PT2488204E

PT2488204E - Combinação terapêutica e utilização de anticorpos antagonistas de dll4 e agentes anti-hipertensivos

Info

Publication number: PT2488204E
Application number: PT108242447T
Authority: PT
Inventors: Joseph Stagg Robert; Eugene Benner Steven
Original assignee: Oncomed Pharm Inc
Priority date: 2009-10-16
Filing date: 2010-10-18
Publication date: 2016-06-09
Also published as: US20120263721A1; TR201818814T4; US20150118232A1; EP3072526B1; PL2488204T3; US10870693B2; EP2488204A4; JP6209248B2; PL3072526T3; EP3072526A1; US20180346556A1; JP2013508303A; HUE029661T2; EP3485908A1; EP3485908B1; ES2700450T3; EP2488204A1; DK2488204T3; US20170166632A1; JP2016222682A

Description

DESCRIÇÃO

COMBINAÇÃO TERAPÊUTICA E UTILIZAÇÃO DE ANTICORPOS

ANTAGONISTAS DE DLL4 E AGENTES ANTI-HIPERTENSIVOS

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Campo da Invenção A presente invenção refere-se ao campo da oncologia e proporciona composições inovadoras e métodos para o tratamento do cancro. A. presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista de DLL4 e um ou mais agentes anti-hipertensivos, e a sua utilização.

Ante c edent es 0 cancro é uma das principais causas de morte no mundo desenvolvido, com mais de um milhão de pessoas diagnosticadas com cancro e 500.000 mortes por ano somente nos Estados Unidos. Globalmente é estimado que mais de 1 em 3 pessoas desenvolverão alguma forma de cancro ao long;o da sua vida. Existem mais de 200 tipos diferentes de cancro, quatro dos quais - mama, pulmão, colorretal, e próstata -representam mais de metade dos novos casos totais (Jemal et al.f 2003, Cancer J. Clin. 53:5-26).

Cada vez mais, o tratamento do cancro passou da utilização de fármacos citotóxicos de ação sistémica a incluir terapêuticas mais orientadas que aprimoram nos mecanismos que permitem o crescimento e a sobrevivência celular desregulada. A angiogénese tumoral, o processo através do qual um tumor estabelece um suprimento sanguíneo independente, é uma etapa crítica para o crescimento tumoral. Têm surgido esforços para visar a angiogénese tumoral como uma estratégia importante para o desenvolvimento de terapêuticas de cancro inovadoras.

Os tumores não podem continuar a crescer para além de cerca de 2 mm de diâmetro sem desenvolver vasos sanguíneos para dispensar oxigénio e nutrientes, e para remover os resíduos celulares. Os tumores libertam fatores angiogénicos que atuam sobre os recetores de células endoteliais de vasos sanguíneos próximos, causando proliferação e o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos orientados em direção ao sítio de libertação de fatores angiogénicos, isto é, o tumor. Esta vasculatura induzida por tumor recebeu enorme interesse como um alvo para terapêutica antineoplásica já que um número rela.tivam.ente pequeno de vasos sanguíneos são críticos para a sobrevivência e crescimento continuado de um grupo muito maior de células cancerígenas. A interrupção da função de um único vaso sanguíneo tumoral pode resultar numa avalanche de morte celular isquémica e necrose de milhares de células tumorais que dependem do mesmo para o suprimento sanguíneo. Consequentemente, fármacos que interrompem a capacidade de um tumor de induzir ou manter um suprimento sanguíneo independente são tratamentos de cancro p r orne te do r e s .

Os fármacos que visam a angiogénese tumoral pertencem geralmente a uma de duas categorias: fármacos anti-angiogenicos e fármacos disangiogénicos. Os fármacos anti-angíogénicos bloqueiam o desenvolvimento e manutenção de novos vasos sanguíneos, e consequentemente impedem o crescimento tumoral. Um exemplo de um. fármaco anti-angiogénico é bevacizumab (Avastin®), um ant.ico.rpo anti-tator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Os fármacos disangiogénicos, em contraste, resultam em angiogénese desregulada, levando ao desenvolvimento de vasculatura disfuncional, ou não funcional. A via Notch está envolvida em vários aspetos do desenvolvimento vascular incluindo proliferação, migração, diferenciação do músculo liso, angiogénese e diferenciação arterial-vascular (Iso et ai., 2003, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 23:543). 0 ligando DLL4 (ligando 4 de tipo

Deita4) do recetor Notch é um componente importante da via Notch e desempenha um papel na angiogénese. A perda heterozigótica de DLL4 resulta em defeitos graves do desenvolvimento arterial e da vascularização do saco vitelino, levando a letal idade embrionária. (Duarte et al., 2004, Genes Dev., 18:2474-78; Gale et al., 2004, PNAS, 101:15949-54; Krebs et al., 2004, Genes Dev., 18:2469-73) . Para além disso, as células tumorais e a vascuiatura tumoral sobreexpressam DLL4, sugerido que a expressão de DLL4 é um agente importante na angiogénese tumoral. (Patel et al., 2005, Cancer Res., 65:8690-97; Yan et ai., 200r, Blood, 98:3793-99) . Consequentemente, o bloqueio o'a sinalização de DLL4 surgiu como uma via prometedora para o desenvolvimento de novas terapêuticas anti cancro. O bloqueio da sinalização de DLL4, tal como por parte de um anticorpo anti-DLL4, foi mostrado como reduzindo o crescimento tumoral através de vários mecanismos diferentes. (Ridgway et ai., 2006, Nature, 444:1083-87; Noguera-Troise et ai:, Nature, 444 :1032-37; Hoey et al., 2009, Cell Stem Cell, 5:168-77). Por exemplo, os anticorpos de bloqueio de DLL 4 foram, relatados como resultando em proliferação celular endotelial e no desenvolvimento de vasos sanguíneos, contudo, estes vasos sanguíneos carecem de um lúmen funcional. Este efeito disangiogénico foi relatado como bloqueando o crescimento tumoral ao promover o desenvolvimento somente de vasos sanguíneos não funcionais. (Ridgeway et al. e Noguera-Troise et al. (acima); Scehnet et ai,, 2007, Blood, 109:4753-60). Adicionalmente, os anticorpos de bloqueio de DLL4 foram mostrados como inibindo o crescimento tumoral, ao reduzir a proliferação de células tumorais e reduzindo a frequência de células estaminais cancerígenas. Embora o mecanismo por trás da .redução de células iniciadoras de tumor (células estaminais cancerígenas, ou CSCs) seja desconhecido, é admitida a hipótese de que DLL4 é requerido para a autorrenovação das CSCs e mantém estas células num estado indiferenciado. (Ηoey et a1., acima)

Ao contrário de abordagens terapêuticas que tentam bloquear a sinalização de fatores angiogénicos tumorais, o o loquei o da sinalização de DL.L4 por parte de anticorpos anti-DLL4 humano pode resultar em hipertrofia endotelial e na criação de microvasos não funcionais. Consequentemente, inclusive na presença de fatores anti-angiogénicos tumorais, o bloqueio da sinalização de DLL4, através da administração de anticorpos anti-DLL4 humanos, pode resultar em disangiogènese que inibe a capacidade do tumor de induzir a formação de vasos sanguíneos funcionais necessária para sustentar o crescimento do tumor.

Os tármacos anti-angiogénicos, tais como o anticorpo anti-VEGF bevacizumab (Avastin®), sunitínib (Sutent©), e sorafenúo (Nexavar©), são conhecidos como causando hipertensão em cerca de um terço dos pacientes que os tomam. Embora os anticorpos anti-DLL4 tenham sido relatados como imoinao a angiogénese tumoral ao promover a disangiogénese, um mecanismo diferente dos tratamentos anti-angiogénicos tradicionais, os inventores constataram agora surpreendentemente que um anticorpo anti-DLL4 pode causar hipertensão nalguns pacientes. Consequentemente, existe uma íí0C0ssio.aoe oe métodos de tratamento oo cancro com um anragonista de DLL4, tal como um anticorpo anti-DuL4, enquanto controlando a hipertensão causada por parte do mesmo. E um objetxvo da divulgação proporcionar composições farmacêuticas, métodos, e ieits para rratar o cancro com um antagonista de DLL4 enquanto controlando a hipertensão através da administração de um ou mais agentes anti-hipertensivos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO Ά invenção é conforme proporcionado nas re iV i nd ic a çõ es . São divulgados métodos para tratar o cancro compreendendo administrar a urn ind.ivi.duo com necessidade do mesmo um antagonista de DLL4 e um ou mais agentes anti-hipeirensivos. São aaicionalmente divulgadas composições e Jcj-ts compreendendo um antagonista de DLL4 e um ou mais agentes «nti-hipertensivos. São também divulgados métodos de malhorar a liipertensão num paciente recebendo tratamento com um antagonista de DLL4 compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um ou mais agentes anti-hipertensívos. São adieionaimente divulgados métodos de prevenir a hipertensão num paciente recebendo tratamento com uni antagonista de DLL4 compreendendo administrar ao pucieni_e uma. quantidade ef icaz de um. agente anti -hipertensivo. Sao também divulgados métodos de monitorizar um paciente recebendo tratamento com um antagonista de DLL4 para o ossenvoiviireηlo de hipertensão, compreendendo medir a pressão sanguínea de um paciente recebendo tratamento com um antagonista de DLL4 e administrar ao paciente com uma pressão sanguínea superior ao intervalo normal um ou mais agentes anti-hipertensivos.

Em determinadas formas de realização, o antagonista de DLL4 é um anticorpo que liga especificamente a DLL4 (isto é, um anticorpo anti-DLL4) . Era determinadas formas de realização, o DLL4 ao qual o anticorpo anti-DLL4 liga é DLL4 humano. Numa forma de realização, o anticorpo anti-DLL4 é um anticorpo monoclonal. Numa forma de realização adicional, o anticorpo anti-DLL4 liga especificamente a um epitopo de DLL4 humano compreendendo aminoácidos na região N-terminal de DLL4 humano compreendendo a SEQ ID NO: 11.

Noutras formas de realização, o anticorpo anti-DLL4 é um anticorpo humanizado ou um anticorpo humano. Numa forma de realização adicional, o anticorpo anti-DLL4 humanizado é codificado por parte do plasmídeo depositado com ATCC a 10 de maio de 2007, tendo o número de depósito ATCC PTA-8425, também conhecido como 21M18 H7L2 e OMP-21M18. Numa forma de reaiizcição adicional, o anticorpo an ti DLL4 humanizado é codificado por parte do plasmídeo depositado com. ATCC a 10 de maio de 2007, tendo o número de depósito ATCC PTA-8427, também conhecido como 2Hdi8 H9l2. Ainda noutra forma de realização, o anticorpo anti-DLL4 compete com o anticorpo OMP-21M18 pela ligação a DLL4.

Em determinadas formas de realização, o agente anti-hipertensivo é selecionado a partir do grupo consistindo em: diuréticos, antagonistas de recetores adrenérgicos, agonistas de recetores adrenergicos, bloqueadores de canais de cálcio, Inibidores da EGA, antagonistas de recetor de anaiotensina II, antagonistas de aldosterona, vasodiladatores, inibidores de renina, e combinações dos me sino s. A administração do antagonista de DLL4 e um ou mais agentes anti-hipertensivos pode ser simultânea ou sequencial. Quando administrados sequenc ialmen te, ou o antagonista de DLL4 ou o agente anti-hipertensivo podem ser administrados primeiro. Em determinadas formas de realizaçao, a administração do antagonista de DLL4 e agente anti-hipertensivo é crónica; isto é, ao indivíduo recebendo tratamento serão dadas doses múltiplas do antagonista de DLL4 e do agente anti-hipertensivo ao longo de um período de tempo prolongado. O indivíduo com necessidade de tratamento sofre de cancro e pode ou sofrer de hipertensão, estar em risco de desenvolver hipertensão, ou é um indivíduo no qual a prevenção ou inibição da hipertensão é desejável. Em determinadas formas de realização, o indivíduo com necessidade de tratamento está em risco de doença cardiovascular. Noutras formas de realização, o indivíduo com necessidade de tratamento não pode de outra forma ser tratado com uma aose aaequada eficaz de um antagonista de Di.jL4 sem desenvolver hipertensão. Noutras formas de realizaçao, o indivíduo não tem um historial anterior de hipertensão e/ou doença cardiovascular. A divulgação também proporciona kits compreendendo um recipiente, em que o recipiente contém dentro do mesmo uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista de DLL4 e um portador farmaceuticamente aceitável, e em que o recipiente contém adicionalmente um folheto informativo indicando que a composição pode ser utilizada em combinação com um ou raais agentes anti-hipertensivos. Em determinadas formas de realização, o kit compreende um anticorpo anti-DLL4 e um folheto informativo contido no interior de um recipiente. Noutras formas de realização, o kit compreende um anticorpo anti-DLL4, pelo menos um agente anti--· hipertensivo, e um folheto informativo contido no interior d e u m r e c i p i e n t e.

Objetos e vantagens adicionais da invenção serão estabelecidos em parte na descrição que segue, e em parte serão óbvios a partir da descrição, ou podem ser aprendidos através da prática da invenção. Os objetos e vantagens da invenção serão concretizados e alcançados por meio dos elementos e combinações particularmente destacados nas reivindicações anexas. Deve ser entendido que tanto a descrição geral precedente como a seguinte descrição detalhada são somente exemplares e explanatórias e não são restritivas da invenção, conforme reivindicado. Na memória descritiva e nas reivindicações anexas, as formas singulares "uma/um" e "o/a" incluem referência plural a menos que o contexto claramente dite o contrário .

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1: 0 Quadro da Figura 1 é um resumo das leituras de pressão sanguínea e tratamentos anti-hipertensivos do Indivíduo 1, um membro do sexo masculino de 7 8 anos de idade com adenocarcinoma do cego com metástases no fígado, ao longo de um ensaio clínico de Fase T de OMP-21M18. 0 Indivíduo 1 foi inscrito na coorte de OMP-21M18 a 0,5 mg/kg.

Figura 2: 0 Quadro da Figura 2 é um resumo das leituras de pressão sanguínea e tratamentos anti-hipertensivos do Indivíduo 2, um membro do sexo masculino de 55 anos de idade com leiomiossarcoma de baixo grau, ao longo de um ensaio clínico de Fase I de OMP-21M18. 0 Indivíduo 2 foi inscrito na coorte de OMP-21M18 a 1,0 mg/kg.

Figura 3: O Quadro da Figura 3 é um resumo das leituras de pressão sanguínea e tratamentos anti-hipertensivos do Indivíduo 3, um membro do sexo feminino de 64 anos de idade com um melanoma coroidal do olho direito e metástases tanto no fígado como no pulmão, ao longo de um ensaio clínico de Fase I de OMP-21M18. O Indivíduo 3 foi inscrito na coorte de OMP-21M18 a 2,5 mg/kg.

Figura 4: O Quadro da Figura 4 é um resumo das leituras de pressão sanguínea e tratamentos anti-hipertensivos do Indivíduo 5, um membro do sexo feminino de 5 6 anos de idade com. cancro colorretal de estádio IV, ao longo de um ensaio clínico de Fase I de OMP-21M18. O Indivíduo 5 foi inscrito na coorte de OMP-21M18 a 10 mg/kg.

Figura 5: O Quadro da Figura 5 é um resumo das leituras de pressão sanguínea e tratamentos anti-hipertensivos do Indivíduo 7, uru membro do sexo feminino de 71 anos de idade com adenocarcinoma da junção retossigrnoide de estádio IV, ao longo de um ensaio clínico de Fase I de OMP-21M18. O Indivíduo 7 foi inscrito na coorte de OMP-21M18 a 10 mg/' kg .

Figura 6: O Quadro da Figura 6 é um resumo das leituras de pressão sanguínea e tratamentos anti-hipertensivos do Indivíduo 8, um membro do sexo masculino de 58 anos de idade com cancro colorretal de estádio IV, ao longo de um ensaio clínico de Fase I de OMP-21M18. O Indivíduo 8 foi inscrito na coorte de OMP-21MI8 a 10 mg/kg.

Figura 7: O Quadro da Figura 7 é um resumo das leituras de pressão sanguínea e tratamentos anti-hipertensivos do Indivíduo 9, um membro do sexo masculino com adenocarcinoma avançado local da cabeça do pâncreas, ao longo de urn ensaio clínico de Fase I de OMP-21M18. O Indivíduo 9 foi inscrito na coorte de OMP-21M18 a 10 mg/kg.

Todos os quadros nas Figuras 1-7 incluem a pressão sanguínea de linha de base de cada indivíduo, antes do início do tratamento com OMP-21M18, e leituras da pressão sanguínea para cada indivíduo todos os dias do estudo em que foram tomadas leituras da pressão sanguínea. Para os dias do estudo nos quais foi administrada uma infusão de OMP-21M18, as leituras da pressão sanguínea incluem uma leitura pré-infusão, 15 minutos após o início da infusão, a o f i n a 1 d a. i n f u s ã o, e 15 m i nu t o s após a i n fu são. DESCRIÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO Definições O termo "anticorpo" é utilizado para significar urra molécula de imunoglobulina que reconhece e liga especificamente a um alvo, tal como uma proteína, polipéptido, péptido, hidrato de carbono, polinucleótido, lípido, ou combinações dos anteriores através de pelo menos um sítio de reconhecimento de antigénio dentro da região variável, da molécula de imunoglobulina. Em determinadas formas de realização, os anticorpos da presente divulgação incluem anticorpos antagonistas que ligam especificamente a DLL4 . Tais anticorpos podem, por exemplo, interferir com ligação de ligandos, dimerização de recetores, e/ou sinalização a jusante do recetor de DLL4.

Conforme utilizado no presente documento, o termo "anticorpo” abrange anticorpos poiiclonais intactos, anticorpos monoclonais intactos, fragmentos de anticorpo (tais como fragmentos Fab, Fab', F (ab') 2, e IV), mutantes de Fv de cadeia simples (scFv), os anticorpos multj específicos tais como anticorpos biespecí£icos gerados a parH r de pelo menos dois anticorpos intactos, anticorpos quiméricos, anticorp^os humaní za.dos, cin L.ic^orpos ..mviunos. proteínas de fusão compreendendo uma porção de determinação de antigénio de um anticorpo, e qualquer outra molécula de imunogloioulina modificada compreendendo um sítio de reconhecimento de antigénio desde que os anticorpos exibam a atividade biológica desejada. Um anticorpo pode ser de qualquer das cinco principais classes de imunoglobulinas: IgA, IgD, igE IgG, e IgM, ou subclasses (isotipos) das mesmas (por exemplo, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl e IgA2), com. base na identidade dos seus domínios constantes de cadeia pesada referidos como alfa, delta épsilon, gama, e mu, respetivamente. As diferentes classes de imunoglobulinas têm estruturas de subunidades diferentes e configurações tridimensionais diferentes e bem conhecidas. Os anticorpos podem ser nus ou conjugados com outras moléculas tais como toxinas, radioisotopes, etc.

Um "anticorpo monoclonal" conforme utilizado no presente documento refere-se a população de anticorpos homogénea envolvida no reconhecimento e ligação altamente específicos de um único determinante de antigénio, ou epitopo. Isto é em contraste com anticorpos policlonais que incluem tipicamente diferentes anticorpos orientados contra drferent.es determinantes antiqénicos. 0 termo "anticorpo monoclonal" abrange anticorpos monoclonais tanto intactos como de comprimento completo bem como fragmentos de anticorpo (tais como Fab, Fab' , F (ab' ) 2, Fv), mutant.es de Fv de cadeia simples (scFv), proteínas de fusão compreendendo uma porção de anticorpo, e qualquer outra molécula de imunoglobulina modificada compreendendo um sítio de reconhecimento de antigénio. Além disso, "a nt ico rpo s mo no c1o na 1" r e f e -y'O — S ír1 c· t a i s an t ic o rp o s fabricados em qualquer número de formas incluindo mas não limitadas a através de hibridoma, seleção de fagos, expressão recombinante, e animais transgénicos.

Conforme utilizado no presente documento, o termo "anticorpo humanizado" refere-se a formas de anticorpos não humanos (por exemplo de ratinho) que são cadeias de imunoglobulina especificas, imunoglobu1inas quiméricas, ou fragmentos das mesmas que contêm sequências não humanas mínimas. Tipicamente, anticorpos humanizados são imunoglobulinas nas quais resíduos a partir das regiões de determinação de complementaridade (CDRs) na região de determinação de antigénio (ou região hipervariável) da região variável de uma cadeia ou cadeias de anticorpos são substituídos por resíduos a partir da CDR de uma espécie não humana (por exemplo ratinho, rato, coelho, hámster) que têm a especificidade, afinidade, e capacidade desejadas. Nalguns cas OS f jOOS íduos a partir da região estrutural (FR) da cadeia variável de uma imunoglobulina humana são substituídos pelos resíduos correspondente num anticorpo a partir de uma espécie não humana que têm a especificidade, afinidade, e capacidade desejadas. 0 anticorpo humanizado pode ser adicionalmente modificado através da substituição de resíduos adicionais tanto na região estrutural humana variável e/ou dentro dos resíduos não humanos substituídos para refinar e otimizar a especificidade, afinidade, e/ou capacidade do anticorpo. Geralmente, o anticorpo humanizado irá compreender substancialmente todos de pelo menos um, e tipicamente dois ou três ou quatro, domínios variáveis contendo todas ou substancialmente todas as regiões CDR que correspondera à a imunoglobulina não humana enquanto todas ou s ub s t tine ia ime n t e todas as regiões PR são as de uma sequência consenso de imunoglobulina humana. 0 anticorpo humanizado pode também compreender pelo menos uma porção de uma. região ou domínio constante (Fc) de uma imunoglobulina, tipicamente a de uma imunoglobulina humana. Exemplos de métodos utilizados para gerar anticorpos humanizados são descritos no documento de Patente U.S. 5.225.539. 0 termo "anticorpo humano", conforme utilizado no presente documento, significa um anticorpo produzido por um ser humano ou um anticorpo tendo uma sequência de aminoácidos correspondendo a um anticorpo produzido oor um ser humano fabricado utilizando qualquer técnica conhecida na técnica. Esta definição de um anticorpo humano inclui anticorpos intactos ou de comprimento completo, fraomentos dos mesmos, e/ou anticorpos que compreendem pelo menos um ponpéptido de cadeia pesada e/ou leve humano tsi exemplo, um anticorpo que compreende polipéptidos de ^adeia leve murina e cadeia pesada humana. 0 lacto de que um anticorpo "liga. seletivamente" ou "liga especificamente" significa que o anticorpo reage ou se associa mais frequentemente, mais rapidamente, com maior duração, com maior afinidade, ou com alguma combinação do exposto acima a um epítopo que com substâncias alternativas, incluindo proteínas não relacionadas. "Liga seletivamente” ou "liga especificamente" significa que o anticorpo liga a uma proteína com uma Kci de cerca de 0,1 mM ou inferior, e outras vezes cerca de 0,01 mM ou inferior. Devido à identidade de sequência entre proteínas homólogas em diferentes espécies, a ligação específica pode incluir um anticorpo que reconhece uma proteína DLL4 em mais de uma espécie.

Os termos "epítopo" ou "determinante antiqénica" são utilizados indistintamente no presente documento e referem-se à porção de um antigémo capaz de ser reconhecida e ligada especificamente por parte de um anticorpo particular. Quando o antigénio é um polipéptido, os epitopos podem ser formados tanto a partir de aminoácidos contíguos e como aminoácidos não contíguos justapostos através de dobragem terciária de uma proteína. Os epitopos formados a partir de aminoácidos contíguos são tipicamente retidos após desnaturação proteica, enquanto os epitopos formados por dobragem terciária são tipicamente perdidos após desnaturação proteica. Um epítopo inclui tipicamente pelo menos 3f e mais normalmente, pelo menos 5 ou 8-10 aminoácidos numa conformação espacial única.

Conforme utilizado no presente documento, o termo "hipertensão" refere-se a uma condição na qual um indivíduo exibe pressão sanguínea anormalmente elevada. A hipertensão é classificada ou como hipertensão essencial (hipertensão primária), na qual não é encontrada causa médica específica para. a pressão sanguínea elevada, ou hipertensão secundária, na qual a pressão sanguínea elevada é devida a uma condição específica, tal como doença renal ou tumores, ou devido a exposição a uma substância que aumenta a pressão sanguínea. Geralmente, a hipertensão em seres humanos é consider sida como estando presente quando a pressão sanguínea de um indivíduo é de forma consistente peio menos 14 0 nrmHg em sístole ou 90 mmHg em diástole. A pré-hipertensão é considerada como estando presente quando a pressão sanguínea de um indivíduo se encontra no intervalo de 120-139 mmHg em sístole ou 80-89 mmHg em diástole. Enquanto não necessariamente problemática em si, a pré-hipertensão pode indicar que uma pessoa se encontra em risco aumentado de desenvolver hipertensão.

Conforme utilizado no presente documento, o termo "agente hipertensivo" refere-se a qualquer composto que quando administrado a um indivíduo reduz a pressão sanguínea. Em medicina, os agentes anti-hipertensivos são utilizados para tratar hipertensão. Existem várias classes de fármacos hipertensivos, incl . Li _L ί ί Ο Ο diuréticos, antagonistas de recetores adrenérgicos, agonistas de recetores adrenérgicos, bloqueadores de canais de cálcio, Inibidores da EGA, antagonistas de recetor de angiotensina IT, antagonistas de aldosterona, vasodiladatores, e inibidores de renina. Cada um destes grupos de fármacos anti-hipertensivos atua para reduzir a pressão sanguínea através de um mecanismo diferente.

Conforme é utilizado no presente documento, os termos "cancro" e "canceroso" referem-se ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos na qual uma população de células é caraoLerizada por crescimento celular desregulado. Exemplos de cancro incluem, mas não estão limitados a, carcinoma, lrnfoma, blastoma, sarcoma, e leucemia. Exemplos mais particulares de cancros de tumor sólido incluem cancro de cérulas escamosas, cancro pulmonar: de células pequenas, cancro pulmonar ae células não pequenas, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma de células pequenas do pulmão, cancro do peritoneu, cancro hepatocelular, cancro gastrointestinal, cancro pancreático, glioblastoma, cancro do colo ao utero, cancro ovárico, cancro do figado, cancro da cexiga, hepatoma, cancro da mama, cancro do cólon, cancro coiorretal, carcinoma do endométrio ou do útero, carcinoma aas glândulas salivares, cancro renal, cancro do frgaao, cancro aa próstata, cancro da vulva, cancro da tiroide, carcinoma hepático, e vários tipo de cancro da cabeça e pescoço.

Conforme utilizado no presente documento, o termo "indivíduo" ou "paciente" refere-se a qualquer animal (por exemplo, um mamífero), incluindo, mas não limitado a seres humanos, primatas não humanos, roedores, e semelhantes, que se destina a ser o recetor de um tratamento particular. Tipicamente, os termos "indivíduo" e "paciente” são utilizados indistintamente no presente documento em referência a um indivíduo humano. "Portador, excipiente, ou adjuvante farmaceuticarnente aceitável" refere-se a um portador, excipiente, ou adjuvante que pode ser administrado a um indivíduo em conjunto com o anticorpo anti-DLL4 e/ou um ou mais agentes anti-hipertensivos da divulgação, e que não destrói a atividade farmacológica, dos mesmos e é não tóxico quando administrado em doses suficientes para administrar uma quantidade terapêutica do composto. Portadores, excipientes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis são frequentemente listados na U.S. Pharmacopeia ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para utilização em animais, incluindo seres numanos.

Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" referem-se a uma quantidade de um anticorpo, polipéptido, polmucleótido, molécula orgânica pequena, ou outro fárrnaco ericaz para "tratar" uma doença ou distúrbio num indivíduo ou mamífero. No caso do cancro, a quantidade terapeuticamente eficaz do fárrnaco pode reduzir o número de células cancerígenas; reduzir o tamanho do tumor; inibir ou parar a infiltração de células cancerígenas em órgãos periféricos incluindo, por exemplo, a dispersão do cancro no tecido mole e no osso; inibir e parar metástases tumorais; inibir e parar o crescimento tumoral; aliviar em certa medida um ou mais dos sintomas associados com o cancro, reduzir a morbilidade e mortalidade; melhorar a qualidade de vida; ou uma combinação de tais efeitos. Na medida em que o fárrnaco previne o crescimento e/ou mata as células cancerígenas existentes, pode ser referido como citostático e/ou citotóxico. No caso da hipertensão, uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente anti-hipertensivo pode reduzir a pressão sanguínea de um indivíduo ou prevenir; a subida da pressão sanguínea de um indivíduo. Preferentemente, a quantidade terapeuticamente eficaz do agente anti-hipertensivo irá reduzir a pressão sanguínea de um. indivíduo a. níveis clinrcamente definidos como "normais" ou manter a pressão sanguínea de um indivíduo dentro de limites normais.

Termos tais como "tratando" ou "tratamento" ou "para tratar" ou "aliviando" ou "para aliviar" referem-se tanto a 1) medidas terapêuticas que curam, abrandam, reduzem os sintomas de, e/ou detêm a progressão de uma condição ou distúrbio patológico diagnosticado e 2) medidas profiláticas ou preventivas que previnem e/ou abrandam o desenvolvimento de uma condição ou distúrbio patológico visado. Consequentemente indivíduos com necessidade de ta: e -ucluem aqueles tendo já o distúrbio; aqueles 'upv-iis^o d padecer do distúrbio; e aqueles nos quais é -add a prevenção do distúrbio. Em determinadas formas de rea_iz_:ÇdO, um sujeito e "tratado" com êxito de acordo com ro-^do·-. de*, presente invenção se o paciente mostra um ou rta-o do... oeguxnt.es: uma redução do número de ou ausência .-ompl.-to. de células cancerígenas; uma redução do tamanho do wwinoj-, inijjxção ou ausência de infiltração de células cancerígenas em orgaos periféricos incluindo, por exemplo, a uiopeisau do cancro no teciao mole e no osso; inibição de ou ausência de metástases tumorais; inibição de ou ausência de creocimenLO Lumoral; alívio de um ou mais sintomas as&ociados com o cancro específico; morbilidade e mortalidade reouzidas; melhoria da qualidade de vida; uma reauçao da pressão sanguínea ou manutenção estável da pressão sanguínea em ou cerca de níveis clínicos normais; ou qualquer combinação de efeitos.

Anticorpos DLL4

Os antagonistas ae DLL4 são anticorpos, tais como anticorpos que se ligam especificamente a DLL4 (isto é, anticorpos anti-DLL4). Em determinadas formas de realização, os anticorpos ligam especificamente a DLL4 humano.

Os anticorpos anti-DLL4 podem atuar como antagonistas de DLL4 através de ligação a. DLL4 e bloqueio da sua ligação ao recetor Notch. Os anticorpos DLL4 da divulgação podem ser Preparados através de quaisquer meios convencionais connecidos na técnica. Em determinadas formas de realização, os anticorpos DLL4 são disangiogénicos.

Em determinadas formas de realização, o anticorpo a.::11~DLL4 sí um anticorpo monoclonal. Podem ser preparados antxcorpos monocionais através de quaisquer meios convencionais conhecidos na técnica (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press, 1986), modern ser preparados anticorpos monocionais utilizando métodos de hibridoma, tax como os descritos por Kohier e Milstein (1975) Nature 256:495. Alternativamente, podem também ser fabricados anticorpos monoclonais utilizando métodos de ADN recombinante conforme descrito na Patente U.S. N. ° 4.816.567. Podem também ser isolados anticorpos monoclonais recombinantes ou fragmentos dos mesmos das espécies desejadas a partir de bibliotecas de expressão de fagos conforme descrito (McCafferty et ar., i990, Nature, 348:552-554; Clackson et ai., 1991, Nature, 352:624-628; e Marks et ai., 1991, J. Mol. Biol., 222:581-597).

Nalgumas formas de realização da presente divulgação, o anticorpo anti--DLL4 é um anticorpo humanizado. Os anticorpos humanizados são anticorpos que contêm sequências mínimas a partir de anticorpos não humanos (por exemplo, de ratinho) dentro das regiões variáveis. Tais anticorpos são utilizados terapeuticamente para reduzir a antigenicidade e respostas KAMA (anticorpo humano anti ratinho) quando administrados a um indivíduo humano. Os anticorpos humanizados podem ser produzidos utilizando várias técnicas conhecidas na técnica (Jones et ai., 1986, Nature, 321:522-525; Riechmann et ai., 1988, Nature, 332:323-327; Verhoeyen et ai., 1988, Science, 239:1534-1536). Um anticorpo pode ser humanizado através da substituição das CDRs de um anticorpo humano com a de um anticorpo não humano (por exemplo, de ratinho, rato, coelho, hámster, etc.) tendo a especificidade, afinidade, e/ou capacidade. 0 anticorpo humanizado pode ser adicionalmente modificado através da substituição de um resíduo adicional tanto na região estrutural humana variável e/ou dentro dos resíduos não humanos substituídos para refinar e otimizar a especificidade, afinidade, e/ou capacidade.

Noutras formas de realização, o anticorpo anti-DLL4 é um anticorpo totaimente humano. Os anticorpos humanos podem ser preparados utilizando várias técnicas conhecidas na técnica. Podem ser gerados linfócitos B humanos imortalizados imunizados in vitro ou isolados a partir de um indivíduo imunizado que produzem um anticorpo orientado contra um antigénio alvo (veja-se, por exemplo, Cole et ai., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al., 1991, J. Immunol., 147 (1):86-95; e as Patente U.S. N.° 5.750.373), Também, o anticorpo humano pode ser selecionado a partir de uma biblioteca de faqos, onde a biblioteca de fagos expressa anticorpos humanos (Vaughan et ai., 1996, Nat. Biotech., 14:309-314; Sheets et al., 1998, Proc. Nat'l. Acad. Sei. 95:6157-6162; Hoogenboom e Winter, 1991, J. Mol. Biol., 227:381; Marks et ai., 1991, J. Mol. Biol., 222:581). Os anticorpos humanos também podem ser produzidos em ratinhos transgénicos contendo loci de imunoglobulina humana que são capazes, após imunização, de produzir o repertório completo de anticorpos humanos na ausência de produção de imunoglobulinas endógena. Esta abordagem é descrita nas Patentes U.S. N.°s 5.545.807; 5.545,806; 5,569.825; 5.625.126; 5.633.425; e 5.661.016.

Em determinadas formas de realização, o anticorpo anti-DLL4 liga especificamente a um epítopo de DLL4 humano na região amino-terminal (SEQ ID NO: 11). Em determinadas formas de realização, o anticorpo anti-DLL4 liga ao domínio DSL. Em determinadas formas de realização, o anticorpo anti-DLL4 liga ao domínio DSL e/ou, à região amino-terminal de DLL4.

Em determinadas formas de realização, o anticorpo anti-DLL4 é o anticorpo produzido pelo hibridoma depositado com ATCC a 28 de setembro de 2 007 e tendo o número de depósito ATCC PTA-8670, também conhecido como 21M18 de ratinho. 0 anticorpo 21M18 de ratinho é descrito em detalhe no Pedido de Patente copendente N.° 11/905.392, Publicação N.° 2008/0187532, depositada a 28 de setembro de 2007.

Em determinadas formas de realização, o anticorpo anti-DLL4 é o anticorpo codificado pelo plasmídeo depositado com ATCC a 10 de maio de 2007, tendo o número de depósito ATCC PTA-8425, também conhecido como 21M18 H7L2 e OMP-21M18. O anticorpo OMP-21M18 é descrito em detalhe no Pedido de Patente copendente N.° 11/905.392, Publicação N.° 2008/0187532, depositada a 28 de setembro de 2007. O anticorpo anti-DLL4 OMP-21M18 compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo as sequências de aminoácidos de CDR CDR1 (SEQ ID N.°: 1); CDR2 (SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, ou SEQ ID NO: 4); e CDR3 (SEQ ID NO: 5); e uma região variável de cadeia leve compreendendo as sequências de aminoácidos de CDR CDR1 (SEQ ID NO: 7); CDR2 (SEQ ID NO: 8); e CDR 3 (SEQ ID NO: 9). Numa forma de realização, o anticorpo OMP-21M18 compreende a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO: 6 e a sequência de cadeia leva de SEQ ID NO: 10.

Em determinadas formas de realização, o anticorpo anti-DLL4 é o anticorpo codificado pelo plasmídeo depositado com ATCC a 10 de maio de 2007, tendo o número de depósito ATCC PTA-842/, também conhecido como 21M18 H9L2. O anticorpo 21M18 H9l2 é descrito em detalhe no Pedido de Patente copendente N.° 11/905.392, Publicação N.° 2008/0187532, depositada a 28 de setembro de 2007.

Em determinadas formas de realização, o anticorpo anti~DLL4 é um anticorpo que compete com o anticorpo OMP-21-M18 Para ligação especifica a DLL4 humano. Sã° conhec ^03 na técnica outros anticorpos anti- DIjL4. Os anticorpos anti-DLL4 estão disponíveis a partir de fontes comerciais (por exemplo, Santa Cruz Biotechnology,

Inc. η.° catálogo sc-73900 é um anticorpo IgG2a de ratinho que liga ao domínio extracellular de DLL4 humano). Nalgumas formas de realização, o ?nfai7ani^q m ηττί '..a ae Dm4 poae ser um dos anticorpos anti-DLL4 descritos no Pedid0 de Patente „ s. N.° 12/002245, depositado a 14 de dezembro de 2007, e publicado como Pub. de Pedido de Patente U.S. N.° 2008/0181899; Patente U.s. 7.488.806, depositada a 3 de outubro de 2008, e publicada como Pub. de Pedido de Patente U.S. N.° 2009/0017035; e Patente U.S. N° 7,534.868, depositada a 13 de fevereiro de 2009, e publicada como Pub. de Pedido de Patente U.S. 2009/0142354. As patentes e pedidos precedentes divulgam anticorpos anti-DLL4 totalmente humanos gerados utilizando tecnologia VELOCIMMUNE™ (Regeneron Pharmaceuticals, Inc.). Alguns destes anticorpos, indicados REGN281, REGN 421, e REGN 422 são descritos como bloqueando a ligação de DLL4 ao recetor Notch,

Noutras formas de realização, o antagonista de DLL4 pode ser um dos anticorpos anti-DLL4 descritos no Pedido de Patente U.S: N. ° 11/759 131, depositado a 6 de junho de 2 0 07, e publicado como Pub. de Pedido de Patente U.S. N.° 2008/0175847; e Pedido de Patente U.S. N° 11/759.093, depositado a 6 de junho de 2007, e publicado como Pub. de Pedido de Patente U.S. N.° 2008/0014196 (atualmente abandonado) . Os pedidos precedentes divulgam anticorpos anti-DLL4 humano que são descritos como ligando ao domínio extracelular de DLL4. Estes anticorpos foram isolados através de rastreio de uma biblioteca de anticorpos de fago sintéticos (Genentech, Inc.).

Agentes Anti-Hipertensivos

Os agentes anti-hipertensivos úteis na presente invenção pertencem a várias classes, incluindo: antagonistas de recetores adrenérgicos, agonistas de recetores adrenérgicos, bloqueadores de canais de cálcio, inibidores de Enzima Conversora de Angiotensin3 (ACE), antagonistas de recetor de angiotensina II, antag°n-istas de aldosterona, vasodiladatores, e inibidores de renina.

Os diuréticos são uma classe de fármacos que eievam a taxa de micção e consequentemente proporcionam um mei° de diurese forçada. Existem várias categorias de diuréticos, incluindo diuréticos da ansa ascendente, nazidas, diuréticos poupadores de potássio, diuréticos poupadores de cálcio, diuréticos osmóticos, e diuréticos da ansa descendente. Todos os diuréticos aumentam a excreção de água a partir do corpo, embora cada classe o faça de uma forma distinta. Os diuréticos incluem mas não estão limitados a: diuréticos da ansa ascendente tais como furosemida, bumetanida, ácido etacrínico, e torsemida; diuréticos de tiazida tais como epitizida, h i dr o clor o ti az i da, hi dro flume tiazida, clo ro t ia z ida, bendroflumetia z ida, politiazida, t ri clormetazida, ciclopentiazida, meticlotiazida, ciclotiazida, mebutizida, e outros derivados de benzotiadiazina; diuréticos de tipo tiazida tais como mdapamida, clortalidona, metolazona, quinetazona, clopamida, mefrusida, clofenamida, meticrano, xipamida, clorexolona, e fenquizona; diuréticos poupadores de potássio tais como amilorída, triamtereno, eplerenona, benzamilo, canrenoato de potássio, canrenona, e espironolactona; diuréticos osmóticos tais como manitol, glucose, e ureia; antagonistas do recetor de vasopressina tais como conivaptan, relcovaptan, nelivaptan, lixivaptan, mozavaptan, satavaptan, tolvaptan, e demeclociclina; diuréticos mercurials tais como ácido mersalílico (Mersal), meralurida, mercaptomerina, mercurofilina, procaína de meretoxilina, e calomel; diuréticos de xantina tais como cafeína, teobromina, paraxantina, e teofilina; inibidores da anidrase carbónica tais como acetazolamida, metazolamida, dorzolamida, sulfonamida, e topdramato; outros diuréticos tais como purinas diuréticas, esteroides diuréticos, derivados de sulfonamidas diuréticos, uracilos diuréticos, amanozina, arbutina, clorazanilo, etozolina, h i r a c a r b a z i n a, i s o s s o r b i da, me t o c a 1 c o n a, mu z o 1 i m i n a, perexilina, ticrinafeno, triamtereno, e espironolactona.

Os antagonistas de recetores adrenérgicos podem ser divididos em duas subcategorias: antagonistas beta - adrenérgicos ("bloqueadores beta") e antagonistas alfa-adrenérgicos ("bloqueadores alfa"). Os antagonistas de recetores adrenérgicos incluem mas não estão limitados a: antagonistas beta-adrenérgicos tais como atenolol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol, propanolol, timolol, acebutolol, bisoprolol, esmolol, labetalol, carvedilol, bucindolol, nebivolol, alprenolol; amosulalol, arotinolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, cloridrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, celipro1o1, cetamo1o1, c1orano1o1d i1e va1o1, epano1o1, indenolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, moprolol, nadoxolol, nipradilol, penbutolol, practolol, pronetalol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, toliprolol, e xibenolol; e antagonistas alfa-adrenérgicos tais como fenoxibenzamina, prazosina, doxazosina, terazosina, trimazosina, fentolamina, amosulalol, arotinolol, dapiprazol, fenspirida, indoramina, labetalol, naftopidil, nicergolina, tamsulosina, tolazolina, reserpina, moxonidina e ioimbina.

Os agonistas de recetores adrenérgicos incluem mas não estão limitados a: clonidina, metildopa, guanfacina, me t ο X am in a, me t i 1 η or epi ne f r i na, o x im. e t a z o 1 i n a, f e ni 1 e f r in a, guanabenzo, guanoxabenzo, guanetidina, xilazina, e tiazidina.

Os bloqueadores de canais de cálcio bloqueiam canais de cálcio dependentes de voltagem, no músculo cardíaco e vasos sanguíneos levando a uma redução da contração muscular. Isto leva a vasodriatação e a uma diminuição da pressão sanguínea. Os bloqueadores de canais de cálcio incluem mas não estão limitados a: diidropiridinas tais como amlodipina, felodipina, nicardipina, nifedipina nimodipina, isradípina, nitrendipina, aranidípina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, eigoaipina, lacidiprna, i e r c a. n i d i p i n a m a n i d i p i n a, mivadipina, e nisoidipina; e não diidropiridinas tais como diltiazem, verapamil, bepridil, clentiazem, fendilina, galopamil, inibefradil, prenilainina, semotiadil, terodilina, c i n a r iz ina, flunar i z i na, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, e perexilina.

Os iniioidores de Enzima de Conversão da Angiotensina (ACE) tratam a hipertensão reduzindo a resistência arteriolar e aumentando a capacidade venosa, aumentando ο rendimento cardiacο e o indice cardíaco, o trabalho e ο volume sistóiico, reduzindo a resistência renovascular, e aumentando a excreção de sódio na urina. Os inibidores de ACr; incluem mas não estão limitador: agentes contendo suifidrilo tais como captopril e zofenopril; agentes contendo dicarboxilato tais como enalaprii, ramipril, quinapril, perindopril, lismopril, e benazepr.il; agentes contendo fosfato tais como fosinopril e ceronapr.il, i ii xbi dores o.e ACE oe ocorrência natural tars como casoquininas, lactoquininas; tripéptidos tais como Vai-Pro-Pro e lie-Pro-Pro eo nonapéptido teprótido; e outros inibidores de ACE tais como alacepril, cilazapr.il, delapri1, imidapril, moexipril, rentiapril, spirapril, temocapril, moveltipril e trandolapril.

Os antagonistas do recetor de angiotensina II oloqueicim a. ativaçao qos recetores ATi de angiotens'' —a li, causando vasodnataçao, secreção reduzida de vasopressina, e produção e secreção reduzidas de aldosterona, que resulta na redução da pressão sanguínea. Os antagonistas de recetores angiotensina II incluem mas não estão limitados a: candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan, e valsartan.

Os antagonistas de aldosterona bloqueiam o recetor de rn.ineralocorticoid.es resultando na inibição da .reabsorção de soaio no túbuio coletor do nefrónio nos rins. Isto interfere com a permuta de sódio/potássio, reduzindo a excreção urinária de potássio e aumentando semanalmente a excreção de água, levando a um efeito diurético. Os antagonistas de aldosterona incluem mas não estão limitados a: eplerona, canrenona, e espironolactona.

Os vasodilatadores funcionam através de uma ampla variedade de mecanismos, mas todos levam ao relaxamento das células do músculo liso dentro das paredes vasculares, e consequentemente ao alargamento dos vasos sanguíneos. 0 alargamento dos vasos sanguíneos leva ao aumento da corrente sanguínea e redução da resistência vascular, e consequentemente menor pressão sanguínea. Os vasodilatadores incluem mas não estão limitados a: vasodilatadores cerebrais tais como benciclano, cinarizina, citicolina, ciclandelato, ciclonicato, dicloroacetato de diisopropilamina, ehurnamonina, fasudil, fenoxedil, flunarizina, ibudilast, ifenprodil, lomerizina, nafronilo, nicarnetato, nice rgolina, nimodipina, p ap ave rina, tinofedrina, vincamina, vinpocetina, e viquidilo; vasodilatadores coronários tais como amotrifeno, bendazol, hemisuccinato de benfurodilo, benziodarona, cloracizina, cromonar, clobenfural, clonitrato, cloricromeno, dilazep, dipiridamol, dropreniiamina, efloxato, tetranitrato de eritritilo, etafenona, fendilina, floredil, ganglefeno, éter hexestrol bis(β-dietilaminoetílico), hexobendina, tosilato de itramina, quelina, lidoflazina, hexanitrato de manitol, rnedibazina, nitroglicerina, tetranitrato de pentaeritritol, pentrinitrol, perexilina, pimefilina, prenilamina, nitrato de propatilo, trapidilo, tricromilo, trimetazidina, fosfato de trolnitrato, sildenafil, tadalafil, vardenafil, nitroprussiato de sódio, mononxtrato de isosorbido, dinitrato de isosorbido, tetranitrato de pentaeritritol, teobromina, e visnadina; e vasodilatadores periféricos tais como nicotinato de alumínio, bametano, benciclano, betaistina, bradiquinina, brovincamina, bufeniodo, buflomedil, butalamina, cetiedil, ciclonicato, cinepazida, cinarizina, ciclandelato, dicloroacetato de diisopropilamina, eledoisina, fenoxedil, flunarizina, hepronicato, ifenprodil, iloprost, niacinato de inositol, is ox sup ri n a, caiidina, caricreina, moxisilito, nafronilo, n i c a in e t a t ο, n i c erg o i i n a, n i c o f u r a η o s e, n i .1 i d r i n a, pentifilina, pentoxifilina, piribedil, prostaglandina El, suioctidil, tolazolina, e niacinato de xantinol.

Os inibidores de renina atuam sobre as células justaglomerulares do rim, que produzem renina como resposta à diminuição da pressão sanguínea. Os inibidores de renina incluem mas não estão limrtados a: aliscireno e remicireno. São também contemplados outros anti~hipe.rtensi.vos, não listados acima, p9--ra utilização na invenção. Um perito na especialidade reconheceria que qualquer composto que atua para reduzir a pressão sanguínea quando administrado a um .indivíduo poderia ser utilizado como um agente anti-h ipe r te ns i vo ,

Composição farmacêutica

As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem antioorpos an^r—DLt4 e um ou mais agentes anti — hipertensivos. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas para armazenamento e utilização através da combinação de um anticorpo anti~DLL4 e um ou mais agentes hipertensivos com um portador farmaceuticarnente aceitável (por exemplo um veículo ou excipiente). Noutras formas de realização, o anticorpo anti-DLL4 e o um ou mais agentes anti-hipertensivos encontram-se em. composições separadas, em que estas composições são cada uma formuladas com portadores ^dnnãc^u^' i c' u m*0 nte a o 01 tavers aoeqaao-os pearei cada a gente * São descritos exemplos de portadores farmaceuticamente aceitáveis em "Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Edition Mack Publishing, 2000". Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não estão i -i mitados a., sampoes não toxico^ ^a_i_o como fos^-ciwO, citrato, e outros ácidos orgânicos; sais tais como cloreto q; an11 oxidanues .laicluando acido aaaorb.j.co e metionina; conservantes (por exemplo como cloreto de octadecildimetilbenzilamónio; cloreto de hexametónio; cloreto de benzalcónio; cloreto de benzetónio; fenol, butilo ou álcool benzílico; parabenos de alquilo, tais como parabeno de metilo ou propilo; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; e m-cresol); polipéptiaos de baixa massa molecular (por exemplo menos de cerca de 10 resíduos de aminoácido); proteínas tais como albumina sérica, gelatina, ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tais como polivinilpirrolidona; aminoácidos tais como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, ou lisina; hidratos 0.0 carbono tais como monossacarídeos, dissacarídeos, glucose, manose, ou dextrinas; agentes queXantes tais como EDTA; açúcares tais como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contraiões formadores de sais tais como sódio; complexos metálicos (por exemplos, complexos Zn-proteína); e tensioativos não iónicos tais como TWEEN, polietilenoglicol (PEG), ou tensioativos de polissorbato tais como Polysorbate 20.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas para administração local ou sistémica. Exemplos de vias de administração incluem administração parentérica (por exemplo, intravenosa, intradérmica, subcutânea), oral (por exemplo, inalação), transmucosa, e retal.

As composições farmacêuticas adequadas para administração parentérica incluem soluções (onde hidrossolúveis) ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Para administração por via intravenosa, portadores adequados incluem água para injeção, solução salina fisiológica, água bacteriostática, Cremophor EL (BASF, Parsippany, N.J.), solução salina de tampão fosfato (PBS), óleos fixos, etanol, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos. Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve s6r *>..**. , , Ί . . na medida em que exista s e n nga οι 1 idade f á ci 1. * . , rt -i-iuiaez apropriada pode ser mantida, por exemplo atxaves aa utilização de um revestimento tal como -v,iL,ma, dtiaves aa manutenção do tamanho ae partícula ’^tjJcLda no caso cie uma dispersão, θ através da util izacãf· , . ”r tensioativos. A composição farmacêutica deve ser η , -oiavel sob condições de fabrico e armazenamento e devp, ser preservada contra a ação contaminan te de rriicm-^ . . --·>-· gani smos tais como bactérias e j..uiiqoo+ m prevenção da - ^..i. d rtÇao de nacrorgamsmos pode ser alcançada através rio t anos agentes antibacterianos e antifúngicos, por ex®nw ~ --, ... . * álcool ioenzriico, parabenos, ciorobu tanol, t'enol ' -Πυΐ, ant.ioxidant.es tais como ácido ascorbico ou 1Ά ssnl f-ί - i ---------11111.,..0 ae sodio, agentes quelantes tais COniO âCIQO Θ t i 1θη oH ί «1 ·; ^ Λ.ι 4- *· 4. · —· ic.ioaiciminotetraacetico, time rosal, e semelhantes. Em muifoo , . ... LO° CcíoOs, sera preferível mciuir agentes isotónicos tais como açúcares, poliálcoois tais ...orno manxuOx e soibitol, ou cloreto de sódio na composição. A ab^orçao prolongada das composições injetáveis pode ser provocada através da inclusão na composição de um agente que atrasa, a absorção, por exemplo, monoestearato de aiumimo e gelatina. 0 pH pode ser ajustado com ácidos ou

oases, tars como acido clorídrico ou hidróxido de sódio. A preparaçao parentérica é encerrada em ampolas, seringas descarnáveis ou frascos de dose múltipla feitos de vidro ou plástico. São preparadas soluções injetáveis estéreis através da incorporação do composto ativo (por exemplo, um anticorpo anti-DLL4 e um agente anti~hi.pertensl.vo) na quantidade necessária num solvente adequado com um ou uma combinação dos ingredientes enumerados acima, conforme requerido, seguido por esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas através da incorporação dos compostos ativos num veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos a partir cios enumerados anteriormente. No caso de pós estereis para a preparação das soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação são secagem a vácuo e secagem por congelamento que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicionai a partir de uma solução anteriormente esterilizada, por filtração do me sino.

Em determinadas formas de realização, o anticorpo anti-DLL4 pode ser preparado para utilização a uma concentração de 10 mg/ml numa solução de histidina a 50 mM, cloreto de sódio a 100 mM, sacarose a 45 mM, e Polysorbate 20 a 0,01% (p/v), e o pH ajustado a 6,0.

As composições farmacêuticas da invenção podem incluir o anticorpo antiDLL4 e/ou agente anti-hipertensivo complexado com lipossomas (Epstein, et al., 1985, Proc.

Natl. Acad. Sei. USA 82:3688; Hwang, et al. , 1980, Proc.

Natl. Acad. Sei. USA 77:4030; e documentos de patente U.S. N.°s 4.485.045 e 4.544.545). São divulgados lipossomas com tempo de circulação potenciado na Patente U.S. N.° 5.013.556. Alguns lipossomas podem ser gerados através da evaporação de fase reversa com uma composição lipídica compreendendo fosfatidileolina, colesterol, e fosfatidiletanolamina derivatizada com PEG (PEG- PE) . Os lipossomas são extrudidos através de filtros de tamanho de poro definido para proporcionar lipossomas com o diâmetro desejado. O anticorpo anti-DLL4 e/ou o agente anti-hipertensivo podem também ser encerrados em microcápsulas. Tais microcápsulas são preparadas, por exemplo, através de técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, por exemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulose ou de gelatina e microcápsulas de poli(metilmetacrilato), respetivamente, em sistemas de distribuição de fármacos coloidais (por exemplo, lipossomas, microsferas de albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsôes conforme descrito em "Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. Mack Publishing (2000)."

Adicionalmente podem ser preparadas preparações de libertação prolongada. Exemplos adequados de preparações de libertação prolongada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o anticorpo anti-DLL4 e/ou o agente anti-hipertensivo, cujas matrizes estão sob a forma de artigos moldados (por exemplo películas, ou micr o cá ps uia s) . Exemplos de matrizes de libertação sustentada incluem poliésteres, hidrogéis tais como poli(metacrilato de 2-hidroxietilo) ou álcool polivinílico, poirláctidos (documento de patente U. S. N. ° 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutâmico e 7 et.il-L-glutarnato, acetato de vinilo de etileno não degradável, copolimeros degradáveis de ácido glicólico-ácido láctico tais como o LUPRON DEPOT™ {microesferas injetáveis compostas por copolímero de ácido láctico-ácido glieólico e acetato de leuprólido), isobutirato de acetato de sacarose, e ácido poli--D- (--) -3-hidroxibutírico .

As composições orais incluem um diluente inerte ou ura portador comestível. Estas podem ser encerradas em cápsulas de gelatina ou comprimidas em comprimidos. Para a finalidade de administração terapêutica oral, o composto ativo é incorporado com excipiente e utilizado na forma de comprimidos, pastilhas, ou cápsulas. Podem ser incluídos agentes ligantes farmaceuticamente compatíveis, e/ou materiais adjuvantes como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e semelhantes podem conter qualquer dos seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza semelhante: um ligante tal como celulose microcristaiina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou

Sterotes; um deslizante tal como dióxido de silicio coloidal? um agente edulcorante tal como sacarosa ou sacarina; ou um agente aromatizamte tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo, ou aroma a laranja. Os comprimidos, pílulas, etc. da composição inovadora podem ser revestidos ou de outro modo compostos para proporcionar uma forma farmacêutica que propicia a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender uma composição interna revestida por um componente externo. Além disso, os dois componentes podem ser separados através de uma camada entérica que serve para resistir à desintegração e permite que o componente interno passe intacto através do estômago ou que se atrase a sua libertação. Uma variedade de materiais pode ser utilizada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

Para administração através de inalação, os compostos são administrados na forma de uma pulverização por aerossol a partir de um recipiente ou dispensador pressurizado que contém um propulsor adequado, por exemplo, um gás tal como dióxido de carbono, ou um nebulizador. A administração também pode ser por via transmucosa ou transdérmica. Para administração por: via transmucosa ou transdérmica, são utilizados na formulação penetrantes adequados para a barreira a ser permeada. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica, e incluem, por exemplo, para administração por via transmucosa, detergentes, sais biliares, e derivados de ácido fusídico. A administração por via transmucosa pode ser alcançada através da utilização de pulverizações ou supositórios nasais. Para administração por Λ/ia transdérmica, os compostos ativos são formulados em pomadas, bálsamos, géis, ou cremes conforme geralmente conhecido na técnica.

Terapêuticas de Combinação

Em determinadas formas de realização, o anticorpo anti-DLL4 e o agente anti-hipertensivo podem ser administrados em combinação com um ou mars compostos ou terapêuticas adicionais para o tratamento do cancro. Tais compostos anti cancro adicionais incluem: agentes citotóxicos, agentes quimioterapêu ti co s, agentes inibidores do crescimento, ou anticorpos terapêuticos. Onde são utilizadas composições farmacêuticas separadas, o anticorpo anti-DLL4 e um ou mais agentes adicionais podem ser administrados concomitantemente, ou sequenciaimente. "Agentes citotóxicos" inibem ou previnem a função das células e/ou causam a destruição das células. Agentes citotóxicos incluem mas não estão limitados a: isótopos radioativos (por exemplo Iljl, l12“, YJ0 e Se10”), e toxinas tais como toxinas enzimaticamente ativas de origem bacteriana, fúngica, vegetal ou animal, ou fragmentos das me sma s. "Agentes quimioterapêuticos" são compostos químicos úteis no tratamento do cancro. Agentes quimioterapêuticos incluem mas não estão limitados a: agentes alquilantes tais como tiotepa. e ciclosfosfamida (CYTOXAN™) ; sulfonatos de alquilo como busulfano, improsulfano e piposulfano; aziridinas tais como benzodopa, carboquona, meturedopa, e uredopa; eti1eniminas e meti1aminas incluindo altretamina, t r i e t i 1 en o me 1 a rn i n a, t r i e t ilenofosfo ram i d a, t ríetilenot i o f o s f o rami da e trimetilolome1amina; mo s tardas de azoto tais como clorambuciio, clomafazina, c o1o fo s mf amida, estramus t in a, if o s famida, mecloretamina, hidrocloreto de óxido de mecloretamina, melfalano, noveiribicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracilo; nitrosoureias tais como carmustina, c 1 o r o z o t. o c i n a, f o temu s t i n a, 1 omusti n a, nimustina, ranimustina; antibióticos tais como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas. cactinoitiicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, Cdrzinofiiina, cromomicinas, dactmomicina, daunorrubicina, detorruoicina, 6—di a zo —o — oxo—η—no rleuc in a, doxorrubi c i na, epirnioicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomiciricis, ácido micoienólico, nogaiamicina, olivom.ic.ina, pep.j. omi cina, po^f iroinicina, puromicina, cruel ami cina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos tais como metotrexato e b-fluorouracilo; análogos de ácido fóiico tais como denopterina, rnetotrexato, pteropte rina, tnmetrexato; análogos de purina tais como fluradabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgénios tais como calusterona, propionato de dromostalonona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; repositor de ácido fóiico tal como ácido frolínico; aceglatona, glicosídeo de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitma; acetato de eliptínio; etoglúcido; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; ácido podofilinico; 2-etilidrazida; procarbazina; PSKm; razoxano; sizofiran; espirogermânio; ácido tenuazónico; tnaziquona; 2,2',2-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; da ca rba zina; manomu s t i na; rni t ob r on i t o 1; mi t o 1 a c to 1; pipobromano; gaci tosina; arabmosido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por exemplo paciitaxel (TAXOL™, Bristol- Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) e docetaxel (TAXOTERS™; Aventis Antony, França); clorambucilo; gencitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; rnetotrexato; análogos de platina tais corno cisplatina e carboplatina; vinblastina; platina; etopósido (VP16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomicina; aminopterina; capecitabina; ibandronato; CPT-11; inibidor da topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina; ácido retinóico; esperamieinas; capecitabina; e sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer dos citados acima. Também são incluídos agentes anti-hormonais que atuam para regular ou inibir a ação de hormonas sobre tumores tais como anti-estrogénios incluindo por exemplo tamoxifeno, raloxifeno, 4(5)-imidazóis inibidores da aromatase, 4- hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona, e toremifeno (Fareston); e anti-androgénios tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprólido, e goserelina; e sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer dos citados acima.

Agentes inibidores do crescimento” são compostos que inibem o crescimento das células, especialmente células cancerígenas, seja in vitro ou in vivo. Os agentes inibidores do crescimento incluem mas não estão limitados a: agentes que bloqueiam a progressão do ciclo celular, tais como vincas (vincristina e vinblastina), TAXOL™, e inibidores de topo II tais como doxorrubicina, epir rub icina, da unorrubicina, etop6 s ido, bleomicin a, agentes alquilant.es de ADIS! tais como tamoxifeno, prednisona, dacarbazina, mecloretamina, cisplatina, metotrexato, 5-fluorouracilo, e ara-C. "Anticorpos terapêuticos” incluem anticorpos que são utilizados para visar especificamente células cancerígenas. Os anticorpos terapêuticos incluem mas não estão limitados a: rituximab (Rituxan), cetuximab (Erbitux), ibritumomab (Zevalin), gemtuzumab (Mylotarg), trastuzumab (Herceptin), alemtuzumab (Campath), bevaci zumab (Avastin), panitumumab (Vectibix), e tositumomab (Bexxar). Métodos de Administração

De tal forma a controlar a hipertensão em indivíduos tendo a condição ou em risco da mesma, pode ser desejável coadministrar o anticorpo anti-DLL4 e um ou mais agentes anti-hipertensivos. Numa forma de realização, a utilização do anticorpo anti-DLL4 e um ou mais agentes anti-hipertensivos é orientada àqueles indivíduos tendo hipertensão ou em risco do seu desenvolvimento. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada em qualquer número de formas para tratamento tanto local como sistémico. A administração pode ser tópica (tal como a membranas mucosas incluindo administração vaginal e retal) tal como adesivos transdé micos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, pulverizações, líquidos e pós; pulmonar (por exemplo, através de inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo através de nebulizador; intratraqueai, intranasal, epidérmica ou transdérmica); oral; ou parentérica incluindo injeção ou infusão intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal, intraperitoneal ou intramuscular; ou administração intracraniana (por exemplo, intratecal ou intraventricular). A composição farmacêutica da invenção pode ser administrada através de qualquer via conveniente, tal como infusão ou injeção em bólus. A administração pode ser aguda (isto é, uma única administração da composição) ou crónica (isto é, administração diariamente, semanalmente, mensalmente). A administração do anticorpo anti-DLL4 e do agente anti-hipertensivo pode incluir coadministração, tanto numa formulação farmacêutica única ou utilizando formulações separadas, ou administração consecutiva em qualquer ordem mas geralmente num período de tempo tal que todos os agentes ativos possam exercer as suas atividades biológiCas simultaneamente. A preparação e os regimes de dosagem para os agentes anti-hipertensivos podem ser utilizados de acordo com as instruções do .fabricante ou conforme determinado empiricamente por parte do perito na especialidade.

Para o tratamento do cancro com um anticorpo anti-DLL4, a dosagem adequada do anticorpo antÍ-DLL4 pode <?er determinada por parte do médico assistente. 0 tamanho de um tumor, a presença de uma doença maligna, e a extensão da metástase são fatores a. ser considerados ao determinar uma dosagem. 0 anticorpo anti-DLL4 pode ser administrado uma vez ou durante uma série de tratamentos durando desde vários dras até vários meses. Preferentemente, o anticorpo anti-DLL4 é administrado de forma crónica ou até ser efetuada uma cura ou alcançada uma diminuição do estado da doença (por exemplo redução do tamanho tumoral). Podem ser calculados regimes de dosagem ótima a partir de medidas de acumulação do fármaco no corpo do paciente e variarão dependendo da potência relativa do anticorpo anti-DLL4 individual. 0 médico administrador pode facilmente determinar as dosagens ótimas, metodologias de dosagem e taxas de repetição. Geraimente, a dosagem é desde 0,01 mg até 100 mg por kg de peso corporal, e pode ser administrada uma vez ou mais por dia, semanalmente, por mês ou por ano. As taxas o'e repetição para a dosagem podem ser estimadas com case nos tempos de residência e nas concentrações do fármaco medidos nos fluidos ou tecidos corporais. O médico assistente pode monitorizar o estado da doença do paciente (isto é, aumentos ou diminuições do tamanho do tumor, presença ou dispersão de metástases, aparição de malignidades, qualidade de vida) e ajustar a dosagem do anticorpo anti~DLL4 consequentemente.

Para o tratamento do cancro com um anticorpo anti DLL4, tal como OMP—2iM18, em determinadas formas de realização, dosagens adequadas para administração intravenosa são entre cerca de 0, 1 mg/kg e cerca de 20 mg/kg. Em determinadas formas de realização, dosagens do anticorpo anti-DLL4, tal como OMP-21M18, são cerca de 0,1 mg/kg; cerca de 0,2 mg/kg; cerca de 0,5 mg/kg; cerca de 1 0 mg/kg; cerca de 2,5 mg/kg; cerca de 5,0 mg/kg; cerca de 7,5 mg/kg; cerca de 10 mg/kg; e cerca de 15 mg/kg. 'A administração pode ser diária, duas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez cada duas semanas, uma vez cada cres semanas, mensalmente, ou qualquer outro intervalo adequado à descrição do médico assistente. As dosagens e inLervaio& de acwunistração podem ser ajustados para otimiza a eficácia do tratamento.

Para o tratamento da hipertensão, a dosagem adeauada do agente an ti-hiper ten si vo depende da gravidade e curso da. hipertensão, da capacidade de resposta do indivíduo, de se o anti-hipertensivo é administrado para fins terapêuticos ou preventivos, da terapêutica anterior do indivíduo, do historial clínico do indivíduo, e assim, por diante, à descrição do médico assistente. O agente anti-hipertensivo pode ser administrado uma vez ou durante uma série de tratamentos durando desde vários dias até vários meses, rreferentemente, o agente anti-hipertensivo é administrado de forma crónica até o tratamento com o anticorpo antí-DLL4 ter terminado. Podem ser calculados regimes de dosagem otima a partir de medicas de acumulação do fármaco no corpo do paciente e variarão dependendo da potência relativa do agente anti-hipertensivo individual. Adicionalmente, serão proporcionadas dosagens eficazes para agentes anti-hipertensivos disponíveis comercialmente por parte do fabricante. O médico administrador pode facilmente determinar as dosagens ótimas, metodologias de dosagem e taxas de repetição. Geralmente, a dosagem é desde 0,01 mg até 100 mg por kg de peso corporal, e pode ser administrada uma vez ou mais por dia, semanalmente, por mês ou. por ano. G médico assistente pode estimar as taxas de repetição para a dosagem com base nos tempos de residência e nas concentrações do fármaco medidos nos fluidos ou tecidos corporais. Além disso, o médico assistente pode monitorizar a pressão sanguínea de um indivíduo e ajustar a quantidade de um agente anti-hipertensivo administrado, a frequência da dosagem, ou. o anti-hipertensivo particular utilizado para se adequar às necessidades do paciente. Num ambiente clínico humano seriam utilizados métodos não invasivos para medir a pressão sanguínea. Por exemplo, um manguito ou esfigmomanómetro simples medem a pressão sanguínea diretamente utilizando o método oscilométrico ou conectados a um transdutor de pulso para medição contínua. Mais de um medicamento anti-hipertensivo pode ser utilizado concomitantemente para controlar eficazmente a hipertensão num indivíduo recebendo tratamento com um anticorpo anti-DLL4 . A presente divulgação proporciona métodos de prevenir a hipertensão num paciente recebendo tratamento com um antagonista de DLL4 ou um anticorpo anti-DLL4 compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um ou mais agentes anti-hipertensivos. "Prevenir a hipertensão" significa que a pressão sanguínea é mantida, na média, por debaixo do intervalo considerado como sendo hipertensão ao longo do curso do tratamento com o antagonista de DLL4 ou o anticorpo anti--DLL4. Uma pressão sanguínea consistentemente ou por cima de 140 mmHg em sístole ou 90 mmHg em diástole é considerada hipertensão. Uma pressão sanguínea consistentemente no intervalo de 120-139 mmHg em sístole ou 80-89 em diástole é considerada pré-hipertensão. Dependendo das tolerâncias do médico assistente, "prevenir a hipertensão" pode significar manter a pressão sanguínea de um paciente por debaixo do intervalo considerado hipertensão, ou manter a pressão sanguínea de um paciente por debaixo do intervalo considerado pré-hipertensão. A presente divulgação proporciona métodos para monitorizar um paciente recebendo tratamento com um antagonista de DLL4 ou um anticorpo anti-DLLi para o desenvolvimento de hipertensão compreendendo medir a pressão sanguínea do paciente recebendo tratamento com o antagonista de DLL4 ou anticorpo anti-DLL4 para uma pressão sanguínea elevada por cima do intervalo normal e administrar ao paciente com a pressão sanguínea elevada um ou mars agentes anti-hípertensívos. 0 médico assistente pode medir a pressão sanguínea do paciente antes, durante, e após tratamento com o antagonista de DLL4 ou anticorpo an ti - DLL4. A. medição da pressão sanguínea antes do tratamento pode ser utilizada para estabelecer uma pressão sanguínea de linha de base. Se a pressão sanguínea de linha de base se encontrar no intervalo pré-hipertensivo ou hipertensivo, o médico assistente pode optar por iniciar a administração de agentes anti-hipertensivos imediatamente, tanto antes como concomitantemente com a administração do antagonista de DLL4 ou anticorpo ant.i-DLL4. A monitorização da pressão sanguínea do paciente continuaria, após o inicio do tratamento com o antagonista de DLL4 ou anticorpo anti-DLL4 para garantir que o regime anti-hipertensivo está a controlar adequadamente a hipertensão do paciente. Se a pressão sanguínea de linha de base se encontrar no intervalo normal, o médico assistente pode optar por continuar a monitorizar a pressão sanguínea após o tratamento com o antagonista de DLL4 ou anticorpo anti-DLL4 ser iniciado e iniciar o tratamento com anti-hipertensivos somente se a pressão sanguínea do paciente aumentar. Alternativamente, o médico assistente pode decidir administrar de forma profilática anti-hipertensivos a um paciente cuja pressão sanguínea de linha de base se encontrar no intervalo normal parei antecipar o desenvolvimento de hipertensão após tratamento com o antagonista de DLL4 ou anticorpo anti-DLL4 ser iniciado.

Após o tratamento com o antagonista de DLL4 ou anticorpo anti-DLL4 ser iniciado, é realizada monitorização de rotina da pressão sanguínea do paciente. Podem ser tomadas leituras da. pressão sanguínea em qualquer intervalo adequado: diariamente, cada dois dias, duas vezes por semana, semanalmente, a cada duas semanas, mensalmente, ou em qualquer intervalo considerado adequado por parte do médico. Se a pressão sanguínea se um paciente se tornar elevada para o intervalo de hipertensão, o médico assistente pode iniciar tratamento anti-hipertensivo. As d o s a gen s, p ar t i c u 1 a rmente me di c amen t o s a n t. i - h ip e r t en s .1 v o s utilizados, e o regime de dosagem podem ser ajustados por parte do médico conforme necessário para controlar adequadamente a hipertensão do paciente. Se a pressão sanguínea se um paciente se tornar elevada no intervalo de pré-hipertensão, o médico assistente pode iniciar tratamento anti-hipertensivo ou continuar a monitorizar o paciente e iniciar tratamento anti-hipertensivo somente se a pressão sanguínea do paciente aumentar para o intervalo de hipertensão. Se a pressão sanguínea de um paciente se tornar elevada significativamente em comparação com a leitura de pressão sanguínea de linha de base, mas não se encontrar no intervalo de pré-hipertensão ou hipertensão, o médico assistente pode iniciar de forma profilática tratamento anti-hipertensivo para prevenir que a pressão sanguínea do paciente continue a aumentar, ou continuar a monitorizar: o paciente e iniciar tratamento anti- hipertensivo somente se a pressão sanguínea do paciente aumentar para o intervalo de pré-hipertensão ou hipertensão. Se um paciente inicia tratamento anti-hipertensivo e a sua pressão sanguínea não diminui ou continua a aumentar, o médico assistente pode aumentar a dosagem do anti-hipertensivo, adicionar um ou mais medicamentos anti-hipertensivos ao regime de tratamento, alterar a medicação anti-hipertensiva, ou realizar mais de uma das etapas anteriores de tal forma a reduzir a pressão sanguínea do paciente até um nível aceitável.

População do Tratamento

As composições .farmacêuticas e métodos da presente divulgação podem ser utilizados para tratar indivíduos sofrendo de cancro. Sm determinadas formas de realização, os métodos divulgados no presente documento permitem o tratamento de indivíduos sofrendo de cancro com um anticorpo anti-DLi^ numa dosagem que não poderia de outra forma ser utilizaõa sem colocar determinados indivíduos em risco de desenvolver complicações devido a hipertensão.

Sm determinadas formas de realização, os indivíduos são aqueles sofrendo de hipertensão ou pré-hipertensão anteriormente ao início da terapêutica com um anticorpo anti-DLL4, indivíduos com idade superior a 65 anos, indivíduos com ou em risco de desenvolver doença cardiovascular, ou indivíduos que desenvolvem hipertensão ou pré-hipertensão após o início do tratamento com um anticorpo anti-DLL4.

Indivíduos em risco de desenvolver doença cardiovascular incluem aqueles com idade superior a 65 anos, do sexo masculino, ou que têm fatores hereditários ligados a doença cardiovascular. 0 risco de doença cardiovascular aumenta com o aumento da idade. Ma is de 83 por centro de pessoas que falecem devido a doença cardíaca coronária têm 65 ou mais anos de idade. Os membros do sexo masculino têm globalmente maior risco de doença cardiovascular do que os membros do sexo feminino, e experimentam ataques cardíacos mais cedo na vida. Filhos de pais que sofreram de doença cardiovascular têm maior proba.Pill.dade do que filhos de pais que não sofreram de doença cardiovascular de desenvolver eles mesmos doença cardiovascular, sugerindo uma ligação hereditária. AdiCionalmente, indivíduos de determinadas etnias têm maior probaoilidade cie desenvolver doença cardiovascular do que outras etnias. Por exemplo, Afro-Americanos, Americanos de oncjern mexicana, Havaianos nativos, e índios Americanos têm um maior risco de desenvolver doença cardiovascular do qUe Caucasianos.

Adicionalmente, os fatores de; estilo de vida podem contriJouir à probabilidade de um indivíduo de desenvolver doença cardiovascular. 0 ato de fumar, inatividade física consumo excessivo de álcool, níveis elevados de stress, e obesidade aumentara todos a probabilidade de um indivíduo de desenvolver doença cardiovascular. Condições pré-existentes podem também aumentar a probabilidade de um indivíduo de desenvolver doença cardiovascular. Diabetes mellitus, colesterol elevado no sangue, pressão sanguínea elevada, e artérias obstruídas são todos fatores de risco para doença card i ovascular.

Os indivíduos em risco de desenvolver hipertensão incluem aqueles indivíduos com idade superior a 45 anos, indivíduos do sexo masculino, ou aqueles com caracteres hereditários ligados à hipertensão. 0 risco de hipertensão aumenta com a idade. Membros do sexo masculino corn mais de 45 anos de idade e membros do sexo feminino com mais de 55 anos de idade têm um risco elevado de desenvolver hipertensão. Adicionalmente, os membros do sexo masculino têm globalmente maior risco de hipertensão do que os membros do sexo feminino.

Indivíduos cuja press4ao sanguínea se encontra no intervalo considerado como sendo "pré-hipertensão" têm maior probabilidade do que indivíduos cuja pressão sanguínea se encontra no intervalo normal de desenvolver hipertensão. A prevenção ou inibição da hipertensão é desejável em qualquer indivíduo recebendo tratamento com um antagonista de DLL4 ou anticorpo anti-DLL4. A prevenção ou tratamento da hipertensão é particularmente desejável em indivíduos que, anteriormente ao início do tratamento com. um inibidor de DLL4 ou anticorpo anti-DLL4 sofrem de hipertensão ou pré-hipertensão, estão em risco de desenvolver doença cardiovascular, estão em risco de desenvolver hipertensão, ou sofrem de uma condição que seria exacerbada pela hipertensão, tal como insuficiência cardíaca, aneurismas, doença renal, ou artérias estreitadas.

Em determinadas formas de realização, os indivíduos a ser tratados com um antagonista de DLL4 não têm um historial anterior de hipertensão. Em determinadas formas de realização alternativas, os indivíduos não têm um historial anterior de doença cardiovascular. São proporcionados métodos de monitorização destes indivíduos para o desenvolvimento de hipertensão, opcionalmente seguidos pela subsequente administração de anti--· hipertensivos se é desenvolvida hipertensão. São também proporcionados métodos de rastreio de pacientes para tratamento com um antagonista de DLL4, tal como um anticorpo anti-DLL4. Em determinadas formas de realização, os métodos compreendem selecionar os pacientes com base numa falta de historial anterior de hipertensão e/ou doença cardiovascular. Consequentemente, em determinados métodos, os indivíduos não tendo qualquer historial anterior de hipertensão (e/ou doença cardiovascular) são tratados com o antagonista de DLL4. Em determinadas formas de realização alternativas, são selecionados indivíduos tendo um historial anterior de hipertensão e/ou doença cardiovascular para tratamento tanto com um antagonista de DLL4 como com um anti-hipertensivo. A divulgação não está limitada ao tratamento de rumores ou cancro, e inclui outras doenças não malignas que são caracterizadas pela presença de proliferação vascular. As doenças de Proliferação Vascular incluem aquelas dos olhos tais como Degeneração Macular e Retinopatia Diabética.

Ki ts A divulgação também proporciona kits compreendendo um anticorpo anti-DLL4 e um agente anti-hipertensivo que podem ser utilizados para desempenhar os métodos descritos no presente documento. Em determinadas formas de realização, o kit compreende um anticorpo anti-DLL4 e um folheto informativo contido no interior de material de embalagem. Noutras fo.rm.as de realização, o kit compreende um. anticorpo antí-DLL4, pelo menos um agente anti-hipertensivo, e um folheto informativo contido no interior de um material de embalagem. 0 anticorpo anti~DLL4 e o um ou ma is agentes anti-hipertensi vos podem ser misturados numa única composição farmacêutica -para administração concomitante, ou podem star em recipientes separados para administração sequencial, ou concomitante. Noutras formas de realização, o kit pode também compreender um ou mais agentes terapêuticos anti cancro adicionais, tais como um quimioterapêutico ou um anticorpo terapêutico. Em determinadas formas de realização, o folheto informativo indicará que o anticorpo anto-DLL4 pode ser utilizado para tratar cancro ou reduzir o crescimento tumoral, que o agente anti-hipertensivo pode ser utilizado em combinação com o anticorpo anti-DLL4 para reduzir a hipertensão causada peia administração do anticorpo anti-DLL4, ou conter informações sobre a dosagem, regime de administração, e monitorização de indivíduos sendo submetidos a tratamento com o anticorpo anti-DLL4 e agente anti-hipertensivo. Um perito na especialidade reconhecerá prontamente que as composições farmacêuticas divulgadas da presente invenção podem ser prontamente incorporadas num dos formatos de kit estabelecidos que são bem conhecidos na técnica.

Podem ser adicionalmente definidas formas de realização da presente divulgação em referência aos seguintes exemplos. Será aparente para os peritos na especialidade que muitas modificações, tanto aos materiais como aos métodos, podem ser praticadas sem se afastarem do âmbito da presente divulgação. Conforme utilizado no presente documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares "urna/um", "ou", e "o/a" incluem referentes plurais a não ser que o contexto claramente dite o contrário. Consequentemente, por exemplo, referência a "um agente an11-hiperten sivo" inclui uma pluralidade de tais agentes ou equivalentes dos mesmos conhecidos para os peritos na especialidade. Além disso, todos os números expressando quantidades de ingredientes, quantidades de dosagem, leituras de pressão sanguínea, e assim por diante, utilizados na memória descritiva, são modificados pelo termo "cerca de", a menos que especificado de outra forma. Consequentemente, os parâmetros numéricos estabelecidos na memória descritiva e reivindicações são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas da presente divulgação.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Estudo de Escalonamento de Dose de OMP-21M18 de Fase 1 em Indivíduos com Tumores Sólidos

Trinta e três indivíduos com tumores sólidos avançados iniciaram tratamento com OMP---21M18 num ensaio clínico de Fase 1. 0 ensaio foi desenhado para determinar a dose máxima tolerada (MTD), segurança, farmacocinética, imunogenicidade, e eficácia preliminar de OMP-21M18 em indivíduos com tumores sólidos avançados. Todos os indivíduos tinham malignidades histologicamente confirmadas que eram metastáticas ou sem possibilidades de resseção e tinham recebido tratamento extensivo para o seu cancro. No momento da inscrição, não existia terapêutica curativa-padrão restante nem terapêutica com um benefício de s o b r e v i vê n c i a d em o s t r a d o.

OMP-21M18 foi preparado para utilização a uma concentração de 10 mg/ml numa solução de histidina a 50 mM, cloreto de sódio a 10 0 mM, sacarose a 4 5 11114, e Polysorbate 20 a 0,01% {p/vj , com o pH ajustado a 6,0. Uma. vez preparado, OMP-21M18 foi armazenado como alíquotas de 20 mM em frascos de 25 cc. OMP-21M18 foi administrado em dosagens de 0,5 mg/kg semanalmente a três indivíduos, 1,0 mg/kg semanalmente a três indivíduos, 2,5 mg/kg cada duas semanas a seis indivíduos, 2,0 mg/kg semanalmente a seis indivíduos, 5,0 mg/kg cada duas semanas a. seis indivíduos, 5,0 mg/kg semanalmente a tres indivíduos, e 10,0 mg/kg cada duas semanas a seis indivíduos. De acordo com o protocolo do estudo, o período de administração foi de nove semanas, a menos que um indivíduo tenha sido removido do estudo devido a uma toxicidade ixmrtante dai dose. Foram tomadas leituras de pressão sanguínea de linha de base imediatamente antes da administração da primeira dosagem. As toxicidades foram avaliadas utilizando os Critérios de Toxicidade Comuns de Saúde para Eventos Adversos (CTCAE) do Instituto Nacional de Saúde versão 3.0. Durante o estudo, os indivíduos foram avaliados para toxicidades limitantes da dose a partir do momento da primeira dose ao longo de 7 dias após a administração da quarta dose (Dias 0-28). Os indivíduos que experimentaram uma toxicidade limitante da dose tiveram o tratamento com OMP-21M18 permanentemente interrompido. Após nove semanas de tratamento, se um indivíduo continuou a receber tratamento e não apresentou evidência de progressão da doença ou se o seu tumor era menor, foi permitido ao indivíduo continuar a receber infusões IV de OMP-21M18 cada duas semanas até à progressão da doença.

Vinte e dois dos indivíduos tratados no ensaio tinham um diagnóstico anterior de hipertensão. Destes indivíduos, 8 tomavam um único medicamento e 1 indivíduo cada tomava dois ou três medicamentos.

Durante o curso da terapêutica, foi relatada hipertensão para doze dos trinta e três indivíduos, ou 36% dos pacientes tratados com OMP-21M18. Em onze destes indivíduos, a hipertensão foi etiquetada "grau três" devido a ser administrado um medicamento anti-hipertensivo oral e ajustado para controlar com êxito a pressão sanguínea do indivíduo. Nestes onze casos, a. hipertensão foi assintomática e íoi possível para os indivíduos continuar o tratamento com OMP--21M18.

Parece existir uma relação de dose com a hipertensão. Foi. observaaa hipertensão ao longo do intervalo completo de doses, com a maior incidência à maior dose administrada. Ao nível de dose de 10,0 mg/kg, 6 de indivíduos experimentaram hipertensão de Grau 3 (grave) ou hipertensão de Grau 4 (risco de vida.) .

Quadro 1: Incidência de Hipertensão em Coortes de Dosagem

Exemplo 2: Hipertensão e Tratamento no Indivíduo N.° 1 0 Indivíduo Ϊ, inscrito na coorte de 0,5 mg/kg, é um membro do sexo masculino de 78 anos de idade com adenocarcinoma do cego com metástases no fígado. O Quadro da Figura 1 é um resumo das leituras de pressão sanguínea e tratamentos anti-nipertensivos do Indivíduo 1 ao longo ao estudo de Fase I de OMP-21M18. O historial médico passado do indivíduo inclui um diagnóstico de hipertensão, enfarte do miocárdio (15 anos antes), insuficiência cardíaca congestiva, e fibrilação atrial paroximal♦ No início do estudo, o indivíduo estava a tomar cloridrato de benazepril (Lotensin©) 30 mg p.o. q.d. para a hipertensão durante os cinco meses anteriores. No Dia 1, a pressão sanguínea de linha de base do indivíduo era 135/73 mrnHg. No Dia 0, o indivíduo recebeu a sua primeira dose semanal de OMP-21M18 a 0,5 mg/kg. Devido a um aumento da pressão sanguínea a 183/89 no Dia, 24, a sua dose de Lotensin© foi aumentada para 40 mg p.o. q.d. e foi iniciado besilato de amlodipina. A dose de Norvasc® foi aumentada para 10 mg p.o. q.d. no Dia 32 devido a uma leitura da pressão sanguínea de 177/88 mrnHg. No Dia 41, foi adicionada hidroclorotiazida devido a uma leitura, da pressão sanguínea de 160/85 mrnHg. A pressão sanguínea mais elevada relatada para o indivíduo 1 foi no Dia 21, 15 minutos após a infusão, a 199/92. O indivíduo continuou com Lotensin©, Norvasc© e hidroclorotiazida com controlo da pressão sanguínea adequado e sem sintomas relacionados com hipertensão.

Exemplo 3: Hipertensão e Tratamento no Indivíduo N.° 2 O Indivíduo 2, inscrito na coorte de 1,0 mg/kg, é um membro do sexo masculino de 55 anos de idade com leiomiossarcoma de baixo grau, O Quadro da Figura 2 é um resumo das leituras de pressão sanguínea e tratamentos anti-hipertensivos do Indivíduo 2 ao longo do estudo de ase I de OMP-2 íMl 8. O historiai médico anterior do indivíduo incluiu um oiagnosrico de hioertensão. No início do estudo, o indivíduo estava a tomar lisinopril 10 mg p.p. cl.d. durante mais de três anos ara a hipertensão. A pressão sanguínea de linha de base do indivíduo era 141/85 mrnHg. No Eia 0, o indivíduo recebeu a sua primeira dose semanal de OMP-21M18 a 1 mg/kg. No Dia 7, a pressão sanguínea do indivíduo aumentou até um máximo de 177/93 mrnHg, e consequentemente no dia 13 foi adicionado i r b e s a r t s a n/hidroclorotiazida 300/12, 5 mg p.o. q.d. ao lismoprii. No Dia 14, a dose programada de fárrnaco de estudo não foi administrada devido a urna leitura da pressão sanguínea hipertensiva de 173/110 mmHg. O regime de lismoprii i0 mg p.o. q.d. mais irbesartsan/hidroclorotiazida 300/12,5 mg p.o. q.d. não controlou adequadamente a pressão sanguínea do indivíduo, e consequentemente no Dia 17, 0 irbesartsan/hidroclorotiazida e lisinopril foram interrompidos e foram iniciados la be tal. ol 100 mg p.o. b.i.d. e Prinzi.de© 10/12,5. No Dia 21, o labetalol foi aumentado para 300 mq p.o, q. pela manhã e 200 mg q. pela tarde no Dia 32 devido a uma leitura da pressão sanguínea de 164/112 mmHg. Dois dias depois, a dose de 1 abatolo1 foi aumentada para 4000 mg p.o. b.i.d. Este regime controlou a. pressão sanguínea do indivíduo até ao Dia. oo, guaii&o for onservada uma leitura da pressão sanguínea de 163/91 mmHg que resultou no aumento da dose de Prinzide® a 2 0/25 p.o. q.d. Mo Dia. 84, a. pressão sanguínea do indivíduo foi 167/102 mmHg e foi adicionado lasix 20 mg p.o. q.d. ao regime. Devido à leitura da pressão sanguínea erevada no Dia 84, a dose de OMP-21M18 do indivíduo não foi administrada. No Dia 87, para recuperar o controlo da pressão sanguínea, foi iniciado Norvasc® 10 mg p.o, q.d. O regime de labetalol 400 p.o. b.i.d., lasix 20 mg p.o. q.d., Norvasc© 10 mg p.o. q.d., e Prinzide© 20/25 mg p.o. b.i.d., do indivíduo controlou subsequentemente a sua pressão sanguínea, permitindo-lhe receber 7 doses adicionais de OMP-21M18 sem h ipertens ão.

Exemplo 4: Hipertensão e Tratamento no Indivíduo N.° 3

O Indivíduo 3, inscrito na coorte de 2, 5 mg /kg, é ura membro do sexo feminino de 64 anos de idade com um melanoma coroidal do olho direito e metástases tanto no fígado como no pulmão, O Quadro da Figura 3 é um resumo das leituras de pressão sanguínea e tratamentos anti-hipertensivos do Indivíduo 3 ao longo do estudo de Fase I de OMP-21 Ml8. O indivíduo não tinha historial anterior de hipertensão. A pressão sanguínea de linha cie base do indivíduo era 96/54 mmHg. No Dia 0, o indivíduo recebeu a. sua primeira dose semanal de OMP-21M18 a 2,5 mg/kg. No Dia 21, o indivíduo teve uma leitura da pressão sanguínea de 159/90 mmHg e iniciou Dyazide® íhidroclorotiazida e triamtereno) 1 p.o. q.d. A pressão sanguínea do indivíduo foi adequadamente controlada até ao Dia 112, quando a sua pressão sanguínea foi notada como sendo elevada a 152/77 mmHg. Para recuperar o controlo da pressão sanguínea, Dyazide® foi interrompido e o indivíduo iniciou Norvasc® (besilato de amlodipina) 5 mg p.o. q.d. No Dia 141, o tratamento com Norvasc® foi interrompido devido a edema do tornozelo e foi iniciado lismoprii 20 mg p.o. q.d. No Dia 144, a dose de lisinopril do marvíduo foi aumentada para. 20 mg p.o. b.i.d. No Dia 146 a leitura da pressão sanguínea do indivíduo foi 143/85 mmHg. O indivíduo não teve sintomas relacionados com aumento da pressão sanguínea. O indivíduo permaneceu sob tratamento e recebeu 13 infusões de OMP-21M18.

Exemplo 5: Hipertensão e Tratamento no Indivíduo N.° 4 u m-aivíduo 4, inscrito na coorte o'e 2,5 mg/kg, teve um historial de hipertensão e estava a tomar diazida e lismoprÍx no início ao estudo, A pressão sanguínea do indivíduo na linha de base foi 118/73. No Dia 14, o indivíduo teve uma pressão sanguínea de 153/79. 0 aumento da pressão sanguínea não foi relacionado com o fármaco de estudo segundo o Investigador. O indivíduo não teve sintomas relacionados com a hipertensão.

Exemplo 6: Hipertensão e Tratamento no Indivíduo N.° 5 O Inaividuo o, .inscrito na coorte de 10 mg/kg, é um membro do sexo feminino de 5 6 anos de idade com cancro colorretai ae estádio IV. o Quadro da Figura 4 é um resumo das leituras de pressão sanguínea e tratamentos anti-hipertensivos do indivíduo b ao longo do estudo de Fase I de OMP 2li>i 18. O hxs Loria x médico passado cio indivíduo inclui diagnósticos de doença cardíaca coronária, aterosclerose, e angina de esforço (classe 1) . A pressão sanguínea de linha de base do Indivíduo 5 era 130/90 mmHg no Dia - 28. No Dia 0, o indivíduo recebeu a sua primeira dose de OMP-21 M 18 a 10 mg/kg cada duas semanas. No Dia 9, a pressão sanguínea do indivíduo era elevada, a 160/90 mm Hg, e iniciou lisinopr.il 10 mg p.o. q,d. No Dia 14, as leituras da pressão sanguínea do indivíduo na clínica foram inferiores, a ^35--1^0/90 mmug, e como tal a sua dose de lisinopril foi reduzida a 5 mg p.o. q„d. No Dia 26, a pressão sanguínea do indivíduo em casa foi 170/90 mmHq e foi tratado como uma dose única de captopril 25 mg p.o. No

Dia 28, a dosagem de lisinopril do indivíduo foi aumentada novamente para. 10 mg p.o. q. d. No Dia 5 6, a dose de lisinopril ío.i aumentada para lo mg p.o. h.i.d. devido a leituras da pressão sanguínea de 140-145/90 mmíig. No Dia 62, o indivíduo teve uma pressão sanguínea de 190/120 mmHq e foi examinado por um cardiologista cue interrompeu o lisinopril e iniciou lozartan 25 mg p.o. q.d., bisoprolol 2.5 mg P.o. q.d. e amrodipina 5 mg p.o. q.d. Três dias depois, no Dia 65, a pressão sanguínea do indivíduo foi amaa 1 70/106 miring, O cardiologista aumentou a dose de lozartan a. 5u mg p.o. q.d. e aumentou a. dose de bisoprolol a 5 mg p.o q.d.

Exemplo 7: Hipertensão e Tratamento no Indivíduo N.° 6 O Indiviauo 6, inscrito na coorte de 10 mg/kg, não teve um mstorial anterior de hipertensão. A pressão sanguínea de linha de base do indivíduo era 125/90 minHg. No Dia 9, o indivíduo iniciou enalapril 10 mg b.i.d. A pressão sanguínea subsequente fc,i 140/90 mmHg. No Dia 28 o indivíduo teve urna leitura da pressão sanguínea única de 150/90. Uma leitura da pressão sanguínea subsequente foi 150/90 mmi-ig. O indivíduo não teve sintomas relacionados com hipertensão e continuou a receber tratamento.

Exemplo 8: Hipertensão e Tratamento no Indivíduo N.° 7 O Inaividuo 7, inscrito na coorte de 10 mg./kg, é um membro do sexo feminino de 71 anos de idade com adenocarcinoma da junção retossigmoide de estádio IV. 0 Quao.ro da Figura 5 é ura resumo das leituras de pressão sanguínea e tratamentos anti-hipertensivos do Indivíduo 7 ao longo do estudo de Fase I de OMP-21M18. 0 historial médico passado do indivíduo inclui diagnósticos de doença cardíaca coronária, hipertensão arterial, e aterosclerose. 0 indivíduo estava a tomar enalapril 5 mg p.o. b.i.d. para a hipertensão durante os 10 anos anteriores. No Dia -1, a pressão sanguínea de linha de base do indivíduo era 135/90 mmHg. No Dia 0, recebeu a sua primeira dose de OMP-21 M 18 a 10 mg/kg cada duas semanas. No Dia 9, a dose de enalapril do indivíduo foi aumentada para 10 mg b.i.d. quando a leitura da pressão sanguínea do indivíduo foi 170/90 mmHg. No Dia 56, for iniciada amiodipina 5 mg ρ.ο. quando a leitura da pressão sanguínea do indivíduo foi 155/90 mmHg. As leituras da pressão sanguínea do indivíduo no Dia 70 foram 145-150/90 mmHg. O indivíduo não teve sintomas relacionados com hipertensão e continuou a receber t r at ame nt o.

Exemplo 9: Hipertensão e Tratamento no Indivíduo N.° 8 0 Indivíduo 8, inscrito na coorte de 10 mg/kg, é um membro do sexo masculino de 58 anos de idade com cancro colorretal de estádio IV. O Quadro da Figura 6 é um resumo das leituras de pressão sanguínea e tratamentos anti-hipertensivos do Indivíduo 8 ao longo do estudo de Fase I de OMP-2IM18. O seu historial médico passado do indivíduo inclui um diagnóstico de hipertensão. No momento do início do estudo, o indivíduo esteve a tomar captopril 25 mg p.o. q.d. conforme necessário durante os últimos 6 anos para controlar a sua pressão sanguínea. A pressão sanguínea de linha de base do indivíduo no Dia 28 foi 140/90 mmHg. No Dia 0, recebeu a sua primeira dose de OMP-21 M 18 10 mg/kg cada duas semanas. No Dia 18, a dose de captopril do indivíduo foi alterada para 12,5 p.o. q.d. devido a uma leitura da pressão sanguínea em casa de 160/90 mmHg no Dia 17. A pressão sanguínea seguinte do indivíduo na clinica no Dia 22 foi 130/80 mmug„ Nos Dias 23-28, a pressão sanguínea do indivíduo θγπ cssd ruodiu XdO/90 nunHcj· 0 consGcjuGntGínonto s. dose de ca.ptopr.il do indivíduo foi aumentada para 2 5 mg p.o q.d. Subsequentemente, o indivíduo recebeu 5 doses adicionais de OMP-2iMi8 sem quaisquer ajustes adicionais dos seus medicamentos para a pressão sanguínea. O indivíduo não teve sintomas relacionados com a hipertensão relatada, e permaneceu sob tratamento

Exemplo 10: Hipertensão e Tratamento no Indivíduo N.° 9 O Indivíduo 9, inscrito na coorte de 10 mg/kg, é um membro do sexo masculino com adenocarcinoma ava.nc:ado local da cabeça do pâncreas. O Quadro da Figura 7 é um resumo das leituras de pressão sanguínea e tratamentos anti-hipertensivos do Indivíduo 9 ao longo do estudo de Fase I de OMP-2J.M18. 0 indivíduo recebeu tratamento anterior com gemcitabina. 0 indivíduo não teve um historial de hipertensão. A pressão sanguínea do indivíduo no Dia -1 foi 115/75 mmHg. No Dia 0, recebeu a sua primeira dose de OMP-21 M 18 10 mg/kg cada duas semanas. No Dia 3, o indivíduo relatou uma pressão sanguínea aumentada de 140-145/90-95 mmHg e iniciou nifedipina 20 mg p.o. q.d. A seguinte leitura da pressão sanguínea do indivíduo no Dia 7 foi 130/80 mmHg·. No Dia 74, a nifepidina foi interrompida por parte do indivíduo devido à normalização da sua pressão sanguínea (115/75 mmHg). 0 indivíduo não teve sintomas relacionados com hipertensão e permanece sob tratamento ao Dia. 81.

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< 212 > PRT <213> Sequência Artificial < 2 2 0 > <223> CDR1 de cadeia pesada < 4 0 0 > 1

Thr &la Tyx: Tyr· Xla Hia 1 5 <210 > 2

< 211> 17 <212 > PRT <213> Sequência Artificial < 2 2 Ο > <223> CDR2 de cadeia pesada, H2 < 4 Ο Ο > 2

Tyr lie Ser Cye Tyr Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gin Lye Phe Lye 15 10 15

Gly < 2 1. U > 3 < 2 11> 17

< 212 > PRT <213> Sequência Artificial ·=- z 2 U > <223> CDR2 de cadeia pesada H7 <40 0 > 3

Tyr lie Ser Ser Tyr Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gin Lys Phe Lys 15 10 IS

Sly

< 2 10 > 4 <211> 17 <212 > PRT <213> Sequência Artificial < 2 2 0 > <223> CDR2 de cadeia pesada H9 < 4 0 0 > 4

Tyr lie Ser Val Tyr Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gin Lye Phe Lya 15 10 15

Gly < 210 > 5 < 211> 11

< 212 > PRT <213> Sequência Artificial Ο Ο Γs -V <- 21 U > <223> CDR3 de cadeia pesada <40 0 > 5

Arg Asp Tyr Asp Tyr Asp Val Gly Met Asp Tyr 15 10 < 210 > 6

< 211> 119 <2 12 > PRT <213> Sequência Artificial Ο Ο Γs -V <- 21 U > <223> Região variável de cadeia pesada, H7 <40 0> 6

Girt Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys lie Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ala Tyr 20 25 30

Tyr lie His Trp Val Lys Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Tyr lie Ser Ser Tyr Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gin Lys Phe 50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Phe Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Asp Tyr Asp Val Gly Met· Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 < 210 > 7 < 211> 15

< 212 > PRT <213> Sequência Artificial < 2 2 0 > <223> CDR1 de cadeia leve < 4 0 0 > 7

Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly lie Ser Phe Met Lys 15 10 15 <210>8 <211>7

< 212 > PRT <213> Sequência Artificial < 2 2 0 > <223> CDR2 cie cadeia leve < 4 Ο Ο > 8

Ala Ala Ser Asn Gin Gly Ser 1 5 < 2 10 > 9

< 2 11> 12 <212 > PRT <213> Sequência Artificial <22 O > <223> CDR3 de cadeia leve <40 0> 9

Gin Gin Ser Lys Gin Vai Pro Trp Thr Phe Gly Gly 15 10

< 210 > 10 < 211> 111 <212> PRT <213> Sequência Artificial <220 > <223> Região variável de cadeia leve < 4 0 0 > 10

Asp He Val Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 15 10 15

Glu Arg Ala Thr He Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 20 25 30

Gly He S@r Phe Met Lye Trp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Gin Pro Pro 35 40 45

Lye Leu Leu He Tyr Ala Ala Ser Asn Gin Gly Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser 65 70 75 80

Ser Leu Gin Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Lye 85 90 95

Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lye Val Glu He Lye 100 105 110 < 210 > 11 < 2 11> 154

< 2 12 > PRT <213> Sequência Artificial < 2 2 0 > <223> Região N-Terminal de DLL4 Humano < 4 0 0 > 11

Met Ala Ala Ala Ser Arg Ser Ala Ser Gly Trp Ala Leu Leu Leu Leu 15 10 15

Val Ala Leu Trp Gin Gin Arg Ala Ala Gly Ser Gly Val Phe Gin Leu 20 25 30

Gin Leu Gin Glu Phe lie Asn Glu Arg Gly Val Leu Ala Ser Gly Arg 35 40 45

Pro Cya Glu Pro Gly Cya Arg Thr Phe Phe Arg Val Cya Leu Lya Hie 50 55 60

Phe Gin Aim Val Val Ser Pro Gly Pro Cya Thr Phe Gly Thr Val Ser 65 70 75 80

Thr Pro Val Leo Gly Thr Asn Ser Phe Ala Val Arg Asp Aap Ser Ser 85 90 95

Gly Gly Gly Arg Asn Pro Leu Gin Leu Pro Phe Asn Phe Thr Trp Pro 100 105 110

Gly Thr Phe Ser Leu lie lie Glu Ala Trp His Ala Pro Gly Asp Asp 115 120 125

Leu Arg Pro Glu Ala Leu Pro Pro Aap Ala Leu lie Ser Lys lie Ala 130 135 140 lie Gin Gly Ser Leu Ala Val Gly Gin Asn 145 150

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, ο IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição * PT 8425 A [0013] [0042] * PT 8427 A [0013] [0043] * US 5225539 A [0024] * US 4816567 A [0037] * US 5750373 A [0039] * US 5545807 A [0039] * US 5545806 A [0039] * US 5569825 A [0039] * US 5625126 A [0039] * US 5633425 Ã [0039] * US 5661016 A [0039] * PT 8670 A [0041] * US 905392 A [0041] [0042] [0043] * WO 20080187532 A [0041] * US 20080187532 A [0042] [0043] * US 00224507 A [0045] * US 20080181899 A [0045] * US 7488806 B [0045] * US 20090017035 A [0045] * US 7534868 B [0045] * US 20090142354 A [0045] * US 75913107 A [0046] * US 20080175847 A [0046] * US 75909307 A [0046] * US 20080014196 A [0046] * US 4485045 Ã [0064] * US 4544545 A [0064] * US 5013556 A [0064] * US 3773919 A [0066] * EP 10824244 A [0112] * US 2010053064 W [0112] * US 61252473 B [0112]

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Um anticorpo antagonista de DLL 4 e um agente anti-hipertensivo para utilização num método de melhorar ou prevenir a hipertensão causada pelo anticorpo antagonista de DLL 4 num indivíduo sendo tratado para cancro com o anticorpo antagonista de DLL4, em que o método compreende a.dmin is tr ar o anticorpo ao indivíduo e adicionaimenre administrar o agente anti-hipertensivo ao indivíduo para controlar a hipotensão causada, pelo anticorpo.
2. Um agente anti-hipertensivo para utilização num método de melhorar ou prevenir a hipertensão causada por tratamento com um anticorpo antagonista de DLL4, o método compreendendo administrar o agente anti-hipertensivo a um indivíduo que se encontra a receber tratamento com o anti corpo. 3. o anticorpo e agente anti-hipertensivo para utilização de acordo com a reivindicação 1, ou o agente anti-hipertensivo para utilização de acordo com a reivindicação 2, em cue o anticorpo liga especificarnente à região am in o -terminal de DLL4 humano (SEQ ID NO: 11). 4. o anticorpo e agente anti-hipertensivo, ou o agente anti-hipertensivo para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o anticorpo compreende: (i) uma região variável de cadeia pesada compreendendo as sequências ae ammo ácidos de CDR CDRl (SEQ ID NG: 1); CDR2 (SEQ ID NO: 2, SSQ ID NO: 3, ou SEQ ID NO: 4); e CDR3 (SSQ ID NO: 5), e (ii) uma região variável de cadeia leve compreendendo as sequências de aminoácidos de CDR CDRl (SEQ ID NO: 7); CDR2 (SEQ ID NO: 8); e CDR3 (SSQ ID NO: 9) . 5. 0 agente anti-hipertensivo, ou o anticorpo e agente antí-hipertensivo para utmzaçao de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que o indivíduo sofre de hipertensão anteriormenue ao inicio da terapêutica com o anticorpo, está em risco de doença cardiovascular, ou não pode se outra forma ser tratado com uma dose adequada do antagonista de DLL4 sem desenvolver nipertensão. 6. 0 agente anti-hipertensivo, ou o anticorpo e agente anti-hipertensivo para utinzaçao de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que o indivíduo não tem um historial anterior dt nipertensão e/ou doença c a rd i o v a s c u 1 ar . 7. o agente anti-hipertensivo, ou o anticorpo e a crente anti-hipertensivo para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que o método compreende adicionalmente administrar um agente terapêutico adicional.
8. Uma composição farmacêutica compreendendo um antagonista de DLL 4 e um ou ma is agentes anti-hipertensivos, em que o antagonista de DLL4 é um anticorpo que liga especificamente a DLL4 tumano, para utilização num método de melhorar a hipertensão causada pelo antagonista de DLL 4 num indivíduo sendo tratado para cancro com o antagonista de DLL4, em que o método compreende administrar o anticorpo ao indivíduo e adicionalmente administrar o um ou mais agentes anti-hípertensivos ao indivíduo para controlar a hipertensão causada pelo anticorpo, em que o anticorpo compreende: (i) uma região variável de cadeia pesada compreendendo as sequências de amineácidos de CDR CDR1 (SSQ ID NO: 1); CDR2 (SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, ou SEQ ID NO: 4); e CDR3 (SEQ ID NO: 5), e (ii) uma região variável de cadeia leve compreendendo as sequências de amino ácidos de CDR CDR1 (SEQ ID NO: 7); CDR2 (SEQ ID NO: 8) ; e CDR3 (SEQ ID NO: 9) . 9. A ^omposiçao farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 8, compreendendo adicionalmente urn portador farmaceut.icamente aceitáve 1. lu. 0 agente anti-nipertensivo, anticorpo e agente anti-hipertensivo ou composição para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, em que o método compreende medir a pressão sanguínea do indivíduo tratado com o anticorpo, detetar desenvolvimento de hipertensão e administrar o agente anti-hipertensivo para controlar a hipertensão causada pelo anticorpo. 11. 0 agente anti-hipertensivo, anticorpo e agente ariti-hipertensivo ou composição para utilização de acordo Con-, qualquer das reivindicações 1 a 10, em que o método compreende administrar o anticorpo e o agente ant i -hipertensivo em formulações separadas.
12. O agente anti-hipertens ivo, ou anticorpo e agente anti-hipertensivo ou composição para utilização de acordo cora qualquer das reivindicações 1 a 3, e reivindicações 5 a 7 e 9 a 11 contanto que dependam das reivindicações 1 a 3f em que o anticorpo compete para ligação especifica a DLL4 humano com um anticorpo codificado por parte do piasmídeo depositado com ATCC, tendo número de depósito PTA-8425.
13. O agente anti-hipertensivo, anticorpo e agente anti- hiper tens ivo ou composição para. utiliza?So de acordo COm qualquer das reivindicações 1 a 11, em 0 anticorpo é codificado por parte do piasmídeo tendo número de depósito ATCC PTA-8425. 14. 0 agente anti-hipertensivo, anticorpo e agente anti- hipertensivo ou composição para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, em que o anticorpo é monoclonal, humanizado, quiméricos, humano, Fab, Fv ou scFv ou é um anticorpo biespecífico, 15. 0 agente anti-hipertensivo, anticorpo e agente anti- hipertensivo ou composição para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, em que o anticorpo monoclonal compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência, de aminoácidos da S.EQ ID NO: 6 e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10.
16. O agente anti-hipertensivo, anticorpo e agente anti- hipertensivo ou composição para utilização de acordo corn qualquer das reivindicações anteriores, em que o agente anti-hipertensivo é selecionado a partir do grupo consistindo em: um diurético, um antagonista de recetores adrenérgicos, um agonista de recetores adrenérgicos, um bloqueador de canais de cálcio, um inibidor de ACE, um antagonista de recetor de angiotensina II, um antagonista de aldosterona, um vasodilatador, urn inibidor de renina, e combinações dos me smo s.
17. O agente anti-hipertensivo, anticorpo e agente anti- hipertensivo ou composição para utilização de acordo com a reivindicação 16, em que o diurético é selecionado a partir do grupo consistindo em: furosemida, bumetanida, ácido etacrínico, torsemida, epitizida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, c1or o ti az i da, bendroflumetiazida, politiazida, t r i c 1 o r me t a z i d a, c i c 1 op e n t i a z ± d a, me t i c 1 o t i a z i d a, ciclotiazida, mebutizida, indapamida, clortalidona, rnetolazona, quinetazona, clopamida, mefrusida, clofenamida, meticrano, xipamida, clorexolona, fenquizona, amilorida, triamtereno, eplerenona, benzamilo, canrenoato de potássio, canrenona, espironolactona, manitol, glucose, ureia, conivaptan, relcovaptan, nelivaptan, lixivaptan, mozavaptan, satavaptan, tolvaptan, demeclociclina, ácido mersalílico, meralurida, mercaptomerin a, mercurofx1ina, procaina de meretoxilina, calomel, cafeína, teobromina, paraxantina, teofilina, acetazolamida, metazolamida, dorzolamida, sulfonamida, topiramato, amanozina, arbutina, c 1 o r a z a n i 1 o, e t ο z ο 1 i n a, h i r a c a r b a z i n a, i s o s s o r b i d a, metocalcona, muzolimina, perexilina, e ticrinafen; o antagonista de recetor adrenérgico é selecionado a partir do grupo consistindo em: atenolol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol, propanolol, timolol, acebutoiol, bisoprolol, esmolol, labetalol, carvedilol, bucindolol, nebivolol, alprenolol; amosulalol, arotinolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, cloridrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, celiprolol, cetamolol, cloranololdilevalol, epanolol, indenolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, moprolol, nadoxolol, nipradilol, penbu to1o1, practo1o1, prone ta1o1, sota1o1, s u1finalol, talínolol, tertatolol, tilísolol, toliprolol, xibenolol, tenoxibenzamina, prazosxna, doxazosina, terazosina, trimazosina, fentolamina, amosulalol, arotinolol, dapiprazol, fenspirida, indoramina, labetalol, naftopidil, nicergolina, tamsulosina, tolazolina, moxonidina, reserpina, e ioimbina; o agonista de recetor adrenérgico é selecionado a partir do grupo consistindo em: clonidina, metildopa, guanfacina, metoxamina, metilnorepinefrina, oximetazolina, fenilefrina, guanabenzo, guanoxaioenzo, guanetidina, xilazina, e tiazidina; o bloqueador de canais de cálcio é selecionado a partir do grupo que consiste em amlodipina, felodipina, nicardípina, ni fed ip in a nimcdipinSf i s r a dip in a, nitrendxpina., aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidioina, elQodipiaa/ lacidipina, lercanidipino. manidipina, nilvadipina, nrsoldipma, diltxazem, verapamil, beprid.il, clentiazem, tenaiiina, galoparrnx, mibefradil, prenilamina, semotiadii, terodmna, cinanzina, f lunarizina, lidofiazina, lomerizina, benciciano, etafenona, e perexilina; o inibidor de ACE é selecionado a partir do grupo consistindo em: captopril, zofenopril, enaiapril, rairuprii, quinapril, perindopril, lxsinoprii, benazepril, íosinoprii, ceronapril, casoquininas, iactoquimnas, teprótido, ala.cepr.il, cilazapril, delapril, imidapril, moexipr.il, rentiapr.il, spirapril, temocapril., moveltrpr.il e t r an d o 1 ap r i 1 ; o antagonista de recetor de angiotensina il é selecionado a partir do grupo consistindo em: can.de sart an, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telrnisartan, e valsartan; o antagonista de aldosterona é selecionado a pamr do grupo consistindo em: eplerenona, canrenona, e espironolactona; o vasodilatador é selecionado a partir do grupo consistindo em: benciclano, cinarizina, cxt.ico.lina, ciclandelato, ciclonicato, dicloroacetato de diisopropilamina, eburnamonina, fasudil, tenoxedil, f lunarizina, ibudilast, ifenprod.il, lomerizina, nafronilo, nicametato, nicergolina, nimodipina, papaverina, tinofedrina, vincamina, vinpocetina, viquidilo, amotrxfeno, bendazol, hemisuccinato de benfurodilo, benziodarona, cloracizina, cromonar, clobenfural, clonit.ra.to, cloricromeno, dilazep, dipir.id.amol, dropreniiamina, efloxato, tetranitrato de eritritilo, etafenona, fendilina, tioredil, gangiefeno, éter de hexestrol dxs(B-dietilaminoetilo) , hexobendina, tosilato de ítramma, queii.na, lidofiazina, hexanitrato de manrtol, med.ibaz.ina, nxtroglícerina, tetranitrato de pentaerxtrrtol. p e n t r i n i t r ο 1, p e r e x i 1 i n a, p i me f i 1 i n a, p r e n i 1 a mi na, n i t r a t o de propatilo, trapidilo, tricromilo, trimetazidina, fosfato de trolnitrato, sildenafil, tadalaf11, vardenafil, nitroprussiato de sódio, mononitrato de isosorbido, dinitrato de isosorbido, tetranitrato de pentaeritritol, teobromina, visnadina, nicotinato de alumínio, bametano, benciclano, betaistina, bradiquinina, brovincamina, bufeniodo, buflomedil, butalamina, cetiedil, ciclonicato, c i nepaz ida, ci na r i z i na, ci clande1a to, di c1o roace t at o de diisopropilamina, eledoisina, fenoxedil, flunari zina, hepronicato, ifenprodil, iloprost, niacinato de inositol, isoxsuprina, calidina, calicreina, moxisilito, nafronilo, nicametato, n i c e rgo1i na, nic o fura ηo s e, ni1i drina, pentifilina, pentoxifilina, piribedil, prostaglandina El, suloctidil, tolazolina, e niacinato de xantinol; e/ou ern que o inibidor de renina é selecionado a partir do grupo consistindo ern: aliscireno e remicireno.