JP6496359B2 - 雌性生殖細胞における生体エネルギー状態を増強するための組成物及び方法 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法第119条(e)に従い、2011年6月29日に出願された米国仮特許出願第61/502,840号及び2012年2月17日に出願された米国仮特許出願第61/600,529号の利益を請求する。尚、これらの文献の全開示内容は、参照として本明細書に組み込むものとする。
この研究は、国立衛生研究所助成金(National Institutes of Health Grant)第NIHR37−AG012279号によって一部資金援助を受けた。政府は、本発明に所定の権利を有する。
従って、この方法に従って受胎された子供には、3人の遺伝上の親(生物学的母親、生物学的父親、卵子ドナー)がいることから、胚の形成のためのヒト生殖細胞系の遺伝子操作の例を代表するものとなる。従って、ミトコンドリアヘテロプラスミーを招く卵細胞質移植方法は、現在、規制され、FDAによって広範に禁止されている。詳細については、CBER 2002 Meeting Documents、Biological Response Modifiers Advisory Committee議事録(2002年5月9日)(FDAから一般に閲覧可能)、並びに“Letter to Sponsors/Researchers − Human Cells Used in Therapy Involving the Transfer of Genetic Material By Means Other Than the Union of Gamete Nuclei”(やはりFDAから一般に閲覧可能:http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/ucm105852.htm)を参照されたい。体細胞からのオートロガスミトコンドリアの使用は、ミトコンドリアヘテロプラスミーを回避しうるが、体細胞のミトコンドリアも、遺伝性突然変異を招くミトコンドリアDNA損傷及び欠失を被りやすいため、やはり不適切である。卵細胞質移植方法における、雌性生殖細胞のオートロガス供給源、すなわちOSC及びそれから得られる組成物(例えば、OSC細胞質又は単離されたミトコンドリア)は、ミトコンドリアヘテロプラスミーを回避しうるため、この方法に関連する倫理及び安全上の課題が改善される。重要なことは、加齢に関連する障害を被りやすい卵母細胞が、このような方法に高い信頼性で用いるのに十分な量又は質ではないことである。
(a)NAD+の1種以上の可溶性前駆物質(例えば、トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、及びニコチン酸)、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン、CD38阻害剤、SRT−1720、SIRT1活性化物質、式I〜XVのいずれか1つの化合物、若しくはこれらの機能性誘導体のいずれか1つ以上である生体エネルギー物質を、卵母細胞及び/又はOSCデノボ生産、排卵される卵母細胞の質及び/又は回収率を改善するのに有効な量で、雌性被検者に投与するステップ:
(b)雌性被検者から卵母細胞を取得するステップ;
(c)卵母細胞を体外受精させることにより、受精卵を形成するステップ
を含む。一実施形態では、生体エネルギー物質は、雌性被検者に全身投与する。別の実施形態では、生体エネルギー物質は、雌性被検者の卵巣に局所投与する。別の実施形態では、ステップa)は、ステップb)及びc)の前並びに/又はステップb)及びc)の後に実施する。別の実施形態では、本方法は、受精卵由来の着床前胚を雌性被検者の子宮に移入して、雌性被検者への生体エネルギー物質の投与を続けるステップd)をさらに含む。別の実施形態では、ステップb)及び/又はc)は、NAD+の1種以上の可溶性前駆物質(例えば、トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、及びニコチン酸)、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン、CD38阻害剤、SRT−1720、SIRT1活性化物質、式I〜XVのいずれか1つの化合物、若しくはこれらの機能性誘導体のいずれか1つ以上である生体エネルギー物質と一緒に、卵母細胞をインキュベートすることをさらに含む。
(1)卵母細胞、卵原幹細胞(OSC)又はOSCの子孫からなる群から選択される単離された細胞と、生体エネルギー物質とを含む組成物。
(2)前記生体エネルギー物質が、トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン及びCD38阻害剤、並びにこれらの機能性誘導体からなる群から選択される、前記(1)に記載の組成物。
(3)前記生体エネルギー物質が、式I〜XVのいずれか1つの化合物である、前記(1)に記載の組成物。
(4)細胞培地、卵母細胞回収液、卵母細胞洗浄液、卵母細胞体外成熟培地、卵胞体外成熟培地、卵母細胞体外受精培地、ガラス化液及び低温保存液からなる群から選択される溶液をさらに含む、前記(1)に記載の組成物。
(5)前記OSCが、単離された非胚性幹細胞であり、これは、有糸分裂能があり、且つVasa、Oct−4、Dazl、Stella、及び任意選択でステージ特異的胎児抗原を発現する、前記(1)に記載の組成物。
(6)前記OSCが、卵巣組織から得られる、前記(1)に記載の組成物。
(7)前記OSCが、非卵巣組織から得られる、前記(1)に記載の組成物。
(8)前記非卵巣組織が、血液である、前記(7)に記載の組成物。
(9)前記非卵巣組織が、骨髄である、前記(7)に記載の組成物。
(10)前記組成物が、卵巣組織、卵胞、骨髄、臍帯血又は末梢血を含有する、前記(1)に記載の組成物。
(11)対照と比較して、増強されたミトコンドリア機能を有する単離された細胞であって、前記細胞が、卵母細胞、卵巣幹細胞(OSC)又はOSCの子孫からなる群から選択され、ここで、前記細胞は、生体エネルギー物質と接触している、細胞。
(12)前記生体エネルギー物質が、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン及びCD38阻害剤、並びにこれらの機能性誘導体からなる群から選択される、前記(11)に記載の細胞。
(13)前記生体エネルギー物質が、式I〜XVの化合物からなる群から選択される、前記(11)に記載の細胞。
(14)前記細胞が、増加したミトコンドリアDNAコピー数及び/又は増大したATP生産能力を有する、前記(11)に記載の細胞。
(15)前記ミトコンドリアの数が、対照細胞と比較して、約10%、20%、30%、40%、50%又は約60%増加している、前記(11)に記載の細胞。
(16)前記増強されたミトコンドリア機能が、mtDNA含量、ATP、NAD+/NADH、ミトコンドリア質量、膜電位、並びに既知ミトコンドリア質量調節因子の遺伝子発現、及び電子伝達系成分をアッセイすることにより検出される、前記(11)に記載の細胞。
(17)前記細胞が、細胞培地、卵母細胞回収液、卵母細胞洗浄液、卵母細胞体外成熟培地、卵胞体外成熟培地、卵母細胞体外受精培地、ガラス化液及び低温保存液からなる群から選択される溶液中に存在する、前記(11)に記載の細胞。
(18)前記OSCが、単離された非胚性幹細胞であり、これは、有糸分裂能があり、且つVasa、Oct−4、Dazl、Stella、及び任意選択でステージ特異的胎児抗原を発現する、前記(11)に記載の組成物。
(19)前記OSCが、卵巣組織から得られる、前記(11)に記載の組成物。
(20)前記OSCが、非卵巣組織から得られる、前記(11)に記載の組成物。
(21)前記非卵巣組織が、血液である、前記(20)に記載の組成物。
(22)前記非卵巣組織が、骨髄である、前記(20)に記載の組成物。
(23)前記細胞が、卵巣組織、卵胞、骨髄、臍帯血又は末梢血との混合物中に存在する、前記(11)に記載の組成物。
(24)OSCミトコンドリア又は卵母細胞ミトコンドリアと、以下:トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン、CD38阻害剤、式I〜XVのいずれか1つの化合物、並びにこれらの機能性誘導体からなる群から選択される生体エネルギー物質とを含有する、組成物。
(25)OSCミトコンドリアを含有する前記組成物が、核を含まないOSC細胞質である、前記(24)に記載の組成物。
(26)卵母細胞ミトコンドリアを含有する前記組成物が、核を含まない卵母細胞細胞質である、前記(24)に記載の組成物。
(27)OSCミトコンドリアを含有する前記組成物が、前記OSCから得られるミトコンドリアの精製調製物である、前記(24)に記載の組成物。
(28)卵母細胞ミトコンドリアを含有する前記組成物が、前記卵母細胞から得られるミトコンドリアの精製調製物である、前記(24)に記載の組成物。
(29)前記OSCが、単離された非胚性幹細胞であり、これは、有糸分裂能があり、且つVasa、Oct−4、Dazl、Stella、及び任意選択でステージ特異的胎児抗原を発現する、前記(24)に記載の組成物。
(30)前記OSCが、卵巣組織から得られる、前記(24)に記載の組成物。
(31)前記OSCが、非卵巣組織から得られる、前記(24)に記載の組成物。
(32)前記非卵巣組織が、血液である、前記(31)に記載の組成物。
(33)前記非卵巣組織が、骨髄である、前記(31)に記載の組成物。
(34)前記細胞が、卵巣幹細胞であり、前記細胞が、生体エネルギー物質と接触している、前記(17)に記載の細胞。
(35)単離されたミトコンドリアであって、式I〜XIの化合物からなる群から選択される生体エネルギー物質と接触している、ミトコンドリア。
(36)単離されたミトコンドリアであって、以下:トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン及びCD38阻害剤、並びにこれらの機能性誘導体からなる群から選択される生体エネルギー物質と接触している、ミトコンドリア。
(37)前記ミトコンドリアが、対照と比較して、増加したミトコンドリアDNAコピー数及び/又は増大したATP生産能力を有する、前記(35)又は(36)に記載のミトコンドリア。
(38)前記ミトコンドリアの数が、約10%、20%、30%、40%、50%又は約60%増加している、前記(35)又は(36)に記載のミトコンドリア。
(39)前記増強されたミトコンドリア機能が、mtDNA含量、ATP、NAD+/NADH、ミトコンドリア質量、膜電位、並びに既知ミトコンドリア質量調節因子の遺伝子発現、及び電子伝達系成分をアッセイすることにより検出される、前記(35)又は(36)に記載のミトコンドリア。
(40)前記ミトコンドリアが、卵母細胞、卵巣幹細胞(OSC)又はOSCの子孫からなる群から選択される細胞、及び生体エネルギー物質中に存在する、前記(35)又は(36)に記載のミトコンドリア。
(41)前記細胞が、細胞培地、卵母細胞回収液、卵母細胞洗浄液、卵母細胞体外成熟培地、卵胞体外成熟培地、卵母細胞体外受精培地、ガラス化液及び低温保存液からなる群から選択される溶液中に存在する、前記(40)に記載のミトコンドリア。
(42)前記OSCが、単離された非胚性幹細胞であり、これは、有糸分裂能があり、且つVasa、Oct−4、Dazl、Stella、及び任意選択でステージ特異的胎児抗原を発現する、前記(40)に記載の組成物。
(43)前記OSCが、卵巣組織から得られる、前記(40)に記載のミトコンドリア。
(44)前記OSCが、非卵巣組織から得られる、前記(40)に記載のミトコンドリア。
(45)前記非卵巣組織が、血液である、前記(44)に記載のミトコンドリア。
(46)前記非卵巣組織が、骨髄である、前記(44)に記載のミトコンドリア。
(47)前記細胞が、卵巣組織、卵胞、骨髄、臍帯血若しくは末梢血との混合物中に存在する、前記(40)に記載のミトコンドリア。
(48)OSCミトコンドリア又は卵母細胞ミトコンドリアと、以下:トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン、CD38阻害剤、式I〜XVのいずれか1つの化合物、及びこれらの機能性誘導体からなる群から選択される生体エネルギー物質とを含む、単離細胞非含有組成物。
(49)前記OSCが、単離された非胚性幹細胞であり、これは、有糸分裂能があり、且つVasa、Oct−4、Dazl、Stella、及び任意選択でステージ特異的胎児抗原を発現する、前記(48)に記載の組成物。
(50)前記OSCが、卵巣組織から得られる、前記(48)に記載の組成物。
(51)前記OSCが、非卵巣組織から得られる、前記(48)に記載の組成物。
(52)前記非卵巣組織が、血液である、前記(51)に記載の組成物。
(53)前記非卵巣組織が、骨髄である、前記(51)に記載の組成物。
(54)体外授精(IVF)用の卵母細胞を調製する方法であって、OSCミトコンドリアと、以下:トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン、CD38阻害剤、式I〜XVのいずれか1つの化合物、及びこれらの機能性誘導体からなる群から選択される生体エネルギー物質とを含有する組成物を、オートロガス卵母細胞に移入するステップを含み、これによって体外受精用の前記卵母細胞を調製する方法。
(55)前記OSCが、単離された非胚性幹細胞であり、これは、有糸分裂能があり、且つVasa、Oct−4、Dazl、Stella、及び任意選択でステージ特異的胎児抗原を発現する、前記(54)に記載の方法。
(56)前記OSCが、卵巣組織から得られる、前記(54)に記載の方法。
(57)前記OSCが、非卵巣組織から得られる、前記(54)に記載の方法。
(58)前記非卵巣組織が、血液である、前記(57)に記載の方法。
(59)前記非卵巣組織が、骨髄である、前記(57)に記載の方法。
(60)OSCミトコンドリアを含有する前記組成物が、核を含まないOSC細胞質である、前記(54)に記載の方法。
(61)OSCミトコンドリアを含有する前記組成物が、OSCから得られるミトコンドリアの精製調製物である、前記(54)に記載の方法。
(62)卵母細胞を体外受精して受精卵を形成し、前記受精卵から得た着床前胚を雌性被検者の子宮に移入するステップをさらに含む、前記(54)に記載の方法。
(63)前記受精卵及び着床前胚を、以下:トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン、CD38阻害剤、式I〜XVのいずれか1つの化合物、及びこれらの機能性誘導体からなる群から選択される生体エネルギー物質と一緒にインキュベートする、前記(62)に記載の方法。
(64)前記(54)に記載の方法に従い調製される卵母細胞。
(65)a)雌性被検者からのOSCを、以下:トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン、CD38阻害剤、式I〜XVのいずれか1つの化合物、及びこれらの機能性誘導体からなる群から選択される生体エネルギー物質と一緒にインキュベートするステップ;
b)前記OSC由来のOSCミトコンドリアを含有する組成物を取得するステップ;
c)前記組成物を、単離されたオートロガス卵母細胞に移入するステップ;並びに
d)前記オートロガス卵母細胞を体外受精させて、受精卵を形成するステップを含む、体外受精の方法。
(66)前記受精卵から得た着床前胚を雌性被検者の子宮に移入するステップをさらに含む、前記(65)に記載の方法。
(67)ステップa)が任意選択であり、ステップb及び又はステップc)が、OSCミトコンドリアを含有する前記組成物を、以下:トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン及びCD38阻害剤、並びにこれらの機能性誘導体からなる群から選択される生体エネルギー物質と一緒にインキュベートすることをさらに含む、前記(65)に記載の方法。
(68)体外授精用の卵母細胞を調製する方法であって、卵母細胞ミトコンドリアと、以下:トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン、CD38阻害剤、式I〜XVのいずれか1つの化合物、及びこれらの機能性誘導体からなる群から選択される生体エネルギー物質とを含有する組成物を、オートロガス卵母細胞に移入するステップを含み、これによって体外受精用の前記卵母細胞を調製する方法。
(69)卵母細胞ミトコンドリアを含有する組成物が、核を含まない卵母細胞細胞質である、前記(68)に記載の方法。
(70)卵母細胞ミトコンドリアを含有する前記組成物が、卵母細胞から得られるミトコンドリアの精製調製物である、前記(68)に記載の方法。
(71)前記(68)に記載の方法に従い調製される卵母細胞。
(72)体外受精の方法であって、以下:
a)雌性被検者からの卵母細胞を、以下:トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン、CD38阻害剤、式I〜XVのいずれか1つの化合物、及びこれらの機能性誘導体からなる群から選択される生体エネルギー物質と一緒にインキュベートするステップ;
b)前記卵母細胞由来の卵母細胞ミトコンドリアを含有する組成物を取得するステップ;
c)前記組成物を、単離されたオートロガス卵母細胞に移入するステップ;並びに
d)前記オートロガス卵母細胞を体外受精させて、受精卵を形成するステップ
を含む方法。
(73)前記受精卵から得た着床前胚を雌性被検者の子宮に移入するステップをさらに含む、前記(72)に記載の方法。
(74)ステップa)が任意選択であり、ステップb)が、卵母細胞ミトコンドリアを含有する前記組成物を、以下:トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン、CD38阻害剤、式I〜XVのいずれか1つの化合物、及びこれらの機能性誘導体からなる群から選択される生体エネルギー物質と一緒にインキュベートすることをさらに含む、前記(72)に記載の方法。
(75)体外受精の方法であって、以下:
a)雌性被検者からの卵母細胞を、以下:トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン、CD38阻害剤、式I〜XVのいずれか1つの化合物、及びこれらの機能性誘導体からなる群から選択される生体エネルギー物質と一緒にインキュベートするステップ;並びに
b)前記卵母細胞を体外受精させて、受精卵を形成するステップ
を含む方法。
(76)細胞培地、卵母細胞回収液、卵母細胞洗浄液、卵母細胞体外成熟培地、卵胞体外成熟培地、卵母細胞体外受精培地、胚培地、卵割培地、ガラス化液、低温保存液及び胚解凍培地からなる群から選択される溶液と、以下:トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン、CD38阻害剤、式I〜XVのいずれか1つの化合物、及びこれらの機能性誘導体からなる群から選択される生体エネルギー物質とを含有する組成物。
(77)雌性被検者の受精能を改善する方法であって、以下:トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン、CD38阻害剤、式I〜XVのいずれか1つの化合物、及びこれらの機能性誘導体からなる群から選択される生体エネルギー物質を、卵母細胞及び/若しくはOSCの質、デノボ生産並びに/又は排卵卵母細胞の回収率を改善するのに有効な量で、前記被検者に投与するステップを含み、これによって、前記雌性被検者の受精能を改善する方法。
(78)前記生体エネルギー物質を前記雌性被検者に全身投与する、前記(77)に記載の方法。
(79)前記生体エネルギー物質を前記雌性被検者の卵巣に局所投与する、前記(77)に記載の方法。
(80)前記雌性被検者の妊娠結果が、対照標準と比較して、改善される、前記(77)に記載の方法。
(81)体外受精の方法であって、以下:
a)トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン、CD38阻害剤、式I〜XVのいずれか1つの化合物、及びこれらの機能性誘導体からなる群から選択される生体エネルギー物質を、卵母細胞及び/若しくはOSCのデノボ生産、質並びに/又は排卵卵母細胞の回収率を改善するのに有効な量で、雌性被検者に投与するステップ;
b)前記被検者から卵母細胞を取得するステップ;並びに
c)前記卵母細胞を体外受精させて、受精卵を形成するステップを含む方法。
(82)前記生体エネルギー物質を前記雌性被検者に全身投与する、前記(81)に記載の方法。
(83)前記生体エネルギー物質を前記雌性被検者の卵巣に局所投与する、前記(81)に記載の方法。
(84)ステップa)を、ステップb)及びステップc)の前、及び/又はステップb)及びステップc)の後に実施する、前記(81)に記載の方法。
(85)前記受精卵から得た着床前胚を前記雌性被検者の子宮に移入して、前記生体エネルギー物質を前記雌性被検者に投与し続けるステップd)をさらに含む、前記(81)に記載の方法。
(86)ステップb)及び/又はステップc)が、前記卵母細胞を、以下:トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン、CD38阻害剤、式I〜XVのいずれか1つの化合物、及びこれらの機能性誘導体からなる群から選択される生体エネルギー物質と一緒にインキュベートすることをさらに含む、前記(81)に記載の方法。
(87)前記雌性被検者の妊娠結果が、対照標準と比較して、改善される、前記(81)に記載の方法。
(88)胚発育の持続を必要とする妊娠雌性被検者における胚発育を持続させる方法であって、以下:トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン、CD38阻害剤、式I〜XVのいずれか1つの化合物、及びこれらの機能性誘導体からなる群から選択される生体エネルギー物質を、治療に有効な量で、前記被検者に投与するステップを含み、これによって、妊娠雌性被検者における胚発育を持続させる方法。
(89)前記生体エネルギー物質を前記雌性被検者に全身投与する、前記(88)に記載の方法。
(90)前記生体エネルギー物質を前記雌性被検者の卵巣に局所投与する、前記(88)に記載の方法。
(91)卵巣機能の回復を必要とする雌性被検者の卵巣機能を回復する方法であって、以下:トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、及びニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン、CD38阻害剤、式I〜XVのいずれか1つの化合物、及びこれらの機能性誘導体からなる群から選択される生体エネルギー物質を、治療に有効な量で投与するステップを含み、これによって、前記雌性被検者の卵巣機能を回復する方法。
(92)前記生体エネルギー物質を前記雌性被検者に全身投与する、前記(91)に記載の方法。
(93)前記生体エネルギー物質を前記雌性被検者の卵巣に局所投与する、前記(91)に記載の方法。
(94)前記雌性被検者が、早発卵巣不全、化学療法による不妊、又は加齢に伴い低下した受精能を有する、前記(91)に記載の方法。
(95)採取対象の雌性被検者由来の組織又はその細胞を調製する方法であって、以下:トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン、CD38阻害剤、式I〜XVのいずれか1つの化合物、及びこれらの機能性誘導体からなる群から選択される生体エネルギー物質を、有効な量で、前記雌性被検者に投与するステップを含み、これによって、採取対象の前記雌性被検者由来の前記組織又はその細胞を調製する方法。
(96)前記組織が、卵巣、卵胞、骨髄、臍帯血及び末梢血である、前記(95)に記載の方法。
(97)前記細胞が、卵母細胞、OSC、及びOSCの子孫からなる群から選択される、前記(95)に記載の方法。
(98)卵母細胞を生産する方法であって、以下:トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン、CD38阻害剤、式I〜XVのいずれか1つの化合物、及びこれらの機能性誘導体からなる群から選択される生体エネルギー物質の存在下で、OSC、胚性幹細胞、膵幹細胞、皮膚幹細胞及び人工多能性幹細胞(iPS細胞)からなる群から選択される幹細胞を、前記幹細胞を卵母細胞に分化させるのに十分な条件下で培養するステップを含む方法。
(99)前記受精卵から得た着床前胚を雌性被検者の前記子宮に移入するステップをさらに含む、前記(75)に記載の方法。
(100)前記着床前胚を、以下:トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン、式I〜XVのいずれか1つの化合物、CD38阻害剤、及びこれらの機能性誘導体からなる群から選択される生体エネルギー物質と一緒にインキュベートする、前記(66)、(72)及び(98)に記載の方法。
(101)卵母細胞、卵原幹細胞(OSC)又はOSCの子孫からなる群から選択される単離された細胞と、体外受精用の生体エネルギー物質とを含む組成物。
(102)対照と比較して、増強されたミトコンドリア機能を有する単離された細胞であって、前記細胞が、卵母細胞、卵原幹細胞(OSC)又はOSCの子孫からなる群から選択され、前記細胞が、体外受精用の前記生体エネルギー物質と接触している、細胞。
(103)雌性の受精能の改善、妊娠雌性における胚発育の持続、雌性における卵巣機能の回復又は増加、採取対象の雌性からの組織又はその細胞の調製並びに卵母細胞の調製からなる群の1つ以上における使用を目的とする、以下:トリプトファン、キノリン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸、フィセチン、ケルセチン、レスベラトロール、DOI、ヒドロキシチロソール、ピロロキノリンキノン、メトホルミン、アピゲニン、ルテオリン、トリホスチン8、ベルベリン、CD38阻害剤、式I〜XVのいずれか1つの化合物、及びこれらの機能性誘導体からなる群から選択される生体エネルギー物質。
本発明の他の特徴及び利点は、詳細な説明、及び特許請求の範囲から明らかになるだろう。従って、本発明の他の態様を以下の開示内容に記載するが、これらは本発明の範囲に含まれる。
別途定義されていない限り、本明細書で用いる技術及び科学用語は全て、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。不一致が生じる場合には、定義を含む本願が優先されるものとする。
本発明で用いる生体エネルギー物質
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載する組成物、組織、細胞(例えば、OSC、卵母細胞)、又は方法のいずれか1つに関し、ここで、生体エネルギー物質は、式Iの化合物又は式IIの化合物である:
Xは、ハロであり;
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R2は、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノである)。
Xは、ハロであり;
R2は、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
Yは、−O−又は−NH−である)。
Rは、−H、ハロ、アリール、ニトロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
Yは、−S−、−O−又は−NH−である)。
Rは、−H、ハロ、アリール、ニトロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノである)。
Rは、−H、ハロ、アリール、ニトロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R3は、−H、シアノ、−CO2R4、又は−C(O)N(R4)2であり;
R4は、−H又はアルキルである)。
Rは、−H、ハロ、アリール、ニトロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノである)。
Rは、−H、ハロ、アリール、ニトロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
Xは、ハロであり;
Y1は、−O−、−S−、又は−NH−であり;
Y2は、=N−、又は=CR−である)。
Rは、−H、ハロ、アリール、ニトロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
Y2は、=N−、又は=CR−である)。
Rは、−H、ハロ、アリール、ニトロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
Y1は、−S−、−O−又は−NH−である)。
Rは、−H、ハロ、アリール、ニトロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
Y2は、=N−又は=CR−である)。
Rは、−H、ハロ、アリール、ニトロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
Y1は、−S−、−O−又は−NH−である)。
Rは、−H、ハロ、アリール、ニトロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R2は、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R3は、−H、シアノ、−CO2R4、又は−C(O)N(R4)2であり;
Xは、ハロであり;
Y3は、1結合、−C(O)−d、−C(O)NH−d、−NH−C(O)−d、又は−C(O)NH−CH2−dであり;
dは、
Rは、−H、ハロ、アリール、ニトロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R2は、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
Xは、ハロである)。
Rは、−H、ハロ、アリール、ニトロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R2は、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり;
R3は、−H、シアノ、−CO2R4、又は−C(O)N(R4)2であり;
Xは、ハロであり;
Y3は、1結合、−C(O)−d、−C(O)NH−d、−NH−C(O)−d、又は−C(O)NH−CH2−dであり;
dは、
超音波誘導経膣採卵などの方法を用いて、ヒト被検者から卵母細胞を単離する標準的方法は、当分野では公知である。Fabbri et al.,Hum Reprod 2001 16:411−416を参照。
精製ミトコンドリアの調製及び移入方法は、当分野では公知であり、既述されているように、実施することができる。例えば、Perez et al.,Cell Death Differ 2007 14:524−533及びPerez et al.,Nature 2000,403:500−1(これらの各内容は、参照として本明細書に明確に組み込む)を参照されたい。手短には、前述のように、OSC及び/又は卵母細胞を単離した後、培養することができる。任意選択で、OSC及び/又は卵母細胞を単離した後、ミトコンドリア抽出又は調製の前に、1種以上の生体エネルギー物質の存在下で培養することができる。OSC、OSC子孫及び/又は卵母細胞からミトコンドリアを取得するためには、2mlのミトコンドリア溶解バッファー(0.3Mショ糖、1mM EDTA、5mM MOPS、5mM KH2PO4、0.1%BSA)を各プレートに添加し、必要に応じ、セルスクレーパーを用いて、細胞を回収する。細胞懸濁液を小ガラス製組織バウンサーに移して、滑らかになるまで均質化(約10往復行程)した後、溶解物を4℃にて30分間600gで遠心分離する。上澄みを回収し、4℃にて12分間10,000gでスピンした後、得られた粗ミトコンドリアペレットを0.2mlの0.25Mショ糖中に再懸濁させる。次に、このサンプルを0.25Mショ糖で希釈した25〜60%パーコール(Percoll)密度勾配で積層する。界面バンドを勾配から抽出して、2容量の0.25Mショ糖で洗浄した後、4℃にて10分間14,000gでの最終遠心分離にかけることにより、ミトコンドリアペレットを得る。
本発明の方法(例えば、IVF、低温保存、配偶子調製、細胞及び/若しくは胚の洗浄又は培養)を実施するために、有効量の生体エネルギー物質若しくはその機能性誘導体を用いて、又はこれを添加して、生理学的に適合性の溶液を調製することができる。例えば、細胞用培地、胚用培地及び低温保存液は、当分野では公知であり、生理溶液の調製のための当分野では公知の標準的方法を用い、必要に応じて、配合又は添加することができる。体外受精用の配偶子の調製及び処理のために市販されている培地として、G−IVF(商標)PLUS(Invitrolifeから市販されている)があり、これは、ヒト血清アルブミンと、抗菌薬としてのゲンタマイシンを含有する重炭酸塩緩衝培地である。卵母細胞用のSAGE Media(商標)成熟培地は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、グルコース、ピルビン酸ナトリウム、フェノールレッド、ゲンタマイシン、非必須及び必須アミノ酸、硫酸マグネシウム、リン酸ナトリウム、塩化カルシウム、D−パントテン酸カルシウム、塩化クロリン、葉酸、i−イノシトール、ニコチンアミド、ピリドキシン、HCL、リボフラビン、及びチアミンを含有し、最終濃度75mlU/mlのFSH及び75mlU/mlのLHを添加した最終濃度75mlU/mlのFSH及び75mlU/mlのLHを補充している。ヒト胞胚の凍結及び閉じ込めのための培地製品としては、SAGEIn Vitro Fertilization Inc.から市販されているSAGE Media(商標)平衡溶液及びガラス化液がある。また、卵胞成熟培地も当分野では公知であり、例えば、Telfer et al.,Hum Reprod 2008 23:1151−1158(その内容は、参照として本明細書に明示的に組み込む)に記載されている。SAGE Media(商標)平衡溶液は、非必須及び必須アミノ酸、硫酸ゲンタマイシン(0.01g/L)、各々7.5%(v/v)のDMSO及びエチレングリコール、並びに12mg/mLのヒトアルブミンを含有するモディファイドHTFのMOPS緩衝液である。ガラス化液は、非必須及び必須アミノ酸、硫酸ゲンタマイシン(0.01g/L)、各々15%(v/v)のDMSO及びエチレンを含有するモディファイドヒト卵管液(HTF)のMOPS緩衝液である。SAGE胞胚用培地は、発生3日目のコンパクション期から、胞胚期までのヒト胚の培養を含む体外受精に用いるために調製されるものであり、以下から構成される:塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、硫酸マグネシウム、乳酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、グルコース、ピルビン酸ナトリウム、タウリン、グルタチオン、アラニル−グルタミン、L−アスパラギン、L−アスパラギン酸、グリシン、L−プロリン、L−セリン、L−アルギニン、L−シスチン、L−ヒスチジン、L−イソロイシン、L−ロイシン、L−リシン、L−メチオニン、L−フェニルアラニン、L−トレオニン、L−トリプトファン、L−チロシン、L−バリン、D−パントテン酸カルシウム、塩化クロリン、葉酸、I−イノシトール、ニコチンアミド、ピリドキシン、リボフラビン、チアミン、ゲンタマイシン、及びフェノールレッド。SAGE卵割用培地は、卵割期ヒト胚の培養を含む体外受精方法で用いるために調製されるもので、以下から構成される:塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、乳酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、グルコース、ピルビン酸ナトリウム、アラニル−グルタミン、タウリン、L−アスパラギン、L−アスパラギン酸、グリシン、L−プロリン、L−セリン、クエン酸ナトリウム、EDTA、ゲンタマイシン及びフェノールレッド。SAGE受精用培地は、ヒト卵母細胞の受精を含む体外受精方法で用いるために調製されるもので、以下から構成される:塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、グルコース、ピルビン酸ナトリウム、アラニル−グルタミン、タウリン、L−アスパラギン、L−アスパラギン酸、グリシン、L−プロリン、L−セリン、クエン酸ナトリウム、EDTA、ゲンタマイシン及びフェノールレッド。LifeGlobalから数種の製品が市販されており、以下のものが含まれる:胚の洗浄及び処理用溶液(塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸カリウム、硫酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、グルコース、乳酸ナトリウム塩、ピルビン酸ナトリウム、アミノ酸、edta、ゲンタマイシン、フェノールレッド、及びHEPESから構成される);1日目から胞胚期までの胚の培養(塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸カリウム、硫酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、グルコース、乳酸ナトリウム塩、ピルビン酸ナトリウム、アミノ酸、edta、ゲンタマイシン及びフェノールレッドから構成される);生検処置中の胚の維持(塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、グルコース、乳酸ナトリウム、ピルビン酸ナトリウム、アミノ酸、edta、フェノールレッド、硫酸ゲンタマイシン、HEPES、ショ糖及びヒト血清アルブミンから構成される);胚の凍結(塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、塩化マグネシウム、リン酸ナトリウム、及びヒト血清アルブミンから構成される);並びに胚の解凍(塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、塩化マグネシウム、リン酸ナトリウム、ヒト血清アルブミン、及び任意選択で1,2−プロパンジオール及びショ糖から構成される)。Early Cleavage Media(商標)(ECM(登録商標))は、Irvine Scientificから市販されており、体外受精(IVF)の際のヒト配偶子の培養、及び発生3日目からの胚の生育に用いることを目的とする。この溶液は、グルコースナトリウム、ピルビン酸ナトリウム、乳酸塩(d/l)、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、重炭酸ナトリウム、アラニル−グルタミン、タウリン、クエン酸ナトリウム、edta、二ナトリウム、脱水物、フェノールレッド、ゲンタマイシン、及び硫酸塩から構成される。体外受精の際のヒト配偶子及び胚の培養、並びに発生5/6日目までの胚の生育のための培地もIrvine Scientificから市販されており、以下から構成される:塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、ピルビン酸ナトリウム、グルコース、乳酸ナトリウム、EDTA、ジペプチド、アラニル−グルタミン、フェノールレッド、ゲンタマイシン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、プロリン、セリン、アルギニン、シスチン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリン。
生体エネルギー物質及びその機能性誘導体は、雌性被検者における不妊、生殖障害又は生殖老化の症状の治療のための様々な治療用途に用いることができる。いくつかのケースでは、閉経雌性被検者は、閉経周辺期若しくは閉経後いずれかの段階にあってよく、ここで、閉経は、正常(例えば、加齢)又は病理的(例えば、手術、疾患、卵巣損傷)プロセスのいずれかに起因するものである。生殖(例えば、卵巣)機能の回復は、閉経に関連する有害な症状及び合併症(限定するものではないが、骨粗鬆症、心臓血管病、身体的性的機能障害、顔面潮紅、膣乾燥、睡眠障害、抑うつ、過敏性、性無欲症、ホルモン平衡異常などの身体疾患、並びに記憶喪失;情動障害、抑うつなどの認知障害)を軽減しうる。
a)生体エネルギー物質又はその機能性誘導体を、卵母細胞及び/又はOSCデノボ生産、その質及び/又は排卵される卵母細胞収率を改善するのに有効な量で、雌性被検者に投与するステップ;
b)雌性被検者から卵母細胞を取得する(雌性被検者のOSC若しくは組織から卵母細胞、例えば、in vitroで得られる若しくは成熟した卵母細胞を取得することを含む)ステップ;及び
c)卵母細胞を体外受精させることによって、受精卵を形成するステップ
を含む体外受精の方法も提供する。
ステップb)及び/又はステップc)は、さらに、卵母細胞若しくはその供給源を生体エネルギー物質又はその機能性誘導体と一緒にインキュベートすることも含んでよい。生体エネルギー物質の投与は、卵母細胞、OSC若しくは卵巣組織採取の前に行ってよく、受精卵、又は着床前胚を雌性被検者(若しくは代理雌性被検者)の子宮に移入後、並びに、妊娠雌性被検者への生体エネルギー物質の投与の継続又は開始後を含む、全工程を通じて継続することができる。
免疫磁気分離によってマウスOSCを単離するために、Zou et al.,Nat Cell Biol 2009 11:631−636によって用いられるVASA抗体は、ヒトVASAのCOOH−末端の最後の25アミノ酸に対するウサギポリクローナルである(DDX4)(ab13840;Abcam)。この領域は、マウスVASA(MVH)の対応領域と96%の全体相同性を共有する。比較研究のために、ヒトVASAのNH2−末端の最初の145アミノ酸に対するヤギポリクローナル抗体(AF2030;R&D Systems)を用いたが、これは、マウスVASAの対応領域と91%の全体相同性を共有する。
書面でのインフォームドコンセントと共に、埼玉医療センター(Saitama Medical Center)で、性同一性障害を持つ年齢22〜33(28.5±4.0)歳の6人の女性患者から卵巣を外科手術で摘出した。外側の皮質層を注意深く取り出し、ガラス化した後、低温保存した(Kagawa et al.,Reprod.Biomed.2009 Online 18:568−577;図12)。手短には、厚さ1mmの皮質断片を100mm2(10×10mm)の切片に切断し、7.5%エチレングリコール(EG)及び7.5%ジメチルスルホキシド(DMSO)を含む平衡溶液中、26℃で25分間インキュベートし、20%EG、20%DMSO及び0.5Mショ糖を含むガラス化溶液中で、26℃で15分間インキュベートした後、液体窒素に浸漬した。実験分析のために、低温保存した卵巣組織を、Cryotissue Thawing Kit(Kitazato Biopharma)を用いて解凍してから、組織学、異種移植又はOSC単離のために直ちに処理した。COOH抗体を用いて、年齢が22〜33歳の全患者のヒト卵巣皮質組織生検から、直径5〜8μmの生存VASA陽性細胞もFACSにより一貫して単離したが、その収率(%)(選別した全生存細胞に対して1.7%±0.6%VASA陽性;平均±SEM、n=6)は、並行して処理した若い成体マウス卵巣からのOSCの収率(選別した全生存細胞に対して1.5%±0.2%VASA陽性;平均±SEM、n=15)と同等であった。この収率(%)は、FACSによって選別した生存単細胞の最終プール中のこれら細胞の出現率であり、これは、処理前の卵巣中に存在する細胞の総数の小部分を表している。卵巣当たりのOSCの出現率を推定するために、生後1.5〜2ヶ月のマウスの卵巣当たりのゲノムDNA量を決定し(1,7744.44±426.15μg;平均±SEM、n=10)、卵巣毎に選別した生存細胞の画分当たりのゲノムDNA量に分割した(16.41±4.01μg;平均±SEM、n=10)。細胞当たりのゲノムDNA量が同等であると想定して、全卵巣細胞プールのどれくらいが、処理後に得られた全生存選別細胞画分によって表されるかを決定した。この相関係数を用いて、卵巣当たりのOSCの出現率を0.014%±0.002%[0.00926X(1.5%±0.2%)]であると推定した。OSC収率に関して、この数は、複製によって変動したが、4つの卵巣のプールから最初に調製した分散質のFACS後に、成体卵巣当たり250〜わずかに1,000を超える生存VASA陽性細胞が、一貫して得られた。
レトロウイルス形質導入によりGFPを発現するように操作されたFACS精製マウスOSC(in vitroで活発に分裂する生殖細胞だけの培養物として樹立後)が、成体雌マウスの卵巣への移植後に卵母細胞を産生する能力を評価した。得られる結果が、卵巣への移植細胞の安定な組込みを表すものであり、また、移植前に誘導された生殖腺への損傷によって複雑化しないことを確実にするために、1×104GFP発現マウスOSCを、月齢2ヶ月の非化学療法条件付け野生型レシピエントの卵巣に注射し、分析まで5〜6ヵ月間マウスを維持した。月齢7〜8ヶ月の、移植マウスを、外性ゴナドトロピン(PMSG(10IU)の単回腹腔内注射、その46〜48時間後hCG(10IU))で排卵を誘導した後、それらの卵巣と、卵管に放出された全ての卵母細胞を採取した。排卵された卵丘−卵母細胞複合体を、0.4%BSA添加HTFに移して、GFP発現について直接蛍光顕微鏡検査によって評価した。最初にFACSにより精製したGFP発現マウスOSCを受けた雌の卵巣において、GFP陰性卵母細胞を含む卵胞と一緒に、GFP陽性卵母細胞を含む発生中の卵胞が容易に検出可能であった(図4a)。
マウスOSCのin vitro増殖のために以前記載された(Zou et al.,Nat Cell Biol 2009 11:631−636)パラメータを用いて、支持細胞として有糸分裂不活性マウス胎児性線維芽細胞(MEF)を含む規定培地に、成体マウス及びヒト卵巣由来VASA陽性細胞を導入した。手短には、以下:10%FBS(Hyclone)、1mMピルビン酸ナトリウム、1mM非必須アミノ酸、1X濃縮ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン(Invitrogen)、0.1m Mβ−メルカプトエタノール(Sigma)、1X濃縮N−2補充物(R&D Systems)、白血病阻害因子(LIF;103単位/ml;Millipore)、10ng/ml組換えヒト上皮増殖因子(rhEGF;Invitrogen)、1ng/ml塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF;Invitrogen)、及び40ng/ml神経膠細胞由来の神経栄養因子 (GDNF;R&D Systems)を添加したMEMα(Invitrogen)において細胞を培養した。培養物は、隔日40〜80μlの新しい培地を添加することにより新しくし、2週間毎に細胞を新鮮なMEFSに移しかえた。増殖を評価するために、MEFを含まないOSC培養物を10μM BrdU(Sigma−Aldrich)で48時間処理した後、記載されている(Zou et al.,Nat Cell Biol 2009 11:631−636)ように、BrdU組込み(有糸分裂活性細胞)及びVASA発現(生殖細胞)の二重免疫蛍光による検出のために、2%PFA中に固定した。一次抗体が省かれるか、又は正常ウサギ血清の同等希釈物で置換された場合、シグナルは全く検出されなかった(示していない)。
他者(Pacchiarotti et al.,Differentiation 2010 79:159−170)の結果と一致して、in vitroで培養したマウスOSCは、大きな(直径35〜50μm)球形の細胞を自然に産生したが、これは、形態学(図7a)及び遺伝子発現分析(図7b、c)によって、卵母細胞に類似していた。マウスOSCからのin vitro卵形成のピークレベルは、各継代から24〜48時間以内に観察され(図7d)、その後、次第に減少して、OSCが培養飽和密度に達する毎に、ほぼ検出不能レベルまで降下する。成体ヒト卵巣から単離して、in vitroで維持したVASA陽性細胞の並行分析から、これらの細胞は、マウスOSCと同様に、形態学(図7f)及び遺伝子発現(図7c、g)分析の両方から推定されるように、卵母細胞を自然に産生したことが明らかになった。ヒトOSCからのin vitro卵形成の動態は、卵母細胞形成のピークレベルが各継代から72時間後に観察された点で、マウスOSCとはやや異なっていた(図7e)。広く認められている多数の卵母細胞マーカ(Vasa、c−Kit、Nobox、Lhx8、Gdf9、Zp1、Zp2、Zp3;(Suzumori et al.,Mech.Dev.2002 111:137−141;Rajkovic et al.,Science 2004 305:1157−1159;Pangas et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2006 103:8090−8095;Elvin et al.,Mol.Endocrinol.1999 13:1035−1048;Zheng et al.,Semin.Reprod.Med.2007 25:243−251)の検出に加えて、マウス及びヒトOSC由来の卵母細胞は、複糸期特異的マーカMsy2も発現した(図7c)。MSY2は、アフリカツメガエル(Xenopus)FRGY2の哺乳動物相同体であり、これは、両性において減数分裂進行及び配偶子形成に必須の生殖細胞特異的核酸結合Yボックスタンパク質である(Gu et al.,Biol.Reprod.1998 59:1266−1274;Yang et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2005 102:5755−5760)。正の対照として成体ヒト卵巣皮質組織を用いた、市販の抗体の実証試験から、成体ヒト卵巣に存在する未熟の卵母細胞と特異的に反応する卵母細胞マーカ(VASA、c−KIT、MSY2、LHX8;図8)に対する4つの抗体をみいだしたが;これらのタンパク質の4つ全ても、ヒトOSCによってin vitroで産生される卵母細胞に検出された(図7g)。
候補ヒトOSCからの推定卵形成のin vitro観察を確認し、拡張するために、2つの最終実験において、成体ヒト卵巣から単離したVASA陽性細胞に、GFP発現ベクター(GFP−hOSC)で安定に形質導入することにより、細胞追跡を容易にした。細胞追跡実験のために、レトロウイルスを用いて、ヒトOSCに形質導入して、GFP(GFP−hOSC)の安定な発現を有する細胞を取得した。手短には、1μgのpBabe−GfpベクターDNA(Addgeneプラスミドリポジトリ#10668)を、製造業者のプロトコル(Lipofectamine、Invitrogen)に従い、Platinum−Aレトロウイルスパッケージング細胞系(Cell Biolabs)にトランスフェクトした。トランスフェクションから48時間後にウイルス上澄みを回収した。ヒトOSCの形質導入は、新鮮なウイルス上澄みを用いて実施したが、これは、ポリブレン(5μg/ml;Sigma−Aldrich)の存在によって促進した。48時間後、ウイルスを除去し、新鮮なOSC培地と交換した。最初の1週間の増殖後、GFPの発現を有するヒトOSCを精製し、精製した細胞をさらに2週間増殖させた後、2回目のFACS精製を行うことにより、ヒト卵巣組織再凝集又は異種移植実験のためのGFP−hOSCを取得した。
図13は、体外受精(IVF)前又は体外受精中の同じ被検者から得た卵母細胞または卵細胞に移入することができる卵形成細胞質又はミトコンドリア画分の誘導化のための雌性生殖細胞のオートロガス供給源としてのOSCの使用の概観を表す。その結果起こったAUGMENT後の卵細胞におけるミトコンドリアDNAコピー数及びATP生産能力の増大によって、卵細胞が、受精及び胚発生の成功に必要なエネルギー駆動イベントのためのATPの十分な蓄積を有することが確実になる。AUGMENTにより卵細胞に供給される追加のミトコンドリアは、卵細胞を産生するために身体によって用いられる天然の前駆細胞に由来する。さらに、追加ミトコンドリアは、胚発生に必要なミトコンドリアの最小閾値数がほぼ4倍増大した場合でも、健全な胚形成が進行することを示すデータ(Wai et al.,Biology of Reproduction 2010 83:52−62、図6参照)によれば、卵母細胞に有害な影響をもたらすことはない。異種卵細胞質移入の有益な作用については、Cohen et al.,Mol Hum Reprod 1998 4:269−80(その方法は、胚/子孫に、生殖細胞系遺伝子操作及びミトコンドリアのヘテロプラスミーをもたらすために、ヒトへの使用は制限される)によって早期に報告されており、このことは、卵細胞が、追加のミトコンドリアによって利益を被ることを示している。
多くの種において、栄養不良のないカロリー摂取制限により、寿命が延び、老化に関連する健康上の合併症の重症度が軽減される(Masoro et al.,Mech Ageing Dev 2005 126:913−922;Mair et al.,Annu Rev Biochem 2008 77:727−754;Fontana et al.,Science 2010 328:321−326)。CR応答の一般的特徴は、ミトコンドリア力学、並びに加齢に伴い器官に蓄積される酸化ストレスに影響する代謝制御因子の改変であるようだ(Sohal et al.Mech Ageing Dev 1994 74:121−133,Barja et al.2002 Ageing Res Rev 1:397−411,Barja et al.Biol Rev Camb Philos Soc 2004 79:235−251)。例えば、成長ホルモン/インスリン/インスリン様成長因子−1軸(axis)、哺乳類ラパマイシン標的、AMP活性化タンパク質キナーゼ及びサーチュインは全て、CRの媒介物質として関与している(Fontana et al.,Science 2010 328:321−326,Sinclair et al.Mech Ageing Dev 2005 126:987−1002,Rodgers et al.FEBS Lett 2008 582:46−53,Finley et al.Ageing Res Rev2009 8:173−188)。これらの経路のいくつかは、報告によれば、栄養因子(cues)に高度に応答性の転写制御因子であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ共役因子−1α(PGC−1α)に集中する。その作用の中でも、PGC−1αは、ミトコンドリア呼吸に関与する遺伝子の発現を調節することによってエネルギー欠乏に対する適応を促進する(Fontana et al.,Science 2010 328:321−326,Sinclair et al.Mech Ageing Dev 2005 126:987−1002,Rodgers et al.2008 FEBS Lett 582:46−53,Finley et al.Ageing Res Rev2009 8:173−188,Rodgers JT,et al.Nature 2005 434:113−118,Lin et al.Cell Metab 2005 1:361−370)。驚くことに、マウスにおけるPGC−1αの欠失は、微細な表現型しか生じないが、急激な絶食のような攻撃時には、複数の代謝異常がはるかに強固に発現する(Lin et al.Cell 2004 119:121−135,Arany Z, et al. Cell Metab 2005 1:259−271,Leone TC,et al.PLoS Biol 2005 3:672−687)。しかし、Pgc−1αヌルマウスを低カロリー食餌に付すことによって、任意の老化組織でのPGC−1αとCR間の機能的関係について調べた研究はなかった。従って、PGC−1αを操作していない、又は操作した成体期中のCRが、高い母体齢のために生殖不全になりかけている雌マウスにおける卵母細胞の質に影響を及ぼすか否かを明らかにするために、4年にわたる研究を実施した。
米国立老化研究所により、その老化バイオマーカ研究(Turturro et al.J Gerontol A Biol Sci Med Sci 1999 54A:B492−B501)において開発された成体期開始CRプロトコルを用いたが、このプロトコルでは、CRを3.5月齢で2週間かけて段階的に開始し、4月齢で40%制限に到達するようにする。各雌マウスを従来の(換気なし)ケージに個別に収容し、一定配給量のげっ歯類用強化飼料(National Institute on Aging)を1日1回給餌した。げっ歯類強化用飼料に、ビタミン及びミネラル類を添加するが、その際、これら微量養分の1日摂取量が、非強化(標準)のげっ歯類用飼料を自由(AL)に摂取できる対照マウスの1日摂取量と同等になるように添加する。それ以外の飼料組成は同じである。CRプロトコルは、11月齢まで継続し、この時点で、それまでCRを維持したマウスには、1ヵ月間標準的げっ歯類用飼料を自由に摂取させた。CRプロトコルが予想通りに機能していることを確認するために、CRプロトコルの開始直前(3月齢)、CRプロトコルの終了時(11月齢)及びCRマウスのAL給餌に戻してから1ヵ月後(12月齢)に、それぞれ各マウスの体重を計測した(図26)。さらに、雌マウスにおいてCRを達成するように絶食日と給餌日を交互に実施した以前の研究では、発情周期性の加齢に関連する崩壊が、食事制限によって遅延したことが報告されている(Nelson et al.Bio Reprod 1985 32:515−522)。これらのデータは、成体期開始CRが、自然交配実験で検証された雌マウスにおける生殖不全の時期を遅延させるという最新の観察結果(Selesniemi et al.Aging Cell 2008 7:622−629)と共に、このアプローチが、正常な45日発情周期に必要な生殖ホルモンの周期的生産を維持することを支持するものである。CRを達成するためにここで用いた給餌プロトコルの下で、このことをさらに確認するために、記載されている(Felicio et al.Biol Reprod 1986 34:849−858)ように、毎日の膣細胞塗抹を評価することにより、30日の期間にわたって老齢のAL給餌マウス及びCR−AL給餌マウスにおいて、発情周期性を比較した(図27)。雌の生殖系老化が、45日の典型的発情周期から5日超持続する延長周期への移行に関連することは、マウスにおいて十分に証明されている(Gosden et al.Biol Reprod 1983 28:255−260)。例えば、45日持続対5日超延長の周期を示す若い成体C57BL/6マウスの比率は、それぞれ約80%〜20%である:しかし、12月齢までには、雌マウスのほぼ2/3が、延長した発情周期を呈示し、これは未決定の卵巣不全を示すものである(Felicio et al.Biol Reprod 1986 34:849−858,Gosden et al.Biol Reprod 1983 28:255−260;また、図27も参照)。全ての実験は、独立に少なくとも3回繰り返した。実験反復から得られた定量データを総合し、平均±SEMとして表す。ANOVA及びスチューデントt検定を用いて、数値同士の統計的比較を実施した。0.05未満のP値を有意とみなした。
化学療法、老化及び未成熟卵巣不全(POF)による雌性不妊は、一部には、卵母細胞及びOSCのミトコンドリア機能の低下に起因する。従って、マウスからのOSCを用いて、雌性生殖細胞におけるミトコンドリア機能(「生体エネルギー状態」)を増強する小化合物をスクリーニングした。ミトコンドリア機能を増強するためのアッセイは、mDNA含量、ATP、NAD+/NADH、ミトコンドリア質量、ミトコンドリア膜電位、並びに既知ミトコンドリア質量調節因子及び電子伝達系成分の遺伝子発現を含んだ。
本実施例に記載するように、FACSによる方法は、組織内の全ミトコンドリア集団を単離するのに用いることができる。さらに、ミトコンドリア単離のためのFACSによる方法は、機能性(例えば、活発に呼吸する)ミトコンドリア集団だけを単離するために、又は組織、細胞、溶解細胞若しくはそれらから得た画分における全ミトコンドリアに対する機能性ミトコンドリアの比率を定量するために、2つの異なる蛍光色素(ミトコンドリア膜電位(MMP)依存性及びMMP非依存性)を用いて、二重標識を用いることもできる。
本実施例に記載するように、組織中に存在するミトコンドリアを単離及び/又は分画するために、分画遠心分離法を用いることができる。任意の組織又は細胞からミトコンドリアを単離する場合の基本的ステップは、以下の通りである:(i)機械及び/又は化学的手段により細胞を破砕するステップ、(ii)低速で分画遠心分離を実施することにより、残屑及び極めて大きな細胞小器官(SPIN1)を除去するステップ、並びに(iii)より高速で分画遠心分離を実施することにより、ミトコンドリア(SPIN2)を単離して、回収するステップ。
このプロトコルは、市販されている以下の試薬:n−ドデシル−β−D−マルトピラノシド(ラウリルマルトシド;MitoSciences MS910)、リン酸緩衝食塩水(PBS)、ショ糖溶液15、20、25、27.5、30及び35%、再蒸留水、プロテアーゼ阻害剤カクテル(MitoSciences)、及び13×51mmポリアロマー遠心分離管(Beckman 326819)を使用する。
図37に示すように、NAD+は、以下の3つの主要な経路により合成される:(i)NADサルベージ経路(NAMPT及びNMNAT1−3を介してニコチンアミド、NAMからNMNへ、NMNからNAD+へ);(ii)トリプトファンから、デノボ経路を介し、キノリン酸を介して(図38);及び(iii)乳汁及びその他の食品に存在する分子である、ニコチンアミドリボシドから(図38)。近年まで、NAD+は、単純に、電子を1つの反応から別の反応へと運搬する補酵素としてみなされていた。現在、NAD+は、低カロリー摂取の主要なシグナルであり、主に、サーチュインの活性を刺激することにより、主要な代謝経路の活性を調整することが発見された。2つの重要な下流媒介物質が、SIRT1(核サーチュイン)及びSIRT3(ミトコンドリアサーチュイン)であり、これらは、相乗的に作用して、空腹及び運動に応答して、心臓及び骨格筋において呼吸及び脂肪酸酸化を増加する。卵原幹細胞では、SIRT1は、卵原幹細胞の卵母細胞への分化を調節する重要な転写因子の発現を制御する。
MT−ND2:
F:AAGGGATCCCACTGCACATA(配列番号70)
R:AGTCCTCCTCATGCCCCTAT(配列番号71)
RPS18核
F:CCAGAGGTTGCATTTTCCCAAG(配列番号72)
R:TAAGGCCGATAAGGCAAACGAA(配列番号73)
NMNでの処理後、NAD+/NADH Quantitation Kit(Biovision)を用いて、製造者の指示に従い、NAD+/NADHレベルを測定した。細胞中及びin vivoでNAD+レベルが上昇すると、ミトコンドリア機能及びミトコンドリア含量が劇的に増加したが、これは、一般に、雌性受精能、代謝健全性、脳機能、心臓血管の健全性及びグルコース代謝/II型糖尿病の主な決定因子として認識されている。NAD前駆物質(例えば、ニコチンアミドリボシド、すなわち「NMN」、図38を参照)で処理したOSC及び卵母細胞は、NAD+、NAD+:NADH、及びミトコンドリアDNA含量が増加した(図40)。
雌マウス(8月齢、C57BL/6系列)を12:12明暗周期で維持し、水及び餌を自由に摂取させた。室内の条件は、50%±20%相対湿度で、21℃±1℃に維持した。マウスは、8.5月齢で実験飼料に付し、3ヵ月間その飼料を維持した。飼料は全て注文品であり、Research Dietsから注文した:OpenStandard Diet(20kカロリー%タンパク質、15kカロリー%脂肪及び65kカロリー%炭水化物)。また、実験グループは、通常のOpenStandard Diet、OpenStandard Diet+アピゲニン(体重1kg当たり0.5g)、OpenStandard Diet+ルテオリン(体重1kg当たり0.5g)、及びOpenStandard Diet+SRT−1720(体重1kg当たり2g)から構成された。餌の摂取は、毎週測定し、平均増量を2週間毎に評価した。各実験グループは、12匹のランダムに割り当てたマウスから構成された。マウスを安楽死させた場合には、別のグループの3月齢C57BL/6雌マウスを正の対照として用いた。全てのグループにおいて、過排卵のためのホルモン刺激後に、卵母細胞を評価した。
以上の説明から、本発明を様々な用途及び条件に合わせるために、本明細書に記載した本発明に、改変及び変更を実施しうることは明らかであろう。このような実施形態も、以下の特許請求の範囲に含まれる。
Claims (8)
- CD38阻害剤及びニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆物質を含有してなる、着床前受精卵を培養するための細胞培地であり、
CD38阻害剤が、アピゲニン、ルテオリン、チルホスチン8、ベルベリン及びSRT−1720からなる群から選択される化合物であり、
CD38阻害剤及びNAD前駆物質が、前記培地において培養される着床前受精卵の生体エネルギー状態を増強するのに有効な量で、前記培地中に存在する、細胞培地。 - 培地が、卵巣組織、卵胞、骨髄、臍帯血又は末梢血をさらに含有する、請求項1に記載の細胞培地。
- 培地が、卵母細胞回収液、卵母細胞洗浄液、卵母細胞体外成熟培地、卵胞体外成熟培地、卵母細胞体外受精培地、ガラス化液、及び低温保存液からなる群から選択される1つ又はそれ以上をさらに含有する、請求項1又は2に記載の細胞培地。
- CD38阻害剤及びNAD前駆物質が、前記培地において培養される着床前受精卵の機能性ミトコンドリアの数を増加するのに有効な量で、前記培地中に存在する、請求項1〜3の何れか一項に記載の細胞培地。
- CD38阻害剤及びNAD前駆物質が、前記培地において培養される着床前受精卵のミトコンドリアエネルギーを増加するのに有効な量で、前記培地中に存在する、請求項1〜3の何れか一項に記載の細胞培地。
- CD38阻害剤及びNAD前駆物質が、前記培地において培養される着床前受精卵の細胞エネルギーを増加するのに有効な量で、前記培地中に存在する、請求項1〜3の何れか一項に記載の細胞培地。
- CD38阻害剤が、濃度≧25μMで存在する、請求項1〜6の何れか一項に記載の細胞培地。
- CD38阻害剤が、アピゲニン、ルテオリン、及びチルホスチン8からなる群から選択され、NAD前駆物質が、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミドリボシド、及びニコチン酸からなる群から選択される、請求項1〜7の何れか一項に記載の細胞培地。
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