JP6333775B2 - インスリングラルギンの長時間作用型製剤 - Google Patents
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Description
Approaches to Establishing Bioequivalence」に推奨されているような生物学的同等性および変動性(variability)を評価することができた。
活性)において等価ではない。インスリングラルギンU300投与後の曝露および活性は同量(0.4U/kg)のインスリングラルギンU100の投与後の曝露および活性と比較した場合約40%低かった。
30Ba−L−Arg−30Bb−L−Arg ヒトインスリン[300IUのヒトインスリンと等モル]、90μgの亜鉛、2.7mgのm−クレゾール、20mgのグリセリン
85%、HClおよびNaOHを含有し(pH4.0);比重は1.006g/mLである。
0IU ヒトインスリンと等モル](この中で、当該製剤の濃度は684U/mLではない)、好ましくは250−500U/mLのインスリングラルギン[250−500IU
ヒトインスリンと等モル]、より好ましくは270−330U/mLのインスリングラルギン[270−330IU ヒトインスリンと等モル]、およびさらにより好ましくは300U/mLのインスリングラルギン[300IU ヒトインスリンと等モル]を含有する。
またはこれらの製剤の製造工程の間の、安定剤としての界面活性剤の使用または添加である。
H−desPro36−エキセンジン−4−Lys6−NH2、
H−des(Pro36,37)−エキセンジン−4−Lys4−NH2および
H−des(Pro36,37)−エキセンジン−4−Lys5−NH2、
またはこれらの薬理学的に許容される塩。
desPro36[Asp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36[IsoAsp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36[Met(O)14,IsoAsp28]エキセンジン−4(1−39)、
desPro36[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−2(1−39)、
desPro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンジン−2(1−39)
、
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1
−39)および
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]エキセンジン−
4(1−39)、
またはこれらの薬理学的に許容される塩。
H−(Lys)6−des Pro36[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−L
ys6−NH2
des Asp28Pro36,Pro37,Pro38 エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン
−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5 des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキ
センジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキセンジン
−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]エキ
センジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H− des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]エキセ
ンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン
−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4
(1−39)−Lys6−NH2、
des Met(O)14 Asp28 Pro 36,Pro37,Pro38 エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro 37,Pro38[Met(O)14,As
p28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14
,Asp28] エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H−Asn−(Glu)5 des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14
,Asp28] エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36[Met(O)14、Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14、Trp(O2)25]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14、Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14
,Asp28] エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14、Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14、Trp(O2)25,Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14
、Trp(O2)25,Asp28] エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2
、
またはその薬理学的に許容される塩。
、そして最も好ましくは300U/mLの濃度でインスリングラルギンを含む水性医薬製剤に関するが、ただし該製剤のインスリングラルギンの濃度は、684U/mLではない。
本試験は、6度の来院での健常な被験者における単一施設、無作為化、対照群あり(controlled)、単盲検、4期、2治療、2−シーケンスクロスオーバー試験であった:
来院1:スクリーニング(SCR)
来院2〜5、期間(Period:P)1−4:治療、正常血糖クランプ期間
来院6:試験終了時(EOS)
被験者に、0.4U/kgのインスリングラルギンU100の単回皮下用量を投与、および代替的にはインスリングラルギンU300を、2点の向かい合う臍周囲領域(左、右、左、右)の部位に異なる4日で注射した。この治験薬を治療RとTを2シーケンスで反復(RTTRまたはTRRT)して、P1〜P4期に投与した。4〜18日間の休薬期間により各投薬日を離した。
R:0.4U/kg−体重のインスリングラルギンU100(市販の製剤;基準薬)
T:0.4U/kg−体重のインスリングラルギンU300(試験薬)
P1は、SCR後多くとも3〜21日に行わねばならない。EOS来院は、P4後の4〜14日になされなければならない。
ンフームドコンセントを得た。
20名の試験完了者を確保するために、24人の健常な被験者に対して治療するように計画した。
デモグラフィー
・18歳〜50歳の年齢のいずれかの性別である被験者:
・体重は50kg〜110kgであり、ボディマス指数(BMI)は18〜28kg/m2である;
健康状態
・以下の包括的な臨床評価(詳細な病歴および完全な身体検査)により健常であると証明されていること;
・少なくとも3ヶ月間、喫煙していないこと;
・12誘導心電図、およびバイタルサイン、但し、治験責任医師が、異常を臨床上無関係であると判断した場合を除く;
・背臥位で5分休止後の正常バイタルサイン:
95mMHg≦収縮期血圧≦140mMHg;
45mMHg≦拡張期血圧≦90mMHg;
40bpm≦心拍数≦100bpm;
・正常な12誘導ECG;120ms<PR<220ms、QRS<120ms、QTc≦430ms
(女性の場合:QTc≦450ms);
・健常な被験者の各臨床検査項目は正常範囲内にあること、但し、治験責任医師が異常を臨床的に無関係であると判断する場合を除く;
しかしながら、血清レアチニンおよび肝酵素(AST、ALT)は、臨床検査ノルムの上限を厳密に下回らなければならない;
・空腹時血清グルコース(≦100mg/dL)およびグルコシル化ヘモグロビン(HbA1c≦6.1%)として定義される正常代謝コントロールを有すること;
・被験者は、本試験に参加する前に、少なくとも4週間、日常的に用いている処方薬治療を中止せねばならない;
・妊娠する可能性があり(閉経前および外科手術による不妊処理を行っていないかまたは閉経後2年未満として定義される)、性的に活発である女性被験者は、適切な避妊をおこなわなければならない。適切な避妊とは、インプラント、経口避妊薬またはホルモン剤と組み合わせた注射剤、IUD(子宮内避妊器具)のような高度に効果的な避妊法(パールインデックス< 1%)として定義される。本臨床試験の目的のための閉経後とは2年以上の無月経または外科的に不妊であることを含む;
・女性被験者は、前試験スクリーニングの間、および最初のクランプ前に、尿β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン(beta−HCG)妊娠テストが陰性でなければならない。
・本試験に関する全ての手順の前に書面によるインフォームドコンセントを行う;
・健康保険制度でカバーされており、そして/または生物医学研究に関して施行された国内法令の勧告を遵守している;
・いかなる行政または法的な監督下にはない。
病歴および臨床状態
・臨床上関連のある心血管、肺、胃腸、肝臓、腎臓、代謝、血液、神経、精神、全身性、眼または感染の疾患のいずれかの病歴または存在;いずれかの急性感染性疾患または急性疾患の兆候;
・薬物アレルギーの存在もしくは病歴、または医師によりアレルギー性疾患と診断され治療を受けた;
・キサンチン塩基を含む飲料の過剰摂取(>4カップまたはグラス/日);
・以下からの禁忌(正常範囲に従う−値が正常範囲外である場合は、治験責任医師がこの異常値が臨床的に無関係と理解した場合、その被験者は含まれ得る):
−病歴/手術歴および身体検査
−臨床検査(血液、臨床化学およびディップスティックによる検尿)
−標準的な12誘導心電図
−血圧および心拍数
・試験への参加前4週中の所定の薬物で継続中の治療または所定の薬物で定期的な治療
・本試験の目的を妨げ得る、試験前3ヶ月中の臨床的に有意な疾患の徴候、または試験前4週中のいずれかの主要な内科的疾患の兆候(治験責任医師の意見に従う)
・薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨げることが知られている疾患の存在もしくは続発症または他の病態
・薬物またはアルコールの乱用歴
・類似した化学構造を持つ治験薬または薬物に対する過敏症既往歴
・進行性致死的疾患
・本試験中に事前に計画された手術
・前3ヶ月中の500mLを超える献血
被験者は1度より多くの本試験への登録は許可されない。
・治験責任医師の判断において、本試験中、服薬遵守しそうにないか、または言語の問題もしくは精神発達遅滞のため、もしくは被験者が本試験の性質、範囲および起こりうる結果を理解できなくする精神状態に起因して協力できない被験者
・適用し得る規則に従って、以前の研究の排除期間内にある被験者;
・被験者が本プロトコルの実施に直接的に関与する治験責任医師もしくはいずれかの治験責任分担医師、研究助手、薬剤師、治験コーディネーター、または他のそのスタッフである;
・SCR前の以前の30日以内の治験薬の受領
・以下のテストのいずれかに陽性反応である:HBs抗原、抗HCV抗体、抗HIV1抗体、抗HIV2抗体;
・SCRで尿の薬物スクリーニングでの陽性結果(アンフェタミン/メトアンフェタミン類、バルビツレート類、ベンゾジアゼピン類、カンナビノイド類、コカイン、オピエート類);
・アルコール呼気テスト陽性
各被験者に投与するインスリングラルギンの量(0.4U/kg)を算出するために、体重(kg)は少数点以下1桁で測定し、以下の実施例に示すように算出したインスリンの量は切り上げるかまたは切り捨てして丸めている:75.3kgの体重の被験者に30Uのインスリンを投与した(75.3×0.4=30.12 切り捨てして30とする);74.4kgの体重の被験者に30Uのインスリンを投与した(74.4×0.4=29.76 切り上げして30とする)。期間1の日1に記録した体重を、期間1の体重から2kgより多く体重が変化しない限り、期間2、3および4についても治験薬用量の算出に用いた。
の量が人工膵(Biostator)の注入容量を超える場合、第2のグルコース注入ポンプを係合した。
本試験は、単盲検(single-blinde)である。容量の異なる注射は、投薬の盲検を不可
能にする。注射は、権限のある医師であるか、さもなければ本試験に関与していない医師によってなされた。治験責任医師は無作為化コードにアクセスした。
手順を臨床試験プロトコルで定めた後、本治験薬を本試験に含めた被験者にのみに投与した。
本治験薬は、無作為化プランに従って、サノフィ−アベンティス ドイチュランド GmbH、フランクフルト アム マイン ドイツにより包装された。本治験薬を含むカートリッジおよびそれらをパックしたカートンは、試験番号、無作為化番号、バッチ番号、貯蔵条件、治験依頼者およびP番号でラベルされた。
本治験薬を+2℃〜+8℃の温度で光から保護して保管した。本試験薬は、凍結しないようにした。調製中は、その薬剤を光から保護する必要はなかった。
活性または薬力学
インスリングラルギンによるインスリン受容体の刺激は、作用様式である。それに引き続く末梢グルコース取り込みおよび内因性グルコー産生の抑制は、血中グルコース濃度の減少がもたらす糖動的効果を含む。結果としてもたらされたグルコース利用は、血中グルコース濃度を一定に維持するために必要とされるグルコースのゲージ(gauge)によって最もよく特徴づけられる。
この正常血糖クランプ技術は、インスリングラルギンの注射後、ベースラインレベルより5%低く血中グルコース濃度を維持するのに必要なグルコースの量を評価するために用いられている。
オンラインでのグルコース測定を、グルコースオキシダーゼ法を用いて人工膵(Biostator)(Life Sciences instruments、Elkhart、IN、USA)により行った。
オフサイトの血中グルコースもまた、グルコースオキシダーゼ法を用いてSuper GLグルコース分析装置により測定した。
皮下注射されたインスリンの単位(用量)あたりの利用されたグルコース量が、糖動的効果の尺度(measure)である。
連続的に記録されたグルコース注入率(GIR)は、注射したインスリンの経時作用プ
ロファイルを反映している。
主要薬力学変数は、24時間以内のグルコース注入率時間曲線下面積[GIR−AUC0-24h(mg・kg-1)]である。
副次薬力学変数は、50% GIR−AUC0-24hまでの時間[T50%−GIR−AUC(0-24h)(h)]である。
サンプリング時間
血清インスリングラルギンおよびC−ペプチドの濃度の評価用に血液サンプルを治験薬の皮下注射の1時間前、30分前および直前に採取し、その後は、注射の30分後、1時間後、2時間後、その後は最大で24時間までの2時間おきに、そして30時間後に採取した。
インスリングラルギンサンプルの番号を、P00、P01、P02、P03、P04などと付け、C−ペプチドサンプルの番号をC00、C01、C02、C03、C04、などと付けた(試験のフローチャートも参照のこと)。
最低18のサンプルをクランプ来院(P1〜P4)ごとに採取した。1被験者あたり総計72サンプルを採取した。
サンプル採取の正確な時間は、CRFで必ず記録する。薬物動態学サンプル(インスリングラルギン、C−ペプチド)の保管および配送については、特別な手順を用いた。
生物学的分析を、医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施基準(Good Laboratory Practice(GLP))のOECD原則(1997年に改定)、ENV/MC/CHEM(98)17およびその地域に適用されるGLP規則にて認められている、このタイプの試験に適用可能なGLP条件を基に実施した。
予備サンプルは利用できないので、インスリングラルギンの測定を優先する。
血清インスリングラルギン濃度を、インスリングラルギン用に校正したヒトインスリン用のラジオイムノアッセイ(RIA)(インスリンRIAキット、ADALTIS、イタリア)を用いて測定した。キットREF 10624。
このアッセイでの定量下限(LLOQ)は、4.92μU/mLであった。
血清C−ペプチド濃度をC−ペプチド用のラジオイムノアッセイ(RIA)(C−ペプチド RIAキット、ADALTIS、イタリア)を用いて測定した。キットREF C−ペプチド10282。
定量下限(LLOQ)は、0.090nmol/Lであった。
被検体 インスリン、C−ペプチド
マトリックス 血清
分析技術 RIA
定量下限 インスリン 4.92μU/mL;C−ペプチド 0.090nmol/L
アッセイ容量 インスリン 100μL;C−ペプチド 100μL
方法参照 Adaltis S.p.A.イタリア;キットREF 10624 インスリン(方法No.435VAL02)およびキットREF C−ペプチド10282(方法No.DMPK/FRA/2003−0002)
インスリングラルギン濃度の経時曲線が、皮下注射したIPの全身インスリン曝露の尺度(measure)であった。
主要薬物動態学変数は、血清インスリングラルギン濃度の時間曲線下面積[INS−AUC0-24h(μU・h・mL-1)]であった。
副次薬物動態学変数は、50% INS−AUC0-24hまでの時間[T50%−INS−AUC(0-24h)(h)]であった。
本試験は単盲検試験である。生物学的分析測定は、臨床試験が完了した後に行なった。治療コードは、予測できない全ての重篤な有害事象(SAE)を報告するために知られており、治験責任医師および/または治験依頼者のいずれかの判断に従ってIPの使用と合理的に関連付けられている。
来院スケジュール
スクリーニング手順
各被験候補者の診療録を試験の開始前にチェックし、参加への適格性を決定した。被験者は、SCRでのスクリーニング試験前に10時間絶食(水を除く)した。
・年齢、および人種
・身体検査(心血管系、胸部および肺、甲状腺、腹部、神経系、皮膚および粘膜、ならびに筋骨格系を含む)
・関連する病歴および手術歴(本試験に関連する所見のみを記録すべきである)
・人体計測:身長および体重、BMI[体重(kg)・(身長(m))-2]の計算
・血圧および心拍数(背臥位で5分後、および立位で3分後)
・深部体温(鼓膜)
・標準12誘導ECG
・血液学的状態、臨床化学、および検尿(ディップスティック)
・凝固状態(INR、aPPT)
・尿の薬物スクリーニング
・アルコールスクリーニング(呼気検知器)
・空腹時血中グルコース(≦100mg.dL-1)およびグリコシル化ヘモグロビン(HbA1c≦6.1%)として定義される正常な代謝コントロール
・B型/C型肝炎およびHIV試験
期間
各試験期間(P1〜P4)は日1および日2の2日間である。日1は、正常血糖クランプと治験薬の投与の開始日であった。日2は、治験薬の投与後30時間にわたる正常血糖クランプの終了の日であった。試験期間(P1〜P4)の間には、4〜18日の休薬期間を設けた。各治験薬投与前2日間は、激しい運動(例えば、マウンテンバイク、重労働の庭作業など)をさせなかった。アルコール飲料、グレープフルーツジュース、およびキサンチン誘導体を含む刺激性飲料(お茶、チョコレート、コーヒー、コカコーラ(商標)のような飲料など)およびグレープフルーツの摂取は、正常血糖クランプの24時間前から完了まで許可しなかった。被験者は各試験期間(P1〜P4)の日1の10時間前から絶食(水を除く)し、正常血糖クランプの終了まで絶食(水を除く)を続けた。被験者は、各クランプの来院につき約32時間クリニックに滞在せねばならなかった。
P3におけるRBC、HbおよびHctを、P4での貧血に備えて、分析した。陽性で
あった場合、P3とP4の間隔を許される最大の18日まで延長し、P4の前に追加のRBC、HbおよびHct評価を行った。
被験者は、P4後、4〜14日間の間に、EOS来院のために再来院した。被験者は10時間絶食(水を除く)した。最終期間以降の被験者の健康状態におけるいかなる変化も被験者の診療録(原本)およびCRFに記録した。
・身体検査(心血管系、胸部および肺、甲状腺、腹部、神経系、皮膚および粘膜、ならびに筋骨格系を含む)
・体重
・血圧および心拍数(背臥位で5分の後)
・深部体温(鼓膜)
・標準12誘導ECG
・血液学的状態、臨床化学、および検尿(ディップスティックによる)
・尿中のβ−HCGテスト(女性に対してのみ)
被験者は、有効な安全性データの治験責任医師によるレビューが完了した後、各期間の日2に退院した。
血液
SCR(スクリーニング):
・血液学、臨床化学、HbA1c、血清学(B/C型肝炎テスト、HIV試験):約20mLの血液を採取した。
P1〜P4(日1および日2)
・血中グルコース
人工膵(Biostator)は、治験前の期間を含む全クランプ期間にわたり1分間隔で血中グルコースを自動測定する。人工膵(Biostator)に必要とされる血液量は、2mL・h-1である。およそ252mLの血液量が、4期間に人工膵(Biostator)でのグルコース測定に必要とされる。人工膵(Biostator)から、血中グルコース値をチェックするための血液サンプル(0.3mL)を投薬の60分前、30分前、5分前および0分前、ならびに投薬後クランプの終わり(30時間)までは30分間隔で採取した。およそ41mLの血液量が4期間に採取された。
・血清インスリングラルギンおよびC−ペプチドの濃度
静脈血液サンプル(3.5mL)を、投薬1時間前、30分前、および直前と、投薬30分後、1時間後、2時間後および24時間までは2時間ごとに、そして30時間後に採取した。およそ252mLの血液量を4期間で採取した。インスリングラルギンの測定を優先的に行った。予備サンプルは、C−ペプチド濃度の測定のためにのみ用いた。
・RBC、Hb、Hct
クランプ期間3および4を開始する前に静脈血液を採取した。約4mLの血液を2期間に採取した。
・血液学、臨床化学:約12mLの血液を採取した。
・尿中の尿中のβ−HCGテスト(女性に対してのみ)
試験期間全体で、各被験者あたり総計約585mLの血液を採取した。
定性的な尿の薬物スクリーニングをSCRおよびEOSに実施した。尿の薬物スクリーニングは、アンフェタミン/メトアンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、オピエートからなる。定性的な安全性検尿(safety urinalysis)をSCRおよびEOSでディップスティックを用いて行った。安全性検尿は、以下の分析項目からなる:pH、タンパク質、グルコース、血液、赤血球、白血球、ビリルビン、ウロビリノーゲン、ケトン、比重、および亜硝酸塩。
身体検査は、SCRおよびEOSにて実施した。
深部体温(鼓膜)は、SCR、クランプ期間の前および後のP1〜P4、およびEOSに記録した。
血圧および心拍数は、SCRおよびEOSで、背臥位で約5分間安静にした後、および立位で3分間安静した後にも測定した。P1〜P4においては、血圧および心拍数を日1の朝にクランプ手順を開始する前に少なくとも5分間背臥位で安静にした後と、各治験薬投与30時間後のクランプ手順が完了した後(日2)に記録した。
心電図(標準12誘導)は、SCRおよびEOSに記録した。
体重および身長は、SCRで測定した。体重は、P1〜P4の日1の朝(治験薬の投与前)およびEOSに記録した。
アルコールスクリーニング(エタノール、呼気検知器)は、SCRおよびEOS、ならびにP1〜P4の日1の朝(治験薬の投与前)に行った。
日1の夜(P1〜P4)から、その期間(クランプ期間)を通して、被験者はアルコール、茶、コーヒー、柑橘系飲料またはコーラ飲料の摂取、喫煙を控えた。柑橘系果実の摂取も試験期間を通して禁止した。被験者は、この試験の継続期間を通して、最終の管理まで、激しい身体活動をせず安定したライフスタイルを守ることを求められた。
CRFに記録される以下に列挙した全ての評価は、以下に関する適切に署名され確認された原文書により裏付けられた:
・被験者の身元確認、病歴;
・臨床検査、バイタルサイン、体重および身長;
・臨床検査評価(laboratory assessments)、ECG;
・薬物動態の時点(Pharmacokinetic time points);
・来院および評価の日時;
・投与日時、および注射部位;
・AE;
・クランプの所要期間(開始および終了時)
・その他
このCRFは、他の項目についての原文書として考慮された。
本実施例は、本試験のための統計学的分析プランの情報を提供する。統計学的分析プランは、被験者の参加前に立案された。
INS−AUC(0-24h)が初期パラメータであり、それに従って被験者数の算出を実施
した。
生物学的同等性アプローチのための被験者数の算出法を、4期、2治療、2シーケンスクロスオーバーデザインのために用いた。製剤比率について、90%CIが完全に[0.80−1.25]内に含まれる場合、平均生物学的同等性がそのパラメータにより結論付けられた。
物学的同等性対照間隔:[0.80−1.25]を用いて修正幾何平均値の平均生物学的同等性を表すのに必要とされる被験者の数を示している(対照製剤に対する試験)。
総計24名の無作為化された被験者が、治験中止の可能性のある場合のために計上される。
被験者の内訳
関与した、無作為化された、曝露された(すなわち任意の量の治験薬投与を受けた)、完了した(すなわち、全ての治験期間を完了した被験者)、発生した中止の主な理由に従って中止した、被験者の数を含む、被験者の説明責任の詳細な要約が、各シーケンスおよび全ての被験者について作製される。
最終来院での被験者の内訳は、シーケンス群、本試験の終了時と治験薬の最終投与の日の内訳状態、最終来院の日付、中断の理由を含む一覧表で提示される。最初の治験薬投与の開始時または開始後に起こる本試験からの撤退は全て、治験総括報告書(CSR)の中に完全に記録される。
データベースのロックの前に、本プロトコルのコンプライアンスが、組み入れおよび除外基準、治療コンプライアンス、禁止された治療ならびに計画された評価のタイミングおよび有効性に関して調査される。プロトコルの逸脱はデータベースのロックの前に本試験チームによって確認され、欠損データおよびIPの中断を含むデータ審査報告書(Data Review Report)中に一覧にされ、大したことのない逸脱または主要な逸脱として分類される。
治験責任医師によって報告されるような組み入れおよび除外基準に対する個別の逸脱は一覧表にされている。
他の逸脱はCSRの本体中に一覧表にされ、および/または記載されている。
解析されるべき母集団
任意の解析母集団から除外された被験者は、治療シーケンスおよび除外理由と共に列挙される。関連のある全ての情報がCSRに完全に記録される。
無作為化スケジュールに従って割り当てられた治療とは異なる治療を受けた被験者の事象においては、解析は無作為化治療に従うのではなく実際に受けた治療に従って行われる。
治験薬投与に関するいかなる主要な逸脱も伴わず、PKパラメータが有効である被験者は全て、薬物動態学母集団に含まれる。全てではなくいくつかの試験日においてPKプロファイルが不十分な被験者については、十分なプロファイルのパラメータをその解析に含んだ。
治験薬投与に関するいかなる主要な逸脱も伴わず、PDパラメータが有効である被験者は全て、薬物動態学母集団に含まれる、全てではなくいくつかの試験日においてGIRプロ
ファイルが不十分な被験者については、十分なプロファイルのパラメータをその解析に含んだ。
安全性の評価は、投与された治験薬の量にかかわらず、早くに中止した被験者も含めた、治験の投与を受けた被験者(曝露された母集団)をベースにした。
被験者の人口統計学特性、病歴および診断
以下のデータを収集した:性別、スクリーニング時の年齢、身長、体重、および人種。被験者ごとのボディマス指数(BMI)は、体重および身長のデータより算出した:
BMI=体重[kg]・(身長[m])-2
ベースライン血中グルコース濃度をシーケンスごとにまとめた。
安全性変数について、変数として適用可能であっても、期間内または試験内の治験薬投
与前に最期に組み込まれた値をベースライン値とした。そのベースラインの投与前値を投与前に再確認する場合、その再確認した値をベースラインとして認め、統計量に用いた。
しかるべき場合には治験薬投与の詳細および補足情報を個別に列挙しまとめた。
前治療および併用療法(ある場合)を、世界保健機関−薬物文献リスト(Drug Reference List)(WHO−DRL)に従ってコード化し、個別に列挙した。
薬力学変数の記載
インスリン投与に依存する、体重による被験者間の同等性を達成するために、解析用にGIRに関する全ての値を被験者の体重(kg)で割った。それにより以下のGIRは常に体重で標準化されたフルコース注入量を言及する。
・体重で標準化されたグルコース注入率の時間曲線下面積
[GIR−AUC(0-24h)(mg・kg-1)]
副次PD変数:
・GIR−AUC(0-24h)の50%までの時間(h)[T50%−GIR−AUC(0-24h)(h)]
以下の追加PD変数を導出した:
・体重で標準化したグルコース注入率の、クランプの終了までの時間曲線下面積[GIR−AUC(0-end)(mg・kg-1)]
・体重で標準化したグルコース注入率の時間曲線下画分面積 [GIR−AUC(4-20h)、GIR−AUC(0-12h)、GIR−AUC(12-24h)(mg・kg-1)]
・体重で標準化した最大グルコース注入率 [GIRmax(mg・kg-1・min-1)
]
・GIRmax までの時間 [GIR−tmax(h)]
有意義かつ信頼性のあるデータを提供するためにGIRmaxおよび対応するGIRmaxまでの時間の値は、各被験体について平滑化したGIR曲線より導出した。
GIR−AUC(0-24h)(mg・kg-1)についての相対的な生物有効性(活性)を推
定するために、線形混合効果モデルを用いて未変換パラメータを解析した。
この混合モデルは、シーケンス、期間、製剤に関する固定項、ならびに製剤特異的(formulation specific)な被験者間および被験者内分散、および被験者付随製剤分散(subject−by−formulation variance)を伴うシーケンス内の被験者についてのランダム項を含む。その後製剤比率(T/R)についての点推定および90%信頼区間をフィエラーの定理(Fieller’s theorem)[Fieller、1954]に基づいて得た。
製剤比率についての信頼区間が[0.80−1.25]である場合、生物有効性(活性)が同等であると結論付けた。
その変数の分散についての仮定を確認した。
個別の体重および平均体重で標準化したGIRプロファイルならびに時間に対する平均パーセンテージ累積プロファイルをプロットした。
PDパラメータは個別に列挙され、記述統計が作製される。
信頼限界を伴う製剤比率(T/R)を、1次解析について記載したような、対応する線形混合効果モデルを用いて、画分GIR−AUCs(mg・kg-1)および標準化グルコース最大注入速度[GIRmax(mg・kg-1・min-1)]について導いた。
50%−GIR−AUC(h)までの時間およびGIRmaxまでの時間[GIR−tmax(h)]は、ノンパラメトリックに解析した。
血中グルコース濃度の個別プロファイルをプロットした。
まとめた全ての安全性データは、安全性母集団をベースにした。
安全性データの解析用の個別の治験薬投与期(on−treatment phase)は治験薬の最初の投与で始まり、EOS来院により終了した。
全てのAEは、MedDRA(使用時のバージョン)を用いてコード化される。
治験薬投与中のAE有害事象
全てのAEを以下のように分類した:
・試験治療下で発現した有害事象(TEAE):治療期間に初めて生じたかまたはそれ以前に発症していた場合治療中期間に悪化したAE;
・非試験治療下で発現した有害事象(NTEAE):治療期間に悪化することなく、治療期間外に生じたAE;
解析の目的のために、各TEAEをAEの発症および/または悪化前に与えられた最期の製剤に割り当てた。TEAEがある製剤において発生し、その後の製剤下で悪化した場合、両方の製剤に対するTEAEであると考える。
情報の欠測または情報が矛盾していた場合、(例えば、部分的なデータまたは他の情報から)そのAEはTEAEではないと明らかに除外できる場合でない限り、AEはTEAEとしてカウントした。
AEの開始日が不完全または欠測していた場合、不完全な日が、AEが治験前に始まっていたと示している場合を除いて、最初の治験薬投与後に生じたと推定した。
全てのAEを個別に列挙した。それらを、器官別大分類による概要を含め、製剤ごとにまとめた。
死亡、重篤なAEおよび他の重要なAEのような場合は全て個別に列挙し、総括報告書に詳細に記載した。
治療の中止につながるAEは、個別に列挙し、総括報告書に詳細に記載した。
潜在的な臨床的に重要な異常(PCSA)および範囲外基準は、本治験の統計解析プランにおいて定義した。潜在的な臨床的に重要な異常(PCSA)および範囲外基準の定義は、パラメータにより報告した。
個別データを被験者ごとおよび来院ごとに、加えて補足情報を列挙した。
正常範囲外の値の被験者およびPCSAのある被験者は、製剤ごとに、および治験評価の終了まで全期にわたり解析した。
ベースライン後PCSAのある被験者を列挙した。
潜在的な臨床的に重要な異常(PCSA)および範囲外基準は、本治験の統計解析プランにおいて定義した。PCSAおよび範囲外基準の定義は、パラメータにより報告した。
PCSAのある被験者は、製剤ごとに、および治験評価の終了まで全期にわたりまとめた。ベースライン後PCSAのある被験者を列挙した。
生の値および導出されたパラメータは、製剤ごとに、および治験評価の終了まで全期にわたり解析した。個別データを、異常についてフラグを立てた上で、被験者ごとおよび来院ごとに、加えて補足情報を列挙した。
潜在的な臨床的に重要な異常(PCSA)および範囲外基準は、本治験の統計解析プランにおいて定義した。PCSAおよび範囲外基準の定義は、パラメータにより報告した。
SCRおよびEOSでのPCSAのある被験者を、全期にわたりまとめた。
個別データを、異常についてフラグを立てた上で、被験者ごとおよび来院ごとに、加えて補足情報を列挙した。
薬物動態学パラメータ
事実上の相対時刻をPKパラメータを導出するのに用いた。
・INS−AUC(0-24h)(μU・h.mL-1)
副次PK変数:
・INS−AUC(0-24h)の50%までの時間(h)[T50%−INS−AUC(0-24h)
(h)]
以下の追加PK変数を導出した:
・画分INS−AUCs[INS−AUC(4-20h)、INS−AUC(0-12h)、INS−AUC(12-24h)(μU・h・mL-1)]
・クランプの終了までのINS−AUC [INS−AUC(0-end)(μU・h・mL-1)]
・最大血清インスリン濃度 [INS−Cmax(μU・mL-1)]
・INS−Cmaxまでの時間[INS−Tmax(h)]
記述統計
濃度データの記述統計は、プロトコル時間によって表わした。
個別のおよび平均の血清インスリン濃度プロファイルをプロットした。
血清インスリン濃度を個別に列挙し、時点あたりの記述統計を作製した。
PKパラメータの記述統計を製剤ごとに作製した。
C−ペプチドのプロファイルをプロットし、記述的に特徴づけた。
INS−AUC(0-24h)についての相対的なバイオアベイラビリティーを推定するため
に、線形混合効果モデルを用いて、対数変換したパラメータを解析した。
この混合モデルは、シーケンス、期間、製剤に関する固定項、ならびに製剤特異的(formulation specific)な被験者間および被験者内分散、および被験者付随製剤分散(subject−by−formulation variance)を伴うシーケンス内の被験者についてのランダム項を含む。
INS−AUC(0-24h)について、演算推定および製剤間の差異についての90%信頼
区間より得られた、製剤比率(T/R)に対する点推定および90%信頼区間は、その混合効果モデルのフレームワーク内であることを意味し、その後その比率スケールを真数変換により変換した。
製剤比率についての信頼区間が[0.80−1.25]である場合、バイオアベイラビリティが同等であると結論付けた。
50%−INS−AUC(h)までの時間および最大濃度までの時間[INS−Tmax
(h)]をノンパラメトリックに解析した。
対数変換した画分INS−AUCおよびINS−AUC(0-end)(μU・h・mL-1)
ならびに最大血清インスリングラルギン濃度[INS−Cmax(μU・mL-1)]を、1
次解析について記載したような対応する線形混合効果モデルを用いて解析した。点推定および信頼区間を報告した。
入手できる場合、C−ペプチドのプロファイルをプロットし、記述的に特徴づけた。
しかるべき場合、PK/PD解析を探索的に実行した。
被験者の内訳
総数35名(女性11名、男性24名)の被験者がスクリーニングされ、そのうち24名の健康で適格な被験者が登録され、無作為化され、少なくとも1度の治験薬投与を受けた。24名の無作為化された被験者のうち1名の被験者が最初の治療期間後に自身の要求に基づいて本治験から退いた。23名の被験者はプロトコルに従って本治験を完了し、薬力学(PD)および薬物動態学(PK)解析に組み入れられた。安全性評価には24名の治験被験者全てを含めた。
主なプロトコル逸脱はなかった。
以下のデータを収集した:性別、スクリーニング時の年齢、身長、体重、および人種。被験者ごとのボディマス指数(BMI)を、体重および身長のデータより算出した:
BMI=体重[kg]・(身長[m])-2
2つの治験群、ランタスU100およびランタスU300は、個別のグルコースクランプレベルを定義するのに役立つ個別の絶食時ベースライン血中グルコース濃度に関して類似していた。投薬後のクランプの所要時間は30時間であり、これは全ての治療期間において同じであった。
ランタスU100とランタスU300についてのバイオアベイラビリティ(曝露)の同等性は確立されなかった。ランタスU100とランタスU300についての生物有効性(活性)の同等性は確立されなかった。
0〜24時間までの血清インスリングラルギン濃度の時間曲線下面積(INS−AUC(0-24h))は、ランタスU100およびランタスU300について等価でなかった。曝露
はU300を用いると約40%少なかった。0〜24時間までの時間曲線に対するGIRの曲線下面積(GIR−AUC(0-24h))は、ランタスU100およびランタスU300
について等価ではなかった。活性はU300を用いると約40%少なかった。
INS−AUC(0-24h)(h)の50%までの時間は、ランタスU100とランタスU
300で類似していた。GIR−AUC(0-24h)(h)の50%までの時間は、ランタス
U300が0.545(h)(0.158−1.030)長く、この値は統計学的に重要である。
重篤な有害事象(AE)は報告されなかった。治療(治験薬および参照薬)あたり5名の被験者が計14のTEAEを報告し、それらの全てが軽度〜中程度であり、後遺症もなく解消した。最も高頻度に報告された事象は頭痛(治験あたり4名の被験者)であり、その後吐き気、嘔吐および発熱(U100において1名の被験者)、および処置上の痛み(U300において1名の被験者)であった。注目すべきは、頭痛はクランプ試験の間の一般的な意見であり、高浸透性グルコース液剤の注入に関連しているということである。しかしながら、治験薬との関連も排除できなかった。注射部位の反応は報告されなかった。
インスリングラルギンU100およびインスリングラルギンU300は、バイオアベイラビリティ(曝露)および生物有効性(活性)において等価ではない。インスリングラルギンU300後の曝露および活性は同量(0.4U/kg)のインスリングラルギンU100の投与後の曝露および活性と比較した場合約40%低かった。
健常な被験者における試験からの結果(実施例1〜6を参照のこと)は、ランタス(登録商標)U100とインスリングラルギンU300との間の曝露および効果における非同等性を示した。被験者はU100およびU300について、同じ用量のインスリングラルギン(0.4U/kg)を受けたが、U300からの同じ単位量の送達は、U100からの送達よりも曝露および効果が約40%低かった。しかしながら、インスリングラルギンU300は、ランタス(登録商標)U100よりも、基礎インスリンに望ましいよりフラットな薬力学プロファイルを示した。
ニング来院(D−28〜D−3)、4度の治療来院(TP1〜TP4においてD1〜D2)、および1度の試験終了時来院(最終投与後D5〜D14)があり、安全性パラメータの最終評価を伴う。
、クロスオーバー、二重盲検および無作為化様式で曝露された。このデザインは、薬理科学効果およびランタス(登録商標)U100と比較して異なる用量のインスリングラルギンU300の曝露を評価するのに適切であると考えられる。
インスリングラルギンの薬力学活性は、I型糖尿病患者における正常血糖クランプ技術(これは、血中グルコース処理に対する投与された外因性インスリン製剤の効果を評価するために確立された標準手順である)によって評価される。
UC0-36の50%までの時間)である。
GIRmaxまでの時間GIR−Tmaxである。
インスリングラルギンの徐放性質により、濃度プロファイルにおいて目立ったピークに欠けている。従って、INS−AUCの50%までの時間(T50% INS−AUC0-36
)は、インスリングラルギンの曝露プロファイルの時間位置についての測定値として算出され、INS−CmaxおよびINS−Tmaxは、追加測定値として役に立つ。
本試験の主要な目的は、0.4U/kg ランタス(登録商標)U100に対する、3つの異なるインスリングラルギンU300用量の代謝性効果比率を評価することである。
本試験の副次的な目的は、0.4U/kgのランタス(登録商標)U100に対して、3つの異なるインスリングラルギンU300用量の曝露比率を評価すること、0.4U/kgのランタス(登録商標)U100に対して用量の異なるインスリングラルギンU300の作用持続時間を比較すること、インスリングラルギンU300の用量応答および用量曝露の関係を調査すること、ならびにI型糖尿病患者におけるインスリングラルギンU300の安全性および忍容性を評価することである。
I型糖尿病を患う男性および女性の被験者における、第1相、単一施設、二重盲検、無作為化、クロスオーバー(4−治療、4−治療期間および4−シーケンス;ラテン方格)、アクティブコントロール、治療期間中(5〜18日、好ましくは7日)の休薬期間を伴い、以下のインスリングラルギンの単回投与を受ける
・0.4U/kg ランタス(登録商標)U100(= 対照試験 R)
・0.4U/kg インスリングラルギン U300(= 試験 T1)
・0.6U/kg インスリングラルギン U300(= 試験 T2)
・0.9U/kg インスリングラルギン U300(= 試験 T3)
この4つの治療RおよびT1-3は、被験者に無作為に割り当てられた以下の4−シーケ
ンス(1:1:1:1の比)
・R−T1−T2−T3
・T3−R−T1−T2
・T2−T3−R−T1
・T1−T2−T3−R
での、4つの治療期間(TP1〜TP4)における所定のクロスオーバー法である。
・1人の被験者に対する総試験期間:約4〜11週間(最低−最長期間、休薬期間に依存する、スクリーニングを除く)
・1人の被験者に対する試験の各期間の所要期間:
- スクリーニング: 3〜28日間(D−28〜D−3)
- 治療期間 1−4: 2日間(1晩の滞在)
- 休薬: 5〜18日間(連続した投与の間に、優先的には7日間)
- 試験終了時来院: 治験薬投与後のD5〜D14の間の1日
計画された被験者の数:20名の評価可能な被験者を確保するために、少なくとも24名の被験者を登録するべきである。
患者基本情報
I01 年齢18歳〜65歳の男性または女性被験者であって、米国糖尿病学会で定義されているように(American Diabetic Association. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of diabete. Diabetes Care 1998;21:5−19)、1年より長く糖尿病を患っている
I02 総インスリン用量< 1.2U/kg/日
I03 体重は、男性であれば50.0kg〜95.0kg、女性であれば50.0kg〜85.0kgであり、ボディマス指数が18.0〜30.0kg/m2である
健康状態
I04 空腹時陰性血清C−ペプチド(<0.3nmol/L)
I05 グリコヘモグロビン(HbA1c)≦9.0%
I06 試験前に少なくとも2ヶ月間、安定したインスリン管理ができている(被験者の安全性および試験の科学的な完全性に関する)
I07 治験責任医師が、異常が臨床的に無関係であり、本試験の実施に干渉しないと判断した場合を除いて、病歴および身体検査(心血管系、胸部および肺、甲状腺、腹部、神経系、皮膚および粘膜、ならびに骨格筋系)において正常な所見である(被験者の安全性および試験の科学的な完全性に関する)
I08 背臥位での10分間の安静後の正常なバイタルサイン:95mMHg < 収縮期血圧 < 140mMHg; 45mMHg < 拡張期血圧 < 90mMHg;
40bpm < 心拍数 < 100 bpm
I09 背臥位での10分間の安静後の正常な標準12誘導ECG; 120ms <PQ <220ms、QRS < 120ms、QTc≦440ms(男性の場合)、≦
450 ms(女性の場合)
I10 治験責任医師が、異常が糖尿病患者にとって臨床的に無関係であると判断した場合を除いて、正常範囲(または治験責任医療機関向けに定義されたスクリーニング閾値)内の臨床検査項目;しかし、血清クレアチニンは、臨床検査ノルムの上限を厳密に下回らねばならない;肝臓酵素(AST、ALT)およびビリルビン(被験者がギルバート症候群であるという文書を有している場合を除く)は、1.5 ULN を上回ってはならない
I11 妊娠する可能性のある(閉経後2年未満であるかまたは3ヶ月以上外科的に不妊ではない)女性は、スクリーニング時に血清β−HCG妊娠テストで陰性、およびTP1〜TP4の日1の尿β−HCG 妊娠テストで陰性でなければならず、また医薬品の臨床試験のための非臨床試験の実施時期についてのガイドライン(CPMP/ICH/286/95、改定)の注記に従って、失敗率が低い(すなわち1年あたり1%未満)と定義されているバースコントロールの非常に有効な方法を用いなければならない。全試験期間中、妊娠する可能性のある女性被験者は、2つの独立した避妊法(例えばダイアフラムお
よび殺精子剤をコーティングしたコンドーム)を用いなければならない。コンドームと殺精子クリームの使用では十分に信頼できない。
閉経後2年未満であり、3ヶ月以上外科的に不妊ではない閉経後の女性は、ホルモン状態を測定する(FSH >30 IU/L、エストラジオール < 20 pg/mL)
病歴および臨床状態
E01 臨床的に関連のある心血管、肺、胃腸、肝臓、腎臓、代謝性(I型糖尿病とは区別して)、血液、神経性、精神、全身性(全体として身体に影響を及ぼす)、眼、婦人科の(女性の場合)、または感染性疾患の病歴または存在;急性感染性疾患または急性の病気の兆候全て
E02 過去6ヶ月間に、発作、昏睡または他人の助けを必要とするような重篤な低血糖の発症が1回より多くあった場合
E03 頻繁な重篤な頭痛および/または偏頭痛、反復性の吐き気および/または嘔吐(月に2度より多く)
E04 参加前の3ヶ月間の間の血液損失(≧300mL)
E05 症候性低血圧(血圧が低下すること全て)、または背臥位から立位に変えたとき、3分以内に20mMHg以上のSBPが低下することにより定義される無症候性起立性低血圧
E06 薬物アレルギーの存在もしくは病歴または治験責任医師の判断に従う臨床的に重要なアレルギー疾患
E07 試験期間中に、本治験プロトコルで許可されない薬物による治療を必要とする可能性があること
E08 過去3ヶ月以内に任意の治験薬による試験に参加したこと
E09 本試験前3ヶ月間における臨床的に重要な病気の症状、これは治験責任医師の意見に従い、本試験の目的に影響を及ぼし得るもの
E10 薬物またはアルコールの乱用の存在(アルコール摂取量> 40グラム/日
E11 1日あたり5本または同等量よりも多く喫煙しており、本試験期間中に喫煙を中断できない
E12 キサンチンベースの飲料の過剰摂取(>4杯/日)
E13 女性である場合、妊娠(β−HCG試験陽性として定義される)、授乳中
E14 組み入れ前の14日間以内またはその薬物の排出半減期もしくは薬力学半減期の5倍以内におけるあらゆる薬剤(John’s Wortを含む);試験開始前の最後の1ヶ月内におけるインスリン以外のあらゆる薬剤で最も長いものおよび定期的に使用しているもののどちらも(甲状腺ホルモン、脂質低下薬および降圧剤を除き、女性である場合はホルモン不妊法または閉経期ホルモン補充療法を除く);最後の28日間内でのあらゆるワクチン接種
E15 治験責任医師の判断において、本試験期間中、非従順でありそうかまたは言語の問題もしくは乏しい精神面での発達が理由で協力ができないであろう被験者
E16 適用し得る法令に従う、以前の研究の排除期間内である被験者
E17 緊急の場合に連絡不可能な被験者
E18 被験者が本プロトコルの実施に直接的に関与する治験責任医師もしくは任意の補助治験責任医師、研究助手、薬剤師、治験コーディネーター、または他のこれらのスタッフである
E19 以下のテストのどれに対しても陽性反応である:B型肝炎表面抗原(HBs Ag)、抗B型肝炎コア抗体(抗HBc Ab)(化合物が陽性の免疫活性を有する場合)、抗C型肝炎ウイルス(抗HCV2)抗体、抗ヒト免疫不全ウイルス1および2抗体(抗HIV1および抗HIV2 Ab)
E20 尿の薬物スクリーニングで陽性結果(アンフェタミン/メタミンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、オピエート)
E21 アルコールテスト陽性
E22 インスリングラルギンおよび賦形剤に対する過敏性がわかっている
E23 深部脚静脈血栓の病歴もしくは存在全てまたは第1度親族(両親、兄妹または子供)に深部脚静脈血栓が頻繁に発症している
治験薬
・インスリングラルギン
異なる2つのインスリングラルギン製剤を用いる:
- 100U/mLのインスリングラルギンを含有する注射用のランタス(登録商標)U100液剤(市販の製品)
- 300U/mLのインスリングラルギンを含有する注射用のインスリングラルギン
U300液剤
・用量:
- ランタス(登録商標)U100: 0.4U/kg(= 参照試験 R)
- インスリングラルギン U300: 0.4、0.6および0.9U/kg(=試験 T1−T3)
・容器: 3mLのガラスカートリッジ
・施用経路:臍から横に5cm右と左の皮下に
・状態: 絶食時
・治療の所要期間:各期間につき1日、単回投与
・開始: 治療期間1〜4(TP1−4)の日1(D1)の09:00
・参加した被験者の100%が追加治療を受ける
本試験は、計4回の治験薬投与を伴う単回投与試験である。被験者は、各被験者が参照治療(R)および各試験治療(T1-3)を一度受けるように、参照治療と試験治療の異な
るシーケンスに無作為化される。
時間には行わない。血中グルコースが14:00前に安定しない場合投薬は行わない。その来院は終了し、被験者は後に新しい投薬来院1〜7日間を計画される。
各被験者に投与されるインスリングラルギンの量を算出するために、体重(kg)を小数点1ケタまで測定し、0.6U/kgのインスリングラルギン用量について以下の例に示したように、算出したインスリンの量を整数まで切り上げまたは切り捨てた:
・体重75.3kgの被験者は、45Uのインスリンを投与される(75.3×0.6
= 45.18 、切り捨てにより45とする);
・体重74.4kg被験者は、45Uのインスリンを投与される(74.4×0.6 = 44.64、切り上げにより45とする)。
少量の注射液剤を正確に投与するのに適切に取り付けられた針を備えるシリンジのみが用いられる(例えば、Becton Dickinson、Ref 305502、大きさ:1mL 27G 3/8 0.40x10)。このシリンジは、治験責任医師より提供される。
クランプ手順期間中に用いられた他の製品を表5に記載する。
被験者は、無作為化、盲検およびクロスオーバーのデザインで異なる4つの治療(R、T1、T2およびT3)を受ける。盲検を維持するために、第三者の非盲検人物をIPの調
合および投与に関与させる。この人物は本試験またはCROでの本試験チームの一員に別な方法では関与せず、どのような情報も誰にも開示せず、本試験の盲検状態を維持することを保証する。彼/彼女は、ランダムコードを入手し、それに従って被験者に投薬する。IPの調製および投薬後、ランダムコードへのアクセス権を持つが同じように守秘義務のある第二の独立した人物によりチェックされる。
IPは、文書によりインフォームドコンセントを受けた被験者に対してのみ、本治験プロトコルに従って投与される。
・治療期間1のD1の朝における組み入れの経時順に従う増分被験者番号。9桁の被験者番号は、3つの部分(例えば、276 001 001、276 001 002、276 001 003、など)から構成されており、その最初の3桁(276)は国番号、真ん中の3桁は治験機関番号および最後の3桁はその機関内での被験者増分番号である。この被験者番号は全試験期間中変更せずに、被験者の同一性を確認する。
・予め計画した順番での治療番号の後、次の適格な被験者についての無作為化リストは、常に無作為化リストに従う次の治療番号を受ける
IP投与は、無作為化治療シーケンスに従ってなされる。
注記:被験者の無作為化は、治験責任医師が本研究に関しての被験者の適格性を確認した後に行う。ベースラインパラメータは、投薬前直前に有効なパラメータである。
インスリングラルギン U300液剤は、3mLカートリッジの再編成されたボックスでサノフィ−アベンティスより提供される。
全てのIPは、治験責任医師の責任下において適切に施錠された室内で保管され、権限を与えられた人物以外が近づいてはいけない。
盲検を維持するために、第三者の非盲検人物をIPの調合および投与に関与させる。この人物は本試験および/またはCROでの本試験チームの一員に別な方法では関与せず、いかなる情報も誰にも開示せず、本試験の盲検状態を維持することを保証する。彼/彼女は、ランダムコードを入手し、それに従って被験者に投薬する。IPの調製および投薬後、ランダムコードへのアクセス権を持つが同じように守秘義務のある第二の独立した人物によりチェックされる。
併用薬の使用は、除外基準No. E14に明示されているように、その基準下に述べられている薬物を除いて本試験期間中許可されず、治療期間1の日1の、被験者の組み入れ前に所定のタイムフレーム内で停止される(E14を参照のこと)。
・長時間作用型インスリン製品(すなわち、ランタス(登録商標)(インスリングラルギン)、Levemir(登録商標)(デテミル)またはウルトラレンテインスリン)に対する場合、TP1〜TP4のD1における投薬の48時間前より中間型または短時間作用型のインスリン製品へ
・中間型インスリン製品(すなわち、NPH−インスリン)に対する場合、TP1〜TP4のD1における投薬の24時間前より短時間作用型へ
and infective Disease/Food Allergy and
Anaphylaxis Network symposium. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2006;117(2):391−397)。アレルギー反応の重篤度に応じて、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモンおよびエピネフリンによるによる治療が考慮される。
・IP コンプライアンス:
- IPは、医師の直接的な指導の下で投与され、適切な記録は、IPの分配および投与に責任のある人物または彼/彼女の代理人によって仕上げられる;治療シーケンスまたは用量における全ての情報は開示されず、文書は本試験に関与する他の人物がアクセスできないよう施錠される
- IP摂取は、測定可能な薬物アッセイ結果により確認される
・IPの説明責任:
- IPの分配および投与に責任のある人物または彼/彼女の代理人は、戻されたパック中に残っているカートリッジを数え、その後治療記録用紙(Treatment Log Form)に記入する
- 治験責任医師は、症例記録用紙(Case Report Form)(CRF)の適切なページに、投薬の日時に関する情報を記録する
- その後本試験を管理するモニターチームが、(本試験の非盲検を防ぐために)データベースをロックした後にIPと適切な説明責任様式でそれらを比較することにより、CRFデータをチェックする。
本試験は、0.4U/kg ランタス(登録商標)U100に対する、異なるインスリングラルギンU300用量の代謝性効果および曝露比の評価、0.4U/kg ランタス(登録商標)U100に対する、異なる3つのインスリングラルギンU300用量の作用持続時間の比較、インスリングラルギンU300の用量応答性および用量と曝露の関係の説明、ならびにI型糖尿病の被験者における正常血糖クランプ設定時のインスリングラルギンU300の安全性および忍容性の評価のためにデザインされる。
正常血糖クランプ
インスリングラルギンの薬力学効果、主に総グルコース処理およびインスリン作用の持続時間は、正常血糖クランプ技術によって評価される。
Sciences Instruments、Elkhart、IN、USA)を用いて連続的に測定され、記録される。
る。
被験者の標準インスリン治療とクランプ測定との干渉を避けるために、被験者は基礎インスリンの使用を控え、以下に切り替えねばならない:
・長時間作用型インスリン製品(すなわち、ランタス(登録商標)(インスリングラルギン)、Levemir(登録商標)(デテミル)またはウルトラレンテインスリン)に対する場合、TP1〜TP4のD1における投薬の48時間前より中間型または短時間作用型のインスリン製品へ
・中間型インスリン製品(すなわち、NPH−インスリン)に対する場合、TP1〜TP4のD1における投薬の24時間前より短時間作用型へ
参照のこと)を無作為化によって割り当てられたとおりに投与される。注射は臍の左または右になされる。
前クランプ(IP投与の前)およびクランプ期間(IP投与後36時間まで)の間、1
分おきの動脈血中グルコース濃度の測定のために、動脈血化した静脈血を2mL/hの速度で連続的に採決する。
血中グルコースはクランプ手順の間連続的に測定される。さらに、被験者1人の1治療期間につき少なくとも74のサンプルをIP投与後人工膵(BiostatorTM)の校正用に採取する。計74×4×24サンプル、すなわち7104サンプルを採取する(以下の表を参照のこと)。
36時間以内の体重で標準化したGIRの曲線下面積(GIR−AUC0-36)および36時間以内の総GIR−AUCの50%までの時間(T50%−GIR−AUC0-36)を算
出する。
コースレベル(100mg/dL)を超える逸脱までの時間として採用される。予め定義された限界内での制御された血中グルコースの時間は、投薬から特定の閾値(例えば、110、130および150mg/dLの血中グルコースレベル)までが採用される。
ベースライン人口統計学特性
このベースライン人口統計学特性は以下から構成される:
・年齢(歳)
・体重(kg)
・身長(cm)
・ボディマス指数(BMI)(kg/m2)
ベースラインおよび本試験中の安全性評価
・スクリーニング時身体検査: 心血管系、胸部および肺、甲状腺、腹部、神経系、皮膚および粘膜、および筋骨格系ならびに関連する病歴および手術歴、糖尿病の病歴(糖尿病の診断、インスリン治療の開始、その後の合併症);本試験に関連する知見のみが文書に記録される
・過去および現在の喫煙状況
・投薬前および試験期間中の身体検査:心血管系、腹部および肺;本試験に関連する知見のみが文書に記録される
・体温(耳)
・バイタルサイン:背臥位で10分間の安静後測定された心拍数、呼吸数ならびに収縮期血圧および拡張期血圧、心拍数ならびに収縮期血圧および拡張期血圧は、立位で3分間の後にも測定する(人工膵(Biostator)に連結されている場合は予定外の測定は除く)
臨床試験(血液サンプルの場合は絶食状態で):
・血液学:赤血球数(RBC)、ヘマトクリット(Hct)、ヘモグロビン(Hb)、白血球百分率数(WBC)(好中球、好酸球、好塩基球、単球およびリンパ球)、血小板、INRおよびaPTT
・生化学:
−電解質: ナトリウム、カリウム、重炭酸塩、塩化物、カルシウム
−肝機能: AST、ALT、アルカリホスファターゼ、γ−グルタミルトランスフェラーゼ (γGT)、総ビリルビンおよび抱合型ビリルビン
−腎機能:クレアチニン、BUN
−代謝:グルコース、アルブミン、総タンパク質、総コレステロール、トリグリセリド、HbA1c(スクリーニング、D1 TP1およびEOS時)、LDH、アミラーゼ、リパーゼ、C−ペプチド(スクリーニングのみ)
−潜在的筋肉毒性:クレアチニンホスホキナーゼ(CPK)
−血清学:B型肝炎抗原(HBs Ag)、抗B型肝炎コア抗体(anti−HBc
Ab)、抗C型肝炎抗体(anti−HCV2)、抗HIV1および抗HIV2抗体
・保管用血液サンプル: 5mLの血液サンプルを乾燥した赤い蓋のついたチューブに採取し、約1500gで10分間、4℃で遠心分離する;その後血清を3つの保管用チューブに移し、すぐに蓋をしめて−20℃で立てた状態で凍結させる。このサンプルは、予期しない安全性の問題が生じた場合、薬物投与前のベースライン値が、事前に評価されなかったパラメータ(例えば、血清学)用に確実に利用するために用いられる。このサンプルが用いられない場合は、治験依頼者の同意後に治験責任医師が破棄する
・検尿:タンパク質、グルコース、血液、ケトン体、pH
−定性検査:試験紙を用いて、定性検出のために新鮮な排尿試料に対してディップスティックを実施する;
−定量検査: 尿サンプル試験が、尿のディップスティックにより上記のパラメータのいずれかについて陽性である事象においては、グルコース、タンパク質、赤血球および白血球の数の定量測定が必要とされる(例えば、定量測定により任意の陽性ディップスティックパラメータを確認するため)。
・尿の薬物スクリーニング: アンフェタミン/メトアンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、オピエート
・アルコール酒気検査
・妊娠/ホルモン検査(女性の場合):
−スクリーニング時、血中β−HCG
−TP1〜TP4、日1には尿β−HCG
−閉経後2年以上経過の場合は、スクリーニング時にのみFSH/エストラジオール
・有害事象:被験者による自発的な報告または治験責任医師による観察
・ECG テレメトリー(シングルリード)
・12誘導ECG(自動)
・抗インスリン抗体
ECG テレメトリー
・ECG テレメトリーは、医師により連続的にモニタリングされる。全ての不整脈イベントがプリンターによって記録され、被験者のCRFに記載される。この文書はそのイベント、発生の時間および継続時間の診断を可能にし、治験責任医師またはその代理人によりサインされる。ECGテレメトリーは、このECGテレメトリー記録は、治験薬曝露を考慮した潜在的な再分析のために保管される。
・12誘導ECGは、心電図装置(MAC 5500TM)を使用して、背臥位で少なくとも10分経過後に記録される。電極は本試験を通して各ECG記録について同じ位置に配置される(リードの連結場所は消えないペンで印をつける)。
・各ECGは、同時12誘導の、10秒間の読み取りで構成される:
−シングル12誘導ECG(25mM/s、10mm/mV)は、日時、被験者のイニシャルおよび番号、治験責任医師の署名、ならびに各誘導につき少なくとも3つの波形(complex)を含む、HR、PR、QRS、QT、QTc 自動校正評価を印刷する。治験責任医師の意見および自動値はCRFに記録される。この印刷物は、施設レベルで保管される。
−ECG中央検査部(ECG central lab)による最終的な追加リーディングを可能にするデジタル記録:各デジタルファイルは、理論上時間(日付および時間DxxTxxHxx)、実際の日付および実際の時間(記録時間)、治験依頼者研究コード、被験者番号(すなわち3桁)ならびに施設および国番号により同定される(関連する場合)。
・このデジタル記録、データ記憶および送信(要求のある場合は)は、全ての適用すべき法的規制(すなわちFDA 21 CFR、第11部)に従う。
注射部位における知見(例えば紅斑、浮腫、丘疹、硬化、小疱、疱疹)は、主に全体的刺激性評点(Global Irritation Score)に従って採点される。評定尺度に従って≧3のスコアである局所注射部位反応は、有害事象としてさらに書き加えられる。
インスリングラルギンの薬物動態学評価のために、36時間までのインスリン濃度曲線下面積(INS−AUC)であるINS−AUC0-36、およびINS−AUC0-36の50%までの時間が導出される。さらに、最大インスリン濃度INS−Cmax、およびCmax(INS−Tmax)までの時間が得られる。
治験薬の注射後0H、1H、2H、4H、6H、8H、12H、16H、20H、24H、28H、32Hおよび36Hの時点において、インスリングラルギン濃度の測定のために血液を採血する。
IP投与およびサンプル採取の正確な時間はCRFに記録しなければならない。
単回投与後、以下の薬物動態学パラメータをインスリングラルギン濃度についての非分画法を用いて算出する。これらのパラメータは以下を含むがこれらに限定されない。
盲検を維持するために、第三者の非盲検人物をIPの調合および投与に関与させる。この人物は本試験および/もしくはCROでの本試験チームの一員に別な方法では関与しないかまたは治験依頼者ではない。彼/彼女はサノフィ−アベンティスよりランダムコードを入手し、そのランダムコードまたは他の全ての情報を他の人物に開示しない。安全上の理由で、治療の無作為化コードは重篤未知疑いのある有害事象(Suspected Unexpected Adverse Drug Reaction(SUSAR))全ての保健当局(Health Authority)への報告ならびに治験責任医師および/または治験依頼者いずれかの判断に従ってIPの使用と合理的に関連付けるために盲にされない。
治験責任医師は安全性の問題の場合において全ての臨床的に関係のある決定を採用する
責任のある主要人物である。
来院スケジュール
スクリーニング手順
スクリーニング手順は、参加への被験者の適格性を決定するために組み入れの3日前までに、28日間以内で実施される。被験者は、治験責任医師より本試験の目的および手順の情報を受ける。被験者は本試験に関する実行の前にインフォームドコンセントに署名する。有害事象の記録はその後開始する。
1.人口統計学(年齢、性別、人種、過去および現在の喫煙状況、身長、体重、BMI)
2.身体検査(心血管系、胸部および肺、甲状腺、腹部、神経系、皮膚および粘膜、ならびに筋骨格系)ならびに病歴および手術歴、糖尿病の病歴(糖尿病の診断、インスリン治療の開始、その後の合併症);本試験に関連する知見のみが文書に記録される
3.関連のある先行治療および全ての併用治療、試験介入の直近2カ月前における平均的なインスリン療法
4.ECG(標準12誘導)、バイタルサイン測定(脈拍、背臥位で10分間安静後および立位で3分間の後の収縮期血圧および拡張期血圧)、および深部体温(耳)
5.血液学、HbA1c、C−ペプチド、臨床化学、血清学、検尿、尿の薬物スクリーニング、アルコール酒気検査、β−HCGおよびFSH/エストラジオール血液検査(女性のみ、妥当な場合)による臨床試験
結論的な最終検査の結果に対して、1週間以内に1度の再検査が許可される。
本試験への登録の資格を得た被験者は、TP1のD1の朝、7:00頃に絶食状態でクリニックに入る。
最新の病歴(AE)に対する身体検査、以前の薬/併用薬および耳の体温
体重、BMI(スクリーニング時で測定した身長)
ECG(標準12誘導)、バイタルサイン測定(背臥位で10分安静した後、立位で3分経過後の心拍数、呼吸数、収縮期血圧および拡張期血圧)
血液学、臨床化学、検尿、尿の薬物スクリーニング、アルコール酒気検査、β−HCG検尿(女性のみ、妥当な場合)による臨床試験。
与えられる。
治療期間 1−4(D1〜D2)
被験者のクランプ測定による標準的なインスリン治療の干渉を防ぐために、被験者は、基礎インスリンの使用を控え、以下に切り替える
・長時間作用型インスリン製品(すなわち、ランタス(登録商標)(インスリングラルギン)、Levemir(登録商標)(デテミル)またはウルトラレンテインスリン)に対する場合、TP1〜TP4のD1における投薬の48時間前より中間型または短時間作用型のインスリン製品へ、
・中間型インスリン製品(すなわち、NPH−インスリン)に対する場合、TP1〜TP4のD1における投薬の24時間前より短時間作用型へ
れかの治験薬が標準化皮下脂肪技術(standardized skin−fold technique)を用いて臍側部に投与される(表4)。
時を時間ゼロ(T0)と定義し、その後のクランプ期間およびPKサンプリングの開始時間を定義する。
被験者は、TP4の最終投薬後、D5とD14の間に試験終了時来院のために戻る。被験者は10時間絶食(水を除く)しておく。このEOSは以下の調査を含む:
病歴が更新されたことに伴う身体検査(体重、体温)
ECG、バイタルサイン測定
血液学、HbA1c、生化学、検尿、および女性の場合にはβ−HCG 血液検査による臨床試験
発生した全てのAEまたはTP4以降に摂取した併用薬
抗インスリン抗体測定のための血液サンプル
治験責任医師は、全ての有効な臨床試験結果に基づいて、被験者が安全に本試験から解放されることを保証する。
被験者は、日常のインスリン治療を、用いているインスリンのタイプ(長時間作用型、NPH、中間作用型)に応じて−2〜−1日で中止する。その後血中グルコースレベルは通常の単時間作用型インスリンの複合皮下注射によって単独でコントロールされる。
性飲料(茶、コーヒー、コカコーラ(登録商標)のような飲料、チョコレート)の摂取は、クランプの完了まで、各治験薬投与の24時間前から許可されない。
CRFに記録される以下に列挙した全ての評価は、以下に関する適切に署名され確認された原文書により裏付けられる:
・被験者の身元確認
・病歴(アレルギー反応の場合)
・臨床検査、バイタルサイン、体重および身長、体温;
・臨床検査評価(laboratory assessments)、ECG
・薬物動態の時点(Pharmacokinetic time points)
・来院および評価の日付および時間
・有害事象
・IP 投薬
・先行薬/併用薬
・クランプ手順の開始/終了、クランプデータ
被験者数の決定
本試験の主要な目的は、U100(R)の1用量およびU300の3つの異なる用量(T1〜T3)として与えられるインスリングラルギンについての比較代謝性効果を評価することである。
ついての真の被験者内SD値は0.325〜0.425の間であると仮定することを示す。
被験者の内訳(disposition)
関与した、無作為化された、曝露された(任意の量の治験薬を投与された)、完了した(すなわち全ての治験期間を完了した被験者)、中断についての主な理由に従って中断した被験者の数を含む、被験者の説明責任の詳細な要約が作製される。
中に完全に記録される。
本試験のデータをロックする前に、集団の定義および以下を含む他の試験基準について定義された基準に関して、臨床試験プロトコルの逸脱が調査される:
・組み入れおよび除外基準;
・治療のコンプライアンス;
・禁止された治療に関する、本臨床試験プロトコルのコンプライアンス;
・来院間隔および総治療所要期間に関する本臨床試験プロトコルのコンプライアンス;ならびに
・計画された活動および安全性評価が実施されたか否か、など。
・無作為化後に(全ての変数の)いかなる評価も受けていない被験者;
・曝露されない被験者;
・(適切な場合)主要変数の全ての評価を受けていない被験者;
・組み入れ基準を満たしていなかったにもかかわらず本試験に介入した被験者;
・本試験の間に離脱基準が発生したが、離脱しなかった被験者;
・誤った治療または不正確な投薬を受けた被験者;
・禁止された併用薬を受けた被験者。
任意の解析母集団(薬力学、薬物動態学および/または安全性)からの除外は全て、CSRに完全に記録される。
治験薬投与に関するいかなる主要な逸脱も伴わず、PDパラメータが有効である被験者は全て、薬物動態学母集団に含まれる、両方ではなく1つの期間においてPDプロファイルが不十分な被験者については、十分なプロファイルのパラメータをその解析に含んだ。
薬力学解析からの全ての除外事項は、その理由と共に列挙される。除外事項は、データベースのロックおよび盲検前にデータのレビューに基づいて決定され記録される。
あらゆる比較治験薬に曝露された全ての被験者は、投与された治験薬の量にかかわらず
、安全性母集団に含まれる。
治験薬投与に関するいかなる主要な逸脱も伴わず、インスリンPKパラメータが有効である被験者は全て、薬物動態学母集団に含まれる。一度PKプロファイルが不十分であったが、それが全ての治療期間ではなかった被験者については、十分なプロファイルのパラメータがその解析に含まれる。
被験者の人口統計学特性、病歴および診断
以下のデータを収集した:性別、スクリーニング時の年齢、身長、体重、および人種。被験者ごとのボディマス指数(BMI)は、体重および身長のデータより算出する:
BMI = 体重[kg]/(身長[m])2
安全性変数について、変数として適用可能であっても、期間内または試験内の治験薬投与前に最期に組み込まれた値をベースライン値とする。そのベースラインの投与前値は、投与前に再確認する場合、その再確認した値をベースラインとして認め、統計量に用いる。
しかるべき場合には治験薬投与の詳細および補足情報を個別に列挙しまとめた。
前治療および併用療法(ある場合)を、世界保健機関−薬物文献リスト(Drug Reference List)(WHO−DRL、データベースをロックする時点で使用される最新バージョン)に従ってコード化し、個別に列挙した
併用インスリン薬(皮下)は、分けて列挙される。
全ての薬力学解析は、この薬力学母集団のデータを包含する。αレベルの調節は、複合解析に対してはなされない。
(GIR)がこのクランプ手順の間連続的に記録される。
被験者間の同等性を達成するために、体重でインスリン投与量を調節し、解析用にGIRに関する全ての値を被験者の体重(kg)で割った。それにより以下において他に言及されない限りGIRは常に体重で標準化されたフルコース注入量を言及する。
以下のPD変数が主要変数であると考えられる。
[GIR−AUC0-36(mg/kg)]
GIR−AUC0-36は、分刻みの時間尺度で段階的な定数関数について、矩形法則(rectangular rule)に従って算出される。
以下のPD変数が導出され、副次変数として考慮される:
・GIR−AUC0-36の50%までの時間(h)[T50%−GIR−AUC0-36(h)
]
・平滑化した体重で標準化した最大グルコース注入率[GIRmax(mg*min/kg)]
・投薬後、GIRmaxに到達する最初の時間[GIR−Tmax(h)]
・正常血糖の所要時間(クランプレベルを超える平滑化血中グルコースプロファイルの上昇までの時間)は、投薬から、105mg/dL以下での平滑化血中グルコース濃度曲線の最終値までの時間として算出される
・予め定めておいた限度にコントロールされる血中グルコースの持続時間は、投薬から、以下の濃度以下での平滑化血中グルコース濃度の最終値までの時間として定義される
- 110mg/dL
- 130mg/dL
- 150mg/dL
生の体重で標準化したGIRの最大値は、GIR修正においてノイズを受けやすい。従って、GIRmaxおよびGIRmaxまでの時間の導出は、生の体重で標準化したGIRデータに対して、LOESS(locally weighted regression in smoothing scatterplots:平滑化散布点における局所重みづけ回帰)平滑化技術に基づく。ランタス(登録商標)のもとに公知であるようなGIRプロファイルの予測されるモルホロジーにより、6%の平滑化因子が用いられる(SASR、ProC LOESS、因子 0.06)。
LOESS、因子 0.06)。
さらなるパラメータを以下のとおりに導出する:
・グルコース注入の終わりまでの時間(投薬後、ゼロを超えるGIRの最後の時間として)
追加PD変数は、結果の解釈のために必要であるとみなされる場合に導出される。
以下に記載される解析の前に、GIR−AUC0-36が対数変換(自然対数)される。
log(パラメータ)= シーケンス+期間+治療+誤差
は、線形混合効果モデルフレームワーク内の治療手段間の差異についての推定値および90%CIをコンピュータにより計算し、真数変換により幾何平均の比に変換することにより得られる。同等性は、その比の90%CIが完全に参照間隔と同等な0.80〜1.25の範囲内である場合に結論付けられる。
GIRプロファイルについての記述的な説明
個別の体重で標準化したGIR(mg*min/kg)は、生データ、平滑化データお
よび累積生データについてプロットされる。
PDパラメータは個別に一覧表にされ、治療ごと尾に記述統計が作製される。
信頼限界を伴う製剤比率(T1/R、T2/R、T3/R)は、一次解析について上に記
載したような、対応する線形混合効果モデルを用いて、標準化グルコース最大注入量[GIRmax(mg*min/kg)]について導出される。治療間の診査比較は、従来の生物同等性基準(90% 信頼限界 0.80〜1.25)に基づく。
さらに、試験治療および参照治療間のGIR−Tmaxにおける差異のヒストグラムが提供
される。
T50%−GIR−AUC0-36(h)は、対になった治療比較について、Hodges−
Lehmann法をベースにノンパラメトリックに解析される。中央値におけるペアワイズ治療間差異(T1−R、T2−R、T3−R)についてのCIが導出される。T50%−
GIR−AUC0-36値の分散は各治療についてヒストグラムプロットによって表わされる。さらに、治療間(T1−R、T2−R、T3−R)のT50%−GIR−AUC0-36にお
ける差異のヒストグラムが提供される。
さらに、試験治療および参照治療間のGIR−Tmaxにおける差異のヒストグラムが提供
される。
血中グルコース濃度の個別プロファイルをプロットした。
安全性評価は個別の値(潜在的な臨床的に重要な異常)、記述統計(要約表、図)および必要な場合には統計解析(適切な推定値、信頼区間)のレビューに基づく。「潜在的な臨床的に重要な異常」(PCSA) 基準は、サノフィー・アベンティスの標準的基準に従って用いられる。基準は、本試験の統計解析プランに記録される。この安全性解析は、臨床試験からの安全性データの解析および報告に関するサノフィー・アベンティス基準に従って行われる。
・前治療期間は、被験者がインフォームドコンセントを認めたときと、最初の比較治験薬投与との間の時間として定義される。
・治療中期間は、(最初の)治験薬投与からその後72時間までの時間として定義される。
・後治療期間は、治療中期間後から、次の期間の(最初の)治験薬投与かまたはフォローアップ期間の終わりいずれかまでの時間として定義される。
全ての有害事象は、MedDRA(データベースロック時の使用する際の最新バージョン)を用いてコード化される。
・(被験者による)全ての有害事象の一覧
・有害事象に関連するコメントの一覧
安全性データに関して、観察期間は3つの異なる区分に分けられる:
・前治療期間は、被験者がインフォームドコンセントを認めたときと、最初の比較治験薬投与との間の時間として定義される。
・各期間あたりの治療中期間は、(最初の)治験薬投与からその後72時間までの時間として定義される。
・後治療期間は、治療中期間後から、次の期間の(最初の)治験薬投与かまたはフォローアップ期間の終わりいずれかまでの時間として定義される。
全てのAEを以下のように分類した:
・試験治療下で発現した有害事象(TEAE)は、治療期間に生じた(悪化を含む)全てのAEである;
・非試験治療下で発現した有害事象(NTEAEs)は、TEAEとして分類されない全てのAEである:
- 前治療AE、治験薬の最初の投与前の前治療期間の間に発症した(または悪化した)AEと定義される
- 後治療AE、治療中期間には悪化せず、後治療期間の間に発症したAEと定義される。
解析の目的のために、各TEAEをAEの発症(または悪化)に与えられた最期の治療に割り当てた。TEAEがある治療において発生し、その後の治療下で悪化した場合、両方の治療に対するTEAEであると考える。
情報の欠測または情報が矛盾していた場合、(例えば、部分的なデータまたは他の情報から)そのAEはTEAEではないと明らかに除外できる場合でない限り、AEはTEAEとしてカウントされる。
試験治療下で発現した有害事象は列挙され、治療ごとにまとめられる:
・TEAEの概要(少なくとも1つのTEAE、重篤なTEAE、中断につながるTEAE、死亡(ある場合)の被験者数および割合
・主要な器官別大分類および基本語(preferred term)による、全ての試験治療下で発現した有害事象の要約(少なくとも1つのTEAEを伴う被験者の数および割合)(「インテキストテーブル」)
- 事象の数を伴わない表(治験総括報告書の本体用)
- 事象の数を含めた表(治験総括報告書の付表用)
- 製剤(U100、U300)ごとの被験者の数および被験者全体の数を含めた表(治験総括報告書の付表用)
・治療、器官別大分類および基本語による、被験者が示す試験治療下で発現した有害事象の列挙
死亡、重篤なAEおよび他の重要なAEのような場合は全て個別に列挙し、総括報告書に詳細に記載される。
いかなる発生の場合においても、治療の中止につながる全ての有害事象について個別の被験者の一覧表が作製される。
血液学および生化学データ
臨床安全性パラメータは、治療期間1のD1およびEOS時に測定される。スケジュールごとに、これらの安全性パラメータは治療中期間に評価される(TP3およびTP4での血液学を除く)。
・ベースラインからの生データおよび変更についての記述統計(クレアチニンについての変化割合(%)を含む)
・後ベースラインのPCSAを伴う被験者から個別データの特定の一覧が提供され、機能および測定の時間によりソートされる
・計画された血液学および生化学についての再確認された値を含む全ての個別データは、生物学的機能および測定の時間ごとに列挙される。ある場合には、計画されていなかった臨床試験からのデータがこの一覧に含まれる。これらの一覧表において、個別データは下限または上限の臨床試験限界値よりも低いかもしくは高い場合、および/または定義されている場合、PCSA基準の絶対限界に達する場合にはフラグ化される
・以下のうち少なくとも1つを経験した被験者についての肝機能データの一覧表:
- 本試験期間中にALT>3ULNを少なくとも1回発生し、かつ総ビリルビン>2ULNを少なくとも1回発生し、それらの少なくとも1つは最初の投与後である
- 治療中期間の定義にかかわらず、抱合型ビリルビン>35%総ビリルビン、かつ総ビリルビン>1.5ULNが最初の投与後に同じサンプルで提供される
・特に、薬物取り込み、病歴および手術歴、アルコール習慣、トリガーファクター、ALT値、関連する徴候および症状に伴う事象詳細な情報を含む、ALT≧2ULNの増加に関する一覧表が提供される
・範囲外の定義の一覧表が提供される。
再検査値を含む全ての定性検尿結果(ディップスティック)が一覧にされる。
血圧および心拍数
心拍数ならびに収縮期血圧および拡張期血圧(SBPおよびDBP)は、人工膵(Biostator)に連結されている場合を除き、背臥位での10分間安静後、および立位での3分間経過後に測定される。
・ベースラインの正常な状態または異常な状態にかかわらず、PCSAを伴う被験者数の要約表がベースライン後PCSAの発生表として提供される
・心拍数および血圧(背臥位および立位)について、計画された前投与測定および定義されたベースラインを基にした測定のタイプ(位置)、各パラメータおよび時点についての生データおよびベースラインからの変化(背臥位のみ)が記述統計にまとめられる
・無計画値および再検査値を含む全ての個別データが一覧表にされる(背臥位、立位、起立性差異)。その一覧表において、定義されている場合はPCSA基準の限界に到達している場合、印をつけられる
・個別の後ベースラインPCSAのデータ一覧が提供される
・ある場合は、バイタルサイン評価に関するコメントも付表に載せる。
体重およびBMIのベースラインとして用いられるべき値は、TP1のD1に収集された値である。
心拍数、PQ−、QRS−、およびQT−間隔ならびに自動読み取り機から収集されたQT(QTc)は、生パラメータ値およびベースラインからの変化として解析される。
身体検査
ある場合には、身体検査に関するコメントの一覧表が提供される。
治療による頻度分布が、注射部位の局所忍容性のレベルについて提供される。個別データが一覧表にされる。各基準および治療において、被験者は最も重篤な結果を用いてカウントされる。
アレルギー反応の一覧表
全てのアレルギー反応症例が、詳細な補足情報を含めて有害事象として記録される。全ての症例は治験総括報告書に詳細に記載される。
個別の症例および全ての補足データが一覧表にされる。
アレルギー病歴および家族歴は、潜在的なアレルギー反応の任意の発症を伴う被験者について記録される。アレルギー病歴およびアレルギー家族歴の全ての詳細が個人ベースで一覧表にされる。
本試験期間中および試験後調査からの抗インスリン抗体結果について、被験者の数を伴う要約表が提供される。個別の被験者一覧表が提供される。
薬物動態学パラメータ
PKパラメータのリストは、上に示される。さらに、インスリンについてのT50%−A
UC0-36が統計解析の項で導出される。
インスリングラルギンの薬物動態学パラメータは、各治療について、少なくとも算術平均および幾何平均、標準偏差(SD)、平均の標準誤差(SEM)、変動係数(CV%)、最小値、中央値および最大値を用いて一覧表にされまとめられる。
この解析は、インスリングラルギンのAUC0-36について実施される。以下に記載され
る全ての解析の前に、AUC0-36値が対数変換(自然対数)される。
log(パラメータ)= シーケンス+期間+治療+誤差。
区間(CI)は、線形混合効果モデルフレームワーク内の治療手段間の差異についての推定値および90%CIをコンピュータにより計算し、真数変換により幾何平均の比に変換することにより得られる。生物同等性は、その比の90%CIが完全に参照間隔と同等な0.80〜1.25の範囲内である場合に結論付けられる。
供される。
インスリンについてのT50%−AUC0-36の分散は、各治療についてのヒストグラムプ
ロットにて提示される。さらに、治療間(T1−R、T2−R、T3−R)のT50%−AUC0-36における差異のヒストグラムが提供される。
用量−曝露関係の記述的解析
インスリングラルギンU300の用量−曝露関係は、以下により図表を用いて記載される
・被験者あたりの総用量に対する、曝露の被験者あたりのプロット
・体重(kg)あたりの用量に対する、曝露の被験者あたりのプロット
・体重(kg)あたりの用量に対する、用量で正規化された曝露の被験者あたりのプロット(0.6U/kgでの用量正規化)
結果の解析が必要であるとみなされる場合、さらなる記述的解析が追加される。
試験治療T1−T3について算出されたインスリングラルギンのAUCについて、用量−曝露関係は、Gough et al.(Gough K、Hutchison M、Keene O et al.Assessment of dose proportionality:report from the pharmaceutical industry.Drug Information Journal 1995;29:1039−1048)における推奨に従って、「推定値」の解釈と共に経験パワーモデル(empirical power model)(PK−パラメータ=a*用量b)を用いて評価される。
log(パラメータ)=(log(α)+α[i])+(β+β[i])*log(用
量)
ここで、log(α)およびβは、それぞれ母集団の切片および勾配であり、α[i]およびβ[i]は、i番目の被験者についてのαおよびβからのランダムな偏差である。
eneralized least squares)により得られる。βについての推定値および90%信頼区間はさらに、rを、β推定値および信頼限界の冪に累乗することによる、r倍の増加(r=1.5およびr=2.25[すなわち 高用量/低用量])に伴うPKパラメータの増加についての推定値および90%信頼区間を得るために用いられる。
適当な場合には、グラフィックディスプレイ(点図表プロット)がPK/PD関係の説明のために説明される。
被験者の内訳
I型糖尿病の被験者計24名が登録され、無作為化され、少なくとも1用量の治験薬を受けた。24名の無作為化された被験者のうち2名の被験者は自身の要求により本試験から離脱した。22名の被験者が本プロトコルに従って試験を完了し、薬力学(PD)および薬物動態学(PK)解析に含まれた。治療された24名全ての被験者が安全性評価に含まれた。
以下のデータ(表12)を収集した:性別、スクリーニング時の年齢、身長、体重、および人種。被験者ごとのボディマス指数(BMI)を体重および身長のデータから算出した:BMI=体重[kg]・(身長[m])-2。
各被験者について4つの治療期間、R(LantusU100)、T1(0.4U/kg HOE901−U300)、T2(0.6U/kg HOE901−U300)およびT3(0.9U/kg HOE901−U300) において、インスリン薬物治療の前の個別のベースライン血中グルコース濃度は、100mg/dL のクランプレベルの定義と類似していた。投薬後、本クランプの観察期間の所要期間は36時間であり、全ての治療期間で同じであった。
RおよびTについてのバイオアベイラビリティ(曝露)および生物有効性(活性)における同等性は、立証されなかった。
血清インスリングラルギン濃度の0〜36時間までの時間曲線下面積(INS−AUC(0-36h))は、RおよびT1およびT2については等価ではなく、T3ではほぼ等価であ
った。曝露は、Rと比較して、T1では約37%未満、T2では約43%未満およびT3でも同様であると推定された。
RおよびT1およびT2については等価ではなく、T3ではほぼ等価であった。血中グルコースコントロールを保つために必要とされる外因性グルコース利用は、T1では約88%未満、T2では67%でありT3でもほぼ同じであると推定された。
RでのINS−AUC(0-36h)(h)の50%までの時間は約14時間であり、ゆえに
T1、T2およびT3それぞれでの約16時間、16時間および19時間と比較して短かった。RでのGIR−AUC(0-36h)(h)の50%までの時間は約12時間であり、ゆ
えにT1、T2およびT3それぞれでの約17時間、18時間および20時間と比較して短かった。
重篤な有害事象(AE)またはAEに起因する離脱は報告されなかった。Rにおいて2名の被験者、T1において2名、およびT3において3名が計8件のTEAEを報告し、それらの全ては軽度〜中程度であって後遺症なしに解決した。最も高頻度に報告された事象は頭痛であった。注目すべきは、頭痛はクランプ試験の間の一般的な意見であり、高浸透性グルコース液剤の注入に関連しているということである。しかしながら、治験薬との関連も排除できない。T1、T2およびT3では注射部位の反応は報告されなかったが、Rにおいて2名の被験者が注射部位にほとんど確認できないような紅斑が現れた。
同じ用量のRおよびT(U300)は、単回投与後のバイオアベイラビリティ(曝露)および生物有効性(活性)において等価ではない。T1(0.4U/kg)およびT2(0.6U/kg)後の曝露および活性は、R(0.4U/kg)の投与後の曝露および活性と比較して少なかった。RおよびT3は曝露および外因性グルコース利用に関して実質的に同等であった。
健常な被験者およびI型糖尿病の被験者における試験結果(前出の実施例を参照のこと)により、ランタス(登録商標)U100とインスリングラルギン U300とでは曝露および有効性が同等ではないことが示された。被験者は、U100およびU300について同じ用量のインスリングラルギン(0.4U/kg)を投与されたが、U300からの同じ単位量のU300送達が引き起こした血中グルコースコントロールを維持するための曝露および外因性グルコース利用は、U100からの送達よりも少なかった。ランタスU100は、平均付近での著しい変動のない曝露および薬力学プロファイルを示すが、HOE901−U300は、基礎インスリン供給にとって望ましい曝露および薬力学プロファイルにおけるさらに少ない変動、それに加えより長い作用の持続時間を示した。
インスリングラルギンの薬力学活性は、I型糖尿病患者における正常血糖クランプ技術(これは、血中グルコース処理に対する投与された外因性インスリン製剤の効果を評価するために確立された標準手順である)によって評価される。
にGIR−AUC0-24 およびGIR−AUC0-36の所定のパーセンテージまでの時間(
例えば、GIR−AUC0-36の50%までの時間)である。
GIRmaxまでの時間GIR−Tmaxである。
起因して36時間実施される。
インスリングラルギンの徐放性質により、濃度プロファイルにおいて目立ったピークに欠けている。従って、INS−AUCの50%までの時間(例えば、T50% INS−A
UC0-36)は、インスリングラルギンの曝露プロファイルの時間位置についての測定値として算出され、INS−CmaxおよびINS−Tmaxは、追加測定値として役に立つ。
本試験の主要な目的は、定常状態において、0.4U/kg ランタス(登録商標)U100に対する、2つの異なるインスリングラルギンU300用量の血中グルコースコントロールおよび必要とされる外因性グルコース利用を評価することである。
本試験の副次的な目的は、定常状態において、0.4U/kgのランタス(登録商標)U100に対して、2つの異なるインスリングラルギンU300用量の曝露比率を評価すること、0.4U/kgのランタス(登録商標)U100に対して2つの異なるインスリングラルギンU300用量の作用持続時間を比較すること、インスリングラルギンU300の用量応答および用量曝露の関係を調査すること、ならびにI型糖尿病患者におけるインスリングラルギンU300の安全性および忍容性を評価することである。
溶解特性に関しては、より高い濃度のインスリングラルギン製剤の影響がインビトロ試験系を用いることによって調査される。そうするために、沈殿の研究が、インビボ条件を模擬するpH7.4のリン酸緩衝液を用いて実施される。
沈殿緩衝溶液の調製:
19.32mgのリン酸2水素ナトリウム1水和物(M:137.98g/mol)を1mLの水に溶解した。0.1Mの水酸化ナトリウムまたは0.1Mの塩酸を用いてpHを7.4に調整した。
1000U/mL までの濃度のインスリングラルギン薬剤溶液、ならびに同量のインスリングラルギンおよび緩衝液を含む溶液をプラスチックチューブに入れ、わずかに振とうした。インスリングラルギンの沈殿後、分散物を予め定義した時間、ゆっくりとした回転速度で遠心分離した。所定量の溶解培地を取り出し、新しい緩衝培地に移した。
上清サンプル中のインスリングラルギンの含有量を、水に溶解したリン酸2水素ナトリウム緩衝液、塩化ナトリウム(NaCl)および異なる量のアセトニトリルを含む、2つの移動相系を用いた逆相HPLCによって、それぞれのインスリン参照標準に対して定量した。
ンの放出プロファイルはランタスU100と比較してよりフラットで延長した。
100U/mL、300U/mL、500U/mL、700U/mLおよび1000U/mLの濃度を有するインスリングラルギン製剤の沈殿物を顕微鏡で調べた。200μLのリン酸緩衝液(pH7.4)中で沈殿した前記製剤(60Uのインスリングラルギンの量と同じ)を、100倍の大きさで透過型光学顕微鏡(Olympus Model BX61)で調べ、写真を以下に示し、また最大直径も示した。これらの研究により、濃度の増加に伴って明らかにより大きい粒子がもたらされるという沈殿物特性の違いが明らかとなった。これらの結果は図8に示した。
インスリングラルギンの血中グルコース低下効果を健常な正常血糖のビーグル犬で評価した。このイヌは、0.3 IU/kgの単回皮下注射を受けた。静脈血中グルコースを最初の注射前とその後の24時間まで測定した。
以下の図は、健常な被験者に対する同じ皮下投与後の、血中グルコース(PD)が一定である同時点における、ランタスU100製剤およびランタスU300製剤(インスリングラルギンU100製剤およびインスリングラルギンU300製剤)間の曝露(PK)および活性(PD)における驚くべきかつ予想外の差を効果的に示している。
℃ 摂氏度
ABE 平均生物学的同等性
AE 有害事象
ALT アラニンアミノトランスフェラーゼ
aPPT 活性化部分トロンボプラスチン時間
ARF 急性腎不全
AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
β−HCG β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン
bpm 1分あたりの拍数
cm センチメートル
CPK クレアチニンホスホキナーゼ
CRF 症例報告書
DRF 矛盾解決フォーム(Discrepancy Resolution Form)
ECG 心電図
EOS 試験終了時(来院)
GCP 医薬品の臨床試験の実施基準
GGT γ−グルタミルトランスフェラーゼ
Hb ヘモグロビン
HbA1c グリコシル化ヘモグロビン
HBs B型肝炎表面
Hct ヘマトクリット
HCV C型肝炎ウイルス
HIV ヒト免疫不全ウイルス
HR 心拍数
INN 国際一般名称
INR 国際標準化比 (プロトロンビン時間)
IP 治験薬
IRB/I 治験審査委員会/独立倫理委員会
Kg キログラム
LOQ 定量限界
PT プロトロンビン時間
QTc ECG機械によって自動的に補正されるQT間隔
QTcB Bazettの式によって補正されるQT間隔
QTcF Fridericiaの式によって補正されるQT間隔
QtcN 母集団アプローチによって補正されるQT間隔
QtcNi 個体の母集団アプローチによって補正されるQT間隔
RBC 赤血球数
SBP 収縮期血圧
SCR スクリーニング(来院)
UDS 尿の薬物スクリーニング
ULN 正常範囲の上限
WBC 白血球数
Claims (17)
- 270−330U/mL[270−330IU ヒトインスリンと等モル]のインスリングラルギンを含むが、ただし製剤のインスリングラルギンの濃度は300U/mLではない水性医薬製剤。
- エキセンジン−4のアナログを含む、請求項1に記載の水性医薬製剤。
- エキセンジン−4のアナログが、リキシセナチド、エクセナチドおよびリラグルチドを含む群より選択される、請求項2に記載の水性医薬製剤。
- インスリングラルギン1Uあたり0.1μg〜10μgのリキシセナチドを含む、請求
項3に記載の水性医薬製剤。 - インスリングラルギン1Uあたり0.2μg〜1μgのリキシセナチドを含む、請求項
4に記載の水性医薬製剤。 - インスリングラルギン1Uあたり0.25μg〜0.7μgのリキシセナチドを含む、請求項5に記載の水性医薬製剤。
- 亜鉛、m−クレゾール、グリセリン、ポリソルベート20およびナトリウムを含む群より選択される1種またはそれ以上の賦形剤を含む請求項1〜6のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 90μg/mLの亜鉛、2.7mg/mlのm−クレゾールおよび20mg/mlのグ
リセリン85%を含む、請求項7に記載の水性医薬製剤。 - 90μg/mLの亜鉛、2.7mg/mlのm−クレゾール、20μg/mLのポリソ
ルベート20および20mg/mlのグリセリン85%を含む、請求項7に記載の水性医
薬製剤。 - pHが3.4〜4.6である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- pHが4である、請求項10に記載の水性医薬製剤。
- pHが4.5である、請求項10に記載の水性医薬製剤。
- 患者のI型およびII型糖尿病を治療するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 患者のI型およびII型糖尿病の治療において、長時間作用型インスリン曝露の持続時間を延長するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 長時間作用型インスリンによる患者のI型およびII型糖尿病の治療において、低血糖の発生を減少させるための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- 患者のI型およびII型糖尿病の治療において、ピークレス長時間作用型基礎インスリンを与えるための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の水性医薬製剤。
- I型糖尿病およびII型糖尿病の治療用医薬品の製造のための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の水性医薬製剤の使用。
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PT2611458T (pt) | 2010-08-30 | 2016-12-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Utilização de ave0010 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 |
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RU2604139C2 (ru) | 2011-01-28 | 2016-12-10 | Санофи Байотекнолоджи | Фармацевтические композиции, содержащие антитела к pcsk9 человека |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
AR087305A1 (es) | 2011-07-28 | 2014-03-12 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit |
KR101810055B1 (ko) | 2011-08-10 | 2017-12-18 | 아도시아 | 하나 이상의 유형의 기저 인슐린의 주사액 |
FR2984749A1 (fr) * | 2011-12-23 | 2013-06-28 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 en combinaison avec une hormone gastro-intestinale a visee therapeutique |
CN108079281A (zh) | 2011-08-29 | 2018-05-29 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合 |
AR087744A1 (es) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa |
FR2985429B1 (fr) * | 2012-01-09 | 2016-07-29 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un polyaminoacide substitue obtenu par un procede de polymerisation controle |
US9198971B2 (en) | 2012-01-09 | 2015-12-01 | Adocia | Injectable solution at pH 7 comprising at least one basal insulin the pI of which is between 5.8 and 8.5 and a substituted co-polyamino acid |
FR2985428B1 (fr) * | 2012-01-09 | 2016-05-27 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un polyaminoacide substitue |
WO2014096985A2 (en) * | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Wockhardt Limited | A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof |
GB2513805B (en) * | 2012-04-18 | 2020-04-01 | Waters Technologies Corp | Methods for quantifying polypeptides using mass spectrometry |
AR092862A1 (es) * | 2012-07-25 | 2015-05-06 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion |
FR3001896B1 (fr) | 2013-02-12 | 2015-07-03 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le point isolectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et un polymere anionique hydrophobise |
US20150314003A2 (en) | 2012-08-09 | 2015-11-05 | Adocia | Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and a hydrophobized anionic polymer |
UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
FR3001895B1 (fr) | 2013-02-12 | 2015-07-03 | Adocia | Solution injectable a ph7 comprenant au moins une insuline basale dont le point isoelectrique est compris en 5,8 et 8,5 et un compose anionique porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
AR094180A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-15 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 |
CN103893744B (zh) * | 2012-12-24 | 2017-12-19 | 杭州九源基因工程有限公司 | 一种治疗糖尿病的药物制剂及其制备方法 |
RU2015130613A (ru) * | 2012-12-26 | 2017-01-31 | Вокхардт Лимитед | Фармацевтическая композиция |
TWI641381B (zh) | 2013-02-04 | 2018-11-21 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
WO2014147141A1 (en) * | 2013-03-20 | 2014-09-25 | Novo Nordisk A/S | Insulin dosing regimen |
EP3517122A1 (en) * | 2013-04-03 | 2019-07-31 | Sanofi | Treatment of diabetes mellitus by long-acting formulations of insulins |
US20220202711A1 (en) * | 2013-04-03 | 2022-06-30 | Sanofi | Treatment of Diabetes Mellitus by Long-Acting Formulations of Insulins |
EP2991672A1 (en) | 2013-04-30 | 2016-03-09 | Novo Nordisk A/S | Novel administration regime |
SG11201509781YA (en) * | 2013-06-17 | 2015-12-30 | Sanofi Aventis Deutschland | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
CN104587455A (zh) * | 2013-10-31 | 2015-05-06 | 江苏万邦生化医药股份有限公司 | 一种胰岛素制剂 |
TW201609800A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 做為雙重glp-1/升糖素受體促效劑之艾塞那肽-4胜肽類似物 |
EP3080150B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-08-01 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
WO2015086729A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
EP3080152A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
EP3080149A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
SG11201604710XA (en) | 2014-01-09 | 2016-07-28 | Sanofi Sa | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
CN114939156A (zh) | 2014-01-09 | 2022-08-26 | 赛诺菲 | 门冬胰岛素的稳定化药物制剂 |
CN105899191B (zh) | 2014-01-09 | 2020-06-16 | 赛诺菲 | 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化不含甘油的药物制剂 |
CN103830189A (zh) * | 2014-03-04 | 2014-06-04 | 山东新时代药业有限公司 | 一种重组甘精胰岛素制剂及其制备方法 |
TW201625605A (zh) | 2014-04-04 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 用於治療糖尿病、肥胖、血脂異常及相關病症之作為gpr119調節劑的經取代之稠合雜環類 |
TW201623286A (zh) | 2014-04-04 | 2016-07-01 | 賽諾菲公司 | 作為gpr119調控劑用於治療糖尿病、肥胖、血脂異常及相關病症之異吲哚啉酮化合物 |
SG11201606619UA (en) | 2014-04-04 | 2016-09-29 | Sanofi Sa | Substituted indanone compounds as gpr119 modulators for the treatment of diabetes, obesity, dyslipidemia and related disorders |
TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑 |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
WO2016001862A1 (en) | 2014-07-04 | 2016-01-07 | Wockhardt Limited | Extended release formulations of insulins |
EP3677277A1 (en) | 2014-07-16 | 2020-07-08 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating patients with heterozygous familial hypercholesterolemia (hefh) |
CN107206058A (zh) | 2014-12-12 | 2017-09-26 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂 |
CN104688678B (zh) * | 2015-02-05 | 2017-11-17 | 通化东宝药业股份有限公司 | 一种甘精胰岛素注射液的制备方法及其制备的甘精胰岛素注射液 |
CN104688677B (zh) * | 2015-02-05 | 2018-02-09 | 通化东宝药业股份有限公司 | 一种稳定的甘精胰岛素注射液及其制备方法 |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
WO2016198624A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as trigonal glp-1/glucagon/gip receptor agonists |
WO2016198628A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 derivatives as dual glp-1/glucagon receptor agonists |
AR105284A1 (es) | 2015-07-10 | 2017-09-20 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón |
CA2995645A1 (en) | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-pcsk9 inhibitory antibodies for treating patients with hyperlipidemia undergoing lipoprotein apheresis |
EA039114B1 (ru) * | 2015-11-10 | 2021-12-06 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Применение композиции с постоянным соотношением инсулин гларгин/ликсисенатид для лечения сахарного диабета 2 типа |
TW201731867A (zh) | 2015-12-02 | 2017-09-16 | 賽諾菲公司 | Fgf21變異體 |
CN105597087B (zh) * | 2016-01-06 | 2019-04-26 | 山东新时代药业有限公司 | 一种甘精胰岛素注射液及其制备方法 |
GB201607918D0 (en) | 2016-05-06 | 2016-06-22 | Arecor Ltd | Novel formulations |
WO2018055539A1 (en) | 2016-09-22 | 2018-03-29 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical composition containing buffered insulin glargine and glp-1 analogue |
TW201833131A (zh) | 2016-12-02 | 2018-09-16 | 法商賽諾菲公司 | 作為胜肽類glp1/升糖素/gip受體促效劑之新化合物 |
AR110299A1 (es) | 2016-12-02 | 2019-03-13 | Sanofi Sa | Conjugados que comprenden un agonista dual de glp-1 / glucagón, un conector y ácido hialurónico |
AR110300A1 (es) | 2016-12-02 | 2019-03-13 | Sanofi Sa | Compuestos como agonistas peptídicos trigonales de los receptores de glp1 / glucagón / gip |
WO2018115401A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Sanofi | Fgf21 compound / glp-1r agonist combinations with optimized activity ratio |
US20190031774A1 (en) | 2017-06-09 | 2019-01-31 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating hyperlipidemia in diabetic patients by administering a pcsk9 inhibitor |
MA49678A (fr) * | 2017-07-27 | 2021-04-14 | Adocia | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant au moins l'insuline humaine a21g et un suppresseur de glucagon a action prandiale |
UY38249A (es) | 2018-05-30 | 2019-12-31 | Sanofi Sa | Productos conjugados que comprenden un agonista del receptor triple de glp-1/glucagón/gip, un conector y ácido hialurónico |
EP3810183A1 (en) | 2018-06-21 | 2021-04-28 | Sanofi | Fgf21 compound / glp-1r agonist combinations with optimized activity ratio |
WO2019243628A1 (fr) | 2018-06-22 | 2019-12-26 | Adocia | Composition injectable a ph 7 comprenant un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes et au moins une insuline basale presentant au moins un effet prandial et un effet basal |
US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
EP3976140A1 (en) | 2019-05-29 | 2022-04-06 | Sanofi | Drug delivery device |
MX2022014666A (es) * | 2020-05-22 | 2023-02-22 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulación líquida de conjugado de acción prolongada de agonista trigonal de glucagón, glp-1 y gip. |
CA3184546A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-06 | Sanofi | Glp-1r agonist / fgf21 fusion proteins |
JP2023540662A (ja) | 2020-07-02 | 2023-09-26 | サノフイ | 低減された活性を有するglp-1rアゴニストペプチド |
CN116209675A (zh) * | 2020-08-14 | 2023-06-02 | 克云生物科技股份公司 | 提高生物治疗性分子的功效 |
Family Cites Families (79)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4960702A (en) | 1985-09-06 | 1990-10-02 | Codon | Methods for recovery of tissue plasminogen activator |
PH23446A (en) | 1986-10-20 | 1989-08-07 | Novo Industri As | Peptide preparations |
DE3837825A1 (de) * | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
CH682806A5 (de) * | 1992-02-21 | 1993-11-30 | Medimpex Ets | Injektionsgerät. |
CH682805A5 (de) * | 1992-02-24 | 1993-11-30 | Medimpex Ets | Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät. |
PL179443B1 (pl) | 1994-03-07 | 2000-09-29 | Inhale Therapeutic Syst | Kompozycja insuliny, sposób wytwarzania kompozycji insuliny i sposób wytwarzania dawki insuliny w postaci aerozolu PL PL PL PL |
YU18596A (sh) * | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
PE79099A1 (es) | 1997-06-13 | 1999-08-24 | Lilly Co Eli | Formulaciones de insulina estables |
PE123799A1 (es) | 1997-10-24 | 1999-12-13 | Lilly Co Eli | Composiciones insolubles de insulina |
US6978471B1 (en) | 1999-05-25 | 2005-12-20 | Thomson Licensing S.A. | System for acquiring and processing broadcast programs and program guide data |
EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
US6528486B1 (en) | 1999-07-12 | 2003-03-04 | Zealand Pharma A/S | Peptide agonists of GLP-1 activity |
US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
EP1970072A1 (en) | 2000-09-18 | 2008-09-17 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP-2 peptides for the treatment of hyperparathyroidism |
WO2002067969A2 (en) | 2001-02-21 | 2002-09-06 | Medtronic Minimed, Inc. | Stabilized insulin formulations |
US20030026872A1 (en) | 2001-05-11 | 2003-02-06 | The Procter & Gamble Co. | Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation |
FR2827604B1 (fr) | 2001-07-17 | 2003-09-19 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
MXPA04001560A (es) * | 2001-08-28 | 2004-05-17 | Lilly Co Eli | Premezclas de glp-1 e insulina basal. |
US20100069293A1 (en) | 2002-02-27 | 2010-03-18 | Pharmain Corporation | Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same |
US7115563B2 (en) | 2002-05-29 | 2006-10-03 | Insignion Holding Limited | Composition and its therapeutic use |
DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
ATE432289T1 (de) | 2002-07-04 | 2009-06-15 | Zealand Pharma As | Glp-1 und behandlungsmethode für diabetes |
DE10235168A1 (de) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin |
GB0309154D0 (en) | 2003-01-14 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Inc | Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia |
CA2498224C (en) | 2003-01-21 | 2011-03-22 | Ortho-Tain Inc. | A dental appliance and a system and a method for reducing an amount of patient cooperation to treat a malocclusion using the dental appliance |
GB0304822D0 (en) * | 2003-03-03 | 2003-04-09 | Dca Internat Ltd | Improvements in and relating to a pen-type injector |
WO2004078198A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | The Technology Development Company Ltd. | Long acting injectable insulin composition and methods of making and using thereof |
JP2007504167A (ja) | 2003-08-29 | 2007-03-01 | セントカー・インコーポレーテツド | 抗組織因子抗体を用いる移植片の生存を向上する方法 |
CN1898087A (zh) * | 2003-12-22 | 2007-01-17 | 诺沃挪第克公司 | 用于储存药物液体的透明、柔性、不可渗透的塑料容器 |
US7192919B2 (en) | 2004-01-07 | 2007-03-20 | Stelios Tzannis | Sustained release compositions for delivery of pharmaceutical proteins |
SG151315A1 (en) | 2004-03-31 | 2009-04-30 | Centocor Inc | Human glp-1 mimetibodies, compositions, methods and uses |
MX2007007602A (es) | 2004-12-22 | 2007-12-07 | Johnson & Johnson | Agonistas del peptido 1 similar al glucagon, composiciones, metodos y usos. |
US7879361B2 (en) | 2005-01-04 | 2011-02-01 | Gp Medical, Inc. | Nanoparticles for drug delivery |
US20070078510A1 (en) | 2005-09-26 | 2007-04-05 | Ryan Timothy R | Prosthetic cardiac and venous valves |
US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
CA2626398C (en) | 2005-10-24 | 2011-04-19 | Nestec S.A. | Dietary fiber formulation and method of administration |
CA2630578C (en) | 2005-11-30 | 2014-04-15 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Orally absorbed pharmaceutical formulation and method of administration |
US20100029558A1 (en) | 2005-12-06 | 2010-02-04 | Bristow Cynthia L | Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use |
CN101454019A (zh) * | 2006-04-12 | 2009-06-10 | 百达尔公司 | 速效和长效胰岛素联合制剂 |
JP2009539778A (ja) | 2006-06-08 | 2009-11-19 | ダイアベコア メディカル インコーポレイテッド | インスリンオリゴマー誘導体 |
DE102006031962A1 (de) * | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Amidiertes Insulin Glargin |
EP2076242B8 (en) * | 2006-07-27 | 2013-02-20 | Nektar Therapeutics | Aerosolizable formulation comprising insulin for pulmonary delivery |
WO2008124522A2 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Biodel, Inc. | Amylin formulations |
EP2185689A2 (en) | 2007-08-09 | 2010-05-19 | Genzyme Corporation | Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells |
EP2178909B1 (en) | 2007-08-13 | 2015-10-21 | Novo Nordisk A/S | Rapid acting insulin analogues |
PL2209800T3 (pl) * | 2007-11-16 | 2013-12-31 | Novo Nordisk As | Stabilne kompozycje farmaceutyczne zawierające liraglutyd i degludec |
AU2009204309B2 (en) * | 2008-01-04 | 2012-11-22 | Biodel, Inc. | Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels |
RU2495131C2 (ru) | 2008-02-19 | 2013-10-10 | Байокон Лимитид | Способ получения рекомбинантного инсулина гларгина |
EP2288918A1 (en) | 2008-05-23 | 2011-03-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Glp-1 receptor agonist bioassays |
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US20110118178A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin |
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US20110118180A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin |
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AR081066A1 (es) | 2010-04-02 | 2012-06-06 | Hanmi Holdings Co Ltd | Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina |
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US8637458B2 (en) | 2010-05-12 | 2014-01-28 | Biodel Inc. | Insulin with a stable basal release profile |
AU2011202239C1 (en) | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
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PT2611458T (pt) | 2010-08-30 | 2016-12-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Utilização de ave0010 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 |
US20130261051A1 (en) | 2010-10-27 | 2013-10-03 | Thue Johansen | Treating Diabetes Melitus Using Insulin Injections Administered With Varying Injection Intervals |
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EP2683406B1 (en) | 2011-03-11 | 2019-05-08 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Anti-cd40 antibodies and uses thereof |
EP2763691A1 (en) | 2011-10-04 | 2014-08-13 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract |
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