CN107206044A - 用于受控且持续释放的elp融合蛋白 - Google Patents
用于受控且持续释放的elp融合蛋白 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107206044A CN107206044A CN201580073854.5A CN201580073854A CN107206044A CN 107206044 A CN107206044 A CN 107206044A CN 201580073854 A CN201580073854 A CN 201580073854A CN 107206044 A CN107206044 A CN 107206044A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- gly val
- val pro
- pro gly
- gly
- pharmaceutical formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 title claims description 28
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 title claims description 28
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 85
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 78
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 76
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 76
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 40
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 32
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims abstract description 21
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims abstract description 3
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 159
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 96
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 83
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 83
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 76
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 claims description 57
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 55
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims description 52
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 52
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 48
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 claims description 45
- 102100032882 Glucagon-like peptide 1 receptor Human genes 0.000 claims description 42
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 claims description 41
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims description 39
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims description 39
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 26
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 26
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 26
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 24
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 24
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 16
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 16
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 14
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 13
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 101000666868 Homo sapiens Vasoactive intestinal polypeptide receptor 2 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100038286 Vasoactive intestinal polypeptide receptor 2 Human genes 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 11
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 11
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 11
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 claims description 10
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 10
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 10
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 8
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 8
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 108010036598 gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 claims description 7
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 5
- 230000006798 recombination Effects 0.000 claims description 5
- 238000005215 recombination Methods 0.000 claims description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 5
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 4
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 4
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 claims description 4
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 4
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 claims description 4
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 4
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 claims description 4
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 3
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims 6
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims 3
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims 2
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 claims 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 2
- BRBAEHHXGZRCBK-UHFFFAOYSA-N pentrinitrol Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O BRBAEHHXGZRCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229950006286 pentrinitrol Drugs 0.000 claims 2
- 241000024188 Andala Species 0.000 claims 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000014786 phosphorus Nutrition 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 74
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 240
- 108010054022 valyl-prolyl-glycyl-valyl-glycine Proteins 0.000 description 207
- BWPAACFJSVHZOT-RCBQFDQVSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-methylbutanoyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BWPAACFJSVHZOT-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 188
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 178
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 174
- SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N Val-Pro-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 172
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 143
- UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N Gly-Ala-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC([O-])=O UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 135
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- LFTRJWKKLPVMNE-RCBQFDQVSA-N 2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O LFTRJWKKLPVMNE-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 124
- SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 112
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 92
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 92
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 92
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 84
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 81
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 79
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 78
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 74
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 description 73
- XXROXFHCMVXETG-UWVGGRQHSA-N Val-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXROXFHCMVXETG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 67
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 65
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 56
- 108010003885 valyl-prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 55
- OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N Gly-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 48
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 43
- HAEGAELAYWSUNC-WPRPVWTQSA-N Pro-Gly-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAEGAELAYWSUNC-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 40
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 35
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 34
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 34
- 108010069589 glycyl-valyl-glycyl-valyl-proline Proteins 0.000 description 32
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 30
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 30
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 27
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 25
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 25
- 102100039246 Elongator complex protein 1 Human genes 0.000 description 24
- 101710167754 Elongator complex protein 1 Proteins 0.000 description 24
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 22
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 21
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 19
- LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N Gly-Thr-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N 0.000 description 17
- IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 17
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 17
- 108010045383 histidyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- YEJQWBFDKKTPNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(2-amino-3-methylbutanoyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)NCC(=O)NC(C(C)C)C(O)=O YEJQWBFDKKTPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108090001081 Dipeptidases Proteins 0.000 description 16
- 102000004860 Dipeptidases Human genes 0.000 description 16
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 16
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 15
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 15
- HAPWZEVRQYGLSG-IUCAKERBSA-N His-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HAPWZEVRQYGLSG-IUCAKERBSA-N 0.000 description 15
- WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 15
- 230000008859 change Effects 0.000 description 15
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 15
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 14
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 14
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 from about four Chemical class 0.000 description 14
- 108010051307 glycyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 14
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 14
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 14
- IIAXFBUTKIDDIP-ULQDDVLXSA-N Arg-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O IIAXFBUTKIDDIP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 13
- QMVCEWKHIUHTSD-GUBZILKMSA-N Gln-Met-Glu Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N QMVCEWKHIUHTSD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 13
- NCWOMXABNYEPLY-NRPADANISA-N Glu-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NCWOMXABNYEPLY-NRPADANISA-N 0.000 description 13
- LEHPJMKVGFPSSP-ZQINRCPSSA-N Ile-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 LEHPJMKVGFPSSP-ZQINRCPSSA-N 0.000 description 13
- HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N Pro-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N 0.000 description 13
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 13
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 13
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 12
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 12
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 12
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 12
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 12
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 12
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 11
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 11
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 11
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 11
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 11
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 10
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 10
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 10
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 9
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 9
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 9
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 8
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 108010078326 glycyl-glycyl-valine Proteins 0.000 description 8
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 8
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 7
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 7
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 7
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100038388 Vasoactive intestinal polypeptide receptor 1 Human genes 0.000 description 7
- 101710137655 Vasoactive intestinal polypeptide receptor 1 Proteins 0.000 description 7
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 7
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 6
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 6
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000270431 Heloderma suspectum Species 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 6
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 6
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 6
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 6
- SWZKMTDPQXLQRD-XVSYOHENSA-N Phe-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SWZKMTDPQXLQRD-XVSYOHENSA-N 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 6
- KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 6
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 6
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 6
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 6
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 6
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N (2s)-4-hydroxy-2-(propylamino)butanoic acid Chemical compound CCCN[C@H](C(O)=O)CCO DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- 101100501274 Caenorhabditis elegans elp-1 gene Proteins 0.000 description 5
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UILIPCLTHRPCRB-XUXIUFHCSA-N Leu-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N UILIPCLTHRPCRB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 5
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYDLZDRMOFYOGV-TUAOUCFPSA-N Met-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N VYDLZDRMOFYOGV-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 108010003201 RGH 0205 Proteins 0.000 description 5
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 5
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 108010076756 leucyl-alanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 5
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 108010015666 tryptophyl-leucyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 5
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 5
- VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]propanoyl]amino]prop-2-enoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 4
- FBZGGPWZOUYLLV-IUKVLHSWSA-N (3s)-4-[[(2s)-4-amino-1-[[(1s)-1-carboxyethyl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3- Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FBZGGPWZOUYLLV-IUKVLHSWSA-N 0.000 description 4
- RMAWDDRDTRSZIR-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RMAWDDRDTRSZIR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- 108010028091 Albulin Proteins 0.000 description 4
- OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- UZSQXCMNUPKLCC-FJXKBIBVSA-N Arg-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O UZSQXCMNUPKLCC-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 4
- BDMIFVIWCNLDCT-CIUDSAMLSA-N Asn-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BDMIFVIWCNLDCT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- XMHFCUKJRCQXGI-CIUDSAMLSA-N Asn-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O XMHFCUKJRCQXGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- YSYTWUMRHSFODC-QWRGUYRKSA-N Asn-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O YSYTWUMRHSFODC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- WWOYXVBGHAHQBG-FXQIFTODSA-N Asp-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WWOYXVBGHAHQBG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 108010055448 CJC 1131 Proteins 0.000 description 4
- GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- YJIUYQKQBBQYHZ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YJIUYQKQBBQYHZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- MWERYIXRDZDXOA-QEWYBTABSA-N Gln-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MWERYIXRDZDXOA-QEWYBTABSA-N 0.000 description 4
- HYPVLWGNBIYTNA-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HYPVLWGNBIYTNA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N Gly-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 4
- WZPIKDWQVRTATP-SYWGBEHUSA-N Ile-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 WZPIKDWQVRTATP-SYWGBEHUSA-N 0.000 description 4
- JRYQSFOFUFXPTB-RWRJDSDZSA-N Ile-Gln-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N JRYQSFOFUFXPTB-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 4
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 4
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 4
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 4
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 4
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 4
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- FLNPJLDPGMLWAU-UWVGGRQHSA-N Leu-Met-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FLNPJLDPGMLWAU-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- SXOFUVGLPHCPRQ-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Cys Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O SXOFUVGLPHCPRQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- HEWWNLVEWBJBKA-WDCWCFNPSA-N Lys-Gln-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN HEWWNLVEWBJBKA-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 4
- GRADYHMSAUIKPS-DCAQKATOSA-N Lys-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GRADYHMSAUIKPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- SQRLLZAQNOQCEG-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SQRLLZAQNOQCEG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- PZUUMQPMHBJJKE-AVGNSLFASA-N Met-Leu-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N PZUUMQPMHBJJKE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYRCPTVAPLQRNC-ULQDDVLXSA-N Phe-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YYRCPTVAPLQRNC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- KYYMILWEGJYPQZ-IHRRRGAJSA-N Phe-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KYYMILWEGJYPQZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- RSPUIENXSJYZQO-JYJNAYRXSA-N Phe-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RSPUIENXSJYZQO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- BONHGTUEEPIMPM-AVGNSLFASA-N Phe-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BONHGTUEEPIMPM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- VIIRRNQMMIHYHQ-XHSDSOJGSA-N Phe-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N VIIRRNQMMIHYHQ-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 4
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- JXVXYRZQIUPYSA-NHCYSSNCSA-N Pro-Val-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JXVXYRZQIUPYSA-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 4
- TYYBJUYSTWJHGO-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TYYBJUYSTWJHGO-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- RNFKSBPHLTZHLU-WHFBIAKZSA-N Ser-Cys-Gly Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)N)O RNFKSBPHLTZHLU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- RJHJPZQOMKCSTP-CIUDSAMLSA-N Ser-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RJHJPZQOMKCSTP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- MOINZPRHJGTCHZ-MMWGEVLESA-N Ser-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N MOINZPRHJGTCHZ-MMWGEVLESA-N 0.000 description 4
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNQJTLATMXYSEL-OEAJRASXSA-N Thr-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WNQJTLATMXYSEL-OEAJRASXSA-N 0.000 description 4
- KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N Thr-Pro-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- VPRHDRKAPYZMHL-SZMVWBNQSA-N Trp-Leu-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 VPRHDRKAPYZMHL-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 4
- RCLOWEZASFJFEX-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 RCLOWEZASFJFEX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- IYHNBRUWVBIVJR-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 IYHNBRUWVBIVJR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- 102100037790 VIP peptides Human genes 0.000 description 4
- 101710128740 VIP peptides Proteins 0.000 description 4
- VVZDBPBZHLQPPB-XVKPBYJWSA-N Val-Glu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O VVZDBPBZHLQPPB-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 4
- LJSZPMSUYKKKCP-UBHSHLNASA-N Val-Phe-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LJSZPMSUYKKKCP-UBHSHLNASA-N 0.000 description 4
- GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N Val-Tyr-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)NCC(O)=O GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 4
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- AIWAEWBZDJARBJ-PXUUZXDZSA-N fz7co35x2s Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCN1C(C=CC1=O)=O)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AIWAEWBZDJARBJ-PXUUZXDZSA-N 0.000 description 4
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 4
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 4
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 4
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000864 hyperglycemic agent Substances 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229960003948 insulin detemir Drugs 0.000 description 4
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 4
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N taspoglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N 0.000 description 4
- 229950007151 taspoglutide Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 4
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPXCNXMJEZKRLU-LSJOCFKGSA-N Ala-His-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CN=CN1 ZPXCNXMJEZKRLU-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 3
- IYKVSFNGSWTTNZ-GUBZILKMSA-N Ala-Val-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IYKVSFNGSWTTNZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- XTHUKRLJRUVVBF-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XTHUKRLJRUVVBF-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 102100035090 Elongator complex protein 4 Human genes 0.000 description 3
- 101710167759 Elongator complex protein 4 Proteins 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- NROSLUJMIQGFKS-IUCAKERBSA-N Gln-His-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N NROSLUJMIQGFKS-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- IWUFOVSLWADEJC-AVGNSLFASA-N Gln-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWUFOVSLWADEJC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N Glu-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 3
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 3
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 3
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 3
- DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N Gly-Glu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- TWROVBNEHJSXDG-IHRRRGAJSA-N His-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TWROVBNEHJSXDG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- KCTIFOCXAIUQQK-QXEWZRGKSA-N Ile-Pro-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O KCTIFOCXAIUQQK-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N Leu-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 3
- SYRTUBLKWNDSDK-DKIMLUQUSA-N Leu-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SYRTUBLKWNDSDK-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 3
- RDFIVFHPOSOXMW-ACRUOGEOSA-N Leu-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RDFIVFHPOSOXMW-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 3
- TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- CKSBRMUOQDNPKZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CKSBRMUOQDNPKZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- AETNZPKUUYYYEK-CIUDSAMLSA-N Met-Glu-Asn Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AETNZPKUUYYYEK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 101710181812 Methionine aminopeptidase Proteins 0.000 description 3
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AQGDXJQRVOCUQX-UHFFFAOYSA-N N.[S] Chemical compound N.[S] AQGDXJQRVOCUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- XOHJOMKCRLHGCY-UNQGMJICSA-N Phe-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOHJOMKCRLHGCY-UNQGMJICSA-N 0.000 description 3
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 3
- GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N Phe-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 3
- RRVUOLRWIZXBRQ-IHPCNDPISA-N Trp-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N RRVUOLRWIZXBRQ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008473 connective tissue growth Effects 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 108010021916 duodenin Proteins 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 3
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 3
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 229940119528 pork insulin Drugs 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 3
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 210000004739 secretory vesicle Anatomy 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 3
- FAAHJOLJYDXKKU-ZHDGNLTBSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CN)C1=CC=C(O)C=C1 FAAHJOLJYDXKKU-ZHDGNLTBSA-N 0.000 description 2
- HLPBVBAEIVCCLH-USJZOSNVSA-N 2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O HLPBVBAEIVCCLH-USJZOSNVSA-N 0.000 description 2
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFMDKJIPHSWSBM-GUBZILKMSA-N Ala-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFMDKJIPHSWSBM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GCTANJIJJROSLH-GVARAGBVSA-N Ala-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C)N GCTANJIJJROSLH-GVARAGBVSA-N 0.000 description 2
- LLUGJARLJCGLAR-CYDGBPFRSA-N Arg-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N LLUGJARLJCGLAR-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- WMEVEPXNCMKNGH-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N WMEVEPXNCMKNGH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- RIIVUOJDDQXHRV-SRVKXCTJSA-N Arg-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RIIVUOJDDQXHRV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- RYEWQKQXRJCHIO-SRVKXCTJSA-N Asp-Asn-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RYEWQKQXRJCHIO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- UTLCRGFJFSZWAW-OLHMAJIHSA-N Asp-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O UTLCRGFJFSZWAW-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 2
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102100036966 Dipeptidyl aminopeptidase-like protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100029921 Dipeptidyl peptidase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710087078 Dipeptidyl peptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100020750 Dipeptidyl peptidase 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100036968 Dipeptidyl peptidase 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100036969 Dipeptidyl peptidase 9 Human genes 0.000 description 2
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 2
- ZJICFHQSPWFBKP-AVGNSLFASA-N Glu-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZJICFHQSPWFBKP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- XMVLTPMCUJTJQP-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N XMVLTPMCUJTJQP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MWTGQXBHVRTCOR-GLLZPBPUSA-N Glu-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MWTGQXBHVRTCOR-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 2
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 2
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 description 2
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N Gly-Ile-Val Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(=O)O ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- PASHZZBXZYEXFE-LSDHHAIUSA-N Gly-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)CN)C(=O)O PASHZZBXZYEXFE-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STGQSBKUYSPPIG-CIUDSAMLSA-N His-Ser-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 STGQSBKUYSPPIG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- YBJWJQQBWRARLT-KBIXCLLPSA-N Ile-Gln-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YBJWJQQBWRARLT-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- AUIYHFRUOOKTGX-UKJIMTQDSA-N Ile-Val-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N AUIYHFRUOOKTGX-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 2
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N Leu-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N Leu-Pro-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N Leu-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 2
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 description 2
- IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 2
- VZFPYFRVHMSSNA-JURCDPSOSA-N Phe-Ile-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VZFPYFRVHMSSNA-JURCDPSOSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 2
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- IAORETPTUDBBGV-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IAORETPTUDBBGV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- VFEHSAJCWWHDBH-RHYQMDGZSA-N Thr-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VFEHSAJCWWHDBH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- ZQUKYJOKQBRBCS-GLLZPBPUSA-N Thr-Gln-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O ZQUKYJOKQBRBCS-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 2
- YJCVECXVYHZOBK-KNZXXDILSA-N Thr-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N YJCVECXVYHZOBK-KNZXXDILSA-N 0.000 description 2
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102000002070 Transferrins Human genes 0.000 description 2
- 108010015865 Transferrins Proteins 0.000 description 2
- OHOVFPKXPZODHS-SJWGOKEGSA-N Tyr-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N OHOVFPKXPZODHS-SJWGOKEGSA-N 0.000 description 2
- YKNOJPJWNVHORX-UNQGMJICSA-N Val-Phe-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YKNOJPJWNVHORX-UNQGMJICSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 2
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010038088 glutamyl-glycyl-seryl-leucyl-glutamine Proteins 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 2
- 108010073093 leucyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 2
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 2
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 2
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 2
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 2
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- OUCUOMVLTQBZCY-BYPYZUCNSA-N (2s)-1-azaniumylpyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound NN1CCC[C@H]1C(O)=O OUCUOMVLTQBZCY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OCUSNPIJIZCRSZ-ZTZWCFDHSA-N (2s)-2-amino-3-methylbutanoic acid;(2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O.CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O OCUSNPIJIZCRSZ-ZTZWCFDHSA-N 0.000 description 1
- UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N (2s)-3-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC(N)=N1 UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPCAJMNYNOGXPB-SLPGGIOYSA-N 1,5-anhydro-D-glucitol Chemical compound OC[C@H]1OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O MPCAJMNYNOGXPB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYCUMYWGOOSNU-FMZZOXHWSA-N 2-[[(2s)-1-[(2s,3s)-2-[[(2s,3r)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetic acid Chemical group CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O YIYCUMYWGOOSNU-FMZZOXHWSA-N 0.000 description 1
- XWTNPSHCJMZAHQ-QMMMGPOBSA-N 2-[[2-[[2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XWTNPSHCJMZAHQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 108010022579 ATP dependent 26S protease Proteins 0.000 description 1
- 101100230376 Acetivibrio thermocellus (strain ATCC 27405 / DSM 1237 / JCM 9322 / NBRC 103400 / NCIMB 10682 / NRRL B-4536 / VPI 7372) celI gene Proteins 0.000 description 1
- CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N Ala-Val-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N Arg-Ala-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RFXXUWGNVRJTNQ-QXEWZRGKSA-N Arg-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N RFXXUWGNVRJTNQ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- HAVKMRGWNXMCDR-STQMWFEESA-N Arg-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HAVKMRGWNXMCDR-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- GXXWTNKNFFKTJB-NAKRPEOUSA-N Arg-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GXXWTNKNFFKTJB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N Arg-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ORXCYAFUCSTQGY-FXQIFTODSA-N Asn-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ORXCYAFUCSTQGY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SJPZTWAYTJPPBI-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SJPZTWAYTJPPBI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YNQMEIJEWSHOEO-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O YNQMEIJEWSHOEO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XEGZSHSPQNDNRH-JRQIVUDYSA-N Asn-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XEGZSHSPQNDNRH-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- HBUJSDCLZCXXCW-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HBUJSDCLZCXXCW-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RGKKALNPOYURGE-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ala-Val Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O RGKKALNPOYURGE-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- XLILXFRAKOYEJX-GUBZILKMSA-N Asp-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XLILXFRAKOYEJX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N Asp-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- 241000432824 Asparagus densiflorus Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 108700001281 BIM 51077 Proteins 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 206010004716 Binge eating Diseases 0.000 description 1
- 238000010599 BrdU assay Methods 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000003670 Carboxypeptidase B Human genes 0.000 description 1
- 108090000087 Carboxypeptidase B Proteins 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000000454 Congenital Hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- PRXCTTWKGJAPMT-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PRXCTTWKGJAPMT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KOHBWQDSVCARMI-BWBBJGPYSA-N Cys-Cys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KOHBWQDSVCARMI-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- GCDLPNRHPWBKJJ-WDSKDSINSA-N Cys-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GCDLPNRHPWBKJJ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PQHYZJPCYRDYNE-QWRGUYRKSA-N Cys-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PQHYZJPCYRDYNE-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- GGRDJANMZPGMNS-CIUDSAMLSA-N Cys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GGRDJANMZPGMNS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WTXCNOPZMQRTNN-BWBBJGPYSA-N Cys-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O WTXCNOPZMQRTNN-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930195721 D-histidine Natural products 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 241001269238 Data Species 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100020751 Dipeptidyl peptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710087005 Dipeptidyl peptidase 9 Proteins 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100034241 Elongator complex protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710167764 Elongator complex protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100035074 Elongator complex protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- GNDJOCGXGLNCKY-ACZMJKKPSA-N Gln-Cys-Cys Chemical compound N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O GNDJOCGXGLNCKY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LFIVHGMKWFGUGK-IHRRRGAJSA-N Gln-Glu-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LFIVHGMKWFGUGK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QKCZZAZNMMVICF-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QKCZZAZNMMVICF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XZUUUKNKNWVPHQ-JYJNAYRXSA-N Gln-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XZUUUKNKNWVPHQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N Gln-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N Gln-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N Gln-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- BBFCMGBMYIAGRS-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BBFCMGBMYIAGRS-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- QGWXAMDECCKGRU-XVKPBYJWSA-N Gln-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O QGWXAMDECCKGRU-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KBKGRMNVKPSQIF-XDTLVQLUSA-N Glu-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KBKGRMNVKPSQIF-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LVCHEMOPBORRLB-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O LVCHEMOPBORRLB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CGOHAEBMDSEKFB-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CGOHAEBMDSEKFB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PHONAZGUEGIOEM-GLLZPBPUSA-N Glu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PHONAZGUEGIOEM-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 102400000324 Glucagon-like peptide 1(7-37) Human genes 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N Glycyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102100020948 Growth hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000270453 Heloderma horridum Species 0.000 description 1
- AFPFGFUGETYOSY-HGNGGELXSA-N His-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AFPFGFUGETYOSY-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- OMNVOTCFQQLEQU-CIUDSAMLSA-N His-Asn-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OMNVOTCFQQLEQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SYPULFZAGBBIOM-GVXVVHGQSA-N His-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N SYPULFZAGBBIOM-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 1
- 101000777550 Homo sapiens CCN family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000804935 Homo sapiens Dipeptidyl aminopeptidase-like protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000931864 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000931862 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000804947 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000804945 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000877382 Homo sapiens Elongator complex protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- DURWCDDDAWVPOP-JBDRJPRFSA-N Ile-Cys-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N DURWCDDDAWVPOP-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- TWYOYAKMLHWMOJ-ZPFDUUQYSA-N Ile-Leu-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O TWYOYAKMLHWMOJ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N Ile-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)CC1=CC=CC=C1 LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N Ile-Pro-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- NLZVTPYXYXMCIP-XUXIUFHCSA-N Ile-Pro-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NLZVTPYXYXMCIP-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- KTNGVMMGIQWIDV-OSUNSFLBSA-N Ile-Pro-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KTNGVMMGIQWIDV-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- YWCJXQKATPNPOE-UKJIMTQDSA-N Ile-Val-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N YWCJXQKATPNPOE-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N Insulin degludec Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N 0.000 description 1
- 102100021496 Insulin-degrading enzyme Human genes 0.000 description 1
- 108090000828 Insulysin Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N Leu-Ala-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IASQBRJGRVXNJI-YUMQZZPRSA-N Leu-Cys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O IASQBRJGRVXNJI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YORLGJINWYYIMX-KKUMJFAQSA-N Leu-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O YORLGJINWYYIMX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DLCXCECTCPKKCD-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DLCXCECTCPKKCD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N Leu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N Leu-Val-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N Lys-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- QUYCUALODHJQLK-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QUYCUALODHJQLK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BXPHMHQHYHILBB-BZSNNMDCSA-N Lys-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BXPHMHQHYHILBB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- TWPCWKVOZDUYAA-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O TWPCWKVOZDUYAA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- TVHCDSBMFQYPNA-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O TVHCDSBMFQYPNA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- YRAWWKUTNBILNT-FXQIFTODSA-N Met-Ala-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YRAWWKUTNBILNT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DTICLBJHRYSJLH-GUBZILKMSA-N Met-Ala-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DTICLBJHRYSJLH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WGBMNLCRYKSWAR-DCAQKATOSA-N Met-Asp-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN WGBMNLCRYKSWAR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GPAHWYRSHCKICP-GUBZILKMSA-N Met-Glu-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GPAHWYRSHCKICP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UZWMJZSOXGOVIN-LURJTMIESA-N Met-Gly-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O UZWMJZSOXGOVIN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BKIFWLQFOOKUCA-DCAQKATOSA-N Met-His-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N BKIFWLQFOOKUCA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HUURTRNKPBHHKZ-JYJNAYRXSA-N Met-Phe-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HUURTRNKPBHHKZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 101500027964 Mus musculus Vasoactive intestinal peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N N-L-arginyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCN=C(N)N WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- PLZNPHDJGFDNRM-UHFFFAOYSA-M O.[Na+].[O-][PH2]=O Chemical compound O.[Na+].[O-][PH2]=O PLZNPHDJGFDNRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 1
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- WSXKXSBOJXEZDV-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1 WSXKXSBOJXEZDV-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- HNFUGJUZJRYUHN-JSGCOSHPSA-N Phe-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 HNFUGJUZJRYUHN-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- KRYSMKKRRRWOCZ-QEWYBTABSA-N Phe-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KRYSMKKRRRWOCZ-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MMAPOBOTRUVNKJ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O MMAPOBOTRUVNKJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N Ser-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DLPXTCTVNDTYGJ-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Cys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O DLPXTCTVNDTYGJ-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FVFUOQIYDPAIJR-XIRDDKMYSA-N Ser-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CO)N FVFUOQIYDPAIJR-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- ANOQEBQWIAYIMV-AEJSXWLSSA-N Ser-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ANOQEBQWIAYIMV-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010068542 Somatotropin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- XYEXCEPTALHNEV-RCWTZXSCSA-N Thr-Arg-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O XYEXCEPTALHNEV-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- OJRNZRROAIAHDL-LKXGYXEUSA-N Thr-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OJRNZRROAIAHDL-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- VYEHBMMAJFVTOI-JHEQGTHGSA-N Thr-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VYEHBMMAJFVTOI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N Thr-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- DXYQIGZZWYBXSD-JSGCOSHPSA-N Trp-Pro Chemical compound O=C([C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)N1CCC[C@H]1C(O)=O DXYQIGZZWYBXSD-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- XBWKCYFGRXKWGO-SRVKXCTJSA-N Tyr-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XBWKCYFGRXKWGO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BVDHHLMIZFCAAU-BZSNNMDCSA-N Tyr-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BVDHHLMIZFCAAU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N Tyr-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- CDKZJGMPZHPAJC-ULQDDVLXSA-N Tyr-Leu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CDKZJGMPZHPAJC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- HRHYJNLMIJWGLF-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 HRHYJNLMIJWGLF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- JYVKKBDANPZIAW-AVGNSLFASA-N Val-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JYVKKBDANPZIAW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HIZMLPKDJAXDRG-FXQIFTODSA-N Val-Cys-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HIZMLPKDJAXDRG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LMSBRIVOCYOKMU-NRPADANISA-N Val-Gln-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N LMSBRIVOCYOKMU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N Val-Glu-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- VLDMQVZZWDOKQF-AUTRQRHGSA-N Val-Glu-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N VLDMQVZZWDOKQF-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- XWYUBUYQMOUFRQ-IFFSRLJSSA-N Val-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O XWYUBUYQMOUFRQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- BEGDZYNDCNEGJZ-XVKPBYJWSA-N Val-Gly-Gln Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O BEGDZYNDCNEGJZ-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001552 airway epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N alpha-methyl-L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CN=CN1 HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 108010027371 asparaginyl-leucyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 208000014679 binge eating disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- WDRMVIMVHHWVBI-STCSGHEYSA-N chembl1222074 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)[C@@H](C)O)[C@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 WDRMVIMVHHWVBI-STCSGHEYSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010016290 deoxyribonucleoprotamine Proteins 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N dihydrourocanic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CNC=N1 ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000010078 dual agonism Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 208000033442 familial 1 hyperinsulinemic hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033961 familial 2 hyperinsulinemic hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000011532 familial hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940065186 gila monster venom Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- UKVFVQPAANCXIL-FJVFSOETSA-N glp-1 (1-37) amide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UKVFVQPAANCXIL-FJVFSOETSA-N 0.000 description 1
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940121366 growth hormone derivative Drugs 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 1
- 102000047612 human CCN2 Human genes 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 108010050259 insulin degludec Proteins 0.000 description 1
- 229960004225 insulin degludec Drugs 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000036445 liquid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 150000002741 methionine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 108010091617 pentalysine Proteins 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010066381 preproinsulin Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012887 quadratic function Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 108010007375 seryl-seryl-seryl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035322 succinylation Effects 0.000 description 1
- 238000010613 succinylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 108010048573 taspoglutide Proteins 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/6435—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the peptide or protein in the drug conjugate being a connective tissue peptide, e.g. collagen, fibronectin or gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/26—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against hormones ; against hormone releasing or inhibiting factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本公开提供了用于持续释放的药物配制剂,和用于递送用持续释放且长半衰期配制剂的组合的治疗方案的方法。本公开对肽和小分子药物提供了改善的药动学。在一些方面,本公开提供了持续释放的药物配制剂。所述配制剂包括用于系统性施用的治疗剂,其中,所述治疗剂包括活性剂和能够在受试者体温形成可逆基质的氨基酸序列。
Description
对相关申请的交叉引用
本申请要求2014年11月21日提交的临时美国申请号62/082,945和2014年 12月31日提交的临时美国申请号62/098,624的权益,其各自的内容通过提述完整并入用于所有目的。
发明领域
本公开涉及用于持续释放的药物配制剂,和用于递送用持续释放配制剂的治疗方案的方法。
电子提交的文本文件的描述
在此以电子提交的文本文件的内容通过提述以其整体并入本文:序列表的计算机可读格式副本(文件名:PHAS_031_02WO_SEQLIST_ST25.TXT,记录日期:2015年11月20日,文件大小69千字节)。
发明背景
肽和小分子药物的有效性通常受限于此类药物在循环中的半衰期,以及获得基本上恒定的血浆水平的困难。例如,肠降血糖素GLP-1必须以相当高的剂量施用以抵抗其在循环中的短的半衰期,并且这些高剂量与恶心等有关。Murphy和Bloom,Nonpeptidic glucagon-like peptide 1 receptor agonists:A magic bullet for diabetes?PNAS104(3):689-690(2007)。此外,肽药剂血管活性肠肽(VIP)在一些估计中表现出半衰期小于1分钟,使得该药剂对于药物使用是不切实际的。Domschke等,Vasoactive intestinal peptide in man:pharmacokinetics,metabolic and circulatory effects,Gut 19:1049-1053(1978); Henning和Sawmiller,Vasoactive intestinal peptide: cardiovascular effects, Cardiovascular Research 49:27-37(2001)。肽药物的短血浆半衰期常常是由于快速的肾清除以及系统循环期间的酶降解所致。
对于改进肽和小分子药物的药动学的策略有较大的需求。
发明概述
本公开提供了用于持续释放的药物配制剂,以及用于递送用持续释放配制的治疗方案的方法。因此,本公开为肽和小分子药物提供了改善的药动学。
在一些方面,本公开提供持续释放药物配制剂。该配制剂包含用于系统性施用的治疗剂,其中治疗剂包括活性剂和能够在受试者体温形成可逆基质的氨基酸序列。可逆基质由氢键(例如分子内和/或分子间氢键)以及疏水性贡献形成。该配制剂还包括一种或多种药学可接受的赋形剂和/或稀释剂。该基质提供从注射部位至循环的缓慢吸收。持续释放或从注射部位缓慢吸收是由于基质随浓度在注射部位处消散而缓慢逆转。一旦产品移入循环中,配制剂赋予长的半衰期和改善的稳定性。因此,实现了缓慢吸收和长半衰期的独特组合,导致具有浅的峰谷比和/或长Tmax的期望的PK概况。
在一些实施方案中,能够在受试者体温形成可逆基质的氨基酸序列是弹性蛋白样-蛋白(ELP)序列。ELP序列包括或组成为与弹性蛋白相关或作为弹性蛋白模拟物的结构肽单元或序列。ELP氨基酸序列与所选配制剂可表现出可见且可逆的相反相变。也就是说,氨基酸序列可以在结构上无序并且在转变温度(Tt)以下高度可溶于配制剂中,但当配制剂的温度提高到Tt以上时则表现出急剧的(2-3℃范围)无序到有序相变。在一些实施方案中,本公开提供具有约26℃-约37℃的转变温度的治疗剂。除了温度外,ELP聚合物的长度, ELP的氨基酸组成、离子强度、pH、压力、选择的溶剂、有机溶质的存在和蛋白质浓度也可影响转变性质,并且这些可针对期望的吸收概况进行修改。在一些实施方案中,蛋白质浓度和盐浓度影响转变特性(例如转变温度)。本文中公开了形成基质的ELP氨基酸序列的例示性序列或结构。
在一些实施方案中,用于系统施用的活性剂是蛋白质或肽,其可具有短循环半衰期,如约30秒至约1小时、至约2小时、或至约5小时。在一些实施方案中,蛋白质或肽具有30秒至约10小时的循环半衰期。治疗剂可为蛋白质活性剂和能够形成基质的氨基酸序列之间的重组融合蛋白。例示性肽活性剂包括GLP-1受体激动剂(例如GLP-1或其衍生物)、毒蜥外泌肽-4或其衍生物、胰高血糖素受体激动剂(例如胰高血糖素、胃泌酸调节蛋白或其衍生物)、 VPAC2选择性激动剂(例如血管活性肠肽(VIP)或其衍生物)、GIP受体激动剂 (例如,葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)或其衍生物)、胰岛素或其衍生物、凝血因子,如因子VII、因子VIII或因子IX,或生长激素受体激动剂(例如,人生长激素(hGH)或其功能衍生物)。肽活性剂包括活化超过一种受体的序列,例如GLP-1和胰高血糖素受体的双重激动剂、GLP-1和GIP受体的双重激动剂或能够活化GLP-1、GIP和胰高血糖素受体的三重激动剂。根据本公开的其它用于递送的蛋白质和小分子药物在本文中公开。通过提供从注射部位的缓慢吸收,可控制肾清除和降解,由此实现期望的PK概况。
在其它方面,本公开提供了用于递送活性剂的持续释放方案的方法。方法包括将本文中所述的配制剂施用于需要的受试者,其中以每月约1次至约8 次施用配制剂。在一些实施方案中,约每周施用配制剂,并且可皮下或肌肉内(例如)施用。在一些实施方案中,施用部位不是病理部位,即治疗剂不直接施用于意图的作用部位。
附图简述
图1显示了由温度变化至37℃或更高引起的ELP1蛋白的相变(如由浊度增加所示)。该特性提供了从注射部位的缓慢吸收。
图2显示了由温度变化至25℃或更高引起的ELP4蛋白的相变(如由浊度增加所示)。该特性提供了贮库样递送。
图3显示了(不希望受理论束缚)观察到的转变的潜在机理,其中在某些条件下排除了允许形成氢键的水壳。
图4显示了ELP 9聚体(α,βV1,βV2和δ)的氨基酸比对。在该实例中,每个ELP单元由9个拷贝的VPGXG ELP五聚体基序或具有不同比率的三个客体残基氨基酸的XPGVG ELP五聚体基序组成。
图5显示了用于制备ELP聚合物的递归连接策略。使用递归连接,可将 ELP五聚体聚合物插入物在大小上连续倍增。PflMI和BglI位点具有同源突出端,但是当连接时,PflMI位点受到破坏。这允许使用相同的消化策略再次使新构建的ELP倍增。
图6显示了pPE0248质粒图。
图7显示了pPE0248接头。该接头允许使用独特的Bgl I限制酶位点,与起始甲硫氨酸和两个终止密码子以符合读码框的方式插入VPGXG重复聚合物以进行表达和终止。随后可使用独特的Xba I和Acc65i位点添加N端融合体。
图8显示了ELPα144聚体生物聚合物的氨基酸序列。
图9显示了pPE0249质粒图。
图10显示了ELPβv1 144聚体生物聚合物的氨基酸序列。
图11显示了pPE0250质粒图。
图12显示了ELPβv2 144聚体生物聚合物的氨基酸序列。
图13显示了pPE0362质粒图。
图14显示了ELPγ144聚体生物聚合物的氨基酸序列。
图15显示了pPE0251质粒图。
图16显示了ELPδ144聚体生物聚合物的氨基酸序列。
图17显示了pPE0252质粒图。
图18显示了以10mg/mL施用后不同ELP生物聚合物的原始Cary浊度数据。
图19显示来自各用单次皮下注射20mg/kg的PE0253(α)、PE0254(βv1)、 PE0255(γ)或PE0256(δ)给药的非未处理的猴(每组1只雄性和1只雌性)的PK 结果。
图20A和B显示了对四只蛋白质未处理猴(2只雄性和2只雌性)的10mg/kg 单次皮下剂量的PE0256(δ)的PK结果。图A显示来自各个动物的数据,而图B 显示平均值。
图21A和B显示了对三只蛋白质未处理猴(全部雄性)的10mg/kg单次皮下剂量的PE0311(βv2)的PK结果。图A显示来自各个动物的数据,而图B显示平均值。
图22显示了以2mg/kg单次IV注射PE0256(δ)的非未处理猴的PK结果。
图23显示了载体pPE0429的质粒图,所述载体pPE0429含有插入质粒 pPE0362中的hGH序列。用限制酶PflMI/Bgl I消化合成的hGH序列,并亚克隆到质粒pPE0362中的Bgl I位点中。
图24显示了ELPβv2-144-hGH融合蛋白的氨基酸序列(SEQ ID NO:14)。将hGH(下划线)与ELPβv2-144序列(粗体)融合。单个ELP五聚体(斜体)保留在C端并保存Bgl I限制性位点。该位点可用于进一步的克隆步骤。
图25显示载体pPE0431的质粒图,所述载体pPE0431含有插入质粒pPE0429 中的ELP1系列30聚体序列,其将ELP1系列120聚体置于hGH序列的N端。
图26显示了ELP1-120聚体hGH融合蛋白的氨基酸序列(SEQ ID NO:15)。将hGH序列(下划线)与ELP 1系列120聚体序列(粗体)融合。
图27显示载体pPE0430的质粒图,所述载体pPE0430含有插入质粒 pPE0429中的ELP1序列30聚体序列,其将ELP1系列30聚体置于ELPβv2-144-hGH序列的C端。添加ELP1系列30聚体破坏受体介导的清除,从而进一步增加ELPβv2-144hGH融合蛋白的循环半衰期。
图28显示了具有ELP1系列30聚体的ELPβv2-144-hGH融合蛋白的氨基酸序列(SEQID NO:16)。将hGH(下划线)与ELPβv2-144序列(粗体)融合。ELP1 系列30聚体(斜体)位于ELPβv2-144-hGH序列的C端。
图29显示载体pPE0432的质粒图,所述载体pPE0432含有插入质粒 pPE0431中的ELP1序列30聚体序列,其将ELP1系列30聚体置于 ELP1-120-hGH序列的C端。添加ELP1系列30聚体破坏受体介导的清除,从而进一步增加了ELP1系列hGH融合蛋白的循环半衰期。
图30显示了在C端具有ELP1-30聚体的ELP1-120hGH融合蛋白的氨基酸序列(SEQID NO:17)。将hGH序列(下划线)与ELP 1系列120聚体序列(粗体) 和ELP1-30序列(斜体)融合。
图31显示载体pPE0364的质粒图,所述载体pPE0364含有βv2系列144聚体序列。用限制酶XbaI/BsrGI消化合成的毒蜥外泌肽-4序列,并将其亚克隆到经XbaI/Acc65i消化的质粒pPE0362中。
图32显示了在C端具有ELPβV2-144聚体的毒蜥外泌肽-4ELPβV2融合蛋白的氨基酸序列(SEQ ID NO:18)。将毒蜥外泌肽-4序列(下划线)与ELPβ V2-144聚体序列融合。
发明详述
本公开提供用于持续释放的药物配制剂,以及用于递送用持续释放配制剂的治疗方案的方法。在一些实施方案中,本文中公开的药物组合物具有增强的功效、生物利用度、治疗半衰期、持久性,降解辅助等。因此,本公开为活性剂(如肽和小分子药物)提供改善的药动学,包括具有低峰谷比的相对平坦的PK概况和/或长Tmax。可以以相对不频繁的施用日程表,如在一些实施方案中每月一至八次注射来维持PK概况。
在某些方面,本公开提供持续释放药物配制剂。该配制剂包括用于系统施用的治疗剂,其中治疗剂包括活性剂和能够在受试者体温形成基质的氨基酸序列。可逆基质由氢键(例如,分子内和/或分子间氢键)以及疏水性贡献形成。配制剂还包括一种或多种药学可接受的赋形剂和/或稀释剂。该基质提供了从注射部位对循环的缓慢吸收。不受理论束缚,这种缓慢的吸收是由于基质随蛋白质浓度在注射部位处降低而缓慢逆转。缓慢吸收概况提供了平坦的 PK概况,以及方便且舒适的施用方案。例如,在各种实施方案中,活性剂在几天(例如,从2至约60天,或约4至约30天)内的血浆浓度不改变超过10倍,或超过约5倍,或超过约3倍。通常,在多个(基本上均匀间隔的)施用,如配制剂的至少约2次、至少约5次或至少约10次施用内,观察到该平坦的PK概况。在一些实施方案中,通过大于约5小时、大于约10小时、大于约20小时、大于约30小时或大于约50小时的Tmax(到最大血浆浓度的时间)表现缓慢吸收。
形成可逆基质的氨基酸序列
持续释放或从注射部位的缓慢吸收受到能够在受试者体温形成氢键键合基质的氨基酸序列以及配制剂的组分控制。
在一些实施方案中,氨基酸序列含有结构单元,其经由蛋白质主链基团和/或侧链基团形式氢键,并且可将疏水相互作用贡献于基质形成。在一些实施方案中,氨基酸侧链不含氢键供体基团,其中氢键基本上经由蛋白质主链形成。例示性的氨基酸包括脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、甘氨酸和异亮氨酸以及类似的氨基酸。在一些实施方案中,结构单元是基本上重复的结构单元,以便创建基本上重复的结构基序,和基本上重复的氢键键合能力。在这些和其它实施方案中,氨基酸序列含有至少约10%、至少约20%、至少约40%或至少约50%的脯氨酸,其可以以基本上重复的模式定位。在本上下文中,基本上重复的模式意味着氨基酸序列的至少约50%或至少约75%的脯氨酸残基是可定义的结构单元的一部分。在其它实施方案中,氨基酸序列含有具有氢键供体侧链的氨基酸,如丝氨酸、苏氨酸和/或酪氨酸。在一些实施方案中,重复序列可含有1至约4个脯氨酸残基,剩余残基独立地选自非极性残基,如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。非极性或疏水性残基可将疏水相互作用贡献于基质形成。
在其它实施方案中,能够在体温形成基质的氨基酸序列可包括无规卷曲或非球形延伸结构。例如,能够在体温形成基质的氨基酸序列可包含美国专利公开号2008/0286808、WIPO专利公开号2008/155134和美国专利公开号 2011/0123487中公开的氨基酸序列,其各自通过提述并入本文。
在一些实施方案中,氨基酸序列包括至少40个氨基酸的非结构化重组聚合物。非结构化聚合物可包括约100个、约150个、约200个或更多个连续氨基酸。在一些实施方案中,氨基酸序列形成无规卷曲域。特别地,具有或形成“无规卷曲构象”的多肽或氨基酸聚合物基本上缺乏限定的二级和三级结构。在一些实施方案中,非结构化聚合物定义为具有至少40个氨基酸的聚合物,其中甘氨酸(G)、天冬氨酸(D)、丙氨酸(A)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)、谷氨酸(E)和脯氨酸(P)残基占聚合物中总氨基酸的约80%。在一些实施方案中,至少50%的氨基酸缺乏二级结构,如通过Chou-Fasman算法确定的。
在高于贮存温度的温度,氨基酸序列可在注射后形成“凝胶样”状态。例示性的序列具有重复的肽单元,和/或可在较低温度为相对非结构化,并且在较高温度实现氢键键合的结构化状态。
弹性蛋白样肽(ELP)
在一些实施方案中,能够在体温形成基质的氨基酸序列是具有4至10个氨基酸的重复单元的肽。在形成基质时,重复单元可形成一个、两个或三个氢键。在一些实施方案中,能够在体温形成基质的氨基酸序列是丝、弹性蛋白、胶原、角蛋白或其模拟物的氨基酸序列,或美国专利6,355,776中公开的氨基酸序列,其通过提述并入本文。
在一些实施方案中,氨基酸序列是弹性蛋白样蛋白(ELP)序列。ELP序列包含或组成为与弹性蛋白相关或作为弹性蛋白模拟物的结构肽单元或序列。 ELP序列由三个至约二十个氨基酸,或者在一些实施方案中,约四至约十个氨基酸,如约四个、约五个或约六个氨基酸的结构单元构建。单个结构单元的长度可变化或可为一致的。例示性结构单元由SEQID NO:1-13(下文)定义,其可用作重复结构单元,包括串联重复单元,或可以以某种组合使用。因此,ELP可包含如下定义的选自SEQ ID NO:1-13的结构单元或基本上由如下定义的选自SEQ ID NO:1-13的结构单元组成。
在一些实施方案中,包括结构单元为ELP单元的实施方案中,氨基酸序列包含或组成基本上为约1至约500结构单元,或在某些实施方案中约9至约 200结构单元,或在某些实施方案约10至200结构单元,或在某些实施方案中约50至约200结构单元,或在某些实施方案中为约80至约200结构单元,或约 80至约150结构单元。在一些实施方案中,结构单元是由SEQ ID NO:1-13中的一个或多个定义的ELP单元。在一些实施方案中,ELP包含由SEQ IDNO: 1-13定义的单元的组合。因此,结构单元可共同具有约50至约2000个氨基酸残基、或约100至约800个氨基酸残基、或约200至约700个氨基酸残基、或约 400至约600个氨基酸残基的长度。在例示性实施方案中,ELP结构单元的氨基酸序列包含或组成基本上为约3个结构单元、约7个结构单元、约9个结构单元、约10个结构单元、约15个结构单元、约20个结构单元、约40个结构单元、约80个结构单元、约90个结构单元、约100个结构单元、约120个结构单元、约140个结构单元、约144个结构单元、约160个结构单元、约180个结构单元、约200个结构单元或约500个结构单元。在例示性实施方案中,结构单元总共具有约45个氨基酸残基、约90个氨基酸残基、约100个氨基酸残基、约200个氨基酸残基、约300个氨基酸残基、约400个氨基酸残基、约500个氨基酸残基、约600个氨基酸残基、约700个氨基酸残基、约800个氨基酸残基、或约1000个氨基酸残基的长度。
氨基酸序列可与选择的配制剂表现出可见和可逆的相反相变。也就是说,氨基酸序列可在结构上无序并且在转变温度(Tt)以下高度可溶于配制剂中,但当将配制剂的温度提高到Tt以上时表现出急剧的(2-3℃范围)无序到有序相变。除了温度外,氨基酸聚合物的长度、氨基酸组成、离子强度、pH、压力、选择的溶剂、有机溶质的存在和蛋白质浓度也可影响转变性质,并且这些可针对期望的吸收概况进行修改。通过测定活性剂随时间的血浆浓度或活性可容易地测试吸收概况。
在一些实施方案中,ELP组分可由结构单元形成,包括但不限于:
(a)四肽Val-Pro-Gly-Gly或VPGG(SEQ ID NO:1);
(b)四肽Ile-Pro-Gly-Gly或IPGG(SEQ ID NO:2);
(c)五肽Val-Pro-Gly-X-Gly(SEQ ID NO:3)或VPGXG,其中X是任何天然或非天然氨基酸残基,并且其中X任选地在多聚或寡聚重复之间变化;
(d)五肽Ala-Val-Gly-Val-Pro或AVGVP(SEQ ID NO:4);
(e)五肽Ile-Pro-Gly-X-Gly或IPGXG(SEQ ID NO:5),其中X是任何天然或非天然的氨基酸残基,并且其中X任选地在多聚或寡聚重复之间变化;
(e)五肽Ile-Pro-Gly-Val-Gly或IPGVG(SEQ ID NO:6);
(f)五肽Leu-Pro-Gly-X-Gly或LPGXG(SEQ ID NO:7),其中X X是任何天然或非天然的氨基酸残基,并且其中X任选地在多聚或寡聚重复之间变化;
(g)五肽Leu-Pro-Gly-Val-Gly或LPGVG(SEQ ID NO:8);
(h)六肽Val-Ala-Pro-Gly-Val-Gly或VAPGVG(SEQ ID NO:9);
(i)八肽Gly-Val-Gly-Val-Pro-Gly-Val-Gly或GVGVPGVG(SEQ ID NO:10);
(j)九肽Val-Pro-Gly-Phe-Gly-Val-Gly-Ala-Gly或VPGFGVGAG(SEQ ID NO:11);
(k)九肽Val-Pro-Gly-Val-Gly-Val-Pro-Gly-Gly或VPGVGVPGG(SEQ ID NO:12);和
(l)五肽Xaa-Pro-Gly-Val-Gly或XPGVG(SEQ ID NO:13)X是任何天然或非天然的氨基酸残基,并且其中X任选地在多聚或寡聚重复之间变化。
由SEQ ID NO:1-13定义的这种结构单元可形成结构重复单元,或者可组合使用以形成ELP。在一些实施方案中,ELP组分完全(或几乎完全)由选自 SEQ ID NO:1-13的结构单元之一或其组合(例如,2、3、4、5、6、7、8、9 或10个)形成。在其它实施方案中,至少约75%、或至少约80%、或至少约90%的ELP组分由选自SEQ ID NO:1-13的结构单元之一或其组合形成,二期其可作为重复单元存在。
在一些实施方案中,ELP包含Val-Pro-Gly-X-Gly(SEQ ID NO:3)的重复单元,包括串联重复单元,其中X如上所定义,并且其中就整个ELP组分(其可包含除VPGXG(SEQ ID NO:3)以外的结构单元)而言采用的 Val-Pro-Gly-X-Gly(SEQ ID NO:3)单元的百分比是大于约50%或大于约75%,或大于约85%,或大于约95%的ELP。ELP可含有SEQ ID NO:3的5至15个结构单元(例如约9或约10个结构单元)的基序,其中客体残基X在基序中的至少 2个或至少3个单元之间变化。可独立地选择客体残基,如来自非极性或疏水残基,如氨基酸V、I、L、A、G和W(并且可选择以保持期望的相反相变特性)。在一些实施方案中,客体残基选自V、G和A。
在一些实施方案中,ELP包含Xaa-Pro-Gly-Val-Gly(SEQ ID NO:13)的重复单元,包括串联重复单元,其中X如上所定义,并且其中就整个ELP组分(其可包含除Xaa-Pro-Gly-Val-Gly(SEQ ID NO:13)以外的结构单元)而言采用的 Xaa-Pro-Gly-Val-Gly(SEQ ID NO:13)单元的百分比是大于约50%或大于约 75%,或大于约85%,或大于约95%的ELP。ELP可含有SEQ ID NO:13的5至 15个结构单元(例如约9或约10个结构单元)的基序,其中客体残基X在基序中的至少2个或至少3个单元之间变化。可独立地选择客体残基,如来自非极性或疏水残基,如氨基酸V、I、L、A、G和W(并且可选择以保持期望的相反相变特性)。在一些实施方案中,客体残基选自V和A。
在一些实施方案中,ELP包含重复单元,包括单独或组合的SEQ ID NO: 1-13中任一个的串联重复单元。在一些实施方案中,ELP含有组合的SEQ ID NO:1-13中任一个的两个或更多个的重复序列。在一些实施方案中,ELP含有SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:13的重复序列。在一些实施方案中,ELP包含 SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:13的重复序列,其中独立地选择客体残基,如来自非极性或疏水残基,如氨基酸V、I、L、A、G和W(并且可选择以保持期望的相反相变特性)。在一些实施方案中,客体残基选自V、G和A。
在一些实施方案中,ELP包含含有本文中公开的一个或多个ELP结构单元的拷贝的9聚体。在一些实施方案中,ELP包括9聚体,包括本文中公开的五肽的9个拷贝。在一些实施方案中,ELP包含含有任何组合的SEQ ID NO:3 和13的9聚体。在一些实施方案中,ELP包含在SEQ ID NO:3和13之间交替的序列。可组合不同数目的9聚体的ELP以产生具有例如18、27、36、45、54、63、72、81、90、99、108、117、126、135、144、153、162、171、或180 个拷贝的9聚体的ELP。
在一些实施方案中,ELP包含含有SEQ ID NO:3的9聚体,其中客体残基选自V、G和A。在一些实施方案中,ELP包含含有SEQ ID NO:3的9聚体,其中V、G和A为7:2:0的比率(α)。在一些实施方案中,ELP包含含有SEQ ID NO: 3的9聚体,其中V、G和A为7:0:2的比率(βv1)。在一些实施方案中,ELP包含含有SEQ ID NO:3的9聚体,其中V、G和A为6:0:3的比率(βv2)。在一些实施方案中,ELP包含含有SEQ ID NO:3的9聚体,其中V、G和A为5:2:2的比率(γ)。在一些实施方案中,ELP包含含有SEQ ID NO:13的9聚体,其中客体残基选自V、G和A。在一些实施方案中,ELP包含含有SEQ ID NO:13的9聚体,其中V、G和A为5:0:4的比率(δ)。在表1中公开例示性的9聚体。表2表明几个例示性9聚体的转变温度。
表1:例示性9聚体的客体残基比率。ELP聚合物具有在ELP 1系列(最不疏水)和ELP4系列(最疏水)之间的疏水性。
表2:例示性9聚体测量的转变温度的比较。使用Cary分光光度计测量的浊度的拐点是ELP生物聚合物相变的结果。
ELP序列(10mg/ml) | 转变温度 |
1系列(pPB1023) | 37℃ |
α(pPE0253) | 29℃ |
βv1(pPE0254) | 28℃ |
βv2(pPE0311) | 31℃ |
γ(pPE0255) | 29℃ |
δ(pPE0256) | 35℃ |
4系列(pPE0002) | 26℃ |
在一些实施方案中,ELP包含表1中列出的9聚体的组合。在一些实施方案中,ELP包含α、βv1、βv2和/或δ9聚体的组合。例如,γELP通过在α9聚体和βv1 9聚体之间交替16个拷贝构建,直到构建144聚体。在一些实施方案中,ELP包括α和βv1 9聚体的组合。在一些实施方案中,ELP包括α和βv2 9 聚体的组合。在一些实施方案中,ELP包括α和δ9聚体的组合。在一些实施方案中,ELP包括βv1和βv2 9聚体的组合。在一些实施方案中,ELP包括βv1 和δ9聚体的组合。在一些实施方案中,ELP包括βv2和δ9聚体的组合。在一些实施方案中,ELP包括α、βv1和βv2 9聚体的组合。在一些实施方案中,ELP 包括α、βv1和δ9聚体的组合。在一些实施方案中,ELP包括α、βv2和δ9聚体的组合。例如,在具体的排列中,ELPβv2可包括以下顺序迭代的结构单元中的以下客体残基:A-V-A-V-V-A-V-A-V。可在ELP中将迭代序列序贯重复约10倍、约15倍、约16倍、约20倍、约25倍、约30倍或约35倍以上。在一些方面,ELP含有约10到约20个迭代序列。在其它方面,ELP含有约15至20个迭代序列。在某些方面,ELP含有约16个迭代序列。
在一些实施方案中,ELP包含含有本文中公开的一个或多个ELP结构单元的10个拷贝的10聚体。在一些实施方案中,ELP包含含有本文中公开的五肽的10个拷贝的10聚体。在一些实施方案中,ELP包含含有任何组合的SEQ ID NO:3和13的10聚体。在一些实施方案中,可组合不同数目的10聚体的ELP 以产生具有例如10聚体的20、30、40、60、90、100、120、150、160或200 个拷贝的ELP。在表3中公开了例示性的10聚体。
表3:例示性10聚体中的客体残基比率。ELP聚合物具有在ELP 1系列(最不疏水)和ELP 4系列(最疏水)之间的疏水性。
ELP系列 | 戊聚体基序 | 客体残基比率 |
1系列 | VPGXG | 5Val:3Gly:2Ala |
VPGXG | 5Val:4Gly:1Ala | |
VPGXG | 5Val:5Gly:0Ala | |
VPGXG | 5Val:2Gly:3Ala | |
VPGXG | 5Val:1Gly:4Ala | |
VPGXG | 5Val:0Gly:5Ala | |
VPGXG | 6Val:4Gly:0Ala | |
VPGXG | 6Val:3Gly:1Ala | |
VPGXG | 6Val:2Gly:2Ala | |
VPGXG | 6Val:1Gly:3Ala | |
VPGXG | 6Val:0Gly:4Ala | |
VPGXG | 7Val:3Gly:0Ala | |
VPGXG | 7Val:2Gly:1Ala | |
VPGXG | 7Val:1Gly:2Ala | |
VPGXG | 7Val:0Gly:3Ala | |
VPGXG | 8Val:2Gly:0Ala | |
VPGXG | 8Val:0Gly:2Ala | |
VPGXG | 8Val:1Gly:1Ala | |
VPGXG | 9Val:1Gly:1Ala | |
VPGXG | 9Val:0Gly:1Ala | |
4系列 | VPGXG | 10Val:0Gly:0Ala |
在一些实施方案中,ELP可形成β-转角结构。适合于创建β-转角结构的例示性肽序列记载于国际专利申请PCT/US96/05186,其在此通过提述完整并入。例如,可在不消除β-转角的形成的情况下改变序列VPGXG(SEQ ID NO:3) 中的第四个残基(X)。
可使用记法ELPk[XiYj-n]描述例示性ELP的结构,其中k表示特定的ELP 重复单元,有括号的大写字母是单字母氨基酸代码,并且它们相应的下标指结构单元中每个客体残基X的相对比率(在适用的情况下),并且n描述了结构重复数目中的ELP的总长度。例如,ELP1[V5A2G3-10]表示含有五肽VPGXG (SEQ ID NO:3)的10个重复单元的ELP组分,其中X为相对比率约5:2:3的缬氨酸、丙氨酸和甘氨酸;ELP1[K1V2F1-4]表示含有五肽VPGXG(SEQ ID NO:3) 的4个重复单元的ELP组分,其中X是相对比率约1:2:1的赖氨酸、缬氨酸和苯丙氨酸;ELP1[K1V7F1-9]表示含有五肽VPGXG(SEQ ID NO:3)的9个重复单元的多肽,其中X为相对比率约1:7:1的赖氨酸、缬氨酸和苯丙氨酸;ELP1[V-5] 表示含有五肽VPGXG(SEQ ID NO:3)的5个重复单元的多肽,其中X为缬氨酸;ELP1[V-20]表示含有五肽VPGXG(SEQ ID NO:3)的20个重复单元的多肽,其中X为缬氨酸;ELP2[5]表示含有五肽AVGVP(SEQ ID NO:4)的5个重复单元的多肽;ELP3[V-5]表示含有五肽IPGXG(SEQ ID NO:5)的5个重复单元的多肽,其中X为缬氨酸;ELP4[V-5]表示含有五肽LPGXG(SEQ ID NO:7) 的5个重复单元的多肽,其中X是缬氨酸。
就ELP而言,Tt是客体残基的疏水性的函数。因此,可通过改变客体残基的身份和它们的摩尔分数合成在宽范围内表现相反转变的ELP。因此,可通过在ELP序列中引入较大分数的疏水性客体残基降低给定ELP长度的Tt。合适的疏水客体残基的实例包括缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和甲硫氨酸。也可使用中等疏水性的酪氨酸。相反,可通过引入残基,如选自下组的残基来增加Tt:谷氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸、甘氨酸、精氨酸和谷氨酰胺。
对于具有分子量>100,000的多肽,PCT/US96/05186(其通过提述以其整体并入本文)中公开的疏水性量表提供了一种用于预测特定ELP序列的近似 Tt的手段。对于具有分子量<100,000的多肽,可通过以下二次函数预测或确定Tt:Tt=M0+M1X+M2X2,其中X是融合蛋白的MW,并且M0=116.21; M1=-1.7499;M2=0.010349。
在一些实施方案中,选择或设计ELP以在配制条件下提供范围为约10至约37℃,如约20至约37℃或约25℃至约37℃的Tt。在一些实施方案中,在生理条件(例如,0.9%盐水)下的转变温度为约34℃至36℃,以考虑略低的外周体温。
在一些实施方案中,ELP包含[VPGXG]m,其中m是1至200的任何数目。在一些实施方案中,ELP包含[VPGXG]m,其中m是1至200的任何数目,并且每个X选自V、G、和A。在一些实施方案中,ELP包含[VPGXG]m,其中m是 1至200的任何数目,每个X选自V、G和A,其中V:G:A的比率可为约5:3:2。在一些实施方案中,ELP包含[VPGXG]90,其中每个X选自V、G和A,并且其中V:G:A的比率可为约5:3:2。例如,能够在体温形成氢键键合基质的氨基酸序列包含[VPGXG]120,其中每个X选自V、G和A,其中V:G:A的比率可为约5:3:2。如本文所示,此ELP的120个结构单元可在约37℃以约5至15mg/ml (例如约10mg/ml)的蛋白质提供转变温度。在约50至约100mg/mL的浓度下,相变温度约为35.5摄氏度(恰好在体温以下),这允许外周体温刚好小于37℃。在一些实施方案中,ELP可包含[VPGXG]144,其中每个X选自V、G和A,并且其中V:G:A的比率可为约5:3:2。在一些实施方案中,ELP包含[VPGXG]180,其中每个X选自V、G和A,其中V:G:A的比率可为约5:3:2。
在一些实施方案中,ELP包含[VPGXG]m,其中m是1至200的任何数目,其中每个X是选自V、G和A,并且其中V:G:A的比率是约7:2:0。在一些实施方案中,ELP包含[VPGXG]90,其中每个X是选自V、G和A,并且其中V:G:A 的比率是约7:2:0。在一些实施方案中,ELP包含[VPGXG]120,其中每个X是选自V、G和A,并且其中V:G:A的比率是约7:2:0。在一些实施方案中,ELP 包含[VPGXG]144,其中每个X是选自V、G和A,并且其中V:G:A的比率是约 7:2:0。在一些实施方案中,ELP包含[VPGXG]180,其中每个X是选自V、G和 A,并且其中V:G:A的比率是约7:2:0。
在一些实施方案中,ELP包含[VPGXG]m,其中m是1至200的任何数目,其中每个X是选自V、G和A,并且其中V:G:A的比率是约7:0:2。在一些实施方案中,ELP包含[VPGXG]90,其中每个X是选自V、G和A,并且其中V:G:A 的比率是约7:0:2。在一些实施方案中,ELP包含[VPGXG]120,其中每个X是选自V、G和A,并且其中V:G:A的比率是约7:0:2。在一些实施方案中,ELP 包含[VPGXG]144,其中每个X是选自V、G和A,并且其中V:G:A的比率是约 7:0:2。在一些实施方案中,ELP包含[VPGXG]180,其中每个X是选自V、G和 A,并且其中V:G:A的比率是约7:0:2。
在一些实施方案中,ELP包含[VPGXG]m,其中m是1至200的任何数目,其中每个X是选自V、G和A,并且其中V:G:A的比率是约6:0:3。在一些实施方案中,ELP包含[VPGXG]90,其中每个X是选自V、G和A,并且其中V:G:A 的比率是约6:0:3。在一些实施方案中,ELP包含[VPGXG]120,其中每个X是选自V、G和A,并且其中V:G:A的比率是约6:0:3。在一些实施方案中,ELP 包含[VPGXG]144,其中每个X是选自V、G和A,并且其中V:G:A的比率是约 6:0:3。在一些实施方案中,ELP包含[VPGXG]180,其中每个X是选自V、G和 A,并且其中V:G:A的比率是约6:0:3。
在一些实施方案中,ELP包含[VPGXG]m,其中m是1至200的任何数目,其中每个X是选自V、G和A,并且其中V:G:A的比率是约5:2:2。在一些实施方案中,ELP包含[VPGXG]90,其中每个X是选自V、G和A,并且其中V:G:A 的比率是约5:2:2。在一些实施方案中,ELP包含[VPGXG]120,其中每个X是选自V、G和A,并且其中V:G:A的比率是约5:2:2。在一些实施方案中,ELP 包含[VPGXG]144,其中每个X是选自V、G和A,并且其中V:G:A的比率是约 5:2:2。在一些实施方案中,ELP包含[VPGXG]180,其中每个X是选自V、G和 A,并且其中V:G:A的比率是约5:2:2。
在一些实施方案中,ELP包含[XPGVG]m,其中m是1至200个任何数目。在一些实施方案中,ELP包含[XPGVG]m,其中m是1至200的任何数目,并且每个X是选自V、G和A。在一些实施方案中,ELP包含[XPGVG]m,其中m是 1至200的任何数目,每个X是选自V、G和A并且其中V:G:A的比率是约5:0:4。在一些实施方案中,ELP包含[XPGVG]90,其中每个X是选自V、G和A,并且其中V:G:A的比率是约5:0:4。在一些实施方案中,ELP包含[XPGVG]120,其中每个X是选自V、G和A,并且其中V:G:A的比率是约5:0:4。在一些实施方案中,ELP包含[XPGVG]144,其中每个X是选自V、G和A,并且其中V:G:A 的比率是约5:0:4。在一些实施方案中,ELP包含[XPGVG]180,其中每个X是选自V、G和A,并且其中V:G:A的比率是约5:0:4。
在一些实施方案中,ELP包含[VPGVG]m,其中m是1至200的任何数目。在一些实施方案中,ELP包含[VPGVG]90或[VPGVG]120。如本文所示,该ELP 的120个结构单元可在约37℃以约0.005至约0.05mg/ml(例如约0.01mg/ml) 的蛋白质提供转化温度。或者,ELP包含[VPGXG]144或[XPGVG]144。如本文所示(表2),这些ELP中的任一个的144个结构单元可提供在28℃至35℃(包括端点)的转换温度。
在各种实施方案中,意图的受试者是人,并且体温为约37℃,因此治疗剂设计成在该温度或接近该温度(例如约28℃至约37℃)提供持续释放。即使体温保持恒定,当产物在注射部位扩散时,通过浓度下降驱动用氢键键合和 /或疏水相互作用的反转缓慢释放至循环。在其它实施方案中,受试者是非人哺乳动物,并且治疗剂设计为在哺乳动物的体温表现出持续释放,所述体温在一些实施方案中可为约30至约40℃,如对于某些家养宠物(例如,狗或猫) 或牲畜(如牛、马、羊(sheep)或猪)。通常,Tt高于配制剂的贮存条件(其可为 10至约25℃,或15至22℃),使得治疗剂保留在注射溶液中。
在一些实施方案中,ELP可提供在27℃至36℃(含端点)的范围的转变温度。在一些实施方案中,ELP可提供在28℃至35℃(含端点)的范围的转变温度。在一些实施方案中,ELP可提供在29℃至34℃(含端点)的范围的转变温度。在一些实施方案中,ELP可提供在27℃至33℃(含端点)的范围的转变温度。在一些实施方案中,ELP可提供在30℃至33℃(含端点)的范围的转变温度。在一些实施方案中,ELP可提供在31℃至31℃(含端点)的范围的转变温度。在一些实施方案中,ELP可提供27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、 35℃或36℃的转变温度。在一些实施方案中,ELP可在110mM NaCl中在10 mg/mL的蛋白质浓度提供在28℃至35℃(含端点)的范围的转变温度。
弹性蛋白样肽(ELP)蛋白质聚合物和重组融合蛋白可如美国专利公开号 2010/0022455中所述制备,其通过提述并入本文。在一些实施方案中,通过递归连接构建ELP蛋白聚合物,以快速克隆编码在大范围的分子量内任何序列和规定长度的高度重复多肽的DNA。在单个循环中,将各含有寡聚体拷贝的亲本质粒的两个半部连接在一起,从而使寡聚体二聚化并且重建功能性质粒。递归实施该过程以装配具有期望数目的重复的寡聚基因。例如,将一个 ELP结构亚基(例如五肽或五肽的9聚体)插入载体中。消化载体,并且插入另一种ELP结构单元(例如五肽或五肽的9聚体)。每个随后的消化和连接轮次使包含在所得载体中的ELP结构单元的数目倍增,直到ELP聚合物为期望的长度。通过改变初始结构单元中的五肽数目,可容易地构建不同长度的ELP。可使用备选的构造手段(即除了递归连接之外)来产生ELP的备选长度。
在一些实施方案中,载体含有一个或多个另外的氨基酸或ELP结构单元重复。例如,pPE0248(图6)在客体位置中具有缬氨酸的情况对144聚体的N端添加另外的五聚体重复,并且在客体残基中具有色氨酸的情况下对N端添加另外的五聚体。色氨酸可用作增加分子消光系数的手段,这允许更好地测量吸光度,例如在280nm(其可用于测定蛋白质浓度),或用于在纯化过程中监测蛋白质含量。也可设计对任一端添加的五聚体,使得编码DNA含有限制性酶识别位点,用于将融合配偶体克隆到ELP编码序列的任一端上。
在一些实施方案中,治疗剂包含活性剂和一种或多种ELP。在一些实施方案中,治疗剂包括在N-或C端具有一个或多个ELP的活性剂。在一些实施方案中,治疗剂包括在N-或C端两者具有一个或多个ELP的活性剂。在一些实施方案中,ELP是大致相同的大小。在一些实施方案中,ELP在大小上不同。在一些实施方案中,一个末端的ELP大于另一个末端的ELP。在一些实施方案中,N端的ELP大于C端的ELP。在一些实施方案中,C端的ELP大于N 端的ELP。
活性剂
肽活性剂
在多个实施方案中,活性剂是蛋白质或肽,其本身可具有短循环半衰期,如约30秒至约1小时。治疗剂可为蛋白活性剂和能够在受试者体温形成氢键键合基质的氨基酸序列(例如ELP)之间的重组融合蛋白。任何合适的肽活性剂可用于本公开的治疗剂中。例示性肽活性剂包括GIP受体激动剂,如葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)或其衍生物。其它例示性肽活性剂包括GLP1受体激动剂,如GLP-1或其衍生物(包括GLP1 7-36或GLP1-7-37)或毒蜥外泌肽-4 或其衍生物。在其它实施方案中,蛋白质或肽剂是胰高血糖素受体激动剂(包括胰高血糖素、胃泌酸调节蛋白或其衍生物)。在其它实施方案中,本公开提供GLP1受体激动剂、胰高血糖素受体激动剂、GIP受体激动剂、VPAC2 选择性激动剂如血管活性肠肽(VIP)或其衍生物、凝结因子如因子VII、因子 VIII或因子IX、胰岛素(例如单链胰岛素或A链或B链融合蛋白,如美国专利公开号2013/0150291中所述,其通过提述并入本文)、或单克隆抗体或单链抗体中任何两种的共配制剂。或者,活性剂如美国专利公开号2011/0123487中所述,其通过提述并入本文。
可通过多种手段延长蛋白质治疗剂的半衰期,包括增加蛋白质治疗剂的大小并且因此增加蛋白质治疗剂的水动力学体积、添加经修饰的或非天然的氨基酸、缀合模块(例如聚乙二醇化)、添加合成序列(例如序列,)、来自hCG的羧基末端延伸(CTP)、添加清蛋白结合序列(例如)、清蛋白结合脂肪酸的缀合、翻译后修饰如N-糖基化和与其它肽融合,或与哺乳动物异源蛋白(如清蛋白、转铁蛋白或抗体Fc序列)融合。此类序列的描述见美国专利号7,238,667(特别是就清蛋白缀合物而言)、美国专利号7,176,278(特别是就转铁蛋白缀合物而言)和美国专利5,766,883。
在一些实施方案中,本公开提供本文中公开的一种或多种活性肽剂的衍生物、变体或突变体。在一些实施方案中,与天然治疗性肽剂的氨基酸序列相比,衍生物、变体或突变体含有一个或多个氨基酸取代。在一些实施方案中,取代1至20个氨基酸。在一些实施方案中,与天然治疗性肽剂的氨基酸序列相比,衍生物、变体或突变体含有约1、约2、约3、约4、约5、约6、约 7、约8、约9或约10个氨基酸取代。在一些实施方案中,与天然治疗性肽剂的氨基酸序列相比,衍生物、变体或突变体含有一个或多个氨基酸缺失。在一些实施方案中,与天然治疗性肽剂的氨基酸序列相比,缺失1至20个氨基酸。在一些实施方案中,与天然治疗性肽剂的氨基酸序列相比,衍生物、变体或突变体具有约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10个氨基酸缺失。在一些实施方案中,与天然治疗性肽剂的氨基酸序列相比,从任一末端缺失1至10个氨基酸。在一些实施方案中,与天然治疗性肽剂的氨基酸序列相比,从两个末端缺失1至10个氨基酸。在一些实施方案中,衍生物、变体或突变体的氨基酸序列与天然肽治疗剂的氨基酸序列至少约70%相同。在一些实施方案中,衍生物、变体或突变体的氨基酸序列与天然治疗性肽剂的氨基酸序列约70%、约80%、约85%、约90%、约95%、约96%、约97%,约98%或约99%相同。
测定身份的方法是本领域中公知的。设计测定身份的优选方法以给出在测试的序列之间的最佳匹配。测定身份和相似性的方法在公众可用的计算机程序中编纂。序列比对和百分比同一性计算可使用“Clustal W比对方法”(由 Higgins和Sharp,CABIOS.5:151-153(1989);Higgins,D.G.等,Comput.Appl. Biosci.8:189-191(1992)描述)进行,并且在LASERGENE生物信息学计算套件 (DNASTAR Inc.)的MegAlignTMv6.1程序中找到。多重比对的默认参数(缺口罚分=10,缺口长度罚分=0.2,延迟趋异序列(%)=30,DNA转变权重=0.5,蛋白质权重矩阵=Gonnet系列,DNA权重矩阵=IUB)。在使用Clustal W程序比对序列后,可通过查看同一程序中的“序列距离”表获得“百分比同一性”。
在一些实施方案中,本公开提供了本文中公开的任何两种或更多种活性剂的共配制剂。在一些实施方案中,共配制剂包括两种或更多种肽活性剂和小分子活性剂。在一些实施方案中,共配制剂包括两种或更多种小分子活性剂。在一些实施方案中,共配制剂包括两种或更多种肽活性剂。在一些实施方案中,肽活性剂是胰岛素或其衍生物和GLP-1受体激动剂或其衍生物。在一些实施方案中,肽活性剂是胰岛素或其衍生物和毒蜥外泌肽-4或其衍生物。在一些实施方案中,共配制剂中的一种或多种活性剂不与ELP缀合。在一些实施方案中,共配制剂中的所有活性剂与ELP缀合。
胰高血糖素样肽(GLP)-1受体激动剂
在本公开的某些实施方案中,治疗剂包括与GLP-1受体激动剂如GLP-1、毒蜥外泌肽-4或其功能类似物融合或缀合的ELP组分。
人GLP-1是源自前胰高血糖素原(preproglucagon)的37个氨基酸残基肽,所述前胰高血糖素原在远端回肠中、在胰腺中和在脑中的L细胞中合成。给出GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)和GLP-2的前胰高血糖素原的处理主要发生在L细胞中。使用简单的系统来描述该肽的片段和类似物。例如,Gly8-GLP-1 (7-37)表示通过缺失氨基酸残基号1至6并且用Gly取代8位的天然存在的氨基酸残基(Ala)从GLP-1正式衍生的GLP-1片段。类似地,Lys34(Nε-十四酰基)-GLP-1(7-37)表示GLP-1(7-37),其中34位的Lys残基的ε-氨基基团已经是十四酰基化的。在本上下文中提及C端延长的GLP-1类似物的情况下,38位的氨基酸残基为Arg,除非另有指示,39位的任选的氨基酸残基也为Arg,除非另有指示,并且40位的任选的氨基酸残基是Asp,除非另有指示。此外,如果C端延伸的类似物延伸到位置41、42、43、44或45,则该延伸的氨基酸序列与人前胰高血糖素原中的相应序列一样,除非另有指示。
GLP-1的亲本肽胰高血糖素原(PG)具有几个切割位点,其产生依赖于起源组织的各种肽产物,包括胰腺中的胰高血糖素(PG[32-62])和 GLP-1[7-36]NH2(PG[72-107])和肠的L细胞中的GLP-1[7-37](PG[78-108])和 GLP-1[7-36]NH2(PG[78-107]),在所述L细胞中GLP-1[7-36]NH2(78-107PG) 是主要的产物。根据本公开的GLP-1组分可为胰高血糖素原的任何生物活性产物或衍生物,或其功能性类似物,包括:GLP-1(1-35)、GLP-1(1-36)、GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(1-37)、GLP-1(1-38)、GLP-1(1-39)、GLP-1(1-40)、GLP-1 (1-41)、GLP-1(7-35)、GLP-1(7-36)、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)、GLP-1 (7-38)、GLP-1(7-39)、GLP-1(7-40)和GLP-1(7-41),或前述项的类似物。一般地,在一些实施方案中,GLP-1组分可以以GLP-1(A-B)表达,其中A是1 至7的整数,而且B是38至45的整数,任选地具有如下文定义的一个或多个氨基酸取代。
在肠L细胞中加工后,GLP-1被释放到循环中,最明显是响应膳食。GLP-1 的血浆浓度从约15pmol/L的空腹水平升高到40pmol/L的餐后峰水平。对于血浆葡萄糖浓度的给定升高,与静脉内相比当口服施用葡萄糖时,血浆胰岛素的增加为大约3倍(Kreymann等,1987,Lancet 2(8571):1300-4)。胰岛素释放的此消化增强(称为肠降血糖素效应)主要是体液的,并且现在认为GLP-1是人中最强的生理肠降血糖素。GLP-1通过与已知在胰腺β细胞中表达的GLP-1 受体结合而介导胰岛素产生。在促胰岛素效应外,GLP-1抑制胰高血糖素分泌,延迟胃排空(Wettergen等,1993,Dig Dis Sci 38:665-73),并且可增强外周葡萄糖处置(D'Alessio等,1994,J.Clin Invest 93:2293-6)。
作用组合对GLP-1给予相对于目前用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病 (NIDDM)的其它药物的独特的治疗优势。第一,GLP-1的单一皮下剂量可使 NIDDM患者的餐后葡萄糖水平完全正常化(Gutniak等,1994,Diabetes Care 17:1039-44)。这种效果可通过增加的胰岛素释放和胰高血糖素分泌降低二者来介导。第二,GLP-1的静脉内输注可延迟NIDDM患者的餐后胃排空 (Williams等,1996,J.Clin Endo Metab 81:327-32)。第三,与磺酰脲不同,GLP-1的促胰岛素作用依赖于血浆葡萄糖浓度(Holz等.,1993,Nature 361:362-5)。因此,低血浆葡萄糖浓度下GLP-1介导的胰岛素释放的损失可提供保护免于严重的低血糖。
当给予健康受试者时,GLP-1有力影响血糖水平以及胰岛素和胰高血糖素浓度(Orskov,1992,Diabetologia 35:701-11),即葡萄糖依赖性的效应(Weir 等,1989,Diabetes 38:338-342)。此外,它在糖尿病患者中也是有效的(Gutniak, M.,1992,N.EnglJ Med 226:1316-22),使2型糖尿病受试者的血糖水平正常化并改善1型患者的血糖控制(Nauck等,1993,Diabetologia 36:741-4, Creutzfeldt等,1996,Diabetes Care 19:580-6)。
然而,GLP-1代谢不稳定,具有仅1-2分钟的体内血浆半衰期(t1/2)。此外,外源施用的GLP-1也快速降解(Deacon等,1995,Diabetes 44:1126-31)。这种代谢不稳定性限制了天然GLP-1的治疗潜力。
GLP-1[7-36]NH2具有以下氨基酸序列: HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR(SEQID NO:38),其可用作根据本公开的GLP-1组分。或者,GLP-1组分可在第二位置含有甘氨酸(G),例如给出序列HGEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR(SEQ ID NO:39)。GLP-1组分可为GLP-1的生物活性片段,例如如US 2007/0041951中公开的,其全部内容通过提述并入本文。GLP-1的其它片段和经修饰的序列是本领域中已知的(美国专利号5,614,492;美国专利号5,545,618;欧洲专利申请,公开号EP 0658568A1; WO 93/25579,其通过提述完整并入本文)。此类片段和修饰的序列可结合本公开以及下面描述的那些使用。
已经从吉拉毒蜥(Gila monster lizard)(钝尾毒蜥(Heloderma suspectum)和珠状毒蜥(Heloderma horridum))的毒液中分离GLP-1的某些结构和功能类似物,并且已经显示临床效用。此类分子根据本公开得到应用。特别地,毒蜥外泌肽-4是从毒蜥毒液中分离的39个氨基酸残基的肽,并且与人GLP-1具有约52%的同源性。毒蜥外泌肽-4是一种强的GLP-1受体激动剂,其刺激胰岛素释放,从而降低血糖水平。毒蜥外泌肽-4具有以下氨基酸序列:HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO:23)。毒蜥外泌肽 -4的合成形式,称为艾塞那肽(exenatide)(以出售)已被批准用于治疗2 型糖尿病。虽然艾塞那肽在结构上类似于天然GLP-1,但是它具有注射后的较长半衰期。
虽然艾塞那肽自身具有降低血糖水平的能力,但是它也可与其它药物如二甲双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲和/或胰岛素组合以改善葡萄糖控制。通过使用预填充的笔装置每天皮下注射两次施用艾塞那肽。对艾塞那肽的典型人响应包括内源胰岛素的初始快速释放的改善、β-细胞生长和复制的增加、胰腺胰高血糖素释放的抑制、胃排空延迟和食欲降低,所有这些都发挥功能以降低血糖。与磺酰脲和氯茴苯酸类(meglitinides)不同,艾塞那肽仅在葡萄糖存在下增加胰岛素合成和分泌,从而降低低血糖的风险。尽管艾塞那肽具有治疗效用,但它具有某些不想要的性状,包括每日两次注射的需要、胃肠道副作用以及与天然GLP-1相似,相对较短的半衰期(即约2小时)。
GLP-1和毒蜥外泌肽-4的多种功能类似物是已知的,并且其可根据本公开得到应用。这些包括利拉鲁肽(liraglutide)(Novo Nordisk,WO98/008871)、 R1583/他司鲁泰(taspoglutide)(Roche,WO00/034331)、CJC-1131(ConjuChem, WO00/069911)、ZP-10/AVE0010(Zealand Pharma,Sanofi-Aventis, WO01/004156)、和LY548806(Eli Lilly,WO03/018516)。
利拉鲁肽,也称为NN2211,是一种已被设计用于每日一次注射的GLP-1 受体激动剂类似物(Harder等,2004,Diabetes Care 27:1915-21)。在许多研究中,利拉鲁肽已经在2型糖尿病患者中进行了测试,并且已经显示了在多种持续时间内是有效的。在一项研究中,用利拉鲁肽的治疗在一周治疗后在2 型糖尿病患者中改善血糖控制,改善β细胞功能,并且降低了内源性葡萄糖释放(Degn等,2004,Diabetes 53:1187-94)。在类似的研究中,与服用安慰剂的受试者相比,8周的0.6mg利拉鲁肽疗法在2型糖尿病受试者中显著改善血糖控制而不增加体重(Harder等,2004,Diabetes Care 27:1915-21)。
因此,在一些实施方案中,根据本公开的GLP-1受体激动剂如记载于 WO98/008871,其全部内容通过提述并入本文。GLP-1受体激动剂除了相对于天然GLP-1的一个、两个或更多个氨基酸取代之外还可具有至少一个亲脂性取代基。例如,亲脂性取代基可为选自CH3(CH2)nCO-的酰基基团,其中n 是4至38的整数,如4至24的整数。亲脂性取代基可为直链的酰基基团或支链烷基或脂肪酸(例如,如WO98/008871中所述,其描述通过提述并入本文)。
在一些实施方案中,GLP-1组分是Arg26-GLP-1(7-37)、 Arg34-GLP-1(7-37)、Lys36-GLP-1(7-37)、Arg26,34Lys36-GLP-I(7-37)、 Arg26,34Lys38-GLP-l(7-38)、Arg28,34Lys39-GLP-1(7-39)、 Arg26,34Lys40-GLP-1(7-40)、Arg26Lys36-GLP-1(7-37)、Arg34Lys36-GLP-1(7-37)、Arg26Lys39-GLP-1(7-39)、Arg34Lys40-GLP-1(7-40)、Arg26,34Lys36,39-GLP-I(7-39)、 Arg26, 34Lys36,40-GLP-1(7-40)、Gly8Arg26-GLP-1(7-37);Gly8Arg34-GLP-1(7-37); Gly8Lys38-GLP-1(7-37);Gly8Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37)、 Gly8Arg26,34Lys39-GLP-1(7-39)、Gly8Arg26, 34Lys40-GLP-1(7-40)、 Gly8Arg26Lys36-GLP-1(7-37)、Gly8Arg34Lys36-GLP-1(7-37)、Gly8Arg26Lys39-GLP-1(7-39);Gly8Arg34Lys40-GLP-1(7-40)、 Gly8Arg28,34Lys36,39-GLP-1(7-39)和Gly8Arg26,34Lys35,40-GLP-1(7-40),每种任选具有亲脂性取代基。例如,GLP-1受体激动剂可具有序列/结构 Arg34Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))-GLP-l(7-37)。
也称为R1583或BIM 51077的他司鲁泰是GLP-1受体激动剂,其已显示了在用二甲双胍治疗的2型糖尿病受试者中改善血糖控制并且降低体重(摘要: A-1604,2008年6月7日,第68届美国糖尿病协会会议(American Diabetes Association Meeting),SanFrancisco,CA)。
因此,在一些实施方案中,GLP-1受体激动剂如WO00/034331中所述,其全部内容通过提述并入本文。在某些例示性实施方案中,GLP-1受体激动剂具有序列[Aib8,35]hGLP-1(7-36)NH2(例如他司鲁泰),其中Aib是α-氨基异丁酸。
CJC-1131是GLP-1类似物,其由连接到反应性化学接头基团的GLP-1的 DPP-IV抗性形式组成,所述反应性化学接头基团允许GLP-1在皮下注射后与血清清蛋白形成共价和不可逆的键(Kim等,2003,Diabetes 52:751-9)。在12 周的随机化、双盲、安慰剂对照多中心研究中,CJC-1131和二甲双胍治疗有效降低了2型糖尿病患者的空腹血糖水平(Ratner等,摘要No.10-OR,2005年6 月10-14日,第65届美国糖尿病协会会议,San Francisco,CA)。
因此,在一些实施方案中,GLP-1受体激动剂如WO00/069911中所述,其全部内容通过提述并入本文。在一些实施方案中,GLP-1受体激动剂用与血液成分上的氨基基团、羟基基团或硫醇基团反应形成稳定共价键的反应性基团修饰。在一些实施方案中,GLP-1受体激动剂用选自琥珀酰亚胺基和马来酰亚胺基基团的反应性基团修饰。在某些例示性实施方案中,GLP-1受体激动剂具有以下序列/结构:D-Ala8Lys37-(2-(2-(2-马来酰亚胺基丙酰氨基(乙氧基)乙氧基)乙酰胺))-GLP-1(7-37)(例如CJC-1131)。
也称为ZP-10的AVE0010是可结合本公开采用的GLP-1受体激动剂。在最近的双盲研究中,通过每天一次给药AVE0010治疗的患者证明HbA1c水平的显著降低(Ratner等,摘要No.433-P,第68届美国糖尿病协会会议,San Francisco,CA.)。在研究结束时,与安慰剂为32%相比,具有HbA1c<7%的患者的百分比范围对于每日一次给药为47-69%。此外,AVE0010治疗的患者显示剂量依赖性的重量和餐后血浆葡萄糖的降低。
因此,在一些实施方案中,GLP-1受体激动剂如WO01/004156中所述,其全部内容通过提述并入本文。例如,GLP-1受体激动剂可以具有以下序列:HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2(SEQ ID NO:41) (例如AVE0010)。
LY548806是一种GLP-1衍生物,设计为对二肽酶肽基IV(DPP-IV)的蛋白水解有抗性(Jackson等,摘要No.562,2005年6月10-14日,第65届美国糖尿病协会会议,SanFrancisco,CA)。在高血糖的动物模型中,已显示LY548806 在高血糖期期间产生血糖水平的显著降低(Saha等,2006,J.Pharm.Exp.Ther. 316:1159-64)。此外,显示了LY548806与其已知的作用机制(即在高血糖存在下刺激胰岛素释放)相一致地产生胰岛素水平的显著增加。
因此,在一些实施方案中,GLP-1受体激动剂如WO03/018516中所述,其全部内容通过提述并入本文。在一些实施方案中,本公开的治疗剂包含 GLP-1类似物,其中这种类似物或片段的主链含有除8位的丙氨酸以外的氨基酸(8位类似物)。主链在第7位处还可包含L-组氨酸、D-组氨酸或组氨酸的修饰形式,如脱氨基-组氨酸、2-氨基-组氨酸、β-羟基-组氨酸、高组氨酸、α- 氟甲基-组氨酸或α-甲基-组氨酸。在一些实施方案中,与天然GLP-1的相应氨基酸相比,这些8位类似物可在12、16、18、19、20、22、25、27、30、33 和37位处含有一个或多个另外的变化。在其它实施方案中,与天然GLP-1的相应氨基酸相比,这些8位类似物可以在16、18、22、25和33位处含有一个或多个另外的变化。在某些例示性实施方案中,GLP-1受体激动剂具有以下序列:HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLIKGRG-OH(SEQ ID NO:42)(例如LY548806)。在一些实施方案中,当加工时,此类融合蛋白的成熟形式将以 GLP的His7开始。
因此,本公开提供包含弹性蛋白样肽(ELP)和GLP-1受体激动剂的治疗剂。例如,在一些实施方案中,GLP-1受体激动剂是GLP-1(SEQ ID NO:37、 38或39)或其功能类似物。在其它实施方案中,GLP-1受体激动剂是毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO:23)或其功能类似物。GLP-1或毒蜥外泌肽-4的此类功能类似物包括在C端截短1至10个氨基酸,包括1、2、3或直至约5个氨基酸(相对于SEQ ID NO:23、37、38或39)的功能性片段。相对于天然序列(例如,SEQ IDNO:23、37、38或39),此类功能类似物可含有1-10个氨基酸插入、缺失和/或取代(共同),并且在每种情况下保持肽的活性。例如,相对于SEQ ID NO: 23、37、38或39,GLP-1或毒蜥外泌肽-4的功能类似物可具有1至约3、4或5 个插入、缺失和/或取代(共同)。在一些实施方案中,毒蜥外泌肽-4变体是毒蜥外泌肽-4(9-39)(SEQ ID NO:33)、毒蜥外泌肽-4(9-31)(SEQID NO:34)或毒蜥外泌肽-4(9-30)(SEQ ID NO:56)。可使用任何可用的测定来确认或测定此类活性。在这些或其它实施方案中,GLP-1受体激动剂组分与天然序列 (SEQ ID NO:23、37、38或39)具有至少约50%、75%、80%、85%、90%、95%或99%同一性。此类功能类似物可进一步包括额外的化学修饰,如在本部分中描述的和/或本领域已知的其它化学修饰。
在一些实施方案中,GLP-1受体激动剂是具有US 2011/0257092(其全部内容通过提述并入本文)中描述的氨基酸序列的双重激动剂。US 2011/016602 和US 2010/00190701(其各自通过提述并入本文,特别是关于其中所述的 GLP-1受体共激动剂的结构和序列)中描述了其它双重或多受体激动剂。 GLP-1受体共激动剂的另外的描述可参见Pocai A等,Glucagon-Like Peptide 1/Glucagon Receptor Dual Agonism Reverses Obesity inMice,Diabetes 58:2258-2266(2009)和Patterson JT等,Functional association ofthe N-terminal residues with the central region in glucagon-related peptides,J.Pept.Sci. 17:659-666(2011),Finan等,A rationally designed monomeric peptidetriagonist corrects obesity and diabetes in rodents,Nature Medicine 21:27-36,其各自通过提述以其整体并入本文。
另一方面,本公开提供了用于治疗或预防2型糖尿病、受损的葡萄糖耐受性、1型糖尿病、高血糖症、肥胖症、暴饮暴食(binge eating)、食欲亢进,高血压、X综合征、血脂异常、认知障碍、动脉粥样硬化、非脂肪性肝病、心肌梗死、冠心病和其它心血管病症或高胰岛素血症,如先天性高胰岛素血症或胃手术(例如治疗肥胖症的胃手术)后获得性高胰岛素血症。
方法包括将需要此类治疗的患者施用包含弹性蛋白样肽(ELP)和GLP-1 受体激动剂(如上所述)的治疗剂。在这些或其它实施方案中,本公开提供了用于减少食物摄入,降低β-细胞凋亡,增加β-细胞功能和β-细胞质量和/或用于恢复对β-细胞的葡萄糖敏感性的方法。通常,患者可为人或非人动物患者 (例如狗、猫、牛或马)。优选地,患者是人。
在一些实施方案中,根据本公开的用ELP/GLP-1受体激动剂化合物的治疗也可与一种或多种药理学活性物质组合,所述药理学活性物质例如选自抗糖尿病药、抗肥胖剂、食欲调节剂、抗高血压药、用于治疗和/或预防由糖尿病引起的或与糖尿病相关的并发症的药剂和用于治疗和/或预防由肥胖引起或与肥胖相关的并发症和病症的药剂。在本上下文中,表述“抗糖尿病药”包括用于治疗和/或预防胰岛素抗性和疾病的化合物,其中胰岛素抗性是病理生理机制。
可通过标准方法,例如通过受体结合活性筛选方案测定GLP-1或毒蜥外泌肽-4类似物或GLP-1受体激动剂/ELP化合物结合GLP-1受体的能力,所述受体结合活性筛选方案牵涉提供在表面上表达GLP-1受体的合适的细胞,例如胰岛素瘤细胞系,如RINmSF细胞或INS-1细胞。除了使用放射免疫测定方法测量示踪剂与膜的特异性结合之外,还可测量cAMP活性或葡萄糖依赖性胰岛素产生。在一种方法中,重组表达GLP-1受体的细胞也可用于测量GLP-1 受体激动剂活性。因此,这些方法可用于测试或确认怀疑的GLP-1受体激动剂是否是有活性的。
此外,已知的方法可用于测量或预测体内GLP-1受体激动剂或GLP-1受体激动剂/ELP的生物活性水平(参见例如Siegel等,1999,Regul Pept 79(2-3): 93-102)。特别地,可使用多种用于测量GLP-1活性的已知测定法在体内对 GLP-1受体激动剂或GLP-1受体激动剂/ELP化合物评估其诱导胰岛素生成的能力。例如,可将ELP/GLP-1受体激动剂化合物引入细胞,如永生化的β细胞中,并且可使所得的细胞与葡萄糖接触。如果细胞响应葡萄糖产生胰岛素,则通常认为经修饰的GLP-1在体内是生物活性的(Fehmann等,1992,Endocrinology 130:159-166)。本文中更详细地描述了例示性测定法。
也可使用已知的测定法测量GLP-1受体激动剂/ELP化合物增强β细胞增殖,抑制β-细胞凋亡和调节胰岛生长的能力。可通过3H-胸苷或BrdU掺入测定法评估胰腺β-细胞增殖(参见例如Buteau等,2003,Diabetes 52:124-32),其中使胰岛β细胞如INS(832/13)细胞与ELP/GLP-1受体激动剂化合物接触,并且分析3H-胸苷或BrdU掺入的增加。可在培养的胰岛素分泌细胞中和/或在由于过多的β细胞凋亡率而发生糖尿病的动物模型中测量ELP/GLP-1受体激动剂化合物的抗细胞凋亡活性(参见例如Bulotta等,2004,Cell Biochem Biophys40(3suppl):65-78)。
除了GLP-1之外,还可与ELP组分(如本文中所述)缀合或融合此家族的其它肽,如源自前胰高血糖素基因(如GLP-2、GIP和胃泌酸调节素)的加工的那些,以增强治疗潜力。
在多个实施方案中,本公开包括剂量和/或方案,如不诱导患者中的实质性食欲抑制的和/或不引起患者中的实质性恶心的剂量和/或方案,如 PCT/US12/44383(其通过提述并入本文)中所述的那些剂量和/或方案。
人生长激素
在一些方面,蛋白质活性剂是生长激素。例示性的生长激素序列包括图 24、26、28和30中加下划线的序列(例如SEQ ID NO:22)。其它合适的序列包括Seeburg等,“The humangrowth hormone gene family:nucleotide sequences show recent divergence andpredict a new polypeptide hormone,:DNA 1(3), 239-249(1982)中描述的那些序列,其包括与登录号AAA98618相关的序列。除了AAA98616的确切序列外,还可使用其它衍生物。例如,生长激素可在 N端截短直至3个氨基酸、直至5个氨基酸、直至10个氨基酸、直至15个氨基酸、直至20个氨基酸、直至25个氨基酸、直至30个氨基酸、直至35个氨基酸、或直至40个氨基酸。在具体的方面,可从N端缺失约15至约30个氨基酸。在其它方面,生长激素可在C端截短多至3个氨基酸、多至5个氨基酸、多至10 个氨基酸、多至15个氨基酸、多至20个氨基酸、多至25个氨基酸酸、多至30 个氨基酸、多至35个氨基酸、或多至40个氨基酸。在具体的方面,可从C端缺失约20至约30个氨基酸。
其它生长激素衍生物包括与SEQ ID NO:22具有一定序列同一性的那些。例如,生长激素包含与SEQ ID NO:22共享至少约75%同一性、约80%同一性、约90%同一性、约95%同一性、约96%同一性、约97%同一性、约98%同一性或约99%同一性的氨基酸序列。
在某些方面,可用一种或多种可以发挥功能,如启动表达或提供空间分离的氨基酸,如甲硫氨酸或甘氨酸替换缺失的部分。在某些方面,可将N- 和C端截短组合以得到特定的生长激素。
在一些实施方案中,生长激素肽是具有超过一个ELP序列的融合蛋白。在一些实施方案中,生长激素肽在N端和C端都具有一个或多个ELP。在一些实施方案中,N端和C端的两个或更多个ELP是大致相同大小的。在一些实施方案中,N端和C端的两个或更多个ELP在大小上不同。在一些实施方案中,生长激素肽的N端的ELP大于生长激素肽的C端的ELP。在一些实施方案中,生长激素肽的N端的ELP包含约90至约120个重复结构单元。在一些实施方案中,生长激素肽的C端的ELP包含约5至约20个重复结构单元。在一些实施方案中,生长激素肽的C端的ELP大于生长激素肽的N端的ELP。在一些实施方案中,生长激素肽的C端的ELP包含约90至约120个重复结构单元。在一些实施方案中,生长激素肽的N端的ELP包含约5至约20个重复结构单元。
胰岛素
人胰岛素原由与31个氨基酸的C肽(SEQ ID NO:44或46)连接在一起的A 和B链组成。一旦前胰岛素原到达内质网,蛋白酶就切去信号肽以创建胰岛素原。具体地,一旦在A和B链之间形成二硫键,通过胰蛋白酶/羧肽酶B样系统除去C肽,使胰岛素原在体内转化成成熟的胰岛素。人胰岛素由通过两个两个二硫桥连接在一起的命名为链A(21个氨基酸 -GIVEQCCTSICSLYQLENYCN)(SEQ ID NO:47)和链B(30个氨基酸FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT)(SEQ ID NO:48)的两条氨基酸链组成。 A链内有将A链的第6个和第11个残基连接在一起的第3个二硫桥。在大多数物种中,链A和B的长度和氨基酸组成是相似的,并且三个二硫键的位置是高度保守的。因此,猪胰岛素可替换糖尿病患者中的不足的人胰岛素水平。目前,在很大程度上已经通过由细菌大量生产人胰岛素原(重组胰岛素)来替换猪胰岛素。
胰岛素分子具有在溶液中形成二聚体,并且在锌离子存在下,胰岛素二聚体缔合成六聚体的趋势。胰岛素的单体容易通过血液扩散并具有快速效果,而六聚体缓慢扩散并具有延迟的作用开始。在重组胰岛素的设计中,可以降低胰岛素分子形成二聚体和六聚体的趋势,但不中断对胰岛素受体结合的方式修饰胰岛素的结构。因此,制备了从短效变化到长效的一大批制剂。
在内质网内,胰岛素原被暴露于几种特异性肽酶,其除去C-肽并产生胰岛素的成熟且活性的形式。在高尔基体中,将胰岛素和游离C-肽包装到分泌颗粒中,所述分泌颗粒在β-细胞的细胞质中积累。颗粒的胞吐由葡萄糖进入β细胞引发。胰岛素的分泌对代谢具有广泛的影响。
响应葡萄糖升高的胰岛素释放有两个阶段。第一个是立即释放胰岛素。这可归因于释放预先形成的胰岛素,其贮存在分泌颗粒中。在短暂的延迟后,新合成的胰岛素有第二次较为延长的释放。
一旦释放,胰岛素在它被酶降解前的活性仅持续短暂的时间。在肝脏和肾脏中发现的胰岛素酶分解在血浆中循环的胰岛素,因此胰岛素具有仅约6 分钟的半衰期。这种短作用持续时间导致胰岛素的循环水平的快速变化。
已开发出具有改善的治疗性质的胰岛素类似物(Owens等,2001,Lancet 358:739-46;Vajo等,2001,Endocr Rev 22:706-17),并且此类类似物可与本公开结合采用。使用各种策略,包括胰岛素B链的COOH端末端的延长和对清蛋白具有实质性亲和力的脂肪酸酰化胰岛素的工程化产生更长效的胰岛素类似物。然而,用可用的更长效的胰岛素化合物的体内治疗仍然导致高频率的低血糖和高血糖偏移和HbA1c的适度降低。因此,开发真正长效且稳定的人胰岛素类似物仍然是一项重要任务。
可根据本公开使用的胰岛素的功能类似物包括速效类似物,如赖脯胰岛素、门冬胰岛素和谷赖胰岛素,其在皮下注射后迅速吸收(<30分钟),在一小时达到峰值,并且具有相对短的作用持续时间(3至4小时)。另外,已开发出三种长效胰岛素类似物:甘精胰岛素、地特胰岛素和德谷胰岛素(insulin degludec),并且可结合本公开使用。长效胰岛素类似物具有约2小时的作用开始,并在4至6小时达到生物作用的平台,并且可持续长达24小时。
因此,在一些实施方案中,胰岛素氨基酸序列可含有赖脯胰岛素(也称为HUMALOG,Eli Lilly)的A和/或B链。赖脯胰岛素与人胰岛素的不同之处在于通过在28位用赖氨酸取代脯氨酸并在胰岛素B链29位用脯氨酸取代赖氨酸。尽管这些修饰不改变受体结合,但是它们有助于阻断胰岛素二聚体和六聚体的形成,从而允许更大量的活性单体胰岛素可用于餐后注射。
在其它实施方案中,胰岛素氨基酸序列可含有门冬胰岛素(也称为Novo Nordisk)的A和/或B链。门冬胰岛素被设计成在人胰岛素 B链的28位用天冬氨酸单一替换氨基酸脯氨酸。该修饰有助于阻断胰岛素六聚体的形成,创建更快速的胰岛素。
在其它实施方案中,胰岛素氨基酸序列可含有谷赖胰岛素(也称为Sanofi-Aventis)的A和/或B链。谷赖胰岛素是通过对人胰岛素B链用赖氨酸取代3位的天冬酰胺和用谷氨酰胺取代29位的赖氨酸创建的短效类似物。与普通人胰岛素相比,谷赖胰岛素具有更快的作用开始和更短的作用持续时间。
在其它实施方案中,胰岛素氨基酸序列可含有甘精胰岛素(也称为Sanofi-Aventis)的A和/或B链。甘精胰岛素由于其酸性pH而具有延迟的吸收,所述酸性pH导致在中性生理pH的存在下胰岛素晶体的微沉淀形成。甘精胰岛素与人胰岛素不同之处在于,将A链21位的氨基酸天冬酰胺替换为甘氨酸,并且将两个精氨酸添加到B链的C端。与就寝时间中性鱼精蛋白锌(neutral protamine Hagedorn,NPH)胰岛素(中效胰岛素)相比,甘精胰岛素与2型糖尿病患者中较少的夜间低血糖相关。
在其它实施方案中,胰岛素氨基酸序列可含有来自地特胰岛素(也称为Novo Nordisk)的A和/或B链。地特胰岛素是一种可溶性(在中性 pH)长效胰岛素类似物,其中除去了B30处的氨基酸苏氨酸,并将14碳肉豆蔻酰脂肪酸乙酰化成LysB29的ε-氨基基团。在皮下注射后,地特胰岛素解离,从而暴露实现对清蛋白分子的可逆结合的游离脂肪酸。因此,在稳定状态下,游离的未结合胰岛素的浓度大大降低,导致稳定的血浆葡萄糖水平。
在其它实施方案中,胰岛素氨基酸序列可含有来自德谷胰岛素(也称为Novo Nordisk)的A和/或B链。德谷胰岛素是一种可溶性(在中性 pH值)长效胰岛素类似物,其中除去了B30处的氨基酸苏氨酸并且已经附接了由谷氨酸和C16脂肪酸组成的侧链。在皮下注射后,德谷胰岛素解离,从而暴露实现对清蛋白分子的可逆结合的游离脂肪酸。在稳定状态下,游离的未结合胰岛素的浓度大大降低,导致稳定的血浆葡萄糖水平。
在一些实施方案中,胰岛素氨基酸序列可为单链胰岛素类似物(SIA)(例如如美国专利6,630,438和WO 2008/019368中所述,其全部内容通过提述并入本文)。单链胰岛素类似物包括一组结构相关蛋白,其中A和B链通过多肽接头共价连接。多肽接头将B链的C端连接到A链的N端。接头可为任何长度,只要接头提供SIA必需的结构构象以具有葡萄糖摄取和胰岛素受体结合作用。在一些实施方案中,接头长度为约5-18个氨基酸。在其它实施方案中,接头长度为约9-15个氨基酸。在一些实施方案中,接头长约12个氨基酸。在某些例示性实施方案中,接头具有序列KDDNPNLPRLVR(SEQ ID NO:51)或 GAGSSSRRAPQT(SEQ ID NO:52)。然而,应当理解,该序列的许多变化是可能的,如在氨基酸的长度(添加和缺失两者)和取代上,而基本上不损害产生的SIA在葡萄糖摄取和胰岛素受体结合活性中的有效性。例如,可从任一端添加或除去几个不同的氨基酸残基,而基本上不降低产生的SIA的活性。
目前在临床开发中的例示性单链胰岛素类似物是Albulin(Duttaroy等, 2005,Diabetes 54:251-8)。可在酵母或哺乳动物细胞中产生Albulin。它由通过十二肽接头连接在一起并与天然人血清清蛋白的NH2末端融合的人胰岛素的B和A链(与天然人胰岛素的100%同一性)组成。为了表达和纯化Albulin, Duttaroy等使用四个重叠引物和PCR扩增构建了编码含有通过十二肽接头连接在一起的成熟人胰岛素的B链和A链的单链胰岛素的合成基因构建体。将所得PCR产物在人血清清蛋白(HSA)的信号肽和成熟HSA的NH2末端之间符合读框地连接,包含在pSAC35载体内用于在酵母中表达。根据本公开,可用如本文中所述的提供持续释放的氨基酸序列替换Albulin的HSA组分。
因此,在某些方面,本公开提供治疗剂,包含提供持续释放的氨基酸序列,包括例如弹性蛋白样肽(ELP),和胰岛素氨基酸序列。例如,在一些实施方案中,胰岛素是哺乳动物胰岛素,如人胰岛素或猪胰岛素。根据本公开,可(例如通过重组融合或化学缀合)将提供持续释放组分的氨基酸序列偶联至胰岛素A链或B链或两者。在一些实施方案中,将提供从注射部位的缓慢吸收的氨基酸序列与胰岛素A链共价结合。胰岛素可包含链A、B和C中的每一个(例如SEQ ID NO:44或46),或者可包含只含有链A和B的加工形式。在一些实施方案中,通过短连接肽连接链A和B,以创建单链胰岛素。胰岛素可为人胰岛素的功能类似物,包括在(链A和B之任一或两者的)N端和/或C端截短1至10个氨基酸,包括1、2、3或约5个氨基酸的功能性片段。相对于天然序列(例如,SEQ ID NO:44、46、47或48),功能类似物可含有1至10个氨基酸插入、缺失和/或取代(共同),并且在每种情况下保留肽的活性。例如,相对于天然序列(其可含有链A和B或链A、B和C),功能类似物可具有1、2、3、 4或5个氨基酸插入、缺失和/或取代(共同)。可使用任何可用的测定法(包括本文中所述的那些)来确认或测定此类活性。在这些或其它实施方案中,胰岛素组分与链A和B的每种天然序列(SEQ ID NO:47或48)具有至少约75%、约 80%、约85%、约90%、约95%或约98%同一性。可使用任何比对工具(包括 Tatusova等,Blast 2sequences-a new tool for comparing protein andnucleotide sequences,FEMS Microbiol Lett.174:247-250(1999))来实现两个序列之间(例如,天然序列和功能类似物之间)的序列同一性的确定。胰岛素组分可含有本领域中已知的其它化学修饰。
为了表征胰岛素类似物或含有提供持续释放的氨基酸序列的胰岛素类似物的体外结合特性,可在表达胰岛素受体的各种细胞系中进行竞争结合测定法(Jehle等,1996,Diabetologia 39:421-432)。例如,可采用使用过表达人胰岛素受体的CHO细胞的竞争结合测定法。胰岛素还可以比胰岛素受体更低的亲和力结合IGF-1受体。为了测定含有提供持续释放的氨基酸序列的胰岛素类似物的结合亲和力,可在L6细胞中使用125I标记的IGF-1进行竞争结合测定法。
胰岛素的活性包括刺激外周葡萄糖处置和抑制肝葡萄糖产生。可使用已知方法体外测定含有提供持续释放的氨基酸序列的胰岛素类似物介导这些生物活性的能力。例如,可测量含有提供持续释放的氨基酸序列的类似物对 3T3-L1脂肪细胞中的葡萄糖摄取的影响并与胰岛素的情况比较。用生物活性类似物预处理细胞通常产生2-脱氧葡萄糖摄取的剂量依赖性增加。可在许多细胞类型,例如H4IIe肝癌细胞中测量含有提供持续释放的氨基酸序列的胰岛素类似物调节葡萄糖产生的能力。在该测定法中,用生物活性类似物预处理通常将导致释放的葡萄糖量的剂量依赖性抑制。
血管活性肠肽
血管活性肠肽(VIP)是一种28个氨基酸的神经肽,其结合存在于多种组织,包括气道、小肠、睾丸和胰腺中的两种受体VPAC1和VPAC2。已知VIP 及其功能和结构相关的类似物具有许多生理功能,包括松弛气道平滑肌由此起支气管扩张剂的作用,刺激气道粘膜下腺中的液体分泌,以及调节肠和胰腺中的水和电解质分泌(Wine(2007);Wu(2011);Derand(2004))。
产生VIP的神经纤维与外分泌腺周围分泌乙酰胆碱的神经元共定位 (Lundberg(1980);Heinz-Erian(1986))。在来自具有功能性CFTR蛋白的受试者的腺体中,VIP诱导液体分泌,但是此诱导在囊性纤维化患者中受损或缺乏 (Joo(2002);Joo(2012))。此外,在人和猪气道腺体中,低浓度的VIP和乙酰胆碱二者的施用刺激分泌粘液,但是这种协同作用在囊性纤维化患者中丧失 (Choi(2007))。
VIP增加人气道上皮细胞中的CFTR膜插入、稳定性和功能(Alshafie (2014))。在小鼠VIP敲除模型中,CFTR不局限于顶端细胞膜,而是主要保留在细胞内(Chappe和Said(2012))。顶膜缺乏CFTR与肺病理学相关,所述肺病理学类似于囊性纤维化患者中所见的情况,具有炎性细胞浸润、肺泡壁和细支气管粘膜增厚、以及杯状细胞增生。VIP腹膜内施用三周恢复CFTR顶膜定位,并且延长的VIP刺激增加细胞膜处CFTR通道的数目(Chappe(2008))。经由在膜上的CFTR稳定化而发生的顶端CFTR密度的这种增加与如通过碘化物流出测定法(Chappe(2008))测量的CFTR依赖性功能的增加相关。
在一些方面,本公开提供可包含一种或多种各种VIP肽的治疗性组合物。例如,VIP肽可包含或组成为具有SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:54或SEQ ID NO:55的多肽。在一些实施方案中,本公开提供不含N端甲硫氨酸的VIP(例如SEQ ID NO:55)。在一些实施方案中,本公开提供具有N端甲硫氨酸的VIP (例如SEQ ID NO:53)。
成熟的人VIP具有28个氨基酸残基,具有以下序列:HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN(SEQ ID NO:55)。VIP源自对170个氨基酸的前体分子前VIP原的加工。VIP和例示性类似物的结构已经记载于在美国专利4,835,252,4,939,224,5,141,924,4,734,400,4,605,641,6,080,837,6,316,593, 5,677,419,5,972,883,6,489,297,7,094,755,和6,608,174中。
文献中详述了改善针对蛋白酶等的肽稳定性的许多突变(参见Onune等Physicochemical and pharmacological characterization of novel vasoactive intestinal peptide derivatives with improved stability,Eur.J.Pharm.Biopharm.2009)。例如,经修饰的VIP肽包含SEQ ID NO:53、54或55的序列。在一些方面,本公开提供了包含这些修饰中的一个或多个的经修饰的VIP肽。在一些实施方案中,本公开提供经修饰的VIP肽,其包含这些修饰中的一种或多种,并且还包括本文中所述的额外的VIP修饰。
在多个实施方案中,本公开提供经修饰的VIP(例如,包括SEQ ID NO:55) 或功能类似物,如本文中所述的。通常,VIP的功能类似物包括在N或C端截短1-10个氨基酸,包括1、2、3或多至约5个氨基酸(相对于SEQ ID NO:55)的功能片段。此类功能类似物可相对于天然序列(例如,SEQ ID NO:55)含有1 至5个氨基酸插入、缺失和/或取代(共同),并且在每种情况下保留天然肽的活性(例如通过VPAC2和/或VPAC1结合)。可使用任何可用的测定法确认或测定此类活性,所述测定法包括本文中所述的测定法并且包括Delgado等,The Significance of Vasoactive Intestinal Peptide in Immunomodulation,Pharmacol.Reviews 56(2):249-290(2004)中所述的用于测定或量化活性的任何合适的测定法。在这些或其它实施方案中,经修饰的VIP的VIP组分与天然成熟序列 (SEQ ID NO:55)具有至少约50%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约97%同一性、约98%同一性或约99%同一性。可使用任何比对工具实现两个序列之间(例如,天然序列和功能类似物之间)的序列同一性的测定,包括例如Tatusova等,Blast 2 sequences-a new tool for comparing protein and nucleotide sequences,FEMS Microbiol Lett.174:247-250(1999)中公开的。
在多个方面中,与未修饰的VIP(例如由SEQ ID NO:55的氨基酸序列组成的肽)相比,本公开提供了对VPAC2或VPAC1具有受体偏爱的经修饰的VIP分子。例如,经修改的VIP可具有至少约2:1、约5:1、约10:1、约25:1、约50:1、约100:1、约500:1或更多的针对VPAC2相对于VPAC1的相对结合偏爱。在其它实施方案中,经修饰的VIP可具有至少约2:1、约5:1、约10:1、约25:1、约50:1、约100:1、约500:1或更多的针对VPAC1相对于VPAC2的相对结合偏爱。例如,在一些实施方案中,经修饰的VIP以成熟的、未修饰的人VIP(SEQ ID NO:55) 的约2倍之内的EC50活化VPAC2受体。然而,这种相同的经修饰的VIP在活化 VPAC1受体上是成熟的、未修饰的人VIP的效力的1/50或1/100倍或更少。在一些实施方案中,经修改的VIP可对VPAC1和VPAC2具有相对等效的结合偏爱。
此类经修饰的VIP分子可含有经修饰的N端区域,如对VIP的N端组氨酸添加1至约500个氨基酸,其可包括异源的哺乳动物氨基酸序列。例如,经修饰的VIP可在成熟VIP的天然N端组氨酸的N端侧含有单个甲硫氨酸。这可在大肠杆菌或其它细菌表达系统中制备,因为当相邻的氨基酸是组氨酸时,大肠杆菌不会除去甲硫氨酸。或者,N端氨基酸可为任何天然存在的氨基酸,即丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸和脯氨酸。
添加到VIP的N端的附加序列可为任何序列的,包括1至约100、1至约50、 1至约20、1至约10、和1至约5个氨基酸的生物活性和生物惰性序列。
经修饰的VIP的N端可具有结构M-N,其中M是甲硫氨酸,并且N是VIP 分子的N端(例如,SEQ ID NO:53)。此甲硫氨酸支持蛋白质在细菌或真核宿主细胞中的翻译。因此,经修饰的VIP可在包括细菌和酵母表达系统(例如大肠杆菌)的生物系统中制备。虽然甲硫氨酸有时可在细菌表达系统中被甲硫氨酸氨肽酶(MA)除去,但是组氨酸(H)是MA在2位的最不利的残基之一。
在一些实施方案中,在N端处修饰VIP。在一些实施方案中,在C端处修饰VIP。
在其它实施方案中,可由肽酶或蛋白酶(如内源性肽酶或蛋白酶)活化 VIP。此类可活化的序列记载于于国际申请号PCT/US2009/068656中。如本文中所用,术语“肽酶”和“蛋白酶”是可互换的。例如,VIP可设计成可通过二肽基肽酶活化。例示性二肽基肽酶包括二肽基肽酶-1(DPP-I)、二肽基肽酶-3(DPP-III)、二肽基肽酶-4(DPP-IV)、二肽基肽酶-6(DPP-VI)、二肽基肽酶-7(DPP-VII)、二肽基肽酶-8(DPP-VIII)、二肽基肽酶-9(DPP-IX)、二肽基肽酶-10(DPP-X)。此类二肽酶的底物序列是已知的。
在一些实施方案中,可活化VIP的N端可具有结构Z-N,其中Z是二肽酶的底物(例如,通过二肽酶暴露除去Z),并且N是VIP的N端。可活化的VIP可具有式M-X-N的N端序列,其中M是甲硫氨酸,X是Pro、Ala或Ser,并且N 是VIP或VIP类似物的N端。以这种方式,M和X将对宿主细胞(例如大肠杆菌) 和/或二肽酶(例如DPP-IV)敏感并随后被宿主细胞(例如大肠杆菌)和/或二肽酶(例如DPP-IV)除去。或者,可活化VIP的N端序列可为X1-X2-N,其中X1 是Gly、Ala、Ser、Cys、Thr、Val或Pro;X2是Pro、Ala或Ser;并且N是VIP 的N端。X1-X2是二肽酶(例如DPP-IV)的底物,并且二肽酶消化将暴露N, VIP或VIP类似物的期望N端。在此类实施方案中,可通过在宿主细胞(例如大肠杆菌)中表达编码M-X1-X2-N(其中M是甲硫氨酸)的构建体生成蛋白质,因为第二位的Gly、Ala、Ser、Cys、Thr、Val或Pro将发信号表示Met的除去,由此留下N端的X1-X2,其可在体内由二肽酶(例如DPP-IV)活化。在一些实施方案中,肽酶可存在于身体中并且在注射后作用于可活化的VIP。
在其它实施方案中,经修饰的可活化VIP的N端具有结构M-Z-N,其中M 是甲硫氨酸,Z是二肽酶的底物(例如,通过二肽酶暴露除去Z),并且N是活性VIP(经修饰的VIP)的非His N端。例如,经修饰的可活化VIP可具有式 M-X-N的N端序列,其中M是甲硫氨酸;X是Pro、Ala或Ser;并且N是活性 VIP的非His N端。以这种方式,M和X将对宿主细胞(例如大肠杆菌)和/或二肽酶(例如DPP-IV)敏感并随后被宿主细胞(例如大肠杆菌)和/或二肽酶(例如DPP-IV)除去。或者,可活化VIP的N端序列可为X1-X2-N,其中X1是Gly、 Ala、Ser、Cys、Thr、Val或Pro;X2是Pro、Ala或Ser;并且N是活性VIP的非 His N端。X1-X2是二肽酶(例如DPP-IV)的底物,并且二肽酶消化将暴露N, VIP的期望的非His N端。
在其它实施方案中,经修饰的可活化VIP的N端具有结构M-Z-S-N,其中 M是甲硫氨酸;Z是二肽酶的底物(例如,通过二肽酶暴露除去Z);N是成熟 VIP的N端(His);并且S是一种或多种氨基酸,其在二肽酶消化后将暴露并且其提供经修饰的VIP,如先前描述。例如,经修饰的可活化VIP可具有式 M-X-S-N的N端序列,其中M是甲硫氨酸,X是Pro、Ala或Ser;N是成熟VIP 的N端;并且S是一种或多种氨基酸,其在二肽酶消化后将暴露并将提供受体偏爱。或者,可活化VIP的N端序列可为X1-X2-S-N,其中X1是Gly、Ala、Ser、 Cys、Thr、Val或Pro;X2是Pro、Ala或Ser;N是VIP的非His N端;且S是在二肽酶消化后将暴露的一种或多种氨基酸。X1-X2是二肽酶(例如DPP-IV)的底物,并且二肽酶消化将暴露S。
在一些实施方案中,对VIP N端的N端化学修饰提供受体偏爱。蛋白质的化学修饰及其方法是本领域公知的。非限制性的例示性化学修饰是PEG化、甲基乙二醛化(methylglyoxalation)、还原性烷基化、过氧甲酸氧化、琥珀酰化、氨基乙基化和脂化(Clifton,New Protein Techniques,New Jersey:Humana Press,1985.ISBX.0-89603-126-8.Volume.3of.Methods in Molecular Biology)。先前已经描述了化学基团如PEG化可通过半胱氨酸、甲硫氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、色氨酸、酪氨酸、羧基基团的修饰而附接(参见 Lundblad,Techniques in Protein Modification,CRC Press,1995)。
VIP活性剂在治疗选自下组的病况的方法中得到应用:不受控制或耐受性的高血压或肺动脉高压(PAH)或慢性阻塞性肺疾病(COPD)或肌营养不良继发性心肌病等。
小分子
在其它实施方案中,治疗剂是活性剂与能够在受试者的体温形成基质的氨基酸序列(例如ELP)之间的化学缀合物。例如,活性剂可为化疗剂,例如选自下组的化疗剂:甲氨喋呤、道诺霉素、丝裂霉素、顺铂、长春新碱、表柔比星、氟尿嘧啶、维拉帕米、环磷酰胺、阿糖胞苷、氨基喋呤、博来霉素、丝裂霉素C、地莫考辛、依托泊苷、光神霉素、苯丁酸氮芥、美法仑、柔红霉素、多柔比星、他莫昔芬、帕里他赛、长春碱、喜树碱、放线菌素D、阿糖胞苷和考布他汀。或者,药剂可为免疫原性分子、或免疫调节剂或抗炎剂,如美国专利公开号2009/0004104(其全部内容通过提述并入本文)中描述的药剂。此外,药剂可为阿片样分子,如例如羟可酮(oxycodone)、吗啡或可待因,如美国临时申请号61/597,898(其通过提述并入本文)中所述。化学缀合物可通过可切割的接头,其中许多类型是本领域已知的。参见美国专利号6,328,996,其全部内容通过提述并入本文。
配制剂
本公开提供持续释放配制剂,其包含本文中公开的治疗剂和一种或多种药学可接受赋形剂和/或稀释剂。例如,此类赋形剂包括盐和可起作用以稳定氢键键合的其它赋形剂。可使用本领域已知的任何合适的赋形剂。例示性赋形剂包括但不限于氨基酸,如组氨酸、甘氨酸或精氨酸;甘油;糖,如蔗糖;表面活性剂如聚山梨酯20和聚山梨酯80;柠檬酸;柠檬酸钠;抗氧化剂;盐,包括碱土金属盐,如钠、钾和钙;抗衡离子,如氯化物和磷酸盐;糖醇(例如甘露醇);防腐剂;糖醇(例如甘露醇,山梨醇);和缓冲剂。例示性的盐包括氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠和磷酸钾。
在足以在体温(例如,37℃,或在某些实施方案中为34至36℃)实现基质形成的pH、离子强度且通常赋形剂存在下配制治疗剂。治疗剂通常制备成使得其在贮存条件下不形成基质。可冷冻贮存,冷藏或室温贮存配制剂。贮存条件一般小于配制剂的转变温度,如小于约32℃、或小于约30℃、或小于约 27℃、或小于约25℃、或小于约20℃、或小于约15℃。例如,配制剂可与血液等张或具有模拟生理条件的离子强度。例如,配制剂具有的离子强度可为至少25mM氯化钠的离子强度、或至少30mM氯化钠的离子强度、或至少 40mM氯化钠的离子强度、或至少50mM的离子强度、或至少75mM氯化钠的离子强度、或至少100mM氯化钠的离子强度、或至少150mM氯化钠的离子强度。在一些实施方案中,配制剂具有与0.9%盐水(154mM氯化钠)的离子强度等同的离子强度。
在一些实施方案中,配制剂在贮存条件下是稳定的。可使用本领域中任何适当的手段测量稳定性。通常,稳定的配制剂是显示降解产物或杂质的小于5%增加的配制剂。在一些实施方案中,配制剂在贮存条件下稳定至少约1 个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6 个月或至少约1年以上。在一些实施方案中,配制剂在25℃稳定至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、或至少约1年以上。
在一些实施方案中,配制剂包含下列两种或更多种:氯化钙、氯化镁、氯化钾、磷酸二氢钾、氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、组氨酸、精氨酸、甘氨酸、甘油、抗微生物防腐剂(例如间甲酚)、张力调节剂(例如甘露醇)、冰醋酸、三水合乙酸钠;蔗糖、羧甲基纤维素钠、一水合磷酸二氢钠、七水合磷酸氢二钠、锌、间甲酚、苯酚、山梨糖醇、聚山梨酯80和聚山梨酯20。在一些实施方案中,配制剂不包含羧甲基纤维素。
在一些实施方案中,配制剂包含约10mM至约100mM组氨酸范围的组氨酸或另一种氨基酸。在一些实施方案中,配制剂包含约10mM至约30mM组氨酸范围的组氨酸或另一种氨基酸。在一些实施方案中,配制剂包含约15mM至约25mM组氨酸范围的组氨酸或另一种氨基酸。在一些实施方案中,配制剂包含约10mM至约165mM NaCl范围的NaCl。在一些实施方案中,配制剂包含约 50mM-约165mM NaCl。在一些实施方案中,配制剂包含约54mM-约162mMNaCl。在一些实施方案中,配制剂包含约110mM-约162mM NaCl。在一些实施方案中,配制剂包含约1mM至约20mM范围的磷酸钠。在一些实施方案中,配制剂包含约5mM至约15mM范围的磷酸钠。在一些实施方案中,配制剂包含约2mM至约10mM范围的磷酸二氢钠。在一些实施方案中,配制剂包含约 4mM至约8mM范围的磷酸二氢钠。在一些实施方案中,配制剂包含约1mM至约10mM范围的磷酸氢二钠。在一些实施方案中,配制剂包含约2mM至约7mM 范围的磷酸氢二钠。在一些实施方案中,配制剂包含约2mM至约5mM范围的磷酸氢二钠。在一些实施方案中,所述配制剂包括约0.01%至约0.2%范围的聚山梨酯20。在一些实施方案中,配制剂包含约0.01%至约0.2%范围的聚山梨酯 80。在一些实施方案中,配制剂包括磷酸钠、氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和聚山梨酯20。在一些实施方案中,配制剂包含约10mM磷酸钠(约7mM 磷酸二氢钠和约3mM磷酸氢二钠)、约110mM氯化钠和约0.1%聚山梨酯20。
在一些实施方案中,在生理pH配制配制剂。在一些实施方案中,在约5.5 至约7.5范围内的pH配制配制剂。在一些实施方案中,在约6.0至约7.0范围内的pH配制配制剂。在一些实施方案中,在约6.5至约7.0范围内的pH配制配制剂。在一些实施方案中,与在较高pH的配制剂相比,具有较低pH的配制剂表明改善的配制剂稳定性。在一些实施方案中,与具有pH约7.0的配制剂相比,具有pH约6.5的配制剂表明改善的稳定性。在一些实施方案中,与具有pH约6.5的配制剂相比,具有pH约6.0的配制剂表明改善的稳定性。在一些实施方案中,与在较高pH的配制剂相比,具有较低pH的配制剂维持较高的单体百分比。在一些实施方案中,与具有pH约7.0的配制剂相比,具有pH约6.5 的配制剂维持较高的单体百分比。在一些实施方案中,与具有pH约6.5的配制剂相比,具有pH约6.0的配制剂维持较高的单体百分比。
修改配制剂中治疗剂的蛋白质浓度以在施用温度驱动基质的形成。例如,较高的蛋白质浓度有助于驱动基质的形成,并且为此目的需要的蛋白质浓度根据所使用的ELP系列而变化。例如,在使用ELP1-120或具有相当转变温度的氨基酸序列的实施方案中,蛋白质以约1mg/mL至约200mg/mL的范围存在,或以约30mg/mL至约150mg/mL的范围存在。在使用ELP4-120或具有相当的转变温度的氨基酸序列的实施方案中,蛋白质以约0.005mg/mL至约10mg/mL的范围存在,或以约0.01mg/mL至约5mg/mL的范围存在。
在一些实施方案中,治疗剂可以约0.5mg/mL至约200mg/mL的范围存在,或者以约30mg/mL至约150mg/mL的范围存在。在一些实施方案中,治疗剂以约50mg/mL至约125mg/mL的范围,或约75mg/mL至约110mg/mL的范围存在。在一些实施方案中,治疗剂以约100mg/mL的浓度存在。
在某些方面,本公开提供了用于递送本文中公开的活性剂的持续释放方案的方法。该方法包括将本文中所述的药物组合物施用于需要的受试者,其中每月约1至约8次施用药物组合物。在一些实施方案中,每月约1次、约2次、约3次、和/或约4次施用药物组合物。在一些实施方案中,每周施用药物组合物。在一些实施方案中,每天施用药物组合物。在一些实施方案中,每周一次至三次施用药物组合物。在一些实施方案中,每两周一次施用药物组合物。在一些实施方案中,每月一至两次施用药物组合物。在具体实施方案中,每月约1次施用药物组合物。在一些实施方案中,每2个月约一次、每3个月约一次、约4个月约一次、每5个月约一次、和/或每6个月约一次施用药物组合物。药物组合物可以预填充笔或注射器的形式包装,用于每周一次、每周两次、或每月一次至八次施用,或者备选地填充于常规小瓶等。
在一些实施方案中,约每月施用配制剂,并且可皮下或肌肉内施用。在一些实施方案中,约每周施用配制剂,并且可皮下或肌肉内施用。在一些实施方案中,施用部位不是病理部位,例如不是意图的作用部位。
在一些实施方案中,长期施用本文中公开的药物组合物。在一些实施方案中,将本文中公开的药物组合物施用约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约10年以上。可以本文中公开的任何需要的剂量和/或频率施用药物组合物。
在一些实施方案中,施用本文中公开的药物组合物,直到疾病或病症症状改善。在一些实施方案中,施用本文中公开的药物组合物,直到疾病或病症症状改善、延迟和/或治愈。
在一些实施方案中,在患者开始表现一种或多种疾病或病症症状前施用本文中公开的药物组合物。在一些实施方案中,在疾病或病症症状发作时施用本文中公开的药物组合物。
治疗剂通常配制用于“系统递送”,这意味着不将药剂局部递送到病理部位或作用部位。相反,从注射部位将药剂吸收到血流中,在那里药剂系统性地起作用或经由循环转运到作用部位。可通过任何已知途径施用,如例如口服、静脉内、肌肉内、鼻、皮下、阴道内和直肠内施用治疗剂。在一些实施方案中,配制剂通常用于皮下施用。在一些实施方案中,药动学(PK)参数在皮下施用药剂时是延长的。在一些实施方案中,融合蛋白的半衰期是延长的。在一些实施方案中,与其它手段(例如静脉内)施用的药剂相比,当皮下施用药剂时PK参数是延长的。在一些实施方案中,与通过其它手段(例如静脉内)施用的药剂相比,当在皮下施用药剂时药剂的积蓄是延长的。通过提供从注射部位的缓慢吸收可控制肾清除和降解,由此实现期望的PK概况。
有利地,组合物由于活性剂的持续释放而提供延长的药动学暴露。在具体的方面,可在施用后约10小时、约24小时、约48小时或约72小时达到最大暴露水平。通常在施用后约10小时-约48小时达到最大暴露水平。在达到最大暴露水平后,组合物可实现持续的释放速率,由此获得最大水平的相当大百分比达一段时间。例如,持续率可为最大暴露水平的约50%、约60%、约70%、约80%、约90%或约100%。用于维持持续率的例示性时间段是在达到最大暴露水平后约 3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约4周、约6周、或约8周。随后,持续率可降低到降低的暴露率。此类降低的暴露率可为最大暴露水平的约5%、约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、或约60%。图20B显示了在约1-2 天内获得1000ng/mL的最大暴露水平的实施方案(PE0256)。在此时段后,维持最高暴露水平的约70-100%的持续率,直到约10-12日,其后对于研究的剩余部分获得从约60%降低至约10%的降低的暴露率。
在各种实施方案中,活性剂的血浆浓度在多次施用,如至少2、至少约5 或至少约10次配制剂施用的过程内不改变超过约20倍、或约10倍、或约5倍、或约3倍。在一些实施方案中,活性剂的血浆浓度在每次施用之间不改变超过约20倍、或约10倍、或约5倍、或约3倍。在一些实施方案中,在达到稳定状态前(例如在约3至约4次施用后)有一些积累。施用是基本上均匀分隔的,如例如约每天、或每周约一次、或每月一次至约五次,或每两个月约一次、或每三个月约一次。在其它实施方案中,可在几次施用中稳定增加剂量,因此在5次或更多次施用后达到稳定状态。
本文中公开的药物组合物可比未融合或未缀合的对应物以更小剂量和/或更低频率施用。虽然本领域技术人员可在每种情况下确定期望的剂量,但是用于实现治疗益处的治疗剂的合适剂量可例如在约1微克(μg)至约100毫克 (mg)/千克接受体体重/剂的范围内,优选在约10μg至约50mg/千克体重/剂的范围内,最优选在约10μg至约50mg/千克体重/剂的范围内。在一些实施方案中,以低剂量施用药物组合物。在一些实施方案中,以1mg/千克体重/剂至约 9mg/千克体重/剂的剂量施用药物组合物。在一些实施方案中,以约1mg/千克体重/剂,约3mg/千克体重/剂,和/或约9mg/千克体重/剂施用药物组合物。期望的剂量可作为一剂或一整天以合适的间隔施用的两个或更多个亚剂量呈现。可以单位剂量形式施用这些亚剂量,所述单位剂量形式例如含有约10μg 至约1000mg,优选约50μg至约500mg,最优选约50μg至约250mg活性成分/ 单位剂量形式。或者,如果接受体的状况如此需要,则所述剂量可作为连续输注施用。
在一些实施方案中,受试者是人,但在其它实施方案中可为非人哺乳动物,例如驯养的宠物(例如狗或猫)或家畜或农场动物(例如马、牛、羊或猪)。
应当理解,为了方便贯穿本申请使用单独形式如“一个”、“一种”和“该/ 所述”,然而,除非在上下文或明确叙述另有指示的情况下,单数形式意图包括复数。所有数值范围应当理解为包括数值范围内的每个数值点,并应当分别解释为个别记载每个数值点。涉及相同组分或特性的所有范围的端点是包含性的,并且意图可独立组合。
当与提及的数字指示结合使用时,术语“约”表示提及的数字指示提及的数字指示的加或减多达10%。例如,语言“约50”覆盖45到55的范围。
如本文中使用,术语“包括”及其变型意图是非限制性的,使得列表中的项的记载不排除也可以用于此技术的材料、组合物、装置和方法中的其它类似的项。类似地,术语“可”和“能够”及其变型意图是非限制性的,使得实施方案可以或可能包括某些元件或特征的叙述不排除不含那些元件或特征的本技术的其它实施方案。虽然在本文中使用开放式术语“包括”作为术语诸如包含、含有或具有的同义词来描述和要求保护本公开,但是本技术或其实施方案可备选使用更为限制性的术语,如“由记载的成分组成”或“基本上由记载的成分组成”来描述。
如本文中使用,“半衰期”(其通常指体内半衰期或循环半衰期)是发生活性剂生物活性的50%降低所需的时间段。在一些实施方案中,该术语包括延长的暴露和长半衰期两者(例如,与未缀合肽相比,从注射部位的缓慢摄取和清除延迟两者)。
除非另有定义,否则本文中的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然与本文所描述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料可用于本公开的实践或测试,但是本文描述了优选的方法和材料。
本公开通过以下非限制性实施例进一步说明。
实施例
实施例1:ELP融合的相变特性
图1(对于ELP1)和图2(对于ELP4)中显示了由某些氨基酸序列表现的相变特性。可随浊度的增加观察到相变。不希望受理论束缚,图3显示了相变的潜在机制,所述相变由水壳体的排除和对于给定的浓度在高于相变温度的温度氢键的形成所驱动。
实施例2:每月ELP融合多肽
改变ELP基序的VPGXG序列中的客体残基位置X中的氨基酸可改变转变状态中的ELP生物聚合物的团聚体(coacervate)的稳定性或强度,导致皮下给药时较慢的药物释放和延长的积蓄。通过改变9个VPGXG五聚体(9聚体) 嵌段(α、β和βv2)中使用的客体氨基酸的比率,构建了具有不同凝聚强度的 ELP生物聚合物的集合。除了取代VPGXG的客体残基之外,还构建了具有基序XPGVG的五聚体(δ)。可将ELP五聚体组合到任何长度,但是为了举例说明和易于DNA合成和操作,构建了9个ELP五聚体(9聚体)的亚基。可将这些9 聚体组合以制备任何长度的聚合物,但是在客体残基位置处缬氨酸与其它氨基酸的总体比率将保持不变。图4显示了这些9聚体(α、β、βv2和δ)的比对。将9聚体设计为创建具有疏水性和因此在先前检查的ELP 1系列 (VPGXG:V5A2G3)和ELP 4系列(VPGXG:V-5)生物聚合物之间的转变温度的 ELP生物聚合物。开发了另一种ELP聚合物,其未绘制于图10中。此聚合物 (ELPgamma)包含具有V5:A2:G2比率的VPGXG五聚体基序。表1比较了新的 ELP系列与1和4系列的9聚体之间的客体残基占据的比率。
使用递归连接重复9聚体以构建不同长度的生物聚合物。图5图示了此连接技术。在背景载体(pIDT)中合成9聚体(Integrated DNA Technologies, Coralville,IA)以创建合成载体。用BglI/PflMI限制酶切割这些合成载体,并将其亚克隆回到用BglI切割并去磷酸化的相同合成载体中。这给出了包含9 聚体的两个拷贝的载体。继续此加倍技术直到构建了含有9聚体的16个拷贝 (144聚体)的载体。可组合不同数目的9聚体的ELP以产生具有例如9聚体的 18、27、36、45、54、63、72、81、90、99、108、117、126、135、144、 153、162、171、180拷贝的ELP。表1中描述的单元也可以各种比率组合以产生具有中等特性的另外的ELP生物聚合物。例如,通过在α9聚体和β9聚体之间交替直到构建144聚体来构建γELP聚合物。然后,将这些ELP 144聚体亚克隆到基于pET的中间载体pPE0248(图6)中,所述中间载体pPE0248含有接头区(图7),其允许将ELP144聚体克隆到正确的读框中进行表达。pPE0248将另外的五聚体重复添加到客体位置中具有缬氨酸的144聚体的N端,并将另外的五聚体添加到客体残基中具有色氨酸的C端。色氨酸可用作增加分子消光系数的手段,从而允许更好测量吸光度(例如在280nm),其可用于测定蛋白质浓度,或用于在纯化过程中监测蛋白质含量。也可设计添加到任一末端的五聚体,使得编码DNA含有限制酶识别位点,用于将融合配偶体克隆到ELP编码序列的任一端。将144聚体表达质粒命名为pPE0249(ELPalpha-144)、pPE0250(ELPbetaV1-144)、pPE0362(ELPbetaV2-144)、pPE0251 (ELPgamma-144)、和pPE0252(ELPdelta-144)。图8到17含有生物聚合物的ELP 氨基酸序列和载体的图谱。
将GLP-1肽克隆到不同ELP序列的N端上。用XbaI/BsrGI消化合成的GLP-1 基因,并且以XbaI/Acc65i克隆到pPE0249、pPE0250、pPE0362、pPE0251和 pPE0252中,分别制备载体pPE0253(GLP-1:ELPalpha-144)、pPE254 (GLP-1:ELPbetaV1-144)、pPE0311(GLP-1:ELPbetaV2-144)、pPE0255 (GLP-1:ELPgamma-144)、pPE0256(GLP-1:ELPdelta-144)。在大肠杆菌菌株 BLR(DE3)中表达这些载体。在发酵和纯化后,将包含不同ELP聚合物的肽融合物在20mM组氨酸,110mM NaCl中以10mg/mL配制,并使用Cary 300UV分光光度计测定转变温度。如图18和表2中显示,ELPalpha-144、ELPbetaV1-144、 ELPbetaV2-144、ELPgamma-144、和ELPdelta-144的转变温度落在系列4ELP (PE0002)和系列1ELP(PB1023)的温度之间,但是不包括该温度。
在猕猴中评价了PE0253(α)、PE0254(βv1)、PE0255(γ)、PE0256(δ)和 PE0311(βv2)的PK。图19和表4显示各用20mg/kg的PE0253、PE0254、PE0255、或PE0256的单次皮下注射给药的非未处理猴(每组1只雄性和1只雌性)的PK 结果。图20和表5显示了对四只蛋白质未处理的猴,2只雄性和2只雌性以10 mg/kg的皮下单剂PE0256的PK结果。图21和表6表明了对三只蛋白质未处理猴(均为雄性)以10mg/kg的皮下单剂PE0311的PK结果。相比之下,图22和表 7显示了以2mg/kg用单次IV注射PE0256给药的非未处理猴的PK结果。
实施例3:生长激素ELP构建体的制备
合成人生长激素(hGH)序列,用限制酶PflM1/Bgl I消化,然后亚克隆到质粒pE0362中,以提供质粒pPE0429,将ELPbetaV2-144置于hGH序列的N端。图23显示了pPE0429的质粒图谱。图24显示融合蛋白的序列。此构建体提供了具有ELPbetaV2 9聚体的16个重复的ELP。
在别的融合蛋白中,将ELP1 30聚体附加到pPE0429中的融合蛋白的C端以提供质粒pPE0430。添加ELP1 30聚体破坏受体介导的清除,从而进一步增加hGH融合蛋白的循环半衰期。图27显示质粒pPE0430的质粒图。图28显示融合蛋白的序列。
在其它实验中,单独地和与C端ELP1系列30聚体一起将hGH蛋白融合至 1系列ELP120聚体。图25显示质粒pPE0431的质粒图,其通过将hGH插入 pPB1031中制备,提供了具有C端hGH序列的ELP1系列120聚体。图26显示融合蛋白的序列。将ELP1 120聚体蛋白插入质粒pPE0431中,以将ELP1 30聚体蛋白附加到ELP1-120hGH融合蛋白的C端。所得质粒称为pPE0432。图29。在图30中显示了ELP1-120聚体-hGH-ELP1 30聚体的所得氨基酸序列。
实施例4:毒蜥外泌肽-4ELP构建体的制备
合成了毒蜥外泌肽-4编码序列,用限制酶XbaI/BsrGI消化,然后亚克隆到质粒pE0362中以提供质粒pPE0364,将毒蜥外泌肽-4序列置于 ELPbetaV2-144序列的N端。图31显示了pPE0364的质粒图谱。图32显示融合蛋白的序列。此构建体提供了具有ELPbetaV2 9聚体的16个重复的ELP。
通过提述并入
本文引用的所有专利和出版物的全部内容通过提述并入本文,包括以下公开的出版物。
本文所讨论的出版物仅仅是为了在本申请的提交日之前的公开提供。本文中的任何内容均不应解释为承认凭借先前的公开,本公开没有资格早于此类出版物。
本申请通过提述完整并入以下出版物用于所有目的:US 2001/0034050 A1;US2009/0220455;US 8,334,257;US 2013/0310538;US 2013/0172274; US 2011/0236384;US6,582,926;US 7,429,458;US 7,364,859;US 8,178,495;US 2013/0079277;US 2013/0085099;US 2013/0143802;US 2014/0024600; US 2011/0178017;US 7,709,227;US2011/0123487;US 8,729,018;US 2014/0171370;US 2013/0150291;WO/2014/113434;和US2014/0213516。
表4:各用20mg/kg的PE0253(α),PE0254(βv1),PE0255(γ)或PE0256(δ) 的单次皮下注射给药的非未处理猴(每组1只雄性和1只雌性)的PK结果。
表5:来自对四只蛋白质未处理的猴,2只雄性和2只雌性以10mg/kg的皮下单剂PE0256(δ)的PK结果(ng/mL)。
表6:对三只蛋白质未处理猴(均为雄性)以10mg/kg的皮下单剂PE0311(β v2)的PK结果。
表7:以2mg/kg用单次IV注射PE0256(δ)给药的非未处理猴的PK结果。(以 ng/mL计)
序列表
<110> 费斯生物制药公司(PhaseBio Pharmaceuticals, Inc.)
J•周伊特(Jowett, James)
D•J•巴兰斯(Ballance, David James)
<120> 用于受控且持续释放的ELP融合蛋白
<130> PHAS-31/02WO 309646-2199
<150> US 62/098,624
<151> 2014-12-31
<150> US 62/082,945
<151> 2014-11-21
<160> 56
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ELP组分序列
<400> 1
Val Pro Gly Gly
1
<210> 2
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ELP组分序列
<400> 2
Ile Pro Gly Gly
1
<210> 3
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ELP组分序列
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa可为任何天然存在的或非天然的氨基酸
<400> 3
Val Pro Gly Xaa Gly
1 5
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ELP组分序列
<400> 4
Ala Val Gly Val Pro
1 5
<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ELP组分序列
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa可为任何天然存在的或非天然的氨基酸
<400> 5
Ile Pro Gly Xaa Gly
1 5
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ELP组分序列
<400> 6
Ile Pro Gly Val Gly
1 5
<210> 7
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ELP组分序列
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa可为任何天然存在的或非天然的氨基酸
<400> 7
Leu Pro Gly Xaa Gly
1 5
<210> 8
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ELP组分序列
<400> 8
Leu Pro Gly Val Gly
1 5
<210> 9
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ELP组分序列
<400> 9
Val Ala Pro Gly Val Gly
1 5
<210> 10
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ELP组分序列
<400> 10
Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly
1 5
<210> 11
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ELP组分序列
<400> 11
Val Pro Gly Phe Gly Val Gly Ala Gly
1 5
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ELP组分序列
<400> 12
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly
1 5
<210> 13
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ELP组分序列
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa可为任何天然存在的或非天然的氨基酸
<400> 13
Xaa Pro Gly Val Gly
1 5
<210> 14
<211> 927
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ELPbetaV2 hGH融合蛋白
<400> 14
Met Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly
1 5 10 15
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val
20 25 30
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
35 40 45
Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly
50 55 60
Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val
65 70 75 80
Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly
85 90 95
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val
100 105 110
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
115 120 125
Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly
130 135 140
Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala
145 150 155 160
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly
165 170 175
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val
180 185 190
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
195 200 205
Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly
210 215 220
Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala
225 230 235 240
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
245 250 255
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val
260 265 270
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
275 280 285
Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
290 295 300
Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala
305 310 315 320
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
325 330 335
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val
340 345 350
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
355 360 365
Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
370 375 380
Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala
385 390 395 400
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
405 410 415
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val
420 425 430
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
435 440 445
Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
450 455 460
Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val
465 470 475 480
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
485 490 495
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val
500 505 510
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
515 520 525
Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
530 535 540
Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val
545 550 555 560
Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly
565 570 575
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val
580 585 590
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
595 600 605
Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
610 615 620
Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val
625 630 635 640
Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly
645 650 655
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val
660 665 670
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
675 680 685
Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly
690 695 700
Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val
705 710 715 720
Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Phe Pro Thr Ile Pro
725 730 735
Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg Ala His Arg Leu His
740 745 750
Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala Tyr Ile Pro
755 760 765
Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr Ser Leu Cys
770 775 780
Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu Thr Gln Gln
785 790 795 800
Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser
805 810 815
Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val Phe Ala Asn Ser Leu
820 825 830
Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp Leu Leu Lys Asp Leu
835 840 845
Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu Glu Asp Gly Ser Pro
850 855 860
Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser Lys Phe Asp Thr Asn
865 870 875 880
Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu Leu Tyr Cys
885 890 895
Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe Leu Arg Ile Val Gln
900 905 910
Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe Val Pro Gly Trp Pro
915 920 925
<210> 15
<211> 802
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ELP1-120 hGH融合蛋白
<400> 15
Met Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly
1 5 10 15
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val
20 25 30
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
35 40 45
Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
50 55 60
Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val
65 70 75 80
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly
85 90 95
Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val
100 105 110
Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
115 120 125
Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly
130 135 140
Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val
145 150 155 160
Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
165 170 175
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val
180 185 190
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
195 200 205
Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly
210 215 220
Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly
225 230 235 240
Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly
245 250 255
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val
260 265 270
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
275 280 285
Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly
290 295 300
Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala
305 310 315 320
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly
325 330 335
Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val
340 345 350
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro
355 360 365
Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
370 375 380
Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly
385 390 395 400
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly
405 410 415
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val
420 425 430
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
435 440 445
Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
450 455 460
Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val
465 470 475 480
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly
485 490 495
Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val
500 505 510
Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
515 520 525
Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly
530 535 540
Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val
545 550 555 560
Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
565 570 575
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val
580 585 590
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Phe Pro
595 600 605
Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg Ala His
610 615 620
Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala
625 630 635 640
Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr
645 650 655
Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu
660 665 670
Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu
675 680 685
Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val Phe Ala
690 695 700
Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp Leu Leu
705 710 715 720
Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu Glu Asp
725 730 735
Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser Lys Phe
740 745 750
Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu
755 760 765
Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe Leu Arg
770 775 780
Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe Val Pro Gly
785 790 795 800
Trp Pro
<210> 16
<211> 1077
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ELPbetaV2-144-hGH-ELP1-30
<400> 16
Met Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly
1 5 10 15
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val
20 25 30
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
35 40 45
Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly
50 55 60
Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val
65 70 75 80
Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly
85 90 95
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val
100 105 110
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
115 120 125
Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly
130 135 140
Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala
145 150 155 160
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly
165 170 175
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val
180 185 190
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
195 200 205
Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly
210 215 220
Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala
225 230 235 240
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
245 250 255
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val
260 265 270
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
275 280 285
Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
290 295 300
Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala
305 310 315 320
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
325 330 335
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val
340 345 350
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
355 360 365
Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
370 375 380
Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala
385 390 395 400
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
405 410 415
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val
420 425 430
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
435 440 445
Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
450 455 460
Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val
465 470 475 480
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
485 490 495
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val
500 505 510
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
515 520 525
Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
530 535 540
Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val
545 550 555 560
Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly
565 570 575
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val
580 585 590
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
595 600 605
Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
610 615 620
Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val
625 630 635 640
Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly
645 650 655
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val
660 665 670
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
675 680 685
Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly
690 695 700
Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val
705 710 715 720
Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Phe Pro Thr Ile Pro
725 730 735
Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg Ala His Arg Leu His
740 745 750
Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala Tyr Ile Pro
755 760 765
Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr Ser Leu Cys
770 775 780
Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu Thr Gln Gln
785 790 795 800
Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser
805 810 815
Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val Phe Ala Asn Ser Leu
820 825 830
Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp Leu Leu Lys Asp Leu
835 840 845
Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu Glu Asp Gly Ser Pro
850 855 860
Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser Lys Phe Asp Thr Asn
865 870 875 880
Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu Leu Tyr Cys
885 890 895
Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe Leu Arg Ile Val Gln
900 905 910
Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe Val Pro Gly Val Gly Val
915 920 925
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
930 935 940
Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
945 950 955 960
Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val
965 970 975
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly
980 985 990
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val
995 1000 1005
Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val
1010 1015 1020
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val
1025 1030 1035
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val
1040 1045 1050
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val
1055 1060 1065
Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Trp Pro
1070 1075
<210> 17
<211> 952
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ELP1-120 hGH ELP1-30
<400> 17
Met Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly
1 5 10 15
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val
20 25 30
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
35 40 45
Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
50 55 60
Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val
65 70 75 80
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly
85 90 95
Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val
100 105 110
Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
115 120 125
Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly
130 135 140
Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val
145 150 155 160
Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
165 170 175
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val
180 185 190
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
195 200 205
Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly
210 215 220
Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly
225 230 235 240
Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly
245 250 255
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val
260 265 270
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
275 280 285
Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly
290 295 300
Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala
305 310 315 320
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly
325 330 335
Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val
340 345 350
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro
355 360 365
Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
370 375 380
Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly
385 390 395 400
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly
405 410 415
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val
420 425 430
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
435 440 445
Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
450 455 460
Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val
465 470 475 480
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly
485 490 495
Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val
500 505 510
Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
515 520 525
Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly
530 535 540
Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val
545 550 555 560
Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
565 570 575
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val
580 585 590
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Phe Pro
595 600 605
Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg Ala His
610 615 620
Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Ala
625 630 635 640
Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro Gln Thr
645 650 655
Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg Glu Glu
660 665 670
Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu Leu Leu
675 680 685
Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val Phe Ala
690 695 700
Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp Leu Leu
705 710 715 720
Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu Glu Asp
725 730 735
Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser Lys Phe
740 745 750
Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr Gly Leu
755 760 765
Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe Leu Arg
770 775 780
Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe Val Pro Gly
785 790 795 800
Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala
805 810 815
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly
820 825 830
Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val
835 840 845
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro
850 855 860
Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
865 870 875 880
Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly
885 890 895
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly
900 905 910
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val
915 920 925
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
930 935 940
Gly Gly Gly Val Pro Gly Trp Pro
945 950
<210> 18
<211> 769
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4 ELPbetaV2
<400> 18
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val
35 40 45
Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly
50 55 60
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val
65 70 75 80
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
85 90 95
Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly
100 105 110
Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val
115 120 125
Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly
130 135 140
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val
145 150 155 160
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
165 170 175
Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly
180 185 190
Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val
195 200 205
Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly
210 215 220
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val
225 230 235 240
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
245 250 255
Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly
260 265 270
Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala
275 280 285
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly
290 295 300
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val
305 310 315 320
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
325 330 335
Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly
340 345 350
Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala
355 360 365
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
370 375 380
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val
385 390 395 400
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
405 410 415
Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
420 425 430
Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala
435 440 445
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
450 455 460
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val
465 470 475 480
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
485 490 495
Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
500 505 510
Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala
515 520 525
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
530 535 540
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val
545 550 555 560
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
565 570 575
Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
580 585 590
Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val
595 600 605
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
610 615 620
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val
625 630 635 640
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
645 650 655
Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
660 665 670
Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val
675 680 685
Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly
690 695 700
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val
705 710 715 720
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
725 730 735
Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
740 745 750
Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Trp
755 760 765
Pro
<210> 19
<211> 606
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ELP1-120
<400> 19
Met Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly
1 5 10 15
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val
20 25 30
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
35 40 45
Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
50 55 60
Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val
65 70 75 80
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly
85 90 95
Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val
100 105 110
Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
115 120 125
Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly
130 135 140
Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val
145 150 155 160
Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
165 170 175
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val
180 185 190
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
195 200 205
Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly
210 215 220
Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly
225 230 235 240
Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly
245 250 255
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val
260 265 270
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
275 280 285
Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly
290 295 300
Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala
305 310 315 320
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly
325 330 335
Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val
340 345 350
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro
355 360 365
Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
370 375 380
Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly
385 390 395 400
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly
405 410 415
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val
420 425 430
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
435 440 445
Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
450 455 460
Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val
465 470 475 480
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly
485 490 495
Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val
500 505 510
Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
515 520 525
Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly
530 535 540
Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val
545 550 555 560
Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
565 570 575
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val
580 585 590
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly
595 600 605
<210> 20
<211> 155
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ELP1-30
<400> 20
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val
1 5 10 15
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
20 25 30
Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly
35 40 45
Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly
50 55 60
Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly
65 70 75 80
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val
85 90 95
Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
100 105 110
Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
115 120 125
Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Ala
130 135 140
Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro Gly Trp Pro
145 150 155
<210> 21
<211> 730
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ELPbetaV2-144
<400> 21
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val
1 5 10 15
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
20 25 30
Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
35 40 45
Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val
50 55 60
Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly
65 70 75 80
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val
85 90 95
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
100 105 110
Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
115 120 125
Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val
130 135 140
Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly
145 150 155 160
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val
165 170 175
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
180 185 190
Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly
195 200 205
Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val
210 215 220
Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly
225 230 235 240
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val
245 250 255
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
260 265 270
Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly
275 280 285
Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val
290 295 300
Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly
305 310 315 320
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val
325 330 335
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro
340 345 350
Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly
355 360 365
Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala
370 375 380
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly
385 390 395 400
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val
405 410 415
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
420 425 430
Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly
435 440 445
Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala
450 455 460
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
465 470 475 480
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val
485 490 495
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
500 505 510
Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
515 520 525
Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala
530 535 540
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
545 550 555 560
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val
565 570 575
Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
580 585 590
Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
595 600 605
Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala
610 615 620
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
625 630 635 640
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val
645 650 655
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro
660 665 670
Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly
675 680 685
Ala Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val
690 695 700
Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
705 710 715 720
Val Pro Gly Ala Gly Val Pro Gly Val Gly
725 730
<210> 22
<211> 191
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> hGH
<400> 22
Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg
1 5 10 15
Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu
20 25 30
Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro
35 40 45
Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg
50 55 60
Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu
65 70 75 80
Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val
85 90 95
Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp
100 105 110
Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu
115 120 125
Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser
130 135 140
Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr
145 150 155 160
Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe
165 170 175
Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe
180 185 190
<210> 23
<211> 39
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4
<400> 23
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 24
<211> 31
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4 (1-31)
<400> 24
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro
20 25 30
<210> 25
<211> 30
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4 (1-30)
<400> 25
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly
20 25 30
<210> 26
<211> 32
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4 (1-32)
<400> 26
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
<210> 27
<211> 33
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4 (1-33)
<400> 27
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser
<210> 28
<211> 34
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4 (1-34)
<400> 28
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly
<210> 29
<211> 35
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4 (1-35)
<400> 29
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala
35
<210> 30
<211> 36
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4 (1-36)
<400> 30
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro
35
<210> 31
<211> 37
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4 (1-37)
<400> 31
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro
35
<210> 32
<211> 38
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4 (1-38)
<400> 32
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro
35
<210> 33
<211> 31
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4 (9-39)
<400> 33
Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu
1 5 10 15
Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
20 25 30
<210> 34
<211> 23
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4 (9-31)
<400> 34
Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu
1 5 10 15
Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro
20
<210> 35
<211> 46
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4/ELP序列具有N-末端Tev切割位点
<400> 35
Met Glu Asn Leu Tyr Phe Gln His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
1 5 10 15
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp
20 25 30
Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35 40 45
<210> 36
<211> 58
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4/ELP序列具有DsbA前导序列
<400> 36
Met Lys Lys Ile Trp Leu Ala Leu Ala Gly Leu Val Leu Ala Phe Ser
1 5 10 15
Ala Ser Ala His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln
20 25 30
Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
35 40 45
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
50 55
<210> 37
<211> 31
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> GLP-1 (A8G, 7-37).
<400> 37
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
20 25 30
<210> 38
<211> 30
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> GLP-1[7-36]
<400> 38
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
20 25 30
<210> 39
<211> 30
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> GLP-1[7-36]具有处于位置2的G
<400> 39
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
20 25 30
<210> 40
<211> 38
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> GLP-1(A8G,1-37)
<400> 40
Met Glu Asn Leu Tyr Phe Gln His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
1 5 10 15
Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp
20 25 30
Leu Val Lys Gly Arg Gly
35
<210> 41
<211> 44
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> GLP-1受体激动剂
<400> 41
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys
35 40
<210> 42
<211> 31
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> GLP-1受体激动剂
<400> 42
His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Gly Arg Gly
20 25 30
<210> 43
<211> 48
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> GLP-1 A8G
<400> 43
Met Glu Asn Leu Tyr Phe Gln His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
1 5 10 15
Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp
20 25 30
Leu Val Lys Gly Arg Gly Leu Glu Gly Met Gly Gly Pro Gly Val Gly
35 40 45
<210> 44
<211> 86
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 44
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr Arg Arg
20 25 30
Glu Ala Glu Asp Leu Gln Val Gly Gln Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro
35 40 45
Gly Ala Gly Ser Leu Gln Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gln Lys
50 55 60
Arg Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln
65 70 75 80
Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
85
<210> 45
<211> 261
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 45
atgtttgtga accaacacct gtgcggctca cacctggtgg aagctctcta cctagtgtgc 60
ggggaacgag gcttcttcta cacacccaag acccgccggg aggcagagga cctgcaggtg 120
gggcaggtgg agctgggcgg gggccctggt gcaggcagcc tgcagccctt ggccctggag 180
gggtccctgc agaagcgtgg cattgtggaa caatgctgta ccagcatctg ctccctctac 240
cagctggaga actactgcaa c 261
<210> 46
<211> 87
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 46
Met Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu
1 5 10 15
Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr Arg
20 25 30
Arg Glu Ala Glu Asp Leu Gln Val Gly Gln Val Glu Leu Gly Gly Gly
35 40 45
Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gln Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gln
50 55 60
Lys Arg Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
85
<210> 47
<211> 21
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 47
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu
1 5 10 15
Glu Asn Tyr Cys Asn
20
<210> 48
<211> 30
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 48
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr
20 25 30
<210> 49
<211> 21
<212> PRT
<213> 牛(Bos taurus)
<400> 49
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Ala Ser Val Cys Ser Leu Tyr Gln Leu
1 5 10 15
Glu Asn Tyr Cys Asn
20
<210> 50
<211> 30
<212> PRT
<213> 牛(Bos taurus)
<400> 50
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Ala
20 25 30
<210> 51
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头肽
<400> 51
Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg
1 5 10
<210> 52
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头肽
<400> 52
Gly Ala Gly Ser Ser Ser Arg Arg Ala Pro Gln Thr
1 5 10
<210> 53
<211> 29
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> M-VIP
<400> 53
Met His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys
1 5 10 15
Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn
20 25
<210> 54
<211> 50
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> MAA-VIP
<400> 54
Met Ala Ala His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu
1 5 10 15
Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn Val
20 25 30
Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Gly Gly Val Pro
35 40 45
Gly Ala
50
<210> 55
<211> 28
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> VIP
<400> 55
His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gln
1 5 10 15
Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn
20 25
<210> 56
<211> 22
<212> PRT
<213> 未知的
<220>
<223> 毒蜥外泌肽-4 (9-30)
<400> 56
Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu
1 5 10 15
Trp Leu Lys Asn Gly Gly
20
Claims (57)
1.一种持续释放药物配制剂,其包含:
用于系统性施用的治疗剂,所述治疗剂包含活性剂和至少90个选自SEQ ID NO:1-13中任一项的弹性蛋白样肽(ELP)结构单元,其中X选自Val、Gly、和Ala,并且其中所述ELP表现出26℃-37℃的转变温度,和
一种或多种药学可接受赋形剂。
2.权利要求1的药物配制剂,其中所述配制剂在施用后提供从注射部位的缓慢吸收。
3.权利要求2的药物配制剂,其中与在缺乏形成可逆基质的氨基酸序列的情况下所述活性剂的PK概况相比,所述配制剂在施用后提供平坦的PK概况。
4.权利要求3的药物配制剂,其中所述PK概况具有浅的Cmax和/或低的峰与谷比率和/或长的Tmax。
5.权利要求1至4中任一项的药物配制剂,其中可逆基质于体温的形成随蛋白质浓度降低而逆转。
6.权利要求1至5中任一项的药物配制剂,其中所述ELP包含[VPGXG]144,其中每个X选自V、G、和A,并且其中V:G:A的比率选自下组:
a)5:3:2;
b)7:2:0;
c)7:0:2;
d)6:0:3;和
e)5:2:2。
7.权利要求1至6中任一项的药物配制剂,其中所述ELP包含[XPGVG]144,其中每个X选自V、G、和A,并且其中V:G:A的比率可为约5:0:4。
8.权利要求1至7中任一项的药物配制剂,其中所述受试者是人。
9.权利要求1至7中任一项的药物配制剂,其中所述受试者是非人哺乳动物。
10.权利要求1至9中任一项的药物配制剂,其中所述活性剂是蛋白质。
11.权利要求10的药物配制剂,其中所述治疗剂是所述蛋白质活性剂和ELP之间的重组融合蛋白。
12.权利要求10的药物配制剂,其中所述蛋白质活性剂具有约30秒至约10小时、或约30秒至约1小时的范围的循环半衰期。
13.权利要求10的药物配制剂,其中所述蛋白质活性剂是GLP-1受体激动剂或其衍生物、VPAC2选择性激动剂或其衍生物、GIP受体激动剂或其衍生物、胰高血糖素受体激动剂或其衍生物、毒蜥外泌肽-4或其衍生物、或胰岛素或其衍生物。
14.权利要求13的药物配制剂,其中所述配制剂是包含以下至少两种的共配制剂:GLP1受体激动剂、胰高血糖素受体激动剂、GIP受体激动剂、毒蜥外泌肽-4和胰岛素。
15.权利要求1至10和12至14中任一项的药物配制剂,其中所述治疗剂是所述活性剂和ELP之间的化学缀合物。
16.权利要求15的药物配制剂,其中所述活性剂是化疗剂,如选自下组的化疗剂:甲氨喋呤(methotrexate)、柔红霉素(daunomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、顺铂(cisplatin)、长春新碱(vincristine)、表柔比星(epirubicin)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、维拉帕米(verapamil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、胞嘧啶阿糖核苷(cytosine arabinoside)、氨基喋呤(aminopterin)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、地莫考辛(democolcine)、依托泊苷(etoposide)、光辉霉素(mithramycin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法仑(melphalan)、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、他莫昔芬(tamoxifen)、帕里他赛(paclitaxel)、长春碱(vinblastine)、喜树碱(camptothecin)、放线菌素D(actinomycin D)、阿糖胞苷(cytarabine)和考布他汀(combrestatin)。
17.权利要求1至16中任一项的药物配制剂,其中所述治疗剂以约0.5mg/mL-约200mg/mL的范围存在。
18.权利要求17的药物配制剂,其中所述治疗剂以约30mg/mL-约150mg/mL的范围存在。
19.权利要求18的药物配制剂,其中所述治疗剂以约50mg/mL-约125mg/mL,或约75mg/mL-约110mg/mL的范围存在。
20.权利要求19的药物配制剂,其中所述治疗剂以约100mg/mL的量存在。
21.权利要求1至20中任一项的药物配制剂,其中所述治疗剂在贮存条件下不形成相变基质。
22.权利要求21的药物组合物,其中所述贮存条件小于约40℃、或小于约37℃、小于约30℃、小于约27℃、或小于约25℃。
23.权利要求22的药物组合物,其中所述配制剂在所述贮存条件下稳定超过1个月。
24.权利要求23的药物组合物,其中所述配制剂于约25℃稳定超过约1个月。
25.权利要求1至24中任一项的药物配制剂,其中所述配制剂包含以下两种或更多种:氯化钙、氯化镁、氯化钾、磷酸二氢钾、氯化钠、聚山梨酯20、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠。
26.权利要求25的药物配制剂,其中所述配制剂包含磷酸钠、氯化钠和聚山梨酯20。
27.权利要求26的药物配制剂,其中所述配制剂包含10mM磷酸钠、110mM氯化钠和0.1%聚山梨酯20。
28.权利要求1至27中任一项的药物配制剂,其中所述配制剂以预施用笔或注射器形式包装以约每周一次、约每周两次、或每月一次至八次施用。
29.一种持续释放药物配制剂,其包含:
治疗剂,所述治疗剂包含活性剂和包含[VPGXG]144或[XPGVG]144的ELP氨基酸序列,其中每个X选自V、G、和A,并且其中所述ELP表现出26℃-37℃的转变温度,和
一种或多种药学可接受的赋形剂。
30.权利要求29的药物配制剂,其中所述配制剂在施用后提供从注射部位的缓慢吸收。
31.权利要求30的药物配制剂,其中与在缺乏所述氨基酸序列的情况下所述活性剂的PK概况相比,所述配制剂在施用后提供平坦的PK概况。
32.权利要求31的药物配制剂,其中所述PK概况具有浅的Cmax和/或低的峰与谷比率和/或长的Tmax。
33.权利要求29至32中任一项的药物配制剂,其中可逆基质于体温的形成随蛋白质浓度降低而逆转。
34.权利要求29至33中任一项的药物配制剂,其中V、G、和A为选自下组的比率:
a)5:3:2;
b)7:2:0;
c)7:0:2;
d)6:0:3;
e)5:2:2;和
f)5:0:4。
35.权利要求29的药物配制剂,其中所述ELP包含选自[VPGXG]144的ELP单元,其中每个X是V。
36.权利要求29至35中任一项的药物配制剂,其中所述活性剂是蛋白质。
37.权利要求36的药物配制剂,其中所述治疗剂是所述蛋白质活性剂和所述氨基酸序列之间的重组融合蛋白。
38.权利要求36的药物配制剂,其中所述蛋白质活性剂具有约30秒至约10小时、或约30秒至约1小时的范围的循环半衰期。
39.权利要求36的药物配制剂,其中所述活性剂是GLP-1受体激动剂或其衍生物、VPAC2选择性激动剂或其衍生物、GIP受体激动剂或其衍生物、胰高血糖素受体激动剂或其衍生物、毒蜥外泌肽-4或其衍生物、或胰岛素或其衍生物。
40.权利要求39的药物配制剂,其中所述配制剂是包含以下至少两种的共配制剂:GLP1受体激动剂、胰高血糖素受体激动剂、GIP受体激动剂、毒蜥外泌肽-4和胰岛素。
41.权利要求29至36和38至40中任一项的药物配制剂,其中所述治疗剂是所述活性剂和所述氨基酸序列之间的化学缀合物。
42.权利要求41的药物配制剂,其中所述活性剂是化疗剂,如选自下组的化疗剂:甲氨喋呤、柔红霉素、丝裂霉素、顺铂、长春新碱、表柔比星、氟尿嘧啶、维拉帕米、环磷酰胺、胞嘧啶阿糖核苷、氨基喋呤、博来霉素、丝裂霉素C、地莫考辛、依托泊苷、光辉霉素、苯丁酸氮芥、美法仑、柔红霉素、多柔比星、他莫昔芬、帕里他赛、长春碱、喜树碱、放线菌素D、阿糖胞苷和考布他汀。
43.权利要求29至43中任一项的药物配制剂,其中所述治疗剂以约0.5mg/mL-约200mg/mL的范围存在。
44.权利要求43的药物配制剂,其中所述治疗剂以约30mg/mL-约150mg/mL的范围存在。
45.权利要求44的药物配制剂,其中所述治疗剂以约50mg/mL-约125mg/mL,或约75mg/mL-约110mg/mL的范围存在。
46.权利要求45的药物配制剂,其中所述治疗剂以约100mg/mL的范围存在。
47.权利要求29至46中任一项的药物配制剂,其中所述治疗剂在贮存条件下不形成基质。
48.权利要求47的药物组合物,其中所述贮存条件小于约40℃、或小于约37℃、或小于约30℃、或小于约27℃、或小于约25℃。
49.权利要求29-49中任一项的药物配制剂,其中所述配制剂包含以下两种或更多种:氯化钙、氯化镁、氯化钾、磷酸二氢钾、氯化钠、氯化钠、聚山梨酯20、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠。
50.权利要求49的药物配制剂,其中所述配制剂包含磷酸钠、氯化钠和聚山梨酯20。
51.权利要求50的药物配制剂,其中所述配制剂包含10mM磷酸钠、110mM氯化钠和0.1%聚山梨酯20。
52.权利要求29至51中任一项的药物配制剂,其中所述配制剂以预施用笔或注射器形式包装以每周一次、每周两次、或每月一次至八次施用。
53.一种用于递送治疗剂的持续释放方案的方法,其包括对需要的受试者施用权利要求1至52中任一项的配制剂,其中每月约1至约8次施用所述配制剂。
54.权利要求53的方法,其中每月约1至约8次施用所述治疗剂。
55.权利要求53至54中任一项的方法,其中约每周施用所述配制剂。
56.权利要求53至55中任一项的方法,其中皮下或肌肉内施用所述配制剂。
57.权利要求53至55中任一项的方法,其中施用部位不是病理学部位。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462082945P | 2014-11-21 | 2014-11-21 | |
US62/082,945 | 2014-11-21 | ||
US201462098624P | 2014-12-31 | 2014-12-31 | |
US62/098,624 | 2014-12-31 | ||
PCT/US2015/061955 WO2016081884A2 (en) | 2014-11-21 | 2015-11-20 | Elp fusion proteins for controlled and sustained release |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107206044A true CN107206044A (zh) | 2017-09-26 |
Family
ID=56014690
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201580073854.5A Pending CN107206044A (zh) | 2014-11-21 | 2015-11-20 | 用于受控且持续释放的elp融合蛋白 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10722590B2 (zh) |
EP (1) | EP3220936A4 (zh) |
JP (3) | JP7075757B2 (zh) |
CN (1) | CN107206044A (zh) |
AU (2) | AU2015349743B2 (zh) |
CA (1) | CA2967394A1 (zh) |
WO (1) | WO2016081884A2 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113735941A (zh) * | 2021-08-13 | 2021-12-03 | 江南大学 | 一种蛋白纯化方法及其应用 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012170524A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Use of modified vasoactive intestinal peptides in the treatment of hypertension |
US11052132B2 (en) | 2014-05-08 | 2021-07-06 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating cystic fibrosis |
AU2015349743B2 (en) | 2014-11-21 | 2021-06-10 | Immunoforge Co., Ltd. | ELP fusion proteins for controlled and sustained release |
CN114652817A (zh) | 2015-02-09 | 2022-06-24 | 费斯生物制药公司 | 用于治疗肌肉疾病和病症的方法和组合物 |
EP4129327A1 (en) | 2015-08-28 | 2023-02-08 | Amunix Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric polypeptide assembly and methods of making and using the same |
JP7325075B2 (ja) * | 2018-09-21 | 2023-08-14 | 学校法人 埼玉医科大学 | フリズルド3発現細胞の細胞数増加剤若しくは低下剤、糖尿病予防若しくは治療剤、インスリノーマ予防若しくは治療剤、及びインスリン分泌促進剤若しくは分泌抑制剤よりなる群から選択される少なくとも1つの剤をスクリーニングするためのスクリーニング剤、スクリーニング用キット、及びスクリーニング方法 |
EP4010008A4 (en) * | 2019-08-09 | 2023-08-16 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | ELP FUSION PROTEINS INCLUDING PARATHYROID HORMONE FOR CONTROLLED AND SUSTAINED RELEASE |
WO2021226244A1 (en) * | 2020-05-05 | 2021-11-11 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Vasoactive intestinal peptide fusion proteins for the treatment of covid-19 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101500606A (zh) * | 2005-06-24 | 2009-08-05 | 杜克大学 | 基于热反应生物聚合物的直接药物送递系统 |
WO2014081849A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of active agents for sustained release |
CN104080473A (zh) * | 2011-11-28 | 2014-10-01 | 费斯生物制药公司 | 包含胰岛素氨基酸序列的治疗剂 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5854387A (en) | 1995-04-14 | 1998-12-29 | Bioelastics Research, Ltd. | Simple method for the purification of a bioelastic polymer |
AU3867400A (en) | 1999-03-19 | 2000-10-09 | Duke University | Methods of using bioelastomers |
US6852834B2 (en) | 2000-03-20 | 2005-02-08 | Ashutosh Chilkoti | Fusion peptides isolatable by phase transition |
US20050255554A1 (en) | 2000-03-20 | 2005-11-17 | Ashutosh Chilkoti | Fusion peptides isolatable by phase transition |
SE0302191D0 (sv) | 2003-03-10 | 2003-08-11 | Staffan Gunnarsson | Transponder med infrarödteknik |
US7846445B2 (en) | 2005-09-27 | 2010-12-07 | Amunix Operating, Inc. | Methods for production of unstructured recombinant polymers and uses thereof |
US20130172274A1 (en) | 2005-12-20 | 2013-07-04 | Duke University | Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties |
US8841255B2 (en) | 2005-12-20 | 2014-09-23 | Duke University | Therapeutic agents comprising fusions of vasoactive intestinal peptide and elastic peptides |
US8334257B2 (en) | 2005-12-20 | 2012-12-18 | Duke University | Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties |
US7709227B2 (en) | 2006-01-04 | 2010-05-04 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Multimeric ELP fusion constructs |
US20100189643A1 (en) | 2006-07-24 | 2010-07-29 | Duke University | Drug delivery with stimulus responsive biopolymers |
AU2007292295B2 (en) | 2006-09-06 | 2013-06-06 | Immunoforge Co., Ltd. | Fusion peptide therapeutic compositions |
KR101631323B1 (ko) | 2007-06-21 | 2016-06-17 | 엑스엘-프로테인 게엠베하 | 증가된 생체내 및/또는 시험관내 안정성을 갖는 생물학적 활성 단백질 |
WO2009067584A1 (en) | 2007-11-20 | 2009-05-28 | Duke University | Methods and compositions for modulating drug-polymer architecture, pharmacokinetics and biodistribution |
CN102131516B (zh) | 2008-06-27 | 2016-03-16 | 杜克大学 | 包含弹性蛋白样肽的治疗剂 |
WO2010080578A1 (en) | 2008-12-18 | 2010-07-15 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Biologically active proteins activatable by peptidase |
WO2010124180A1 (en) | 2009-04-23 | 2010-10-28 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Phenylalanine hydroxylase fusion protein and methods for treating phenylketonuria |
CA2804755C (en) | 2009-08-14 | 2018-06-05 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Modified vasoactive intestinal peptides |
WO2013003449A2 (en) * | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment with glp-1 receptor agonists |
CA2846209C (en) | 2011-08-24 | 2022-04-05 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Systemic sustained release formulation comprising elastinlike peptide repeating sequence and protein active agent |
US20150361154A1 (en) | 2013-01-15 | 2015-12-17 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic agents, compositions, and methods for glycemic control |
AU2015349743B2 (en) | 2014-11-21 | 2021-06-10 | Immunoforge Co., Ltd. | ELP fusion proteins for controlled and sustained release |
-
2015
- 2015-11-20 AU AU2015349743A patent/AU2015349743B2/en active Active
- 2015-11-20 US US15/527,985 patent/US10722590B2/en active Active
- 2015-11-20 JP JP2017525911A patent/JP7075757B2/ja active Active
- 2015-11-20 WO PCT/US2015/061955 patent/WO2016081884A2/en active Application Filing
- 2015-11-20 CN CN201580073854.5A patent/CN107206044A/zh active Pending
- 2015-11-20 EP EP15860714.3A patent/EP3220936A4/en active Pending
- 2015-11-20 CA CA2967394A patent/CA2967394A1/en active Pending
-
2020
- 2020-07-27 US US16/939,624 patent/US20200353091A1/en not_active Abandoned
- 2020-10-08 JP JP2020170512A patent/JP2021008501A/ja active Pending
-
2021
- 2021-09-10 AU AU2021229233A patent/AU2021229233A1/en active Pending
-
2022
- 2022-08-23 JP JP2022132284A patent/JP7461997B2/ja active Active
-
2023
- 2023-05-24 US US18/323,208 patent/US20230414773A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101500606A (zh) * | 2005-06-24 | 2009-08-05 | 杜克大学 | 基于热反应生物聚合物的直接药物送递系统 |
CN104080473A (zh) * | 2011-11-28 | 2014-10-01 | 费斯生物制药公司 | 包含胰岛素氨基酸序列的治疗剂 |
WO2014081849A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of active agents for sustained release |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
林衡等: "类弹性蛋白标签在重组蛋白分离纯化中的应用", 《生物技术通报》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113735941A (zh) * | 2021-08-13 | 2021-12-03 | 江南大学 | 一种蛋白纯化方法及其应用 |
CN113735941B (zh) * | 2021-08-13 | 2024-01-30 | 江南大学 | 一种蛋白纯化方法及其应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2021229233A1 (en) | 2021-10-28 |
AU2015349743B2 (en) | 2021-06-10 |
EP3220936A2 (en) | 2017-09-27 |
US20200353091A1 (en) | 2020-11-12 |
CA2967394A1 (en) | 2016-05-26 |
JP2018500291A (ja) | 2018-01-11 |
US10722590B2 (en) | 2020-07-28 |
AU2015349743A1 (en) | 2017-05-25 |
WO2016081884A2 (en) | 2016-05-26 |
JP7461997B2 (ja) | 2024-04-04 |
US20190015523A1 (en) | 2019-01-17 |
EP3220936A4 (en) | 2018-08-22 |
JP7075757B2 (ja) | 2022-05-26 |
US20230414773A1 (en) | 2023-12-28 |
WO2016081884A3 (en) | 2016-09-15 |
JP2021008501A (ja) | 2021-01-28 |
JP2022176986A (ja) | 2022-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230414773A1 (en) | Elp fusion proteins for controlled and sustained release | |
JP6657230B2 (ja) | インクレチン−インスリンコンジュゲート | |
EP3452021B1 (en) | Elp fusion proteins for controlled and sustained release | |
TWI547499B (zh) | 胰高血糖素/glp-1受體協同激動劑 | |
US20140364362A1 (en) | Therapeutic agents comprising insulin amino acid sequences | |
EP2926825A1 (en) | Therapeutic agents comprising elastin-like peptides | |
EP4295858A1 (en) | Formulations of active agents for sustained release | |
CN101993485A (zh) | 促胰岛素分泌肽类似物同源二聚体及其用途 | |
KR20170085611A (ko) | 변형된 혈관활성 장 펩티드 | |
US20150361154A1 (en) | Therapeutic agents, compositions, and methods for glycemic control | |
Linderoth et al. | GLP‐1 Receptor Agonists for the Treatment of Type 2 Diabetes and Obesity | |
WO2010014689A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising elastin-like proteins | |
Wu et al. | EW, a novel recombinant analogue of exendin-4 expressed in Escherichia coli |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |