CN114917215B - 活性化合物预防或治疗卵巢功能障碍性疾病的用途 - Google Patents
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Abstract
本公开活性化合物预防或治疗卵巢功能障碍性疾病的用途。具体地，本公开涉及式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防卵巢功能障碍性疾病中的应用，其中，R1和R2各自独立地选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烯基和C1‑C6炔基。本公开还涉及该I所示的化合物或其药学上可接受的盐，与猪去氧胆酸或其药学上可接受的盐联用，在治疗或预防卵巢功能障碍性疾病中的应用。本公开还涉及包括该I所示的化合物或其药学上可接受的盐和/或猪去氧胆酸或其药学上可接受的盐的组合物。
Description
技术领域
本发明涉及预防或治疗卵巢功能障碍性疾病的方法和药物。
背景技术
卵巢是雌性动物重要的生殖和内分泌器官，其功能包括排卵和分泌激素(例如类固醇激素、雌激素和孕激素等)。当卵巢功能出现失调，比如卵泡成熟异常或类固醇激素分泌量变少时，会引发一系列卵巢功能障碍性疾病，例如卵泡发育、成熟或排卵障碍，患者可表现为不孕症、自然流产和早衰等疾病，也会影响卵巢的内分泌功能。
目前，临床上，卵巢功能障碍性疾病的治疗主要以激素替代疗法和辅助生殖治疗为主。激素替代疗法短期见效快，可以有效的改善雌激素、血清卵泡刺激素水平，但其副作用和禁忌症较多，例如可能引起胃肠道不适，体重增加，增加患子宫内膜癌、乳腺癌等妇科癌症的风险，雌激素的使用还会导致静脉血栓的风险，远期疗效欠佳。同时，在临床上，患者对于激素治疗有一定的心理负担或者拒绝使用激素治疗。对于辅助生殖治疗，其费用昂贵，而且对无排卵或稀少排卵的患者多数仍无能为力。重要的是，尚没有明确有效的预防及延缓卵巢功能障碍性疾病的策略。
因此，亟需寻找一种新的用于预防或治疗卵巢功能障碍性疾病的药物，且该药物具有效果明显、副作用低等优势。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述技术问题之一，本公开提供了用于治疗或预防卵巢功能障碍性疾病的药物和治疗方法。经过本公开的药物治疗，能够有效恢复卵巢功能，促进卵泡发育和排卵。
根据本公开的一个方面，提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防卵巢功能障碍性疾病中的应用，
其中，R1和R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烯基和C1-C6炔基。
根据一些实施方式，R1和R2可以各自独立地选自H。
根据一些实施方式，R1和R2可以各自独立地选自支链或直链C1-C6烷基。根据具体的实施方式，R1和R2可以各自独立地选自支链或直链C1-C5烷基。根据具体的实施方式，R1和R2可以各自独立地选自支链或直链C1-C4烷基。根据具体的实施方式，R1和R2可以各自独立地选自支链或直链C1-C3烷基。根据具体的实施方式，R1和R2可以各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或正戊基。
根据一些实施方式，R1和R2可以各自独立地选自支链或直链C1-C6烯基。根据具体的实施方式，R1和R2可以各自独立地选自支链或直链C1-C5烯基。根据具体的实施方式，R1和R2可以各自独立地选自支链或直链C1-C4烯基。根据具体的实施方式，R1和R2可以各自独立地选自支链或直链C1-C3烯基。根据具体的实施方式，R1和R2可以各自独立地选自乙烯基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。
根据一些实施方式，R1和R2可以各自独立地选自支链或直链C1-C6炔基。根据具体的实施方式，R1和R2可以各自独立地选自支链或直链C1-C5炔基。根据具体的实施方式，R1和R2可以各自独立地选自支链或直链C1-C4炔基。根据具体的实施方式，R1和R2可以各自独立地选自支链或直链C1-C3炔基。根据具体的实施方式，R1和R2可以各自独立地选自乙炔基、丙烯基或丁炔基。
根据一些实施方式，R1和R2可以相同或者不同。
根据一些实施方式，所述卵巢功能障碍性疾病可以包括，但不限于，早发性卵巢功能不全(POI)、卵巢早衰(POF)、卵巢储备功能减退(DOR)、卵巢低反应(POR)、早绝经、卵巢功能损伤、卵巢功能不足和卵巢功能低下。所述卵巢功能障碍性疾病可能是由遗传性因素、医源性因素、免疫性因素、环境因素、生理高龄或其他因素等引起的。所述卵巢功能障碍性疾病可能出现激素分泌失调、月经(动情)周期紊乱，稀发排卵或不排卵等症状，可以引起生殖功能下降、不孕症、围绝经期综合征、更年期综合征等其他疾病。
根据具体的实施方式，所述卵巢功能障碍性疾病为早发性卵巢功能不全(POI)。根据具体的实施方式，所述卵巢功能障碍性疾病为卵巢储备功能减退(DOR)。根据具体的实施方式，所述卵巢功能障碍性疾病为卵巢早衰(POF)。根据具体的实施方式，所述卵巢功能障碍性疾病为卵巢低反应(POR)。根据具体的实施方式，所述卵巢功能障碍性疾病为早绝经。根据具体的实施方式，所述卵巢功能障碍性疾病为卵巢功能损伤。根据具体的实施方式，所述卵巢功能障碍性疾病为卵巢功能不足。根据具体的实施方式，所述卵巢功能障碍性疾病为卵巢功能低下。
根据一些实施方式，所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐可以与猪去氧胆酸或其药学上可接受的盐联用。
根据一些实施方式，所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐单独，或者与猪去氧胆酸联用可以降低血清中的促卵泡激素(FSH)水平，提高雌激素(例如雌二醇)水平，从而来治疗或者预防卵巢功能障碍。
根据一些实施方式，所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐单独，或者与猪去氧胆酸联用可以缓解氧化应激损伤。根据具体的实施方式，所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐单独，或者与猪去氧胆酸联用可以提高血清中的超氧化物歧化酶(SOD)水平，降低血清中的丙二醛(MDA)水平和活性氧(ROS)水平。这样能够提高机体的抗氧化能力，降低氧化应激程度，从而预防或者治疗卵巢功能障碍。
根据一些实施方式，所述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐单独，或者与猪去氧胆酸联用可以恢复患卵巢障碍性疾病的受试者的排卵。
根据另一方面，提供了一种用于预防或治疗卵巢障碍性疾病的组合物，所述组合物包括式I所示的化合物及其药学上可接受的盐，和/或猪去氧胆酸及其药学上可接受的盐，
其中，R1和R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烯基和C1-C6炔基。
对于式I所示的化合物，R1和R2如上文所限定的。
根据一些实施方式，所述组合物进一步包括药学上可接受的辅料。根据一些实施方式，所述药学上可接受的辅料可以包括，但不限于，药用载体、稀释剂、佐剂和赋形剂中的一种或多种。
根据一些实施方式，所述组合物的剂型包括，但不限于，片剂、胶囊剂、溶液剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、针剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂或靶向制剂。
根据一些实施方式，所述组合物可以通过，例如注射、口服、直肠给药等。
根据一些实施方式，所述式I所示的化合物及其药学上可接受的盐，和/或猪去氧胆酸及其药学上可接受的盐被配制成以相同剂型或以单独的剂型施用。
根据又一方面，提供了一种治疗或预防卵巢障碍性疾病的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的式I所示的化合物及其药学上可接受的盐，和/或猪去氧胆酸及其药学上可接受的盐。
根据一些实施方式，所述方法包括同时或顺序地施用式I所示的化合物及其药学上可接受的盐，和猪去氧胆酸及其药学上可接受的盐。
本公开的发明人通过将卵巢功能不全患者与健康人(对照)的空腹血清进行对比发现，卵巢功能不全患者的血清中富马酸、猪去氧胆酸等一些代谢物含量明显降低。本公开进一步利用卵巢早衰小鼠模型，验证了富马酸及其衍生物单独或者与猪去氧胆酸联用，进行口服灌胃治疗，仅需12天即可使小鼠的卵泡刺激素水平降低，雌激素水平升高，且氧化应激程度降低，卵巢各级卵泡(原始、初级、次级、成熟卵泡)及黄体数量明显增加，闭锁卵泡数量减少。而且，动情周期恢复的小鼠数量与对照组相比明显增多，小鼠血清检测结果表明抗氧化指标增强。这些结果表明，富马酸及其衍生物单独或与猪去氧胆酸联用，具有显著的治疗卵巢障碍性疾病的作用。
现有技术中，通常使用雌激素类药物来治疗卵巢障碍性疾病，但是雌激素有以下几个方面的副作用，首先雌激素会刺激子宫内膜病变，女性的雌激素、雄激素、孕激素等相互影响，相互制约。若雌激素在药物和机体脑垂体作用下分泌过多，子宫内膜长期在雌激素的作用下引起异常增生，从而引起子宫内膜的病变。其次子宫长期在雌激素的作用下会导致子宫肌瘤，乳腺在雌激素的作用下也会发生病变，导致乳腺增生甚至乳腺癌。然后雌激素还会影响到人体的中枢神经，服用过多的雌激素会导致头晕、恶心，甚至会导致高血压、糖尿病等。而本公开中，富马酸本身是三羧酸循环(TCA)中L-苹果酸的前体，由琥珀酸脱氢酶氧化琥珀酸而形成的，猪去氧胆酸也是一种天然存在的胆汁酸。因此，在使用这两种体内天然存在的物质来治疗卵巢障碍性疾病时不会产生不良反应，使用安全，副作用小。
附图说明
图1为小鼠给药及实验设计的流程示意图。
图2为小鼠在造模前、造模后和治疗后体重变化情况。其中，图2A为实施例1中各组小鼠在造模前、造模后和治疗后体重变化情况；图2B为实施例2中各组小鼠在造模前、造模后和治疗后体重变化情况。
图3为动情周期的4个时期的图示说明。比例尺：50μm。
图4为实施例1的小鼠的动情周期测定结果。其中，图4A为实施例1的小鼠的代表性动情周期图；图4B是实施例1中各组小鼠处于给药期间动情周期各个时期所占的比例。*表示存在显著差异(P<0.05)；**表示存在显著差异(P<0.01)。
图5为实施例2的小鼠的动情周期测定结果。其中，图5A为实施例2的代表性动情周期图；图5B是实施例2中各组小鼠给药期间动情周期各个时期所占的比例。*表示存在显著差异(P<0.05)；**表示存在显著差异(P<0.01)。
图6为实施例1中各组小鼠给药后血清FSH水平。其中，*表示存在显著差异(P<0.05)；**表示存在显著差异(P<0.01)；****表示存在显著差异(P<0.0001)。
图7为实施例1中各组小鼠给药后血清雌二醇(E2)水平。
图8为实施例2中各组小鼠给药后血清FSH和血清雌二醇(E2)水平。
图9为实施例2中各组小鼠给药后血清超氧化物歧化酶(SOD)水平。
图10为实施例2中各组小鼠给药后血清丙二醛(MDA)水平。
图11为实施例2中各组小鼠给药后活性氧(ROS)水平。
图12为实施例1中各组小鼠给药后血清乳酸脱氢酶(LDH)水平。
图13为实施例7中小鼠给药后对获卵数量的影响。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步的详细说明。此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于构成对本发明的任何限制。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本公开的概念。这样的结构和技术在许多出版物中也进行了描述。
定义
除非另有定义，否则本发明使用的所有技术术语和科技术语都具有如在本发明所属领域中通常使用的相同含义。出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且在适当时，以单数形式使用的术语也将包括复数形式，反之亦然。
除非上下文另有明确说明，否则本文所用的表述“一种”和“一个”包括复数指代。例如，提及“一个细胞”包括多个这样的细胞及本领域技术人员可知晓的等同物等等。
本文所用的术语“约”表示其后的数值的±20％的范围。在一些实施方式中，术语“约”表示其后的数值的±10％的范围。在一些实施方式中，术语“约”表示其后的数值的±5％的范围。
本文所用的术语“早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)”，是一种严重的卵巢功能障碍疾病，指女性在40岁以前由于卵泡耗竭而丧失卵巢功能。临床表现为持续4个月经闭经、月经稀发或频发，间隔超过4周两次检测促卵泡激素(FSH)均超过25U/L，伴有或不伴有雌激素水平波动性下降。远期会有如先天性心脏病、智力障碍、情绪异常、骨质疏松、肾上腺和甲状腺功能低下、糖尿病、复发性流产等风险。POI患者由于卵巢功能衰退导致严重排卵障碍，生育力明显下降或丧失。POI在原发闭经的患者中发病率高达10～28％，总体发病率约3.7％，且呈现逐年增多的趋势。临床上，POI患者可表现为原发闭经，甚至青春期发育缺失，多数为继发性闭经，由自然衰老、染色体或基因缺陷、自身免疫性疾病、环境因素及医源性因素等所导致。
本文所用的术语“卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)”是指，女性在40岁之前出现4～6个月以上的闭经时间，两次间隔4周以上检测促卵泡激素(FSH)均超过40U/L，伴有雌激素降低和绝经症状。卵巢早衰是女性不育的主要原因之一。美国生殖医学学会以FSH水平、生育能力和月经情况为参数，将疾病进程分为正常、隐匿性、生化异常和临床异常等阶段。
本文所用的术语“卵巢储备”是指，女性卵巢皮质内含有的原始卵泡，在出生后，原始卵泡的数量不再增加，卵巢皮质内的原始生殖细胞数量不会再增加。卵巢储备减少(diminished/decreased ovarian reserve，DOR)，也可称为卵巢储备功能低下、卵巢储备功能减低、卵巢储备下降、卵巢储备减低等，指卵巢中所含卵泡的数量少于预期的卵泡数量，育龄期女性卵巢反应性和生殖力下降。这会使受孕更加困难，并减少接受体外受精(IVF)和其他生育治疗的机会。与未患有DOR的女性的流产率相比，DOR患者还可导致更高的流产机会。DOR患者的卵巢内卵母细胞的数量和/或质量下降，同时伴有FSH水平升高。
本文所用的术语“早绝经”指早于正常绝经年龄，在45岁之前进入绝经状态。
本文所用的术语“卵巢低反应(poor ovarian response,POR)”，也可称为卵巢反应不良，是指女性在接受辅助生殖技术控制性超促排卵时，卵巢对刺激药物的反应低下，获卵数少。卵巢低反应性被认为是卵巢储备下降的早期征象。
本文所用的术语“促性腺激素(Gn)”是调节脊椎动物性腺发育，促进性激素生成和分泌的糖蛋白激素。例如，垂体前叶分泌的促黄体生成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)，两者协同作用，可以刺激卵巢或睾丸中生殖细胞的发育及性激素的生成和分泌；人胎盘分泌的绒毛膜促性腺激素(HCG)，可促进妊娠黄体分泌孕酮。
本文所用的术语“雌激素”主要由卵巢分泌，主要包括雌二醇(E2)、雌酮、雌三醇等。雌激素具有促使青春期女子附属生殖器官、阴道、子宫、输卵管等发育成熟的作用。雌二醇本身是一种甾体雌激素，由卵巢内卵泡的颗粒细胞分泌。雌二醇存在α和β两种类型，其中α型E2的生理作用较强。在卵巢早衰患者中，E2水平下降。
本文所用的术语“促卵泡激素(FSH)”是指由垂体前叶嗜碱性细胞分泌的一种由不同的亚基α和β组成的异二聚体糖蛋白激素。它通过女性下丘脑-垂体-卵巢轴来调控人体的生长、发育、青春期性成熟，以及与生殖相关的一系列生理过程。FSH在人体内呈脉冲式分泌，女性随月经周期而改变。FSH的主要作用是使颗粒细胞增生，内膜细胞分化，卵泡液形成，卵泡腔扩大，从而使卵泡生长和发育，提高成熟卵泡的有效率，进而提高排卵率与妊娠率。在卵巢早衰患者中，血清中的FSH水平升高。
雌性生殖功能是通过下丘脑-垂体-卵巢之间激素信号的正负反馈机制调节的，这一机制成为“性腺轴”，决定了卵巢的周期反应，进一步决定了子宫的周期反应。卵巢功能减退或者储备功能下降，常伴有卵巢滤泡早期FSH升高.这是由于卵巢的分泌功能下降，这一变化导致垂体需要分泌更多的刺激激素来改善卵巢的分泌。卵巢反应不良的适应性反应就导致促性腺激素释放激素(GnRH)代偿升高，从而直接刺激垂体分泌FSH，导致FSH升高。一般认为，随着FSH升高，说明卵巢储备下降，卵巢反应性差，发育的卵泡数和卵子获得数少，卵巢功能降低。
本文所用的术语“医源性因素”导致的卵巢功能障碍主要包括手术、放疗和化疗药物所致的卵巢功能障碍，例如卵巢功能损伤。
本文所用的术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链非芳族烃。直链和支链C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。
本文所用的术语“烯基”是指含有至少一个双键的非芳族烃。
本文所用的术语“炔基”是指含有至少一个三键的非芳族烃。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指能够施用于作为受试者的人和/或其他动物，并且不会产生过度的不良反应或副作用(如毒性、刺激反应、过敏反应等)。术语“辅料”是指与活性成分同时存在于药物制剂当中，并且不会产生过度的不良反应或副作用的辅助材料，包括载体、渗透压调节剂、pH调节剂、稀释剂、崩解剂、赋形剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂等。术语“药学上可接受的辅料”是指适用于特定的药物制剂且药学上常规使用的高安全性辅料。术语“载体”包括，但不限于，脂质体、醇质体、聚合物胶束、纳米结构脂质载体、固体脂质纳米载体、介孔二氧化硅纳米粒等。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”可包括碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)和用合适的有机配位体形成的盐(例如季铵盐)。
本文所用的术语“猪去氧胆酸(HyodesoxycholicAcid，HDCA)”最初是从猪胆汁中提取的一种胆烷酸，是主要在哺乳动物胆汁中存在的类固醇酸，化学名称为3α,6α-二羟基-5β-胆烷酸。不同的胆汁酸之间的差异很小，主要区别是3、7、12位有羟基或无羟基。胆汁酸是生理性的清洁剂，有助于脂肪和类固醇在胃肠道和肝的粉末、吸收及转运。胆汁酸也是胆固醇代谢而来的甾族类两亲性的分子，调节胆汁分布和脂类分泌，对饮食中脂肪和维生素的吸收非常重要，参与调节胆固醇稳态中酶的功能。胆汁酸通过肝、胆管、小肠和门静脉形成的肝肠轴而再循环利用。有研究表明，猪去氧胆酸可明显降低神经细胞缺氧缺糖再给氧损伤时的细胞坏死率、凋亡率，显著提高细胞存活率，表明猪去氧胆酸具有显著的抗神经细胞缺氧缺糖再给氧损伤的作用。此外，猪去氧胆酸是由肠道菌群在小肠中形成的次级亲水性胆汁酸，可以防止小鼠胆结石的形成。研究发现，猪去氧胆酸不仅抑制肠道胆固醇吸收，而且还发挥其他抗动脉粥样硬化作用。HDCA具有降血脂、镇痉和祛痰的作用，临床上可用于治疗高血脂症、动脉粥样硬化症、气管炎、小儿病毒性上呼吸道炎症，以及由肝胆疾病引起的消化不良；对百日咳菌、白喉杆菌、金黄色葡萄球菌等有一定的抑制作用。
本文所用的术语“动情周期”，也称为发情周期，是指雌性有胎盘类哺乳动物拥有的一种经常性生理变化，由性激素诱导产生。小鼠或者大鼠的动情周期是4～5天节律性地重复一次。根据动情周期的卵泡发育规律和生殖内分泌变化，可将动情周期分为动情前期、动情期、动情后期和动情间期。小鼠或大鼠作为一种动物模型来研究其动情周期，在探索女性月经周期相关疾病的发生机制、评价药物的作用效果以及相应药物开发的实验中应用广泛。
本文所用的术语“预防”是指对亚临床疾病状态的预防性治疗，旨在降低临床疾病状态发生的概率。“预防”可分为(a)原发性预防和(b)继发性预防。原发性预防定义为对尚未呈现临床疾病状态的受试者进行治疗，而继发性预防定义为预防相同或相似临床疾病状态的二次发生。
本文所用的术语“治疗”是指对疾病、症状或病症的治疗，包括：1)抑制疾病、症状或病症的发展；和/或，2)延缓或缓解疾病、症状或病症。
在本文中所提及的生物标记物，例如促卵泡激素(FSH)、雌激素(如E2)和超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、相对活性氧(ROS)和乳酸脱氢酶(LDH)等，可以使用本领域通常已知的方法进行检测。检测方法通常涵盖在样品中对生物标记物水平定量的方法(定量方法)。以下哪些方法适合于生物标记物的定性和/或定量检测是本领域技术人员通常已知的。样品可以被方便地测定，例如对于蛋白使用免疫测定，如ELISA、RIA等，是可商购获得的。
下面提供实施例和附图以帮助理解本发明。但应理解，这些实施例和附图仅用于说明本发明，但不构成任何限制。本发明的实际保护范围在权利要求书中进行阐述。应理解，在不脱离本发明精神的情况下，可以进行任何修改和改变。
实施例
实施例1.卵巢功能不全(POI)模型的制备方法和使用富马酸钠和/或猪去氧胆酸的治疗方法
1、动物模型的制备：选取8周龄C57雌性小鼠共34只，按120mg/kg体重环磷酰胺(SIGMA公司)和30mg/kg体重白消安(Aladdin公司)，每天一次小鼠腹腔注射，连续1周，注射剂量为0.1mL/10g，构建卵巢功能不全(POI)模型。
2、分组：将上述POI模型小鼠34只，随机分为四组，富马酸钠(SF)治疗组(9只)、猪去氧胆酸(HDCA)治疗组(8只)、富马酸钠和猪去氧胆酸联合(SF+HDCA)用药组(8只)和生理盐水组(9只)。对富马酸钠治疗组的小鼠，按照100mg/kg/d体重的比例口服灌胃富马酸钠。对猪去氧胆酸治疗组的小鼠，按照100mg/kg/d体重的比例口服灌胃猪去氧胆酸。对联合用药组，分别按照100mg/kg/d体重的比例口服灌胃富马酸钠和猪去氧胆酸。富马酸钠和猪去氧胆酸使用时用0.9％的生理盐水溶解。生理盐水组小鼠每日口服灌胃等量的生理盐水。共给药12d。图1示出了实验流程示意图。
3、每日进行阴道涂片细胞学观察。
暴露小鼠阴道，滴入约30μL生理盐水，轻吸出到载玻片上，显微镜下观察。必要时进行染色，95％乙醇固定10分钟，苏木精水溶液染色5～8分钟，流水冲洗分色，然后伊红染色3分钟，干片后，中性树胶封片。
4、于造模前(治疗开始)、造模后、治疗后进行体重的称量。
5、给药12d结束后，每组处死部分小鼠，收集小鼠血液，静置，4500rpm离心后分离得到血清，置于-80℃冰箱保存备用，用以测定小鼠的卵泡刺激素、雌激素水平和超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)氧化应激指标。
实施例2.卵巢功能不全(POI)模型的制备方法和使用富马酸二甲酯和/或猪去氧胆酸的治疗方法
1.动物模型的制备：选取8周龄C57小鼠共24只，按120mg/kg体重环磷酰胺和30mg/kg体重白消安的比例，每天一次小鼠腹腔注射，连续1周，注射剂量为0.1mL/10g，构建卵巢早衰(POI)模型。
2.分组：将上述卵巢早衰模型小鼠24只，随机分为四组，富马酸二甲酯(DMF)治疗组(5只)、猪去氧胆酸(HDCA)治疗组(6只)、富马酸二甲酯和猪去氧胆酸联合(DMF+HDCA)用药组(7只)和生理盐水组(6只)。对富马酸钠治疗组的小鼠，按照100mg/kg/d体重的比例口服灌胃。对猪去氧胆酸治疗组的小鼠，按照100mg/kg/d体重的比例口服灌胃。对联合用药组，按照100mg/kg/d体重的比例口服灌胃富马酸钠和猪去氧胆酸。每日一次，富马酸二甲酯和猪去氧胆酸使用时用0.9％的生理盐水溶解。生理盐水组小鼠每日口服灌胃等量的生理盐水。共给药12d。图1示出了实验流程示意图。
3、每日进行阴道涂片细胞学观察。
暴露小鼠阴道，滴入约30μL生理盐水，轻吸出到载玻片上，显微镜下观察。必要时进行染色，待干片后苏木精水溶液染色数分钟，流水冲洗分色，然后酒精伊红染色数秒，中性树胶封片。
4、于造模前(治疗开始，第0天)、造模后(第7天)、治疗后(第13天)进行体重的称量。
5、给药12天结束后，每组处死部分小鼠，收集小鼠血液，静置，4500rpm离心后分离得到血清，置于-80℃冰箱保存备用，用以测定小鼠的卵泡刺激素、雌激素水平和超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)氧化应激指标。
实施例3.体重测量的结果
分别称量制备POI模型小鼠之前、之后和治疗后各组小鼠的体重。
对实施例1中的34只小鼠的体重称量结果示于下表1中。
表1.实施例1中的各组小鼠在造模前(D0)、造模后(D7)、治疗后(D13)的体重。
使用Pillai's Trace分析，组内比较：球形检验结果P＝0.004<0.05，数据不满足球形假设，所以应以多元方差分析结果为准，其中Pillai's Trace分析中，时间P<0.05，而时间*组P>0.05，提示不同时间点体重的变化存在差异。也就是说，制备POI模型药物对体重产生影响，而不同治疗药物的处理对体重的作用不会随时间的变化而产生明显差异。组间比较：不同的治疗药物组的方差分析，P＝0.851>0.05，提示不同的药物处理体重的差异不明显。但可见化合物治疗均明显有利于化疗后的体重恢复，且联合治疗组最有利(图2A)。
对实施例2中的34只小鼠的体重称量结果示于下表2中。
表2.实施例2中的各组小鼠在造模前(D0)、造模后(D7)、治疗后(D13)的体重。
使用Pillai's Trace分析，组内比较：球形检验结果P<0.05，数据不满足球形假设，所以应以多元方差分析结果为准，其中Pillai's Trace分析中，时间P＝0.015<0.05，时间*组P>0.05,提示不同时间点体重的变化存在差异。也就是说，造模药物对体重产生影响，而不同治疗药物的处理对体重的作用不会随时间的变化而产生明显差异。组间比较：不同的治疗药物组的方差分析，P>0.05，提示不同的药物处理体重的差异不明显。但可见化合物治疗均明显有利于化疗后的体重恢复(图2B)。
实施例4.对造模及治疗小鼠的动情周期的观察结果
小鼠在动情周期内，生殖及内分泌系统发生一系列组织学和生理学变化。根据这些变化，可以将动情周期分为动情前期(P)、动情期(E)、动情后期(M)和动情间期(D)。
1.对实施例1的小鼠动情周期的观察结果
经过造模和治疗后，生理盐水组小鼠共剩6只，富马酸钠治疗组小鼠共剩6只，猪去氧胆酸组小鼠共剩7只，富马酸钠和猪去氧胆酸联合用药组共剩7只。对这些小鼠进行连续12d的动情周期观察，在动情周期的4个时期(P：动情前期；E：动情期；M：动情后期；D：动情间期)进行阴道涂片细胞学观察，结果示于图3中。图3中，浅灰色箭头指示白细胞，深灰箭头指示角质上皮，黑色箭头指示有核上皮。
根据连续观察12天阴道涂片细胞学观察的结果，绘制小鼠的动情周期，结果如图4所示。图4A中示出了实施例1的小鼠的代表性动情周期图。小鼠的动情周期约为4～5天，分4个时期交替进行，如果绘制出的动情周期图形呈现“N”，则表明动情周期规律或恢复正常。结果示出，生理盐水组有0只小鼠动情周期恢复；富马酸钠治疗组有4只小鼠动情周期恢复；猪去氧胆酸组有3只小鼠动情周期恢复；富马酸钠和猪去氧胆酸联合用药组有6只小鼠动情周期恢复。
统计在给药期间，各组小鼠动情周期各个时期所占的比例，结果示于图4B中。如图4B所示：
对于动情前期(P)，生理盐水组小鼠动情前期平均为29.17％；富马酸钠治疗组小鼠动情前期平均为40.28％，猪去氧胆酸治疗组小鼠动情前期平均为23.81％；富马酸钠和猪去氧胆酸联合用药组小鼠动情前期平均为35.71％。富马酸钠治疗组与猪去氧胆酸组平均动情前期存在显著差异(p<0.05)，猪去氧胆酸组与富马酸钠和猪去氧胆酸联合用药组平均动情前期存在显著性差异(p<0.05)。
对于动情期(E)，生理盐水组小鼠动情期平均为6.94％；富马酸钠治疗组小鼠动情期平均为20.83％；猪去氧胆酸治疗组小鼠动情期平均为22.62％；富马酸钠和猪去氧胆酸联合用药组小鼠动情期平均为25％。生理盐水组与富马酸钠治疗组的平均动情期存在显著性差异(p<0.05)，生理盐水组与猪去氧胆酸组平均动情期存在显著性差异(p<0.05)，生理盐水组与富马酸钠和猪去氧胆酸联合用药组平均动情期存在显著性差异(p<0.05)。
对于动情后期(M)，生理盐水组小鼠动情后期平均为12.50％；富马酸钠治疗组小鼠动情后期平均为18.10％；猪去氧胆酸组小鼠动情后期平均为14.29％；富马酸钠和猪去氧胆酸联合用药组小鼠动情后期平均为13.10％，无显著差异。
对于动情间期(D)，生理盐水组小鼠动情间期平均为51.39％；富马酸钠治疗组小鼠动情间期平均为20.83％；猪去氧胆酸组小鼠动情间期平均为39.29％；富马酸钠和猪去氧胆酸联合用药组小鼠动情间期平均为26.20％。生理盐水组与富马酸钠治疗组的平均动情间期存在显著性差异(p<0.01)，生理盐水组与富马酸钠和猪去氧胆酸联合用药组平均动情间期存在显著性差异(p<0.01)，富马酸钠治疗组与猪去氧胆酸治疗组平均动情间期存在显著性差异(p<0.01)。这表明富马酸钠、猪去氧胆酸及富马酸钠和猪去氧胆酸联合用药对于卵巢早衰小鼠有预防和治疗作用。
2.对实施例2的小鼠动情周期的观察结果
对实施例2的小鼠进行连续12d的动情周期观察，在动情周期的4个时期(P：动情前期；E：动情期；M：动情后期；D：动情间期)进行阴道涂片细胞学观察，并绘制小鼠的动情周期周。图5A为实施例2的代表性动情周期图。统计结果示出，对照组有1只小鼠动情周期恢复(n＝6)，富马酸二甲酯治疗组有4只小鼠动情周期恢复(n＝5)，猪去氧胆酸组有3只小鼠动情周期恢复(n＝6)，富马酸二甲酯和猪去氧胆酸联合用药组有3只小鼠动情周期恢复(n＝7)。
统计各组小鼠在给药期间，动情周期各个时期所占的比例，结果示于图5B中。如图5B所示：
对于动情前期(P)，对照组小鼠动情前期平均为14.58％；富马酸二甲酯治疗组小鼠动情前期平均为27.50％；猪去氧胆酸治疗组小鼠动情前期平均为29.17％；富马酸二甲酯和猪去氧胆酸联合用药组小鼠动情前期平均为17.86％。对照组与猪去氧胆酸治疗组平均动情前期存在显著差异(p<0.05)。
对于动情期(E)，对照组小鼠动情期平均为12.50％；富马酸二甲酯治疗组小鼠动情期平均为15.00％；猪去氧胆酸治疗组小鼠动情期平均为6.25％；富马酸二甲酯和猪去氧胆酸联合用药组小鼠动情期平均为16.07％。各组间无显著性差异。
对于动情后期(M)，对照组小鼠动情后期平均为16.67％；富马酸二甲酯治疗组小鼠动情后期平均为2.50％；猪去氧胆酸组小鼠动情后期平均为12.50％；富马酸二甲酯和猪去氧胆酸联合用药组小鼠动情后期平均为8.93％。对照组与富马酸二甲酯治疗组平均动情后期存在显著差异(p<0.05)。
对于动情间期(D)，对照组小鼠动情间期平均为56.25％；富马酸二甲酯治疗组小鼠动情间期平均为55.00％；猪去氧胆酸组小鼠动情间期平均为52.08％；富马酸二甲酯和猪去氧胆酸联合用药组小鼠动情间期平均为57.14％。各组间无显著性差异。这表明富马酸二甲酯、猪去氧胆酸及二者的联合用药对于卵巢早衰小鼠有预防和治疗作用。
实施例5.血清激素水平的测定结果
1.本实施例中给出了测定实施例1的小鼠血液的激素水平。表3，图6～7中示出了血清激素水平的测定结果。
表3.富马酸钠及猪去氧胆酸对POI小鼠血清激素的影响
如图6所示，与作为对照的生理盐水组相比，猪去氧胆酸治疗组、富马酸钠和猪去氧胆酸联合用药组血清FSH水平呈下降趋势，差异具有统计学意义(猪去氧胆酸治疗组p＝0.049，p<0.05；富马酸钠和猪去氧胆酸联合用药组p＝0.002，p<0.01)。与生理盐水组相比，富马酸钠治疗组血清FSH水平呈一定的上升倾向，差异没有统计学意义。与富马酸钠治疗组相比，猪去氧胆酸治疗组、富马酸钠和猪去氧胆酸联合用药组FSH水平呈显著的下降倾向，差异具有统计学意义(猪去氧胆酸治疗组p＝0.013，p<0.05；富马酸钠和猪去氧胆酸联合用药组p<0.0001)。虽富马酸钠治疗组血清FSH水平呈一定的上升倾向，但差异没有统计学意义。这表明猪去氧胆酸、富马酸钠和猪去氧胆酸联合应用具有降低血清FSH的作用。其中，富马酸钠和猪去氧胆酸联合应用调控作用最佳。因此，猪去氧胆酸在降低血清FSH水平中发挥重要作用，富马酸钠对血清FSH水平的降低也起着一定的作用。
如图7所示，经过治疗后，测定血清E2水平，与生理盐水组相比，富马酸钠治疗组、猪去氧胆酸治疗组、富马酸钠和猪去氧胆酸联合治疗组血清E2水平呈现一定的升高倾向，尽管没有统计学意义。这表明，富马酸钠、猪去氧胆酸、富马酸钠和猪去氧胆酸联合应用对血清E2升高具有一定的作用。
2.本实施例中给出了测定实施例2的小鼠血液的激素水平。表4和图8示出了血清激素水平的测定结果。
表4.富马酸二甲酯及猪去氧胆酸对POI小鼠血清激素的影响
与生理盐水组相比，富马酸二甲酯治疗组(DMF)和猪去氧胆酸治疗组(HD)的血清FSH水平呈一定的下降趋势，富马酸二甲酯和猪去氧胆酸联合用药组(DMF+HD)呈一定的上升趋势，但各组间差异不具有统计学意义。
与生理盐水组相比，富马酸二甲酯治疗组(DMF)、猪去氧胆酸治疗组(HD)、富马酸二甲酯和猪去氧胆酸联合用药组(DMF+HD)的血清E2水平呈现一定的下降倾向，但各组间差异没有统计学意义。
实施例6.氧化应激水平的测定
氧化应激假说认为机体抗氧化成分减少导致清除自由基能力减弱，进而导致生物大分子氧化损伤，细胞氧化与抗氧化功能失衡，导致氧化应激，进而导致疾病与衰老。氧自由基作用于脂质的不饱和脂肪酸，生成过氧化脂质，包括丙二醛(MDA)等；清除自由基的抗氧化防御系统包括超氧化物歧化酶(SOD)等。最近有报道发现，氧化应激与灵长类的卵巢衰老及POI有关。因此，本实施例检测了富马酸二甲酯、HDCA、富马酸二甲酯+HDCA对卵巢早衰小鼠的氧化应激的影响，结果示于表5，图9～12中。
表5.药物治疗后氧化应激指标比较
如图9所示，经过治疗后，与生理盐水组相比，SOD在富马酸二甲酯治疗组、猪去氧胆酸治疗组、富马酸二甲酯和猪去氧胆酸联合用药组中的活性有所升高，尽管无显著性差异。这表明，富马酸二甲酯、猪去氧胆酸、富马酸二甲酯和猪去氧胆酸联合应用后POI鼠血清中SOD酶水平升高，抗氧化力增强。
如图10所示，经过治疗后，测定血清丙二醛(MDA)水平，与生理盐水组相比，富马酸二甲酯治疗组、猪去氧胆酸治疗组、富马酸二甲酯和猪去氧胆酸联合用药组中MDA的活性均有一定程度的降低，但无显著性差异。其中，富马酸二甲酯和猪去氧胆酸联合用药组降低作用最佳，富马酸钠治疗组次之，但用药组间无显著性差异。
如图11所示，经过治疗后，测定血清中的相对活性氧(ROS)水平，其中生理盐水组活性氧水平最高，而与生理盐水组相比，富马酸二甲酯组、猪去氧胆酸治疗组、二者联合用药组中ROS水平均显著降低。
如图12所示，与生理盐水组相比，富马酸钠治疗组(SF)、猪去氧胆酸治疗组(HD)、富马酸钠和猪去氧胆酸联合用药组(SF+HD)中乳酸脱氢酶(LDH)的活性均有一定程度的降低。其中，富马酸钠和猪去氧胆酸联合用药组降低作用最佳，猪去氧胆酸治疗组次之。
表6.药物治疗后氧化应激指标比较。
实施例7.富马酸钠及猪去氧胆酸对卵巢早衰小鼠排卵的影响
本实施例中检测了富马酸钠及猪去氧胆酸对高龄卵巢功能减退(自然衰老导致的卵巢功能减退)小鼠排卵的影响。将14个月高龄小鼠分为三组：对照组(n＝6)，富马酸钠组(SF，n＝4)，富马酸钠加猪去氧胆酸组(SF+HD，n＝3)。
方法：经超促排卵(孕马血清注射48小时后，注射绒毛膜促性腺激素)后，14～16小时后取小鼠输卵管壶腹部，记录获卵数。结果示于图13中。如图13所示，对照组(C)有1只小鼠排卵，5只小鼠没有排卵；SF组的4只小鼠均有排卵；SF+HD组有2只小鼠排卵，1只小鼠未排卵。SPSS卡方检验(Fisher精确检验)显示具有显著差异。这表明富马酸钠，或者富马酸钠加猪去氧胆酸能够恢复高龄小鼠的排卵。
本发明的技术方案不限于上述具体实施例的限制，凡是根据本发明的技术方案做出的技术变形，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.富马酸钠与猪去氧胆酸或其药学上可接受的盐联用在制备治疗或预防早发性卵巢功能不全的药物中的应用。
2.富马酸二甲酯与猪去氧胆酸或其药学上可接受的盐联用在制备治疗或预防早发性卵巢功能不全的药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述早发性卵巢功能不全是由遗传性因素、医源性因素、免疫性因素、环境因素或生理高龄引起的。
4. 一种预防或治疗早发性卵巢功能不全的组合物，其特征在于，所述组合物的活性成分由以下成分组成：
富马酸钠或富马酸二甲酯，和
猪去氧胆酸或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述组合物进一步包括药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括药用载体和/或稀释剂。
7.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述组合物为片剂、胶囊剂、溶液剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、混悬剂、栓剂、霜剂、喷雾剂或贴剂。
8.猪去氧胆酸或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗早发性卵巢功能不全的药物中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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