CN116209675A - 提高生物治疗性分子的功效 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通过同时部署胰岛素‑葡萄糖钳来改善分子量在10kDa到70kDa范围内的治疗性生物制品或分子量在6kDa到10kDa范围内的治疗性核酸的递送。
Description
本发明涉及用于提高生物治疗剂的功效的药物、方法和装置。特别地，本发明涉及通过同时部署胰岛素-葡萄糖钳来改善治疗性生物制品，例如分子量在约10kDa到约70kDa范围内的多肽或分子量在约6kDa到约10kDa范围内的治疗性核酸的递送。
发明背景
基于分子遗传学的最新发展已导致许多新的生物治疗剂(生物制剂)获得监管批准，包括抗体和抗体片段以及治疗性核酸。然而，所有这些化合物的体内有效性受到它们向其靶标递送的限制，这些靶标可以是细胞、细菌或病毒，通常在血管循环之外。
初步递送到血液循环是让这些药物至少有机会进行全身大量运输的唯一可行方法，但最终，有两个基本的生理学障碍要克服：
(1)分子量为70kDa或更小的化合物通过肾小球滤过被迅速从血管循环中清除；
(2)分子量超过70kDa的化合物大部分保留在血管循环中，直到被免疫系统的各种细胞成分消除。
因此，大多数生物制剂都面临着一个难题：如果大于70kDa，它们就会保留在血管系统中，从而无法到达它们的靶标；如果小于70kDa，它们会通过肾脏被迅速消除。
天然存在的或工程化的抗体的分子量通常为约150kDa；抗体片段可以小至12kDa(所谓的纳米抗体)和高达50kDa，或两倍的该大小(如果与其他片段连接以防止该消除途径)，远高于肾脏排泄的70kDa截断值。
延长较小片段的循环半衰期的一种方法是聚乙二醇化(将聚乙二醇链附接到蛋白质上)。这并不能解决这个难题，因为聚乙二醇化的分子对于有效的外渗来说肯定太大了。
治疗性核酸也存在类似的障碍，它们通常在6kDa到10kDa的范围内，对于通过扩散进行大量运输来说仍然太大。
重要的是要注意，在这种情况下，主要的血浆蛋白即白蛋白的分子量为72kDa，在正常生理条件下，只有一小部分白蛋白泄漏到间质液中。当它发生时，很容易被检测到，因为它会导致组织水肿。尿中仅存在微量白蛋白。肾小球滤过率随分子量而变化—小分子通过特殊的主动运输机制返回血管循环。
因此，本发明的一个目的是克服上述缺点并提供用于提高生物制剂的功效的手段。
胰岛素-葡萄糖钳
我们已经发现，通过将生物治疗性分子与胰岛素和葡萄糖一起的共同施用，可以通过辅助这些化合物的外渗，即从血管系统运输到间质液中，来提高生物制剂的功效。特别地，生物治疗剂可以通过输注进行施用，例如输注一段时间，从几分钟例如至少约5分钟或至少约10分钟至约1h或更长时间，其中提供同时的胰岛素-葡萄糖钳，例如通过以预定剂量速率施用(例如通过输注)胰岛素和以调整为将血浆葡萄糖维持在可接受的范围内的剂量施用(例如通过输注)葡萄糖。
因此，本发明的第一方面涉及用于医学用途的胰岛素，其中所述胰岛素与葡萄糖和生物治疗性分子共同施用。
本发明的另一方面涉及将生物治疗性分子施用给有此需要的受试者的方法，其中所述生物治疗分子与胰岛素和葡萄糖共同施用。
根据本发明，辅助生物治疗分子的外渗，例如通过改善生物治疗剂从血管系统到间质液系统中的运输。
本发明用于人类医学或兽医学。在某些实施方案中，生物治疗剂与胰岛素和葡萄糖一起施用给人。在某些实施方案中，生物治疗剂与胰岛素和葡萄糖一起施用给非人类哺乳动物，例如狗、猫、马或牛。
在特定的实施方案中，胰岛素与葡萄糖作为胰岛素-葡萄糖钳共同施用。因此，胰岛素可以预定的剂量速率，例如以预定的恒定剂量速率通过输注进行施用。对于人，可以以约1.5至约6I.U./kg体重/天，优选地约2至约4I.U./kg体重/天，更优选地约3I.U./kg体重//天的剂量速率施用胰岛素。对于狗，可以以约3至约12I.U./kg体重//天，优选地约4至约8I.U./kg体重//天，更优选地约6I.U./kg体重//天的更高剂量速率施用胰岛素。
胰岛素可以是适合于应用胰岛素-葡萄糖钳的任何类型的天然或重组胰岛素或胰岛素类似物。优选地，胰岛素是快速作用胰岛素或短期作用胰岛素，更优选是快速作用胰岛素。快速作用胰岛素的例子是赖脯胰岛素、门冬胰岛素或谷赖胰岛素。短期作用胰岛素的例子是普通胰岛素或velosulin胰岛素。
根据本发明，胰岛素与葡萄糖共同施用。优选地，通过输注施用葡萄糖。在此背景中，注意本文所用的术语“葡萄糖”还包括能够将葡萄糖释放到血液中的含有葡萄糖的寡糖或多糖，例如任何类型的右旋糖，例如来自淀粉或麦芽糖糊精的部分水解产物。可以调整葡萄糖的施用以将血浆葡萄糖水平维持在正常的生理浓度内，例如从约70mg/dl到约130mg/dl。对于狗，这可能需要以约6I.U./kg体重/天的胰岛素输注剂量速率递送约10g葡萄糖/kg体重/天；或对于人类，以约3I.U./kg体重/天的胰岛素输注剂量速率递送约5g葡萄糖/kg体重/天。这可以通过将10％的葡萄糖溶液输注到普通人的外周静脉中来实现，对于中间剂量速率的胰岛素(3I.U./kg/天)以约150ml/h的速度开始并根据需要调整。可以使用具有相等输注速率的右旋糖代替葡萄糖。
葡萄糖溶液的递送速率可以通过简单的滴注方法从例如250或500ml体积的输注袋或瓶中进行控制。葡萄糖的非侵入性监视可以通过例如来自Abbott Laboratories的FreeStyle Libre来执行。
胰岛素和葡萄糖的共同施用可以在生物治疗性化合物的施用之前、之时或之后开始。通常，胰岛素和葡萄糖的共同施用进行至少约3h、至少约6h、至少约12h或至少约24h以及多至几天，这取决于生物治疗剂的类型和施用途径。
如果施用高剂量的葡萄糖，葡萄糖的施用可伴随钾盐如KCl的施用以补偿进入细胞的钾离子。此外，治疗可以通过同时施用必需氨基酸、电解质、液体和/或抗生素来支持。
生物治疗性分子可以是多肽，例如抗体，包括重组抗体或抗体片段或衍生物、免疫球蛋白融合蛋白、干扰素、白细胞介素或细胞因子，或核酸，例如DNA、RNA或经修饰的核酸，即含有至少一个修饰的结构块的核酸。
生物治疗剂可以进一步被聚乙二醇化或糖基化，与另一种活性剂缀合，或者它可以以不同的方式被修饰。
在特定实施方案中，生物治疗剂是抗体，包括完整抗体，例如IgG、IgM、IgA、IgD和IgE，抗体衍生物如单链抗体、抗体片段和抗体的缀合物，例如与药物活性基团如细胞毒素或放射性基团的缀合物。
在另一个特定的实施方案中，生物治疗剂是免疫球蛋白融合蛋白，例如细胞因子或生长因子与恒定免疫球蛋白结构域的融合蛋白和此类免疫球蛋白融合蛋白的缀合物，例如与药物活性基团如细胞毒素或放射性基团的缀合物。
在另一个特定的实施方案中，生物治疗剂是细胞因子、白细胞介素或干扰素，包括干扰素-α、干扰素-β和干扰素-γ或其缀合物。
在某些实施方案中，生物治疗剂是分子量大于约70kDa的化合物，例如治疗性抗体。
在某些实施方案中，生物治疗剂是分子量为约70KDa或更小，例如分子量为约4kDa至约70kDa的化合物。例如，生物治疗剂可以是多肽，例如治疗性抗体片段，或其他蛋白质或肽，其可具有10kDa至约70kDa、约5kDa至约70kDa且尤其是约10kDa至约50kDa的分子量。此外，生物治疗剂可以是治疗性核酸，例如反义寡核苷酸(ASO)、适体或治疗性RNA(siRNA、微RNA或mRNA)，其分子量可为约4kDa至约20kDa，特别是约6kDa至约10kDa。
施用生物治疗剂以靶向血管系统，例如通过输注或注射。在某些实施方案中，将生物治疗剂通过与胰岛素和葡萄糖不同的方式递送至受试者，例如通过注射，而胰岛素和葡萄糖通过输注进行施用，或通过与胰岛素和葡萄糖的输注不同的输注。在某些实施方案中，将生物治疗剂通过与胰岛素和/或葡萄糖相同的方式进行施用，例如，通过与胰岛素和/或葡萄糖的共同输注，特别是通过与胰岛素的共同输注。
在一个特定的实施方案中，通过输注施用治疗剂，例如抗体片段。应用胰岛素-葡萄糖钳作为对生物治疗剂输注的辅助手段通常持续时间有限。生物治疗剂的输注完成后，胰岛素-葡萄糖钳只需继续覆盖全身循环的第一个和可能的第二个周期。预计治疗剂的分子例如抗体片段将通过淋巴引流返回血管系统，尽管是在对其特定靶标进行第一轮攻击之后。
通常，生物治疗剂以天然的，即非变性的形式进行施用。此外，在某些实施方案中，生物治疗性分子不是天冬酰胺酶或生物治疗性分子不是精氨酸酶。
发明人对狗—健康的和患有癌症的狗—以及患有晚期肝细胞癌的人类患者进行的实验工作已经确定了足以增加血管系统对分子量为70kDa或更小的多肽的渗透性的胰岛素输注速率范围。
肝精氨酸酶是一种具有约35kDa分子量(即肾小球过滤可从血浆中去除的分子量)的酶。发明人发现连续输注胰岛素/葡萄糖导致对精氨酸酶的毛细血管渗透性增加，足以引起外渗，从而保护它不被肾脏消除。
白蛋白的分子量为72kDa，通常通过扩散到血管外液或通过肾小球滤过导致的损失很少。发明人发现连续输注胰岛素/葡萄糖导致白蛋白适度外渗，从而引起轻微水肿。
活性形式的天冬酰胺酶是一种分子量为约140kDa的四聚体。发明人尝试将胰岛素/葡萄糖钳与其四聚体形式的天冬酰胺酶一起使用。使用胰岛素-葡萄糖钳时，没有发现天冬酰胺酶的外渗或肾小球过滤的证据。
基于这种用分子量存在差异的不同蛋白质的实验工作，发明人认为假设具有分子量为70Da或更小的化合物的外渗通常通过共同施用胰岛素和葡萄糖而得到增加是合理的。这种效应可用于改善生物治疗剂的递送，从而改善其功效。
输注装置
在大多数情况下，这种输注是在医院的密切医疗监督下进行的。正如当前的Covid-19流行所表明的那样，即使在拥有先进医疗设施的发达国家，医疗保健能力也可能达到极限。在Covid-19大流行的现阶段，人们对通过抗体和/或抗体片段的治疗寄予厚望。根据本发明，不需要复杂和昂贵的输注设备的用于受控输注速率的简单装置可以显著帮助递送抗体片段和胰岛素的溶液。
因此，本发明的另一个方面是一种用于液体药物通过输注管线4的受控输注速率的输注装置，包括第一注射器2和第二注射器6，其中第一注射器包括用于通过输注来施用给受试者的液体药物组合物1，其中所述药物组合物包含至少一种药物剂，其中第二注射器包含液体5，例如水或生理缓冲溶液，特别是不含药物剂的液体，并且其中第一注射器2通过连接器8与第二注射器6分开，连接器8具有孔口20对液体5从第二注射器6到第一注射器2流动的预设阻力。此外，装置可以包括压力源，例如气压源，用于迫使液体5从注射器6进入注射器2。气压源可以是另一注射器11，特别是更大的注射器，连接到第二注射器6，例如通过连接器10。在某些实施方案中，另一注射器11的体积是第二注射器6的体积至少约5倍、至少约10倍或至少约15倍且高达约50倍。在某些实施方案中，第一注射器2和第二注射器6属于阻力损失型的。
本发明的又一方面是一种输注套件，包括注射器2、6和11，包括锁定件9的连接器8，包括阀的连接器10，以及任选地输注管线4。
在特定实施方案中，存在于第一注射器2中的药物剂是生物治疗剂，特别是抗体或抗体片段，和/或胰岛素，例如如上所述。
在特定实施方案中，所述输注装置用于将生物治疗剂与如上所述的胰岛素-葡萄糖钳共同施用。
图1中显示了装置的一个实施方案。将待输注的药物(例如胰岛素或含有抗体片段的溶液)1填充(或预填充)到具有柱塞3的注射器2中。通常，注射器2的尺寸为约1至约10ml。注射器2背对背连接到注射器6，注射器6填充(或预填充)有液体5，例如水或缓冲液。如图所示，柱塞7位于注射器6的出口端。连接这两个注射器的是孔口连接器8。锁定件9可以与连接器8分开或成一体。
如图1a所示，连接器8设有细孔或孔口20，其对液体例如水从注射器6进入注射器2的流速提供预设阻力。为了将水的流速限制在例如1巴的驱动压力下约5ml/h，孔口20的直径优选地为15微米或更小，例如约13微米。可以在薄金属箔21中制作这样的小孔，包覆成型以制作连接器8。
可以提供不同的孔口以控制药物1进入输注管线4的流速。将水5从注射器6排出到注射器2中并因此将药物1排出到输注管线4中的驱动压由空气12提供，空气12被压缩在大注射器11中。注射器11通过带阀的连接器10连接到注射器6。为了产生受控压力，大注射器的柱塞13可以从起始位置移动到位置14，从而将注射器11中的空气体积减少到大约一半。可以通过如箭头15所示的夹紧将其锁定在该位置，气压为约2巴。如果注射器11的体积为50ml，并且注射器2和6的体积为5ml，则压力以及因此输注速率将从输注开始到结束降低约20％，这对于大多数实用理由是可以接受的。如果需要，可以通过更大体积的注射器11或通过在输注期间将柱塞13推进通过位置14一次或两次来减少压降。为了最小化柱塞3和7在注射器2和6中的摩擦作用，这些注射器优选地应是阻力损失型的。
可以将用于递送抗体片段或任何其他感兴趣的蛋白质的溶液的孔口校准为在15分钟内递送5ml；递送5ml适当胰岛素溶液的孔口可以定时在60分钟内完成。
Claims (29)
1.用于医学用途的胰岛素，其中所述胰岛素与葡萄糖和生物治疗性分子共同施用。
2.根据权利要求1使用的胰岛素，其用于人类医药或兽医医药中。
3.根据权利要求1或2使用的胰岛素，其中所述胰岛素与葡萄糖作为胰岛素-葡萄糖钳共同施用。
4.根据权利要求1-3中任一项使用的胰岛素，其中所述生物治疗性分子的外渗得到辅助。
5.根据权利要求1-5中任一项使用的胰岛素，其中所述胰岛素是快速作用胰岛素或短期作用胰岛素，特别是快速作用胰岛素。
6.根据权利要求1-5中任一项使用的胰岛素，其中通过输注施用所述胰岛素。
7.根据权利要求1-6中任一项使用的胰岛素，其中以1.5至6I.U./kg体重//天，优选地2至4I.U./kg体重//天，最优选地约3I.U./kg体重//天的速率向人类受试者施用所述胰岛素。
8.根据权利要求1-7中任一项使用的胰岛素，其中通过输注施用所述葡萄糖。
9.根据权利要求1-8中任一项使用的胰岛素，其中以调节生理上可接受的葡萄糖水平的速率向受试者施用所述葡萄糖，所述生理上可接受的葡萄糖水平为例如对于人类受试者约70mg/dl至约130mg/dl。
10.根据权利要求1-9中任一项使用的胰岛素，其中通过注射或通过输注施用所述生物治疗性分子。
11.根据权利要求1-10中任一项使用的胰岛素，其中所述生物治疗性分子具有约4kDa至约70kDa的分子量。
12.根据权利要求1-11中任一项使用的胰岛素，其中所述生物治疗性分子是多肽，其是抗体、抗体衍生物、抗体片段、免疫球蛋白融合蛋白、干扰素、白细胞介素或细胞因子。
13.根据权利要求1-12中任一项使用的胰岛素，其中所述生物治疗性分子是单克隆抗体片段。
14.根据权利要求12-13中任一项使用的胰岛素，其中所述生物治疗性分子具有约5kDa至约70kDa，特别是约10kDa至约50kDa的分子量。
15.根据权利要求1-11中任一项使用的胰岛素，其中所述生物治疗性分子是核酸。
16.根据权利要求1-11或15中任一项使用的胰岛素，其中所述生物治疗性分子是DNA、RNA或经修饰的核酸。
17.根据权利要求1-11、15或16中任一项使用的胰岛素，其中所述生物治疗性分子是适体、反义分子或治疗性RNA。
18.根据权利要求1-11或15-17使用的胰岛素，其中所述生物治疗性分子具有约4kDa至约20kDa，特别是约6kDa至约10kDa的分子量。
19.根据权利要求1-18中任一项使用的胰岛素，其中所述生物治疗性分子不是天冬酰胺酶或精氨酸酶。
20.一种将生物治疗性分子施用至有需要的受试者的方法，其中将所述生物治疗性分子与胰岛素和葡萄糖共同施用。
21.权利要求20的方法，其中所述受试者是人。
22.权利要求20的方法，其中所述受试者是非人类哺乳动物。
23.权利要求20的方法，其中所述胰岛素与所述葡萄糖作为胰岛素-葡萄糖钳进行施用。
24.一种用于液体药物1通过输注管线4的受控输注速率的输注装置，包括两个相互连接的注射器2和6，由连接器8分开，具有孔20对液体5从注射器6进入注射器2流动的预设阻力。
25.根据权利要求24的装置，还包括用于迫使液体5从注射器6进入注射器2的压力源。
26.根据权利要求25的装置，其中所述压力源是气压源。
27.根据权利要求25的装置，其中所述气压源是连接到注射器6的更大的注射器11。
28.根据权利要求24-27中任一项的装置，其中注射器2和6是阻力损失型的。
29.一种输注套件，包括注射器2、6和11，注射器2和6之间的连接器8，注射器6和11之间的连接器10，以及任选地输注管线4，其中所述连接器8包括锁定件9，其中所述连接器10包括阀。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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