JP6913670B2 - キメラポリペプチドアセンブリーならびにそれを作製および使用する方法 - Google Patents
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Description
二特異的抗体は、それらが免疫エフェクター細胞にがん細胞を殺傷するように指令する点で、細胞傷害薬とは異なる手法を提供する。二特異的抗体は、単一の組成物中で2つのモノクローナル抗体に由来する異なる結合特異性の利益を組み合わせ、単一特異的抗体を用いた場合には不可能である適用範囲の手法または組合せを可能にする。この手法は、二特異的抗体の一方のアームの、腫瘍関連抗原またはマーカーへの結合に依拠するが、他方のアームは、T細胞上のCD3分子に結合する際に、TNF−α、IFN−γ、インターロイキン2、4および10、パーフォリン、ならびにグランザイムなどのエフェクター分子の放出によってその細胞傷害活性を誘発する。抗体工学における進歩は、ブリナツモマブなどのBi−specific T−cell Engager(BiTE(登録商標))を含む、エフェクター細胞を腫瘍標的に向け直すためのいくつかの二特異的抗体形式および組成物の開発をもたらした。BiTEは、腫瘍部位でT細胞のポリクローナル集団を動員および活性化することによって機能し、共刺激または従来のMHC認識を必要とすることなくそのように機能する。しかしながら、BiTE組成物が非常に短い半減期を有し、治療効果を達成するのに十分な時間治療濃度域内にBiTEを維持するためには4〜8週間の連続注入を必要とするという事実に加えて、数あるサイトカインの中でも、特にTNF−αおよびIFN−γの放出によって媒介される「サイトカインストーム」または「サイトカイン放出症候群」(Lee DWら、Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome.、Blood. 2014年、124巻(2号):188〜195頁)と呼ばれる深刻な副作用を経験するある特定の患者の二重の問題が依然として残っている。
参照による組込み
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
(項目1)
第1の部分、第2の部分、および第3の部分を含むキメラポリペプチドアセンブリーであって、
a.前記第1の部分が、
i.標的細胞マーカーに対する結合特異性を有する第1の結合ドメイン;および
ii.エフェクター細胞抗原に対する結合特異性を有する第2の結合ドメインを含み;
b.前記第2の部分が、1つまたは複数の哺乳動物プロテアーゼにより切断され得るペプチジル放出セグメント(RS)を含み;
c.前記第3の部分が、バルキング部分を含み;
前記バルキング部分が、前記第2の部分に対する前記哺乳動物プロテアーゼの作用によって前記第1の部分から放出され得る、キメラポリペプチドアセンブリー。
(項目2)
N末端からC末端に向かって、前記第1の部分が前記第2の部分に連結され、次いで、前記第2の部分が前記第3の部分に連結されている、項目1に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目3)
N末端からC末端に向かって、前記第3の部分が前記第2の部分に連結され、次いで、前記第2の部分が前記第1の部分に連結されている、項目1に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目4)
前記標的細胞マーカーが腫瘍特異的マーカーである、項目1から3のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目5)
前記標的細胞マーカーが炎症マーカーである、項目1から3のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目6)
前記哺乳動物プロテアーゼが、腫瘍組織中で優先的に発現される、項目1から4のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目7)
前記哺乳動物プロテアーゼが、炎症組織中で優先的に発現される、項目1から3および5のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目8)
モノマー融合タンパク質である、項目1から7のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目9)
(i)前記第2の部分および前記第3の部分がモノマー融合タンパク質であり、前記第1の部分が前記第2の部分に化学的にコンジュゲートされている;または(ii)前記第1の部分および前記第2の部分がモノマー融合タンパク質であり、前記第3の部分が前記第2の部分に化学的にコンジュゲートされている、項目1から7のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目10)
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインがそれぞれscFvである、先行する項目のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目11)
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインが単鎖ダイアボディであるか、またはそれぞれ単一ドメイン抗体であるか、またはそれぞれ単一ドメインラクダ抗体であるか、またはそれぞれ非抗体足場である、項目1から9のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目12)
第2の結合ドメインが、形質細胞、T細胞、B細胞、サイトカイン誘導性キラー細胞(CIK細胞)、マスト細胞、樹状細胞、調節性T細胞(RegT細胞)、ヘルパーT細胞、骨髄性細胞、およびNK細胞からなる群から選択されるエフェクター細胞上で発現されるエフェクター細胞抗原に対する結合特異性を有する、先行する項目のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目13)
前記エフェクター細胞がT細胞である、項目12に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目14)
前記エフェクター細胞抗原がCD3である、項目12または13に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目15)
前記エフェクター細胞抗原がCD3εである、項目12または13に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目16)
前記第2の結合ドメインが、ヒトCD3に結合することができるモノクローナル抗体に由来するVHおよびVL領域を含む、項目14に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目17)
前記第2の結合ドメインVHおよびVLが、表1に記載される配列群から選択されるVHおよびVLに由来する、項目14に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目18)
前記第2の結合ドメインが、ヒトCD3εに結合することができるモノクローナル抗体に由来するVHおよびVL領域を含む、項目15に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目19)
前記第2の結合ドメインscFvが、N末端からC末端の方向に、VH−VLまたはVL−VHの順序に配置されるVHおよびVL領域を含む、項目16または17のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目20)
前記第2の結合ドメインが、それぞれ、表1のモノクローナル抗体に由来する、CDR−H1領域、CDR−H2領域、CDR−H3領域、CDR−L1領域、CDR−L2領域、およびCDR−H3領域を含む、項目14または項目15に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目21)
前記第1の結合ドメインが、前記腫瘍特異的マーカーに結合することができるモノクローナル抗体に由来するVHおよびVL領域を含む、先行する項目のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目22)
前記第1の結合ドメインVHおよびVL領域が、表2に記載される配列群から選択されるモノクローナル抗体VHおよびVLに由来する、項目21に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目23)
前記腫瘍特異的マーカーが腫瘍細胞によって発現される、先行する項目のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目24)
前記腫瘍細胞が、間質細胞、線維芽細胞、筋線維芽細胞、グリア細胞、上皮細胞、脂肪細胞、リンパ球細胞、血管細胞、平滑筋細胞、間葉細胞、乳房組織細胞、前立腺細胞、腎臓細胞、脳細胞、結腸細胞、卵巣細胞、子宮細胞、膀胱細胞、皮膚細胞、胃細胞、尿生殖路細胞、頸部細胞、子宮細胞、小腸細胞、肝臓細胞、膵臓細胞、胆嚢細胞、胆管細胞、食道細胞、唾液腺細胞、肺細胞、および甲状腺細胞からなる群から選択される細胞から生じる、項目21に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目25)
前記腫瘍特異的マーカーが、アルファ4インテグリン、Ang2、B7−H3、B7−H6、CEACAM5、cMET、CTLA4、FOLR1、EpCAM、CCR5、CD19、HER2、HER2 neu、HER3、HER4、HER1(EGFR)、PD−L1、PSMA、CEA、MUC1(ムチン)、MUC−2、MUC3、MUC4、MUC5AC、MUC5B、MUC7、MUC16、βhCG、Lewis−Y、CD20、CD33、CD38、CD30、CD56(NCAM)、CD133、ガングリオシドGD3;9−O−アセチル−GD3、GM2、Globo H、フコシルGM1、GD2、炭酸脱水酵素IX、CD44v6、Sonic Hedgehog(Shh)、Wue−1、形質細胞抗原1、メラノーマコンドロイチン硫酸プロテオグリカン(MCSP)、CCR8、前立腺の6回膜貫通上皮抗原(STEAP)、メソテリン、A33抗原、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、Ly−6、デスモグレイン4、胎児アセチルコリン受容体(fnAChR)、CD25、がん抗原19−9(CA19−9)、がん抗原125(CA−125)、ミュラー管抑制物質受容体II型(MISIIR)、シアル化Tn抗原(s TN)、線維芽細胞活性化抗原(FAP)、エンドシアリン(CD248)、上皮増殖因子受容体バリアントIII(EGFRvIII)、腫瘍関連抗原L6(TAL6)、SAS、CD63、TAG72、Thomsen−Friedenreich抗原(TF抗原)、インスリン様増殖因子I受容体(IGF−IR)、Cora抗原、CD7、CD22、CD70、CD79a、CD79b、G250、MT−MMP、F19抗原、CA19−9、CA−125、アルファ−フェトタンパク質(AFP)、VEGFR1、VEGFR1、VEGFR2、DLK1、SP17、ROR1、およびEphA2からなる群から選択される、項目21または項目22に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目26)
前記第1の結合ドメインが、VH−VLまたはVL−VHの形態でN末端からC末端に向かって配置されるVHおよびVL領域を含むscFvである、項目21から25のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目27)
前記第1の結合ドメインが、CDR−H1領域、CDR−H2領域、CDR−H3領域、CDR−L1領域、CDR−L2領域、およびCDR−H3領域を含み、前記領域のそれぞれが、表2に記載される配列群から選択されるモノクローナル抗体配列に由来する、項目1から20のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目28)
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインが、表8および表9に記載される配列群から選択される可撓性ポリペプチドリンカーによって連結されている、先行する項目のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目29)
前記RSが表4に記載される配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、先行する項目のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目30)
前記RSが、配列LSGRSDNHSPLGLAGS、SPLGLAGSLSGRSDNH、SPLGLSGRSDNH、LAGRSDNHSPLGLAGS、LSGRSDNHVPLSLKMG、SPLGLAGS、GPLALARG、LSGRSDNH、VPLSLTMG、VPLSLKMG、VPLSLSMG、EPLELVAG、EPLELRAG、EPAALMAG、EPASLMAG、RIGSLRTA、RIQFLRTA、EPFHLMAG、VPLSLFMG、EPLELPAG、およびEPLELAAGからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、先行する項目のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目31)
前記RSが、表3に記載されるプロテアーゼからなる群から選択されるプロテアーゼによって切断され得るアミノ酸配列を含む、先行する項目のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目32)
前記バルキング部分が、延長組換えポリペプチド(XTEN);アルブミン結合ドメイン;アルブミン、IgG結合ドメイン;プロリン、セリン、およびアラニンからなるポリペプチド;脂肪酸;ELPバイオポリマー;Fcドメイン;ポリエチレングリコール(PEG)、PLGA;ならびにヒドロキシエチルデンプンからなる群から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目33)
前記バルキング部分がXTENである、項目32に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目34)
前記XTENが、表5に記載される配列群から選択される配列に対して少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目33に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目35)
前記キメラポリペプチドアセンブリーの前記第1の部分が、表13に記載される配列群から選択される配列に対して少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、先行する項目のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目36)
前記哺乳動物プロテアーゼによって前記第2の部分が切断され、前記キメラポリペプチドアセンブリーから前記第1の部分が放出されると、前記第1の部分が、ヒトCD3抗原を担持するT細胞と前記腫瘍特異的マーカーを担持する腫瘍細胞との両方を含むin vitroアッセイにおいて、前記T細胞と前記腫瘍細胞とに同時に結合することができる、項目13から35のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目37)
前記第2の部分が切断されて、前記キメラポリペプチドアセンブリーから前記第1の部分および前記第3の部分が放出されると、前記放出された第1の部分が、前記第3の部分の1/2、1/3、1/4、または1/5以下である分子量を有する、項目36に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目38)
前記第2の部分が切断されると、前記キメラポリペプチドアセンブリーから放出された前記第1の部分が、前記第2の部分が切断されていないキメラ結合アセンブリーと比較して、前記CD3抗原を担持する前記T細胞または前記腫瘍細胞マーカーに対する増大した結合親和性を有する、項目36に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目39)
前記ヒトCD3抗原を担持する前記T細胞または前記腫瘍細胞マーカーに対する前記放出された第1の部分の結合親和性が、前記RSが切断されていない、前記ヒトCD3抗原を担持する前記T細胞または前記腫瘍細胞マーカーに対する前記キメラポリペプチドアセンブリーの結合親和性と比較して少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、または10倍高い、項目36に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目40)
前記第1の部分が前記T細胞と前記腫瘍細胞とに同時に結合することにより、前記in vitroアッセイにおいて前記腫瘍細胞に対する細胞傷害活性が生じる、項目36に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目41)
前記キメラポリペプチドアセンブリーの前記放出された第1の部分が、前記in vitroアッセイにおいてインタクトなキメラ結合アセンブリーと比較して前記腫瘍細胞のより多い量の細胞溶解を行うことができる、項目36に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目42)
前記キメラポリペプチドアセンブリーの前記放出された第1の部分によって行われる細胞溶解の量が、前記in vitroアッセイにおける前記インタクトなキメラ結合アセンブリーと比較して少なくとも10倍多い、または少なくとも30倍、または少なくとも100倍、または少なくとも300倍、または少なくとも1000倍多い、項目36に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目43)
前記腫瘍細胞の前記細胞傷害活性および/または細胞溶解が、前記T細胞の標的特異的活性化によって媒介される、項目40から42のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目44)
前記キメラポリペプチドアセンブリーの前記放出された第1の部分によって行われる前記T細胞の活性化の量が、前記インタクトなキメラ結合アセンブリーと比較して少なくとも10倍多い、または少なくとも30倍、または少なくとも100倍、または少なくとも300倍、または少なくとも1000倍多い、項目43に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目45)
a)(i)前記エフェクター細胞抗原を担持する前記エフェクター細胞と、前記標的細胞マーカーを担持する腫瘍細胞との両方を含むin vitroアッセイにおける前記腫瘍細胞に対する前記放出された第1の部分の細胞傷害性と、(ii)1〜約10個のアミノ酸の非切断性ペプチドによって連結されている、前記キメラポリペプチドアセンブリーの対応する第1の部分と、前記キメラポリペプチドアセンブリーの対応する第3の部分とを含む組成物の細胞傷害性との比として測定される相対的細胞傷害性;および
b)前記エフェクター細胞抗原に対するa(i)の前記放出された第1の部分の前記第2の結合ドメインの結合親和性と、前記エフェクター細胞抗原に対するa(ii)の前記組成物の結合親和性との比として測定される、相対的結合親和性
の比較において、前記相対的細胞傷害性と前記相対的結合親和性との比が、少なくとも10:1より大きい、または少なくとも30:1より大きい、または少なくとも50:1より大きい、または少なくとも100:1より大きい、または少なくとも300:1より大きい、または少なくとも500:1より大きい、または少なくとも1000:1より大きい、項目40から44のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目46)
前記非切断性ペプチドが配列グリシン−セリンを有し、前記エフェクター細胞抗原がCD3である、項目45に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目47)
前記in vitroアッセイが、細胞膜完全性アッセイ、混合細胞培養アッセイ、FACSベースヨウ化プロピジウムアッセイ、トリパンブルー流入アッセイ、測光酵素放出アッセイ、放射測定51Cr放出アッセイ、蛍光ユーロピウム放出アッセイ、CalceinAM放出アッセイ、測光MTTアッセイ、XTTアッセイ、WST−1アッセイ、アラマーブルーアッセイ、放射測定3H−Thd取込みアッセイ、細胞分裂活性を測定するクローン形成アッセイ、ミトコンドリア膜貫通勾配を測定する蛍光ローダミン123アッセイ、FACSベースホスファチジルセリン曝露によりモニタリングされるアポトーシスアッセイ、ELISAベースTUNEL試験アッセイ、サンドイッチELISA、カスパーゼ活性アッセイ、細胞ベースLDH放出アッセイ、および細胞形態学アッセイ、またはその任意の組合せからなるアッセイ群から選択される、項目36から46のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目48)
前記腫瘍特異的マーカーに対する前記放出された第1の部分の前記第1の結合ドメインの結合親和性が、前記CD3抗原に対する前記放出された第1の部分の前記第2の結合ドメインの結合親和性と比較して高い、項目36に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目49)
前記in vitroアッセイにおいてK d 定数によって測定された場合、前記標的細胞に対する前記第1の結合ドメインの結合親和性が、前記CD3抗原に対する前記第2の結合ドメインのより高い結合親和性と比較して、少なくとも一桁低い、項目36に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目50)
前記キメラポリペプチドアセンブリーの前記第1の結合ドメインの前記K d 定数が、10 −5 〜10 −9 Mであり、前記第2の結合ドメインのK d が10 −5 〜10 −9 Mである、項目36に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目51)
前記キメラポリペプチドアセンブリーを含む組成物を対象に投与した後、前記キメラポリペプチドアセンブリーの前記第2の部分が、前記キメラポリペプチドアセンブリーが対象に投与された場合、前記RSを切断することができるプロテアーゼを発現する腫瘍の近くで切断される、項目1から35のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目52)
前記哺乳動物プロテアーゼによって前記第2の部分が切断され、前記キメラポリペプチドアセンブリーから前記第1の部分が放出されると、前記第1の部分が、前記ヒトCD3抗原を担持するT細胞と、前記腫瘍特異的マーカーを担持する腫瘍細胞とに同時に結合することができる、項目51に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目53)
前記第1の部分が、前記CD3抗原を担持するT細胞と、前記腫瘍細胞マーカーを担持する前記腫瘍細胞とに同時に結合することにより、T細胞由来エフェクター分子が放出される、項目52に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目54)
前記エフェクター分子が、TNF−α、IFN−γ、インターロイキン2、パーフォリン、およびグランザイムからなる群の1つまたは複数のエフェクター分子から選択される、項目53に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目55)
前記第1の部分が、前記ヒトCD3抗原を担持するT細胞と、前記腫瘍特異的マーカーを担持する腫瘍細胞とに同時に結合すると、前記腫瘍細胞の溶解が前記T細胞によって行われる、項目52に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目56)
同等用量で対象に投与された後の前記第2および第3の部分に連結されていない前記第1の部分の半減期と比較して少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、または10倍長い、対象に投与された後の半減期を示す、項目51から55のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目57)
前記キメラポリペプチドアセンブリーを対象に投与し、前記第2の部分が切断され、前記キメラポリペプチドアセンブリーから前記第1の部分および前記第3の部分が放出された後に、前記第1の部分が、前記対象における前記インタクトなキメラポリペプチドアセンブリーと比較して1/2、1/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/8、1/9、または1/10以下である半減期を有する、項目51から56のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目58)
前記キメラポリペプチドアセンブリーを含む組成物を前記対象に単回投与した後の前記放出された第1の部分の血漿Cmax濃度が、約0.01ng/ml、または約0.1ng/ml、または約1ng/ml、または約10ng/ml、または約100ng/mlを超えない、項目51から57のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目59)
前記キメラポリペプチドアセンブリーを含む組成物を前記対象に単回投与した後の前記放出された第1の部分の血漿Cmax濃度が、同じ対象における前記インタクトなキメラポリペプチドアセンブリーの1/3以下、または1/10以下、または1/30以下、または1/100以下である、項目51から57のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目60)
前記インタクトなキメラポリペプチドアセンブリーが、前記RSが切断され、前記第1の部分および前記第3の部分を放出する前記キメラポリペプチドアセンブリーと比較して、対象における血液循環系からの溢出の減少を示す、項目51から59のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目61)
前記対象が、マウス、ラット、サル、イヌ、およびヒトからなる群から選択される、項目51から60のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目62)
先行する項目のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリーと、1つまたは複数の薬学的に好適な賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目63)
皮内、皮下、静脈内、動脈内、腹部内、腹腔内、髄腔内、または筋肉内投与のために製剤化されている、項目62に記載の医薬組成物。
(項目64)
液体形態である、項目62に記載の医薬組成物。
(項目65)
単回注射のためのプレフィルドシリンジ中にある、項目64に記載の医薬組成物。
(項目66)
投与前に復元される凍結乾燥粉末として製剤化されている、項目62に記載の医薬組成物。
(項目67)
対象における疾患の処置のための医薬の調製における項目1から61のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリーの使用。
(項目68)
前記疾患が、癌腫、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、芽細胞腫、乳がん、ER/PR+乳がん、Her2+乳がん、トリプルネガティブ乳がん、結腸がん、悪性腹水を伴う結腸がん、粘液腫瘍、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、メラノーマ、尿生殖路がん、卵巣がん、悪性腹水を伴う卵巣がん、腹膜癌症、子宮漿液性癌、子宮内膜がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、子宮がん、腹腔の中皮腫、腎臓がん、ウィルムス腫瘍、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胃がん(gastric cancer)、胃がん(stomach cancer)、小腸がん、肝臓がん、肝細胞癌、肝芽腫、脂肪肉腫、膵がん、胆嚢がん、胆管がん、食道がん、唾液腺癌、甲状腺がん、上皮がん、男化腫瘍、腺癌、肉腫、およびB細胞由来慢性リンパ性白血病からなる群から選択される、項目67に記載の使用。
(項目69)
対象における疾患を処置する方法であって、それを必要とする前記対象に、項目1から68のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリーまたは前記キメラポリペプチドアセンブリーを含む医薬組成物の治療有効用量を投与することを含む方法。
(項目70)
前記疾患が、癌腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、芽細胞腫、乳がん、結腸がん、前立腺がん、頭頸部がん、任意の形態の皮膚がん、メラノーマ、尿生殖路がん、卵巣がん、悪性腹水を伴う卵巣がん、腹膜癌症、子宮漿液性癌、子宮内膜がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、悪性腹水を伴う上皮腹腔内悪性腫瘍、子宮がん、腹腔の中皮腫、腎臓がん、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胃がん(gastric cancer)、食道がん、胃がん(stomach cancer)、小腸がん、肝臓がん、肝細胞癌、肝芽腫、脂肪肉腫、膵がん、胆嚢がん、胆管がん、唾液腺癌、甲状腺がん、上皮がん、腺癌、任意の起源の肉腫、急性もしくは慢性リンパ球性白血病、急性もしくは慢性骨髄性白血病を含む原発性血液悪性腫瘍、骨髄増殖性新生物障害、または骨髄異形成障害、重症筋無力症、バセドウ病、橋本甲状腺炎、またはグッドパスチャー症候群からなる群から選択される、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記医薬組成物が、前記対象に週2回、週1回、2週毎、3週毎、または毎月投与される1つまたは複数の治療有効用量として投与される、項目69または70に記載の方法。
(項目72)
前記医薬組成物が、前記対象に少なくとも2週、または少なくとも1カ月、または少なくとも2カ月、または少なくとも3カ月、または少なくとも4カ月、または少なくとも5カ月、または少なくとも6カ月の期間にわたって1つまたは複数の用量として投与される、項目69から71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
前記用量が、皮内、皮下、静脈内、動脈内、腹部内、腹腔内、髄腔内、または筋肉内に投与される、項目69から72のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
前記用量が、最大の安全性および効能のために忍容されるように、ボーラス用量として、または5分〜96時間の注入によって投与される、項目69から73のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
前記用量が、少なくとも約0.005mg/kg、少なくとも約0.01mg/kg、少なくとも約0.02mg/kg、少なくとも約0.04mg/kg、少なくとも約0.08mg/kg、少なくとも約0.1mg/kg、少なくとも約0.12mg/kg、少なくとも約0.14mg/kg、少なくとも約0.16mg/kg、少なくとも約0.18mg/kg、少なくとも約0.20mg/kg、少なくとも約0.22mg/kg、少なくとも約0.24mg/kg、少なくとも約0.26mg/kg、少なくとも約0.27mg/kg、少なくとも約0.28mg/kg、少なくとも0.3mg/kg、少なくとも0.4mg/kg、少なくとも約0.5mg/kg、少なくとも約0.6mg/kg、少なくとも約0.7mg/kg、少なくとも約0.8mg/kg、少なくとも約0.9mg/kg、少なくとも約1.0mg/kg、少なくとも約1.5mg/kg、または少なくとも約2.0mg/kgからなる群から選択される、項目69から74のいずれか一項に記載の方法。
(項目76)
初期用量が、少なくとも約0.005mg/kg、少なくとも約0.01mg/kg、少なくとも約0.02mg/kg、少なくとも約0.04mg/kg、少なくとも約0.08mg/kg、少なくとも約0.1mg/kgからなる群から選択され、その後の用量が、少なくとも約0.1mg/kg、少なくとも約0.12mg/kg、少なくとも約0.14mg/kg、少なくとも約0.16mg/kg、少なくとも約0.18mg/kg、少なくとも約0.20mg/kg、少なくとも約0.22mg/kg、少なくとも約0.24mg/kg、少なくとも約0.26mg/kg、少なくとも約0.27mg/kg、少なくとも約0.28mg/kg、少なくとも0.3mg/kg、少なくとも0.4mg/kg、少なくとも約0.5mg/kg、少なくとも約0.6mg/kg、少なくとも約0.7mg/kg、少なくとも約0.8mg/kg、少なくとも約0.9mg/kg、少なくとも約1.0mg/kg、少なくとも約1.5mg/kg、または少なくとも約2.0mg/kgからなる群から選択される、項目69から74のいずれか一項または組合せに記載の方法。
(項目77)
前記対象への前記投与が、少なくとも約3日間、少なくとも約7日間、少なくとも約10日間、少なくとも約14日間、または少なくとも約21日間、前記対象において少なくとも約0.1ng/mL〜少なくとも約2ng/mLまたはそれよりも多くの前記キメラポリペプチドアセンブリーの血漿濃度をもたらす、項目69から74のいずれか一項または組合せに記載の方法。
(項目78)
前記対象が、マウス、ラット、サル、およびヒトからなる群から選択される、項目69から77のいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
任意選択で、治療有効用量を使用する1つまたは複数の連続用量を含む処置レジメンに従って、前記疾患を有する対象に前記医薬組成物または前記キメラポリペプチドアセンブリーを投与することを含む、前記疾患の処置のための方法における使用のための、項目62から65のいずれか一項に記載の医薬組成物または項目1から61のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目80)
前記疾患が、癌腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、芽細胞腫、乳がん、結腸がん、前立腺がん、頭頸部がん、任意の形態の皮膚がん、メラノーマ、尿生殖路がん、卵巣がん、悪性腹水を伴う卵巣がん、腹膜癌症、子宮漿液性癌、子宮内膜がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、悪性腹水を伴う上皮腹腔内悪性腫瘍、子宮がん、腹腔の中皮腫、腎臓がん、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胃がん(gastric cancer)、食道がん、胃がん(stomach cancer)、小腸がん、肝臓がん、肝細胞癌、肝芽腫、脂肪肉腫、膵がん、胆嚢がん、胆管がん、唾液腺癌、甲状腺がん、上皮がん、腺癌、任意の起源の肉腫、急性もしくは慢性リンパ球性白血病、急性もしくは慢性骨髄性白血病を含む原発性血液悪性腫瘍、骨髄増殖性新生物障害、または骨髄異形成障害、重症筋無力症、バセドウ病、橋本甲状腺炎、およびグッドパスチャー症候群からなる群から選択される、項目79に記載の使用のための医薬組成物またはキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目81)
前記処置レジメンが特定の処置サイクルの一部である、項目79または項目80に記載の使用のための医薬組成物またはキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目82)
前記特定の処置サイクルが、各処置サイクルあたり、週2回、毎週、10日毎、2週毎、3週毎、または毎月の前記医薬組成物の投与を含む、項目82に記載の使用のための医薬組成物またはキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目83)
前記処置レジメンが、前記対象における前記疾患と関連する臨床パラメーターまたは評価項目の改善をもたらす、項目79から81のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物またはキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目84)
前記臨床パラメーターまたは評価項目が、完全、部分または不完全奏効としての腫瘍縮小;無増悪期間、治療成功期間、バイオマーカー応答;無増悪生存期間;無病生存期間;再発までの期間;転移までの期間;全生存期間;生活の質の改善;および症状の改善からなる群の1つまたは任意の組合せから選択される、項目83に記載の使用のための医薬組成物またはキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目85)
項目62から65のいずれか一項に記載の医薬組成物、容器、および前記容器上の、またはそれに付随するラベルまたは添付文書を含むキット。
(項目86)
ペプチジルRSを含む第4の部分と、バルキング部分を含む第5の部分とをさらに含む、項目32から35のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目87)
前記第4の部分のRSが、表4に記載される配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目86に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目88)
前記第4の部分のRSが、配列LSGRSDNHSPLGLAGS、SPLGLAGSLSGRSDNH、SPLGLSGRSDNH、LAGRSDNHSPLGLAGS、LSGRSDNHVPLSLKMG、SPLGLAGS、GPLALARG、LSGRSDNH、VPLSLTMG、VPLSLKMG、VPLSLSMG、EPLELVAG、EPLELRAG、EPAALMAG、EPASLMAG、RIGSLRTA、RIQFLRTA、EPFHLMAG、VPLSLFMG、EPLELPAG、およびEPLELAAGからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目89)
前記RSが、表3に記載されるプロテアーゼからなる群から選択されるプロテアーゼによって切断され得るアミノ酸配列を含む、項目86に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目90)
前記バルキング部分が、XTEN;アルブミン結合ドメイン;アルブミン;IgG結合ドメイン;プロリン、セリン、およびアラニンからなるポリペプチド;脂肪酸;Fcドメイン;ならびにエラスチン様タンパク質からなる群から選択される、項目86に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目91)
前記バルキング部分がXTENである、項目90に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目92)
前記XTENが、表5に記載される配列群から選択される配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目91に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目93)
表10または表12に記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目94)
インタクトな前記アセンブリーが、前記アセンブリーに連結されていないアセンブリーの対応する第1の部分と比較して、エフェクター細胞からのTh1サイトカインの産生を行う能力が1/10以下、または1/20以下、または1/30以下、または1/40以下、または1/50以下、または1/60以下、または1/70以下、または1/80以下、または1/90以下、または1/100以下、または1/1000以下であり、前記アセンブリーが、前記エフェクター細胞および標的細胞と接触している、項目1から35および93のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目95)
前記Th1サイトカインの産生が、PBMCまたはCD3+T細胞ならびにアルファ4インテグリン、Ang2、B7−H3、B7−H6、CEACAM5、cMET、CTLA4、FOLR1、EpCAM、CCR5、CD19、HER2、HER2 neu、HER3、HER4、HER1(EGFR)、PD−L1、PSMA、CEA、MUC1(ムチン)、MUC−2、MUC3、MUC4、MUC5AC、MUC5B、MUC7、MUC16 βhCG、Lewis−Y、CD20、CD33、CD38、CD30、CD56(NCAM)、CD133、ガングリオシドGD3;9−O−アセチル−GD3、GM2、Globo H、フコシルGM1、GD2、炭酸脱水酵素IX、CD44v6、Sonic Hedgehog(Shh)、Wue−1、形質細胞抗原1、メラノーマコンドロイチン硫酸プロテオグリカン(MCSP)、CCR8、前立腺の6回膜貫通上皮抗原(STEAP)、メソテリン、A33抗原、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、Ly−6、デスモグレイン4、胎児アセチルコリン受容体(fnAChR)、CD25、がん抗原19−9(CA19−9)、がん抗原125(CA−125)、ミュラー管抑制物質受容体II型(MISIIR)、シアル化Tn抗原(s TN)、線維芽細胞活性化抗原(FAP)、エンドシアリン(CD248)、上皮増殖因子受容体バリアントIII(EGFRvIII)、腫瘍関連抗原L6(TAL6)、SAS、CD63、TAG72、Thomsen−Friedenreich抗原(TF抗原)、インスリン様増殖因子I受容体(IGF−IR)、Cora抗原、CD7、CD22、CD70、CD79a、CD79b、G250、MT−MMP、F19抗原、CA19−9、CA−125、アルファ−フェトタンパク質(AFP)、VEGFR1、VEGFR2、DLK1、SP17、ROR1、およびEphA2からなる群から選択される腫瘍特異的マーカー抗原を有する標的細胞を含むin vitroアッセイにおいてアッセイされる、項目94に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目96)
前記Th1サイトカインが、IL−2、TNF−アルファ、およびIFN−ガンマからなる群から選択される、項目94に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目97)
前記Th1サイトカインの産生が、前記アセンブリーに連結されていない対応する第1の部分を投与された対象と比較して、前記アセンブリーを投与された対象に由来する血液または流体試料を使用してアッセイされる、項目94または項目96に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目98)
前記対象が、マウス、ラット、サル、およびヒトからなる群から選択される、項目97に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目99)
インタクトな前記キメラポリペプチドアセンブリーが、同等用量で対象に投与された場合の前記アセンブリーに連結されていない前記第1の部分と比較して、対象に投与された場合の循環から溢出する能力が1/3以下、または1/10以下、または1/20以下、または1/30以下、または1/40以下、または1/50以下、または1/60以下、または1/70以下、または1/80以下、または1/90以下、または1/100以下である、項目1から35および93のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目100)
(a)項目1から61および86から99のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリーをコードするポリヌクレオチド、または(b)(a)のポリヌクレオチドの相補体から選択されるポリヌクレオチド配列を含む単離された核酸。
(項目101)
表10または表13に記載されるポリヌクレオチド配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するポリヌクレオチド配列を含む単離された核酸。
(項目102)
項目94または項目101に記載のポリヌクレオチド配列と、前記ポリヌクレオチド配列に作動可能に連結した組換え調節配列とを含む発現ベクター。
(項目103)
項目102に記載の発現ベクターを含む単離された宿主細胞。
(項目104)
E.coliである、項目103に記載の単離された宿主細胞。
(項目105)
表7に記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むモノマー融合タンパク質。
(項目106)
(a)項目105に記載の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド、(b)表7に記載されるポリヌクレオチド配列からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性を有するポリヌクレオチド配列;または(c)(a)もしくは(b)のポリヌクレオチドの相補体から選択されるポリヌクレオチド配列を含む単離された核酸。
(項目107)
項目1から61および86から99のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリーまたはその相補体をコードするポリヌクレオチド配列を作製する方法における、項目106に記載の核酸の使用。
(項目108)
項目106に記載のポリヌクレオチド配列と、前記ポリヌクレオチド配列に作動可能に連結した組換え調節配列とを含む発現ベクター。
(項目109)
項目108に記載の発現ベクターを含む単離された宿主細胞。
(項目110)
E.coliである、項目109に記載の単離された宿主細胞。
(項目111)
項目1から61および86から99のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリーを産生する方法であって、宿主細胞を項目102または項目108に記載の発現ベクターで形質転換すること、形質転換された前記宿主細胞中での前記キメラポリペプチドアセンブリーの発現を可能にする条件下で前記宿主細胞を培養すること、および前記キメラポリペプチドアセンブリーを可溶性ポリペプチドとして単離することを含む方法。
(項目112)
標的細胞の死を誘導する方法であって、前記標的細胞を、項目1から61および85から98のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリーならびにエフェクター細胞と接触させることを含み、前記接触が、膜完全性の喪失、核濃縮、核崩壊、アポトーシスの内因性経路の誘導、アポトーシスの外因性経路の誘導、アポトーシス、細胞溶解、および細胞死からなる群から選択される前記標的細胞中での効果をもたらす、方法。
(項目113)
前記標的細胞と前記エフェクター細胞との混合集団、ならびに前記標的細胞および前記エフェクター細胞の抗原に対する結合親和性を有する有効量の前記キメラポリペプチドアセンブリーを含むin vitroでの細胞ベースアッセイにおいて用いられる、項目112に記載の方法。
(項目114)
前記標的細胞が、アルファ4インテグリン、Ang2、B7−H3、B7−H6、CEACAM5、cMET、CTLA4、FOLR1、EpCAM、CCR5、CD19、HER2、HER2 neu、HER3、HER4、HER1(EGFR)、PD−L1、PSMA、CEA、MUC1(ムチン)、MUC−2、MUC3、MUC4、MUC5AC、MUC5B、MUC7、MUC16 βhCG、Lewis−Y、CD20、CD33、CD38、CD30、CD56(NCAM)、CD133、ガングリオシドGD3;9−O−アセチル−GD3、GM2、Globo H、フコシルGM1、GD2、炭酸脱水酵素IX、CD44v6、Sonic Hedgehog(Shh)、Wue−1、形質細胞抗原1、メラノーマコンドロイチン硫酸プロテオグリカン(MCSP)、CCR8、前立腺の6回膜貫通上皮抗原(STEAP)、メソテリン、A33抗原、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、Ly−6、デスモグレイン4、胎児アセチルコリン受容体(fnAChR)、CD25、がん抗原19−9(CA19−9)、がん抗原125(CA−125)、ミュラー管抑制物質受容体II型(MISIIR)、シアル化Tn抗原(s TN)、線維芽細胞活性化抗原(FAP)、エンドシアリン(CD248)、上皮増殖因子受容体バリアントIII(EGFRvIII)、腫瘍関連抗原L6(TAL6)、SAS、CD63、TAG72、Thomsen−Friedenreich抗原(TF抗原)、インスリン様増殖因子I受容体(IGF−IR)、Cora抗原、CD7、CD22、CD70、CD79a、CD79b、G250、MT−MMP、F19抗原、CA19−9、CA−125、アルファ−フェトタンパク質(AFP)、VEGFR1、VEGFR2、DLK1、SP17、ROR1、およびEphA2からなる群から選択される腫瘍特異的マーカー抗原を有し、前記エフェクター細胞がT細胞であり、前記エフェクター細胞抗原がCD3である、項目112に記載の方法。
(項目115)
前記標的細胞の集団を含むがんを有する対象において用いられ、前記対象に治療有効量の前記キメラポリペプチドアセンブリーを投与することを含む、項目114に記載の方法。
(項目116)
前記キメラポリペプチドアセンブリーと、1つまたは複数の賦形剤とを含む医薬組成物の1つまたは複数の連続的に投与される治療有効用量として、前記キメラポリペプチドアセンブリーを投与することを含む、項目115に記載の方法。
(項目117)
前記がんを有する前記対象において治療効果を達成するのに必要とされる医薬組成物の量を決定し、1つまたは複数の連続用量としての前記量を前記対象に投与するレジメンを含む、項目116に記載の方法。
(項目118)
前記がんが、癌腫、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、芽細胞腫、乳がん、ER/PR+乳がん、Her2+乳がん、トリプルネガティブ乳がん、結腸がん、悪性腹水を伴う結腸がん、粘液腫瘍、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、メラノーマ、尿生殖路がん、卵巣がん、悪性腹水を伴う卵巣がん、腹膜癌症、子宮漿液性癌、子宮内膜がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、子宮がん、腹腔の中皮腫、腎臓がん、ウィルムス腫瘍、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胃がん(gastric cancer)、胃がん(stomach cancer)、小腸がん、肝臓がん、肝細胞癌、肝芽腫、脂肪肉腫、膵がん、胆嚢がん、胆管がん、食道がん、唾液腺癌、甲状腺がん、上皮がん、男化腫瘍、腺癌、肉腫、およびB細胞由来慢性リンパ性白血病からなる群から選択される、項目115から117のいずれか一項に記載の方法。
(項目119)
全生存期間、症状評価項目、無病生存期間、客観的奏功率、完全奏効、奏効期間、無増悪生存期間、無増悪期間、治療成功期間、腫瘍測定、腫瘍サイズ、腫瘍奏効率、転移までの期間、およびバイオマーカー濃度からなる群から選択される臨床パラメーターまたは評価項目の改善をもたらす、項目115から118のいずれか一項に記載の方法。
(項目120)
前記方法が、前記キメラポリペプチドアセンブリーの前記第1の部分を含み、前記第2の部分および第3の部分を含まない組成物の、同等の対象へのmmol/kgの同等用量の投与と比較して、前記対象における診断的に関連する副作用の頻度、持続期間、または重症度の減少をもたらし、前記副作用が、IL−2の血漿レベルの増大、TNF−アルファの血漿レベルの増大、IFN−ガンマの血漿レベルの増大、敗血症、発熱性好中球減少症、神経毒性、痙攣、脳症、サイトカイン放出症候群、言語障害、平衡障害、発熱、頭痛、混乱、低血圧、好中球減少症、悪心、意識障害、見当識障害、および肝酵素の増加からなる群から選択される、項目115から119のいずれか一項に記載の方法。
(項目121)
腫瘍特異的マーカーを含む腫瘍細胞に治療剤を送達する方法であって、標的細胞に、項目1から61および86から99のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリーを投与することを含み、前記治療剤が、前記腫瘍特異的マーカーに特異的に結合する前記第1の部分の前記第1の結合ドメインを介して前記標的細胞に送達される、方法。
(項目122)
前記腫瘍特異的マーカーが、アルファ4インテグリン、Ang2、B7−H3、B7−H6、CEACAM5、cMET、CTLA4、FOLR1、EpCAM、CCR5、CD19、HER2、HER2 neu、HER3、HER4、HER1(EGFR)、PD−L1、PSMA、CEA、MUC1(ムチン)、MUC−2、MUC3、MUC4、MUC5AC、MUC5B、MUC7、MUC16 βhCG、Lewis−Y、CD20、CD33、CD38、CD30、CD56(NCAM)、CD133、ガングリオシドGD3;9−O−アセチル−GD3、GM2、Globo H、フコシルGM1、GD2、炭酸脱水酵素IX、CD44v6、Sonic Hedgehog(Shh)、Wue−1、形質細胞抗原1、メラノーマコンドロイチン硫酸プロテオグリカン(MCSP)、CCR8、前立腺の6回膜貫通上皮抗原(STEAP)、メソテリン、A33抗原、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、Ly−6、デスモグレイン4、胎児アセチルコリン受容体(fnAChR)、CD25、がん抗原19−9(CA19−9)、がん抗原125(CA−125)、ミュラー管抑制物質受容体II型(MISIIR)、シアル化Tn抗原(s TN)、線維芽細胞活性化抗原(FAP)、エンドシアリン(CD248)、上皮増殖因子受容体バリアントIII(EGFRvIII)、腫瘍関連抗原L6(TAL6)、SAS、CD63、TAG72、Thomsen−Friedenreich抗原(TF抗原)、インスリン様増殖因子I受容体(IGF−IR)、Cora抗原、CD7、CD22、CD70、CD79a、CD79b、G250、MT−MMP、F19抗原、CA19−9、CA−125、アルファ−フェトタンパク質(AFP)、VEGFR1、VEGFR2、DLK1、SP17、ROR1、およびEphA2からなる群から選択される、項目121に記載の方法。
(項目123)
前記腫瘍特異的マーカーが、アルファ4インテグリン、Ang2、CEACAM5、CD19、CD20、CD33、CD38、cMET、CTLA4、EpCAM、EphA2、FOLR1、HER1(EGFR)、HER2、HER3、HER1(EGFR)/HER3、HER2/3、メソテリン、MUC1、PD−L1、PSMA、TAG−72、VEGFR1、VEGFR2からなる群から選択される、項目121に記載の方法。
(項目124)
キメラポリペプチドアセンブリーが、表12の配列からなる群から選択されるポリペプチド配列に対して少なくとも90%、または少なくとも91%、または少なくとも92%、または少なくとも93%、または少なくとも94%、または少なくとも95%、または少なくとも96%、または少なくとも97%、または少なくとも98%、または少なくとも99%、または少なくとも100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目123に記載の方法。
(項目125)
キメラポリペプチドアセンブリーが、図36または図37に記載される配列からなる群から選択されるポリペプチド配列に対して少なくとも90%、または少なくとも91%、または少なくとも92%、または少なくとも93%、または少なくとも94%、または少なくとも95%、または少なくとも96%、または少なくとも97%、または少なくとも98%、または少なくとも99%、または少なくとも100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目123に記載の方法。
(項目126)
前記腫瘍細胞が、対象における腫瘍中に存在する、項目121から125のいずれか一項に記載の方法。
(項目127)
前記対象が、マウス、ラット、サル、イヌ、およびヒトからなる群から選択される、項目126に記載の方法。
(項目128)
前記第2の部分も前記第3の部分も前記第1の部分に対する特異的結合親和性を有さない、項目1から61のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目129)
前記第1の部分が、前記キメラポリペプチドアセンブリーの分子量の50%未満を占める、項目1から61のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目130)
見かけの分子量係数がサイズ排除クロマトグラフィーによって評価される場合、前記第1の部分が、前記キメラポリペプチドアセンブリーの見かけの分子量係数の30%未満、または40%未満、または50%未満を占める、項目1から61のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目131)
前記第2の部分が切断され、前記キメラポリペプチドアセンブリーから前記第1の部分および前記第3の部分が放出されると、流体力学半径がサイズ排除クロマトグラフィーによって評価される場合、前記放出された第1の部分の流体力学半径が、前記インタクトなキメラポリペプチドアセンブリーの流体力学半径の約30%未満、または約40%未満、または約50%未満である、項目36に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目132)
前記第2の部分が切断され、前記キメラポリペプチドアセンブリーから前記第1の部分および前記第3の部分が放出されると、流体力学半径がサイズ排除クロマトグラフィーによって決定される場合、前記放出された第1の部分の流体力学半径が、約5nm未満、または約4nm未満、または約3nm未満である、項目36に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目133)
前記放出された第1の部分が、インタクトなキメラポリペプチドアセンブリーと比較して、腫瘍組織に浸透する高い能力を有する、項目132に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目134)
流体力学半径がサイズ排除クロマトグラフィーによって決定される場合、インタクトなキメラポリペプチドアセンブリーの流体力学半径が、約8nmより大きい、または約9nmより大きい、または約10nmより大きい、項目1から35のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目135)
腫瘍を有する対象に投与されたインタクトなキメラポリペプチドアセンブリーが、前記腫瘍の血管系から溢出する能力と比較して、前記対象の正常組織の血管系から溢出する能力がより低い、項目1から35のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目136)
表10または表12に記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目137)
図36または図37に記載される配列からなる群から選択されるポリペプチド配列に対して少なくとも90%、または少なくとも91%、または少なくとも92%、または少なくとも93%、または少なくとも94%、または少なくとも95%、または少なくとも96%、または少なくとも97%、または少なくとも98%、または少なくとも99%、または少なくとも100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むキメラポリペプチドアセンブリー。
(項目138)
図36または図37に記載される配列からなる群から選択されるポリペプチド配列に対して少なくとも90%、または少なくとも91%、または少なくとも92%、または少なくとも93%、または少なくとも94%、または少なくとも95%、または少なくとも96%、または少なくとも97%、または少なくとも98%、または少なくとも99%、または少なくとも100%の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるキメラポリペプチドアセンブリー。
定義
I).一般技術
II).キメラポリペプチドアセンブリー組成物
1.結合ドメイン
(i)抗CD3結合ドメイン
(ii)抗EpCAM結合ドメイン
(iii)抗CCR5結合ドメイン
(iv)抗CD19結合ドメイン
(v)抗HER−2結合ドメイン
(vi)抗HER−3結合ドメイン
(vii)抗HER−4結合ドメイン
(viii)抗EGFR結合ドメイン
(ix)抗PSMA結合ドメイン
(x)抗CEA結合ドメイン
(xi)抗MUC1結合ドメイン
(xii)抗MUC2結合ドメイン
(xiii)抗MUC3結合ドメイン
(xiv)抗MUC4結合ドメイン
(xv)抗MUC5AC結合ドメイン
(xvi)抗MUC5B結合ドメイン
(xvii)抗MUC7結合ドメイン
(xviii)抗βhCG結合ドメイン
(xix)抗Lewis−Y結合ドメイン
(xx)抗CD20結合ドメイン
(xxi)抗CD33結合ドメイン
(xxii)抗CD30結合ドメイン
(xxiii)抗ガングリオシドGD3結合ドメイン
(xxiv)抗9−O−アセチル−GD3結合ドメイン
(xxv)抗Globo H結合ドメイン
(xxvi)抗フコシルGM1結合ドメイン
(xxvii)抗GD2結合ドメイン
(xxviii)抗炭酸脱水酵素IX結合ドメイン
(xxix)抗CD44v6結合ドメイン
(xxx)抗Sonic Hedgehog結合ドメイン
(xxxi)抗Wue−1結合ドメイン
(xxxii)抗形質細胞抗原1結合ドメイン
(xxxiii)抗メラノーマコンドロイチン硫酸プロテオグリカン結合ドメイン
(xxxiv)抗CCR8結合ドメイン
(xxxv)抗STEAP結合ドメイン
(xxxvi)抗メソテリン結合ドメイン
(xxxvii)抗A33抗原結合ドメイン
(xxxviii)抗PSCA結合ドメイン
(xxxix)抗Ly−6結合ドメイン
(xl)抗SAS結合ドメイン
(xli)抗デスモグレイン4結合ドメイン
(xlii)抗胎児アセチルコリン受容体結合ドメイン
(xliii)抗CD25結合ドメイン
(xliv)抗がん抗原19−9結合ドメイン
(xlv)抗CA−125結合ドメイン
(xlvi)抗MISIIR結合ドメイン
(xlvii)抗シアル化Tn抗原結合ドメイン
(xlviii)抗FAP結合ドメイン
(xlix)抗CD248結合ドメイン
(l)抗EGFRvIII結合ドメイン
(li)抗TAL6結合ドメイン
(lii)抗SAS結合ドメイン
(liii)抗CD63結合ドメイン
(liv)抗TAG72結合ドメイン
(lv)抗TF抗原結合ドメイン
(lvi)抗IGF−IR結合ドメイン
(lvii)抗Cora抗原結合ドメイン
(lviii)抗CD7結合ドメイン
(lix)抗CD22結合ドメイン
(lx)抗CD79a結合ドメイン
(lxi)抗CD79b結合ドメイン
(lxii)抗G250結合ドメイン
(lxiii)抗MT−MMP結合ドメイン
(lxiv)抗F19抗原結合ドメイン
(lxv)抗EphA2受容体結合ドメイン
2.放出セグメント
(i)XTEN
4.T細胞結合組成物
(第1の部分)−(第2の部分)−(第3の部分) I
(式中、第1の部分は、第1の結合ドメインが腫瘍特異的マーカーまたは標的細胞の抗原に対する特異的結合親和性を有し、第2の結合ドメインがエフェクター細胞に対する特異的結合親和性を有する2つのscFvを含む二特異的であり;第2の部分は、哺乳動物プロテアーゼによって切断され得る放出セグメント(RS)を含み;および第3の部分は、バルキング部分である)
を提供する。前述の実施形態では、第1の部分の結合ドメインは、順序(VL−VH)1−(VL−VH)2(ここで、「1」および「2」は、それぞれ、第1および第2の結合ドメインを表す)、または(VL−VH)1−(VH−VL)2、または(VH−VL)1−(VL−VH)2、または(VH−VL)1−(VH−VL)2であってもよく、対になった結合ドメインは、本明細書の以下に記載されるポリペプチドリンカーによって連結される。一実施形態では、第1の部分のVLおよびVHは、表1および2から選択される;RSは表4に記載される配列群から選択される;ならびにバルキング部分は、XTEN;アルブミン結合ドメイン;アルブミン;IgG結合ドメイン;プロリン、セリン、およびアラニンからなるポリペプチド;脂肪酸;Fcドメイン;ポリエチレングリコール(PEG)、PLGA;ならびにヒドロキシルエチルデンプンからなる群から選択される。必要に応じて、バルキング部分は、表5に記載される配列群から選択される配列に対して少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するXTENである。前述の実施形態では、組成物は、組換え融合タンパク質である。別の実施形態では、部分は、化学的コンジュゲーションによって連結される。式Iの組成物構成の略図を、図6に提示する。
(第3の部分)−(第2の部分)−(第1の部分) II
(式中、第1の部分は、第1の結合ドメインが腫瘍特異的マーカーまたは標的細胞の抗原に対する特異的結合親和性を有し、第2の結合ドメインがエフェクター細胞に対する特異的結合親和性を有する2つのscFvを含む二特異的であり;第2の部分は、哺乳動物プロテアーゼによって切断され得る放出セグメント(RS)を含み;および第3の部分は、バルキング部分である)
を提供する。前述の実施形態では、第1の部分の結合ドメインは、順序(VL−VH)1−(VL−VH)2(ここで、「1」および「2」は、それぞれ、第1および第2の結合ドメインを表す)、または(VL−VH)1−(VH−VL)2、または(VH−VL)1−(VL−VH)2、または(VH−VL)1−(VH−VL)2であってもよく、対になった結合ドメインは、本明細書の以下に記載されるポリペプチドリンカーによって連結される。一実施形態では、第1の部分のVLおよびVHは、表1および2から選択される;RSは表4に記載される配列群から選択される;ならびにバルキング部分は、XTEN;アルブミン結合ドメイン;アルブミン;IgG結合ドメイン;プロリン、セリン、およびアラニンからなるポリペプチド;脂肪酸;ならびにFcドメインからなる群から選択される。必要に応じて、バルキング部分は、表5に記載される配列群から選択される配列に対して少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するXTENである。前述の実施形態では、組成物は、組換え融合タンパク質である。別の実施形態では、部分は、化学的コンジュゲーションによって連結される。式Iの組成物構成の略図を、図6に提示する。
(第5の部分)−(第4の部分)−(第1の部分)−(第2の部分)−(第3の部分) III
(式中、第1の部分は、第1の結合ドメインが腫瘍特異的マーカーまたは標的細胞の抗原に対する特異的結合親和性を有し、第2の結合ドメインがエフェクター細胞に対する特異的結合親和性を有する2つのscFvを含む二特異的であり;第2の部分は、哺乳動物プロテアーゼによって切断され得る放出セグメント(RS)を含み;第3の部分は、バルキング部分であり;第4の部分は、第2の部分と同一であるか、または異なっていてもよい哺乳動物プロテアーゼによって切断され得る放出セグメント(RS)を含み;および第5の部分は、第3の部分と同一であるか、または異なっていてもよいバルキング部分である)
を提供する。前述の実施形態では、第1の部分の結合ドメインは、順序(VL−VH)1−(VL−VH)2(ここで、「1」および「2」は、それぞれ、第1および第2の結合ドメインを表す)、または(VL−VH)1−(VH−VL)2、または(VH−VL)1−(VL−VH)2、または(VH−VL)1−(VH−VL)2であってもよく、対になった結合ドメインは、本明細書の以下に記載されるポリペプチドリンカーによって連結される。前述の実施形態では、RSは表4に記載される配列群から選択される。前述の実施形態では、バルキング部分は、XTEN;アルブミン結合ドメイン;アルブミン;IgG結合ドメイン;プロリン、セリン、およびアラニンからなるポリペプチド;脂肪酸;ならびにFcドメインからなる群から選択される。必要に応じて、バルキング部分は、表5に記載される配列群から選択される配列に対して少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するXTENである。前述の実施形態では、組成物は、組換え融合タンパク質である。別の実施形態では、部分は、化学的コンジュゲーションによって連結される。
III).医薬組成物
IV).キメラポリペプチドアセンブリー組成物の方法および使用
V).本発明の核酸配列
別の態様では、本発明は、E.coli宿主細胞を使用して機能的タンパク質の高い発酵発現レベルでキメラポリペプチドアセンブリー組成物を作製する方法、ならびに高い発現レベルで細胞傷害性の活性なポリペプチド構築物組成物を産生する方法において有用な構築物をコードする発現ベクターを提供する方法に関する。
1.実験、E:T比5:1(平均)−培養培地バックグラウンド(平均)
SW480標的の自然放出(平均)−培養培地バックグラウンド(平均)
PBMCエフェクターの自然放出(平均)−培養培地バックグラウンド(平均)
2.SW480標的の最大放出(平均)−容量補正対照(平均)
3.%特異的溶解=[(実験−SW480標的の自然放出−PBMCエフェクターの自然放出)/(SW480標的の最大放出−SW480標的の自然放出)]×100
4.次にプロテアーゼ処置および非処置抗EpCAM×抗CD3 ProTIAの用量濃度を%特異的溶解に対してプロットし、半最大応答を生じるタンパク質濃度(EC50)を、Graphpad prismソフトウェアを使用して、4パラメーターロジスティック回帰式から誘導した。
Claims (12)
- 第1の部分、第2の部分、第3の部分、第4の部分および第5の部分を含むキメラポリペプチドアセンブリー構築物であって、
a.前記第1の部分が、
i.標的細胞特異的マーカーに対する結合特異性を有する第1の結合ドメイン;および
ii.エフェクター細胞抗原に対する結合特異性を有する第2の結合ドメインを含み;
b.前記第2の部分が、1つまたは複数の哺乳動物プロテアーゼにより切断され得るペプチジル放出セグメント(RS)を含み;
c.前記第3の部分が、バルキング部分を含み、前記バルキング部分は、表5に記載される配列群から選択される配列に対して少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有することを特徴とする延長組換えポリペプチドであり;
前記第3の部分のバルキング部分が、前記第2の部分に対する前記哺乳動物プロテアーゼの作用によって前記第1の部分から放出され得、
d.前記第4の部分が、1つまたは複数の哺乳動物プロテアーゼにより切断され得るペプチジルRSを含み;
e.前記第5の部分が、バルキング部分を含み、前記第5の部分のバルキング部分は、表5に記載される配列群から選択される配列に対して少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有することを特徴とする延長組換えポリペプチドであり;
前記キメラポリペプチドアセンブリー構築物が、N末端からC末端に向かって以下の構造:
(第5の部分)−(第4の部分)−(第1の部分)−(第2の部分)−(第3の部分)
を有する、キメラポリペプチドアセンブリー構築物。 - 前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインがそれぞれscFvである、請求項1に記載のキメラポリペプチドアセンブリー構築物。
- 前記第1の結合ドメインが、前記標的細胞特異的マーカーに結合することができるモノクローナル抗体に由来するVHおよびVL領域を含み、
前記標的細胞特異的マーカーが、アルファ4インテグリン、Ang2、B7−H3、B7−H6、CEACAM5、cMET、CTLA4、FOLR1、EpCAM、CCR5、CD19、HER2、HER2 neu、HER3、HER4、HER1(EGFR)、PD−L1、PSMA、CEA、MUC1(ムチン)、MUC−2、MUC3、MUC4、MUC5AC、MUC5B、MUC7、MUC16、βhCG、Lewis−Y、CD20、CD33、CD38、CD30、CD56(NCAM)、CD133、ガングリオシドGD3;9−O−アセチル−GD3、GM2、Globo H、フコシルGM1、GD2、炭酸脱水酵素IX、CD44v6、Sonic Hedgehog(Shh)、Wue−1、形質細胞抗原1、メラノーマコンドロイチン硫酸プロテオグリカン(MCSP)、CCR8、前立腺の6回膜貫通上皮抗原(STEAP)、メソテリン、A33抗原、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、Ly−6、デスモグレイン4、胎児アセチルコリン受容体(fnAChR)、CD25、がん抗原19−9(CA19−9)、がん抗原125(CA−125)、ミュラー管抑制物質受容体II型(MISIIR)、シアル化Tn抗原(s TN)、線維芽細胞活性化抗原(FAP)、エンドシアリン(CD248)、上皮増殖因子受容体バリアントIII(EGFRvIII)、腫瘍関連抗原L6(TAL6)、SAS、CD63、TAG72、Thomsen−Friedenreich抗原(TF抗原)、インスリン様増殖因子I受容体(IGF−IR)、Cora抗原、CD7、CD22、CD70、CD79a、CD79b、G250、MT−MMP、F19抗原、CA19−9、CA−125、アルファ−フェトタンパク質(AFP)、VEGFR1、VEGFR2、DLK1、SP17、ROR1、およびEphA2からなる群から選択される、請求項1又は2に記載のキメラポリペプチドアセンブリー構築物。 - 前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインが、表8および表9に記載される配列群から選択される可撓性ポリペプチドリンカーによって連結されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー構築物。
- 前記第2の部分のRSが、表3に記載されるプロテアーゼからなる群から選択されるプロテアーゼによって切断され得るアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー構築物。
- 前記第2の部分のRSが、MMP−11によって切断され得るアミノ酸配列を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー構築物。
- 前記第2の部分のRSが、MMP−2、MMP−9、uPA、およびマトリプターゼからなる群から選択される少なくとも2つのプロテアーゼのための基質である、請求項1〜6のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー構築物。
- 前記第2の部分のRS配列が、複数の哺乳動物プロテアーゼにより複数の切断部位で切断されるように操作されている、請求項1〜7のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー構築物。
- 前記標的細胞特異的マーカーに対する前記第1の結合ドメインの結合親和性が、前記エフェクター細胞抗原に対する前記第2の結合ドメインの結合親和性と比較して、in vitroアッセイにおいてK d 定数によって測定された場合に、少なくとも一桁大きい、請求項1〜8のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー構築物。
- 前記第1の結合ドメインが、VL領域およびVH領域を有するscFvを含み、前記VL領域が、前記VH領域のN末端に位置している、請求項1〜9のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー構築物。
- 前記第2の結合ドメインが、VL領域およびVH領域を有するscFvを含み、前記VL領域が、前記VH領域のN末端に位置している、請求項1〜10のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー構築物。
- 疾患を処置する方法にて使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドアセンブリー構築物を含む医薬組成物であって、
前記方法が、治療有効用量を使用する1つまたは複数の連続用量を含む処置レジメンに任意選択で従って、前記疾患を有する対象に前記医薬組成物または前記キメラポリペプチドアセンブリー構築物を投与する工程を含み、
前記疾患が、癌腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、芽細胞腫、乳がん、結腸がん、前立腺がん、頭頸部がん、任意の形態の皮膚がん、メラノーマ、尿生殖路がん、卵巣がん、悪性腹水を伴う卵巣がん、腹膜癌症、子宮漿液性癌、子宮内膜がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、悪性腹水を伴う上皮腹腔内悪性腫瘍、子宮がん、腹腔の中皮腫、腎臓がん、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、胃がん(gastric cancer)、食道がん、胃がん(stomach cancer)、小腸がん、肝臓がん、肝細胞癌、肝芽腫、脂肪肉腫、膵がん、胆嚢がん、胆管がん、唾液腺癌、甲状腺がん、上皮がん、腺癌、任意の起源の肉腫、急性もしくは慢性リンパ球性白血病、急性もしくは慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性新生物障害、または骨髄異形成障害を含む原発性血液悪性腫瘍、重症筋無力症、バセドウ病、橋本甲状腺炎、およびグッドパスチャー症候群からなる群から任意選択的に選択される、医薬組成物。
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