫瘍活性は、組換えベクターにHER2タンパク質を添加することにより、上昇する可能性が示された。図18を参照のこと。組換えHER2タンパク質の存在下、または非存在下で、抗体応答に定量的な違いは無かったが、たとえば、ADCC活性の上昇、パーフォリンもしくはIFN−γの分泌上昇、または、NK細胞および/もしくはマクロファージ活性の上昇を含む、差異の要因となりうる、免疫応答の質が変化しうる、多くの経路がある。
Claims (29)
- 異種腫瘍関連抗原を含有するポリペプチドを発現する組換え改変ワクシニアウイルスAnkara(MVA)、および、異種腫瘍関連抗原を含有する組換えタンパク質を含有する組成物。
- 前記異種腫瘍関連抗原が、c−erbB−1(“EGFr”)抗原、c−erbB−2(“HER−2”または“c−Neu”)抗原、c−erbB−3抗原および、c−erbB−4抗原からなる群から選択される抗原を含有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記異種腫瘍関連抗原が、HER−2抗原を含有する、請求項2に記載の組成物。
- 前記HER−2抗原が、配列番号1を含有する、請求項3に記載の組成物。
- 前記MVAが、MVA−Bavarian Nordic(MVA−BN)である、請求項4に記載の組成物。
- 前記組成物の投与が、抗原特異的CD4+T細胞応答の改善を誘導し(ELISPOTアッセイにより測定)、または、抗原特異的抗体の抗体力価の上昇を誘導する(ELISAにより測定)、請求項5に記載の組成物。
- 1以上の薬学的に受容可能な希釈物質、緩衝剤、賦形剤、または担体をさらに含有する、請求項6に記載の組成物。
- (a)腫瘍関連抗原を発現する癌を有するヒト癌患者を特定すること;(b)異種腫瘍関連抗原を含有するポリペプチドを発現する組換え改変ワクシニアウイルスAnkara(MVA)の治療有効量、および、異種腫瘍関連抗原を含有する組換えタンパク質の治療有効量を前記患者に投与し、それにより、前記癌を治療すること、を含む、ヒト癌患者を治療する方法。
- 前記異種腫瘍関連抗原が、c−erbB−1(“EGFr”)抗原、c−erbB−2(“HER−2”または“c−Neu”)抗原、c−erbB−3抗原および、c−erbB−4抗原からなる群から選択される抗原を含有する、請求項8に記載の方法。
- 前記異種腫瘍関連抗原が、HER−2抗原を含有する、請求項9に記載の方法。
- 前記HER−2抗原が、配列番号1を含有する、請求項10に記載の方法。
- 前記MVAが、MVA−BNである、請求項11に記載の方法。
- 前記組換えMVAおよび前記組換えタンパク質を共に投与することにより、異種腫瘍関連抗原を含有するポリペプチドを発現する組換えMVAのみを含有する組成物の投与と比較して、抗原特異的CD4+T細胞応答の改善を誘導し(ELISPOTアッセイにより測定)、または、抗原特異的抗体の抗体力価の上昇を誘導する(ELISAにより測定)、請求項12に記載の方法。
- 前記組換えMVAおよび前記組換えタンパク質が、1以上の薬学的に受容可能な希釈物質、緩衝剤、賦形剤、または担体と共に処方される、請求項13に記載の方法。
- 前記ヒト癌患者は、HER−2を過剰発現する癌を有する、請求項14に記載の方法。
- 前記HER−2を過剰発現する癌は、乳癌、結腸癌、肺癌、胃癌、膵癌、膀胱癌、子宮頸癌および卵巣癌からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記HER−2を過剰発現する癌は、乳癌である、請求項16に記載の方法。
- 前記乳癌は、転移性乳癌である、請求項17に記載の方法。
- (a)異種腫瘍関連抗原を含有するポリペプチドを発現する組換え改変ワクシニアウイルスAnkara(MVA);(b)異種腫瘍関連抗原を含有する組換えタンパク質;および、(c)組換えMVAの治療有効量および組換えタンパク質の治療有効量を、異種腫瘍関連抗原を発現する癌を有するヒト癌患者に投与するための説明書、を含有する、ヒト癌患者を治療するためのキット。
- 前記異種腫瘍関連抗原は、c−erbB−1(“EGFr”)抗原、c−erbB−2(“HER−2”または“c−Neu”)抗原、c−erbB−3抗原および、c−erbB−4抗原からなる群から選択される抗原を含有する、請求項19に記載のキット。
- 前記異種腫瘍関連抗原が、HER−2抗原を含有する、請求項20に記載のキット。
- 前記HER−2抗原が、配列番号1を含有する、請求項21に記載のキット。
- 前記MVAが、MVA−BNである、請求項22に記載のキット。
- 前記組換えMVAおよび前記組換えタンパク質を共に投与することにより、異種腫瘍関連抗原を含有するポリペプチドを発現する組換えMVAのみを含有する組成物の投与と比較して、抗原特異的CD4+T細胞応答の改善を誘導し、(ELISPOTアッセイにより測定)、または、抗原特異的抗体の抗体力価の上昇を誘導する(ELISAにより測定)、請求項23に記載のキット。
- 前記組換えMVAおよび前記組換えタンパク質が、1以上の薬学的に受容可能な希釈物質、緩衝剤、賦形剤、または担体と共に処方される、請求項24に記載のキット。
- 前記ヒト癌患者が、HER−2を過剰発現する癌を有する、請求項25に記載のキット。
- 前記HER−2を過剰発現する癌は、乳癌、結腸癌、肺癌、胃癌、膵癌、膀胱癌、子宮頸癌および卵巣癌からなる群から選択される、請求項26に記載のキット。
- 前記HER−2を過剰発現する癌は、乳癌である、請求項27に記載のキット。
- 前記乳癌は、転移性乳癌である、請求項28に記載のキット。
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