JP6209248B2 - Dll4アンタゴニストおよび降圧剤の治療的併用およびそれらによる治療の方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年10月16日に提出された米国仮特許出願第61/252,473号の優先権による恩典を主張し、それはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明は腫瘍学の分野に関し、癌を治療するための新規組成物および方法を提供する。本発明は、DLL4アンタゴニストと1つまたは複数の降圧剤とを含む薬学的組成物、ならびにそれを用いるための方法およびキットを提供する。
癌は先進諸国における死亡の主因の1つであり、米国だけでも毎年、100万人を超える人が癌と診断され、500,000人が死亡している。全体的にみて、人々の3人に1人以上は人生の間に何らかの型の癌を発症すると推定されている。癌には200を上回る異なる種類があり、そのうち4つ‐乳癌、肺癌、結腸直腸癌および前立腺癌‐が、新規発症例全体の過半数を占める(Jemal et al., 2003, Cancer J. Clin. 53 :5-26(非特許文献1))。
[本発明1001]
デルタ様リガンド-4(DLL4)アンタゴニストおよび1つまたは複数の降圧剤を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、癌を治療する方法であって、DLL4アンタゴニストがヒトDLL4と特異的に結合する抗体である、前記方法。
[本発明1002]
対象が、高血圧に罹患している、高血圧を発症するリスクを有する、または高血圧の予防もしくは抑制が望まれる対象である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
対象が、心血管疾患のリスクを有する、または他の方法では高血圧を発症することなしに適量のDLL4アンタゴニストによって治療することができない、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
前記抗体および降圧剤が、別々にまたは同時に投与される、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記抗体がヒトDLL4のアミノ末端領域(SEQ ID NO:11)と特異的に結合する、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記抗体がATCC寄託番号PTA-8425を有するプラスミドによってコードされる、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記抗体が、ヒトDLL4との特異的結合に関して、寄託番号PTA-8425を有するATCCに寄託されたプラスミドによってコードされる抗体と競合する、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記抗体がモノクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、Fab抗体、Fv抗体およびscFv抗体からなる群より選択される、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記抗体が、
(i)CDRアミノ酸配列 CDR1(SEQ ID NO:1);CDR2(SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、またはSEQ ID NO:4);およびCDR3(SEQ ID NO:5)を含む重鎖可変領域、ならびに(ii)CDRアミノ酸配列 CDR1(SEQ ID NO:7);CDR2(SEQ ID NO:8);およびCDR3(SEQ ID NO:9)を含む軽鎖可変領域
を含む、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
重鎖可変領域がCDRアミノ酸配列 CDR1(SEQ ID NO:1)、CDR2(SEQ ID NO:3)およびCDR3(SEQ ID NO:5)を含み、かつ軽鎖可変領域がCDRアミノ酸配列 CDR1(SEQ ID NO:7);CDR2(SEQ ID NO:8);およびCDR3(SEQ ID NO:9)を含む、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記抗体がSEQ ID NO:6のアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記抗体がSEQ ID NO:10のアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
降圧剤が、利尿剤、アドレナリン受容体アンタゴニスト、アドレナリン受容体アゴニスト、カルシウムチャンネル遮断剤、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、血管拡張剤、レニン阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
利尿剤が、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トルセミド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、クロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、シクロチアジド、メブチジド、インダパミド、クロルタリドン、メトラゾン、キネタゾン、クロパミド、メフルシド、クロフェナミド、メチクラン、キシパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、アミロライド、トリアムテレン、エプレレノン、ベンザミル、カンレノ酸カリウム、カンレノン、スピロノラクトン、マンニトール、グルコース、尿素、コニバプタン、レルコバプタン、ネリバプタン(nelivaptan)、リキシバプタン、モザバプタン、サタバプタン、トルバプタン、デメクロサイクリン、メルサリル酸、メラルライド、メルカプトメリン、マーキュロフィリン、メレトキシリンプロカイン、カロメル、カフェイン、テオブロミン、パラキサンチン、テオフィリン、アセタゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド、スルホンアミド、トピラマート、アマノジン、アルブチン、クロラザニル、エトゾリン、ヒドラカルバジン、イソソルビド、メトカルコン、ムゾリミン、ペルヘキシリン、およびチクリナフェンからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
アドレナリン受容体アンタゴニストが、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、アセブトロール、ビソプロロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、ブシンドロール、ネビボロール、アルプレノロール;アモスラロール、アロチノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、インデノロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、モプロロール、ナドキソロール、ニプラジロール、ペンブトロール、プラクトロール、プロネタロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、トリプロロール、キシベノロール、フェノキシベンザミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、トリマゾシン、フェントラミン、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、フェンスピリド、インドラミン、ラベタロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、タムスロシン、トラゾリン、モクソニジン、レセルピンおよびヨヒンビンからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1016]
アドレナリン受容体アゴニストが、クロニジン、メチルドパ、グアンファシン、メトキサミン、メチルノルエピネフリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、キシラジンおよびチザニジンからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1017]
カルシウムチャンネル遮断剤が、アムロジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、イスラジピン、ニトレンジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ベプリジル、クレンチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノンおよびペルヘキシリンからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1018]
ACE阻害剤が、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、セロナプリル、カソキニン(casokinin)、ラクトキニン(lactokinin)、テプロチド、アラセプリル、シラザプリル、デラプリル、イミダプリル、モエキシプリル、レンチアプリル、スピラプリル、テモカプリル、モベルチプリルおよびトランドラプリルからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1019]
アンジオテンシンII受容体アンタゴニストが、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1020]
アルドステロンアンタゴニストが、エプレレノン、カンレノンおよびスピロノラクトンからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1021]
血管拡張剤が、ベンシクラン、シンナリジン、シチコリン、シクランデラート、シクロニカート、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、エブルナモニン、ファスジル、フェノキセジル、フルナリジン、イブジラスト、イフェンプロジル、ロメリジン、ナフロニル、ニカメタート、ニセルゴリン、ニモジピン、パパベリン、チノフェドリン、ビンカミン、ビンポセチン、ビキジル、アモトリフェン、ベンダゾール、ヘミコハク酸ベンフロジル、ベンズヨーダロン、クロラシジン、クロモナール、クロベンフラール、クロニトラート、クロリクロメン、ジラゼプ、ジピリダモール、ドロプレニラミン、エフロキサート、四硝酸エリトリチル、エタフェノン、フェンジリン、フロレジル、ガングレフェン、ヘキセストロールビス(β-ジエチルアミノエチル)エーテル、ヘキソベンジン、イトラミントシラート、ケリン、リドフラジン、六硝酸マンニトール、メジバジン、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエリトリトール、ペントリニトロール、ペルヘキシリン、ピメフィリン、プレニラミン、硝酸プロパチル、トラピジル、トリクロミル、トリメタジジン、リン酸トロールニトラート、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ニトロプルシドナトリウム、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリトリトール、テオブロミン、ビスナジン、ニコチン酸アルミニウム、バメタン、ベンシクラン、ベタヒスチン、ブラジキニン、ブロビンカミン、ブフェニオド、ブフロメジル、ブタラミン、セチエジル、シクロニカート、シネパジド、シンナリジン、シクランデラート、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、エレドイシン、フェノキセジル、フルナリジン、ヘプロニカート、イフェンプロジル、イロプロスト、イノシトールニアシナート、イソクスプリン、カリジン、カリクレイン、モキシシリト、ナフロニル、ニカメタート、ニセルゴリン、ニコフラノース、ニリドリン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ピリベジル、プロスタグランジンE1、スロクチジル、トラゾリンおよびニコチン酸キサンチノールからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1022]
レニン阻害剤が、アリスキレンおよびレミキレンからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1023]
第3の治療剤を投与する段階をさらに含む、本発明1013の方法。
[本発明1024]
DLL4アンタゴニストによる治療を受けている患者における高血圧を改善する方法であって、DLL4アンタゴニストがヒトDLL4と特異的に結合する抗体であり、
該抗体による治療を受けている患者に対して有効量の降圧剤を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1025]
前記抗体および降圧剤が、別々にまたは同時に投与される、本発明1024の方法。
[本発明1026]
降圧剤が、利尿剤、アドレナリン受容体アンタゴニスト、アドレナリン受容体アゴニスト、カルシウムチャンネル遮断剤、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、血管拡張剤、レニン阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1024〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
DLL4アンタゴニストによる治療を受けている患者における高血圧を予防する方法であって、DLL4アンタゴニストがヒトDLL4と特異的に結合する抗体であり、
該抗体による治療を受けている患者に対して有効量の降圧剤を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1028]
降圧剤が、前記抗体の投与の前、同時、または後に投与される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
降圧剤が、利尿剤、アドレナリン受容体アンタゴニスト、アドレナリン受容体アゴニスト、カルシウムチャンネル遮断剤、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、血管拡張剤、レニン阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1027〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
DLL4アンタゴニストによる治療を受けている患者を高血圧の発症に関してモニターする方法であって、DLL4アンタゴニストがヒトDLL4と特異的に結合する抗体であり、
a.該抗体による治療を受けている患者の血圧を、正常範囲を上回る血圧に備えて測定する段階;
b.血圧が上昇している患者に対して1つまたは複数の降圧剤を投与する段階
を含む、前記方法。
[本発明1031]
DLL4アンタゴニストおよび1つまたは複数の降圧剤を含む薬学的組成物であって、DLL4アンタゴニストがヒトDLL4と特異的に結合する抗体である、薬学的組成物。
[本発明1032]
薬学的に許容される担体をさらに含む、本発明1031の薬学的組成物。
[本発明1033]
前記抗体が、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、Fab抗体、Fab'抗体、F(ab')2抗体、Fv抗体およびscFv抗体からなる群より選択される、本発明1031または1032の薬学的組成物。
[本発明1034]
前記抗体がヒトDLL4のアミノ末端領域(SEQ ID NO:11)と特異的に結合する、本発明1031〜1033のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1035]
前記抗体がATCC寄託番号PTA-8425を有するプラスミドによってコードされる、本発明1031〜1034のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1036]
前記抗体が、
(i)CDRアミノ酸配列 CDR1(SEQ ID NO:1);CDR2(SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3またはSEQ ID NO:4);およびCDR3(SEQ ID NO:5)を含む重鎖可変領域、ならびに(ii)CDRアミノ酸配列 CDR1(SEQ ID NO:7);CDR2(SEQ ID NO:8);およびCDR3(SEQ ID NO:9)を含む軽鎖可変領域
を含む、本発明1031〜1034のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1037]
重鎖可変領域がCDRアミノ酸配列 CDR1(SEQ ID NO:1)、CDR2(SEQ ID NO:3)およびCDR3(SEQ ID NO:5)を含み、かつ軽鎖可変領域がCDRアミノ酸配列 CDR1(SEQ ID NO:7);CDR2(SEQ ID NO:8);およびCDR3(SEQ ID NO:9)を含む、本発明1031〜1034および1036のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1038]
前記抗体がSEQ ID NO:6のアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、本発明1031〜1034および1037のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1039]
前記抗体がSEQ ID NO:10のアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、本発明1031〜1034および1037〜1038のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1040]
降圧剤が、利尿剤、アドレナリン受容体アンタゴニスト、アドレナリン受容体アゴニスト、カルシウムチャンネル遮断剤、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、血管拡張剤、レニン阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1031〜1039のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1041]
利尿剤が、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、トルセミド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、クロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、シクロチアジド、メブチジド、インダパミド、クロルタリドン、メトラゾン、キネタゾン、クロパミド、メフルシド、クロフェナミド、メチクラン、キシパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、アミロライド、トリアムテレン、エプレレノン、ベンザミル、カンレノ酸カリウム、カンレノン、スピロノラクトン、マンニトール、グルコース、尿素、コニバプタン、レルコバプタン、ネリバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、サタバプタン、トルバプタン、デメクロサイクリン、メルサリル酸、メラルライド、メルカプトメリン、マーキュロフィリン、メレトキシリンプロカイン、カロメル、カフェイン、テオブロミン、パラキサンチン、テオフィリン、アセタゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド、スルホンアミド、トピラマート、アマノジン、アルブチン、クロラザニル、エトゾリン、ヒドラカルバジン、イソソルビド、メトカルコン、ムゾリミン、ペルヘキシリンおよびチクリナフェンからなる群より選択される、本発明1040の薬学的組成物。
[本発明1042]
アドレナリン受容体アンタゴニストが、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、アセブトロール、ビソプロロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、ブシンドロール、ネビボロール、アルプレノロール;アモスラロール、アロチノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、インデノロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、モプロロール、ナドキソロール、ニプラジロール、ペンブトロール、プラクトロール、プロネタロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、トリプロロール、キシベノロール、フェノキシベンザミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、トリマゾシン、フェントラミン、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、フェンスピリド、インドラミン、ラベタロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、タムスロシン、トラゾリン、モクソニジン、レセルピンおよびヨヒンビンからなる群より選択される、本発明1040の薬学的組成物。
[本発明1043]
アドレナリン受容体アゴニストが、クロニジン、メチルドパ、グアンファシン、メトキサミン、メチルノルエピネフリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、キシラジンおよびチザニジンからなる群より選択される、本発明1040の薬学的組成物。
[本発明1044]
カルシウムチャンネル遮断剤が、アムロジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、イスラジピン、ニトレンジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ベプリジル、クレンチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノンおよびペルヘキシリンからなる群より選択される、本発明1040の薬学的組成物。
[本発明1045]
ACE阻害剤が、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、セロナプリル、カソキニン、ラクトキニン、テプロチド、アラセプリル、シラザプリル、デラプリル、イミダプリル、モエキシプリル、レンチアプリル、スピラプリル、テモカプリル、モベルチプリルおよびトランドラプリルからなる群より選択される、本発明1040の薬学的組成物。
[本発明1046]
アンジオテンシンII受容体アンタゴニストが、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンからなる群より選択される、本発明1040の薬学的組成物。
[本発明1047]
アルドステロンアンタゴニストが、エプレレノン、カンレノンおよびスピロノラクトンからなる群より選択される、本発明1040の薬学的組成物。
[本発明1048]
血管拡張剤が、ベンシクラン、シンナリジン、シチコリン、シクランデラート、シクロニカート、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、エブルナモニン、ファスジル、フェノキセジル、フルナリジン、イブジラスト、イフェンプロジル、ロメリジン、ナフロニル、ニカメタート、ニセルゴリン、ニモジピン、パパベリン、チノフェドリン、ビンカミン、ビンポセチン、ビキジル、アモトリフェン、ベンダゾール、ヘミコハク酸ベンフロジル、ベンズヨーダロン、クロラシジン、クロモナール、クロベンフラール、クロニトラート、クロリクロメン、ジラゼプ、ジピリダモール、ドロプレニラミン、エフロキサート、四硝酸エリトリチル、エタフェノン、フェンジリン、フロレジル、ガングレフェン、ヘキセストロールビス(β-ジエチルアミノエチル)エーテル、ヘキソベンジン、イトラミントシラート、ケリン、リドフラジン、六硝酸マンニトール、メジバジン、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエリトリトール、ペントリニトロール、ペルヘキシリン、ピメフィリン、プレニラミン、硝酸プロパチル、トラピジル、トリクロミル、トリメタジジン、リン酸トロールニトラート、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ニトロプルシドナトリウム、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリトリトール、テオブロミン、ビスナジン、ニコチン酸アルミニウム、バメタン、ベンシクラン、ベタヒスチン、ブラジキニン、ブロビンカミン、ブフェニオド、ブフロメジル、ブタラミン、セチエジル、シクロニカート、シネパジド、シンナリジン、シクランデラート、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、エレドイシン、フェノキセジル、フルナリジン、ヘプロニカート、イフェンプロジル、イロプロスト、イノシトールニアシナート、イソクスプリン、カリジン、カリクレイン、モキシシリト、ナフロニル、ニカメタート、ニセルゴリン、ニコフラノース、ニリドリン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ピリベジル、プロスタグランジンE1、スロクチジル、トラゾリンおよびニコチン酸キサンチノールからなる群より選択される、本発明1040の薬学的組成物。
[本発明1049]
レニン阻害剤が、アリスキレンおよびレミキレンからなる群より選択される、本発明1040の薬学的組成物。
[本発明1050]
容器を含むキットであって、容器がDLL4アンタゴニストと薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物をその中に含み、DLL4アンタゴニストがヒトDLL4と特異的に結合する抗体であり、かつ容器が、癌を治療するために該組成物が降圧剤と組み合わせて使用できることを示す添付文書をさらに含む、キット。
[本発明1051]
容器が1つまたは複数の降圧剤をさらに含む、本発明1050のキット。
「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも1つの抗原認識部位を通じて、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、糖質、ポリヌクレオチド、脂質または前記のものの組み合わせなどの標的を認識してそれと特異的に結合する、免疫グロブリン分子のことを意味して用いられる。ある態様において、本発明の抗体には、DLL4と特異的に結合するアンタゴニスト抗体が含まれる。そのような抗体は、例えば、DLL4受容体のリガンド結合、受容体二量体化、および/または下流シグナル伝達に干渉することができる。
ある態様において、DLL4アンタゴニストは、DLL4と特異的に結合する抗体(すなわち、抗DLL4抗体)などの抗体である。ある態様において、抗体はヒトDLL4と特異的に結合する。
本発明において有用な降圧剤は、利尿剤、アドレナリン受容体アンタゴニスト、アドレナリン受容体アゴニスト、カルシウムチャンネル遮断剤、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、血管拡張剤およびレニン阻害剤を含む、いくつかのクラスに該当する。
本発明の薬学的組成物は、抗DLL4抗体および1つまたは複数の降圧剤を含む。本発明の薬学的組成物は、抗DLL4抗体および1つまたは複数の降圧剤を薬学的に許容される担体(例えば、媒体または添加剤)と組み合わせることにより、貯蔵および使用に備えて調製することができる。他の態様において、抗DLL4抗体および1つまたは複数の降圧剤は別々の組成物中にあり、この場合には組成物はそれぞれ、それぞれの薬剤に適した薬学的に許容される担体とともに製剤化されている。
ある態様においては、抗DLL4抗体および降圧剤を、癌の治療のための1つまたは複数の追加的な化合物または治療法と組み合わせて投与することができる。そのような追加的な抗癌化合物には、細胞毒性剤、化学療法剤、増殖抑制剤または治療用抗体が含まれる。別々の薬学的組成物を用いる場合には、抗DLL4抗体および1つまたは複数の追加的な薬剤を同時に投与してもよく、または逐次的に投与してもよい。
高血圧を、その病状を有するかまたはそのリスクを有する対象においてコントロールするためには、抗DLL4抗体および1つまたは複数の降圧剤を共投与することが望ましい。1つの態様において、抗DLL4抗体および1つまたは複数の降圧剤の使用は、高血圧を有するか、またはその発症のリスクを有する対象に向けられる。
本発明の薬学的組成物および方法は、癌に罹患した対象を治療するために用いることができる。ある態様において、本発明の方法は、通常であれば、特定の対象を高血圧に起因する合併症を発症するリスクに曝さずに用いることはできないと考えられる投与量での、抗DLL4抗体による、癌に罹患した対象の治療を可能にする。
本発明はまた、抗DLL4抗体および降圧剤を含むキットを提供し、これは本明細書に記載された方法を実施するために用いることができる。ある態様において、本キットは、抗DLL4抗体と、包装材料の中に含められた添付文書とを含む。他の態様において、本キットは、抗DLL4抗体、少なくとも1つの降圧剤、および包装材料の中に含められた添付文書を含む。抗DLL4抗体および1つまたは複数の降圧剤を、同時投与のために単一の薬学的組成物として混ぜ合わせてもよく、逐次投与もしくは同時投与のために別々の容器内に入れてもよい。他の態様において、本キットはまた、1つまたは複数の別の抗癌治療剤、例えば化学療法剤または治療用抗体なども含むことができる。ある態様において、添付文書は、癌を治療するためもしくは腫瘍成長を減少させるために抗DLL4抗体を用いうること、および抗DLL4抗体の投与によって引き起こされる高血圧を軽減するために降圧剤を抗DLL4抗体と併用しうることを示しているか、または抗DLL4抗体および降圧剤の投与量、投与計画、ならびにそれらによる治療を受ける対象のモニタリングに関する指示を含む。当業者は、開示された本発明の薬学的組成物を、当技術分野において周知である確立されたキット形式の1つの中に容易に組み入れることができることを容易に理解するであろう。
進行固形腫瘍を有する被験者33人に、第I相臨床試験におけるOMP-21M18による治療を開始した。この治験は、進行固形腫瘍を有する被験者におけるOMP-21M18の最大耐量(MTD)、安全性、薬物動態、免疫原性および予備的有効性を明らかにする目的でデザインした。被験者は全例、転移性または切除不能である組織学的に確認された悪性腫瘍を有しており、彼らの癌に対して高度の治療を受けていた。組み入れの時点で、標準的な治癒的療法は残されておらず、延命効果(survival benefit)が実証されている治療法も全くなかった。
0.5mg/kgコホートに組み入れられた被験者1は、肝臓に転移した盲腸腺癌を有する78歳男性である。図1の表は、OMP-21M18の第I相臨床試験の全体にわたる、被験者1の血圧読取り値および降圧治療の概略である。この被験者の既往歴には、高血圧、心筋梗塞(15年前)、うっ血性心不全および発作性心房細胞の診断が含まれる。試験登録時に、被験者は過去5カ月間にわたり、高血圧に対して塩酸ベナゼプリル(ロテンシン(登録商標))30mg経口1日1回を服用していた。第1日時点の、被験者のベースライン血圧は135/73mm Hgであった。第0日に、この被験者はOMP-21M18の0.5mg/kgでの週1回投与の1回目の投薬を受けた。第24日に血圧が183/89に上昇したため、ロテンシン(登録商標)の用量が40mg経口1日1回に増量され、ベシル酸アムロジピン(ノルバスク(登録商標))5mg/1日1回が開始された。第32日に、血圧読取り値が177/88mm Hgであったため、ノルバスク(登録商標)用量が10mg経口1日1回に増量された。第41日に、血圧読取り値が160/85mm Hgであったため、ヒドロクロロチアジドが追加された。被験者1に関して報告された最高血圧は第21日の注入15分後であり、199/92であった。この被験者ではロテンシン(登録商標)、ノルバスク(登録商標)およびヒドロクロロチアジドの継続下で適切な血圧コントロールが得られ、高血圧に関連した症状は全くみられなかった。
1.0mg/kgコホートに組み入れられた被験者2は、低悪性度平滑筋肉腫を有する55歳男性である。図2の表は、OMP-21M18の第I相臨床試験の全体にわたる、被験者2の血圧読取り値および降圧治療の概略である。この被験者の病歴には高血圧の診断が含まれた。試験登録の時点で、被験者は高血圧に対して3年間にわたってリシノプリル10mg経口1日1回を服用していた。ベースライン血圧は141/85mm Hgであった。第0日に、この被験者はOMP-21M18の1mg/kgでの週1回投与の1回目の投薬を受けた。第7日に、被験者の血圧は177/93mm Hgという高値に上昇し、このため第13日に、イルベサルタン/ヒドロクロロチアジド300/12.5mg経口1日1回がリシノプリルに追加された。第14日には、血圧読取り値が173/110mm Hgの高血圧であったため、計画していた試験薬の投与が行われなかった。リシノプリル10mg経口1日1回+イルベサルタン/ヒドロクロロチアジド300/12.5mg経口1日1回のレジメンでは被験者の血圧を適切にコントロールすることができず、このため第17日に、イルベサルタン/ヒドロクロロチアジドおよびリシノプリルが中止され、ラベタロール100mg経口1日2回およびプリンザイド(登録商標)10/12.5経口1日1回が開始された。第21日に、血圧読取り値が164/112mm Hgであったため、ラベタロールが毎朝300mgおよび毎夜200mgに増量された。2日後に、ラベタロール用量が400mg経口1日2回に増量された。このレジメンにより、被験者の血圧は第55日までコントロールされたが、その時点で血圧読取り値が163/91mm Hgが観察されたことから、プリンザイド(登録商標)用量が20/25経口1日1回に増量された。第84日に、被験者の血圧は167/102mm Hgであり、ラシックス20mg経口1日1回がレジメンに追加された。第84日の血圧読取り値が高値であったため、この被験者へのOMP-21M18の投与は行われなかった。第87日に、血圧コントロールを再び得るために、ノルバスク(登録商標)10mg経口1日1回が開始された。ラベタロール400経口1日2回、ラシックス20mg経口1日1回、ノルバスク(登録商標)10mg経口1日1回およびプリンザイド(登録商標)20/25mg経口1日2回というこの被験者のレジメンにより、彼の血圧は以後コントロールされ、彼はさらに7回のOMP-21M18投薬を、高血圧を伴わずに受けることができた。
2.5mg/kgコホートに組み入れられた被験者3は、右眼の脈絡膜黒色腫ならびに肝臓および肺の両方に転移を有する64歳女性である。図3の表は、OMP-21M18の第I相臨床試験の全体にわたる、被験者3の血圧読取り値および降圧治療の概略である。この被験者には高血圧の既往歴がなかった。この被験者のベースライン血圧は96/54mm Hgであった。第0日に、被験者はOMP-21M18の2.5mg/kgでの週1回投与の1回目の投薬を受けた。第21日に、被験者の血圧読取り値は159/90mmHgであり、ダイアジド(登録商標)(ヒドロクロロチアジドおよびトリアムテレン)1錠の経口1日1回投与が開始された。被験者の血圧は第112日まで適切にコントロールされたが、その時点で彼女の血圧は152/77mm Hgに上昇していることが認められた。血圧コントロールを再び得るために、ダイアジド(登録商標)が中止され、被験者へのノルバスク(登録商標)(ベシル酸アムロジピン)5mg経口1日1回投与が開始された。第141日に、足踝浮腫を理由としてノルバスク(登録商標)治療が中止され、リシノプリル20mg経口1日1回が開始された。第144日に、被験者のリシノプリル用量は20mg経口1日2回に増量された。第146日に、被験者の血圧読取り値は143/85mm Hgであった。この被験者では血圧上昇に関連した症状はみられていない。この被験者は治療を継続し、OMP-21M18の注入を13回受けた。
2.5mg/kgコホートに組み入れられた被験者4は高血圧の病歴を有し、試験登録時にダイアジドおよびリシノプリルを服用していた。この被験者のベースライン時の血圧は118/73であった。第14日に、被験者の血圧は153/79であった。治験担当医によれば、血圧の上昇は試験薬とは関係がなかった。この被験者では高血圧に関連した症状がみられなかった。
10mg/kgコホートに組み入れられた被験者5は、ステージIVの結腸直腸癌を有する56歳女性である。図4の表は、OMP-21M18の第I相臨床試験の全体にわたる、被験者5の血圧読取り値および降圧治療の概略である。この被験者の既往歴には、冠動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化および労作性狭心症(クラス1)の診断が含まれる。被験者5のベースライン血圧は、第-28日の時点で130/90mm Hgであった。第0日に、この被験者は、OMP-21M18の10mg/kgでの隔週1回投与の1回目の投薬を受けた。第9日に、この被験者の血圧は160/90mm Hgと高値であり、リシノプリル10mg経口1日1回が開始された。第14日に、クリニックでのこの被験者の血圧読取り値は135〜140/90mm Hgと、より低値になったため、彼女に対するリシノプリルの用量は5mg経口1日1回に減量された。第26日に、この被験者の家庭での血圧は170/90mm Hgであり、カプトプリル25mgの経口単回投与が行われた。第28日に、被験者のリシノプリルの投与量は再び10mg経口1日1回に増量された。第56日に、血圧読取り値が140-145/90mm Hgであったため、リシノプリルの用量は10mg経口1日2回に増量された。第62日に、被験者の血圧は190/120mm Hgであり、循環器医による診察を受け、この循環器医がリシノプリルを中止し、彼女に対してロサルタン(lozartan)25mg経口1日1回、ビソプロロール2.5mg経口1日1回およびアムロジピン5mg経口1日1回を開始した。3日後の第65日に、被験者の血圧は依然として170/106mm Hgであった。循環器医はロサルタンの用量を50mg経口1日1回に増量し、かつビソプロロールの用量を5mg経口1日1回に増量した。
10mg/kgコホートに組み入れられた被験者6には、高血圧の既往歴はなかった。この被験者のベースライン血圧は125/90であった。第9日に、被験者はエナラプリル10mg1日2回を開始した。その後の血圧は140/90であった。第28日に、この被験者の1回の血圧読取り値は150/90であった。その後の血圧読取り値は150/90であった。この被験者は高血圧に関連した症状がなく、治療を継続して受けた。
10mg/kgコホートに組み入れられた被験者7は、ステージIVの直腸S状結腸移行部腺癌を有する71歳女性である。図5の表は、OMP-21M18の第I相臨床試験の全体にわたる、被験者7の血圧読取り値および降圧治療の概略である。この被験者の既往歴には、冠動脈性心疾患、動脈性高血圧およびアテローム性動脈硬化が含まれる。この被験者は過去10年間にわたり、高血圧に対してエナラプリル5mg経口1日2回を服用していた。第-1日時点の、この被験者のベースライン血圧は135/90mm Hgであった。第0日に、彼女はOMP-21M18の10mg/kg隔週1回投与の1回目の投薬を受けた。被験者の血圧読取り値が170/90mm Hgであった第9日に、被験者に対するエナラプリル用量が10mg1日2回に増量された。被験者の血圧読取り値が155/90mm Hgであった第56日に、アムロジピン5mg経口1日1回が開始された。被験者の第70日時点の血圧読取り値は145〜150/90mm Hgであった。この被験者は高血圧に関連した症状がなく、治療を継続して受けた。
10mg/kgコホートに組み入れられた被験者8は、ステージIVの結腸直腸癌を有する58歳男性である。図6の表は、OMP-21M18の第I相臨床試験の全体にわたる、被験者8の血圧読取り値および降圧治療の概略である。彼の既往歴には高血圧の診断が含まれる。試験登録の時点で、この被験者は過去6年間にわたり、血圧をコントロールするために必要時にカプトプリル25mg経口1日1回を服用していた。第-28日時点のこの被験者のベースライン血圧は140/90mm Hgであった。第0日に、彼はOMP-21M18の10mg/kgでの隔週1回投与の1回目の投薬を受けた。第17日の家庭血圧読取り値が160/90mm Hgであったため、第18日にこの被験者のカプトプリル用量は12.5経口1日1回に変更された。第22日時点の、この被験者のクリニックでの次回の血圧は130/80mm Hgであった。第23〜28日に、被験者の家庭での血圧は150/90mm Hgと測定され、このため被験者のカプトプリル用量は25mg経口1日1回に増量された。その後、この被験者は、降圧剤処方をそれ以上調節することなく、さらに5回のOMP-21M18投与を受けた。この被験者は報告された高血圧に関連した症状がなく、治療を継続した。
10mg/kgコホートに組み入れられた被験者9は、局所進行性膵頭部腺癌を有する54歳男性である。図7の表は、OMP-21M18の第I相臨床試験の全体にわたる、被験者9の血圧読取り値および降圧治療の概略である。この被験者は、ゲムシタビンによる治療を過去に受けていた。この被験者に高血圧の病歴はなかった。第-1日時点のこの被験者の血圧は115/75mm Hgであった。第0日に、彼はOMP-21M18の10mg/kg隔週1回投与の1回目の投薬を受けた。第3日に、被験者は140〜145/90〜95mm Hgという血圧上昇を報告し、ニフェジピン20mg経口1日1回が開始された。第7日時点の、被験者の次回の血圧読取り値は130/80mm Hgであった。第74日に、血圧の正常化(115/75mm Hg)を理由として、患者によってニフェジピンが中止された。この被験者は高血圧に関連した症状がなく、第81日時点で治療を継続している。
Claims (29)
(a)該アンタゴニストを該対象に投与する段階、
(b)高血圧の発症に関して該対象をモニターする段階、および
(c)前記対象が高血圧を有する場合に1つまたは複数の降圧剤を前記対象に投与する段階
を含む、薬学的組成物。
(i)CDRアミノ酸配列 CDR1(SEQ ID NO:1);CDR2(SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、またはSEQ ID NO:4);およびCDR3(SEQ ID NO:5)を含む重鎖可変領域、ならびに(ii)CDRアミノ酸配列 CDR1(SEQ ID NO:7);CDR2(SEQ ID NO:8);およびCDR3(SEQ ID NO:9)を含む軽鎖可変領域。
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Family Cites Families (155)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
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GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
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US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
DK0546073T3 (da) | 1990-08-29 | 1998-02-02 | Genpharm Int | Frembringelse og anvendelse af transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
ATE164395T1 (de) | 1990-12-03 | 1998-04-15 | Genentech Inc | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
US6582959B2 (en) | 1991-03-29 | 2003-06-24 | Genentech, Inc. | Antibodies to vascular endothelial cell growth factor |
IL101728A (en) | 1991-05-03 | 2007-08-19 | Univ Yale | Human Abandonment and Delta, Restrictive Areas of Effect in Tophoric Proteins, and Methods Based on Them |
US5786158A (en) | 1992-04-30 | 1998-07-28 | Yale University | Therapeutic and diagnostic methods and compositions based on notch proteins and nucleic acids |
US20050112121A1 (en) | 1992-04-30 | 2005-05-26 | Yale University | Therapeutic and diagnostic methods and compositions based on notch proteins and nucleic acids |
US5840299A (en) | 1994-01-25 | 1998-11-24 | Athena Neurosciences, Inc. | Humanized antibodies against leukocyte adhesion molecule VLA-4 |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
EP0861261B9 (en) | 1995-06-28 | 2010-02-24 | Imperial Cancer Research Technology Limited | Nucleotide and protein sequences of vertebrate delta genes and methods based thereon |
US5730977A (en) | 1995-08-21 | 1998-03-24 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Anti-VEGF human monoclonal antibody |
JPH09124697A (ja) | 1995-11-01 | 1997-05-13 | Toagosei Co Ltd | ペプチド及びモノクローナル抗体 |
US6337387B1 (en) | 1995-11-17 | 2002-01-08 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Differentiation-suppressive polypeptide |
US20020137890A1 (en) | 1997-03-31 | 2002-09-26 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
JP2001521382A (ja) | 1997-04-04 | 2001-11-06 | ミレニウム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | 新規なヒトデルタ3組成物ならびにそれらの治療および診断への使用方法 |
US6121045A (en) | 1997-04-04 | 2000-09-19 | Millennium Biotherapeutics, Inc. | Human Delta3 nucleic acid molecules |
US20030180784A1 (en) | 1997-04-04 | 2003-09-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Novel human Delta3 compositions and therapeutic and diagnostic uses therefor |
US20060122373A1 (en) | 1997-04-04 | 2006-06-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Delta3, FTHMA-070, Tango85, Tango77, SPOIL,NEOKINE, Tango129 and integrin alpha subunit protein and nucleic acid molecules and uses thereof |
AU743758B2 (en) | 1997-04-07 | 2002-02-07 | Genentech Inc. | Anti-VEGF antibodies |
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US20020062010A1 (en) | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
CA2288218C (en) | 1997-05-14 | 2013-03-12 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Novel differentiation-inhibitor |
WO1998057621A1 (en) | 1997-06-18 | 1998-12-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Ofnew York | Angiogenic modulation by notch signal transduction |
US6004528A (en) | 1997-09-18 | 1999-12-21 | Bergstein; Ivan | Methods of cancer diagnosis and therapy targeted against the cancer stemline |
JP2002523018A (ja) | 1998-07-27 | 2002-07-30 | アムジエン・インコーポレーテツド | デルタ関連ポリペプチド |
JP4926320B2 (ja) | 1999-04-28 | 2012-05-09 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | Vegfの選択的阻害による癌処置のための組成物および方法 |
EP1544299B1 (en) | 1999-06-08 | 2008-12-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | VEGF receptor chimeras for the treatment of eye disorders characterized by vascular permeability |
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US20110131679A2 (en) | 2000-04-19 | 2011-06-02 | Thomas La Rosa | Rice Nucleic Acid Molecules and Other Molecules Associated with Plants and Uses Thereof for Plant Improvement |
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US8034904B2 (en) | 2002-06-14 | 2011-10-11 | Immunogen Inc. | Anti-IGF-I receptor antibody |
GB0218879D0 (en) | 2002-08-14 | 2002-09-25 | Lorantis Ltd | Medical treatment |
AU2003267563A1 (en) | 2002-09-10 | 2004-04-30 | Lorantis Limited | Pharmaceutical composition and medical treatments comprising notch ligand proteins |
US7354578B2 (en) | 2003-06-06 | 2008-04-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of tumor regression with VEGF inhibitors |
US20050106667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
US7758859B2 (en) | 2003-08-01 | 2010-07-20 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
WO2005014618A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Immunomedics, Inc. | Bispecific antibodies for inducing apoptosis of tumor and diseased cells |
FR2859725B1 (fr) | 2003-09-16 | 2006-03-10 | Neovacs | Procede a haut rendement pour l'obtention d'anticorps humains neutralisant l'activite biologique d'une cytokine humaine |
MXPA06014421A (es) | 2004-06-10 | 2007-05-04 | Regeneron Pharma | Uso de inhibidores de vegf para el tratamiento de cancer humano. |
CA2567738C (en) | 2004-06-15 | 2010-12-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | The use of cardiac hormones for diagnosing the risk of suffering from a cardiovascular complication as a consequence of cardiotoxic medication |
US20050281822A1 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Cedarbaum Jesse M | Method of administering and using VEGF inhibitors for the treatment of malignant pleural effusion |
EP1615036B1 (en) | 2004-07-07 | 2007-09-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Multimarker panel for diabetes type 1 and 2 |
JP2008511337A (ja) | 2004-09-02 | 2008-04-17 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | ヘテロ多量体分子 |
WO2006027693A2 (en) | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Exonhit Therapeutics Sa | Tumor specific genes and variant rnas and uses thereof as targets for cancer therapy and diagnosis |
ES2387312T3 (es) | 2004-09-22 | 2012-09-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Anticuerpos IgG4 humanos estabilizados |
US20060134121A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-06-22 | Gavin Thurston | DII4 antagonists, assays, and therapeutic methods thereof |
US8048418B2 (en) | 2004-10-29 | 2011-11-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic methods for inhibiting tumor growth with combination of Dll4 antagonists and VEGF antagonists |
RU2392961C2 (ru) | 2004-11-10 | 2010-06-27 | Хубрехт Лабораториум | Лечение аденомы и/или аденокарциномы кишечника с помощью ингибирования активации пути notch |
US7598043B2 (en) | 2004-11-19 | 2009-10-06 | Cornell Research Foundation, Inc. | Use of vascular endothelial growth factor receptor 1+ cells in treating and monitoring cancer and in screening for chemotherapeutics |
ES2316044T3 (es) | 2005-01-24 | 2009-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | El uso de hormonas cardiacas para evaluar un riesgo cardiovascular con respecto a la administracion de farmacos antiinflamatorios. |
US7432107B2 (en) | 2005-01-24 | 2008-10-07 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Cardiac hormones for assessing cardiovascular risk |
CA2597247A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic combination of a vegf antagonist (vegf trap) and an anti-hypertensive agent |
JP5620626B2 (ja) | 2005-03-31 | 2014-11-05 | 中外製薬株式会社 | 会合制御によるポリペプチド製造方法 |
CA2605024C (en) | 2005-04-15 | 2018-05-22 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
SI2161336T1 (sl) | 2005-05-09 | 2013-11-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Humana monoklonska protitelesa za programirano smrt 1 (PD-1) in postopki za zdravljenje raka ob uporabi anti-PD-1 protiteles samih ali v kombinaciji z drugimi imunoterapevtiki |
BRPI0611009A2 (pt) | 2005-06-02 | 2010-08-10 | Galaxy Biotech Llc | usos de um anticorpo monoclonal (mab), e, de um anticorpo anti-hgf de neutralização |
RU2414924C2 (ru) | 2005-08-12 | 2011-03-27 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Способы лечения заболеваний антагонистами vegf |
US7906116B2 (en) | 2005-09-01 | 2011-03-15 | Parkash Gill | Methods for using and identifying modulators of Delta-like 4 |
WO2007028110A2 (en) | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Methods for using and identifying modulators of delta-like 4 |
CA2630839C (en) | 2005-12-16 | 2017-01-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic methods for inhibiting tumor growth with dll4 antagonists |
CA2642685A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Gilead Colorado, Inc. | Antihypertensive therapy |
US8133857B2 (en) | 2006-03-07 | 2012-03-13 | The Brigham and Women's FHospital, Inc. | NOTCH inhibition in the treatment of atherosclerosis |
WO2011053822A2 (en) | 2009-11-01 | 2011-05-05 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Notch inhibition in the treatment and prevention of obesity and metabolic syndrome |
US7354582B2 (en) | 2006-03-10 | 2008-04-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of VEGF antagonists for the treatment of malignant gliomas |
AR060070A1 (es) | 2006-03-24 | 2008-05-21 | Merck Patent Gmbh | Dominios proteicos heterodimericos obtenidos por ingenieria |
WO2008060705A2 (en) | 2006-06-06 | 2008-05-22 | Genentech, Inc. | Anti-dll4 antibodies and methods using same |
KR20090016762A (ko) | 2006-06-06 | 2009-02-17 | 제넨테크, 인크. | 혈관 발달을 조정하기 위한 조성물 및 방법 |
JP2009539403A (ja) | 2006-06-13 | 2009-11-19 | オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 癌を診断および処置するための組成物および方法 |
WO2007147901A1 (en) | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Novo Nordisk A/S | Production of bispecific antibodies |
MY150092A (en) * | 2006-08-07 | 2013-11-29 | Regeneron Pharma | Therapeutic methods for treating vascular eye disorders with dll4 antagonists |
PL2059533T3 (pl) | 2006-08-30 | 2013-04-30 | Genentech Inc | Przeciwciała wieloswoiste |
BRPI0717431A2 (pt) | 2006-09-29 | 2013-11-12 | Oncomed Pharm Inc | Composições e métodos de diagnóstico e tratamento do câncer |
MX2009004027A (es) | 2006-10-20 | 2009-09-28 | Schering Corp | Anticuerpos anti factor de crecimiento endotelial vascular completamente humanos y metodos de uso. |
WO2008070350A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-06-12 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions related to wrapping of dehydrons |
US20100166746A1 (en) | 2006-12-04 | 2010-07-01 | Medlmmune Way | High potency recombinant antibodies, methods for producing them and use in cancer therapy |
JP2010512407A (ja) | 2006-12-11 | 2010-04-22 | ジェネンテック インコーポレイテッド | 新生物を処置するための組成物および方法 |
RU2448979C2 (ru) | 2006-12-14 | 2012-04-27 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Антитела человека к дельта-подобному лиганду-4 человека |
ES2582656T3 (es) | 2006-12-19 | 2016-09-14 | Genentech, Inc. | Antagonistas específicos del VEGF para terapia adyuvante y neoadyuvante, y el tratamiento de tumores en fase temprana |
WO2008079326A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Methods for using and identifying modulators of delta-like 4 |
US20100119526A1 (en) | 2007-01-26 | 2010-05-13 | Bioinvent International Ab | DLL4 Signaling Inhibitors and Uses Thereof |
WO2008137318A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating disorders associated with salt or fluid retention |
GB0709333D0 (en) | 2007-05-15 | 2007-06-20 | Smart Targeting Ltd | Binding protein |
JP2011500086A (ja) | 2007-10-22 | 2011-01-06 | シェーリング コーポレイション | 完全ヒト抗vegf抗体および使用方法 |
CA2703154A1 (en) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Philogene, Inc. | Antibodies specific to pro-angiogenic isoforms of vascular endothelial growth factor (vegf) |
TWI580694B (zh) | 2007-11-30 | 2017-05-01 | 建南德克公司 | 抗-vegf抗體 |
WO2009075565A1 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Methods for controlling vasculogenesis |
US9266967B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-02-23 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
PL2235064T3 (pl) | 2008-01-07 | 2016-06-30 | Amgen Inc | Sposób otrzymywania cząsteczek przeciwciał z heterodimerycznymi fc z zastosowaniem kierujących efektów elektrostatycznych |
EP2260058A2 (en) | 2008-04-07 | 2010-12-15 | Ablynx N.V. | Single variable domains against the notch pathways |
SG190572A1 (en) | 2008-04-29 | 2013-06-28 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
US20100260668A1 (en) | 2008-04-29 | 2010-10-14 | Abbott Laboratories | Dual Variable Domain Immunoglobulins and Uses Thereof |
SI2307051T1 (sl) | 2008-07-08 | 2015-04-30 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Notch-vezavna sredstva in antagonisti ter postopki njihove uporabe |
WO2010010153A1 (en) | 2008-07-23 | 2010-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Identification of subjects being susceptible to anti-angiogenesis therapy |
WO2010010155A1 (en) | 2008-07-23 | 2010-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Monitoring anti-angiogenesis therapy |
EP2344536A1 (en) | 2008-09-19 | 2011-07-20 | MedImmune, LLC | Antibodies directed to dll4 and uses thereof |
US9403904B2 (en) | 2008-11-07 | 2016-08-02 | Fabrus, Inc. | Anti-DLL4 antibodies and uses thereof |
PE20120415A1 (es) | 2008-12-12 | 2012-05-09 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpos anti-igf |
TW201106969A (en) | 2009-04-20 | 2011-03-01 | Genentech Inc | Adjuvant cancer therapy |
WO2010124009A2 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-28 | Schering Corporation | Fully human anti-vegf antibodies and methods of using |
ES2708124T3 (es) | 2009-04-27 | 2019-04-08 | Oncomed Pharm Inc | Procedimiento para preparar moléculas heteromultiméricas |
TWI513465B (zh) | 2009-06-25 | 2015-12-21 | Regeneron Pharma | 以dll4拮抗劑與化學治療劑治療癌症之方法 |
EP2451840B1 (en) | 2009-07-08 | 2018-12-26 | Amgen Inc. | Design of stable and aggregation free antibody fc molecules through ch3 domain interface engineering |
NZ598524A (en) | 2009-08-29 | 2014-06-27 | Abbvie Inc | Therapeutic dll4 binding proteins |
IN2012DN02737A (ja) | 2009-09-01 | 2015-09-11 | Abbott Lab | |
US20110172398A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-07-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bispecific binding molecules for anti-angiogenesis therapy |
ES2895226T3 (es) * | 2009-10-16 | 2022-02-18 | Mereo Biopharma 5 Inc | Combinación terapéutica y uso de anticuerpos antagonistas de DLL4 y agentes antihipertensivos |
AU2010310895A1 (en) | 2009-10-23 | 2012-05-03 | Garvan Institute Of Medical Research | Modified variable domain molecules and methods for producing and using same |
JP2013512278A (ja) | 2009-12-01 | 2013-04-11 | オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | K−ras変異を含んだ癌を処置するための方法 |
JO3183B1 (ar) | 2010-01-29 | 2018-03-08 | Regeneron Pharma | طرق لمعالجة أمراض المناعة الذاتية مضادات dll4 |
CA2789446A1 (en) | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Methods for identifying and isolating cells expressing a polypeptide |
CN105037543B (zh) | 2010-03-02 | 2020-11-03 | Abbvie 公司 | 治疗性dll4结合蛋白 |
US8551479B2 (en) | 2010-09-10 | 2013-10-08 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating melanoma |
WO2012068098A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer with dll4 antagonists |
TWI530489B (zh) | 2011-03-22 | 2016-04-21 | 必治妥美雅史谷比公司 | 雙(氟烷基)-1,4-苯二氮呯酮化合物 |
EP2721070A1 (en) | 2011-06-17 | 2014-04-23 | Harris, Adrian, L. | Methods of enhancing the response to radiation in tumor therapy using anti-dll4 antibodies |
PL3485903T3 (pl) | 2011-09-23 | 2023-06-12 | Mereo Biopharma 5, Inc. | Środki wiążące VEGF/DLL4 i ich zastosowania |
WO2013113898A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Medimmune Limited | Process for reducing antibody aggregate levels and antibodies produced thereby |
US9856320B2 (en) | 2012-05-15 | 2018-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling |
AR092325A1 (es) | 2012-05-31 | 2015-04-15 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-dll4 y kit |
WO2014062245A2 (en) | 2012-05-31 | 2014-04-24 | Sorrento Therapeutics Inc. | Antigen binding proteins that bind dll-4 |
KR101535341B1 (ko) | 2012-07-02 | 2015-07-13 | 한화케미칼 주식회사 | Dll4에 특이적으로 결합하는 신규한 단일클론항체 및 이의 용도 |
EP3495387B1 (en) | 2012-07-13 | 2021-09-01 | Roche Glycart AG | Bispecific anti-vegf/anti-ang-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases |
MX2015003894A (es) | 2012-09-28 | 2015-07-17 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden aglutinantes duales de angiopoyetina-2 / dll4 agentes anti-vegf. |
JP6371294B2 (ja) | 2012-10-31 | 2018-08-08 | オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Dll4アンタゴニストによる処置の方法およびモニタリング |
KR20210111353A (ko) | 2012-11-01 | 2021-09-10 | 애브비 인코포레이티드 | 항-vegf/dll4 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
TW201438736A (zh) | 2012-11-14 | 2014-10-16 | Regeneron Pharma | 以dll4拮抗劑治療卵巢癌之方法 |
WO2015130751A1 (en) | 2014-02-26 | 2015-09-03 | Medimmune, Llc | Methods of treatment with dll4 antagonists |
EP3125937A4 (en) | 2014-04-04 | 2017-11-01 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastric cancer |
EP3166627A1 (en) | 2014-07-11 | 2017-05-17 | Genentech, Inc. | Notch pathway inhibition |
CN107530419B (zh) | 2014-10-31 | 2021-05-18 | 昂考梅德药品有限公司 | 治疗疾病的组合疗法 |
ES2968074T3 (es) | 2015-09-23 | 2024-05-07 | Mereo Biopharma 5 Inc | Anticuerpo bi-específico anti-VEGF/DLL4 para su uso en el tratamiento del cáncer de ovario resistente al platino |
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