JP2018526428A

JP2018526428A - 養子ｔ細胞療法と腫瘍溶解性ウイルス補助療法とを組み合わせる方法

Info

Publication number: JP2018526428A
Application number: JP2018513549A
Authority: JP
Inventors: ウッドギャリー; ハラルドストリッツカージョッケン
Original assignee: ティーブイエーエックスバイオメディカルアイ，リミティドライアビリティカンパニー
Priority date: 2015-09-09
Filing date: 2016-09-09
Publication date: 2018-09-13
Also published as: EP3347473A1; US20200353002A1; US20190038727A1; EP3347473A4; US11633442B2; WO2017044780A1; US20230233631A1; JP2022003043A; JP2023176003A

Abstract

本発明は、TVAX免疫療法等の養子T細胞療法の効果を増強すること、種々のタイプの癌又は他の増殖性障害を治療するために、ワクチニアウイルス等の腫瘍溶解性ウイルスとの補助療法に用いることに関連する。免疫療法化合物は、治療の効果をさらに増強するために用いられ得る。

Description

この出願は、2015年9月9日に出願された米国非仮出願第62/216,046及び第62/216,062、2015年11月13日に出願された第62/255,294、及び2016年4月15日に出願された62/323,065(これらは各々、参照により本明細書に組み込まれる)に基づく優先権を主張する。

癌免疫療法は、癌組織関連免疫抑制を克服するために設計された免疫調節剤で達成された最近の臨床上の成功に新たな関心を集めている。これらの薬剤は、ヒト免疫系の本来の能力で癌と戦うことを可能にする。最近のブレイクスルーには、細胞に基づく療法(例えば、ex vivoで増殖された患者由来癌新抗原特異的Tリンパ球、遺伝子改変のT細胞受容体(TCR)を有するTリンパ球、及びキメラ抗原受容体(CAR)-T細胞技術)、腫瘍溶解性ウイルス(OV)、モノクローナル及び遺伝子改変抗体(例えば、bi-specific T cell engager (BiTE)技術及び免疫チェックポイント阻害剤(ICI))を含む。これらの新規療法は、原発癌及び遠隔転移癌の両方においてより効果的に癌と戦うことを意図しており、現在の療法、例えば化学療法又は放射線療法よりも長期に有効性を有する全身治療をもたらす。特定の患者集団（例えば、血液悪性腫瘍及びメラノーマ）における個々の治療戦略の有望性にもかかわらず、これらの戦略は、多様な癌を有する治療された患者の高い割合で重要な臨床的有益性を生じることを証明していない。

本発明は、癌免疫療法の分野に関する。特定の実施形態は、患者の癌を治療するための癌免疫療法の方法であって、該方法は、患者自身の悪性腫瘍及び免疫アジュバントを含むワクチンを患者にワクチン接種すること; 患者のリンパ系組織、末梢血又は癌組織から初回抗原刺激を受けたTリンパ球を単離すること; in vitroで初回抗原刺激を受けたTリンパ球をエフェクターTリンパ球に分化させるために刺激すること; in vitroでエフェクターTリンパ球を増殖させるために刺激すること; 腫瘍溶解性ウイルスを患者に投与すること; エフェクターTリンパ球を患者に戻し注入すること、を含む方法である。

特定の実施形態において、該方法は、ワクチン接種工程の後で且つ、初回抗原刺激を受けたTリンパ球を単離する前に、及び/又はワクチン接種工程の2週間前の最初の腫瘍溶解性ウイルスの投与によるワクチン接種工程の前に、ブースターワクチンを投与することをさらに含む。

特定の実施形態において、該方法は、1つ又はそれ以上の下記工程をさらに含み得る: 注入工程の後に、患者に第2の腫瘍溶解性ウイルスを投与すること; ワクチン接種の前に、患者に第1の腫瘍溶解性ウイルスを投与し、次いで患者自身の悪性腫瘍を除去すること; ワクチン接種工程の前に、患者の悪性腫瘍を除去し、患者に第1の腫瘍溶解性ウイルスを投与することを含み、ここで、第1の腫瘍溶解性ウイルスを投与することは、患者自身の悪性腫瘍を除去することと同時又は後に起こる; ワクチン接種工程の前に、患者自身の悪性腫瘍を除去し、患者自身の悪性腫瘍を第1の腫瘍溶解性ウイルスと組み合わせ、及びワクチン接種工程で組み合わせたウイルス/悪性腫瘍を使用すること; 及び注入工程においてエフェクターTリンパ球による第2の腫瘍溶解性ウイルスを送達すること、を含む。

いくつかの実施形態において、本発明は、患者のリンパ系組織、末梢血又は癌組織からTリンパ球を単離すること; T細胞受容体(TCR)又はキメラ抗原受容体(CAR)を発現するための遺伝子改変Tリンパ球を含み得る、Tリンパ球を任意で遺伝子改変すること; in vitroでTリンパ球をエフェクターリンパ球に刺激し分化させること; in vitroでエフェクターTリンパ球を刺激し増殖させること; エフェクターTリンパ球を患者に戻し注入すること; 及び以下の1つ又はそれ以上: エフェクターTリンパ球を刺激した後及び注入工程の前に患者に腫瘍溶解性ウイルスを投与すること; 単離工程の前に、患者自身の悪性腫瘍を含んだワクチンを患者に接種した後、ブースターワクチンとして、同一又は異なる腫瘍溶解性ウイルスを患者に投与すること; 単離工程の前に、患者自身の悪性腫瘍を含んだワクチンを患者にワクチン接種する前に、同一又は異なる腫瘍溶解性ウイルスを患者に投与すること; 注入工程の後に同一又は異なる腫瘍溶解性ウイルスを患者に投与すること; 単離工程の前に、患者自身の悪性腫瘍を含んだワクチンを患者にワクチン接種する前に、患者に同一又は異なる腫瘍溶解性ウイルスを投与し、次いで患者自身の悪性腫瘍を除去すること; 単離工程の前に、患者自身の悪性腫瘍を含んだワクチンを患者に接種する前に、患者自身の悪性腫瘍を除去し、次いで同一又は異なる腫瘍溶解性ウイルスを患者に投与すること; 単離工程の前に、患者自身の悪性腫瘍を除去すること、悪性腫瘍を同一又は異なる腫瘍溶解性ウイルスと組み合わせること、及び組み合わせたウイルス/悪性腫瘍を用いて患者にワクチン接種すること; 及び注入工程においてエフェクターTリンパ球によって同一又は異なる腫瘍溶解性ウイルスを送達すること、を含む患者において癌を治療するための癌免疫療法の方法を含む。

特定の実施形態において、本発明は、患者の癌を治療するための癌免疫療法であって、患者に第1の腫瘍溶解性ウイルスをワクチン接種すること; 患者の末梢血、リンパ系組織又は癌組織から初回抗原刺激を受けたTリンパ球を単離すること; in ivoでTリンパ球をエフェクターリンパ球に刺激し分化させること; in vitroでTリンパ球を刺激し増殖させること; 及びエフェクターTリンパ球を患者に戻し注入することを含む。特定の態様において、癌は手術不可能である。該方法は1つ又はそれ以上の以下の工程: Tリンパ球を刺激した後且つ、注入工程の前に第2の腫瘍溶解性ウイルスを投与すること; ワクチン接種工程の後に、同一又は異なる第2の腫瘍溶解性ウイルスをブースターワクチンとして患者に投与すること; ワクチン接種工程の後にブースターワクチンとして患者自身の悪性腫瘍及び免疫アジュバントを患者に投与すること; 注入工程の後に、同一又は異なる第2の腫瘍溶解性ウイルスを患者に投与すること; ワクチン接種工程の前に、同一又は異なる第2の腫瘍溶解性ウイルスを投与し、次いで患者自身の悪性腫瘍を除去すること; ワクチン接種工程の前に、患者自身の悪性腫瘍を除去し、次いで同一又は異なる第2の腫瘍溶解性ウイルスを患者に投与すること; ワクチン接種工程の前に、患者自身の悪性腫瘍を除去し、悪性腫瘍を同一又は異なる第2の腫瘍溶解性ウイルスと組み合わせ、次いで追加のワクチン接種工程として、組み合わせウイルス/悪性腫瘍を用いること; 及び注入工程においてエフェクターTリンパ球によって同一又は異なる腫瘍溶解性ウイルスを送達すること、をさらに含み得る。

上記実施形態の各々を含む本発明のいくつかの態様において、腫瘍溶解性ウイルスはワクチニアウイルス、レオウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、アデノウイルス及びヘルペスウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、シンドビスウイルス、セネカバレーウイルス、マラバウイルス及びそれらの組み合わせ、からなる群から選択され得る。腫瘍溶解性ウイルスは、リスター、ウェスタン・リザーブ（WR）、コペンハーゲン（Cop）、ベルン、パリ、タシケント、ティアンタン、ワイス（DRYVX）、IHD-J、IHD-W、ブライトン、アンカラ、CVA382、改変ワクチニアアンカラ（MVA）、ダイレンI、LC16m8、LC16M0、LIVP、ACAM2000、WR 65-16、コンノート、ニューヨーク市保健局（NYCBH）、EM-63及びNYVAC系統、及びそれらの組み合わせ、からなる群から選択され得る。本発明の特定の態様において、腫瘍溶解性ワクチニアウイルスは、JX594及びその派生体、WO-12及びその派生体、GL-ONCl(すなわち、GLV-1h68)及びその派生体、LIVP及びコペンハーゲンのクローン系統、及びそれらの組み合わせ、からなる群から選択され得る。

上記実施形態の各々を含む本発明のいくつかの態様において、治療される癌は、膀胱癌、乳癌、前立腺癌、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳及び中枢神経系の癌（例えば、神経膠腫）、腺癌、肺癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸及び直腸癌、結合組織癌、消化器系の癌; 小腸及び盲腸の癌; 子宮内膜癌、食道癌; 眼癌; 頭頸部の癌; 胃癌; 上皮内腫瘍; 腎臓癌; 喉頭癌; 白血病; 肝臓癌; 胆嚢癌肺癌(例えば、小細胞及び非小細胞); ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫; メラノーマ; 骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔癌(例えば、唇、舌、口、及び咽頭); 唾液腺の癌; 卵巣癌; 膵臓癌、網膜芽細胞腫; 横紋筋肉腫; 直腸癌、腎臓癌、呼吸器系の癌; 肉腫、皮膚癌; 胃癌、精巣癌、甲状腺癌; 子宮癌、泌尿器系の癌、並びに他の癌腫及び肉腫、からなり得る。特定の態様において、癌は、肺癌、脳及び中枢神経系の癌、腎臓癌及び卵巣癌からなる群から選択される。

上記実施形態の各々を含む本発明のいくつかの態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、ウイルスの野生型系統によってコードされる遺伝子の欠失を含むように遺伝子改変され得、ここで、遺伝子は、免疫改変遺伝子産物、代謝遺伝子産物、又は細胞周期制御遺伝子産物をコードし、及び/又は腫瘍溶解性ウイルスは、抗癌剤、抗血管新生剤、免疫調節分子又は抗原(例えば、癌(新)抗原、癌関連抗原、組織特異的抗原、細菌抗原、ウイルス抗原、酵母抗原、真菌抗原、原生動物抗原、寄生虫抗原及びマイトジェン)、ホルモン、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、共刺激分子、リボザイム、トランスポータータンパク質、一本鎖抗体(例えば、抗VEGF若しくは抗VEGFR、又は抗EGFR抗体）、免疫調節タンパク質に対する抗体(アゴニスト又はアンタゴニスト)、アンチセンス又はdsRNA又は他のRNA産物、プロドラッグ変換酵素、siRNA、microRNA、毒素、抗癌オリゴペプチド、有糸分裂阻害タンパク質、抗有糸分裂オリゴペプチド、抗癌ポリペプチド抗生物質、血管新生阻害剤、癌抑制剤、細胞傷害性タンパク質、細胞増殖抑制タンパク質、基質を修飾して検出可能な産物又はシグナルを生成する酵素、抗体によって検出可能な酵素、コントラスト剤に結合することが可能なタンパク質、からなる群から選択される遺伝子産物をコードするための遺伝子改変であり得る。

上記実施形態の各々を含む本発明のいくつかの態様において、該方法は、1つ又はそれ以上の、例えば2〜6の免疫調節化合物を投与することをさらに含み得る。特定の態様において、免疫調節化合物は、エフェクターTリンパ球で患者に注入されてもよく、注入工程の後、患者に投与されてもよく、ワクチン接種工程の後及び初回抗原刺激を受けたTリンパ球の単離の前に患者に投与されてもよく、及び/又は単離工程と注入工程との間で初回抗原刺激を受けたTリンパ球に送達されてもよい。免疫調節化合物は、分化工程、増殖工程、又はその両方の間に初回抗原刺激を受けたTリンパ球に送達される。特定の態様において、免疫調節化合物は、免疫抑制シグナル伝達分子の官能基に結合するか、そうでなければ、それを阻害する化合物、免疫刺激性シグナル伝達分子を活性化又は増強するアゴニスト性化合物、及びそれらの組み合わせ、からなる群から選択される。免疫刺激シグナル伝達分子は、TNF及びTNFRスーパーファミリー分子、B7及びCD28関連タンパク質、NK細胞標的、可溶性メディエーター、免疫チェックポイントリガンド及び受容体、トール様受容体ファミリー分子、ホスファチジルセリン、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、及びそれらの組み合わせ、からなる群から選択され得る。特定の態様において、免疫調節化合物は、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、ニボルムマブ、アテゾリズマブ及びそれらの組み合わせ、からなる群から選択される。特定の態様において、免疫調節化合物は、遺伝子改変抗体、天然リガンド、小分子、及びそれらの組み合わせ、からなる群から選択される。

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図1は、腫瘍溶解性ウイルスを用いるための工程(1〜8)及びTVAX免疫療法(A)、TIL免疫療法(B)、及びTCR/CAR-T免疫療法(C)で免疫調節化合物(a-d)を使用するための工程を含む、本発明の様々な養子T細胞療法のスキームを示す。

他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されることと同じ意味を有する。用語「a」又は「an」は、1つ又はそれ以上を意味する場合がある。本明細書の請求項で使用されるように、用語「含む(comprising)」と併せて使用される場合、用語「a」又は「an」は1つ又はそれ以上を意味する場合がある。

本発明は、種々のタイプの癌又は他の増殖性障害を治療するための、ワクチニアウイルス等の腫瘍溶解性ウイルスによる補助的治療を用いる養子T細胞療法の効果を増強することに関する。本発明は、種々のタイプの養子T細胞療法による腫瘍溶解性ウイルスの使用を意図しているが、米国特許第6,406,699号に詳細に記載されている「TVAX免疫療法」と関連して特に有用であり、本明細書において参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。

TVAX免疫療法の例示的な実施形態は、図1の投与経路Aとして示され、以下の工程を含む：
患者自身の悪性腫瘍及び免疫アジュバントを含むワクチンを患者にワクチン接種すること、
患者のリンパ組織、末梢血又は癌組織から初回抗原刺激を受けたTリンパ球を単離すること、
in vitroで初回抗原刺激を受けたTリンパ球をエフェクターTリンパ球に分化させるために刺激すること、
in vitroでエフェクターTリンパ球を増殖するために刺激すること、及び
エフェクターTリンパ球を患者に戻し注入すること。

TVAX免疫療法はまた、患者自身の悪性腫瘍を除去し、患者自身の悪性腫瘍を使用して、患者自身の悪性腫瘍を含むワクチンを作製する工程を含み得る。本出願で使用される場合、癌細胞の「除去」は、他に特定されない限り、癌細胞の少なくとも一部を除去することを意味すると理解されるべきである。

以下でより詳細に説明するように、腫瘍溶解性ウイルスは、図1に番号1〜8で投与経路Aに関連して例示されるように、TVAXの何れかの工程で投与され得る。さらに、腫瘍溶解性ウイルスは、TVAX免疫療法プロセスの1工程のみ又は複数の工程で投与され得る。腫瘍溶解性ウイルスが、プロセスの1つより多い工程で投与される場合、複数の投与のそれぞれにおいて、同一又は異なる腫瘍溶解性ウイルスの何れかを用いることが出来る。

TVAX免疫療法と組み合わせて有用な例示的な腫瘍溶解性ウイルスは、以下のセクション5に記載されており、及びPCT出願WO 2015/103438及びWO 2012/142529に記載されているワクチニアウイルス及びウイルス技術を含み、これらの両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。腫瘍溶解性ウイルスを、複数用量及び単一用量で投与することが出来る。プラークを形成するウイルスの例示的な用量は、限定されないが、1 x10⁵〜1 x10¹² pfu、1 x10⁶〜1 x 10¹⁰ pfu、1 x10⁷〜1 x 10¹⁰ pfuの間、例えば少なくとも又は約少なくとも又は1 x 10⁶、1 x 10⁷、1 x 10⁸、1 x 10⁹、2 x 10⁹、3 x 10⁹、4 x 10⁹、5 x 10⁹ pfu、1 x 10¹⁰ pfu、2 x 10¹⁰ pfu、3 x 10¹⁰ pfu、4 x 10¹⁰ pfuをそれぞれ包括して含む。

本明細書中に記載される方法は、図1の投与経路Bに示されるような腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)技術、及び図1の投与経路Cに示されるような遺伝子改変Tリンパ球(例えば、TCR、CAR T)を含む、他の養子T細胞療法に用いられ得る。TIL及びTCR/CAR Tの治療法は、以下のセクション8でより詳細に説明される。

本発明の方法はまた、図1のレターa〜dによって示されるように、免疫調節化合物の使用を含み得る。TVAX免疫療法及び他の養子T細胞療法と組み合わせて有用な例示的な免疫調節化合物は、以下のセクション6に記載される。

腫瘍溶解性ウイルス及び/又は免疫調節化合物投与工程の1つ又はそれ以上を組み合わせて使用することが出来ることを理解されたい。図1は、本発明の方法の例示的な実施形態を示し、本発明を限定するものではないことも理解されたい。特定の実施形態は、図1を参照にして説明され得るが、本発明は何れかの実施形態に限定されるべきではなく、特許請求の範囲によってのみ限定されるべきであることを理解されたい。限定ではなく、開示を明確にするために、詳細な説明を以下のサブセクションに分割する。

1. 養子T細胞免疫療法のための癌組織を調製するための腫瘍溶解性ウイルスの使用

好ましい実施形態の1つにおいて、図1の投与経路A、B及びCにおける工程6で示されるように、ex vivoで癌新抗原特異的エフェクターTリンパ球に活性化された初回抗原刺激を受けたTリンパ球が患者に戻し注入される直前に、腫瘍溶解性ウイルスを患者に投与する。適切な腫瘍溶解性ウイルスは、以下のセクション5に記載されるワクチニアウイルス及び他のウイルスを含む。注入された腫瘍溶解性ウイルスは、原発癌の外科的手術後及び/又は転移の後に残った癌組織に定着する。これは、局所的炎症応答を誘導し、及び癌微小環境の免疫抑制から免疫刺激性への変換を誘導する。これは、ex vivoで活性化されたが、癌組織への侵入後の活性を維持及び/又は増加させる必要がある癌新抗原特異的エフェクターTリンパ球の抗癌活性に非常に有効である。これは、癌環境のサプレッサー効果を単に絶つことを意図した免疫調節化合物を用いたプレコンディショニングとは異なる。作用の詳細なメカニズムについては、このセクションの後半で説明する。

TVAX免疫療法と組み合わせた腫瘍溶解性ウイルスの使用は、独特の相乗効果を生み出す機会を与える。TVAX免疫療法は、初回抗原刺激を受けたTリンパ球を単離する前にワクチン接種を利用するため、腫瘍溶解性ウイルスによって提供される利益を受けるために利用可能な残りの癌組織におけるTリンパ球の数が増加する。これは、in situで分化したエフェクターTリンパ球の数を著しく増加させることが出来る環境を作り出す。

さらに、本明細書に記載のワクチニアウイルス等の低毒性の高い免疫原性の腫瘍溶解性ウイルスが使用される場合、腫瘍溶解性ウイルスを静脈内投与することが出来、これは、全ての癌組織に到達してコロニー形成することを可能にする。これは、ウイルス注射で達成され得る組織内のみにウイルスを注射することが必要な毒性の高い腫瘍溶解性ウイルスの使用に優る利点である。

静脈内投与は、腫瘍溶解性ウイルスの好ましい投与経路であるが、腫瘍溶解性ウイルスはまた、他の全身経路(例えば、動脈内注射)によって投与されてもよく、又は局所的(例えば、腹腔内、静脈内注射)によって投与されてもよく、及び/又は注入又は直接注射(例えば、腫瘍内、転移癌内注射)又は上記の組み合わせの何れかとして悪性腫瘍に直接投与されてもよい。

腫瘍溶解性ウイルスは、エフェクターTリンパ球を患者に戻し注入する前の2週間以内、7日間以内、又は1日以内に患者に投与することが出来る。実施形態の1つにおいて、腫瘍溶解性ウイルスは、エフェクターTリンパ球を患者へ戻し注入する際に同時に投与される。注入前に腫瘍溶解性ウイルスを投与することが、腫瘍溶解性ウイルスの使用を含む1つ又はそれ以上の工程と組み合わされる場合、同一又は異なる腫瘍溶解性ウイルスを、各工程で使用することが出来る。

本発明におけるエフェクターTリンパ球の注入の前に腫瘍溶解性ウイルスを投与する作用メカニズムを、以下の段落でより詳細に説明する。

一般
ナイーブな宿主をウイルスの様な外来物質に曝すと、疾患部位に局部的な炎症、並びに最終的に抗原初回抗原刺激を受けたTリンパ球及びリンパ組織から血液への抗体の放出を誘導する全身免疫応答の発達を含む、イベントのカスケードが起こる。外来因子が発症する免疫応答を回避する防御メカニズムを発達させていない限り、抗原初回抗原刺激を受けたTリンパ球は病変組織に入り、エフェクターTリンパ球に分化して因子を排出する。因子が、Tリンパ球、すなわち、偏性細胞内寄生体によって排出される因子の1つである場合、Tリンパ球は炎症を起こした疾患組織に入り、外来因子由来の抗原を発現する活性化抗原提示細胞に遭遇し、及び抗原特異的エフェクターTリンパ球に分化するように活性化される。これらの活性化された抗原特異的エフェクターTリンパ球は、一般に外来因子に感染した細胞を死滅させることによって、外来因子の排出をもたらす局所イベントのカスケードを開始する。

癌(癌細胞は宿主に対して遺伝的に外来である)は、癌の排出を助けるよりはむしろ、その発達を促進し、抗原初回抗原刺激を受けたTリンパ球のエフェクターTリンパ球への分化を抑制する慢性炎症反応を刺激する外来因子である。一般的に、何らかの方法で癌組織を攪乱しない限り、癌は免疫応答の発達を刺激することが出来ず、癌細胞は外来因子であり、癌新抗原特異的エフェクターTリンパ球によって死滅させられる可能性があるという事実を明らかに忘れて進行する。癌組織は、骨髄系由来サプレッサー細胞(MDSCs)及び癌関連マクロファージなどの細胞を含み、これはエフェクターTリンパ球の形成を妨げ、免疫応答の刺激を抑制する。マクロファージは原則的に抗原提示細胞となるために刺激される能力を有し、癌抗原を提示するが、癌の自然進行中にそれら能力を発達させない。マクロファージは、様々な機能を発現するように刺激される能力を有する高可塑性の細胞である。癌関連マクロファージは、外来因子を有する細胞又は外来抗原を発現する正常細胞、例えば癌細胞（それら可塑性機能の他）の抗原提示及び死滅ではなく、癌組織増殖及び拡散を促進する。癌が進行して宿主が死亡するのは、これらの理由と他の理由によるものである。

癌患者に自分の癌細胞をワクチン接種し、その癌細胞によって発現された異物に対する免疫応答を誘導することが可能であり、これは、リンパ系組織を残し、血液を通って癌組織に入る数多くの初回抗原刺激を受けた癌新抗原特異的Tリンパ球の産生をもたらす。しかしながら、それは、癌ワクチンが有意な治療効果を示さなかったことによって証明されるように、癌組織に常在するMDSC及びマクロファージの性質を変化させない。そのため、癌細胞の異物に対する免疫系の曝露が強力な全身性免疫応答の発達をもたらすという事実にもかかわらず、癌ワクチンは、良くても、通常、最小限の治療効果をもたらす結果となる。

癌組織に関連するTリンパ球が、有意な治療上の効果をもたらすエフェクターTリンパ球に発達しないという事実を、以下に列挙することが出来る: A)癌患者の癌組織、リンパ組織又は好ましくは血液（TVAX免疫療法の状況で自分の悪性腫瘍でワクチン接種された癌患者）から初回抗原刺激を受けた癌新抗原特異的Tリンパ球を単離すること、B)ex vivoで癌新抗原特異的エフェクターTリンパ球に成長するように初回抗原刺激を受けたTリンパ球を刺激すること、及びC)これらのex vivoで活性化された癌新抗原特異的エフェクターTリンパ球を養子細胞移植(ACT)を用い患者の血液に送達する、ここで、血液を通って移動し、癌組織に入り、効果的な癌細胞の死滅及び癌の排除に至る効果のカスケードを開始することが出来る。このアプローチは、大多数の治療された患者において、永続性のある臨床効果を生じさせることが出来る。しかしながら、癌新抗原特異的エフェクターTリンパ球による養子細胞移植によって治療される全ての患者が治療に反応するわけでなく、反応する全ての患者が治癒するわけではない。

腫瘍溶解性ウイルスを用いて癌組織を調製する特定の実施形態
本発明は、癌微小環境における有意な炎症誘発性及び免疫刺激性の変化を生じるための腫瘍溶解性ウイルス送達を組み入れ、これは、養子移植された癌の新抗原特異的エフェクターTリンパ球がより効果的に作用することを可能にする。全身的、局所的及び/又は直接的に送達される腫瘍溶解性ウイルスは、癌組織に入り、癌細胞に入り、溶解を引き起こす、これは、病原体関連分子パターン(PAMPs)及び危険関連分子パターン(DAMPs)の放出をもたらす。これらの変化は、自然免疫系の活性化をもたらし、局所抗原提示細胞前駆体を抗原提示細胞に変換すること、及び専門的な抗原提示細胞（例えば、単球、マクロファージ、樹状細胞）を癌組織に浸潤させることにより、すなわち、追加の抗原提示細胞を補充することにより変更される可能性が高い。加えて、腫瘍溶解性ウイルスはまた、癌組織関連マクロファージに入り、抗原提示細胞への発達を刺激し得る。得られた癌微小環境の変化は、注入された癌新抗原特異的エフェクターTリンパ球が、癌組織へ到着した後の常在性サプレッサー細胞/因子によって抑制されるエフェクター機能を有することを防止し、それにより、より多くのTリンパ球が局所的に産生される、及びこれらTリンパ球は、癌新抗原発現細胞、すなわち癌細胞をより効果的に殺傷することが出来る。

したがって、癌新抗原特異的エフェクターTリンパ球を用いた養子細胞移植の直前に患者（TVAX免疫療法の状況で自分の悪性腫瘍でワクチン接種された癌患者）を腫瘍溶解性ウイルスに曝すと、それら治療効果を最大化するように、これら癌新抗原特異的エフェクターTリンパ球を受容するために体全体の癌組織を準備する。

本発明のプロセスにおいて、免疫細胞は、例えば、血液から採取され、ex vivoで刺激され、癌新抗原特異的エフェクターTリンパ球に成長する。それらが刺激されている間、患者は、免疫抑制効果の最大限の抑制及び癌微小環境内の免疫増強効果の活性化を生じる用量及び形態で腫瘍溶解性ウイルスに曝される。養子Tリンパ球療法の効果の有意な改善が生じる一方で、この手順により副作用が最小になる。TVAX免疫療法において、患者は最初にワクチン接種され、癌新抗原特異的エフェクターTリンパ球の注入後に大多数のエフェクターTリンパ球産生する癌組織の能力をさらに改善する。

2. TVAX免疫療法におけるワクチンとしての腫瘍溶解性ウイルスの使用
TVAX免疫療法を利用する本発明の特定の実施形態において、腫瘍溶解性ウイルスは、患者自身の悪性腫瘍をワクチン接種する代わりにワクチン接種として注射される。適切な腫瘍溶解性ウイルスには、以下のセクション5に記載するワクチニアウイルス及び他のウイルスが含まれる。腫瘍溶解性ウイルスによるワクチン接種は、腫瘍溶解性ウイルスを用いる単一のワクチン接種、又は最初のワクチン接種後に1つ又はそれ以上の腫瘍溶解性ウイルスブースターワクチン接種(工程4のみで表される)、又は図1の投与経路Aにおいて、工程5と組み合わせ、の何れかで単独ワクチン接種の単独ワクチン接種法であり得る。腫瘍溶解性ウイルスは、注入若しくは直接注射の何れかで、又は上記の組み合わせで、漸進的に局所的に及び/又は悪性腫瘍に直接投与され得る。実施形態の1つにおいて、腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍内の一次ワクチン接種として、及び他の経路のいくつかを介したブースターワクチン接種の両方として投与され得る。様々な注入タイミングは、癌のタイプに応じて比較的広い範囲にわたって変化し得るが、一般的に、1〜2週間の期間で分離され得る。ワクチン接種及びブースターには、同一又は異なる腫瘍溶解性ウイルスを使用することが出来る。

このワクチン接種の方法は、例えば、癌組織の外科的除去が、医学的に実現可能でない、すなわち、癌が手術不可能である、患者の悪性腫瘍からなるワクチンを製造できない場合に実行することが出来る。ワクチンを製造するために十分な癌細胞が得られない場合にも使用することが出来る。TVAX免疫療法におけるワクチン接種として腫瘍溶解性ウイルスを使用することは、必要とされないアジュバント（例えば、GM-CSF）が少ないか、又は全くないことも意味する。腫瘍溶解性ウイルスはまた、どこからでも癌の免疫システムに抗原を取り込むことによって、体全体の免疫応答を刺激することで腫瘍溶解性ウイルスワクチン接種から生じる潜在的利益を与える。

より具体的には、腫瘍溶解性ウイルスと養子細胞療法との組み合わせにおいて、腫瘍溶解性ウイルスは、1) 静脈内投与後に血液から体全体の癌組織に入ることができ、2)溶菌複製サイクルを開始することができ、3)癌の中で炎症反応を引き起こすことができ、4)癌の新抗原に対する全身免疫応答を引き起こすことが出来る。

上記のように、このウイルス依存性ワクチン接種アプローチは少なくとも二つの利点がある: A)手術可能であるか、又は手術不可能であるかに関わらず、何れかの癌に対して使用可能であること、及びB)体全体のリンパ組織における免疫応答を刺激すること、したがって、体内に存在する初回抗原刺激を受けた癌新抗原特異的Tリンパ球の数を最大にする。加えて、腫瘍溶解性ウイルスは、GM-CSF及びFms関連チロシンキナーゼ3（FLT3）リガンド等の癌(新)抗原及び/又は免疫刺激因子を産生するように遺伝子改変することができ、これらの両方は、それ自体で免疫学的アジュバントであり、腫瘍溶解性ウイルス自体の免疫応答生成効果を増大させることが予想される。癌が、効率的な癌細胞の殺傷及び癌の排除が可能なエフェクターTリンパ球の生成をもたらすイベントのカスケードの後期段階を抑制するため、ワクチン接種の治療効果は限定される可能性がある。このイベントのカスケードは、リンパ組織を残し及び血液を通って癌組織に入り、癌組織に入った後に癌新抗原特異的エフェクターTリンパ球に分化する、初回抗原刺激を受けた癌新抗原特異的Tリンパ球が生じる場合に起こる。

治療の結果は、以下によって改善される: A)免疫応答が成長するための時間を与えること、B)患者から初回抗原刺激を受けた癌新抗原特異的Tリンパ球を単離すること、C)初回抗原刺激を受けた癌新抗原特異的Tリンパ球をex vivoで刺激し、癌新抗原特異的エフェクターTリンパ球に成長させること、及びその後D)これらex vivoで活性化された癌新抗原特異的エフェクターTリンパ球を患者の血液に送達すること、ここで、癌新抗原特異的エフェクターTリンパ球は、血液を通って移動し、癌組織に入り、効果的な癌細胞の殺傷及び排除に至る効果のカスケードを開始することが出来る。

TVAX免疫療法システムにおける単独ワクチン接種として使用されることに加えて、腫瘍溶解性ウイルスワクチン接種はまた、患者自身の悪性腫瘍をワクチン接種することと組み合わせて使用することも出来る。適切な腫瘍溶解性ウイルスは、以下のセクション5に記載するワクチニアウイルス及び他のウイルスを含む。腫瘍溶解性ウイルスは、図1における投与経路Aの工程5に示すように、患者自身の悪性腫瘍を用いた最初のワクチン接種の後のブースターとして、及び/又は図1における投与経路Aの工程4に示すように、最初のワクチン接種とその後の患者自身の悪性腫瘍を用いたブースターワクチン接種としての何れかを用いることが出来る。この実施形態のそれぞれの場合において、腫瘍溶解性ウイルスワクチン接種は、悪性腫瘍除去後に行われ、これは患者自身の悪性腫瘍を含むワクチンを作製するために用いられる。この併用ワクチン接種アプローチはまた、従来のTVAX免疫療法よりも少ない癌細胞及びアジュバントで行うことが出来るという利点を有し、腫瘍溶解性ウイルスが体全体の免疫応答を刺激することを可能にする。

患者自身の悪性腫瘍との別個のワクチン接種と組み合わせてワクチンとして使用される場合、腫瘍溶解性ウイルスは、全身的に、局所的に、及び/又は直接的に、注入若しくは直接注射の何れか、又は上記の組み合わせとして、悪性腫瘍に投与され得る。様々な注射のタイミングは、癌のタイプに応じて比較的広い範囲にわたって変化し得るが、一般的に、1〜2週間の期間によって分けられ得る。

より詳細には、この一般的な戦略の第2の反復(iteration)は、A)手術が、治療上の利益のために行われる、及び/又はB)手術が可能であり、病気の状態を最小限にするため行われる、場合において可能である。この状況において、外科手術が、自己癌ワクチンを製造するために十分な数の癌細胞を産生した場合、上記に概説した全身性、局所性又は直接腫瘍溶解性ウイルスベースのワクチン接種アプローチは、弱毒化自己癌細胞による皮内ワクチン接種と組み合わせられる。弱毒化自己癌細胞ワクチンは、一連の1回又はそれ以上のワクチン接種において注射され、これは、ウイルスが注射される前、及び/又は患者が遺伝子改変腫瘍溶解性ウイルスを受け取ると同時に、及び/又はその後のブースターワクチン接種の何れかで起こる。様々な注射のタイミングは、癌のタイプに依存して比較的広い範囲にわたって変化し得るが、一般的には1〜2週間の期間によって分けられ得る。この組み合わせの利点は、一般に、免疫系が、内部からの脅威（すなわち、進行している癌）として生じるものではなく、外面を介して入ってくる外来の脅威に最適に応答するように計画されていることである。多くの場合、癌は、効率的なリンパ球排出を有さない組織において増殖しているが、広範なリンパ系排出を有する部位、すなわち体外表面で癌が増殖している場合でさえ、癌は身体によって外的脅威とみなされない。したがって、2つのワクチン接種戦略の一致した組合せは、患者の癌に対する効率的な免疫応答を生成することに関して相乗効果を有するべきである。

ワクチン接種工程が、腫瘍溶解性ウイルスの使用を含む1つ又はそれ以上の他の工程と組み合わせられる前に腫瘍溶解性ウイルスを投与する場合、同一又は異なる腫瘍溶解性ウイルスを各工程で使用することが出来る。

3. 養子T細胞療法における腫瘍溶解性ウイルスの他の用途

TVAX免疫療法における原発性癌の外科的除去前の腫瘍溶解性ウイルスの注射
図1の投与経路Aの工程1で表されるように、患者自身の悪性腫瘍を外科的に除去する前に腫瘍溶解性ウイルスを注射することにより、TVAX免疫療法プロトコールにおけるワクチン接種工程を強化することが出来る。癌感染は、癌微小環境の免疫抑制特性の低下をもたらし、免疫刺激をもたらす。その結果、患者から高い割合の癌新抗原特異的Tリンパ球を得ることが出来る。再注入されたエフェクターTリンパ球の全体的な収量(及び品質)が向上される。腫瘍溶解性ウイルスは、全身的に、局所的に、及び/又は直接的に悪性腫瘍に注入又は直接注射の何れかで投与され得る。腫瘍溶解性ウイルスは、外科的除去の2週間前、7日前、又はその日のうちに、好ましくは除去の7日以内に患者に投与することが出来る。適切な腫瘍溶解性ウイルスには、以下のセクション5で記載するワクチニアウイルス及び他のウイルスが含まれる。この実施形態において腫瘍溶解性ウイルスを投与することが、腫瘍溶解性ウイルスの使用を含む1つ又はそれ以上の他の工程と組み合わされる場合、同一又は異なる腫瘍溶解性ウイルスを各工程で使用しても良い。

TVAX免疫療法における癌除去後の腫瘍溶解性ウイルスの適用
図1の投与経路Aの工程2で表されるように、腫瘍溶解性ウイルスを、上記のように、微小残存病変の排出を改善し、抗癌免疫応答の生成を刺激することでTVAX免疫療法における患者自身の悪性腫瘍の除去(例えば腫瘍減量手術)後に癌床に投与することが出来る。このような除去と同時に、直後に、又はすぐ後に腫瘍溶解性ウイルスを適用すると、腫瘍溶解性ウイルスの抗癌効果のために転移のより良好な制御をもたらす結果になる(癌段階に依存する)。腫瘍溶解性ウイルスを、全身的に、局所的に、及び/又は直接悪性腫瘍に注入若しくは直接注射の何れかで、好ましくは静脈内に投与することが出来る。好ましくは、腫瘍溶解性ウイルスは、注入又は直接注射として癌床に直接投与される。腫瘍溶解性ウイルスは、外科的除去の1ヶ月後以内、2週間後以内、7日後以内又はその日のうちに、好ましくは除去後2週間以内に患者に投与され得る。適切な腫瘍溶解性ウイルスには、以下のセクション5に記載するワクチニアウイルス及び他のウイルスが含まれる。この実施形態において腫瘍溶解性ウイルスを投与することが、腫瘍溶解性ウイルスの使用を含む1つ又はそれ以上の他の工程と組み合わされる場合、同一又は異なる腫瘍溶解性ウイルスを、各工程で使用してもよい。

TVAX免疫療法における患者自身の悪性腫瘍を含むワクチンと腫瘍溶解性ウイルスとの組み合わせ
図1の投与経路Aの工程3で表されるように、TVAX免疫療法における癌細胞と腫瘍溶解性ウイルス(例えば、ワクチニアウイルス)とのex vivoでの組み合わせにおいて、及び皮内ワクチン接種のために組み合わせたウイルス/癌細胞を使用するさらなる機会が存在する。これは、癌ワクチンの改善をもたらし、他の免疫アジュバント（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF））の使用の減少を可能にする。そのようなプロセスにおいて、癌細胞は単にワクチンとして再注射されるウイルスと混合することが出来る。あるいは、癌細胞を、ワクチンとして患者に再注射する前に、ex vivoで腫瘍溶解性ウイルスに感染させることが出来る。癌細胞を、細胞培養培地中で、腫瘍溶解性ウイルスと癌細胞を混合し、一定期間、例えば60分間培養することによって感染させることが出来る。本明細書で使用される場合、ウイルス/癌細胞の組み合わせという用語は、混合癌細胞及び感染癌細胞の両方を包含する。

より詳細には、組み合わされたウイルス/癌細胞は、アジュバント効果をもたらす「危険シグナル」の生成をもたらし、それにより、抗原提示細胞のさらなる刺激による免疫の有効性が増強される。さらに、癌抗原、免疫調節遺伝子及び/又は免疫抑制遺伝子の欠損をコードする遺伝子の導入による腫瘍溶解性ウイルスの遺伝子改変は、ウイルス刺激を増強するさらなる方法である。

適切な腫瘍溶解性ウイルスには、以下のセクション5で記載するワクチニアウイルス及び他のウイルスが含まれる。この実施形態において、腫瘍溶解性ウイルスを投与することが、腫瘍溶解性ウイルスの使用を含む1つ又はそれ以上の他の工程と組み合わされる場合、同一又は異なる腫瘍溶解性ウイルスを各工程で使用してもよい。

養子細胞移植後の癌組織関連Tリンパ球の再刺激
図1の投与経路A、B及びCの工程8で表されるように、TVAX免疫療法又は他の養子細胞移植療法における養子細胞移植によって、患者にex vivo活性化エフェクターTリンパ球を注入した後に、腫瘍溶解性ウイルスを投与することが出来る。この腫瘍溶解性ウイルスの投与は、経時的に不活性になっている可能性のある癌細胞関連Tリンパ球の再刺激をもたらし得る。腫瘍溶解性ウイルスを、患者がエフェクターTリンパ球を注入されてから60日以内、30日以内、2週間以内又は7日以内に投与することが出来る。腫瘍溶解性ウイルスを、全身的に、局所的に、及び/又は直接悪性腫瘍に注入若しくは直接注射の何れかで、好ましくは静脈内に投与することが出来る。

改変された癌標的細胞による腫瘍溶解性ウイルスの送達
図1の投与経路A、B及びCにおける工程7で表されるように、腫瘍溶解性ウイルスは、TVAX免疫療法又は他の養子細胞移植療法において注入されたTリンパ球等の改変癌標的細胞を介して送達され得る。細胞は、腫瘍溶解性ウイルスのためのフェリーとして作用するだけでなく、患者の血液中の抗体及び/又は抗体による攻撃からウイルス量を保護する。結果として、より多くの量の腫瘍溶解性ウイルスが癌及びその転移に送達され、それによってTリンパ球の治療効果が増強される。腫瘍溶解性ウイルス及びエフェクターTリンパ球は、注入前にin vitroで共に混合され得る。ウイルスは、Tリンパ球に付着し、及び/又はTリンパ球に感染する、及びTリンパ球は、注入後にウイルスを癌に運ぶ。

養子T細胞療法における腫瘍溶解性ウイルスの他の潜在的使用
TVAX免疫療法又は他の養子細胞移入療法における使用のさらなる追加の実施形態には、腫瘍溶解性ウイルスによるペイロード(payloads)の送達が含まれる（例えば、腫瘍溶解性ウイルスのゲノムにコードされるサイトカイン、又は癌関連（新）抗原の追加の発現）。これは、様々な提案された使用工程の何れかで腫瘍溶解性ウイルスの効果を増大させることができ、及び/又はより大きな治療上の利益を生じる能力を有するTリンパ球サブセットの優先生産の結果を有し得る特定の方向の免疫応答を、例えば細胞傷害性Tリンパ球の優勢な免疫応答に向けて誘導することが出来る。

免疫調節化合物との併用療法と同様に、代替的な養子免疫細胞移植調製物及び/又はプレコンディショニング処置（リンパ球枯渇及び/又は照射）は、腫瘍溶解性ウイルス、例えば腫瘍溶解性ワクチニアウイルスの注入を含む治療スケジュールに組み込むことが出来る他の治療組み合わせである。

4. 養子T細胞免疫療法効果を増強するための免疫調節化合物
免疫調節化合物は、TVAX免疫療法又は他の養子免疫移植療法におけるT細胞免疫療法効果を増強するために、本発明のプロセスにおける様々な工程で使用することが出来る。免疫調節化合物は、単一工程又は複数工程で使用することができ、腫瘍溶解性ウイルスの1回又はそれ以上の投与と組み合わせて使用することが出来る。免疫調節化合物を、全身的に、局所的に及び/又は直接的に注入によって若しくは直接注射によっての何れか、好ましくは静脈内で悪性腫瘍に投与することが出来る。より多くの免疫調節化合物が複数の工程で使用される場合、各工程で使用される免疫調節化合物は、同一又は異なっていてもよく、各工程の投与経路は、同一又は異なっていてもよい。

免疫調節化合物は、複数回、及び限定するわけではないが、1pg〜1kgの間又は約1pg〜1kgの間、1μg〜1gの間又は約1μg〜1gの間、1mg〜1gの間又は約1mg〜1gの間のそれぞれを包含し、例えば少なくとも又は少なくとも約又は1pg、10pg、100pg、1ng、10ng、100ng、1μg、10μg、100μg、1mg、10mg、100mg、1g、10g、100g、1kgを含む単一用量で投与することが出来る。

一般
免疫調節化合物には2つの主要なクラスがある：免疫阻害シグナル伝達分子(例えば、ICI)の機能を妨害する化合物、及び免疫刺激性シグナル伝達分子(例えば、共刺激分子アゴニスト)を活性化する/増強する化合物。本明細書のワクチン接種及び養子T細胞免疫療法において、それら免疫調節化合物は、治療効果を増大させる重要な役割を果たすことが出来る。

自己の癌によるワクチン接種は、癌新抗原に対してTリンパ球を予備刺激する免疫応答を刺激する。特定の抗原へ曝すことは、例えば、共刺激分子(例えば、4-1BB、OX40、GITR、TNFRSF25及びICOS)の増加をもたらし得る。しかしながら、患者の体内のいくつかのメカニズムが、初回抗原刺激を受けたTリンパ球が完全に活性化されたエフェクターTリンパ球になることを防ぎ、これは、癌の完全な根絶をもたらし得る。これらの阻害メカニズムの中でTリンパ球（例えば、CTLA-4、PD-1、LAG3、及びTIM3）上に発現される免疫抑制シグナル伝達分子の刺激は、Tリンパ球活性化の阻害をもたらし得る。

患者に免疫調節化合物を提供することは、それらメカニズムのいくつかを打ち消すことが出来る。これら免疫調節化合物は、より高い濃度及び/又はより強力な癌新抗原特異的Tリンパ球の生成をもたらすことができ、その後、これを患者から単離して増強されたex vivoでTリンパ球の活性化/増殖プロセスの基礎として役立てられ得る。

養子T細胞免疫療法製品の製造に必要なex vivoの活性化及び/又は増殖プロセスはまた、免疫調節化合物から利益を得ることが出来る。好ましい実施形態において、アゴニスト化合物の使用は、Tリンパ球上の共刺激分子（例えば、4-1BB、OX40、GITR、TNFRSF25、及びICOS）を活性化し得る。これは強化された増殖及び抗癌機能による結果になり、癌患者におけるTリンパ球の生存及び持続性を増強することを誘導することが出来る。

養子T細胞免疫療法の間及び/又はその後の免疫調節化合物の患者への投与は、それらの治療効果を強化する。免疫抑制シグナルの破壊は、Tリンパ球の不活性化を防ぎ、抗癌活性を持続させる。同様に、免疫刺激分子のさらなる活性化は、癌細胞に対するそれらエフェクター機能を強化する。免疫調節化合物の反復投与は、より長期にわたる治療効果をもたらす可能性がある。

ワクチン接種後のTリンパ球応答発達のためのブースティング免疫剤としての免疫調節化合物
図1の投与経路Aの工程(a)によって示されるように、TVAX免疫療法においてそれら自身の癌細胞をワクチン接種された患者に非ウイルス免疫調節化合物を投与すると、癌新抗原特異的抗原に対するTリンパ球応答が増大する可能性がある。免疫調節化合物のタイプ（例えば、ICI又は共刺激分子アゴニスト）に依存して、癌新抗原特異的Tリンパ球が枯渇/アネルギー性になるのを防ぎ、調節表現型(regulatory phenotype)への分化を防ぎ、及び/又はi）より多くのエフェクターTリンパ球（増殖能の改善）及び/又はii）より強力なエフェクター細胞(改善された抗癌効果)、に増殖することが出来るようにゆがめられ得る。

ex vivoでのTリンパ球活性化及び/又は増殖中の免疫調節化合物
図1の投与経路A、B及びCにおける工程(b)によって示されるように、TVAX免疫療法又は他の養子細胞移入療法において、初回抗原刺激を受けた癌新抗原特異的Tリンパ球のex vivo活性化/増殖に対して免疫調節化合物を加えることは、より強力な抗癌エフェクターTリンパ球注入製品をもたらす。免疫調節化合物は、Tリンパ球の枯渇及びアネルギーを防止し、及び/又は培養期間中にさらなる刺激をもたらし、これは、大多数のエフェクターTリンパ球及び/又は効力の大きい癌新抗原特異的エフェクターTリンパ球の産生を導く。

養子T細胞移植中の免疫調節化合物の混注
図1の投与経路A、B及びCにおける工程(c)によって示されるように、エフェクターTリンパ球の養子細胞移植の間の免疫調節化合物の混注は、TVAX免疫療法又は他の養子細胞移植療法における抗癌効果の増大をもたらし得る。免疫調節化合物は、体内、特に癌組織内において、i）数の増加及びii)癌新抗原特異的エフェクターTリンパ球の延長された持続性をもたらし得る。さらに、注入されたTリンパ球は、枯渇及び/又はアネルギーとなることから防がれる。

養子T細胞移植後の免疫調節化合物
図1の投与経路A、B及びCにおける工程(d)によって示されるように、免疫調節化合物は、TVAX免疫療法又は他の養子免疫送達療法におけるTリンパ球の養子細胞移植後に1回又は数回、送達され得る。これにより、抗癌効果が増強される。混注に関して先に上述したものと同様に、免疫調節化合物は、体内、特に癌組織内において、i）数の増加及びii)癌新抗原特異的エフェクターTリンパ球の延長された持続性をもたらし得る。さらに、注入されたTリンパ球は、枯渇及び/又はアネルギーとなることから防がれる。

免疫制御化合物の他の用途
別の養子T細胞免疫療法調製及び/又はプレコンディショニング処置（リンパ球枯渇及び/又は照射）並びに腫瘍溶解性ウイルスとの同時処置は、TVAX免疫療法又は他の養子免疫療法における免疫調節化合物の使用を含む治療スケジュールに組み込むことが出来る他の治療組み合わせである。

5. 腫瘍溶解性ウイルス療法
腫瘍溶解性ウイルスは、癌細胞に蓄積し、癌細胞で複製するウイルスである。癌細胞においてそれらの複製の効力及び腫瘍溶解性ウイルスによってコードされる治療剤の任意の送達によって、癌細胞が溶解される。癌組織のウイルス感染の影響は、癌が縮小し、時には排除されることである。この感染プロセスの一部として、炎症反応が生じ、免疫抑制性の癌微小環境が免疫刺激環境に転換される。

癌組織を前炎症性環境に転換する薬剤は、Tリンパ球による癌細胞の殺傷を促進する。ウイルスは強力な免疫原であり、免疫システムを活性化する能力を有する。ウイルス感染の結果として、前炎症誘発性サイトカインは、感染細胞及び活性化免疫細胞によって放出される。ウイルス感染は、病原体関連分子パターン（PAMPs）及び危険関連分子パターン（DAMPs）の発生をもたらす。ウイルス誘発1型インターフェロンは、樹状細胞を提示する抗原の活性及び同時刺激効力を刺激し、さらなる炎症性サイトカイン及びケモカインの産生をもたらし、これは、自然免疫応答及び獲得免疫応答の両方のさらなる活性化及び増強をもたらす。

ウイルス感染に対する宿主応答の結果として、癌微小環境は、免疫抑制状態から免疫刺激状態に変化される。癌内の誘導された炎症反応は、細胞溶解性癌新抗原特異的Tリンパ球応答の発生及び持続性を支持する。

腫瘍溶解性ウイルスは、原発性癌、転移性癌及び循環癌細胞を含む癌細胞において、コロニー形成又は蓄積及び/又は複製することによって治療効果をもたらす。多くの場合、癌選択性は、ワクチニアウイルス及び他の腫瘍溶解性ウイルスによって例示される腫瘍溶解性ウイルスの固有の特性である。また、ワクチニアウイルス等の多くの腫瘍溶解性ウイルスは、広い宿主及び細胞型の範囲を有し、癌細胞特異的複製を強化するために（例えば、チミジンキナーゼの欠失によって）さらに改変され得る。ワクチニアウイルスは、原発性癌及び/又は癌転移を含む免疫特権細胞又は免疫特権組織に蓄積することが出来る。

本明細書で提供される組み合わせ、組成物、使用又は方法で使用する腫瘍溶解性ウイルスは、当業者に周知である。治療上の腫瘍溶解性ウイルスには、限定されないが、ワクチニアウイルス、レオウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、アデノウイルス及びヘルペスウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、シンドビスウイルス、セネカバレーウイルス、マラバウイルス及び他の腫瘍溶解性ウイルス、を含む。

ワクチニアウイルス系統は、他の器官及び組織に感染することなく、固形癌に特異的に定着することが示されている。ワクチニアウイルス及び関連ウイルスは、リスター、ウェスタン・リザーブ（WR）、コペンハーゲン（Cop）、ベルン、パリ、タシケント、ティアンタン、ワイス（DRYVX）、IHD-J、IHD-W、ブライトン、アンカラ、CVA382、改変ワクチニアアンカラ（MVA）、ダイレンI、LC16m8、LC16M0、LIVP、ACAM2000、WR 65-16、コンノート、ニューヨーク市保健局（NYCBH）、EM-63及びNYVAC系統、から選択される系統を含む。そのようなウイルスの例は、JX594及びその派生体、WO-12及びその派生体、並びにGL-ONCl(すなわち、GLV-1h68)及びその派生体、並びにLIVP及びコペンハーゲンのクローン系統である。

含まれるのは、各腫瘍溶解性ウイルスのクローン系統、並びに異種核酸を含有する系統である。腫瘍溶解性ウイルスは、その病原性を減弱させ、それらの安全性の特性を改善し、さらなる遺伝子を備えていることにより癌特異性を強化する、遺伝子改変されたウイルスを含む。一般に、1つ又はそれ以上の異種DNA分子は、ウイルスゲノムの非必須領域に挿入される。例えば、1つ又はそれ以上の異種DNA分子は、増殖細胞（例えば、癌細胞）における複製に必須ではないウイルスゲノムの座に挿入される。挿入部分は当該分野で公知である。

異種核酸には、治療用遺伝子産物、及び/又は癌（新）抗原、及び/又はレポーター遺伝子、及び/又はプロモーター若しくは調節領域をコードするものが含まれる。異種遺伝子産物は、抗癌剤、抗転移剤、癌（新）抗原、抗血管新生剤、免疫調節分子若しくは抗原、細胞マトリックス分解遺伝子、組織再生のための遺伝子、及びヒト体細胞を多能性に再プログラミングするための遺伝子、基質を修飾して検出可能な産物又はシグナルを産生する、又は抗体によって検出可能である酵素遺伝子、コントラスト剤に結合することが可能なタンパク質遺伝子、光イメージング又は検出のための遺伝子、PETイメージングのための遺伝子及びMRIイメージングのための遺伝子の中から選択される。異種遺伝子産物は、ホルモン、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、共刺激分子、リボザイム、トランスポータータンパク質、抗VEGF若しくは抗VEGFR、又は抗EGFR抗体のような一本鎖抗体、又は免疫調節タンパク質に対する抗体（アゴニスト又はアンタゴニスト）、アンチセンス若しくはdsRNA若しくは他のRNA産物、プロドラッグ変換酵素、siRNA、microRNA、毒素、抗癌オリゴペプチド、有糸分裂阻害剤タンパク質、有糸分裂阻害剤オリゴペプチド、抗癌ポリペプチド抗生物質、血管新生阻害剤、癌抑制剤、細胞傷害性タンパク質、細胞増殖抑制タンパク質又はTLRアゴニスト、の中から選択される治療剤であり得る。

本明細書で提供される腫瘍溶解性ウイルスは、1つ又はそれ以上の抗原を発現するように改変され得る。例示的な抗原は、限定されないが、癌特異的（新）抗原、癌関連抗原、組織特異的抗原、細菌抗原、ウイルス抗原、酵母抗原、真菌抗原、原生動物抗原、寄生虫抗原及びマイトジェン、を含む。

本明細書において提供される腫瘍溶解性ウイルスは、当業者に公知の方法によって産生され得る。本明細書で提供される結果として生じた腫瘍溶解性ウイルスは、治療及び診断用途に使用され得る。

ウイルスは、最終的に本明細書に記載の方法で使用する準備がなされる前に、宿主細胞中で増殖され、定量化され、及び保存のために調製される。ウイルスを適切な宿主細胞中で増殖させてストックを拡大することができ、その後、その濃度を決定する。いくつかの例において、感染力価は、例えば、プラークアッセイによって決定される。ウイルス粒子の総数もまた、決定することが出来る。ウイルスは、ウイルスの安定性及び完全性を促進する条件下で保存され、経時的な感染力の損失が最小限に抑えられる。いくつかの例において、大量のウイルスが産生され、長期間にわたって複数の処置に使用され得る既知の濃度の小さなアリコートに保存される。種々のウイルスに最も適した条件は異なり、当該分野で公知であるが、典型的には凍結乾燥等の凍結又は乾燥を含む。ウイルスは、10⁵〜10¹⁰pfu/mLの濃度、例えば10⁷〜10⁹pfu/mL、例えば少なくとも又は約又は10⁶pfu/mL、10⁷pfu/mL、10⁸pfu/mL、10⁹pfu/mLで保存され得る。本明細書で提供される方法で使用する直前に、保存されたウイルスを再構成し（保存のために乾燥した場合）、適切な培地又は溶液で希釈する。

本発明のプロセスにおいて使用するための組成物、治療上の腫瘍溶解性ウイルスを含む組み合わせ物及びキット、特に治療上の腫瘍溶解性ウイルス、及び組成物を投与又は使用することによる治療方法、が提供される。医薬組成物、組み合わせ又はキットに含まれる腫瘍溶解性ウイルスは、本明細書で提供される何れかの腫瘍溶解性ウイルスを含み得る。

本明細書で提供される腫瘍溶解性ウイルス及び適切な医薬担体を含む本発明のプロセスにおいて使用するための医薬組成物が本明細書において提供される。医薬的に許容される担体は、腫瘍溶解性ウイルスのためのビヒクル担体又は媒体として作用する固体、半固体又は液体材料を含む。本明細書で提供される医薬組成物は、例えば固体、半固体、水性、液体、粉末又は凍結乾燥状態等の様々な形態で製剤化され得る。本明細書で提供される腫瘍溶解性ウイルスを含む医薬組成物の例は、限定されないが、滅菌注射液、滅菌包装粉末、点眼剤、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体又は液体媒体として）、軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、及び坐薬、を含む。

組成物は、生体適合性の脂質及び/又は脂質処理された腫瘍溶解性ウイルスを含み得、典型的にはエマルジョンである。また、脂質処理された治療上の腫瘍溶解性ウイルスも提供される。脂質には、全身投与され得る当業者に公知のものの何れかが含まれる。

浸透圧調整剤、pH調節剤及び他のそのような成分を含む組成物中の他の成分。浸透圧調整剤の例は、グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、スクロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストロース、デキストロース無水、キシリトール、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリオキシエチル化炭化水素、及びC₆-C₂₀飽和及び不飽和脂肪族系酸、を含む。

組成物及び/又は方法は、腫瘍溶解性ウイルスの感染力及び/又は持続性が増加する腫瘍溶解性ウイルスを提供する。それは、増加した半減期及び/又は免疫システムから保護するか、又は、例えば、治療上の腫瘍溶解性ウイルスによる治療の標的である細胞等の標的細胞による相互作用及び/又は取り込みを強化するウイルスの変化のおかげで増加される。標的細胞には、限定されないが、癌細胞、循環癌細胞及び転移性の癌細胞が含まれる。標的細胞は、組成物が投与される被験体の細胞を含み、in vitro細胞系、Tリンパ球療法のための細胞、幹細胞及び他のそのような細胞を含むex vivo細胞も含む。

組成物は、直接投与のために製剤化され得る。それらは、静脈内等の局所又は全身注射用に製剤化され得る。

キットは、1つ又はそれ以上の本明細書で提供される医薬組成物又は組み合わせ、及び1つ又はそれ以上の例えば使用説明書、医薬組成物又は組み合わせを被験体に投与するための装置、治療又は診断用化合物を被験体に投与するための装置又は被験体のウイルスを検出するための装置等の構成要素を含む。

方法において、組成物を、全身的に、局所的に及び/又は直接的に、注入又は直接注射の何れかで悪性腫瘍に投与することが出来る; 組み合わせのために組成物は同一又は異なる経路によって投与され得る。特定の実施形態において、組成物は、静脈内又は腹腔内に投与される。

腫瘍溶解性ウイルスは、限定されないが、以下の間、又は約以下の間; 1 x10⁵〜1 x10¹² pfu、1 x10⁶〜1 x 10¹⁰ pfu、1 x10⁷〜1 x 10¹⁰ pfu、例えば少なくとも又は約少なくとも又は1 x 10⁶、1 x 10⁷、1 x 10⁸、1 x 10⁹、2 x 10⁹、3 x 10⁹、4 x 10⁹、5 x 10⁹ pfu、1 x 10¹⁰ pfu、2 x 10¹⁰ pfu、3 x 10¹⁰ pfu、4 x 10¹⁰ pfuをそれぞれ包括して含む、複数用量及び単一用量において投与され得る。

腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍溶解性ウイルスの感染力を増加させる薬剤等の腫瘍溶解性ウイルスの特性を調節又は改変又は改善する薬剤と組み合わせて投与され得る。これらには、腫瘍溶解性ウイルスに対する免疫応答を変化させる薬剤が含まれているため、投与の際により少ない量でクリアされる。さらなる薬剤は、補体阻害剤、例えばC1、C2、C3、C4、C5、C5a、C5aR、C3aR、因子B、因子P、C1q及びMBPの何れかの活性の阻害等の補体経路における何れかのタンパク質の補体活性化又は活性を阻害する何れかの薬剤等の補体阻害剤を含む。そのような薬剤は、当業者に公知であり、例えばこれらのタンパク質の1つ又はそれ以上の特異的な抗体、例えば抗C5抗体を含む。例示的な阻害剤は、例えば、コブラ毒素因子（CVF）、ヘパリン、TA 106、TNX-234、抗プロパジン、C1-INH、コンプスタチン又はその誘導体又はアナログ、可溶性CR1、K76COOH、エクリズマブ、パキセリズマブ、TSA12/22、MSA12/22、ARC 1005、TNX-558、NOX-D19、PMX-53、PMX-201、PMX-205、ニュートラズマブ、及び補体活性を阻害するその変異体、アナログ又は誘導体、を含む。

腫瘍溶解性ウイルスのさらなる開示は、PCT出願WO 2015/103438及びWO 2012/142529に見出され得、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

6. 免疫調節化合物
Tリンパ球の増殖能力、分化及び/又は活性に影響する多数の免疫調節経路が存在する。一般的に、これらの経路は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とすることを通してTリンパ球のエフェクター機能を阻害するか、又はTリンパ球及び/又は例えばマクロファージ、NK細胞及び樹状細胞等の免疫補助細胞の活性化を介して共刺激タンパク質を介してエフェクター機能を強化するかの何れかを説明する。

CTLA-4及びPD-1等の共阻害分子は、活性化Tリンパ球に誘導され、これらのタンパク質のそれらのリガンドへ結合することで、Tリンパ球エフェクター機能の阻害をもたらす。これら受容体とリガンドの相互作用を遮断する抗体(チェックポイント阻害)は、阻害効果を防止し、それによって癌細胞に対する治療効果を増強すると考えられる。

共刺激タンパク質には、CD28及びCD27等の構成的に発現される表面受容体、及び発現がTリンパ球の抗原プライミングの際に誘導される他のものが含まれる。OX40（CD134）、ICOS（CD278）、GITR（CD357）及び4-1BB（CD137）は、それらの誘導性受容体のうちに入る。これら共刺激タンパク質に対するアゴニスト（刺激）抗体は、エフェクターTリンパ球機能を増強し、それによって癌に対する治療効果を改善すると考えられる。

患者に投与される免疫調節化合物の使用の結果として、癌新抗原特異的Tリンパ球が枯渇/アネルギーになるのを防ぎ、調節表現型への分化を防ぎ、及び/又はi)より多くのエフェクターTリンパ球(より良好な増殖能力)に拡大することが出来るように、及び/又はii)より強力なエフェクター細胞(より良い抗癌効果)に偏りが生じ得る。従って、免疫調節化合物は、i)癌新抗原特異的エフェクターTリンパ球のi)より多くの数及びii)延長された持続性をもたらすことが出来る。さらに、注入されたTリンパ球が枯渇及び/又はアネルギーになることが防止される。その結果として、養子T細胞療法の間及び/又はその後の免疫調節化合物の混注は、抗癌効果の増大をもたらし得る。養子T細胞免疫療法後、免疫調節化合物を1回又は数回注射することが出来る。

Tリンパ球のex vivo活性化/拡張に免疫調節化合物を加えることにより、より強力な抗癌Tリンパ球免疫療法産物を得ることが出来る。免疫調節化合物は、Tリンパ球の枯渇及びアネルギーを予防し、及び/又はさらなる刺激をもたらし得、それはより多くのエフェクターTリンパ球及び/又はより高い効力を有するTリンパ球の産生をもたらし、より多くの全体数のエフェクターTリンパ球を生成する。

阻害経路は、免疫チェックポイント阻害剤として知られている免疫調節化合物によって攻撃され得る。これらの化合物は、免疫チェックポイントタンパク質とそれらのリガンドとの相互作用をブロックする; それに対し、Tリンパ球上の共刺激分子を活性化する化合物は、アゴニストとして作用する。したがって、免疫調節化合物は、Tリンパ球又は他の細胞（癌細胞、マクロファージ、抗原提示細胞（樹状細胞）、MSDC、又はNK細胞等）又はそのリガンド上のタンパク質に結合し、それは、エフェクター細胞Tリンパ球及びエフェクターTリンパ球活性化バイスタンダー細胞活性の調節をもたらす。そのような化合物に結合する免疫学的標的は、限定されないが、CTLA4、CD28、CD80 (B7-1)、CD86 (B7-2)、PD-1、PD-L1(B7-H1)、PD-L2(B7-DC)、4-1BB(CD137/TNFRSF9)、4-1BBリガンド、OX40(CD134/TNFRSF4)、OX40リガンド(CD252/TNFSF4)ICOS、ICOSリガンド、GITR(CD357/TNFRSF18)、GITRリガンド(TNFSF18)、CD27、CD70、TNFRSF25(DR3)、TL1A (TNFSF15)、CD40 (TNFRSF5)、CD40L (TNFSF5)、HVEM (TNFRSF14)、CD160、LIGHT(HVEML/TNFSF14)、BTLA、シグレック、LAG3、TIM3(HAVCR2)、ホスファチジルセリン、ガレクチン、B7-H3(CD276)、B7-H4 (VTCN1)、VISTA、HHLA2、TMIGD2、ブチロフィリン様タンパク質、BTNL2、TIGIT、CD155 (PVR)、CD226 (DNAM1)、CD96、CD112 (PVRL2/ネクチン2)、CD113 (PVRL3/ネクチン3)、ネクチンCD25、CD30、VEGF、VEGFR、ニューロピリン、IDO、TGFβ、CD39、CD73、アデノシン、ADORA2A (A2A)、IL-10、IL-27、CXCR4、CXCL12 KIRs (例えば、KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3)、Cタイプレクチン(例えば、NKG2A、NKG2D)、MICA、MICB、ILT/LIRタンパク質ファミリーメンバー、CD244、CD48 CSF1R、SIRPA (CD172a)、CD47及びTLR (TLR1-11)、を含む。

免疫調節化合物は、限定されないが、イピリムマブ、トレメリムマブ、ガリキシマブ、TGN1412、ペンブロリズマブ(MK-3475、ランブロリズマブ)、ニボルマブ(ONO-4538、MDX1106、BMS936558)、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、MEDI4736、アベルマブ(MSB0010718C)、PDR001、ピジリズマブ(CT-011)、MEDI0680 (AMP-514)、AUNP-12、BMS-936559(MDX1105)、ウレルマブ、PF-05082566、BMS-663513、MEDI6383、MEDI6469、MOXR0916、GSK3174998、GSK3359609、TRX518、バリルマブ(CDX1127)、CP-870893、BMS-986016、IMP321、バビツキシマブ、MGA271、ベバシズマブ、MNRP1685A、INCB024360、ガルニサーティブ、ウルコプルマブ、BKT140、ラリルマブ、IPH2101、IPH2201、エマツズマブ(RG7155)、CC-90002、及びTLRアゴニスト; トリアシルリポタンパク質、ヒートショックタンパク質、ペプチドグリカン、リポタンパク質、HMGB1 (ハイモビリティーグループボックス1-アムホテリン(high mobility group box 1-amphoterin))、リポテイコ酸、セルフdsRNA、ウイルス性dsRNA、フィブリノーゲン、リポ多糖類、ヘパリンサルフェート、RSV融合タンパク質、ヒアルロン酸、パクリタキセル、フラジェリン、トリアシルリポタンパク質、ザイモサン、セルフDNA、ウイルス性又は細菌性DNA及びプロフィリン、を含む。

本発明のプロセスで使用するための組成物、免疫調節化合物を含む組合せ剤及びキット、並びに組成物を投与又は使用することによる治療方法が提供される。医薬組成物、組み合わせ又はキットに含まれる免疫調節化合物は、本明細書で提供される何れかの免疫調節化合物を含み得る。

本明細書で提供される免疫調節化合物及び適切な医薬担体を含有する本発明のプロセスで使用するための医薬組成物が本明細書で提供される。医薬的に許容される担体は、免疫調節化合物のためのビヒクル担体又は媒体として作用する固体、半固体又は液体物質を含む。本明細書で提供される医薬組成物は、様々な形態、例えば、固体、半固体、水性、液体、粉末又は凍結乾燥形態で製剤化され得る。本明細書で提供される免疫調節化合物を含む例示的な医薬組成物は、限定されないが、滅菌注射液、滅菌包装粉末、点眼剤、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体又は液体媒体として）、軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、及び坐薬、を含む。

組成物及び/又は方法は、免疫調節化合物の活性及び/又は持続性が増加する免疫調節化合物を提供する。それは、増加した半減期及び/又は免疫システムから保護するか、又は、例えば、治療上の腫瘍溶解性ウイルスによる治療の標的である細胞等の標的細胞による相互作用及び/又は取り込みを強化するウイルスの変化のおかげで増加される。標的細胞は、限定されないが、Tリンパ球、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、線維芽細胞、幹細胞、癌細胞、循環癌細胞及び転移性癌細胞、を含む。標的細胞は、組成物が投与される被験体における細胞を含み及びin vitro細胞系、並びにT細胞療法のための細胞、幹細胞及び他のそのような細胞を含むex vivo細胞系も含む。

組成物は、直接投与するために製剤化され得る。それらは、静脈内投与等の局所又は全身注射用に製剤化され得る。

キットは、1つ又はそれ以上の医薬組成物若しくは本明細書で提供される組み合わせ、1つ又はそれ以上の、例えば使用説明書、医薬組成物又は組み合わせを被験体に投与するための装置、治療又は診断用化合物を被験体に投与するための装置又は被験体のウイルスを検出するための装置等の構成要素を含む。

方法において、組成物を、ex vivo、全身的に、局所的に及び/又は直接的に、注入又は直接注射の何れかで悪性腫瘍に投与することが出来る; 組み合わせのために組成物は同一又は異なる経路によって投与され得る。特定の実施形態において、組成物は、ex vivo、静脈内又は腹腔内に投与される。

7. ヒト及び非ヒト動物において治療され得る疾患
本発明のプロセスで治療され得る疾患及び状態は、癌性細胞、新生物、癌並びに転移の治療を含む、癌及び増殖性障害若しくは状態を含む。本明細書で使用される場合、癌は、固形癌、転移性癌、リンパ性癌、並びに血液癌を含む、何れかのタイプの悪性腫瘍によって引き起こされるか又は特徴付けられる疾患の用語である。癌の例は、限定されないが、白血病、リンパ腫、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、膀胱癌、前立腺癌、脳癌、腺癌、肝臓癌及び皮膚癌を含む。ヒトにおける癌の例は、膀胱癌、乳癌、前立腺癌、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳及び中枢神経系の癌（例えば、神経膠腫）、腺癌、肺癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸癌及び直腸癌、結合組織癌、消化器系の癌; 小腸及び盲腸の癌; 子宮内膜癌、食道癌; 眼癌; 頭頸部の癌; 胃癌; 上皮内新生物; 腎臓癌; 喉頭癌; 白血病; 肝臓癌; 胆嚢癌肺癌(例えば、小細胞及び非小細胞); ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫; メラノーマ; 骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔癌(例えば、唇、舌、口、及び咽頭); 唾液腺の癌; 卵巣癌; 膵臓癌、網膜芽細胞腫; 横紋筋肉腫; 直腸癌、腎臓癌、呼吸器系の癌; 肉腫、皮膚癌; 胃癌、精巣癌、甲状腺癌; 子宮癌、泌尿器系の癌、並びに他の癌腫及び肉腫、を含む。

イヌ、ネコ及び他のペットにおいて一般的に診断される例示的な癌は、限定されないが、リンパ肉腫、骨肉腫、乳癌、肥満細胞腫、脳腫瘍、メラノーマ、腺扁平上皮癌、カルチノイド肺癌、気管支腺癌、細気管支肺胞上皮癌、線維腫、粘液軟骨腫、肺肉腫、神経肉腫、骨腫、乳頭腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍、バーキットリンパ腫、神経膠腫、神経芽細胞腫、破骨細胞腫、経口新形成、線維肉腫、骨肉腫及び横紋筋肉腫、性器扁平上皮癌、伝染性の性器癌、精巣癌、セミノーマ、セルトリ細胞癌、血管周囲細胞腫、組織球腫、クロローマ（例えば、顆粒球肉腫）、角膜乳頭腫、角膜扁平上皮癌、血管肉腫、胸膜中皮腫、基底細胞癌、胸腺腫、胃癌、副腎腺癌、口腔乳頭腫、血管内皮腫及び嚢胞腺腫、濾胞性リンパ腫、腸管リンパ肉腫、線維肉腫及び肺扁平上皮癌、を含む。

被験体は、ヒト及び非ヒト動物、特に家畜化された動物及び家畜及び実験動物、例えば、チンパンジー、ゴリラ、ウマ、ネコ、イヌ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、マウス、ウサギ、トリ、ラット及びモルモット、を含む。

8. 養子T細胞療法

TVAX免疫療法(以前は癌抗原免疫療法と称された)
工程1: ワクチン接種
本発明の第1工程は、患者自身の悪性腫瘍からの抗原による患者のワクチン接種である。固形悪性腫瘍を有する患者において、少なくとも一部の癌を外科的に除去して、悪性細胞の単一細胞懸濁液を作製する。摘出標本は、様々なライフサイエンス製品会社によって製造された酵素で酵素消化される。血液性悪性腫瘍又は胸腺、心膜又は腹水の遊離細胞による固形悪性腫瘍を有する患者において、悪性細胞は、血液、骨髄、胸膜又は心膜からの滲出液、又は腹水から得られる。単離された悪性細胞は、局所成長を防ぐために放射線照射される。ワクチン接種が行われるまで細胞を凍結保存する。

癌抗原はまた、精製タンパク質、癌のDNA又はRNA抽出物、遺伝子改変抗原又は抗原性ペプチド又は腫瘍溶解性ウイルス感染癌細胞等の代わりの形態で得られ及び送達され得る。

好ましい実施形態において、ワクチン接種時に、弱毒化した悪性細胞を免疫アジュバント、好ましくは可溶性組換えヒトGM-CSFと組み合わせられる。好ましい実施形態において、ワクチンは複数の身体部位に皮内投与される。

免疫アジュバント単独又はGM-CSFの効力及び送達容易性を増強する他の薬剤との組み合わせの別の投与方法が可能である。また、他の免疫アジュバント及び/又は投与経路を使用することも出来る。

工程2: Tリンパ球の単離
TVAX免疫療法の第2工程は、免疫された患者からのTリンパ球の活性化を含む。局所免疫は、免疫部位を排出するリンパ組織における初回抗原刺激を受けたTリンパ球の産生をもたらす。次いで、初回抗原刺激を受けたTリンパ球は、リンパ組織から血液中に放出され、それらは疾患活動性の部位に運ばれる。初回抗原刺激を受けたTリンパ球が血液中に放出されるので、末梢血は、新生血管特異的Tリンパ球エフェクター前駆体の確実な供給源を提供する。末梢血リンパ球を得るための好ましい方法は、アフェレーシスによるものである。あるいは、初回抗原刺激を受けたTリンパ球は、免疫後にリンパ様組織又は癌組織から得ることが出来る。

工程3: 癌新抗原特異的Tリンパ球の活性化及び増殖
好ましい実施形態において、Tリンパ球の活性化及び増殖は、in vitro培養中にTリンパ球活性化剤によって促進される接着性単球及び非接着Tリンパ球との間の協力的相互作用の結果として起こる。末梢血単核白血球細胞（Tリンパ球及び単球の豊富な供給源）は、自己血清を含有する細胞培養培地中の細胞付着を可能にする細胞培養容器中で培養される。

末梢血Tリンパ球は、マウスモノクローナル抗CD3(OKT3)を用いた培養で活性化され、及びその後、インターロイキン2、インターロイキン7、インターロイキン15及び/又はインターロイキン21によって増殖するように刺激される。刺激は、初回抗原刺激を受けたTリンパ球を、癌新抗原特異性を維持しエフェクター活性を発現するエフェクターTリンパに分化するように刺激することが出来なければならない。

好ましい実施形態において、刺激されたエフェクター細胞は、インターロイキン7と15の組み合わせを用いた培養において増殖するように刺激される。Tリンパ球の増殖を刺激することが出来る他のサイトカイン、例えばインターロイキン2及び/又はインターロイキン21は、インターロイキン7/15のために加えられてもよく、又は代わりに用いられてもよい。

刺激のための追加的/代替的な方法において、抗OX40、抗ICOS、抗GITR、抗CD27、又は抗4-1BB/CD137化合物（例えば、抗体及び/又はアプタマー）を含むがこれらに限定されないアゴニスト免疫調節化合物が使用される。別の代替方法は、ICIなどの使用を含む。別の代替方法は、Tリンパ球活性化剤として抗CD3以外のスーパー抗原の使用を含む。

さらに別の追加的/代替的な方法では、Tリンパ球サブセットが特定の亜集団に対して富化される(例えば、PD-1^pos Tリンパ球、CD137^pos Tリンパ球、CD62L^low Tリンパ球及び/又はCD27^pos Tリンパ球)。

あるいは、Tリンパ球を、免疫チェックポイント阻害剤の受容体(例えば、CTLA-4; PD-1)の発現を低下させる核酸(例えば、sd-rxRNA)を用いて形質転換することが出来る。

工程4: 活性化Tリンパ球の注入（養子T細胞移植）
刺激された細胞を培養物から回収した後、細胞を静脈内に注入する。患者は一般に、約1〜6時間の間の期間に約10¹⁰〜10¹²のリンパ球を注入されるが、投与される単核細胞の数は、増殖工程中に生成される細胞の数にみに依存する。10¹²を超える自己リンパ球が癌患者に安全に注入されている。リンパ球には、腫瘍溶解性ウイルスを前処置することも出来る(強化された送達)。Tリンパ球注入は、一般に腫瘍患者への腫瘍溶解性ウイルス注射（全身、局所及び/又は腫瘍内）後に実施されるが、腫瘍溶解性ウイルス注射の前に行うことも出来る。加えて、免疫調節化合物の投与との組み合わせが可能であり、これは、養子T細胞移植の間及び/又はその後に与えることが出来る。

養子T細胞治療プロセスのさらなる開示は、米国特許第6,406,699に見いだされ得、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、及び参考文献3〜12の各々の開示は、そのような開示に関連して参照することにより本明細書に組み込まれる。

腫瘍浸潤リンパ球(TIL)療法

工程1: TILの単離、活性化及び増殖
Tリンパ球は、ほとんどの癌及び転移において見出され得る。癌関連抗原の存在のために、これらの抗原に特異的なTリンパ球は、患者の全Tリンパ球集団と比較して富化される。癌組織の外科的除去後、組織に存在するTリンパ球を単離することが出来る。Tリンパ球(癌関連、抗原特異的)を単離する好ましい方法は、細胞培養培地の存在下で組織培養容器中の小さな癌断片を培養することによるものである。それらの培養物由来のリンパ球（癌特異的Tリンパ球を含む）は、通常、3〜4週間のin vitro培養後に回収される。

好ましい実施形態において、癌組織に由来するTリンパ球は、マウスモノクローナル抗CD3（OKT3）を用いた培養において活性化され、次いでインターロイキン2によって増殖するように刺激される。刺激は、初回抗原刺激を受けたTリンパ球を、癌新抗原特異性を維持しエフェクター活性を発現するエフェクターTリンパに分化するように刺激することが出来なければならない。

好ましい実施形態において、刺激されたエフェクター細胞は、インターロイキン2を用いて培養で増殖される。インターロイキン7及び/又はインターロイキン15及び/又はインターロイキン21等の、Tリンパ球の増殖を刺激することが出来る他のサイトカインを、インターロイキン2と置換することが出来る。

刺激のための追加的/代替的な方法において、抗OX40、抗ICOS、抗GITR、抗CD27、又は抗4-1BB / CD137化合物（例えば、抗体及び/又はアプタマー）を含むがこれらに限定されないアゴニスト免疫調節化合物が使用される。別の代替方法は、ICI等の使用を含む。

さらに別の追加/代替方法において、特定の亜集団（例えば、PD-1^posTリンパ球、CD137^posTリンパ球、及び/又はCD27^pos Tリンパ球）に対してTリンパ球サブセットが富化される。

あるいは、Tリンパ球を、免疫チェックポイント阻害剤の受容体（例えば、CTLA-4; PD-1）の発現を低下させる核酸（例えば、sd-rxRNA）を用いて形質転換することが出来る。

工程2: 活性化Tリンパ球の注入（養子T細胞移植）
刺激された細胞を培養物から回収した後、細胞を静脈内に注入する。患者は一般に1〜6時間の間に10¹⁰〜10¹²のリンパ球を注入されるが、投与される単核細胞の数は、増殖工程中に生成される細胞の数に依存する。10¹²を超える自己リンパ球が、癌患者に安全に注入されている。リンパ球には、腫瘍溶解性ウイルスを前処置することも出来る(強化された送達)。Tリンパ球注入は、一般に腫瘍患者への腫瘍溶解性ウイルス注射（全身、局所及び/又は腫瘍内）後に実施されるが、腫瘍溶解性ウイルス注射の前に行うことも出来る。加えて、免疫調節化合物の投与との組み合わせが可能であり、これは、養子T細胞移植の間及び/又はその後に与えることが出来る。

T細胞受容体(TCR)遺伝子療法及びキメラ抗原受容体(CAR)改変T細胞療法

工程1: 遺伝子改変されたTリンパ球の生成
ex vivoで自己又は同種異系Tリンパ球を遺伝子改変及び増殖する方法に関する多数の手順及びプロトコールがある。これらの手順及びプロトコールの産物は、（予め）規定されたTCRを発現するTリンパ球であり、MHC分子によって提示される場合に癌抗原エピトープ、又は既定された抗原によって結合及び活性化されたCAR発現Tリンパ球を認識し、これは癌細胞表面に存在する。

工程2: 遺伝子改変Tリンパ球の注入
ex vivoで増殖され、回収された遺伝子改変Tリンパ球を患者に注入する。Tリンパ球注入は、一般に癌患者に腫瘍溶解性ウイルス注射(全身、局所及び/又は腫瘍内)後に実施されるが、腫瘍溶解性ウイルス注射前に行うことも出来る。さらに、免疫調節化合物の投与との組み合わせが可能であり、これは、養子T細胞移植の間及び/又はその後に与えることが出来る。

9. 他の薬剤による治療効果
ウイルス投与及び養子T細胞免疫療法の補助剤としての薬剤の組み合わせもまた、提供される。さらなる活性化剤は、例えば、限定されないが、治療化合物、腫瘍溶解性ウイルス感染性を増加させる薬剤、腫瘍溶解性ウイルス又はTリンパ球の発現を延長及び/又は増加させる薬剤、スプレッド(spread)、及び/又は癌組織内の複製、又は腫瘍溶解性ウイルスによってコードされる内因性遺伝子又は異種遺伝子の遺伝子発現を調節するための薬剤若しくは化合物、である。さらなる活性化剤は、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法並びに免疫システムを調節若しくは改変する薬剤の特性を、調節若しくは改変若しくは改善する薬剤を含む。

したがって、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法の増殖、癌細胞殺傷、又は腫瘍溶解性ウイルスの免疫応答を強化する特性を強めるため、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法との組み合わせで作用することが出来る1つ又はそれ以上の治療化合物を被験体に投与する方法が、本明細書で提供される。腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子細胞療法の増殖、毒性、又は癌細胞殺傷の特性を強めるため、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法との組み合わせで作用することが出来る1つ又はそれ以上の治療化合物を被験体に投与する方法がまた、本明細書で提供される。投与される治療化合物は、本明細書又は当技術分野で提供されるものの何れかであり得る。標的細胞は、本明細書のようにin vivo、ex vivo及び/又はin vitroで処置することが出来る。

シクロホスファミド（CPA）単独又はフルダラビン、テモゾロミド又は他のリンパ枯渇剤と組み合わせて、ウイルス投与及び/又は養子T細胞療法の補助剤として使用することが出来る。CPAは、アルキル化剤及び古典的な化学療法化合物であり、遺伝毒性ストレス、アポトーシス及び/又は細胞周期停止を誘導する。CPAは、いくつかのメカニズムを介して腫瘍溶解性ウイルス療法及び養子T細胞免疫療法を促進するように機能する。

CPA(局所癌組織又は全身照射の組み合わせの有無にかかわらず)は、養子免疫移植細胞の抗癌活性を増強することが出来、CPAは、in vivoで増殖されたエフェクターTリンパ球活性をもたらすリンパ枯渇(例えば、調節性Tリンパ球の)による溶解活性の低下を防止する。

メトロノミックCPAとともに投与された腫瘍溶解性アデノウイルスは、試験されたほとんどの癌患者において、細胞傷害性Tリンパ球を増加させ、全身レベルでTh1型免疫を誘導した。さらに、CPAは、腫瘍溶解性ウイルスによって誘導される獲得抗癌免疫を強化する。シクロホスファミド処置と組み合わせたワクチニアウイルスの癌感染増大及びより期間の定着は、前臨床実験において実証されている。報告された研究は、CPAが腫瘍溶解性ウイルスのウイルス複製を強化し、in vivoで獲得抗癌免疫を強化し、より良好な有効性をもたらすことを確認している。要約すると、CPAは、癌ワクチン及び他の免疫治療戦略の設定において、調節性リンパ球を抑制し、抗癌免疫応答のより効果的な誘導を可能にすることが出来る臨床的に実現可能な薬剤としてCPAが登場した。

何れかの治療剤又は抗癌剤は、本明細書で提供される併用癌治療方法における第2の治療剤又は抗癌剤として使用することが出来る。この方法は、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法又はその複数を対象に投与することに加えて、1つ又はそれ以上の治療化合物を被験体に投与することを含むことが出来る。治療化合物は、抗癌治療効果のために、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法とは独立して、又は協同して作用することが出来る。

独立して作用することが出来る治療化合物には、癌増殖を阻害する、癌又は転移を除去し、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子移植されたエフェクターTリンパ球が癌に蓄積する能力を低下させることなく、癌で複製し、被験体において抗癌免疫応答を引き起こすか、又は強化することが出来る様々な既知の化学療法化合物のいずれかを含む。

腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法と共同して作用する治療化合物は、例えば、腫瘍溶解性ウイルス又はウイルス性発現遺伝子と相互作用することが出来る化合物の発現を変化させる化合物、又は腫瘍溶解性ウイルスに対し、毒性の化合物を含む、ウイルス増殖を阻害することが出来る化合物、を含む。腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法と共同して作用することが出来る治療化合物は、例えば、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法の増殖、癌細胞殺傷又は免疫応答誘発特性を増加させる治療化合物を含み、並びに例えば、腫瘍溶解性ウイルスの増殖、毒性又は細胞殺傷特性を低下させる治療化合物を含むことが出来る。必要に応じて、治療剤は、本明細書の他の箇所に記載されているように、イメージング剤としてのその使用を可能にする特性等のさらなる特性を示すか、又は明示することが出来る。

治療化合物はまた、限定されないが、化学療法剤、ナノ粒子、放射線療法、siRNA分子、酵素/プロドラッグペア、光増感剤、毒素、マイクロ波、放射性核種、血管新生阻害剤、有糸分裂阻害剤タンパク質(例えば、cdc6)、抗癌オリゴペプチド、(例えば、抗有糸分裂オリゴペプチド、高親和性癌選択性結合ペプチド)、シグナル伝達分子、抗癌抗生物質、免疫調節化合物、又はそれらの組み合わせ、を含む。

例示的な光増感剤は、限定されないが、例えば、インドシアニングリーン、トルイジンブルー、アミノレブリン酸、テキサフィリン、ベンゾポルフィリン、フェノチアジン類、フタロシアニン類、ポルフィマーナトリウム等のポルフィリン類、テトラ(m-ヒドロキシフェニル)クロリン又はスズ(IV)クロリンe6等のクロリン、スズエチルエチオプルプリン等のプルプリン類、プルプリンイミド、バクテリオクロリン、フェオフォルビド、ピロフェオフォルビド又はカチオンダイ、を含む。実施例の1つにおいて、ワクチニアウイルス、例えば、本明細書で提供されるワクチニアウイルス及び/又は養子T細胞療法は、癌又は癌転移を有する被験体に光増感剤と組み合わせて投与される。

放射性核種に依存する放射性核種、量及び適応は、診断及び/又は処置のために用いられ得る。それらは、限定されないが、例えば、リン、コバルト、イットリウム、テクニチウム、パラジウム、ルテニウム、インジウム、ルテチウム、ヨウ素、ヨウ素、セシウム、サマリウム、レニウム、レニウム、イリジウム、金、アスタチン、ビスマス又はビスマス、を含む化合物又は分子を含む。実施例の1つにおいて、本明細書で提供されるワクチニアウイルス等のワクチニアウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法は、癌又は癌転移を有する被験体に放射性核種と組み合わせて投与される。

毒素は、例えば限定されないが、5-フルオロウリジン、カリケアマイシン及びメイタンシン等の化学療法化合物が含まれるが、これらに限定されない。シグナル伝達調節剤は、限定されないが、例えば、マクロファージ阻害因子の阻害剤、トール様受容体アゴニスト及びstat3阻害剤を含む。実施例の1つにおいて、本明細書で提供されるワクチニアウイルス等のワクチニアウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法は、毒素又はシグナル伝達調節物質と組み合わせて癌又は癌転移を有する被験体に投与される。

化学療法剤と治療腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法との間の併用療法は、単剤治療が有効でない状況において有効/治癒的であり得る。化学療法化合物は、限定されないが、チオテパ、テモゾロミド及びシクロホスファミド等のアルキル化剤; ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホネート; ベンゾデパ、カルボコン、メトレデパ及びウレデパ等のアジリジン; アルテレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチルメラミンナイトロジェンマスタードを含むエチレンイミン及びメチルメラミン、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノボビオシン、フェネステリン、プレドニグスチン、トロポスファミド、ウラシルマスタード; カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン等のニトロソウレア; アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カルビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビジン、デオルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質; メトトレキサート及び5-フルオロウラシル（5-FU）等の代謝拮抗物質; デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体; フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体; アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体; カストステロン、プロピオン酸ドロモスタノン、エピチオスタノール、メピトステスタン、テストラクトン等のアンドロゲン; アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎(anti-adrenals); ホニリン酸等の葉酸補液; アセグラトン; アルドホスファミドグリコシド; アミノレブリン酸; アムサクリン;ベストラブシル; ビスアントレン; エダトレキサート; デホスファミド; デメコルシン; ジアジキノン; エフロルニチン; エリプチニウムアセテート; エトグルシド; ガリウムナイトレート; ヒドロキシウレア; レンチナン; ロニダミン; ミトグアゾン; ミトキサントロン; モピダモル; ニトラクリン; ペントスタチン; フェナメット; ピラルビシン; ポドフィリン酸; 2-エチルヒドラジド; プロカルバジン; 多糖-K; レゾキサン; シゾフィラン; スピロゲルマニウム; デヌアゾン酸; トリアジクノン; 2,2',2"-トリクロロトリエチルアミン; ウレタン; ビンデシン; ダカルバジン; マンノムスチン; ミトブロニトール; ミトラクトール; ピポブロマン; ガシトシン; シトシンアラビノシド; シクロホスファミド; チオテパ; パクリタキセル及びドセタキセル等のタキソイド; クロラムブシル; ゲムシタビン; ６−チオグアニン; メルカプトプリン; メトトレキサート; シスプラチン及びカルボプラチン等のプラチナ類似体; ビンブラスチン; プラチナ; エトポシド(VP-16); イホスファミド; マイトマイシンC; ミトキサントロン; ビンクリスチン; ビノレルビン; ナベルビン; ノバントロン; テニポシド; ダウノマイシン; アミノプテリン; ゼローダ; イバンドロネート; CPT11; トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000; ジフルオロメチルオルニチン(DMFO); レチノイン酸; エスペラマイシン;カペシタビン; 及び上記の何れかの医薬的に許容される塩、酸又は誘導体を含む。

例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害4(5)-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン及びトレミフェン(ファレストン); 及びフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン剤; 及び上記の何れかの医薬的に許容される塩、酸又は誘導体を含む抗エストロゲン等の癌のホルモン動作を制御又は阻害するように作用する抗ホルモン剤もまた、含まれる。本明細書で使用することが出来るそのような化学療法化合物には、毒性が一般的な全身化学療法の方法において化合物の使用を妨げる化合物が含まれる。

化学療法剤にはまた、新しいクラスの標的化化学療法剤、例えば、イマチニブ(米国のグリベック(Gleevec)の商品名でノバルティス社によって販売されている)、ゲフィチニブ(商品名イレッサ(Iressa)としてアストラゼネカ(Astra Zeneca)によって開発された)及びエルロチニブを含む。特定の化学療法剤は、限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、DWA2114R、NK121、IS 3 295、及び254-Sビンクリスチン、プレドニゾン、ドキソルビシン及びL-アスパラギナーゼ; メクロレタミン、ビンクリスチン、プロカルバジン及びプレドニゾン(MOPP)、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン及びプレドニゾン(C-MOPP)、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ゲムシタビン及び5-フルオロウラシル、を含む。例示的な化学療法剤は、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、DWA2114R、NK121、IS 3 295及び254-Sである。非限定的な例において、本明細書で提供されるワクチニアウイルス等のワクチニアウイルスは、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、DWA2114R、NK121、IS 3 295及び254-S等のプラチナ配位化合物と組み合わせて癌又は転移癌を有する被験体に投与される。

癌及び転移癌は、例えば、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法のみに応答しない単独療法又は抗癌剤単独等の単独療法-耐性癌であり得るが、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法と抗癌剤との組み合わせによる治療に応答する。典型的に、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法の治療有効量が被験体に投与され、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子移植されたTリンパ球が癌に局在及び蓄積する。他の実施例として、癌は、放射線療法及び/又は化学療法で治療され、特に放射線及び/又は化学療法に感受性であるが、放射線療法も化学療法でも治癒できない疾患において、最小限の残存する疾患の状態が生じる。次いで、養子T細胞免疫療法単独又は腫瘍溶解性ウイルスと組み合わせて、残存する癌細胞を排除するために送達することが出来る。

例示的な抗癌抗体は、限定されないが、ドキソルビシン塩酸塩(アドリアマイシン)、イダルビシン塩酸塩、ダウノルビシン塩酸塩、アクラルビシン塩酸塩、エピルビシン塩酸塩及びピラルビシン塩酸塩等のアントラサイクリン類、フレオマイシン及びペプロマイシンサルファート等のフレオマイシン類、マイトマイシンC等のマイトマイシン類、アクチノマイシンD等のアクチノマイシン類、ネオカルチノスタチン等のジノスタチンスチマラマー及びポリペプチド、を含む。実施例の１つにおいて、本明細書で提供されるワクチニアウイルス等のワクチニアウイルスは、抗癌抗生物質と組み合わせて癌又は転移癌を有する被験体に投与される。

実施例の１つにおいて、ナノ粒子は、本明細書で提供される１つ又はそれ以上の治療剤を担持するように設計され得る。さらに、ナノ粒子は、ナノ粒子を癌細胞、腫瘍溶解性ウイルス感染細胞及び/又は注入Tリンパ球に標的化する分子を担持するように設計され得る。非限定的な例において、ナノ粒子は、放射性核種、及び任意で、癌関連抗原と免疫反応性の抗体でコーティングされ得る。

腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法の増殖、癌細胞の殺傷又は免疫応答誘発する特性を増加することで腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法と併せて作用することが出来る化学療法化合物は、遺伝子発現を変えることが出来る化合物であり、ここで、変化した遺伝子発現は、被験体において癌細胞の殺傷又は抗癌免疫応答の増加をもたらし得る。遺伝子発現改変化合物は、例えば、内在性ウイルス遺伝子及び/又は外因性ウイルス遺伝子、養子移植されたTリンパ球の遺伝子、及び/又は癌細胞に存在する細胞の遺伝子(例えば、限定されないが、癌関連線維芽細胞、内皮細胞、樹状細胞、マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞を含む癌細胞、間質細胞)１つ又はそれ以上の遺伝子発現の増加又は減少を引き起こす。例えば、遺伝子発現改変化合物は、プロドラッグ様化合物の変換を触媒、又は癌細胞遺伝子の発現を阻害することが出来、免疫応答を引き起こすことが出来、細胞溶解又は細胞死を引き起こすことが出来る外因性遺伝子等の腫瘍溶解性ウイルス及び/又はエフェクターTリンパ球における遺伝子の転写を誘導又は増加することが出来る。IPTG、RU486及びエピジェネティックモジュレーターを含む、遺伝子発現を変化させることが出来る多種多様な化合物の何れも当該分野で公知である。その発現が上昇され得る例示的な遺伝子は、毒素、プロドラッグを抗癌剤に変換することが出来る酵素、サイトカイン、転写調節タンパク質、siRNA及びリボザイムを含むタンパク質及びRNA分子が含まれる。siRNA化合物、転写阻害剤又は転写活性化因子の阻害剤を含む、本明細書で提供される方法において、遺伝子発現を低減又は阻害することが出来る様々な化合物の何れかを使用することが出来る。その発現が抑制され得る例示的な遺伝子は、ウイルス及び/又は養子T細胞療法タンパク質、又は溶解、核酸合成若しくは核酸増殖を抑制するRNA、及び細胞のタンパク質又は細胞死、免疫活性、溶解を抑制するRNA分子、又はウイルス、を含むタンパク質及びRNA分子及び/又は養子細胞療法の繰り返しを含む。

他の実施例において、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法の増殖、細胞殺傷又は免疫応答誘発性を増加させることで腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞療法と組み合わせて作用することが出来る治療化合物は、発現された遺伝子産物と相互作用することが出来る化合物であり、そのような相互作用は、被験体における癌細胞を殺傷することの増加又は抗癌免疫応答の増加をもたらし得る。発現された遺伝子産物と相互作用することが出来る治療化合物は、例えば、その被験体投与形態において、毒性又は他の生物活性をほとんど又は全く有さないプロドラック又は他の化合物を含むことが出来るが、ウイルス発現遺伝子産物との相互作用の後、化合物は、限定されないが、細胞毒性、アポトーシスを誘導する能力、又は免疫応答を引き起こす能力を含む癌細胞死をもたらす特性を発揮することが出来る。酵素が癌細胞に導入されると、不活性形態の化学療法薬（すなわち、プロドラッグ）が投与される。不活性プロドラッグが癌細胞に到達すると、酵素はプロドラッグを活性化学療法薬に変換し、癌細胞を殺傷することが出来る。従って、処置は癌細胞のみを標的とする。プロドラッグは、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法と同時に、又は逐次的に投与することが出来る。種々のプロドラッグ様物質が当該分野で公知であり、このような化合物の例示的なセットは、本明細書の他の箇所に開示されており、そのような化合物は、ガンシクロビル、5-フルオロウラシル、6-メチルプリンデオキシリボシド、セファロスポリンドキソルビシン、4-[(2-クロロエチル)(2-メシルオキシエチル)アミノ]ベンゾイル-L-グルタミン酸、アセトアミノフェン、インドール-3-酢酸、CB1954、7-エチル-10-〔4-（1-ピペリジノ）-1-ピペリジノ〕カルボニルオキシカンプトテシン、ビス-(2-クロロエチル)アミノ-4-ヒドロキシフェニル-アミノメタノン28、1-クロロメチル-5-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロ-3H-ベンズ[e]インドール、エピルビシン-グルクロニド、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、シトシンアラビノシド、リナマリン及びヌクレオシド類似体(例えば、フルオロウリジン、フルオロデオキシウリジン、フルオロウリジンアラビノシド、シトシンアラビノシド、アデニンアラビノシド、グアニンアラビノシド、ヒポキサンチンアラビノシド、6-メルカプトプリンリボシド、テオグアノシンリボシド、ネブラリン、5-ヨードウリジン、5-ヨードデオキシウリジン、5-ブロモデオキシウリジン、5-ビニルデオキシウリジン、9-[(2-ヒドロキシ)エトキシ]メチルグアニン(アシクロビル)、9-[(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル)-エトキシ]メチルグアニン(DHPG)、アザウリジン、アザシチジン、アジドチミジン、ジデオキシアデノシン、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、ジデオキシグアノシン、ジデオキシチミジン、3'-デオキシアデノシン、3'-デオキシシチジン、3'-デオキシイノシン、3'-デオキシグアノシン、3'-デオキシチミジン)、を含むことが出来る。

他の実施例において、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法の増殖、細胞を殺傷すること又は免疫応答誘発性を増加させることで腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞療法と組み合わせて作用することが出来る治療化合物は、ウイルス及び/又は養子Tリンパ球の複製を阻害し、ウイルス及び/又はTリンパ球毒素を阻害し、又はウイルス及び/又はTリンパ球の殺傷を引き起こす化合物である。ウイルス及び/又はTリンパ球の複製を阻害する、ウイルス及び/又はTリンパ球の毒性を阻害する、又はウイルス及び/又はTリンパ球の殺傷を引き起こすことが出来る治療化合物は、一般的に、限定されないが、ウイルス及び/又はTリンパ球DNA複製、ウイルス及び/又はTリンパ球RNA転写、ウイルスコートタンパク質アセンブリ、外膜又は多糖アセンブリを阻害することが出来る化合物を含む、ウイルス及び/又はTリンパ球のライフサイクルにおいて１つ又はそれ以上の工程を遮断することが出来る化合物である。ウイルス及び/又は養子Tリンパ球のライフサイクルにおける1つ又はそれ以上の工程を遮断することが出来る様々な化合物の何れかは、当技術分野で公知であり、何れかの抗ウイルス化合物(例えば、シドフォビル)、ウイルスDNAポリメラーゼ阻害剤、ウイルスRNAポリメラーゼ阻害剤、ウイルスDNA複製又はRNA転写を調節するタンパク質の阻害剤を含む。

本明細書で提供される化学療法剤と腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞療法との間の併用療法に加えて、他のより複雑な併用療法戦略も適用することが出来る。例えば、併用療法は、化学療法剤、治療用抗体、及び腫瘍溶解性ウイルス及び/又は本明細書で提供される養子T細胞免疫療法を含み得る。あるいは、他の併用療法は、本明細書で提供される放射線、治療用抗体、及び腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法の組み合わせであり得る。そのため、併用療法のコンセプトはまた、以下の治療様式、すなわち、化学療法剤、放射線療法、治療用抗体、高体温又は低体温療法、siRNA、診断/治療バクテリア、診断/治療用哺乳動物細胞、免疫療法（免疫調節化合物を含む）、及び/又は標的毒素（抗体、リポソーム及びナノ粒子によって送達される）、の１つ又はそれ以上と共に本明細書で提供される腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法の適用に基づくことが出来る。

多くの癌は、一次的治療介入として、又は外科的癌除去の部位に残っている癌細胞を除去するための方法としてのどちらかで、放射線療法を用いて処置される。放射線処置の汎用性は、標的細胞において不可逆的損傷を誘発するガンマ線照射の能力に起因する。電離放射線は、癌細胞におけるアポトーシス、内因性細胞殺傷機構を引き起こし、及びアポトーシスの活性化は、電離放射線への暴露後に癌細胞を殺傷する主要なモードであると考えられる。低線量放射線は癌及び転移の腫瘍溶解性ウイルスコロニー形成を強化し、癌組織に対する免疫刺激効果を有し、それによって養子移植された癌新抗原特異的エフェクターTリンパ球の癌殺傷能力を強化する。

化学療法化合物との併用療法では、そのような化合物の投与のための投薬量は、当該分野で公知であるか、又は既知の臨床因子(例えば、被験体の種、サイズ、体表面積、年齢、性別、免疫能力、並びに一般的な健康状態、投与の持続時間及び経路、例えば癌の大きさ等の病気の種類と病期、及び他の腫瘍溶解性ウイルス、処置、又は同時に投与される化学療法薬等の化合物)に従って当業者によって決定され得る。上記の要因に加えて、そのようなレベルは、当業者によって決定され得るように、腫瘍溶解性ウイルスの感染性、並びに腫瘍溶解性ウイルスの性質及び/又は養子T細胞免疫療法によって影響され得る。

当業者に理解されるように、最適な治療計画は変化することが予想され、最適な組み合わせを決定する目的で、併用療法の1つ又はそれ以上のサイクルの前に、及び後に治療中の疾患の状態及び患者の健康全般を評価することは、治療方法の範囲内である。

治療化合物はまた、限定されないが、免疫療法効果を発揮する化合物、免疫システムを刺激又は抑制する化合物、治療化合物を担持する化合物、又はそれらの組み合わせ、を含む。任意で、治療剤は、本明細書の他の箇所に記載されているように、イメージング剤としてのその使用を可能にする特性等のさらなる特性を示すか、又は顕在化することが出来る。そのような治療化合物は、限定されないが、抗癌抗体、放射線療法、siRNA分子及び免疫システムを抑制する化合物(すなわち、免疫抑制剤(immunosuppressors)、免疫抑制剤(immunosuppressive agents))、又は免疫システムを刺激する化合物(すなわち、限定されないが、チェックポイント阻害剤及び共刺激分子アゴニストを含む免疫調節剤)、を含む。いくつかの場合、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法に対する副作用を最小限に抑えるため、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法の投与前に、免疫システムを抑制する免疫抑制剤を被験体に投与することが望ましい。例示的な免疫抑制剤は、限定されないが、グルコルチコイド、アルキル化剤、代謝拮抗剤、及び免疫抑制抗体、を含む。

免疫療法は、例えば、免疫刺激分子（タンパク質ベース又は非タンパク質ベース）、細胞及び抗体を含む。免疫療法処置には、免疫細胞を刺激してより効果的に作用させるか、又は癌細胞若しくは癌関連抗原を免疫系に認識可能にすること（すなわち、耐性破壊）を含むことが出来る。

サイトカイン及び増殖因子は、限定されないが、インターロイキン2、インターロイキン6及びインターロイキン7、インターロイキン12、インターロイキン21、等のインターロイキン類、腫瘍壊死因子α（TNF-α）等の腫瘍壊死因子、インターフェロンガンマ(IFN-γ)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、アンギオゲニン及び組織因子等のインターフェロン類、を含む。免疫チェックポイント調節剤及び免疫刺激剤は、Tリンパ球又は他の細胞(例えば、癌細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、MSDC又はNK細胞)又はそのリガンド上のタンパク質に結合する化合物を含み、これはエフェクターTリンパ球活性の調節をもたらす。このような化合物に結合する免疫学的標的は、限定されないが、CTLA4、CD28、CD80 (B7-1)、CD86 (B7-2)、PD-1、PD-L1 (B7-H1)、PD-L2 (B7-DC)、4-1BB(CD137/TNFRSF9)、4-1BBリガンド、OX40(CD134/TNFRSF4)、OX40リガンド(CD252/TNFSF4) ICOS、ICOSリガンド、GITR(CD357/TNFRSF18)、GITRリガンド(TNFSF18)、CD27、CD70、TNFRSF25 (DR3)、TL1A (TNFSF15)、CD40 (TNFRSF5)、CD40L (TNFSF5) HVEM (TNFRSF14)、CD160、LIGHT (HVEML/TNFSF14)、BTLA、シグレック、LAG3、TIM3 (HAVCR2)、ホスファチジルセリン、ガレクチン、B7-H3 (CD276)、B7-H4 (VTCN1)、VISTA、HHLA2、TMIGD2、ブチロフィリン様タンパク質、BTNL2、 TIGIT、CD155(PVR)、CD226 (DNAM1)、CD96、CD112(PVRL2/ネクチン2)、CD113 (PVRL3/ネクチン3)、ネクチンCD25、CD30、 VEGF、VEGFR、ニューロピリン、IDO、TGF、CD39、CD73、アデノシン、ADORA2A (A2A)、IL-10、IL-27、CXCR4、CXCL12 KIRs類(例えば、KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3)、Cタイプレクチン類(例えば、NKG2A、NKG2D)、MICA、MICB、ILT/LIRタンパク質ファミリーメンバー、CD244、CD48 CSF1R、SIRPA (CD172a)、CD47及びTLR類(例えば、TLR1-11)、を含む。免疫チェックポイント調節剤及び免疫刺激剤は、限定されないが、イピリムマブ、トレメリムマブ、ガリキシマブ、TGN1412、ペンブロリズマブ(MK-3475、ランブロリズマブ)、ニボルマブ(ONO-4538、MDX1106、BMS936558)、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、MEDI4736、アベルマブ(MSB0010718C)、PDR001、ピジリズマブ(CT-011)、MEDI0680 (AMP-514)、AUNP-12、BMS-936559 (MDX1105)、ウレルマブ、PF-05082566、BMS-663513、MEDI6383、MEDI6469、MOXR0916、GSK3174998、GSK3359609、TRX518、バルリルマブ(CDX1127)、CP-870893、BMS-986016、IMP321、バビツキシマブ、MGA271、ベバシズマブ、MNRP1685A、INCB024360、ガルニサーティブ、ウルコプルマブ、BKT140、ラリルマブ、IPH2101、IPH2201、エマツツズマブ(RG7155)、CC-90002及びTLRアゴニスト、を含む。

抗癌抗体は、限定されないが、アバゴボマブ、アビツズマブ、アデカツムマブ、アフタツズマブ、アラシズマブペゴール、アルツモマブペンテタイト、アマツキシマブ、アマツモマブマフェナトックス、アネツマブラブタンシン、アポリズマブ、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アテゾリズマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベリムママブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブリナトモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブラブタンシン、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カツマキソマブ、cBR96-ドキソルビシン免疫複合体、セツキシマブ、シタルズマブボガトキシス、チクツムマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コドリツズマブ、コルツキシマブラブタンシン、コナツムマブ、ダセツブマブ、ダロツズマブ、ダラトゥママブ、デンシズマブ、デニンツズマブマフォドチン、デルロツキシマブビオチン、デツモマブ、ドロジツマブ、ドルバルマブ、ドシギツマブ、エクロメキシマブ、エドレコロマブ、エルゲンツマブ、エロツズマブ、エマクツズマブ、エミベツズマブ、エナバツズマブ、エンフォルツマブベドチン、エノブリツズマブ、エンシツキシマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、FBTA05、フィクラツズマブ、ヒギツムマブ、フランボツマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ゲンツズマブ、グレンバツムマブベドチン、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イゴボマブ、IMAB362、イマルマブ、インガツズマブ、インダツキシマブラブタンシン、インドサツマブベドチン、イノツズマブオゾガミシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、ラベツズマブ、ランブロリズマブ、レクサツムマブ、リファツズマブ、リロトマブサテトラキセタン、リンツズマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、ルムレツズマブ、マパツムマブ、マルゲツキシマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミルベツキシマブソラブタンシン、モガムリズマブ、モキセツモマブパセドックス、ナコロマブタフェナトックス、ナプツモマブエスタフェナトックス、ナルナツムマブ、ネシツムマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オポルツズマブモナトックス、オレゴモマブ、オトレルツズマブ、パニツブマブ、パンコマブ、パルサツズマブ、パソツキシズマブ、パトリツマブ、ペンブロリズマブ、ペンツモマブ、ペルツズマブ、ピジリズマブ、ピナツズマブベドチン、ポラツズマブベドチン、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、サシツズマブゴビテカン、サマリズマブ、サツモマブペンデチド、セリバンツマブ、SGN-CD19A、SGN-CD33A、シブロツズマブ、シルツキシマブ、ソヒツズマブベドチン、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タプリツモマブパプトックス、タレクスマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、テツロマブ、TGN1412、チシリムマブ(=トレメリムマブ)、チガツズマブ、TNX-650、トベツマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブエンタシン、TRBS07、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモレウキン、ウブリツキシマブ、ウレルマブ、バンドルツズマブベドチン、バンチクツマブ、バヌシズマブ、ベルツズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブマフォドチン、ボツムマブ、ザルツムマブ、及びザツキシマブ、を含む。

したがって、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法と併せて作用することが出来る1つ又はそれ以上の免疫調節/治療化合物を被験体に投与する方法が提供され、それにより、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法の効果を強化する。そのような免疫療法は、別個の治療様式として送達され得るか、又は投与される腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法によってコードされ得る(免疫療法がタンパク質ベースである場合)。

生物学的療法は、天然の身体物質又は天然の身体物質から作られた薬剤を使用する処置である。それらは、癌を治療し、化学療法等の他の癌治療によって引き起こされる副作用をコントロールすることを助けることが出来る。生物学的療法は、体を刺激し生物学的に(又は自然に)癌に反応するため、生物学的応答修飾因子(BRM's)、生物学的製剤、又は単純に「生物製剤」と呼ばれることもある。免疫療法は、体が感染や病気と戦うために使用する天然物質を使った治療である。天然物質を使用するため、免疫療法も生物学的療法である。生物学的療法という用語には、いくつかの種類の薬剤がある: それらは、例えばモノクローナル抗体、癌ワクチン、増殖因子、癌成長阻害剤、抗血管新生因子、インターフェロンアルファ、インターロイキン2、遺伝子療法及びBCGワクチン、を含む。

モノクローナル抗体は、独特の抗原への結合特異性及び大量流通のために実験室で多量の薬剤を産生するための能力といった理由で、癌を治療するために特に重要である。モノクローナル抗体は、免疫システムタンパク質と同じように作用するように改変することが出来る：すなわち、ウイルスのような体内の異物を探し出して殺傷することである。モノクローナル抗体を、癌細胞の表面上のエピトープを認識するように設計することが出来る。抗体標的は、エピトープに特異的に結合し、癌細胞を殺傷するか、又は癌細胞に治療剤を送達する。治療剤を抗体に結合させる方法は、当技術分野で周知である。異なる種類の癌に対して異なる抗体を作製する必要性があり; 例えば、リツキシマブは、非ホジキンリンパ腫細胞の外側でCD20タンパク質を認識する; ADEPTは、腸（結腸）癌を認識する抗体を用いた治療である; 及びトラスツズマブ（ハーセプチン）は、タンパク質HER2（「HER2陽性」）を大量生産する細胞を認識する。他の抗体は、例えば、3F8、8H9、アバゴボマブ、アビツズマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アラシズマブペゴール、アルツモマブペンテタイト、アマツキシマブ、アナツモマブマフェナトックス、アネツマブラブタンシン、アポリズマブ、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アテロリズマブ、バビツキシマブ、バクツモマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブラブタンシン、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カツマキソマブ、cBR96-ドキソルビシン免疫複合体、セツキシマブ、シタツズマブボガトックス、チクツムマブ、クリバツズマブテトラセタン、コドリツズマブ、コルツキシマブラブタンシン、コナツムマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、ダラトゥママブ、デンシズマブ、デニンツズマブマフォドチン、デルロツキシマブビオチン、デツモマブ、ドロジツマブ、ドゥアルバマブ、ドシギツマブ、エクロメキシマブ、エドレコロマブ、エルゲムツマブ、エロツズマブ、エマクツズマブ、エミベツズマブ、エナバツズマブ、エンフォルツマブベドチン、エノブリツズマブ、エンシツキシマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、FBTA05、フィクラツズマブ、フィジツムマブ、フランボツマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ゲンツズマブオゾガミシン、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブベドチン、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イゴボマブ、IMAB362、イマルマブ、インガツズマブ、インダツキシマブラブタンシン、インドサツマブベドチン、イノツズマブオゾガミシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、ラベツズマブ、ランブロリズマブ、レクサツムマブ、リファツズマブベドチン、リロトマブサテトラキセタン、リンツズマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、ルムレツズマブ、マパツムマブ、マルゲツキシマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミルベツキシマブソラブタンシン、モガムリズマブ、モキセツモマブパセドックス、ナコロマブタフェナトックス、ナプツモマブエスタフェナトックス、ナルナツムマブ、ネシツムマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オポルツズマブモナトックス、オレゴモマブ、オトレルツズマブ、パニツブマブ、パンコマブ、パルサツズマブ、パソツキシズマブ、パトリツマブ、ペンブロリズマブ、ペンツモマブ、ペルツズマブ、ピジリズマブ、ピナツズマブベドチン、ポラツズマブベドチン、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、ロバツムマブ、サシツズマブゴビテカン、サマリズマブ、サツモマブペンデチド、セリバンツマブ、SGN-CD19A、SGN-CD33A、シブロツズマブ、シルツキシマブ、ソヒツズマブベドチン、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タプリツモマブパプトックス、タレクスマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、テツロマブ、TGN1412、チシリムマブ(=トレメリムマブ)、チガツズマブ、TNX-650、トベツマブ、トラスツズマブエンタシン、TRBS07、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモレウキン、ウブリツキシマブ、ウレルマブ、バンドルツズマブベドチン、バンチクツマブ、バヌシズマブ、ベルツズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブマフォドチン、ボツムマブ、ザルツムマブ、及びザツキシマブ、を含む。したがって、本明細書において提供される腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子細胞免疫療法は、癌の治療において、1つ又はそれ以上のモノクローナル抗体と同時に又は連続的に投与され得る。実施例の１つにおいて、さらなる療法は、本明細書で提供される他の治療様式の１つ又はそれ以上の形態で投与される。

増殖因子は、例えば血液細胞を作るために骨髄を刺激することが出来る天然物質である。組み換え技術を用いて増殖因子を生成することが出来、これは、血液中の白血球、赤血球及び幹細胞の数を増加させるために被験体に投与することが出来る。白血球を増殖するための癌治療に用いられる増殖因子は、フィルグラスチム(ネウポジェン)又はレノグラスチム(グラノサイト)及びGM-CSF、また、モルグラモスチム又はサルグラモスチムとも呼ばれる顆粒球コロニー刺激因子を含む。したがって、本明細書で提供される腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞療法は、癌の治療において、GM-CSF、インターロイキン2、インターロイキン7、インターロイキン15及び/又はインターロイキン21等の増殖因子と同時又は連続して投与することが出来る。

癌増殖阻害剤は、細胞シグナル伝達分子を使用し、これは、癌細胞等の細胞の増殖及び増殖をコントロールする。これらのシグナル伝達分子を遮断する薬物は、癌の増殖及び分裂を阻止することが出来る。癌増殖因子は、チロシンキナーゼを含むが、これに限定されない。したがって、チロシンキナーゼを遮断する薬剤は、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)である。TKIの例は、限定されないが、エルロチニブ(タルセバ、OSI -774)、イレッサ(ゲフィチニブ、ZD1839)及びイマチニブ(グリベック、STI571)を含む。他のタイプの増殖阻害剤は、多発性骨髄腫及び他のいくつかの癌のためのボルテゾミブ(ベルケイド)である。ベルケイドは、プロテアソーム阻害剤である。プロテアソームはすべての細胞に存在し、細胞内のタンパク質を分解するのに役立つ。プロテアソームの作用を妨害することにより、細胞内のタンパク質が毒性レベルまで上昇する; それによって、癌細胞を殺傷する。癌細胞は、正常細胞よりもベルケイドに対して感受性が高い。したがって、本明細書で提供される腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法は、癌の治療において、ベルケイド等の癌増殖阻害剤と同時に又は連続して投与することが出来る。

癌は大きくなるにつれて、自身の血管を拡張し、成長するために血液の供給が必要になる。自身の血液供給がなければ、栄養素と酸素の不足のために癌は、増殖することが出来ない。抗血管新生剤は、癌が自分自身の血管を発達させることを阻止する。これらのタイプの薬剤の例は、限定されないが、主に骨髄腫を治療するが、他のタイプの癌も治療するサリドマイド、及びベバシズマブ(アバスチン)を含む。したがって、本明細書で提供される腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法は、癌の治療において抗血管形成薬と同時又は連続的に投与され得る。

インターフェロンアルファ（IFN-α）は、体内において非常に少量で免疫反応の一部として産生される天然物質である。IFN-αは、免疫システムを増強し、腎臓癌、悪性メラノーマ、多発性骨髄腫及びいくつかのタイプの白血病等の癌と戦うのに役立つ治療薬として投与される。IFN-αは、複数の経路で作用する; 癌細胞の増殖を阻止することに役立ち、また、癌を攻撃する際に免疫システムを高めることが出来、及び癌細胞への血液供給に影響を与えることが出来る。したがって、本明細書で提供される腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法は、癌の治療においてIFN-αと同時又は連続的に投与され得る。

遺伝子療法は、癌細胞における異常遺伝子を遮断することにより癌を治療すること、癌細胞における異常遺伝子を修復又は置換すること、癌細胞においてさらに多くの遺伝子が異常になって死滅するか、又は治療に感受性を持つことを促進すること、癌細胞に治療活性化酵素を運ぶために腫瘍溶解性ウイルスを使用すること、又はそれらの組み合わせ、を含む。その結果、癌細胞は細胞損傷のため死滅する。癌細胞は、それらいくつかの遺伝子において、いくつかのタイプの突然変異の結果として発生する。標的遺伝子は、限定されないが、細胞が増殖することを促進するもの(すなわち、癌遺伝子)、細胞複製を停止させる遺伝子(すなわち、癌抑制遺伝子)及びその他の損傷遺伝子を修復する遺伝子、を含む。遺伝子療法は、損傷した癌遺伝子の修復、又は癌遺伝子を産生するタンパク質を遮断することを含み得る。癌抑制遺伝子p53は、多くのヒトの癌で損傷を受けている。腫瘍溶解性ウイルスは、損傷を受けていないp53遺伝子を癌細胞に送達するために用いられており、初期臨床試験は、現在、改変されたp53産生腫瘍溶解性ウイルスで癌を治療することを検討している。遺伝子療法は、損傷したDNA修復遺伝子を置換するために使用され得る。別の例において、癌細胞内のDNA損傷を増加させる方法は、癌細胞の死滅を促進するか、又は放射線療法若しくは化学療法等の他の癌治療に対する癌細胞の感受性の増加を引き起こし得る。したがって、本明細書で提供される腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法は、本明細書で提供されるか、又は癌の治療において当該分野で公知の何れかの遺伝子療法の方法と同時に又は連続して投与され得る。

遺伝子産物又は治療剤は、別個の様式、すなわち、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法によって必ずコードされるか保有する必要はない、として提供され得る。これは、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法の処置の前、同時又は後に提供され得る。

併用療法の各成分の効果的な送達は、本明細書で提供される方法の重要な態様である。一態様によれば、以下に説明する投与の様式は、1つ又はそれ以上の重要な機能を活用する: (i) 腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子移植T細胞の最高力価及び最大の治療効果を達成するように設計された投与様式によって、腫瘍溶解性ウイルス及び/又は養子T細胞免疫療法の癌への送達; (ii) 最適な治療効果を達成するための投与様式によって、癌に他で言及された治療様式の送達。投与される併用療法の用量の計画は、二つ又はそれ以上の組み合わせが、治療的に効果的であるようなものである。投与量は、患者の年齢、健康状態、性別、サイズ及び体重、投与経路、薬物の毒性、処置の頻度及び各治療様式に対する癌の相対的感受性等の要因に応じて変化する。

Claims

患者の癌を治療するための癌免疫療法の方法であって、
患者自身の悪性腫瘍及び免疫アジュバントを含むワクチンを患者にワクチン接種する工程;
患者のリンパ系組織、末梢血又は癌組織から初回抗原刺激を受けたTリンパ球を単離する工程;
in vitvoで該初回抗原刺激を受けたTリンパ球を刺激してエフェクターTリンパ球に分化させる工程;
in vitroで該エフェクターTリンパ球を刺激して増殖させる工程;
該患者に腫瘍溶解性ウイルスを投与する工程; 及び
該エフェクターTリンパ球を患者に戻し注入する工程、
を含む、患者の癌を治療するための癌免疫療法の方法。
該ワクチン接種工程の後で且つ、該初回抗原刺激を受けたTリンパ球を単離する工程の前に、第1の腫瘍溶解性ウイルスを含むブースターワクチン接種を投与する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
該ワクチン接種工程が、該ワクチン接種工程の2週間前に第1の腫瘍溶解性ウイルスの投与によって先行される、請求項1に記載の方法。
該腫瘍溶解性ウイルスが、ワクチニアウイルス、レオウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、アデノウイルス及びヘルペスウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、シンドビスウイルス、セネカバレーウイルス、マラバウイルス及びそれらの組み合わせ、からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
該腫瘍溶解性ウイルスが、リスター、ウェスタン・リザーブ（WR）、コペンハーゲン（Cop）、ベルン、パリ、タシケント、ティアンタン、ワイス（DRYVX）、IHD-J、IHD-W、ブライトン、アンカラ、CVA382、改変ワクチニアアンカラ（MVA）、ダイレンI、LC16m8、LC16M0、LIVP、ACAM2000、WR 65-16、コンノート、ニューヨーク市保健局（NYCBH）、EM-63及びNYVAC系統、及びそれらの組み合わせ、からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
該腫瘍溶解性ワクチニアウイルスが、JX594及びその派生体、WO-12及びその派生体、GL-ONCl(すなわち、GLV-1h68)及びその派生体、LIVP及びコペンハーゲンのクローン系統、及びそれらの組み合わせ、からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
該癌が、乳癌、脳及び中枢神経系の癌、腎臓癌、卵巣癌、からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
該注入工程の後に、第2の腫瘍溶解性ウイルスを該患者に投与する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
該ワクチン接種工程の前に、第1の腫瘍溶解性ウイルスを該患者に投与し、次いで該患者自身の悪性腫瘍を除去する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
該ワクチン接種工程の前に、該患者自身の悪性腫瘍を除去し、第1の腫瘍溶解性ウイルスを該患者に投与する工程をさらに含み、ここで、第1の該腫瘍溶解性ウイルスを投与することが、該患者自身の悪性腫瘍を除去することと同時に又は後に起こる、請求項1に記載の方法。
該ワクチン接種工程の前に、該患者自身の悪性腫瘍を除去し、該患者自身の悪性腫瘍を第1の腫瘍溶解性ウイルスと組み合わせる工程、及び該ワクチン接種工程において、組み合わせたウイルス/悪性腫瘍を使用する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
第2の腫瘍溶解性ウイルスが、該注入工程において、該エフェクターTリンパ球によって送達される、請求項1に記載の方法。
免疫調節化合物を投与する工程をさらに含む、請求項1〜12の何れか1項に記載の方法。
2〜6個の免疫調節化合物を投与する工程を含む、請求項13に記載の方法。
該免疫調節化合物が、エフェクターTリンパ球と共に患者に注入され、該注入工程の後で該患者に投与され、該ワクチン接種工程の後及び該初回抗原刺激を受けたTリンパ球を単離する工程の前に該患者に投与され、及び/又は該単離工程と該注入工程の間で該初回抗原刺激を受けたTリンパ球に送達される、請求項13に記載の方法。
該免疫調節化合物が、該分化工程、該増殖工程、又はその両方の間に該初回抗原刺激を受けたTリンパ球に送達される、請求項15に記載の方法。
該免疫調節化合物が、該免疫シグナル伝達分子の官能基に結合するか、又は別な方法では妨害する化合物、該免疫刺激シグナル伝達分子を活性化又は増強するアゴニスト化合物、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
該免疫刺激シグナル伝達分子を活性化又は増強する免疫調節化合物が、TNF及びTNFRスーパーファミリー分子、B7及びCD28関連タンパク質、NK細胞標的、可溶性メディエーター、免疫チェックポイントリガンド及び受容体、トール様受容体ファミリー分子、ホスファチジルセリン、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
該免疫調節化合物が、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
該免疫調節化合物が、遺伝子改変又は別な方法で改変された抗体、天然リガンド、小分子、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
該腫瘍溶解性ウイルスが、ウイルスの野生型系統によってコードされる遺伝子の欠失を含むように遺伝子改変されており、ここで、該遺伝子が、免疫改変遺伝子産物、代謝遺伝子産物、又は細胞周期制御遺伝子産物をコードする、請求項1〜20の何れか1項に記載の方法。
該腫瘍溶解性ウイルスが、抗癌剤、抗血管新生剤、免疫調節分子又は抗原(例えば、癌(新)抗原、癌関連抗原、組織特異的抗原、細菌抗原、ウイルス抗原、酵母抗原、真菌抗原、原生動物抗原、寄生虫抗原及びマイトジェン)、ホルモン、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、共刺激分子、リボザイム、トランスポータータンパク質、一本鎖抗体(例えば、抗VEGF若しくは抗VEGFR、又は抗EGFR抗体）、免疫調節タンパク質に対する抗体(アゴニスト又はアンタゴニスト)、アンチセンス又はdsRNA又は他のRNA産物、プロドラッグ変換酵素、siRNA、microRNA、毒素、抗癌オリゴペプチド、有糸分裂阻害タンパク質、抗有糸分裂オリゴペプチド、抗癌ポリペプチド抗生物質、血管新生阻害剤、癌抑制剤、細胞傷害性タンパク質、細胞増殖抑制タンパク質、基質を修飾して検出可能な産物又はシグナルを生成する酵素、抗体によって検出可能な酵素、コントラスト剤に結合することが可能なタンパク質、からなる群から選択される、遺伝子産物をコードするように遺伝子改変されている、請求項1〜20の何れか1項に記載の方法。
患者の癌を治療するための癌免疫療法の方法であって、
該患者のリンパ組織、末梢血又は癌細胞からTリンパ球を単離する工程;
任意で該Tリンパ球を遺伝子改変する工程;
in vitroで該Tリンパ球を刺激してエフェクターTリンパ球に分化させる工程;
in vitroで該エフェクターTリンパ球を刺激して増殖させる工程;
該エフェクターTリンパ球を該患者に戻し注入する工程; 且つ、
以下の1つ又はそれ以上の工程、
該エフェクターTリンパ球を刺激する工程の後及び該注入工程の前に該患者に腫瘍溶解性ウイルスを投与する工程;
該単離工程の前に、該患者自身の悪性腫瘍を含むワクチンを患者にワクチン接種した後に、ブースターワクチンとして同一又は異なる腫瘍溶解性ウイルスを該患者に投与する工程;
該単離工程の前に、該患者自身の悪性腫瘍を含むワクチンを該患者に接種する前に同一又は異なる腫瘍溶解性ウイルスを該患者に投与する工程;
該注入工程の後に同一又は異なる該腫瘍溶解性ウイルスを該患者に投与する工程;
該単離工程の前に、同一又は異なる該腫瘍溶解性ウイルスを該患者に投与し、次いで該患者自身の悪性腫瘍を含む該ワクチンを該患者にワクチン接種する前に、該患者自身の悪性腫瘍を除去する工程;
該単離工程の前に、該患者自身の悪性腫瘍を除去し、次いで該患者自身の悪性腫瘍を含む該ワクチンを該患者にワクチン接種する前に、同一又は異なる該腫瘍溶解性ウイルスを該患者に投与する工程;
該単離工程の前に、該患者自身の悪性腫瘍を除去する工程、悪性腫瘍を同一又は異なる該腫瘍溶解性ウイルスと組み合わせる工程、及び該組み合わせたウイルス/悪性腫瘍を用いて該患者にワクチン接種する工程; 及び
該注入工程において、該エフェクターTリンパ球によって同一又は異なる該腫瘍溶解性ウイルスを送達する工程、
を含む、患者の癌を治療するための癌免疫療法の方法。
各腫瘍溶解性ウイルスが、ワクチニアウイルス、レオウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、アデノウイルス及びヘルペスウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、シンドビスウイルス、セネカバレーウイルス、マラバウイルス及びそれらの組み合わせ、からなる群から独立して選択される、請求項23に記載の方法。
該癌が、乳癌、脳及び中枢神経系癌、腎臓癌、及び卵巣癌からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
免疫調節化合物を投与する工程をさらに含む、請求項23に記載の方法。
該免疫調節化合物が、該免疫シグナル伝達分子の官能基に結合するか、又は別な方法では妨害する化合物、該免疫刺激シグナル伝達分子を活性化又は増強するアゴニスト化合物、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
患者の癌を治療するための癌免疫療法の方法であって、
該患者に第1の腫瘍溶解性ウイルスをワクチン接種する工程;
該患者の該末梢血、リンパ組織又は癌組織から初回抗原刺激を受けたTリンパ球を単離する工程;
in vitroで該Tリンパ球を刺激してエフェクターTリンパ球に分化させる工程;
in vitroで該エフェクターTリンパ球を刺激して増殖させる工程; 及び
該エフェクターTリンパ球を患者に戻し注入する工程、
を含む、患者の癌を治療するための癌免疫療法の方法。
該癌が、手術不可能である、請求項28に記載の方法。
さらに以下の1つ又はそれ以上の工程、
該Tリンパ球を刺激した後且つ、該注入工程の前に第2の腫瘍溶解性ウイルスを該患者に投与する工程;
該ワクチン接種工程の後に、同一又は異なる第2の該腫瘍溶解性ウイルスをブースターワクチンとして患者に投与する工程;
該ワクチン接種工程の後に、ブースターワクチンとして該患者自身の悪性腫瘍及び免疫アジュバントを該患者に投与する工程;
該注入工程の後に、同一又は異なる第2の該腫瘍溶解性ウイルスを該患者に投与する工程;
該ワクチン接種工程の前に、同一又は異なる第2の該腫瘍溶解性ウイルスを該患者に投与し、次いで該患者自身の悪性腫瘍を除去する工程;
該ワクチン接種工程の前に、該患者自身の悪性腫瘍を除去し、次いで同一又は異なる第2の該腫瘍溶解性ウイルスを患者に投与する工程;
該ワクチン接種工程の前に、該患者自身の悪性腫瘍を除去し、該悪性腫瘍を同一又は異なる第2の該腫瘍溶解性ウイルスと組み合わせ、及びさらなるワクチン接種工程として、該組み合わせたウイルス/悪性腫瘍を用いる工程; 及び
該注入工程において該エフェクターTリンパ球によって同一又は異なる該腫瘍溶解性ウイルスを送達する工程、
を含む、請求項28に記載の方法。
各腫瘍溶解性ウイルスが、ワクチニアウイルス、レオウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、アデノウイルス及びヘルペスウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、シンドビスウイルス、セネカバレーウイルス、マラバウイルス及びそれらの組み合わせ、からなる群から独立して選択される、請求項30に記載の方法。
該癌が、乳癌、脳及び中枢神経系癌、腎臓癌、及び卵巣癌からなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
免疫調節化合物を投与することをさらに含む、請求項30に記載の方法。