JP6574721B2 - 新規セレンテラジン基質及び使用法 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年11月2日に出願された米国仮出願番号第61/409,422号の優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
前記タンパク質をコードするcDNAは、細菌細胞および哺乳類細胞で発現され、19kDaのタンパク質は、セレンテラジンの酸化発光を触媒することができる成分として特定された(Inouye et al., 2000)。
R6は、−H、−OH、−NH2、−OC(O)Rまたは−OCH2OC(O)Rからなる群から選択され;
R8は、
式中、R3およびR4は共にHまたは共にC1-2アルキルであり;
Wは、−NH2、ハロ、−OH、−NHC(O)R、−CO2Rであり;
Xは、−S−、−O−または−NR22−であり;
Yは、−H、−OH、または−OR11であり;
Zは、−CH−または−N−であり;
各R11は独立して−C(O)R’’または−CH2OC(O)R’’であり;
R22は、H、CH3またはCH2CH3であり;
各Rは独立してC1-7直鎖アルキルまたはC1-7分岐鎖アルキルであり;
R’’は、C1-7直鎖アルキルまたはC1-7分岐鎖アルキルであり;
破線の結合は、飽和でも不飽和でもよい任意の環の存在を表し、;
ただし、R2が
R2が、
R6がNH2であるとき、R2は、
あるいは、R8は
種々の態様において、本発明は、新規化合物、新規ルシフェラーゼ、およびそれらの組み合わせに関する。本発明は、新規化合物、新規ルシフェラーゼ、および/またはそれらの組み合わせを含む、方法、組成物、およびキットを包含する。
であり、
いくつかの実施形態では、他のルシフェラーゼにより得られる同レベルの発光を有する形質移入細胞を作製するための、形質移入に必要なOgLuc変異体DNAまたは試薬の量は、別のルシフェラーゼ、例えば、天然OgLuc、ホタルルシフェラーゼ、またはウミシイタケ属(Renilla)ルシフェラーゼに必要な量未満である。OgLuc変異体の増強された生体適合性は、形質移入後の細胞の回復時間により測定することができる。いくつかの実施形態では、OgLuc変異体を形質移入された後の回復に要する時間は、別のルシフェラーゼ、例えば、天然OgLuc、ホタルルシフェラーゼ、またはウミシイタケ属(Renilla)ルシフェラーゼの場合に必要とされる時間未満である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式(Ia)または(Ib):
式中、R2は、
R6は、−H、−OH、−NH2、−OC(O)Rまたは−OCH2OC(O)Rからなる群から選択され;
R8は、
式中、R3およびR4は共にHまたは共にC1-2アルキルであり;
Wは、−NH2、ハロ、−OH、−NHC(O)R、−CO2Rであり;
Xは、−S−、−O−または−NR22−であり;
Yは、−H、−OH、または−OR11であり;
Zは、−CH−または−N−であり;
各R11は独立して−C(O)R’’または−CH2OC(O)R’’であり;
R22は、H、CH3またはCH2CH3であり
各Rは独立してC1-7直鎖アルキルまたはC1-7分岐鎖アルキルであり;
R’’は、C1-7直鎖アルキルまたはC1-7分岐鎖アルキルであり;
破線の結合は、飽和でも不飽和でもよい任意の環の存在を表し;
ただし、R2が
R2が、
R6がNH2であるとき、R2は、
または、R8は
アルキル基は、例えば、ハロで所望により置換されていてもよい。直鎖アルキル基の例としては、エチル、n−プロピル、n−ブチル、およびn−プロピル、n−ヘキシルおよびn−ヘプチルが挙げられるが、これらに限定はされない。一つまたは複数の炭素炭素二重結合を有する不飽和アルキル基の例としては、エテニル(ビニル、−CH=CH2)、2−プロペニル(アリル、−CH−CH=CH2)、およびブテニルが挙げられるが、これらに限定はされない。一つまたは複数の炭素炭素三重結合を有する不飽和アルキルの例としては、エチニルおよび2−プロピニル(プロパルギル)が挙げられるが、これらに限定はされない。分岐鎖アルキル基の例としては、イソプロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチルおよびイソ−ペンチルが挙げられる。
式中、XはOまたはSであり、R6はHまたはOHであり、R11は上記定義の通りであり、破線の結合は任意の環の存在を表す。
式中、R12はC2-5直鎖アルキル、フリルまたはチエニルであり、R6はHまたはOHであり、R11は上記定義の通りであり、破線の結合は任意の環の存在を表す。
式中、XはOまたはSであり、R6はHまたはOHであり、R18はH、
式中、R8はベンジルであり、R11は上記定義の通りであり、破線の結合は任意の環の存在を表す。
式中、R2は、
R6は、−H、−OH、−NH2、−OC(O)Rまたは−OCH2OC(O)Rからなる群から選択され;
R8は、
式中、R3およびR4は、共にH、または共にC1-2アルキルであり;
Wは、−NH2、ハロ、−OH、−NHC(O)R、−CO2Rであり;
Xは、−S−、−O−または−NH−であり;
Yは、−H、−OH、または−OR11であり;
Zは、−CH−または−N−であり;
各R11は、独立して、−C(O)R’’または−CH2OC(O)R’’であり;
各Rは、独立して、C1-7直鎖アルキルまたはC1-7分岐鎖アルキルであり;
R’’は、C1-7直鎖アルキルまたはC1-7分岐鎖アルキルであり;
破線の結合は任意の環の存在を表し、これは飽和であっても不飽和であってもよく;
ただし、R2が
R2が、
R6がNH2であるとき、R2は、
または、R8は
ある化合物は、一つまたは複数の特定の幾何学的形態、光学的形態、鏡像異性形態、ジアステレオ異性形態、エピマー形態、立体異性形態、互変異性形態、高次構造形態、またはアノマー形態で存在している場合があり、例えば、シス型およびトランス型;E型およびZ型;c型、t型、およびr型;エンド型およびエキソ型;R型、S型、およびメソ型;D型およびL型;d型およびl型;(+)型および(−)型;ケト型、エノール型、およびエノラート型;シン型およびアンチ型;向斜型および背斜型;α型およびβ型;アキシャル型およびエクアトリアル型;舟型、いす型、ねじれ型、エンベロープ型、および半いす型;並びにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定はされず、これ以後は、集合的に「異性体」と称する。
本発明によるセレンテラジン誘導体は、実施例1〜16に詳細に記載された方法に従って合成することができる。
本発明の実施形態では、本明細書に記載される種々の技術が、改良された合成OgLucポリペプチドを生成するために、アミノ酸置換部位を特定するのに使用された。追加の技術が、ポリペプチドの発現を増強させるために、種々のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドのコドンを最適化するのに使用された。一つまたは複数のアミノ酸置換を、単独でまたは組み合わせて行うことにより、増強された発光(例えば、増強された輝度、増強されたシグナル安定性、増強された酵素安定性、および/または相対的基質特異性の変化)を有する合成OgLuc型ポリペプチドが生成されることが発見された。さらに、種々の合成OgLuc変異体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに一つまたは複数のコドン最適化置換を含むことにより、種々の真核生物および原核生物の発現系において、増強されたポリペプチド発現がもたらされた。本発明の一実施形態は、原核細胞および/または真核細胞で発現された場合に、単量体型で可溶性であり且つ活性を有する合成OgLuc変異体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、異種配列の存在は、目的分子との相互作用の前または後に、OgLuc変異体の発光を実質的に変化させない。いくつかの実施形態では、異種アミノ酸配列はエピトープタグである。いくつかの実施形態では、異種アミノ酸配列は、目的分子との相互作用の間または後に立体構造変化を起こすものであり、この立体構造変化は次いでOgLuc変異体の活性を変化させる。例えば、そのようなアミノ酸配列を有するOgLuc変異体は、アロステリック相互作用を検出するのに有用である。OgLuc変異体またはOgLuc変異体またはその断片との融合体は、受容体として使用することができる。
野生型遺伝子は、集合の中で最も頻繁に観察されるもの、それ故に該遺伝子の「野生型」形態と任意に名付けられるもの、である。対照的に、「変異体」という用語は、野生型の遺伝子または遺伝子産物と比較された場合に、配列および/または機能特性における改変(すなわち、改変された特徴)を示す遺伝子または遺伝子産物を指す。天然の変異体を単離することが可能であることに注意する;これらは、野生型の遺伝子または遺伝子産物と比較された場合に、それらが変更された特徴を有するという事実によって特定される。
本発明は、野生型OgLucと比較した場合に、少なくとも1つのアミノ酸置換を有するOgLuc変異体またはそのタンパク質断片、例えば、欠失、例えば1〜約5個残基の欠失、およびそのキメラ(融合体)(米国特許出願第2009/0253131号およびWIPO出願第WO2007/120522号、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる)を有するものを含み、該置換によって、増強された安定性、増強された発光、例えば、増加された発光、発光動態のより大きな安定性、および/または変更された発光色を有するOgLuc変異体がもたらされる。OgLuc変異体の配列は、対応する野生型OgLucのアミノ酸配列と実質的に同一である。実質的に同一な配列を有するポリペプチドまたはペプチドとは、アミノ酸配列が完全にではないが大部分において、同一であり、それが関連する配列の機能活性を保持していることを意味する。通常、2つのアミノ酸配列は、それらが少なくとも60%、例えば、少なくとも65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%、ただし100%未満のアミノ酸配列同一性である場合に、実質的に同一である。いくつかの実施形態では、OgLuc変異体は組換えポリヌクレオチドにコードされる。いくつかの実施形態では、OgLuc変異体、またはその機能性断片は、5より多い差異を有することがないか、またはより好ましくは4、3、2、もしくは1より多くの差異を有することがないか、または最も好ましくは差異を含まず、それらの差異は、表4に記載の式(VII)のパターン位置1、2、3、5、8、10、12、14、15、17、または18に対応する位置に生じる。差異には、表4のパターン位置の間のギャップまたは挿入も含まれ得る。
本発明の化合物およびタンパク質は、ルシフェラーゼおよびルシフェラーゼ基質、例えばセレンテラジンが使用されている、いかなる方法においても使用することができる。例えば、それらは、試料中の一つもしくは複数の分子、例えば酵素、酵素反応のための補助因子、酵素基質、酵素阻害剤、酵素活性化剤、もしくはOHラジカルを検出するために、または一つもしくは複数の条件、例えば酸化還元条件を検出するためにセレンテラジンの類似体を使用する生物学的発光法(bioluminogenic method)において、使用することができる。試料としては、動物(例えば、脊椎動物)、植物、真菌、生理液(例えば、血液、血漿、尿、粘膜分泌物等)、細胞、細胞溶解物、細胞上清、または細胞の精製画分(例えば、細胞成分分画)が含まれ得る。かかる分子の存在、量、スペクトル分布、発光動態、または比活性を検出または定量することができる。分子は、多相溶液(multiphasic solution)(例えば、乳剤または懸濁剤)を含む溶液中においてでも、固体支持体(例えば、粒子、毛細管、またはアッセイ容器(assay vessel))上ででも、検出または定量することができる。いくつかの実施形態では、OgLuc変異体は、目的酵素、例えば、CYP450酵素、MAO A酵素またはMAO B酵素、カスパーゼ等を検出するために、発光に基づくアッセイで使用することができる。新規セレンテラジンは、エクオリン、オベリン、またはiPhotina等の発光タンパク質と一緒に使用することができる。いくつかの実施形態では、OgLuc変異体は、別の分子(例えば、フルオロフォア、発色団、またはナノ粒子)に対するエネルギー供与体として使用することができる。
いくつかの実施形態では、別のOgLuc変異体断片(「B」)と補完し合うことが知られているOgLuc変異体断片(「A」と称する)を標的タンパク質に融合することができ、得られた融合体は、断片Bを含有する細胞または細胞溶解物における発光を介してモニターすることができる。いくつかの実施形態では、断片Bの供給源は同一の細胞であるか(例えば、断片Bの遺伝子が、細胞のゲノムに組み込まれる場合、または細胞内の別のプラスミドに含有される場合)、または別の細胞から得られた溶解物もしくは精製タンパク質であり得る。いくつかの実施形態では、この同一の融合タンパク質(断片A)は、断片Bと、固体支持体への付着が可能なHaloTag(登録商標)等のポリペプチドとの融合を用いて、捕捉および固定化することができる。いくつかの実施形態では、発光は、捕捉の成功を示すのに、または捕捉された物質の量を定量するのに使用することができる。
種々の実施形態において、OgLuc変異体の増強された発光は、シグナルがさらに後の時点で検出されることも可能にする。さらに他の実施形態では、OgLuc変異体は、単一コピーの天然プロモーターのためのレポーターとして使用することができる。
発光活性を有するもの、もしくは別の分子に補完されて発光活性がもたらされ得るもの、または発光活性を有するその融合体等の、OgLuc変異体またはその断片をコードする望ましい核酸分子が調製されると、OgLuc変異体もしくはその断片、例えば、補完のためのもの、または発光活性を有するその融合体をコードする発現カセットが調製され得る。例えば、OgLuc変異体をコードする核酸配列を含む核酸分子は、転写制御配列、例えば、一つまたは複数のエンハンサー、プロモーター、転写終結配列またはそれらの組み合わせに所望により機能的に連結されて、発現カセットを形成することができる。核酸分子または発現カセットは、選択マーカー遺伝子を所望により含むベクター、例えばプラスミドまたはウイルスベクターに導入され得、該ベクターは、目的細胞、例えば、大腸菌(E. coli)、ストレプトマイセス種(Streptomyces spp.)、炭疽菌種(Bacillus spp.)、ブドウ球菌種(Staphylococcus spp.)等の原核細胞、並びに植物(双子葉類または単子葉類)、真菌(酵母、例えば、ピキア属(Pichia)、サッカロマイセス属(Saccharomyces)またはシゾサッカロミセス属(Schizosaccharomyces)を含む酵母)、もしくは哺乳類細胞を含む真核細胞、それらの溶解物、またはin vitro転写/翻訳混合物に導入され得る。哺乳類細胞としては、ウシ細胞、ヤギ細胞、ヒツジ細胞、イヌ細胞、ネコ細胞、非ヒト霊長類細胞、例えば、サル細胞、およびヒト細胞が挙げられるが、これらに限定はされない。哺乳類細胞株としては、限定無しで、CHO、COS、HEK293、HeLa、CV−1、SH−SY5Y、およびNIH3T3細胞が挙げられるが、多数の他の細胞株も使用可能である。
本発明のOgLuc変異体、その機能性断片またはその融合タンパク質をコードする核酸配列を含む単離された核酸分子(ポリヌクレオチド)も提供される。いくつかの実施形態では、単離された核酸分子は、少なくとも1つの選択された宿主中での発現に最適化された核酸配列を含む。最適化された配列は、コドン最適化された配列、すなわち、別の生物、例えば遠縁生物と比較した場合に、ある生物でより頻繁に使用されるコドン、並びにコザック配列および/もしくはイントロンを付加もしくは改変するための改変、並びに/または望ましくない配列、例えば、潜在的転写因子結合部位を取り除くための改変、を含む。そのような最適化された配列は、宿主細胞に導入された場合に、増強された発現、例えば、増加されたタンパク質発現レベルを提供することができる。最適化された配列の例は、米国特許第7,728,118号および米国特許出願公開第2008/0070299号、第2008/0090291号、および第2006/0068395号に開示されており、そのそれぞれが参照によって本発明に組み込まれる。
方法A:(以下の化合物が方法Aで合成できる:化合物PBI−3840、PBI−3886、PBI−3857、PBI−3887、PBI−3913、PBI−3894、PBI−3896、PBI−3897、PBI−3841およびPBI−3842)
方法C:新規セレンテラジンの合成(以下の化合物を方法Cによって合成することができる:PBI−3939、PBI−3945、PBI−3889、PBI−4002)
丸底フラスコを5g(33.5mmol)の2−イソニトロソアセトフェノン、6.7g(36.8mmol)の2−アミノ−3−フェニルプロパンニトリル塩酸塩および100mLの無水ピリジンで満たした。混合物を−20℃に冷却し、4.6mL(40.0mmol)のTiCl4を滴加した。反応物を−20℃で30分間維持し、2.5時間かけて80℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を1LのDCMに溶解させた。この溶液を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。全ての揮発性物質を蒸発させ、残渣をエタノール(400mL)に再溶解させた。ラネーNi(2.0g、水性懸濁液)を加え、反応を1気圧の水素下で5日間撹拌させた。混合物をセライトに通し、揮発性物質を除去した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘプタン/DCM)にかけ、2.5g(29%)の2−アミノ−3−ベンジル−5−フェニルピラジンを得た。
丸底フラスコを65g(0.624mol)の亜硫酸水素ナトリウムおよび150mLの水で満たした。THF150mL中の75g(0.624mol)のフェニルアセトアルデヒドの溶液を滴加した。20分間撹拌した後、37mLの14M 水酸化アンモニウムを一度に加え、混合物を60分間かけて60℃に加熱した。0℃に冷却した後、混合物を150mLの水で希釈し、内部温度を10℃未満に保ちつつ水100mL中のシアン化ナトリウム(27.5g、0.560mol)の溶液を滴加した。添加したらすぐに、混合物を2時間かけて30℃に加熱し、エーテルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、全ての揮発性物質を蒸発させ、残渣を3.5Lのエーテルに溶解させ、400mLの3.3M エタノール性HClで処理した。得られた沈殿物を濾過し、真空乾燥させて、55g(60%)の生成物を得た。
100mLフラスコに、3−(フラン−2−イル)−2−オキソプロパノエート(940mg)を23mLの冷6N NaOHとともに加えた。不溶性混合物を溶解するまで90℃浴中で5分間撹拌した。溶液が酸性になるまで冷1N HClを加えた(およそ120mL)。溶液を2×50mL EtOAcで抽出した。合わせた有機層を40mLブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶液を蒸発させて、540mgの褐色固体を得た。固体を、97%トリフルオロ酢酸(TFA)水溶液からアセトニトリル(ACN)への勾配を用いる逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)でさらに精製した。
異性体(E/Z)−エチル2−ホルムアミド−3−(フラン−2−イル)アクリレート(5.0g)の混合物を含む500mLのフラスコに、50/50エタノール/水中の1.4M(5%)HClの冷却溶液220mLを加えた。5時間後、反応物を200mLのEtOAcと30mLのブラインに分配した。水層を2×50mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機層を1×50mLの水、および1×50mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を26gのセライトにより共蒸発させ、ヘプタンからEtOAcへの勾配を用いて80gのシリカ金(silica gold)上で溶出させた。適切な、合わせた画分を蒸発させて、2.1gを得た。
水層を50mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。EtOAc層を24gのセライトにより共蒸発させ、ヘプタンからEtOAcへの勾配を用いる80gシリカ金上で溶出した。黄色シロップ状物質はさらなる精製なしで使用された。
250mLのフラスコに、(E/Z)−5−(チオフェン−2−イルメチレン)イミダゾリジン−2,4−ジオン(5.0g)および100mLの冷却6N NaOHを加えた。
混合物を1時間かけて100℃に加熱した。濃縮したHClを酸性(pH=1)になるまで前記冷却溶液に加えた。混合物を8×50mLのジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を50mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、3.36gの固体を得た。試料をα,α,α−トリフルオロトルエンでの再結晶化でさらに精製して、1.63gを得た。
250mLのフラスコに、ヒダントイン(9.8g)およびチオフェン−2−カルバルデヒド(10g)を加えた。混合物に、ピペリジン(9.6mL)を滴加した。混合物を1時間かけて100℃に加熱し、その後300mLの1N HClに注いだ。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、4.9gの固体を得た。
2−((3−ベンジル−5−(4−ヒドロキシフェニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ペンタン酸.
4−(5−アミノ−6−ベンジルピラジン−2−イル)フェノール(100mg、0.36mmol)を、エタノール(20mL)中の2−オキソ吉草酸(84mg、0.72mmol)と混合した。Pd/C(活性炭中の10%パラジウム、40mg)を加え、反応混合物を65℃に加熱した。空気をN2ガスによって泡立たせて除去し、水素風船を反応フラスコに取り付けた。反応を4時間継続的に撹拌した。冷却後、それを濾過し、得られた溶液をフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン中50% EtOAc)で精製して、生成物を黄色粉末(70mg、52%)として得た。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2, δ): 8.31 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.31 (m, 5H), 6.92 (d, 2H, J = 9.0Hz), 5.34 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 1.10 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.87 (t, 3H); MS (ESI) m/z 378.3 (M+1).
2−((3−ベンジル−5−(4−ヒドロキシフェニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ペンタン酸(49mg、0.13mmol)を、DCM(10mL)に溶解させた。ピリジン(0.5mL)を加え、続いてN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(54mg、0.26mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間ゆっくりと撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒:EtOAc〜DCM〜DCM中10%メタノール)で精製して、生成物を黄色粉末(40mg、86%)として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD, δ): 7.35 (m, 8H), 6.88 (d, J = 9.0Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.81 (t, J = 7.5Hz, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.5Hz, 3H); MS (ESI) m/z 359.0.
2−((3−ベンジル−5−(4−ヒドロキシフェニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ヘキサン酸.
4−(5−アミノ−6−ベンジルピラジン−2−イル)フェノール(200mg、0.72mmol)を、エタノール(20mL)中の2−ケトヘキサン酸ナトリウム塩(220mg、1.44mmol)と混合した。Pd/C(活性炭中の10%パラジウム、100mg)を、数滴の酢酸と共に加え、反応混合物を65℃に加熱した。空気をN2ガスによって泡立たせて除去し、水素風船を反応フラスコに取り付けた。反応を4時間継続的に撹拌した。冷却後、それを濾過し、得られた溶液をフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン中50% EtOAc)で精製して、生成物を黄色粉末(130mg、46%)としてを得た。MS (ESI): m/z 392.2 (M+1).
2−((3−ベンジル−5−(4−ヒドロキシフェニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ヘキサン酸(130mg、0.33mmol)をDCM(10mL)に溶解させた。ピリジン(0.5mL)を加え、続いてN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(137mg、0.67mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間ゆっくりと撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒:EtOAc〜DCM〜DCM中10%メタノール)で精製して、生成物を黄色粉末(110mg、89%)として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD, δ): 7.30 (m, 8H), 6.88 (d, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.89 (m, 3H); MS (ESI) m/z 374.3 (M + 1).
2−((3−ベンジル−5−フェニルピラジン−2−イル)アミノ)ブタン酸.
3−ベンジル−5−フェニルピラジン−2−アミン(200mg、0.77mmol)を、エタノール(20mL)中の2−オキソ酪酸(157mg、1.54mmol)と混合した。Pd/C(活性炭中の10%パラジウム、100mg)を加え、反応混合物を65℃に加熱した。空気をN2ガスによって泡立たせて除去し、水素風船を反応フラスコに取り付けた。反応を4時間継続的に撹拌した。冷却後、それを濾過し、得られた溶液をフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン中50%EtOAc)で精製し、生成物を黄色粉末(90mg、34%)として得た。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2, δ): 7.72 (s, 1H), 7.32-7.48 (m, 10H), 4.46 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 2.25 (q, 2H), 0.99 (t, 3H); MS (ESI): m/z 348.3 (M+1).
エチル4,4,4−トリフルオロブチレート(1g、5.88mmol)およびシュウ酸ジエチル(3.87g、26.5mmol)を、エタノールに溶解させた。ナトリウムエトキシド(エタノール中21%、2.09g)を溶液に加え、反応混合物を0.5時間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣をEtOAc/水で抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を除去して透明な液体を得た。MS (ESI): m/z 269.1 (M-1)。その後、液体を3N HCl(20mL)に溶解させ、反応混合物を4時間還流させた。冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣を次のステップに直接使用した。MS (ESI): m/z 169.7 (M-1).
3−ベンジル−5−フェニルピラジン−2−アミン(240mg、0.92mmol)を、エタノール(20mL)中の5,5,5−トリフルオロ−2−オキソペンタン酸(150mg、0.88mmol)と混合した。Pd/C(活性炭中の10%パラジウム、100mg)を加え、反応混合物を65℃に加熱した。空気をN2ガスによって泡立たせて除去し、水素風船を反応フラスコに取り付けた。反応を4時間継続的に撹拌した。冷却後、それを濾過し、得られた溶液をフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘプタン中50%EtOAc)で精製し、生成物を黄色粉末(200mg、54%)としてを得た。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2, δ): 11.45 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.34 (m, 10H), 5.34 (s, 2H), 3.96-4.23 (m, 2H), 3.02-3.28 (m, 2H); FNMR: -76.3; MS (ESI): m/z 416.1 (M+1).
5,5,5−トリフルオロ−2−((3−ベンジル−5−フェニルピラジン−2−イル)アミノ)ブタン酸(100mg、0.24mmol)をDCM(10mL)に溶解させた。ピリジン(0.5mL)を加え、続いてN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(100mg、0.48mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間ゆっくりと撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒:EtOAc〜DCM〜DCM中の10%メタノール)で精製して、生成物を黄色粉末(80mg、87%)として得た。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2, δ): 7.36 (m, 11H), 3.43 (s, 2H), 1.60-1.92 (m, 4H); FNMR: 67.4 (t, J = 18Hz); MS (ESI): m/z 398.2 (M+1).
8−ベンジル−2−(フラン−2−イルメチル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン:
3−(フラン−2−イル)−2−オキソプロパン酸および3−ベンジル−5−フェニルピラジン−2−アミンを出発物質として用いて、方法Cから合成した。1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.88 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9, 2H), 7.61 − 7.38 (m, 6H), 7.37 − 7.14 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 6.26 (d, J = 3.2, 1H), 4.64 (s, 3H), 4.40 (s, 3H);C24H20N3O2 +の計算による正確な質量m/z+ 382.16, 実測値m/z+ 382.
8−ベンジル−6−フェニル−2−(チオフェン−2−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン:
2−オキソ−3−(チオフェン−2−イル)プロパン酸および3−ベンジル−5−フェニルピラジン−2−アミンを出発物質として用いて方法Cから合成した。1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.85 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.8, 2H), 7.63 − 7.02 (m, 10H), 6.94 (dd, J = 3.5, 5.1, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.69 (混入);C24H20N3OS+の計算された正確な質量 m/z+ 398.13, 実測値 m/z+ 398.
8−シクロプロピル−2−(4−ヒドロキシベンジル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン:
3−シクロプロピル−5−フェニルピラジン−2−アミンおよび3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソプロパン酸を出発物質として用いて方法Aにより合成した。C22H18N3O2の計算による正確な質量 m/z- 356.14, 実測値 m/z- 356.
8−ベンジル−2−メチル−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン:
1,1−ジメトキシプロパン−2−オンおよび3−ベンジル−5−フェニルピラジン−2−アミンを出発物質として用いて方法Bによって合成した。C20H18N3O+の算出による正確な質量m/z+ 316.14, 実測値 m/z+ 316.
2−(4−ヒドロキシベンジル)−8−メチル−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン:
3−メチル−5−フェニルピラジン−2−アミンおよび3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソプロパン酸を出発物質として用いて方法Aによって合成した。1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.84 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.6, 2H), 7.47 (dd, J = 8.6, 16.2, 3H), 7.17 (d, J = 7.3, 2H), 6.69 (d, J = 8.4, 2H), 6.26 (s, 4H), 4.17 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.48 (s, 1H).
8−ベンジル−2−(4−ヒドロキシベンジル)−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3(7H)−オン:
3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソプロパン酸および3−ベンジル−5−フェニルピラジン−2−アミンを出発物質として用いて方法Aを使用して合成した。C26H22N3O2 +の算出による正確な質量m/z+ 408.17, 実測値 m/z+ 408.
ジメチルホルムアミド(DMF)中のPBI−3939、炭酸カリウム(1.1等量)およびヨウ化カリウム(1.1等量)の混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で、1等量のピバル酸クロロメチルを加えた。反応の進行を薄層クロマトグラフィーでモニターし、完了後すぐに、反応混合物を数分間氷浴中で冷却し、その後、反応物体積と等量の水を添加した。得られた混合物を適切な有機溶剤(例えば、EtOAc)で抽出し、抽出物を濃縮し、粗生成物を得た。物質をシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製した。
新規セレンテラジンのPBI−3939、PBI−3889、PBI−3945、PBI−4002、またはPBI−3896の安定性および自己発光の特徴付けを決定した。
より高い安定性およびより少ない自己発光は、基質/試薬において魅力的な技術的特徴である。
t=ln(A/A0)÷(−k)
式中、A=時間tでの強度、A0=時間0での強度、およびk=減衰速度、である。表1に示されるように、既知のセレンテラジン−hおよびセレンテラジン−hh、新規セレンテラジンPBI−3939、PBI−3889、PBI−3945、PBI−4002、およびPBI−3896のT90値は、天然セレンテラジンよりも高かったが、これは、これらのセレンテラジンが天然セレンテラジンよりもより安定な化合物であったことを示している。
表1:種々のセレンテラジンを用いた、IVの安定性実験および自己発光特徴付け
新規セレンテラジンの毒性をHEK293細胞において調査した。HEK293細胞を、DMEM+10%FBS+ピルビン酸塩中、15,000/ウェルで、一晩増殖させた。培地を除去し、CO2独立培地+10%FBSに希釈された新規セレンテラジン化合物(またはDMSO対照)と置き換えた。化合物添加から24時間後に、CELLTITER−GLO(登録商標)アッセイ試薬(プロメガ社)を用い、製造業者の取扱説明書に従って、細胞生存率を測定し、発光はGLOMAX(登録商標)ルミノメーター(1秒/ウェル)で測定した。表2は、HEK293細胞における、天然セレンテラジン、既知のセレンテラジン−hおよびセレンテラジン−hh、並びに新規セレンテラジンPBI−3939、PBI−3889、PBI−3841、PBI−3897、PBI−3945、PBI−4002、およびPBI−3840の毒性を示している。PBI−3840を例外として、新規セレンテラジンは少なくともセレンテラジン−hhと同じ毒性を有していた。新規セレンテラジンのいくつかは、天然セレンテラジンおよびセレンテラジン−hと同じ毒性を有していた。
表2:CELLTITER−GLO(登録商標)に基づく、HEK293細胞における種々のセレンテラジンの毒性
PBI−3939のKmを決定するため、OgLuc変異体L27V(実施例26に記載)を、HaloTag(登録商標)タンパク質精製系を用いて、HaloTag(登録商標)融合によって、製造業者の取扱説明書に従って精製し、フェノールレッドおよび0.1%PRIONEX(登録商標)を含まないDMEMに希釈した。様々な量のPBI−3939を含有する50μLのアッセイ緩衝液(100mM MES(pH6)、35mM チオ尿素、0.5% TERGITOL(登録商標)NP−9(v/v)、1mM CDTA、2 mM DTTおよび150mM KCl)を、50μLの希釈酵素(およそ20pM 最終酵素濃度)に加え、発光を22℃、3分後に測定した。図3のデータが示すように、PBI−3939のKmはおよそ10μMであった。
化合物PBI−4525、PBI−4540およびPBI−4541を、それらの発光検出能に関してスクリーニングした。分析のため、20μMのそれぞれの化合物を、アッセイ試薬を作製するために100mM HEPES(pH7)でpH7に調整したアッセイ緩衝液(100mM MES(pH6)、35mM チオ尿素、0.5% TERGITOL(登録商標)NP−9(v/v)、1mM CDTA、2mM DTTおよび150mM KCl)に加えた。その後、アッセイ試薬を、フェノールレッドを含有しないDMEMおよび0.1%PRIONEX(登録商標)中の36pM 精製L27V02酵素(実施例25Bに記載)と混合した。対照として、20μM PBI−3939またはPBI−4528を含有するアッセイ緩衝液を使用した。アッセイ試薬を酵素混合物に加えてから3分後に、発光を前述の通りに測定した。表3は、化合物PBI−4525、PBI−4540およびPBI−4541が、セレンテラジンを利用するルシフェラーゼからの発光を検出するのに使用できることを示している。
表3
異なるクラスのルシフェラーゼを含む酵素ファミリーは、共通の3次元構造および明確な触媒活性を有することによって、認識できる。酵素ファミリーは他の酵素ファミリーと進化史を共有しているため、それらはそれらの3次元構造において類似性も示す。構造解析および機能解析の様々な手段によって、発明者は、OgLucが、代表的な十脚類ルシフェラーゼとして、進化史の共有性を含めて、脂肪酸結合タンパク質(FABP)に著しく類似した3次元構造を有していることを決定した。従って、十脚類ルシフェラーゼは、FABPに類似した特徴的な3次元構造を有し、セレンテラジンを基質として利用し発光を触媒すると定義することができる。他のルシフェラーゼ、例えば、ホタルルシフェラーゼ、ウミシイタケ属(Renilla)ルシフェラーゼ、細菌ルシフェラーゼ等は、明らかに異なる3次元構造を有しており、このことは、それらが異なる酵素ファミリーに属しており、進化史を共有していないことを示している。渦鞭毛藻類ルシフェラーゼは、FABPに対しいくらかの類似性を示す3次元構造を有しているが、このことは、進化史は共有しているが、セレンテラジンを基質として利用せず、従って十脚類ルシフェラーゼと同じ酵素ファミリーに属していないことを示している。
・アミノ酸に対しては、標準的なIUPACの1文字コードが使用される。
・あらゆるアミノ酸が許容される位置に対しては、「x」の記号が使用される。
・ある部位における代替的なアミノ酸はアミノ酸を角括弧「[ ]」の間に列挙することによって示される(例えば:[ALT]は、その位置がAla、Leu、またはThrである可能性を表す)。
・ある部位における特定のアミノ酸の欠如は波括弧「{ }」によって示される(例えば:{AM}は、ある位置がAlaおよびMet以外のあらゆるアミノ酸であることを表す)。
・各配列の位置(またはパターン中の構成要素)は、その隣から、「−」によって隔てられている。
・各配列の位置は、「パターン位置」と称され、例えば[GSAIVK]は式(VI)のパターン位置1と見なされ、{FE}は式(VI)のパターン位置2と見なされるなど等である。
また、例えば、渦鞭毛藻類ルシフェラーゼはFABPおよびOgLucに類似した3次元構造を有するが、該ルシフェラーゼは改良パターンとの4つの差異を有する。
であり、
表4:タンパク質配列パターン
特に明記しない限り、無作為置換を有する開始OgLuc変異体配列のさらなる変異体は、製造業者の取扱説明書に従う、誤りがちな、変異誘発性PCRに基づく系であるGeneMorph IIランダム変異誘発キット(ストラタジーン社;Daughtery, PNAS USA, 97(5):2029 (2000))、およびNNK部位飽和(Zheng et al., Nucleic Acids Research, 32:e115 (2004))を用いて、生成された。
BI−3881、PBI−3886、PBI−3887、PBI−3897、PBI−3896、またはPBI−3894が第一スクリーニングで基質として使用された場合、誘導培地はラムノースおよびグルコースを含有していた。天然セレンテラジン、既知のセレンテラジン−h、または新規セレンテラジンPBI−3840、PBI−3889、PBI−3899、もしくはPBI−3900が第一スクリーニングで基質として使用された場合、誘導培地はラムノースもグルコースも含有していなかった。異なる誘導培地の使用は、C1+A4Eと新規セレンテラジンとの間で生じた発光に基づいて決定された。すなわち、ラムノースおよびグルコースを含有する誘導培地が、C1+A4Eを用いるその他の新規セレンテラジンと比較して、C1+A4Eを用いる、より少ない発光を生じた新規セレンテラジンと共に使用された。
例えば、本発明の新規セレンテラジンを用いるルシフェラーゼの発光を、異なるセレンテラジン(例えば、天然セレンテラジンまたは既知のセレンテラジン、または本発明の異なる新規セレンテラジン)を用いるルシフェラーゼの発光で除算することによって、相対的特異性を決定した。比較された試験セレンテラジン基質および参照セレンテラジン基質は、相対的基質特異性を決定するための比較基質対であると見なされた。
表5:77位、92位および109位の部位飽和
変異体クローンは、前述の通り、手動の二次スクリーニングについての記載の通りに3連で分析し、C1+A4Eに対し正規化した。図8A〜Bおよび図9は、種々のセレンテラジンを基質として用いた場合の、図7に列挙される変異体の正規化された平均発光を示している。図8A〜Bおよび図9は、C1+A4Eと比較して、列挙された新規化合物に対する発光が大きく増加した、または、C1+A4Eと比較して、既知のセレンテラジンに対する発光における変化が無いもしくは減少した変異体を示している。追加のアミノ酸置換Q18L、F54I、L92H、およびY109Fを有するクローンQC27は、C1+A4Eと比較して、PBI−3896による発光において561.32倍の増加、PBI−3894では392.98倍の増加、およびPBI−3896では283.85倍の増加を有した。このデータは、Q18L、L92H、およびY109Fが互いに組み合わせ可能であり、追加の置換により、向上した相対的特異性を有する変異体がもたらされることことを示している。
表6:天然セレンテラジンおよびセレンテラジン−hhと比較した場合の、PBI−3897およびPBI−3841に対するOgLuc変異体の相対的特異性における変化
表7:変異体9B8と比較した場合に同様の発光を有する変異体
表8:PBI−3939に対する向上した相対的特異性を有する変異体
サンドイッチ型ベクターバックグラウンドにおける変異体を、(F)を用いて設計した。
両方のベクターにPCR産物をクローニングするために、アミノ酸、すなわちグリシンを、pF4Agにおける変異体配列に付加し、OgLuc変異体(「170G」)に新しい170位を生成した。170Gはサンドイッチ型コンストラクトに存在するが、この場合、OgLucとHT7の間のリンカーの部分であるとみなされる。各ライブラリーについて、4,400種の大腸菌(E. coli)クローンを、以下の例外を除き前に記載した通りに、分析した。溶解緩衝液は、HEPESの代わりの300mM MES(pH6.0)、および0.5%TERGITOL(登録商標)NP−9(v/v)を含有したが、チオ尿素は含有しなかった。アッセイ緩衝液は、HEPESの代わりの100mM MES(pH6.0)、および35mM チオ尿素を含有した。アッセイにおける体積(assay volume)は以下の通りであった:10μLの細胞、40μLの溶解緩衝液、および50μLのアッセイ緩衝液。
表9:大腸菌(E. coli)、HEK293細胞およびNIH3T3細胞における、9B8opt+K33N+170Gと比較した場合のOgLuc変異体により発せられる発光の増加
表10:大腸菌(E. coli)、NIH3T3細胞およびHEK293細胞における、9B8opt+K33Nと比較した場合のOgLuc組み合わせ変異体により発せられる発光における増加
新規PBI−3939および天然セレンテラジンを基質として用いて溶解物から生じた発光を測定した。9B8optにより発せられた発光に対して変異体の発光を正規化した(表12)。PBI−3939および天然セレンテラジンに対する変異体の相対的特異性を、PBI−3939を基質として用いた場合の変異体の発光を、天然セレンテラジンを基質として用いた場合の変異体の発光で除算することにより算出した(表12)。このデータは、アミノ酸置換L27Vが天然セレンテラジンに対する特異性を低減させることを示している。
表12:細菌溶解物における、9B8と比較した場合のOgLuc変異体により発せられる発光の増加、および天然セレンテラジンと比較した場合のPBI−3939に対するOgLuc変異体の特異性における変化
表13
表14
表15
A. 166位の異なるアミノ酸の、ルシフェラーゼ活性に対する影響を評価するために、166位のアルギニン(R)残基を、pF4Agベクターの背景において(すなわち、野生型OgLuc配列(配列番号1)の背景において)先に記載した通りの部位特異的変異誘発を用いて、その他の19の各アミノ酸に置換した。その後これらの166位変異体を、前に記載した通りに大腸菌(E. coli)において発現させた。
ウェスタン分析により、全ての変異体の比較できる発現が確認された(データ未記載)。
以下のような欠失がL27V変異体に対してなされた:
表16
A. IVおよび9B8
表17:コドン最適化に使用されたコドン
表18:転写結合部位および他の調節要素を除去するために使用された追加のコドン
0ng/形質移入または全導入DNAの10%が使用された。培地を除去し、細胞を、10mM CDTA、150mM KCl、10mM DTT、100mM HEPES(pH7.0)、35mM チオ尿素、および0.5% TERGITOL(登録商標)NP−9(v/v)を含有する100μLの溶解緩衝液で溶解させて、溶解物試料を作製した。溶解物試料の発光をTECAN(登録商標)INFINITE(登録商標)F500ルミノメーターで以下のように測定した:hRLおよびOgLuc変異体について、10μLの溶解物試料を、20μMの基質(hRLに対しては天然セレンテラジン、そしてOgLuc変異体に対してはPBI−3939)を含有する50μLの溶解緩衝液を用いた場合の発光について分析した。ホタルルシフェラーゼであるLuc2(配列番号28および29)については、10μLの溶解物試料を、50μLのBRIGHT−GLO(商標)ルシフェラーゼアッセイ試薬(プロメガ社)を用いた場合の発光について分析した。
個々のTFBSを除いて、プロモーターモジュールおよび他の全ての望ましくない配列要素(以下に追加の詳細)をヌクレオチド置換によって除去した。
L27V01を開始配列、すなわち親配列として使用し、高い厳密性の一致基準を用いて、多くのTFBSを可能な限り除去した(より高い厳密性は結合部位へのより良い一致に関与し、従って、より低い厳密性よりもより少ない一致しか発見しない)。L27V02に対して作製された、A(配列番号322)&B((配列番号318))という2つのバージョンがあった。これら2つのバージョンは、望ましくない配列要素を除去するために、各バージョンに対して、異なるコドンを選択することによって作製された。より低い厳密性でTFBSを探索することにより、両方のバージョンを分析した。
L27V02B(配列番号318)を開始配列として使用した。より低い厳密性のTFBS一致を、可能であれば除外した。L27V03を、L27V02Aとはコドンが非常に異なるように、作製した。
表19
表20
A. 15C1、9BおよびIV
表22:細菌溶解物におけるOgLuc変異体のシグナル安定性
10pMの各精製ルシフェラーゼ(0.01%PRIONEX(登録商標)を含有するフェノールレッドを含まないDMEMで希釈)を、次に等量のアッセイ試薬(100mM MES(pH6)、35mM チオ尿素、0.5%TERGITOL(登録商標)NP−9(v/v)、1mM CDTA、2mM DTT、150mM KCl、並びにL27V変異体に対する100μM PBI−3939;ホタルルシフェラーゼに対するONE−GLO(商標)ルシフェラーゼアッセイ系(プロメガ社);およびウミシイタケ属(Renilla)ルシフェラーゼに対するRENILLA−GLO(商標)ルシフェラーゼアッセイ系(プロメガ社))と混合し、経時的に(3分、10分、20分、30分、45分および60分)、発光をモニターした。図34A〜Bは、ホタルルシフェラーゼおよびウミシイタケ属(Renilla)ルシフェラーゼと比較した場合の、L27V変異体の高い比活性(図34A)およびシグナル安定性(図34B)を示している。
A. IV、15C1、9B8、9F6および9A3
図35は、IVと、変異体15C1、9B8、9F6、および9A3の双曲線の一致を用いて算出されたKmおよびVmaxの値を示している。変異体9B8および9F6は、IVと比較してより高いKm値を有したが、他の変異体のKm値は変化が無かった。IVと比較した場合に、変異体15C1、9B8、および9F6は全てより高いVmax値を有したが、8A3はより低いVmax値を有した。
9B8変異体を、この追加の置換を有するように作製し、この変異体に発光の向上を与えた。9B8および9F6の追加の変異体を、アミノ酸置換K33NまたはV38I(「9B8+K33N+V38I」および「9F6+K33N」)のうち少なくとも1つを有するように作製した。光出力および安定性の増加に対する、68位、72位、および75位でのアミノ酸置換の重要性を強調するために、変異体1D6を使用した。図36は、IVと、変異体9B8、9B8+K33N+V38I、9F6、9F6+K33N、および1D6の双曲線当てはめを用いて算出されたKmおよびVmax値を示している。実際のKm値は、9B8および9F6に関して、図35と図36の間で異なっているが、変異体間の全体的な傾向は一貫していた。
図37に示されるように、9B8opt+K33NのVmaxおよびKmの値は、9B8optよりもより高く、このことは、このクローンがより明るく、基質に対してより低い親和性を有することを示している。
表23:OgLuc変異体のVmax(RLU/0.5秒)およびKm(μM)の値
ルシフェラーゼタンパク質の安定性は発光に影響を及ぼす別の因子であるため、変異体のタンパク質安定性、すなわち熱安定性が決定された。
2連で誘導された培養物を、次に25℃または37℃のいずれかで17時間増殖させ、その時点で、全画分(T)および可溶性画分(S)を調製し、ゲルを染色するのにSIMPLYBLUE(商標)SafeStain(インビトロジェン社)を用いて、SDS−PAGEで分析した(図39A〜B)。hRLおよびLuc2を、対照として使用した。
凍結された溶解物を22℃で解凍し、20mM CDTA、150mM KCl、10mM DTT、20μM PBI−3939、100mM HEPES(pH7.0)、35mM チオ尿素、および0.1%TERGITOL(登録商標)NP−9(v/v)を含有する緩衝液を用いて、アッセイした。発光をGLOMAX(登録商標)ルミノメーター(プロメガ社)で測定した。図40Aは、分単位の時間にわたって測定された、RLU単位の発光の自然対数(ln)値という、光出力の経時変化を示している。図40Bに示されるように、9B8opt+K33Nは60℃で6.8時間の半減期を有し、これは9B8optの半減期5.7時間よりも長かった。
表26:60℃でのOgLuc変異体の熱安定性
ゲル濾過分析を用いて理論値に基づく精製OgLucタンパク質の予想分子量を検証し、それによりそれらのオリゴマー状態を決定した。OgLuc変異体C1+A4Eおよび9B8の相対的流体力学的体積の比較を、ゲル濾過クロマトグラフィーによって行った。
この分析のために、OgLuc変異体、C1+A4Eおよび9B8のヌクレオチド配列を、HQ−Tagged FLEXI(登録商標)ベクター(プロメガ社)にクローニングし、大腸菌(E. coli)KRX細胞において過剰発現される、N末端にHQHQHQ標識されたタンパク質を生成した。過剰発現されたタンパク質を、HISLINK(商標)タンパク質精製系(プロメガ社)を用い、製造業者の取扱説明書に従って、精製した。個々の標準タンパク質および試料タンパク質の試料を、ゲル濾過クロマトグラフィーで分析した。このゲル濾過クロマトグラフィーは、24℃、アジレント1200HPLC上で、Superdex200 5/150GLカラム(GEヘルスケア社)を用いて、0.25mL/分の流速で行われた(図43A〜B)。移動相(すなわち、泳動緩衝液)は、50mM トリスおよび150mM NaClから構成されていた(pH7.5)。タンパク質の溶出を214nmおよび280nmでモニターした。標準的な検量線を、以下を用いて作成した:1)オボアルブミン、43kDa(GEヘルスケア社)、2)炭酸脱水酵素、29kDa(シグマ社)および3)ミオグロビン、17kDa(ウマ心筋、シグマ社)。精製タンパク質の分子量を検量線から直接算出した。
A. IV、8A3、8F2、9B8、9F6および15C1
データは、IV変異体が、IVと比較して、十分に発現されていることを示している。
A. IVおよび9B8
HEK293細胞で発現された変異体9B8optおよび9B8opt+K33Nの輝度を、実施例31においてHT7を含まない変異体について記載された通りに、測定して比較した。変異体DNAを含有する30ngおよび100ngのプラスミドDNAを、HEK293細胞に形質移入するのに用いた。1mM CTDA、150mM KCl、2mM DTT、100mM MES(pH6.0)、35mM チオ尿素、0.25%TERGITOL(登録商標)NP−9(v/v)、および10mg/mL 2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する溶解緩衝液で細胞が溶解されたこと以外は実施例31に記載の通りに、細胞を増殖させて誘導した。溶解物を、20μM PBI−3939を含有する溶解緩衝液を用いてアッセイし、TECAN(登録商標)GENIOS(商標)プロ・ルミノメーターで発光を測定した。図49に示されるように、9B8opt+K33Nは、HEK293細胞において、9B8optと比較してより大きな発光を有し、これは、表25および図29における細菌中の発現データに追従するものである。
表27:NIH3T3細胞およびHEK293細胞においてOgLuc組み合わせ変異体によって発せられた発光の増加
実施例33に記載の通りに、9B8OgLuc変異体を過剰発現させて精製した。希釈された酵素および基質間の反応は、以下の2×緩衝液/アッセイ試薬を用いて行われた:100mM MES(pH6.0)、1mM CDTA、150mM KCl、35mM チオ尿素、2mM DTT、0.25%TERGITOL(登録商標)NP−9(v/v)、0.025%MAZU(登録商標)DF204、10mg/mL 2−ヒドロキシ−β−シクロデキストリン、および20μM PBI−3939。精製された酵素および基質の最終的なアッセイ濃度は、それぞれ0.5pMおよび10μMであった。同時に、希釈された精製ホタルルシフェラーゼ(すなわち、QUANTILUM(登録商標)組換えルシフェラーゼ(プロメガ社))と希釈された精製ルシフェリンの反応を分析した。ホタルルシフェラーゼ反応用のアッセイ緩衝液/試薬はBRIGHT−GLO(商標)であり、その最終アッセイ濃度は0.5pM 酵素および500μM ルシフェリンであった。各反応用の緩衝液/試薬は「白熱(glow)」動態を与えることが知られており、15分の時点が発光データを収集するのに用いられた。この実験から得られた結果は、PBI−3939を用いる9B8opt(19,200RLU)が、BRIGHT−GLO(商標)を用いるQUANTILUM(登録商標)組換えルシフェラーゼ(2,300RLU)のおよそ8倍より明るかったことを示した。
非特異的相互作用に対するOgLuc変異体の感受性を決定するために、9B8およびL27V変異体の活性を、LOPAC(薬理的活性化合物のライブラリー)ライブラリーに対して、スクリーニングした。前記化合物をDMSO中で1mMに希釈することにより、LOPAC1280ライブラリー(シグマ社)を作製した。アッセイの当日、前記化合物を1×PBS中で20μMに希釈し、10μLを96ウェルの白色プレートに移した。
各ウェルに、Glo溶解緩衝液(プロメガ社)中で10-4に希釈された、10μLの精製された9B8、L27Vまたはホタルルシフェラーゼ(Luc2)酵素を加え、室温で2分間インキュベートした。試料に、20μLのアッセイ試薬(1mM CDTA、150mM KCl、2mM DTT、100mM MES(pH6.0)、35mM チオ尿素、0.5%TERGITOL(登録商標)NP−9(v/v)および60μM PBI−3939)を加え、3分間インキュベートし、TECAN(登録商標)GENIOS(商標)プロ・ルミノメーターで発光を測定した。ホタルルシフェラーゼをアッセイするために、製造業者のプロトコルに従ってBRIGHT−GLO(商標)アッセイ試薬(プロメガ社)を使用した。陰性対照として、各プレートの8ウェルには、1×PBS+2%グリセロールが含められた。陽性対照として、各プレートの8ウェルには、2%DMSO中の2mM スラミンまたは2%DMSO中の2mM ルシフェラーゼ阻害剤1(カルバイオケム社)が含まれた。LOPACライブラリーの事前のスクリーニング(すなわち、LOPACライブラリーを、20μMというより低い基質濃度の9B8変異体を使用してスクリーニングした)において、スラミンはOgLucの阻害剤であることが特定された。
1. 精製9B8酵素および精製L27V酵素を、0.5mg/mL BSAを含有する、または含有しない緩衝液(1×PBS、1mM DTT、および0.005%IGEPAL(登録商標)CA−630)中で1:10に連続希釈して(4セットの各希釈物)、200μLをPCRストリップ管に入れた。試料を60℃でインキュベートし、0時間、2時間、4時間、および6時間の時点で、各変異体について1セットの希釈物を−70℃に移行させた。
OgLuc変異体が、哺乳類細胞で発現された場合に何らかの翻訳後修飾を経るかどうかを決定するために、哺乳類細胞および大腸菌(E. coli)の両方において、9B8およびL27V変異体を発現させ、質量分析(MS)によって分析した。
A. IV
10μLのhRL溶解物を、20μM 天然セレンテラジンを含有する50μLの溶解緩衝液を用いてアッセイした。10μLの変異体9B8および9B8opt溶解物を、20μM PBI−3939を含有する50μLの溶解緩衝液を用いてアッセイした。
転写レポーターとして使用される本発明のOgLuc変異体の能力を決定するために、フォワードトランスフェクション、リバーストランスフェクション、および大量(bulk)トランスフェクションにおいて、OgLuc変異体9B8optを転写レポーターとして使用した。これらの形質移入法が選択されたのは、それらが遺伝子転写レポーターの一過性発現に、一般に使用されるアプローチの代表であるためである。
培地を、OPTI−MEM(登録商標)+0.5%透析FBS+1×NEAA+1×ピルビン酸ナトリウム+1×Penn−Strepで置き換え、37℃で一晩インキュベートした。
表28:HEK293細胞における、CREを含有する転写レポーター(3時間の時点)
フォワードトランスフェクションについての上記の通りの100μLの溶解試薬を用いて、細胞を溶解させた。GLOMAX(登録商標)ルミノメーターで発光を測定した。
表31:HEK293細胞におけるCREを含有する転写レポーター(4時間の時点)
表32:NIH3T3細胞におけるCREを含有する転写レポーター(4時間の時点)
表33:HeLa細胞におけるHREを含有する転写レポーター(6時間の時点)
細胞懸濁液中の1×105細胞/mLのHepG2細胞に、プラスミドDNA(L27V02、luc2P(プロメガ社)、luc2(プロメガ社)またはL27V02−IL6(IL−6分泌配列と置き換えられた天然分泌配列を有するL27V02;(「IL601−L27V02A」;配列番号324)を含有するpGL4.32バックボーン;プロメガ社)を、FUGENE(登録商標)HDを用い、製造業者の取扱説明書に従って、リバーストランスフェクションした(DNA−形質移入混合物対細胞が1:20)。次に、100μLの細胞懸濁液を96ウェルプレートのウェルに播種し、37℃、5%CO2で22時間インキュベートした。IL−6分泌配列で置き換えられた天然分泌配列を有する他のOgLucコンストラクトとしては、IL601−L27V01およびIL602−L27V03(それぞれ、配列番号321および327)が挙げられる。
細胞ベースの、溶解性転写レポーターという背景における本発明のOgLuc変異体は、他のルシフェラーゼを用いて現れ得るよりも早くシグナルが現れる程の大きさの発光シグナルを提供するはずである。明るい発光によって、弱いプロモーターが試験されることも可能となるはずである。
本発明のOgLuc変異体を、形質移入困難な細胞株(difficult to transfect cell line)、例えば、Jurkat、HepG2、初代細胞、非分裂初代細胞、または幹細胞(例えば、図59C参照)において、レポーターとして使用した。それらの高いシグナル強度により、OgLuc変異体は、形質移入効率が低い場合に、検出可能な発光を可能にする。OgLuc変異体は、形質移入に関連する条件、すなわち、DNA濃度、形質移入試薬添加に特に感受性を有する細胞においても、レポーターとして使用することができる。OgLuc変異体の輝度により、適切な発光レベルを、より低いDNA濃度、より少ない形質移入試薬、および恐らくは、アッセイ開始前のより短い形質移入後時間を用いて、達成さすることができる。これは、そうでなければ感受性細胞であろうものに対して、毒性という負担をそれほど与えないであろう。OgLuc変異体の明るい発光は、そのような出力が望ましい事象において、非常に長い時点で、シグナルが検出されることも可能にするはずである。別の例として、OgLuc変異体は、単一コピーの天然プロモーター、例えば、HSBチミジル酸キナーゼ(TK)プロモーター、HOX遺伝子、またはLIN28に対するレポーターとして使用され得る。
細胞質中でまたは分泌型として本発明のOgLuc変異体を発現する、頑強で安定した細胞株の特定は、ルシフェラーゼの明るいシグナルおよび小サイズのOgLuc遺伝子によって容易となり得る。比較的小さな遺伝子配列は、外来DNA組込みによってもたらされる遺伝的不安定性の可能性を減少させるはずである。
A. IVopt
表34
形質移入後、培地を細胞から取り出して、アッセイした。OgLuc変異体については、50μLのアッセイ試薬(前述;40μM PBI−3939)を用いて、50μLの培地をアッセイした。メトリディア(Metridia)ルシフェラーゼについては、Ready−to−Glo(商標)分泌型ルシフェラーゼレポーター系(クロンテック社)を用い、製造業者のプロトコルに従って、培地をアッセイした。簡潔に説明すると、5μLの1×基質/反応緩衝液を50μLの培地試料に加えた。次に、発光を前に記載した通りに測定した(図65A〜B)。
A. 生細胞中でのOgLuc変異体およびPBI−3939の使用を試験した。HEK293細胞を96ウェルプレート中に、15,000細胞/ウェルで播種し、37℃で一晩増殖させた。次の日、細胞に、3連でTRANSIT(登録商標)−LT1を用いて、pF4Ag中の100ngのhRLまたは9B8optを一過的に形質移入し、37℃で一晩増殖させた。次の日、hRLおよび9B8opt形質移入細胞の両方について、増殖培地を除去し、60μM VIVIREN(商標)生細胞基質(プロメガ社)、60μM ENDUREN(商標)生細胞基質(プロメガ社)、または60μM PBI−3939を含有する培地で置き換えた。非形質移入細胞はバックグラウンド対照として使用した。プレートを37℃で1日間インキュベートし、TECAN(登録商標)GENIOS(商標)プロ・ルミノメーターで定期的に、すなわち24時間の間に11回測定した。図66A〜Bは、各基質について、非形質移入細胞の発光で除算された形質移入細胞の発光、すなわちシグナル/バックグラウンド比を示している。データは、細胞をVIVIREN(商標)、ENDUREN(商標)、またはPBI−3939と一緒にインキュベートすることによって、9B8optが生細胞環境(すなわち、溶解無し)において発光を生じたことを示している。データは、PBI−3939が培養液中の細胞に浸透し、OgLuc変異体と反応し、発光を生じることができ、それ故、OgLuc変異体を生細胞アッセイにおける使用に適合することも明らかにした。
次に細胞は、培養下の細胞に浸透し、OgLuc変異体と反応し、発光を生じるPBI−3939で処理される。
本発明のOgLuc変異体は、目的の標的タンパク質に対する融合タグとして、その標的タンパク質の細胞内レベルをモニターする手段として使用することができる。ストレス応答経路、例えば、DNA損傷、酸化的ストレス、炎症に関わる特定のタンパク質は、各種の刺激がこれらの経路で果たす役割を探索する手段として、細胞中でモニターすることができる。変異体は、標的タンパク質の細胞輸送をモニターする手段としても使用することができる。変異体は、ウイルスゲノム(例えば、HIV、HCV)にも融合することができ、それにより、有望な抗ウイルス剤での処理の後に、力価レベル、すなわち感染価を細胞中でモニターすることができる。変異体は(標的タンパク質に加えて)緑色蛍光タンパク質(GFP)またはHalotag(登録商標)にも融合することができ、それによって、高発現クローンを特定し、局在情報を提供するのにFACSを使用することができる。
3成分融合タンパク質、または「サンドイッチ」融合体は、BRETに基づくバイオセンサーの最適化のために、生物発光タンパク質および蛍光タンパク質を互いに近くに配置するのに使用することができる。
表35:サンドイッチバックグラウンドにおける9B8opt+K33N+170Gと比較した場合の、OgLuc変異体により発せられる発光の増加
表36:サンドイッチバックグラウンドにおける9B8opt+K33Nと比較した場合の、OgLuc変異体により発せられる発光の増加
表37:9B8opt+K33N+170Gと比較した場合の、OgLuc変異体により発せられる発光の増加
表38:サンドイッチバックグラウンドにおける9B8opt+K33Nと比較した場合の、サンドイッチバックグラウンドにおけるOgLuc変異体により発せられた発光における増加
表39:サンドイッチバックグラウンド存在下でのOgLuc変異体の発光における減少倍率
A. 変異体9B8optを発現する大腸菌(E. coli)の溶解物を、実施例27における先の記載の通りに調製し、フェノールレッド無しのDMEM+0.1%PRIONEX(登録商標)中で1000倍に希釈した。6.3μg/mLの精製赤色コメツキムシルシフェラーゼおよび変異体9B8optを発現する大腸菌(E. coli)溶解物を含有する試料からの発光を、改変されたDUAL−GLO(登録商標)ルシフェラーゼアッセイ系(プロメガ社)を用いて、検出した。20μM セレンテラジン−hを含有するDUAL−GLO(登録商標)STOP&GLO(登録商標)試薬、および20μM PBI3939を含有するDUAL−GLO(登録商標)STOP&GLO(登録商標)試薬を、製造業者のプロトコルに従って使用し、単一試料からの赤色コメツキムシルシフェラーゼおよびOgLuc変異体9B8ルシフェラーゼを検出した。3連で実行した。
表40:改変されたDUAL−ルシフェラーゼ(商標)レポーターアッセイを用いた、赤色コメツキムシルシフェラーゼおよび9B8optルシフェラーゼにより発せられた平均発光
表41:PBI−3939を基質として用いて、9B8optを発現する細菌溶解物により発せられた発光に対する、PBI−3077およびPBI−1424の影響
発光から赤色発光へのいくらかの重なりは存在し得るが、青色発光への赤色発光の重なりは存在しないであろう。このことは、数学的補正はほとんど含まれるないであろうことを示唆している。
L27V変異体の循環置換(CP)バージョンを2つ作製した:CP84およびCP95。数字記号はN末端の残基を指す(例えば、「84」は、CPバージョンの新しいN末端を表す。)。
追加のCP部位を特定し、ルシフェラーゼ活性に対するそのCP部位の影響を決定し、断片間の「つなぎ鎖(tether)」の使用を研究するために、L27V変異体のおよそ3番目の部位(すなわち、アミノ酸)毎に作製された循環置換を有するCPコンストラクトを構築した(図73E参照)。当業者であれば、他の部位、例えば、1番目および2番目の部位も、本明細書に記載の方法を用いて、本明細書に記載の循環置換されたOgLuc変異体において試験および使用が可能であることを理解するであろう。例えば、L27V変異体は、循環置換、特に、比較的大きな結合ドメインが置換された断片(例えばcAMP/RIIbBベースのセンサー)の間に配置される状況に対して、特に寛容性があることが分かっている。それぞれの部位に、リンカーGSSGG−GSSGG−EPTT−ENLYFQS−DN−GSSGG−GSSGG(配列番号328)を加えた。下線を引いた配列は、TEVプロテアーゼ認識部位を指す。リンカーの目的は、2つの変異体断片間に、機能的なルシフェラーゼ酵素を生成する方法においてそれらが結合できるように、十分長いつなぎ鎖を提供することである。TEVプロテアーゼ認識部位は、活性を維持することに対するその重要性を調査することができるように、つなぎ鎖を破壊するための手段を提供するために使用された(TEVプロテアーゼの存在下で)。TEVプロテアーゼ認識部位の使用は、どのCP部位がタンパク質相補試験(PCA)に、またはバイオセンサー応用(例えば、CP部位間への応答要素の挿入)に有用であるかを予測するための方法を作った。
次に、10μLの消化試料を、40μlのDMEMに加え、最終体積を50μLにし、50μLのアッセイ試薬(前に記載した通り;100μM PBI−3939)中でアッセイした。発光を前に記載した通りに測定した(図73A〜D)。
これらの結果は、各CP変異体が発光を発することが可能であることを示している。
タンパク質相補試験(PCA)は、2つの生体分子、例えばポリペプチドの相互作用を検出するための手段を提供する。PCAは、互いに接近させられた場合に機能的な活性タンパク質に再構成され得る、同一タンパク質、例えば酵素の2つの断片を利用する。本発明のOgLuc変異体は、分離に寛容性のある部位で、2つの断片に分離され得る。その後、分離されたOgLuc変異体の各断片は、相互作用すると考えられている目的のポリペプチド対(例えばFKBPおよびFRB)のうちの一方に融合され得る。目的の2つのポリペプチドが実際に相互作用するならば、OgLuc断片は互いにすぐ近くに接近して、機能的な活性OgLuc変異体を再構成する。その後、再構成されたOgLuc変異体の活性を、天然セレンテラジンまたは既知のセレンテラジンまたは本発明の新規セレンテラジンを用いて、検出および測定することができる。別の例では、開裂OgLuc変異体は、lac−Z(Langley et al., PNAS, 72:1254-1257 (1975))またはリボヌクレアーゼS(Levit and Berger, J. Biol. Chem., 251:1333 -1339 (1976))に類似した、より一般的な相補系で使用することができる。具体的には、別のOgLuc変異体断片(「B」)を補完することが知られているOgLuc変異体断片(「A」と命名)を、標的タンパク質に融合させることができ、得られた融合体を、断片Bを含有する細胞または細胞溶解物中の発光によってモニターすることができる。断片Bの源は、同一細胞(染色体中または別のプラスミド上のいずれか)であるか、または別の細胞由来の溶解物または精製タンパク質であり得る。この同一の融合タンパク質(断片A)は、断片Bと、固体の支持体に付着可能なHaloTag(登録商標)等のポリペプチド間の融合によって、捕捉または固定化することができる。その後、発光は、成功した捕捉を実証するために、または捕捉された物質の量を定量化するために、使用することができる。タンパク質相補の方法は、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2005/0153310号に従って行うことができる。
表42
次に、0.15μLのFUGENE(登録商標)HDを試料混合物に加え、室温で15分間インキュベートした。1.5×105細胞/mLの濃度の、10%FBSを含有するDMEM(抗菌剤無し)中の100μLのHEK293細胞を、各試料混合物に加えた。次に、細胞試料を96ウェルプレートの1ウェルに移し、37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。
本発明のOgLuc変異体は、濃度を通じてだけでなく、酵素活性の調節を通じても、光出力に関わることができる。例えば、cAMPバイオセンサーは、プロテインキナーゼAから得られたcAMP−結合ドメインを循環置換されたOgLuc変異体に組み入れることによって開発され得る。本発明のOgLuc変異体は、当該技術分野において周知の方法(例えば、米国特許出願公開第2005/0153310号)によるそのような置換に対し寛容性がある部位で、循環置換され得る。哺乳類細胞中で発現された場合、得られた循環置換されたOgLuc変異体キメラタンパク質は、cAMPに対する細胞内バイオセンサーとして機能し得る。cAMPがバイオセンサーに結合すると、バイオセンサーは、活性型ルシフェラーゼ酵素を生成する立体構造変化を起こす。細胞をアデニル酸シクラーゼに対する活性化物質であるフォルスコリンで処理することは、フォルスコリンの増加濃度に伴って、発光における増加をもたらすはずである。カルシウム(Ca+2)、cGMP、およびカスパーゼおよびタバコエッチ病ウイルス(TEV)等のプロテアーゼを含むがこれらに限定はされない、標的に対する同様のバイオセンサーは、それぞれに対する適切な結合ドメインまたは切断部位を、循環置換されたOgLuc変異体に組み入れることによって、開発することができる。
TNT(登録商標)T7カップリングコムギ胚芽抽出系(プロメガ社 品番L4140)を、コンストラクトを翻訳するのに使用した。TNT(登録商標)コムギ胚芽抽出反応は、25μLのTNT(登録商標)コムギ胚芽抽出液(L411A)、2μLのTNT(登録商標)反応緩衝液(L462A)、1μLのアミノ酸混合物、完全(Complete)(L446A)、1μLのRNasin(登録商標)(40U/μL)(N2615)、1μLのTNT(登録商標)T7RNAポリメラーゼ(L516A)、1.0μgのDNA鋳型、および50μLの総体積にするためのヌクレアーゼを含まない水を含んでいた。反応混合物を30℃で120分間インキュベートした。
表43:循環配列されたOgLucバイオセンサーのcAMPに対する応答
細胞内分布を分析するために、U2OS細胞を、10%FBSを含有するマッコイ5A培地(インビトロジェン社)中で2×104細胞/cm2で、ガラス底培養皿に播種した。
次に、細胞を37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。次に、細胞に1/20量の形質移入混合物(FUGENE(登録商標)HDおよびpF5A−CMV−L27V(CMVプロモーター(プロメガ社)を有するpF5AベクターにクローニングされたL27V変異体(配列番号88))、またはpGEM3ZF(プロメガ社;陰性対照))を形質移入し、37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。インキュベートした後、細胞培地を、0.5%FBSおよび100μM PBI−4378を含有するCO2非依存性培地と置き換えた。37℃で30分間インキュベートした後、フィルタ処理されていない画像を、25、100、1000、および5000ミリ秒間、60×対物レンズ(図80A−B)を用いるオリンパス社製LV200生物発光顕微鏡で撮り込んだ。
本実施例は、(転写活性化を表す応答要素の例とは対照的に)タンパク質レベルで細胞内シグナル経路をモニターするのに使用されている新規ルシフェラーゼの2つの例を提供する。変異体9B8opt(配列番号24)を、IkB(Gross et al., Nature Methods 2(8):607-614 (2005))(C末端に、すなわち、N−IkB−(9B8opt)−C))またはODD(Hif−1−αの酸素依存性分解ドメイン(Moroz et al., PLoS One 4(4):e5077 (2009))(N末端に、すなわち、N−(9B8opt)−ODD−C))のいずれかに融合した。IKBは、TNFαで刺激されると細胞中で分解されることが知られており;そのため、IKB−(9B8opt)コンストラクトは、生細胞TNFαセンサーとして使用することができる。ODD(Hif−1−α)は、低酸素を誘導する化合物で刺激されると細胞内に蓄積されることが知られており;そのため、ODD−(9B8opt)コンストラクトは生細胞低酸素センサーとして使用することができる。
動態解析のために、20μM D,Lスルホラファンまたはビヒクル(DMSO)を使用した。図83Aでは、発光が、処理後の示された時点で、前に記載した通りに測定された。データ正規化のために、所与の時点での各試料の発光を、刺激直後に同じ試料から得られた発光で除算した(図83B〜C)。
生物発光共鳴エネルギー移動(BRET)は、タンパク質−タンパク質相互作用のモニタリングを可能にする。分子内エネルギー移動を、HT7がフルオロフォア、すなわちTMR(励起/発光(ex/em)波長=555/585nm)またはローダミン110(励起/発光波長=502/527nm)で事前に標識されたIVとHT7融合パートナーの間で調べた。実施例34のIV−HT7融合タンパク質を含有する50μLの細菌細胞溶解物を、0.001μM〜10μM フルオロフォアリガンド存在下、または非存在下で、室温で1時間インキュベートした。インキュベートした後、22μM セレンテラジン−hを含有する50μLのRENILLA−GLO(商標)を、50μLの酵素−リガンド混合物に加え、発光スペクトルを5分の時点で記録した。TMR(図83A)またはローダミン110(「Rhod110」)(図85B)を有するIV−HT7のスペクトルの例が示され、これは、リガンドのex/emがOgLucの発光ピークである460nmに近いほど、BRETがより大きかったことを示している(すなわち、ローダミン110を用いた方がより大きい)。このデータは、融合タンパク質上の、OgLuc変異体とフルオロフォア間で分子内エネルギー移動が発生可能であることを示している。3つの異なる対照を比較のために使用した(データ未記載):1)非HT融合、2)HTリガンドで標識されなかったHT融合、および3)OgLucとHTの間のTEV部位でタンパク分解により開裂された標識化HT融合(近接/距離の関与を示した)。BRETは3つの異なる対照において観察されなかったが、このことは、HTがBRETを達成するのに関わっていたことを示している。C末端HT7を有するC1+A4EおよびIVが、N末端HT7を有するものと比べて、BRETがより大きかった。
1例において、循環置換された(CP)または直鎖開裂型(SS)OgLuc融合タンパク質はタンパク質近接の測定に適用される。OgLucは、プロテアーゼ基質アミノ酸配列(例えば、TEV)の挿入を介して置換または開裂され、低い生物発光を発する。不活性ルシフェラーゼが、モニタータンパク質に繋留される(例えば、遺伝子融合を介して)。有望な相互作用タンパク質が、プロテアーゼ(例えば、TEV)に繋留される(例えば、遺伝子融合を介して)。前記2つのモニタータンパク質が相互作用するか、または十分近位に存在する場合(例えば、恒常的な相互作用、薬剤刺激または経路応答を介して)、ルシフェラーゼが開裂されて、増加された生物発光活性を生じる。前記の例は、細胞、または生化学分析において、タンパク質近接の測定に適用することができる。さらに、OgLuc変異体ルシフェラーゼの高い熱安定性は、溶解された細胞、または生化学分析における抗体−抗原相互作用の測定を可能にし得る。
1. カスパーゼ−3酵素を検出するための生物発光分析におけるOgLuc変異体の用途を示すために、9B8opt変異体を、DEVDカスパーゼ−3開裂配列を含む前セレンテラジン基質を用いる生物発光分析において使用した。精製カスパーゼ−3酵素を、実施例27に記載の通りに調製された、変異体9B8optを発現する大腸菌(E. coli)溶解物試料と混合し、100mM HEPES(pH7.5)中の23.5μM z−DEVD−セレンテラジン−hを含むかまたは含まない、100mM MES(pH6.0)、1mM CDTA、150mM KCl、35mM チオ尿素、2mM DTT、0.25%TERGITOL(登録商標)NP−9(v/v)、0.025%MAZU(登録商標)DF204を含有する緩衝液中で10倍に希釈した。カスパーゼ−3酵素を溶解物試料と一緒に室温で3時間インキュベートし、ターナー社製MODULUS(商標)ルミノメーターで、様々な時点における発光を検出した。細菌溶解物のみを含有する試料およびカスパーゼ−3のみを含有する試料を、対照として使用した。3連を用いた。図86および表44は、9B8opt、従って他の本発明のOgLuc変異体が、目的酵素を検出するための、前セレンテラジン基質を用いる生物発光分析において使用され得ることを示す。
表44:z−DEVD−セレンテラジン−hを基質として使用して、精製カスパーゼ−3を用いるかまたは用いずにインキュベートした、9B8opt変異体を発現する細菌溶解物から発せられたRLU単位の平均発光
表45
本発明のOgLuc変異体は、種々の異なるイムノアッセイ概念に組み込まれる。例えば、OgLuc変異体は、検出法に特定の分析物を提供するために、一次抗体または二次抗体に、遺伝的に融合または化学的に結合される。別の例として、OgLuc変異体は、タンパク質A、タンパク質G、タンパク質L、またはIg断片に結合することが知られているあらゆる他のペプチドもしくはタンパク質に遺伝的に融合または化学的に結合され、今度はこれが、特定の分析物に結合した特異的抗体を検出するのに使用され得る。別の例として、OgLuc変異体がストレプトアビジンに遺伝的に融合または化学的に結合され、特定の分析物に結合した特異的ビオチン化抗体を検出するのに使用される。別の例として、ELISAのようなあらゆる様式において、一次抗体が特定の固定化された分析物を認識し、二次抗体が該一次抗体を認識する場合、OgLuc変異体の相補的断片は一次および二次抗体に遺伝的に融合または化学的に結合される。OgLuc変異体活性、すなわち発光は、固定化された分析物の存在下で再構成され、該分析物を定量化する手段として使用される。
本実施例は、完全長の循環置換型OgLuc変異体が、それぞれの結合パートナー、例えばFRBおよびFKBPに融合され、タンパク質相補性分析で使用され得ることを示す。本明細書で開示される方法と従来のタンパク質相補性の間の重要な差異は、相補性はなかったが、2つの完全長酵素、例えば循環置換型OgLuc変異体の二量体化があったことである。
OgLuc変異体9B8、9B8+K33N、V2、L27V、およびV2+L27Mの細胞内半減期を決定した。15〜100mmプレートにおける10%FBSおよび1×ピルビン酸ナトリウムを含有するF12培地中のCHO細胞(500,000)に、9B8、9B8+K33N、V2、L27V(「V2+L27V」)またはV2+L27M(全てpF4A ベクターバックグラウンド中)を含有する30μLの100ng/μL プラスミドDNAを、TRANSIT(登録商標)−LT1(ミラス社(Mirus))を用い、製造業者の説明書に従って、形質移入した。次に、細胞を6時間インキュベートした。
次に、前記割合を、時間に対して自然対数プロット(未処理に対する処理の%)し、半減期を算出した(表46)。OgLuc変異体は、完全な(full strength)CMVプロモーターを有する場合はおよそ6〜9時間の細胞内半減期を有したが、CMV欠失変異体(d2)を有する場合は、半減期が減少した。完全なCMVプロモーターと組み合わされたPEST分解シグナルが存在することにより、半減期は有意に減少する。
表46
ホタルルシフェラーゼは比較的不安定であることが知られているが、尿素暴露に対してはさらにより感受性が高い。これがOgLuc変異体を用いた場合でも当てはまるかどうかを決定するために、OgLucの尿素に対する感受性を決定した。5μlの45.3μM L27V酵素を100μLの尿素溶液(100mM MOPS(pH7.2)、100mM NaCl、1mM CDTA、5%グリセロールおよび様々な濃度の尿素)と混合し、室温で30分間インキュベートした。5μLの尿素+L27V酵素溶液を、フェノールレッド+0.1%PRIONEX(登録商標)無しのDMEM中に10,000倍希釈し、50μLを、100μM PBI−3939(前述)を含有する50μLのアッセイ試薬と混合し、発光を10分の時点で読み取った(図88)。図88は、L27Vが、尿素耐性であるか、または尿素除去後に非常に迅速に機能的酵素にリフォールディングしたことを示している。これは、化学的変性条件が含まれている場合に、L27Vがレポーター酵素として使用され得ることを示唆している(例えば、OgLuc変異体に基づく反応の前の酵素反応を止めるのに変性剤が使用される条件での多重化)。
本実施例は、蛍光励起の必要なしに、生細胞におけるタンパク質移行をモニターするための、OgLucおよびOgLuc変異体の用途を示す。OgLuc変異体を、ヒト糖質コルチコイド受容体(GR;配列番号451および452)、ヒトプロテインキナーゼCα(PKCa;配列番号449および450)またはLC3(配列番号577および578)に融合させた。生物発光画像法を用いて細胞内タンパク質移行を分析するために、HeLa細胞を、10%FBSを含有するDMEM培地(インビトロジェン社)中2×104細胞/cm2で、ガラス底培養皿(MatTek)中に播種した。次に、細胞を37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。次に、細胞に1/20量の形質移入混合物(FUGENE(登録商標)HDおよびpF5Aベクター(プロメガ社)にクローニングされた、L27V02−GR(配列番号453および454)またはL27V02−PKCα(配列番号455および456)をコードするDNA)を形質移入した。L27V02−GRに関するプラスミドDNAを、pGEM−3ZF(プロメガ社)中で1:20希釈し、L27V02−GRの適切な発現レベルを達成した。L27V02−LC3およびL27V02−PKCαに関するプラスミドDNAは、無希釈で使用した。次に、細胞を37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。GR融合タンパク質を形質移入された細胞を、1%木炭/デキストランで処理されたFBS(インビトロジェン社)を補充されたMEM培地を用いて、20時間GR作動薬を枯渇させた。形質移入の24時間後(PKCα測定の場合)または形質移入の48時間後(GR測定の場合)、イメージング直前に、細胞培地を100μM PBI−3939を含有するCO2非依存性培地で置き換えた。150×対物レンズを用いるオリンパス社製LV200生物発光顕微鏡で、フィルタ処理されていない画像を直ちに撮り込んだ。
配列番号:1 (天然成熟 OgLuc タンパク質) Oplophorus gracilirostris
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配列番号:201 (L27V CP 91 TEV)
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配列番号:208 (L27V CP 100 TEV)
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ATGggctccctgctgttccgagtaaccatcaacggagtgaccggctggcggctgtGCGAACGCATTCTGGCtAGCTCAAGCGGAGGTTCAGGCGGTTCCGGAATGTATGAAAGCTTTATTGAGTCACTGCCATTCCTTAAATCTTTGGAGTTTTCTGCACGCCTGAAAGTAGTAGATGTGATAGGCACCAAAGTATACAACGATGGAGAACAAATCATTGCTCAGGGAGATTCGGCTGATTCTTTTTTCATTATTGAATCTGGAGAAGTGAAAATTACTATGAAAAGAAAGGGTAAATCAGAAGTGGAAGAGAATGGTGCAGTAGAAATCGCTCGATGCTCGCGGGGACAGTACTTTGGAGAGCTTGCCCTGGTAACTAACAAACCTCGAGCAGCTTCTGCCCACGCCATTGGGACTGTCAAATGTTTAGCAATGGATGTGCAAGCATTTGAAAGGCTTCTGGGACCTTGCATGGAAATTATGAAAAGGAACATCGCTACCTATGAAGAACAGTTAGTTGCCCTGTATGGAACGAACATGGATATTGTAGGGTCAGGTGGATCTGGAGGTAGCTCTTCTatggtcttcacactcgaagatttcgttggggactggcgacagacagccggctacaacctggaccaagtccttgaacagggaggtgtgtccagtttgtttcagaatctcggggtgtccgtaactccgatccaaaggattgtcctgagcggtgaaaatgggctgaagatcgacatccatgtcatcatcccgtatgaaggtctgagcggcgaccaaatgggccagatcgaaaaaatttttaaggtggtgtaccctgtggatgatcatcactttaaggtgatcctgcactatggcacactggtaatcgacggggttacgccgaacatgatcgactatttcggacggccgtatgaaggcatcgccgtgttcgacggcaaaaagatcactgtaacagggaccctgtggaacggcaacaaaattatcgacgagcgcctgatcaaccccgacGGC
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MNGVTGWRLCERILASSSGGSGGSGMYESFIESLPFLKSLEFSARLKVVDVIGTKVYNDGEQIIAQGDSADSFFIIESGEVKITMKRKGKSEVEENGAVEIARCSRGQYFGELALVTNKPRAASAHAIGTVKCLAMDVQAFERLLGPCMEIMKRNIATYEEQLVALYGTNMDIVGSGGSGGSSSMVFTLEDFVGDWRQTAGYNLDQVLEQGGVSSLFQNLGVSVTPIQRIVLSGENGLKIDIHVIIPYEGLSGDQMGQIEKIFKVVYPVDDHHFKVILHYGTLVIDGVTPNMIDYFGRPYEGIAVFDGKKITVTGTLWNGNKIIDERLINPDGSLLFRVTIN
ATGgtgaccggctggcggctgtGCGAACGCATTCTGGCtAGCTCAAGCGGAGGTTCAGGCGGTTCCGGAATGTATGAAAGCTTTATTGAGTCACTGCCATTCCTTAAATCTTTGGAGTTTTCTGCACGCCTGAAAGTAGTAGATGTGATAGGCACCAAAGTATACAACGATGGAGAACAAATCATTGCTCAGGGAGATTCGGCTGATTCTTTTTTCATTATTGAATCTGGAGAAGTGAAAATTACTATGAAAAGAAAGGGTAAATCAGAAGTGGAAGAGAATGGTGCAGTAGAAATCGCTCGATGCTCGCGGGGACAGTACTTTGGAGAGCTTGCCCTGGTAACTAACAAACCTCGAGCAGCTTCTGCCCACGCCATTGGGACTGTCAAATGTTTAGCAATGGATGTGCAAGCATTTGAAAGGCTTCTGGGACCTTGCATGGAAATTATGAAAAGGAACATCGCTACCTATGAAGAACAGTTAGTTGCCCTGTATGGAACGAACATGGATATTGTAGGGTCAGGTGGATCTGGAGGTAGCTCTTCTatggtcttcacactcgaagatttcgttggggactggcgacagacagccggctacaacctggaccaagtccttgaacagggaggtgtgtccagtttgtttcagaatctcggggtgtccgtaactccgatccaaaggattgtcctgagcggtgaaaatgggctgaagatcgacatccatgtcatcatcccgtatgaaggtctgagcggcgaccaaatgggccagatcgaaaaaatttttaaggtggtgtaccctgtggatgatcatcactttaaggtgatcctgcactatggcacactggtaatcgacggggttacgccgaacatgatcgactatttcggacggccgtatgaaggcatcgccgtgttcgacggcaaaaagatcactgtaacagggaccctgtggaacggcaacaaaattatcgacgagcgcctgatcaaccccgacggctccctgctgttccgagtaaccatcaacggaGTG
MVTGWRLCERILASSSGGSGGSGMYESFIESLPFLKSLEFSARLKVVDVIGTKVYNDGEQIIAQGDSADSFFIIESGEVKITMKRKGKSEVEENGAVEIARCSRGQYFGELALVTNKPRAASAHAIGTVKCLAMDVQAFERLLGPCMEIMKRNIATYEEQLVALYGTNMDIVGSGGSGGSSSMVFTLEDFVGDWRQTAGYNLDQVLEQGGVSSLFQNLGVSVTPIQRIVLSGENGLKIDIHVIIPYEGLSGDQMGQIEKIFKVVYPVDDHHFKVILHYGTLVIDGVTPNMIDYFGRPYEGIAVFDGKKITVTGTLWNGNKIIDERLINPDGSLLFRVTINGV
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本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕式(Ia)または(Ib):
式中、R2は、
R6は、−H、−OH、−NH2、−OC(O)Rまたは−OCH2OC(O)Rからなる群から選択され;
R8は、
式中、R3およびR4は、共にHまたは共にC1-2アルキルであり;
Wは、−NH2、ハロ、−OH、−NHC(O)R、−CO2Rであり;
Xは-S−、-O−または-NR22−であり;
Yは、-H、−OH、または-OR11であり;
Zは、-CH−または-N−であり;
各R11は独立して-C(O)R’’または-CH2OC(O)R’’であり;
R22は、H、CH3またはCH2CH3であり;
各Rは独立してC1-7直鎖アルキルまたはC1-7分岐鎖アルキルであり;
R’’は、C1-7直鎖アルキルまたはC1-7分岐鎖アルキルであり;
破線の結合は、飽和でも不飽和でもよい任意の環の存在を表し;
ただし、
R2が、
R2が、
R6がNH2であるとき、R2は、
またはR8は、
〔2〕R2が、
XがOまたはSである、前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕R2がC2-5直鎖アルキルである、前記〔1〕に記載の化合物。
〔4〕R8が、
〔5〕R8が、
〔6〕R11が-CH2OC(O)C(CH3)3である、前述の態様のいずれか一項に記載の化合物。
〔7〕R’’が−C(CH3)3、−CH(CH3)2、−CH2C(CH3)3、または-CH2CH(CH3)2である、前記〔1〕〜〔5〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔9〕式
〔10〕前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の化合物を含むキット。
〔11〕ルシフェラーゼをさらに含む、前記〔10〕に記載のキット。
〔12〕ルシフェラーゼがオキヒオドシエビ属(Oplophorus)またはウミシイタケ属(Renilla)のルシフェラーゼである、前記〔11〕に記載のキット。
〔13〕緩衝液試薬をさらに含む、前記〔10〕〜〔12〕のいずれか一項に記載のキット。
〔14〕試料中の発光を検出するための方法であって、
試料を、前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の化合物と接触させること;
試料中に存在しない場合、試料を、セレンテラジンを利用するルシフェラーゼと接触させること、;および
発光を検出すること、
を含む、方法。
〔15〕試料が生細胞を含有する、前記〔14〕に記載の方法。
〔16〕試料がセレンテラジンを利用するルシフェラーゼを含有する、前記〔14〕に記載の方法。
〔17〕遺伝子導入動物中の発光を検出するための方法であって、
前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の化合物を遺伝子導入動物に投与すること;および
発光を検出することを含み;
該遺伝子導入動物が、セレンテラジンを利用するルシフェラーゼを発現する、
方法。
Claims (1)
- 式(Ia)または(Ib):
式中、R2は、
R6は、−H、−OH、−NH2、−OC(O)Rおよび−OCH2OC(O)Rからなる群から選択され;
R8は、
式中、R3およびR4は、共にHまたは共にC1-2アルキルであり;
Wは、−NH2、ハロ、−OH、−NHC(O)R、−CO2Rであり;
Xは-S−、-O−または-NR22−であり;
Yは、-OR11であり;
Zは、-CH−または-N−であり;
R 11は独立して-C(O)R’’または-CH2OC(O)R’’であり;
R22は、H、CH3またはCH2CH3であり;
各Rは独立してC1-7直鎖アルキルまたはC1-7分岐鎖アルキルであり;
R’’は、C1-7直鎖アルキルまたはC1-7分岐鎖アルキルであり;
破線の結合は、飽和でも不飽和でもよい環の存在を表す、化合物。
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