JP2022511471A - 放射性免疫複合体とdnaの損傷および修復阻害剤の併用療法 - Google Patents
放射性免疫複合体とdnaの損傷および修復阻害剤の併用療法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022511471A JP2022511471A JP2021531486A JP2021531486A JP2022511471A JP 2022511471 A JP2022511471 A JP 2022511471A JP 2021531486 A JP2021531486 A JP 2021531486A JP 2021531486 A JP2021531486 A JP 2021531486A JP 2022511471 A JP2022511471 A JP 2022511471A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- cancer
- alkyl
- ddri
- inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title abstract description 16
- 230000008439 repair process Effects 0.000 title description 12
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 title description 8
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 title description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 111
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 claims abstract description 4
- -1 lucaparib (cancilat) Chemical compound 0.000 claims description 157
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 68
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 claims description 43
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 42
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 42
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 42
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 38
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 37
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 27
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 22
- 229940125774 BAY 1895344 Drugs 0.000 claims description 20
- YBXRSCXGRPSTMW-CYBMUJFWSA-N C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC=NN2C)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2=CC=NN2C)=C2C=CN=C(C3=CC=NN3)C2=N1 YBXRSCXGRPSTMW-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 20
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 18
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 17
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims description 13
- 102100038083 Endosialin Human genes 0.000 claims description 12
- 101710144543 Endosialin Proteins 0.000 claims description 12
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 7
- JZCWLJDSIRUGIN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-isoxazolyl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)-2-pyrazinamine Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)C)N)=C1 JZCWLJDSIRUGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 6
- 229950011068 niraparib Drugs 0.000 claims description 6
- PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N niraparib Chemical group N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCCNC1 PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 229940125666 actinium-225 Drugs 0.000 claims description 4
- QQINRWTZWGJFDB-YPZZEJLDSA-N actinium-225 Chemical compound [225Ac] QQINRWTZWGJFDB-YPZZEJLDSA-N 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- DENYZIUJOTUUNY-MRXNPFEDSA-N (2R)-14-fluoro-2-methyl-6,9,10,19-tetrazapentacyclo[14.2.1.02,6.08,18.012,17]nonadeca-1(18),8,12(17),13,15-pentaen-11-one Chemical compound FC=1C=C2C=3C=4C(CN5[C@@](C4NC3C1)(CCC5)C)=NNC2=O DENYZIUJOTUUNY-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- SCGCBAAYLFTIJU-CQSZACIVSA-N (3R)-4-[2-(1H-indol-4-yl)-6-(1-methylsulfonylcyclopropyl)-4-pyrimidinyl]-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2(CC2)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)=N1 SCGCBAAYLFTIJU-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- VQSZIPCGAGVRRP-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3-methyl-8-[6-(3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridin-3-yl]-1-propan-2-ylimidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound FC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N(C(N3C(C)C)=O)C)C=1C=NC(=CC=1)OCCCN1CCCCC1 VQSZIPCGAGVRRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AOTRIQLYUAFVSC-UHFFFAOYSA-N 8-[6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl]-3-methyl-1-(oxan-4-yl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound CN(CCCOC1=CC=C(C=N1)C1=CC=2C3=C(C=NC2C=C1)N(C(N3C3CCOCC3)=O)C)C AOTRIQLYUAFVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940127011 AZD1390 Drugs 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 101100220616 Caenorhabditis elegans chk-2 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 101000621390 Homo sapiens Wee1-like protein kinase Proteins 0.000 claims description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 102100023037 Wee1-like protein kinase Human genes 0.000 claims description 3
- 201000002454 adrenal cortex cancer Diseases 0.000 claims description 3
- JCXGWMGPZLAOME-AKLPVKDBSA-N bismuth-212 Chemical compound [212Bi] JCXGWMGPZLAOME-AKLPVKDBSA-N 0.000 claims description 3
- JCXGWMGPZLAOME-RNFDNDRNSA-N bismuth-213 Chemical compound [213Bi] JCXGWMGPZLAOME-RNFDNDRNSA-N 0.000 claims description 3
- OHUHVTCQTUDPIJ-JYCIKRDWSA-N ceralasertib Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2(CC2)[S@](C)(=N)=O)=NC(C=2C=3C=CNC=3N=CC=2)=N1 OHUHVTCQTUDPIJ-JYCIKRDWSA-N 0.000 claims description 3
- 101150113535 chek1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- WABPQHHGFIMREM-BKFZFHPZSA-N lead-212 Chemical compound [212Pb] WABPQHHGFIMREM-BKFZFHPZSA-N 0.000 claims description 3
- 208000025854 malignant tumor of adrenal cortex Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229950007072 pamiparib Drugs 0.000 claims description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- GZCRRIHWUXGPOV-CBESVEIWSA-N terbium-149 Chemical compound [149Tb] GZCRRIHWUXGPOV-CBESVEIWSA-N 0.000 claims description 3
- ZSLUVFAKFWKJRC-FTXFMUIASA-N thorium-227 Chemical compound [227Th] ZSLUVFAKFWKJRC-FTXFMUIASA-N 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N veliparib Chemical compound N=1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2NC=1[C@@]1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- 229950011257 veliparib Drugs 0.000 claims description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 2
- 229960005562 radium-223 Drugs 0.000 claims 1
- HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N radium-223 Chemical compound [223Ra] HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 52
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 6
- 230000005971 DNA damage repair Effects 0.000 abstract description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 5
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000981 bystander Effects 0.000 abstract description 3
- 230000007018 DNA scission Effects 0.000 abstract description 2
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 abstract description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- VEMKTZHHVJILDY-UHFFFAOYSA-N resmethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(C)C)C1C(=O)OCC1=COC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 VEMKTZHHVJILDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 115
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 73
- 229940125996 FPI-1434 Drugs 0.000 description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 48
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 45
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 44
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 30
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 26
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 21
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 20
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 19
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 18
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 16
- 101710184277 Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 16
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 10
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 102000002090 Fibronectin type III Human genes 0.000 description 7
- 108050009401 Fibronectin type III Proteins 0.000 description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 6
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 description 6
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 6
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 5
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000003007 single stranded DNA break Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 3
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002819 bacterial display Methods 0.000 description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002824 mRNA display Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000002818 protein evolution Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000002702 ribosome display Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006720 (C1-C6) alkyl (C6-C10) aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical group COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQIHLPGWBOBPSG-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(2-amino-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCN(CC(N)=O)CCN(CC(N)=O)CCN(CC(N)=O)CC1 FQIHLPGWBOBPSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYFGLWDDLZQFNI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(carboxymethyl)-1,4,8,11-tetrazabicyclo[6.6.2]hexadecan-11-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)CCCN2CCN(CC(=O)O)CCCN1CC2 SYFGLWDDLZQFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMUXBWLKTHLRQC-UHFFFAOYSA-N 2-azanylethanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O.NCC(O)=O BMUXBWLKTHLRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVHROZDXPAUZFK-UHFFFAOYSA-N TETA Chemical compound OC(=O)CN1CCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCCN(CC(O)=O)CC1 JVHROZDXPAUZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N [4,7,10-tris(phosphonomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN1CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CC1 RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N cysteic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 125000005303 dithiazolyl group Chemical group S1SNC(=C1)* 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005439 maleimidyl group Chemical class C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 2
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 2
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OZAANHMXYLCEGN-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(hydroxyamino)pentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](NO)C(O)=O OZAANHMXYLCEGN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MRTPISKDZDHEQI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(tert-butylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(C)(C)C MRTPISKDZDHEQI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- IWQZHUQSJDOQBS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizine Chemical group C1C=CCN2CCCC21 IWQZHUQSJDOQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical group C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical group C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical group C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNOSDWCSHAKQSH-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10,13-pentazacyclopentadec-13-ene Chemical compound C1CNCCNCC=NCCNCCN1 YNOSDWCSHAKQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004057 1,4-benzoquinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 1H-isoindole Chemical compound C1=CC=C2CN=CC2=C1 LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1NC2CNC1C2 UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AATCBLYHOUOCTO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethyl-1-piperazinyl)-N-[4-[2-(4-morpholinyl)-4-oxo-1-benzopyran-8-yl]-1-dibenzothiophenyl]acetamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(=O)NC(C=1C2=CC=CC=C2SC=11)=CC=C1C1=CC=CC2=C1OC(N1CCOCC1)=CC2=O AATCBLYHOUOCTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKTZALUTXUZPSN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-morpholinyl)-4-benzo[h][1]benzopyranone Chemical compound O1C2=C3C=CC=CC3=CC=C2C(=O)C=C1N1CCOCC1 KKTZALUTXUZPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBCIVKIWIFVFD-UHFFFAOYSA-N 2-[4,10-bis(carboxymethyl)-7-(2,6-dioxooxan-3-yl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CCN1C1C(=O)OC(=O)CC1 BYBCIVKIWIFVFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPHZEYJGWLQJE-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(2-amino-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound NC(=O)CN1CCN(CC(N)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(N)=O)CC1 DFPHZEYJGWLQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJYSSJRXPPPNG-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)cyclononyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCC(CC(O)=O)CCC(CC(O)=O)CC1 RZJYSSJRXPPPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTACSIONMHMRPD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(benzenesulfonamido)ethylsulfanyl]-2,6-difluorophenoxy]acetamide Chemical compound C1=C(F)C(OCC(=O)N)=C(F)C=C1SCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GTACSIONMHMRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-[carboxymethyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(=O)NC RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QGUPBYVADAJUNT-UHFFFAOYSA-N 6-morpholin-4-ium-4-yl-4,4-diphenylheptan-3-one;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCOCC1 QGUPBYVADAJUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XISVSTPEXYIKJL-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino]-9-(oxan-4-yl)purin-8-one Chemical compound CN1C(=O)N(C2CCOCC2)C2=NC(NC3=CN4N=CN=C4C=C3C)=NC=C12 XISVSTPEXYIKJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAMULYFATHSZJM-UHFFFAOYSA-N 8-(4-dibenzothiophenyl)-2-(4-morpholinyl)-1-benzopyran-4-one Chemical compound O1C2=C(C=3C=4SC5=CC=CC=C5C=4C=CC=3)C=CC=C2C(=O)C=C1N1CCOCC1 JAMULYFATHSZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005730 ADP ribosylation Effects 0.000 description 1
- 229940126288 AZD7648 Drugs 0.000 description 1
- GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N AZT-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 240000002877 Artemisia absinthium Species 0.000 description 1
- 101710130081 Aspergillopepsin-1 Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102100031007 Cytosolic non-specific dipeptidase Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 231100001074 DNA strand break Toxicity 0.000 description 1
- 102000005768 DNA-Activated Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010006124 DNA-Activated Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122558 EGFR antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N H3HP-DO3A Chemical compound CC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 description 1
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical group O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000038455 IGF Type 1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037644 Kelch-like protein 41 Human genes 0.000 description 1
- 108050003242 Kelch-like protein 41 Proteins 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N L-pyrrolysine Chemical compound C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCHYBFLHSZQKG-UHFFFAOYSA-N OCCCN1NNCCCCCCCC(CC(O)=O)(CC(O)=O)N1CC(O)=O Chemical compound OCCCN1NNCCCCCCCC(CC(O)=O)(CC(O)=O)N1CC(O)=O LDCHYBFLHSZQKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUVCWJQQGGETHL-UHFFFAOYSA-N PI-103 Chemical compound OC1=CC=CC(C=2N=C3C4=CC=CN=C4OC3=C(N3CCOCC3)N=2)=C1 TUVCWJQQGGETHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 108010088160 Staphylococcal Protein A Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 101710090322 Truncated surface protein Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008063 acylals Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 230000010516 arginylation Effects 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000008275 binding mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 108010027090 biotin-streptavidin complex Proteins 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical group [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000000633 chiral stationary phase gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 231100000244 chromosomal damage Toxicity 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical group C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- BJAJDJDODCWPNS-UHFFFAOYSA-N dotp Chemical compound O=C1N2CCOC2=NC2=C1SC=C2 BJAJDJDODCWPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 229950008085 figitumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006251 gamma-carboxylation Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004896 ganitumab Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 101150026046 iga gene Proteins 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000891 luminescent agent Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000006674 lysosomal degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003986 lysosome degradation Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QQYYPOJIFYBSDU-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(2-aminopropylamino)pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(NCC(C)N)=N1 QQYYPOJIFYBSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003990 molecular pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002062 molecular scaffold Substances 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTHCAAFKVUWAFI-DJKKODMXSA-N n-[(e)-(6-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methylideneamino]-n,2-dimethyl-5-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C=1N=C2C=CC(Br)=CN2C=1/C=N/N(C)S(=O)(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C QTHCAAFKVUWAFI-DJKKODMXSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006257 n-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032147 negative regulation of DNA repair Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- NPKKRSHVJIQBKU-UHFFFAOYSA-N ornogenin Natural products CC(OC(=O)C=Cc1ccccc1)C2(O)CCC3(O)C4(O)CC=C5CC(O)CCC5(C)C4CC(OC(=O)C=Cc6ccccc6)C23C NPKKRSHVJIQBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 229940124553 radioprotectant Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950001808 robatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000033443 single strand break repair Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 229950010259 teprotumumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006169 tetracyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004905 tetrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical group C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- 229930004006 tropane Natural products 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
- A61K51/1036—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants against hormone receptors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
- A61K51/103—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants against receptors for growth factors or receptors for growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1075—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody the antibody being against an enzyme
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
- A61K51/1096—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies radioimmunotoxins, i.e. conjugates being structurally as defined in A61K51/1093, and including a radioactive nucleus for use in radiotherapeutic applications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2851—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
放射性免疫複合体と、DNA損傷応答阻害剤を投与することを含む併用療法。本開示は、DNA損傷修復機構の阻害を、がん細胞にDNA切断を標的化させる治療と組み合わせると、有効性が改善された、より毒性の低い治療法を提供できる可能性があるという洞察を包含する。放射性崩壊は、細胞を構成する生体分子に直接的な物理的損傷(一本鎖または二本鎖DNAの切断など)または間接的な損傷(バイスタンダー効果またはクロスファイア効果など)を引き起こす可能性がある。本開示は、がん細胞を標的とする放射性免疫複合体と、DNA損傷修復阻害を組み合わせてがんを処置するまたは好転させる。
Description
関連出願
本願は、2018年12月3日付で出願された米国特許仮出願第62/774,847号に対する優先権を主張し、その全内容はあらゆる目的において参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、2018年12月3日付で出願された米国特許仮出願第62/774,847号に対する優先権を主張し、その全内容はあらゆる目的において参照により本明細書に組み込まれる。
DNAの一本鎖の切断および二本鎖の切断は、BRCA、PTENおよびATRタンパク質を含む経路に変異が存在する場合をはじめとする、さまざまな理由で発生する。そのようなDNAの切断は複数の経路によって修復される。PARP阻害(PARPi)は、一本鎖および/または二本鎖切断の蓄積をもたらす。既存のPARP阻害剤は、PARP酵素阻害活性の阻害剤と、クロマチンの内部のPARPタンパク質のトラッピング(「DNAトラッピング」)の両方によって作用する。BRCAおよび/またはPTENの変異を有する腫瘍細胞はPARPiに感受性が高いが、ATR阻害(ATRi)は二本鎖切断の修復の失敗をもたらし、したがって二本鎖切断の蓄積をもたらす。一本鎖または二本鎖DNA切断が増加すると、細胞死が増加する。
DNA損傷修復阻害剤(DDRi)は、がん治療薬として調査されてきた。しかし、DNA鎖切断の修復を阻害すると、正常な組織毒性が増強されることが観察されており、多くのDDRiがインビボで中程度の有効性しか示していない。がんの処置の改善が必要とされている。特に、患者における毒性を増強しない有効性の向上が求められている。
本開示は、DNA損傷修復機構の阻害を、がん細胞にDNA切断を標的化させる治療と組み合わせると、有効性が改善された、より毒性の低い治療法を提供できる可能性があるという洞察を包含する。放射性崩壊は、細胞を構成する生体分子に直接的な物理的損傷(一本鎖または二本鎖DNAの切断など)または間接的な損傷(バイスタンダー効果またはクロスファイア効果など)を引き起こす可能性がある。本開示は、がん細胞を標的とする放射性免疫複合体と、DNA損傷修復阻害を組み合わせてがんを処置するまたは好転させる(ameliorate)。
一態様では、がんを処置するまたは好転させるための方法が提供され、前記方法は、(i)哺乳動物に放射性免疫複合体を投与するステップであって、該哺乳動物はDNA損傷応答阻害剤(DDRi)を投与済みであるかまたは投与中である、ステップ;(ii)哺乳動物にDDRiを投与するステップであって、該哺乳動物は放射性免疫複合体を投与済みであるかまたは投与中である、ステップ;または(iii)哺乳動物に放射性免疫複合体を投与するのと同時に哺乳動物にDDRiを投与するステップを含む。
一部の実施形態では、前記方法は、哺乳動物にDDRiを投与するステップを含み、該哺乳動物が放射性免疫複合体を投与済みであるかまたは投与中である。
一部の実施形態では、DDRiは、より低い有効用量で投与される。一部の実施形態では、放射性免疫複合体は、より低い有効用量で投与される。一部の実施形態では、DDRiと放射性免疫複合体は両方とも、より低い有効用量で投与される。
一部の実施形態では、放射性免疫複合体は、(i)標的化部分、(ii)リンカー、および(iii)キレート部分またはキレート部分の金属錯体を含む。
一部の実施形態では、標的化部分は、腫瘍関連抗原に結合できる。一部の実施形態では、腫瘍関連抗原は、腫瘍特異的抗原である。
一部の実施形態では、標的化部分は、抗体またはその抗原結合フラグメントである。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、IGF1-R抗体またはその抗原結合フラグメントである。
一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、エンドシアリン(TEM-1)抗体またはその抗原結合フラグメントである。
一部の実施形態では、放射性免疫複合体は、キレート部分の金属錯体を含む。一部の実施形態では、金属錯体は、放射性核種を含む。一部の実施形態では、放射性核種は、α放射体、例えば、アスタチン-211(211At)、ビスマス-212(212Bi)、ビスマス-213(213Bi)、アクチニウム-225(225Ac)、ラジウム-223(223Ra)、鉛-212(212Pb)、トリウム-227(227Th)、およびテルビウム-149(149Tb)からなる群より選択されるα放射体である。一部の実施形態では、放射性核種は、225Acである。
一部の実施形態では、DDRiは、PARP阻害剤である。一部の実施形態では、PARP阻害剤は、小分子PARP阻害剤、例えば、ニパリブ(niparib)、ニラパリブ、オラパリブ、タラゾパリブ、パミパリブ、ルカパリブ(カンシラート)、およびベリパリブ、またはそれらの類似体からなる群より選択されるPARP阻害剤である。一部の実施形態では、小分子PARP阻害剤はオラパリブまたはその類似体である。
一部の実施形態では、DDRiは、ATR阻害剤である。一部の実施形態では、ATR阻害剤は、小分子ATR阻害剤である、例えば、ATR阻害剤は、AZ20、AZD0156、AZD1390、AZD6738、BAY-1895344、EPT-46464、M3541、M4344、M6620(以前は、VE-922またはVX-970として公知)、NU6027、VE-821、またはそれらの類似体からなる群より選択される。一部の実施形態では、ATR阻害剤は、BAY-1895344またはその類似体である。
一部の実施形態では、DDRiは、WEE1阻害剤、Chk1阻害剤、またはChk2阻害剤である。
一部の実施形態では、DDRiは、DNAプロテインキナーゼ(DNA-PK)阻害剤である。
一部の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
一部の実施形態では、哺乳動物はがんと診断されている。
一部の実施形態では、がんは、乳がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、頭頸部がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肉腫、副腎皮質癌、神経内分泌がん、ユーイング肉腫、多発性骨髄腫、または急性骨髄性白血病からなる群より選択される。
一部の実施形態では、哺乳動物は、少なくとも1つの固形腫瘍を有する。
一部の実施形態では、前記投与により治療効果がもたらされる。一部の実施形態では、前記治療効果は、腫瘍体積の減少、安定した腫瘍体積、または腫瘍体積の増大速度の低下を含む。一部の実施形態では、前記治療効果は、再発または転移の発生率の低下を含む。
定義
化学用語:
本明細書において使用される「アシル」という用語は、本明細書において定義されるようにカルボニル基を通じて親分子基に結合されている、本明細書において定義される水素またはアルキル基(例えば、ハロアルキル基)を表し、ホルミル(すなわち、カルボキシアルデヒド基)、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ブタノイルなどに例示される。例示的な非置換アシル基は、1~7、1~11、または1~21個の炭素を含む。一部の実施形態では、アルキル基は、本明細書に記載される1、2、3または4つの置換基でさらに置換される。
化学用語:
本明細書において使用される「アシル」という用語は、本明細書において定義されるようにカルボニル基を通じて親分子基に結合されている、本明細書において定義される水素またはアルキル基(例えば、ハロアルキル基)を表し、ホルミル(すなわち、カルボキシアルデヒド基)、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ブタノイルなどに例示される。例示的な非置換アシル基は、1~7、1~11、または1~21個の炭素を含む。一部の実施形態では、アルキル基は、本明細書に記載される1、2、3または4つの置換基でさらに置換される。
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、特に記載のない限り、1~20個の炭素(例えば、1~10個または1~6個)の直鎖および分枝鎖飽和基の両方を含む。アルキル基は、メチル、エチル、n-およびiso-プロピル、n-、sec-、iso-およびtert-ブチル、ネオペンチルなどにより例示され、必要に応じて1個、2個、3個、または、炭素数2またはそれを超えるアルキル基の場合には4個の、以下からなる群より独立に選択される置換基で置換されていてよい:(1)C1-6アルコキシ;(2)C1-6アルキルスルフィニル;(3)本明細書において定義されるアミノ(例えば、非置換アミノ(すなわち、-NH2)または置換アミノ(すなわち、-N(RN1)2、ここでRN1はアミノについて定義される通り);(4)C6-10アリール-C1-6アルコキシ;(5)アジド;(6)ハロ;(7)(C2-9ヘテロシクリル)オキシ;(8)必要に応じてO-保護基で置換されているヒドロキシ;(9)ニトロ;(10)オキソ(例えば、カルボキシアルデヒドまたはアシル);(11)C1-7スピロシクリル;(12)チオアルコキシ;(13)チオール;(14)必要に応じてO-保護基で置換されている-CO2RA’、ここでRA’は、(a)C1-20アルキル(例えば、C1-6アルキル)、(b)C2-20アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、(c)C6-10アリール、(d)水素、(e)C1-6 alk-C6-10アリール、(f)アミノ-C1-20アルキル、(g)-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’のポリエチレングリコール(ここでs1は1~10の整数(例えば、1~6または1~4)であり、s2およびs3の各々は、独立に、0~10の整数(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)であり、R’は、HまたはC1-20アルキルである)、および(h)-NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1のアミノ-ポリエチレングリコール(ここでs1は1~10の整数(例えば、1~6または1~4)であり、s2およびs3の各々は、独立に、0~10の整数(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)であり、各RN1は、独立に、水素または必要に応じて置換されているC1-6アルキルである)からなる群より選択される;(15)-C(O)NRB’RC’、ここで、RB’とRC’の各々は、独立に、(a)水素、(b)C1-6アルキル、(c)C6-10アリール、および(d)C1-6 alk-C6-10アリールからなる群より選択される;(16)-SO2RD’、ここでRD’は、(a)C1-6アルキル、(b)C6-10アリール、(c)C1-6 alk-C6-10アリール、および(d)ヒドロキシからなる群より選択される;(17)-SO2NRE’RF’、ここでRE’およびRF’の各々は、独立に、(a)水素、(b)C1-6アルキル、(c)C6-10アリールおよび(d)C1-6 alk-C6-10アリールからなる群より選択される;(18)-C(O)RG’、ここでRG’は、(a)C1-20アルキル(例えば、C1-6アルキル)、(b)C2-20アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、(c)C6-10アリール、(d)水素、(e)C1-6 alk-C6-10アリール、(f)アミノ-C1-20アルキル、(g)-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’のポリエチレングリコール(ここでs1は1~10の整数(例えば、1~6または1~4)であり、s2とs3の各々は、独立に、0~10の整数(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)であり、R’はHまたはC1-20アルキルである)、および(h)-NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1のアミノ-ポリエチレングリコール(ここでs1は1~10の整数(例えば、1~6または1~4)であり、s2とs3の各々は、独立に、0~10の整数(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)であり、各RN1は、独立に、水素または必要に応じて置換されているC1-6アルキルである)からなる群より選択される;(19)-NRH’C(O)RI’、ここでRH’は、(a1)水素および(b1)C1-6アルキルからなる群より選択され、RI’は、(a2)C1-20アルキル(例えば、C1-6アルキル)、(b2)C2-20アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、(c2)C6-10アリール、(d2)水素、(e2)C1-6 alk-C6-10アリール、(f2)アミノ-C1-20アルキル、(g2)-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’のポリエチレングリコール(ここでs1は1~10の整数(例えば、1~6または1~4)であり、s2とs3の各々は、独立に、0~10の整数(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)であり、R’は、HまたはC1-20アルキルである)、および(h2)-NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1のアミノ-ポリエチレングリコール(ここでs1は1~10の整数(例えば、1~6または1~4)であり、s2とs3の各々は、独立に、0~10の整数(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)であり、各RN1は、独立に、水素または必要に応じて置換されているC1-6アルキルである)からなる群より選択される;(20)-NRJ’C(O)ORK’、ここでRJ’は、(a1)水素および(b1)C1-6アルキルからなる群より選択され、RK’は、(a2)C1-20アルキル(例えば、C1-6アルキル)、(b2)C2-20アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、(c2)C6-10アリール、(d2)水素、(e2)C1-6 alk-C6-10アリール、(f2)アミノ-C1-20アルキル、(g2)-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’のポリエチレングリコール(ここでs1は1~10の整数(例えば、1~6または1~4)であり、s2とs3の各々は、独立に、0~10の整数(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)であり、R’はHまたはC1-20アルキルである)、および(h2)-NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1のアミノ-ポリエチレングリコール(ここでs1は1~10の整数(例えば、1~6または1~4)であり、s2とs3の各々は、独立に、0~10の整数(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)であり、各RN1は、独立に、水素または必要に応じて置換されているC1-6アルキルである)からなる群より選択される;ならびに(21)アミジン。一部の実施形態では、これらの基の各々は、本明細書に記載されるようにさらに置換することができる。例えば、C1-アルカリルのアルキレン基は、オキソ基でさらに置換されて、それぞれのアリーロイル置換基を得ることができる。
本明細書において使用される「アルキレン」および接頭辞「alk-」という用語は、2つの水素原子の除去により直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導された飽和二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどに例示される。「Cx-yアルキレン」および接頭辞「Cx-y alk-」は、x~y個の炭素を有するアルキレン基を表す。xの例示的な値は、1、2、3、4、5、および6であり、yの例示的な値は、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、または20(例えば、C1-6、C1-10、C2-20、C2-6、C2-10、またはC2-20アルキレン)である。一部の実施形態では、アルキレンは、アルキル基について本明細書において定義される1、2、3、または4個の置換基でさらに置換することができる。
「アルケニル」という用語は、特に記載のない限り、1またはそれを超える炭素-炭素二重結合を含む2~20炭素(例えば、2~6または2~10炭素)の一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどに例示される。アルケニルにはシス異性体とトランス異性体の両方が含まれる。アルケニル基は、必要に応じて、本明細書において定義されるアミノ、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル(例えば、ヘテロアリール)から独立に選択される1、2、3、または4個の置換基、あるいは、本明細書に記載される例示的なアルキル置換基のいずれかで置換されていてもよい。
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、炭素-炭素三重結合を含む2~20炭素原子(例えば、2~4、2~6、または2~10炭素)の一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル、1-プロピニルなどに例示される。アルキニル基は、必要に応じて、本明細書において定義されるアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル(例えば、ヘテロアリール)から独立に選択される1、2、3、または4個の置換基、あるいは、本明細書に記載される例示的なアルキル置換基のいずれかで置換されていてもよい。
本明細書において使用される「アミノ」という用語は、-N(RN1)2を表し、式中、各RN1は、独立に、H、OH、NO2、N(RN2)2、SO2ORN2、SO2RN2、SORN2、N-保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリル、シクロアルキル、アルクシクロアルキル(alkcycloalkyl)、カルボキシアルキル(例えば、必要に応じてO-保護基で置換されている、例えばアリールアルコキシカルボニル基または本明細書に記載されるいずれかで必要に応じて置換されている)、スルホアルキル、アシル(例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、または本明細書に記載される他のもの)、アルコキシカルボニルアルキル(例えば、必要に応じてO-保護基で置換されている、例えばアリールアルコキシカルボニル基または本明細書に記載されるいずれかで必要に応じて置換されている)、ヘテロシクリル(例えば、ヘテロアリール)、またはアルクヘテロシクリル(例えば、アルクヘテロアリール)であり、ここで、これらの列挙されるRN1基の各々は、各基について、本明細書において定義されるように必要に応じて置換され得るか;または2つのRN1が結合してヘテロシクリルまたはN-保護基を形成し得、各RN2は、独立に、H、アルキル、またはアリールである。アミノ基は、非置換アミノ(すなわち、-NH2)基または置換アミノ(すなわち、-N(RN1)2)基であってよい。好ましい実施形態では、アミノは-NH2または-NHRN1であり、ここでRN1は、独立に、OH、NO2、NH2、NRN2
2、SO2ORN2、SO2RN2、SORN2、アルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、アシル(例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、または本明細書に記載される他のもの)、アルコキシカルボニルアルキル(例えば、t-ブトキシカルボニルアルキル)またはアリールであり、各RN2は、H、C1-20アルキル(例えば、C1-6アルキル)、またはC6-10アリールであり得る。
本明細書に記載される「アミノ酸」は、側鎖を有する分子、アミノ基、および酸基(例えば、-CO2Hのカルボキシ基または-SO3Hのスルホ基)を指し、アミノ酸は側鎖、アミノ基、または酸基(例えば、側鎖)によって親分子基に結合している。一部の実施形態では、アミノ酸は、カルボニル基によって親分子基に結合しており、側鎖またはアミノ基がカルボニル基に結合している。例示的な側鎖としては、必要に応じて置換されているアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルカリル、アルクヘテロシクリル、アミノアルキル、カルバモイルアルキル、およびカルボキシアルキルが挙げられる。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンが挙げられる。アミノ酸基は、必要に応じて、1、2、3個、または、炭素数2またはそれを超えるアミノ酸基の場合には4個の、以下からなる群より独立に選択される置換基で置換されていてよい:(1)C1-6アルコキシ;(2)C1-6アルキルスルフィニル;(3)本明細書において定義されるアミノ(例えば、非置換アミノ(すなわち、-NH2)または置換アミノ(すなわち、-N(RN1)2、ここでRN1はアミノについて定義される通り);(4)C6-10アリール-C1-6アルコキシ;(5)アジド;(6)ハロ;(7)(C2-9ヘテロシクリル)オキシ;(8)ヒドロキシ;(9)ニトロ;(10)オキソ(例えば、カルボキシアルデヒドまたはアシル);(11)C1-7スピロシクリル;(12)チオアルコキシ;(13)チオール;(14)-CO2RA’、ここでRA’は、(a)C1-20アルキル(例えば、C1-6アルキル)、(b)C2-20アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、(c)C6-10アリール、(d)水素、(e)C1-6 alk-C6-10アリール、(f)アミノ-C1-20アルキル、(g)-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’のポリエチレングリコール(ここでs1は1~10の整数(例えば、1~6または1~4)であり、s2およびs3の各々は、独立に、0~10の整数(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)であり、R’は、HまたはC1-20アルキルである)、および(h)-NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1のアミノ-ポリエチレングリコール(ここでs1は1~10の整数(例えば、1~6または1~4)であり、s2およびs3の各々は、独立に、0~10の整数(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)であり、各RN1は、独立に、水素または必要に応じて置換されているC1-6アルキルである)からなる群より選択される;(15)-C(O)NRB’RC’、ここで、RB’とRC’の各々は、独立に、(a)水素、(b)C1-6アルキル、(c)C6-10アリール、および(d)C1-6 alk-C6-10アリールからなる群より選択される;(16)-SO2RD’、ここでRD’は、(a)C1-6アルキル、(b)C6-10アリール、(c)C1-6 alk-C6-10アリール、および(d)ヒドロキシからなる群より選択される;(17)-SO2NRE’RF’、ここでRE’およびRF’の各々は、独立に、(a)水素、(b)C1-6アルキル、(c)C6-10アリールおよび(d)C1-6 alk-C6-10アリールからなる群より選択される;(18)-C(O)RG’、ここでRG’は、(a)C1-20アルキル(例えば、C1-6アルキル)、(b)C2-20アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、(c)C6-10アリール、(d)水素、(e)C1-6 alk-C6-10アリール、(f)アミノ-C1-20アルキル、(g)-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’のポリエチレングリコール(ここでs1は1~10の整数(例えば、1~6または1~4)であり、s2とs3の各々は、独立に、0~10の整数(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)であり、R’はHまたはC1-20アルキルである)、および(h)-NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1のアミノ-ポリエチレングリコール(ここでs1は1~10の整数(例えば、1~6または1~4)であり、s2とs3の各々は、独立に、0~10の整数(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)であり、各RN1は、独立に、水素または必要に応じて置換されているC1-6アルキルである)からなる群より選択される;(19)-NRH’C(O)RI’、ここでRH’は、(a1)水素および(b1)C1-6アルキルからなる群より選択され、RI’は、(a2)C1-20アルキル(例えば、C1-6アルキル)、(b2)C2-20アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、(c2)C6-10アリール、(d2)水素、(e2)C1-6 alk-C6-10アリール、(f2)アミノ-C1-20アルキル、(g2)-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’のポリエチレングリコール(ここでs1は1~10の整数(例えば、1~6または1~4)であり、s2とs3の各々は、独立に、0~10の整数(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)であり、R’は、HまたはC1-20アルキルである)、および(h2)-NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1のアミノ-ポリエチレングリコール(ここでs1は1~10の整数(例えば、1~6または1~4)であり、s2とs3の各々は、独立に、0~10の整数(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)であり、各RN1は、独立に、水素または必要に応じて置換されているC1-6アルキルである)からなる群より選択される;(20)-NRJ’C(O)ORK’、ここでRJ’は、(a1)水素および(b1)C1-6アルキルからなる群より選択され、RK’は、(a2)C1-20アルキル(例えば、C1-6アルキル)、(b2)C2-20アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、(c2)C6-10アリール、(d2)水素、(e2)C1-6 alk-C6-10アリール、(f2)アミノ-C1-20アルキル、(g2)-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’のポリエチレングリコール(ここでs1は1~10の整数(例えば、1~6または1~4)であり、s2とs3の各々は、独立に、0~10の整数(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)であり、R’はHまたはC1-20アルキルである)、および(h2)-NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1のアミノ-ポリエチレングリコール(ここでs1は1~10の整数(例えば、1~6または1~4)であり、s2とs3の各々は、独立に、0~10の整数(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)であり、各RN1は、独立に、水素または必要に応じて置換されているC1-6アルキルである)からなる群より選択される;ならびに(21)アミジン。一部の実施形態では、これらの基の各々は、本明細書に記載されるようにさらに置換することができる。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、1個または2個の芳香環を有する単環式、二環式または多環式炭素環式環系を表し、フェニル、ナフチル、1,2-ジヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどに例示され、以下からなる群より独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい:(1)C1-7アシル(例えば、カルボキシアルデヒド);(2)C1-20アルキル(例えば、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C1-6アルキルスルフィニル-C1-6アルキル、アミノ-C1-6アルキル、アジド-C1-6アルキル、(カルボキシアルデヒド)-C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルキル(例えば、パーフルオロアルキル)、ヒドロキシ-C1-6アルキル、ニトロ-C1-6アルキル、またはC1-6チオアルコキシ-C1-6アルキル);(3)C1-20アルコキシ(例えば、C1-6アルコキシ、例えばパーフルオロアルコキシなど);(4)C1-6アルキルスルフィニル;(5)C6-10アリール;(6)アミノ;(7)C1-6 alk-C6-10アリール;(8)アジド;(9)C3-8シクロアルキル;(10)C1-6 alk-C3-8シクロアルキル;(11)ハロ;(12)C1-12ヘテロシクリル(例えば、C1-12ヘテロアリール);(13)(C1-12ヘテロシクリル)オキシ;(14)ヒドロキシ;(15)ニトロ;(16)C1-20チオアルコキシ(例えば、C1-6チオアルコキシ);(17)-(CH2)qCO2RA’(ここでqは0~4の整数であり、RA’は、(a)C1-6アルキル、(b)C6-10アリール、(c)水素、および(d)C1-6 alk-C6-10アリールからなる群より選択される);(18)-(CH2)qCONRB’RC’、ここで、qは0~4の整数であり、RB’およびRC’は独立に、(a)水素、(b)C1-6アルキル、(c)C6-10アリール、および(d)C1-6 alk-C6-10アリールからなる群より選択される);(19)-(CH2)qSO2RD’(ここで、qは0~4の整数であり、RD’は、(a)アルキル、(b)C6-10アリール、および(c)alk-C6-10アリールからなる群より選択される);(20)-(CH2)qSO2NRE’RF’(ここで、qは0~4の整数であり、RE’とRF’の各々は、独立に、(a)水素、(b)C1-6アルキル、(c)C6-10アリール、および(d)C1-6 alk-C6-10アリールからなる群より選択される);(21)チオール;(22)C6-10アリールオキシ;(23)C3-8シクロアルコキシ;(24)C6-10アリール-C1-6アルコキシ;(25)C1-6 alk-C1-12ヘテロシクリル(例えば、C1-6 alk-C1-12ヘテロアリール);(26)C2-20アルケニル;および(27)C2-20アルキニル。一部の実施形態では、これらの基の各々は、本明細書に記載されるようにさらに置換することができる。例えば、C1-アルカリルまたはC1-アルクヘテロシクリルのアルキレン基は、さらにオキソ基で置換されて、それぞれのアリーロイルおよび(ヘテロシクリル)オイル置換基を得ることができる。
本明細書において使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書において定義されるアルキレン基を通じて親分子基に結合している、本明細書において定義されるアリール基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、7~30炭素(例えば、7~16または7~20炭素、例えばC1-6 alk-C6-10アリール、C1-10 alk-C6-10アリール、またはC1-20 alk-C6-10アリール)である。一部の実施形態では、アルキレンとアリールは各々、それぞれの基について本明細書において定義される1、2、3、または4個の置換基でさらに置換することができる。接頭辞「alk-」に先行されるその他の基も同様に定義され、「alk」は、特に記載のない限り、C1-6アルキレンを指し、結合した化学構造は本明細書において定義される通りである。
本明細書において使用される「カルボニル」という用語は、C(O)基を表し、これはC=Oとしても表され得る。
本明細書において使用される「カルボキシ」という用語は、-CO2Hを意味する。
本明細書において使用される「シアノ」という用語は、-CN基を表す。
本明細書において使用される「シクロアルキル」は、特に記載のない限り、3~8個の炭素の一価の飽和または不飽和非芳香族環式炭化水素基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプチル(bicycle heptyl)などに例示される。シクロアルキル基が1つの炭素-炭素二重結合または1つの炭素-炭素三重結合を含む場合、そのシクロアルキル基は、それぞれ「シクロアルケニル」または「シクロアルキニル」基と呼ぶことができる。例示的なシクロアルケニルおよびシクロアルキニル基としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシニルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、必要に応じて以下で置換され得る:(1)C1-7アシル(例えば、カルボキシアルデヒド);(2)C1-20アルキル(例えば、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C1-6アルキルスルフィニル-C1-6アルキル、アミノ-C1-6アルキル、アジド-C1-6アルキル、(カルボキシアルデヒド)-C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルキル(例えば、パーフルオロアルキル)、ヒドロキシ-C1-6アルキル、ニトロ-C1-6アルキル、またはC1-6チオアルコキシ-C1-6アルキル);(3)C1-20アルコキシ(例えば、C1-6アルコキシ、例えばパーフルオロアルコキシなど);(4)C1-6アルキルスルフィニル;(5)C6-10アリール;(6)アミノ;(7)C1-6 alk-C6-10アリール;(8)アジド;(9)C3-8シクロアルキル;(10)C1-6 alk-C3-8シクロアルキル;(11)ハロ;(12)C1-12ヘテロシクリル(例えば、C1-12ヘテロアリール);(13)(C1-12ヘテロシクリル)オキシ;(14)ヒドロキシ;(15)ニトロ;(16)C1-20チオアルコキシ(例えば、C1-6チオアルコキシ);(17)-(CH2)qCO2RA’(ここでqは0~4の整数であり、RA’は、(a)C1-6アルキル、(b)C6-10アリール、(c)水素、および(d)C1-6 alk-C6-10アリールからなる群より選択される);(18)-(CH2)qCONRB’RC’、ここで、qは0~4の整数であり、RB’およびRC’は独立に、(a)水素、(b)C6-10アルキル、(c)C6-10アリール、および(d)C1-6 alk-C6-10アリールからなる群より選択される);(19)-(CH2)qSO2RD’(ここで、qは0~4の整数であり、RD’は、(a)C6-10アルキル、(b)C6-10アリール、および(c)C1-6 alk-C6-10アリールからなる群より選択される);(20)-(CH2)qSO2NRE’RF’(ここで、qは0~4の整数であり、RE’とRF’の各々は、独立に、(a)水素、(b)C6-10アルキル、(c)C6-10アリール、および(d)C1-6 alk-C6-10アリールからなる群より選択される);(21)チオール;(22)C6-10アリールオキシ;(23)C3-8シクロアルコキシ;(24)C6-10アリール-C1-6アルコキシ;(25)C1-6 alk-C1-12ヘテロシクリル(例えば、C1-6 alk-C1-12ヘテロアリール);(26)オキソ;(27)C2-20アルケニル;および(28)C2-20アルキニル。一部の実施形態では、これらの基の各々は、本明細書に記載されるようにさらに置換することができる。例えば、C1-アルカリルまたはC1-アルクヘテロシクリルのアルキレン基は、さらにオキソ基で置換されて、それぞれのアリーロイルおよび(ヘテロシクリル)オイル置換基を得ることができる。
本明細書において使用される「ジアステレオマー」という用語は、互いに鏡像でなく、互いに重ね合わせることのできない立体異性体を意味する。
本明細書において使用される「鏡像異性体」という用語は、光学純度または鏡像体過剰率(当技術分野で標準的な方法で測定)が少なくとも80%(すなわち、1つの鏡像異性体が少なくとも90%、他方鏡像異性体が最大10%)、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも98%である化合物のそれぞれの個々の光学活性形態を意味する。
本明細書において使用される「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。
本明細書において使用される「ヘテロアルキル」という用語は、構成炭素原子のうちの1個または2個がそれぞれ窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書において定義されるアルキル基を指す。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、アルキル基について本明細書において記載される1、2、3、または4個の置換基でさらに置換することができる。本明細書において使用される「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」という用語は、それぞれ、構成炭素原子のうちの1個または2個がそれぞれ窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書において定義されるアルケニル基およびアルキニル基を指す。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基およびヘテロアルキニル基は、アルキル基について本明細書において記載される1、2、3、または4個の置換基でさらに置換することができる。
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族である、本明細書で定義されるヘテロシクリルの部分集合を表す、すなわち、それらは単環式または多環式環系内に4n+2個のπ電子を含む。例示的な非置換ヘテロアリール基は、1~12(例えば、1~11、1~10、1~9、2~12、2~11、2~10、または2~9)炭素のものである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、ヘテロシクリル基について定義される1、2、3、または4個の置換基で置換されている。
本明細書において定義される「ヘテロアリールアルキル」とは、本明細書において定義されるアルキレン基を通じて親分子基に結合している、本明細書において定義されるヘテロアリール基を指す。例示的な非置換ヘテロアリールアルキル基は、2~32炭素(例えば、2~22、2~18、2~17、2~16、3~15、2~14、2~13、または2~12炭素、例えばC1-6 alk-C1-12ヘテロアリール、C1-10 alk-C1-12ヘテロアリール、またはC1-20 alk-C1-12ヘテロアリール)である。一部の実施形態では、アルキレンとヘテロアリールは各々、それぞれの基について本明細書において定義される1、2、3、または4個の置換基でさらに置換することができる。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロシクリルアルキル基の部分集合である。
本明細書において使用される「ヘテロシクリル」という用語は、特に記載のない限り、窒素、酸素、および硫黄からなる群より独立に選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含有する5、6または7員環を表す。5員環は、0~2個の二重結合を有し、6および7員環は、0~3個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクリル基は、1~12(例えば、1~11、1~10、1~9、2~12、2~11、2~10、または2~9)炭素のものである。「ヘテロシクリル」という用語はまた、1またはそれを超える炭素および/またはヘテロ原子が単環式環の2つの隣接しないメンバーを架橋している架橋多環式構造、例えば、キヌクリジニル基を有する複素環化合物も表す。「ヘテロシクリル」という用語には、上記の複素環のいずれかが1、2、または3つの炭素環に縮合している二環式、三環式、および四環式基が含まれ、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環、例えばインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどが含まれる。縮合ヘテロシクリルの例としては、トロパンおよび1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロインドリジンが挙げられる。複素環には、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フリル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,3-オキサジアゾリル)、プリニル、チアジアゾリル(例えば、1,2,3-チアジアゾリル)、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニルなどが含まれ、それには、1またはそれを超える二重結合が還元され、水素で置換された、それらのジヒドロおよびテトラヒドロ形態が含まれる。さらに他の例示的なヘテロシクリルには、以下が挙げられる:2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-オキサゾリル;2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾリル;2,3,4,5-テトラヒドロ-5-オキソ-1H-ピラゾリル(例えば、2,3,4,5-テトラヒドロ-2-フェニル-5-オキソ-1H-ピラゾリル);2,3,4,5-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-1H-イミダゾリル(例えば、2,3,4,5-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-5-メチル-5-フェニル-1H-イミダゾリル);2,3-ジヒドロ-2-チオキソ-1,3,4-オキサジアゾリル(例えば、2,3-ジヒドロ-2-チオキソ-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾリル);4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-トリアゾリル(例えば、4,5-ジヒドロ-3-メチル-4-アミノ5-オキソ-1H-トリアゾリル);1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソピリジニル(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3,3-ジエチルピリジニル);2,6-ジオキソ-ピペリジニル(例えば、2,6-ジオキソ-3-エチル-3-フェニルピペリジニル);1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジニル(oxopyridiminyl);1,6-ジヒドロ-4-オキソピリミジニル(例えば、2-(メチルチオ)-1,6-ジヒドロ-4-オキソ-5-メチルピリミジン-1-イル);1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソピリミジニル(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3-エチルピリミジニル);1,6-ジヒドロ-6-オキソ-ピリダジニル(例えば、1,6-ジヒドロ-6-オキソ-3-エチルピリダジニル);1,6-ジヒドロ-6-オキソ-1,2,4-トリアジニル(例えば、1,6-ジヒドロ-5-イソプロピル-6-オキソ-1,2,4-トリアジニル);2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-インドリル(例えば、3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-インドリルおよび2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3,3’-スピロプロパン-1H-インドール-1-イル);1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-iso-インドリル;1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-iso-インドリル;1H-ベンゾピラゾリル(例えば、1-(エトキシカルボニル)-1H-ベンゾピラゾリル);2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾリル(例えば、3-エチル-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾリル);2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンゾキサゾリル(例えば、5-クロロ-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンゾキサゾリル);2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンゾキサゾリル;2-オキソ-2H-ベンゾピラニル;1,4-ベンゾジオキサニル;1,3-ベンゾジオキサニル;2,3-ジヒドロ-3-オキソ,4H-1,3-ベンゾチアジニル;3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3H-キナゾリニル(例えば、2-メチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3H-キナゾリニル);1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3H-キナゾリル(例えば、1-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-3H-キナゾリル);1,2,3,6-テトラヒドロ-2,6-ジオキソ-7H-プリニル(例えば、1,2,3,6-テトラヒドロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-7H-プリニル);1,2,3,6-テトラヒドロ-2,6-ジオキソ-1H-プリニル(例えば、1,2,3,6-テトラヒドロ-3,7-ジメチル-2,6-ジオキソ-1H-プリニル);2-オキソベンゾ[c,d]インドリル;1,1-ジオキソ-2H-ナフト[1,8-c,d]イソチアゾリル;および1,8-ナフチレンジカルボキサミド。さらなる複素環には、3,3a,4,5,6,6a-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピロール-(2H)-イル、および2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ホモピペラジニル(またはジアゼパニル)、テトラヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、オキセパニル、チエパニル、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルが含まれる。複素環基には、次式の基も含まれる
ここで、
E’は、-N-および-CH-からなる群より選択され;F’は、-N=CH-、-NH-CH2-、-NH-C(O)-、-NH-、-CH=N-、-CH2-NH-、-C(O)-NH-、-CH=CH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-O-、および-S-からなる群より選択される;G’は、-CH-および-N-からなる群より選択される。本明細書で言及されるヘテロシクリル基はいずれも、必要に応じて、以下からなる群より独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよい:(1)C1-7アシル(例えば、カルボキシアルデヒド);(2)C1-20アルキル(例えば、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C1-6アルキルスルフィニル-C1-6アルキル、アミノ-C1-6アルキル、アジド-C1-6アルキル、(カルボキシアルデヒド)-C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルキル(例えば、パーフルオロアルキル)、ヒドロキシ-C1-6アルキル、ニトロ-C1-6アルキル、またはC1-6チオアルコキシ-C1-6アルキル);(3)C1-20アルコキシ(例えば、C1-6アルコキシ、例えばパーフルオロアルコキシなど);(4)C1-6アルキルスルフィニル;(5)C6-10アリール;(6)アミノ;(7)C1-6 alk-C6-10アリール;(8)アジド;(9)C3-8シクロアルキル;(10)C1-6 alk-C3-8シクロアルキル;(11)ハロ;(12)C1-12ヘテロシクリル(例えば、C2-12ヘテロアリール);(13)(C1-12ヘテロシクリル)オキシ;(14)ヒドロキシ;(15)ニトロ;(16)C1-20チオアルコキシ(例えば、C1-6チオアルコキシ);(17)-(CH2)qCO2RA’(ここでqは0~4の整数であり、RA’は、(a)C1-6アルキル、(b)C6-10アリール、(c)水素、および(d)C1-6 alk-C6-10アリールからなる群より選択される);(18)-(CH2)qCONRB’RC’(ここで、qは0~4の整数であり、RB’およびRC’は独立に、(a)水素、(b)C1-6アルキル、(c)C6-10アリール、および(d)C1-6 alk-C6-10アリールからなる群より選択される);(19)-(CH2)qSO2RD’(ここで、qは0~4の整数であり、RD’は、(a)C1-6アルキル、(b)C6-10アリール、および(c)C1-6 alk-C6-10アリールからなる群より選択される);(20)-(CH2)qSO2NRE’RF’(ここで、qは0~4の整数であり、RE’とRF’の各々は、独立に、(a)水素、(b)C1-6アルキル、(c)C6-10アリール、および(d)C1-6 alk-C6-10アリールからなる群より選択される);(21)チオール;(22)C6-10アリールオキシ;(23)C3-8シクロアルコキシ;(24)アリールアルコキシ;(25)C1-6 alk-C1-12ヘテロシクリル(例えば、C1-6 alk-C1-12ヘテロアリール);(26)オキソ;(27)(C1-12ヘテロシクリル)イミノ;(28)C2-20アルケニル;および(29)C2-20アルキニル。一部の実施形態では、これらの基の各々は、本明細書に記載されるようにさらに置換することができる。例えば、C1-アルカリルまたはC1-アルクヘテロシクリルのアルキレン基は、さらにオキソ基で置換されて、それぞれのアリーロイルおよび(ヘテロシクリル)オイル置換基を得ることができる。
E’は、-N-および-CH-からなる群より選択され;F’は、-N=CH-、-NH-CH2-、-NH-C(O)-、-NH-、-CH=N-、-CH2-NH-、-C(O)-NH-、-CH=CH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-O-、および-S-からなる群より選択される;G’は、-CH-および-N-からなる群より選択される。本明細書で言及されるヘテロシクリル基はいずれも、必要に応じて、以下からなる群より独立に選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されていてもよい:(1)C1-7アシル(例えば、カルボキシアルデヒド);(2)C1-20アルキル(例えば、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C1-6アルキルスルフィニル-C1-6アルキル、アミノ-C1-6アルキル、アジド-C1-6アルキル、(カルボキシアルデヒド)-C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルキル(例えば、パーフルオロアルキル)、ヒドロキシ-C1-6アルキル、ニトロ-C1-6アルキル、またはC1-6チオアルコキシ-C1-6アルキル);(3)C1-20アルコキシ(例えば、C1-6アルコキシ、例えばパーフルオロアルコキシなど);(4)C1-6アルキルスルフィニル;(5)C6-10アリール;(6)アミノ;(7)C1-6 alk-C6-10アリール;(8)アジド;(9)C3-8シクロアルキル;(10)C1-6 alk-C3-8シクロアルキル;(11)ハロ;(12)C1-12ヘテロシクリル(例えば、C2-12ヘテロアリール);(13)(C1-12ヘテロシクリル)オキシ;(14)ヒドロキシ;(15)ニトロ;(16)C1-20チオアルコキシ(例えば、C1-6チオアルコキシ);(17)-(CH2)qCO2RA’(ここでqは0~4の整数であり、RA’は、(a)C1-6アルキル、(b)C6-10アリール、(c)水素、および(d)C1-6 alk-C6-10アリールからなる群より選択される);(18)-(CH2)qCONRB’RC’(ここで、qは0~4の整数であり、RB’およびRC’は独立に、(a)水素、(b)C1-6アルキル、(c)C6-10アリール、および(d)C1-6 alk-C6-10アリールからなる群より選択される);(19)-(CH2)qSO2RD’(ここで、qは0~4の整数であり、RD’は、(a)C1-6アルキル、(b)C6-10アリール、および(c)C1-6 alk-C6-10アリールからなる群より選択される);(20)-(CH2)qSO2NRE’RF’(ここで、qは0~4の整数であり、RE’とRF’の各々は、独立に、(a)水素、(b)C1-6アルキル、(c)C6-10アリール、および(d)C1-6 alk-C6-10アリールからなる群より選択される);(21)チオール;(22)C6-10アリールオキシ;(23)C3-8シクロアルコキシ;(24)アリールアルコキシ;(25)C1-6 alk-C1-12ヘテロシクリル(例えば、C1-6 alk-C1-12ヘテロアリール);(26)オキソ;(27)(C1-12ヘテロシクリル)イミノ;(28)C2-20アルケニル;および(29)C2-20アルキニル。一部の実施形態では、これらの基の各々は、本明細書に記載されるようにさらに置換することができる。例えば、C1-アルカリルまたはC1-アルクヘテロシクリルのアルキレン基は、さらにオキソ基で置換されて、それぞれのアリーロイルおよび(ヘテロシクリル)オイル置換基を得ることができる。
本明細書において使用される「炭化水素」という用語は、炭素と水素原子のみからなる基を表す。
本明細書において使用される「ヒドロキシル」という用語は、-OH基を表す。一部の実施形態では、ヒドロキシル基は、アルキルについて本明細書において定義される1、2、3、または4個の置換基(例えば、O-保護基)で置換することができる。
本明細書において使用される「異性体」という用語は、任意の化合物のあらゆる互変異性体、立体異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーを意味する。化合物は、1またはそれを超えるキラル中心および/または二重結合を有することができ、したがって、立体異性体、例えば二重結合異性体(すなわち、幾何E/Z異性体)またはジアステレオマー(例えば、鏡像異性体(すなわち、(+)または(-))またはシス/トランス異性体)として存在することができることが認識されている。特に記載のない限り、本明細書に示される化学構造は、対応するすべての立体異性体、すなわち、立体異性体的に純粋な形態(例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ異性的に純粋)と、鏡像異性体と立体異性体の混合物、例えば、ラセミ化合物の両方を包含する。化合物の鏡像異性体と立体異性体の混合物は、一般に、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒中の化合物の結晶化などによってその成分の鏡像異性体または立体異性体に分割することができる。鏡像異性体および立体異性体は、立体異性的(stereomerically)または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、および触媒から周知の不斉合成方法によって得ることもできる。
本明細書において使用される「N-保護アミノ」という用語は、本明細書において定義される1または2個のN-保護基が結合している、本明細書において定義されるアミノ基をさす。
本明細書において使用される「N-保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することを意図する基を表す。一般的に使用されるN-保護基は、Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」3rd Edition(John Wiley&Sons、New York、1999)に開示され、これは参照により本明細書に援用される。N-保護基には、アシル基、アリーロイル基またはカルバミル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイルなど、およびキラル補助剤、例えばアラニン、ロイシン、フェニルアラニンなどの保護または非保護D、LまたはD、L-アミノ酸;ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニルなどのスルホニル含有基;カルバメート形成基、例えばベンジルオキシカルボニル、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニリル)-1-メチルエトキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど、アルカリル基、例えばベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど、およびシリル基、例えばトリメチルシリルなどが含まれる。好ましいN-保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、およびベンジルオキシカルボニル(Cbz)である。
本明細書において使用される「O-保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応から酸素含有(例えば、フェノール、ヒドロキシル、またはカルボニル)基を保護することを意図する基を表す。一般的に使用されるO-保護基は、Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」3rd Edition(John Wiley&Sons、New York、1999)に開示され、これは参照により本明細書に援用される。例示的なO-保護基としては、アシル基、アリーロイル基またはカルバミル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、t-ブチルジメチルシリル、トリ-iso-プロピルシリルオキシメチル、4,4’-ジメトキシトリチル、イソブチリル、フェノキシアセチル、4-イソプロピルフェノキシアセチル(isopropylpehenoxyacetyl)、ジメチルホルムアミジノ、および4-ニトロベンゾイル;アルキルカルボニル基、例えばアシル、アセチル、プロピオニル、ピバロイルなど;必要に応じて置換されているアリールカルボニル基、例えばベンゾイルなど;シリル基、例えばトリメチルシリル(TMS)、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリ-iso-プロピルシリルオキシメチル(TOM)、トリイソプロピルシリル(TIPS)など;メチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、p-メトキシベンジル、トリチルなどのヒドロキシルを含むエーテル形成基;アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-イソプロポキシカルボニル、n-ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、sec-ブチルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、2-エチルヘキシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニルなど;アルコキシアルコキシカルボニル基、例えばメトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、2-メトキシエトキシカルボニル、2-エトキシエトキシカルボニル、2-ブトキシエトキシカルボニル、2-メトキシエトキシメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、プロパルギルオキシカルボニル、2-ブテノキシカルボニル、3-メチル-2-ブテノキシカルボニルなど;ハロアルコキシカルボニル、例えば2-クロロエトキシカルボニル、2-クロロエトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニルなど;必要に応じて置換されているアリールアルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、p-メチルベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2,4-ジニトロベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメチルベンジルオキシカルボニル、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシ-カルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニルなど;および必要に応じて置換されているアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル、p-ニトロフェノキシカルボニル、o-ニトロフェノキシカルボニル、2,4-ジニトロフェノキシカルボニル、p-メチル-フェノキシカルボニル、m-メチルフェノキシカルボニル、o-ブロモフェノキシカルボニル、3,5-ジメチルフェノキシカルボニル、p-クロロフェノキシカルボニル、2-クロロ-4-ニトロフェノキシ-カルボニルなど);置換アルキル、アリール、およびアルカリルエーテル(例えば、トリチル;メチルチオメチル;メトキシメチル;ベンジルオキシメチル;シロキシメチル;2,2,2,-トリクロロエトキシメチル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;エトキシエチル;1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]エチル;2-トリメチルシリルエチル;t-ブチルエーテル;p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、p-ニトロフェニル、ベンジル、p-メトキシベンジル、およびニトロベンジル);シリルエーテル(例えば、トリメチルシリル;トリエチルシリル;トリイソプロピルシリル;ジメチルイソプロピルシリル;t-ブチルジメチルシリル;t-ブチルジフェニルシリル;トリベンジルシリル;トリフェニルシリル;およびジフェニルメチルシリル(diphenymethylsilyl));炭酸塩(例えば、メチル、メトキシメチル、9-フルオレニルメチル;エチル;2,2,2-トリクロロエチル;2-(トリメチルシリル)エチル;ビニル、アリル、ニトロフェニル;ベンジル;メトキシベンジル;3,4-ジメトキシベンジル;およびニトロベンジル);カルボニル保護基(例えば、アセタール基およびケタール基、例えばジメチルアセタール、1,3-ジオキソランなど;アシラール基;およびジチアン基、例えば1,3-ジチアン、1,3-ジチオランなど);カルボン酸保護基(例えば、エステル基、例えばメチルエステル、ベンジルエステル、t-ブチルエステル、オルトエステルなど;およびオキサゾリン基が挙げられる。
本明細書において使用される「オキソ」という用語は、=Oを表す。
本明細書において使用される「ポリエチレングリコール」という用語は、1またはそれを超えるモノマー単位からなるアルコキシ鎖を表し、各モノマー単位は-OCH2CH2-からなる。ポリエチレン(Polyethyelene)グリコール(PEG)は、時にはポリエチレンオキシド(PEO)またはポリオキシエチレン(POE)とも呼ばれるため、これらの用語は本開示の目的のために置き換え可能と見なされる。例えば、ポリエチレングリコールは、-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3O-という構造(ここで、s1は1~10の整数(例えば、1~6または1~4)であり、s2とs3の各々は、独立に、0~10の整数である(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)を有することがある。また、ポリエチレングリコールは、-NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1-のアミノ-ポリエチレングリコール、(ここで、s1は1~10の整数(例えば、1~6または1~4)であり、s2とs3の各々は、独立に、0~10の整数(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)であり、各RN1は、独立に、水素または必要に応じて置換されているC1-6アルキルである)を含むとも考えられ得る。
本明細書において使用される「立体異性体」という用語は、化合物(例えば、本明細書に記載される任意の式の化合物)が有する可能性のある、すべての可能な異なる異性体形態ならびにコンフォメーション形態、特にすべての立体化学的およびコンフォメーション的に可能な異性体、基本的な分子構造の全てのジアステレオマー、鏡像異性体および/または配座異性体を指す。一部の化合物は、異なる互変異性形態で存在することがあり、互変異性形態はすべて本開示の範囲内に含まれる。
本明細書において使用される「スルホニル」という用語は、-S(O)2-基を表す。
本明細書において使用される「チオール」という用語は、-SH基を表す。
その他の用語
本明細書で使用される、「組合せ投与」、「併用投与」または「同時投与」という用語は、2またはそれを超える薬剤が同時に、または患者に対する各薬剤の効果が重複する可能性があるような間隔で被験体に投与されることを意味する。したがって、組合せて投与される2またはそれを超える薬剤は一緒に投与する必要はない。一部の実施形態では、これらは互いに90日以内(例えば、80、70、60、50、40、30、20、10、5、4、3、2、または1日以内)に投与される、28日以内(例えば、14、7、6、5、4、3、2、または1日以内)、24時間以内(例えば、12、6、5、4、3、2、または1時間以内)、または約60、30、15、10、5、または1分以内に投与される。一部の実施形態では、薬剤の投与は、組合せの効果が達成されるように十分に接近した間隔で行われる。
本明細書で使用される、「組合せ投与」、「併用投与」または「同時投与」という用語は、2またはそれを超える薬剤が同時に、または患者に対する各薬剤の効果が重複する可能性があるような間隔で被験体に投与されることを意味する。したがって、組合せて投与される2またはそれを超える薬剤は一緒に投与する必要はない。一部の実施形態では、これらは互いに90日以内(例えば、80、70、60、50、40、30、20、10、5、4、3、2、または1日以内)に投与される、28日以内(例えば、14、7、6、5、4、3、2、または1日以内)、24時間以内(例えば、12、6、5、4、3、2、または1時間以内)、または約60、30、15、10、5、または1分以内に投与される。一部の実施形態では、薬剤の投与は、組合せの効果が達成されるように十分に接近した間隔で行われる。
本明細書において、薬剤を被験体に「投与する」ことは、前記被験体の細胞を薬剤と接触させることを含む。
本明細書において、「抗体」とは、指定された抗原に特異的に結合する免疫グロブリンおよびそのフラグメントを含むアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはそのフラグメントを指す。抗体は、任意のタイプのもの(例えば、IgA、IgD、IgE、IgG、またはIgM)またはサブタイプのもの(例えば、IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4)であってよい。当業者であれば、抗体の特徴的な配列または部分には、抗体の1またはそれを超える領域(例えば、可変領域、超可変領域、定常領域、重鎖、軽鎖、およびそれらの組合せ)に見出されるアミノ酸配列が含まれることがあることを理解するであろう。さらに、当業者は、抗体の特徴的な配列または部分が、1またはそれを超えるポリペプチド鎖を含み得ること、および同じポリペプチド鎖または異なるポリペプチド鎖に見出される配列要素を含み得ることを理解するであろう。
本明細書において、「抗原結合フラグメント」とは、親抗体の結合特性を保持する抗体の部分を指す。
本明細書において同義的に使用される「二官能性キレート」または「二官能性複合体」という用語は、キレート基またはその金属錯体、リンカー基、および治療用部分、標的化部分、または架橋基を含む化合物を指す。
「がん」という用語は、悪性新生物細胞の増殖によって引き起こされるあらゆるがん、例えば腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、およびリンパ腫などを指す。「固形腫瘍がん」は、異常な組織塊を含むがん、例えば肉腫、癌腫、およびリンパ腫である。本明細書において同義的に使用される「血液がん」または「液体がん」は、体液中に存在するがん、例えば、リンパ腫および白血病である。
「キレート」という用語は、中心金属または放射性金属原子に2またはそれを超える点で結合することができる、有機化合物またはその部分を指す。
本明細書において使用される「複合体」という用語は、キレート基またはその金属錯体、リンカー基を含み、必要に応じて治療部分、標的化部分、または架橋基を含む分子を指す。
本明細書において使用される「化合物」という用語は、示される構造のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含むことを意味する。
本明細書に記載される化合物は、非対称であり得る(例えば、1またはそれを超える立体中心を有する)。特に明記されない限り、すべての立体異性体、例えば鏡像異性体およびジアステレオマーが意図される。非対称に置換された炭素原子を含む本開示の化合物は、光学活性またはラセミ体で単離することができる。光学活性出発物質から光学活性形態を調製する方法は、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によるなど、当技術分野で公知である。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書に記載の化合物中に存在し得、そのような安定な異性体はすべて本開示において検討されている。本開示の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、それらは異性体の混合物として、または別々の異性体形態として単離され得る。
本開示の化合物には、互変異性形態も含まれる。互変異性形態は、隣接する二重結合との単結合の交換、および付随するプロトンの移動から生じる。互変異性形態には、同じ経験式および全電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる プロトトロピック互変異性体の例には、ケトン-エノール対、アミド-イミド酸対、ラクタム-ラクチム対、アミド-イミド酸対、エナミン-イミン対、およびプロトンが複素環系の2またはそれを超える位置を占有し得る環状形態、例えば、1H-および3H-イミダゾール、1H-、2H-および4H-1,2,4-トリアゾール、1H-および2H-イソインドール、ならびに1H-および2H-ピラゾールが含まれる。互変異性形態は、適切な置換によって平衡状態になるか、または立体的に1つの形に固定され得る。
本明細書のさまざまな箇所で、本開示の化合物の置換基は、グループまたは範囲で開示されている。本開示は、そのようなグループまたは範囲のメンバーの各々、およびあらゆる個々の下位組み合わせ(subcombination)を含むことが特に意図される。例えば、「C1-6アルキル」という用語は、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、およびC6アルキルを個別に開示することが特に意図される。本明細書において、「必要に応じて置換されているX」(例えば、必要に応じて置換されているアルキル)という形の語句は、「Xが必要に応じて置換されているX」(例えば、「アルキル、前記アルキルは必要に応じて置換されている」)と同等であることが意図される。これは、特徴「X」(例えば、アルキル)自体が任意であることを意味するものではない。
本明細書において使用される「架橋基」とは、2またはそれを超える分子を共有結合によって連結できる任意の反応性基を指す。一部の実施形態では、架橋基は、アミノ反応性またはチオール反応性架橋基である。一部の実施形態では、アミノ反応性またはチオール反応性架橋基は、活性化エステル、例えばヒドロキシスクシンイミドエステル、2,3,5,6-テトラフルオロフェノールエステル、4-ニトロフェノールエステルなど、またはイミダート、無水物、チオール、ジスルフィド、マレイミド、アジド、アルキン、歪んだアルキン、歪んだアルケン、ハロゲン、スルホネート、ハロアセチル、アミン、ヒドラジド、ジアジリン、ホスフィン、テトラジン、イソチオシアネートを含む。一部の実施形態では、架橋基は、グリシン-グリシン-グリシンおよび/またはロイシン-プロリン-(任意のアミノ酸)-トレオニン-グリシンであってよい。これらはソルターゼに媒介されるカップリング反応を使用して標的化剤とリンカーをカップリングするための認識配列である。当業者は、架橋基の使用が本明細書に開示される特定の構築物に限定されず、むしろ他の既知の架橋基が含まれてよいことを理解するであろう。
本明細書において使用される(例えば、治療転帰または効果に関連して)「減少」「減少した」、「増加」「増加した」、または「減少」「減少した」という用語は、基準レベルと比較した意味を有する。一部の実施形態では、基準レベルは、実験動物モデルまたは臨床試験において前記方法を対照とともに使用することによって決定されるレベルである。一部の実施形態では、基準レベルは、同じ被験体での処置の開始前または開始時のレベルである。一部の実施形態では、基準レベルは、前記処置方法によって処置されていない集団における平均レベルである。
本明細書において、「検出剤」とは、抗原を含む細胞の位置を特定することによって疾患を診断する際に有用な分子または原子を指す。ポリペプチドを検出剤で標識する多様な方法が当技術分野で公知である。検出剤の例としては、限定されるものではないが、放射性同位元素および放射性核種、色素(例えばビオチン-ストレプトアビジン複合体によるなど)、造影剤、発光剤(例えば、FITC、ローダミン、ランタニド蛍光体、シアニン、および近赤外色素)、およびガドリニウムキレートなどの磁性剤が挙げられる。
「DNA損傷・修復阻害剤」(DDRi)という用語は、内因性または外因性の染色体傷害に起因する細胞DNA損傷の修復を防ぐ薬剤であり、細胞の生存能力の維持に必要な、通常存在するDNA修復機構および関連プロセスの阻害を通じて作用する薬剤を指す。
本明細書において使用される薬剤(例えば、前述の複合体のいずれか)の「有効量」という用語は、臨床結果などの有益または望ましい結果をもたらすために十分な量であり、したがって、「有効量」は、適用される文脈によって異なる。
本明細書で使用される「免疫複合体」という用語は、抗体、ナノボディ、アフィボディ、またはフィブロネクチンIII型ドメインのコンセンサス配列などの標的化部分を含む複合体を指す。一部の実施形態では、免疫複合体は、標的化部分あたり少なくとも平均0.10の複合体(例えば、標的化部分あたり少なくとも平均0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、4、5、または8の複合体)を含む。
本明細書において使用される「より低い有効用量」は、薬剤(例えば、治療剤)とともに使用される場合に本発明の併用療法において治療上有効であり、この薬剤が参照実験でまたは他の治療的指針のために単剤療法として使用される場合に治療上有効であると決定された用量よりも低い、薬剤の投薬量を指す。
「薬学的組成物」という用語は、薬学的に許容され得る賦形剤とともに製剤化される本明細書に記載される化合物を含有する組成物を表す。一部の実施形態では、薬学的組成物は、哺乳動物における疾患の処置のための治療レジメンの一部として政府の規制機関の承認を得て製造または販売される。薬学的組成物は、例えば、経口投与用の単位剤形で(例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット、ジェルキャップ、またはシロップ剤);局所投与用に(例えば、クリーム、ゲル、ローション、または軟膏として);静脈内投与用に(例えば、粒子状塞栓を含まない滅菌溶液として、そして静脈内使用に適した溶媒系で);または本明細書に記載される任意のその他の製剤に製剤化することができる。
本明細書において使用される「薬学的に許容され得る賦形剤」とは、本明細書に記載される化合物以外の構成成分(例えば、活性化合物を懸濁または溶解できるビヒクル)であり、患者において無毒で非炎症性であるという特性を有する構成成分を指す。賦形剤としては、例えば、付着防止剤(antiadherent)、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、色素(顔料)、皮膚軟化薬、乳化剤、フィラー(希釈剤)、膜形成剤またはコーティング剤、矯味矯臭薬、芳香剤、流動促進剤(流動増強剤)、滑沢剤、防腐剤、印刷用インク、放射線防護剤、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、または水分補給用の水(water of hydration)を挙げることができる。例示的な賦形剤としては、限定されるものではないが、アスコルビン酸、ヒスチジン、リン酸緩衝液、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム(二塩基性)、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン(トウモロコシ)、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、およびキシリトールが挙げられる。
本明細書において使用される「薬学的に許容され得る塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、またはアレルギー応答がなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適している、本明細書に記載される化合物の塩を表す。薬学的に許容され得る塩は、当技術分野で周知である。例えば、薬学的に許容され得る塩は、Bergeら,J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977およびPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Eds.P.H.Stahl and C.G.Wermuth),Wiley-VCH,2008に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終単離および精製中にその場で、または遊離塩基基を適した有機酸と反応させることによって別々に調製することができる。
化合物は、薬学的に許容され得る塩として調製できるようにイオン化可能な基を有していてよい。これらの塩は、無機酸または有機酸を含む酸付加塩であってもよいし、化合物の酸性形態の場合には、塩は無機塩基または有機塩基から調製されてもよい。多くの場合、化合物は、薬学的に許容され得る酸または塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容され得る塩として調製または使用される。適した薬学的に許容され得る酸および塩基は当技術分野で周知であり、例えば、酸付加塩を形成する塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、または酒石酸、および塩基性塩を形成する水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミンなどである。適切な塩の調製のための方法は、当技術分野で十分に確立されている。
代表的な酸付加塩としては、数ある中でも、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム、ならびに無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられ、これには、限定されるものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、およびエチルアミンが挙げられる。
本明細書において使用される「ポリペプチド」という用語は、ペプチド結合によって互いに結合している一連の少なくとも2つのアミノ酸を指す。一部の実施形態では、ポリペプチドは、少なくとも3~5個のアミノ酸を含むことができ、その各々は少なくとも1つのペプチド結合によって他のアミノ酸に結合している。当業者は、ポリペプチドが、1またはそれを超える「非天然」アミノ酸、またはそれにもかかわらずポリペプチド鎖に組み込むことができる他の実体を含み得ることを理解するであろう。一部の実施形態では、ポリペプチドはグリコシル化されていてよい、例えば、ポリペプチドは、1またはそれを超える共有結合された糖部分を含んでいてよい。一部の実施形態では、単一の「ポリペプチド」(例えば、抗体ポリペプチド)は、2またはそれを超える個別のポリペプチド鎖を含んでよく、それは、場合によって、例えば1またはそれを超えるジスルフィド結合または他の手段によって互いに連結されてよい。
本明細書において使用される「放射性複合体」という用語は、本明細書に記載される放射性同位体または放射性核種のいずれかなどの、放射性同位体または放射性核種を含む任意の複合体を指す。
本明細書において使用される「放射性免疫複合体」という用語は、本明細書に記載される放射性同位体または放射性核種のいずれかなどの、放射性同位体または放射性核種を含む任意の免疫複合体を指す。
本明細書において使用される「放射免疫療法」という用語は、治療効果を生じるために放射性免疫複合体を使用する方法を指す。一部の実施形態では、放射免疫療法には、放射性免疫複合体を、それを必要とする被験体に投与することが含まれ得、放射性免疫複合体の投与により被験体において治療効果がもたらされる。一部の実施形態では、放射免疫療法には、放射性免疫複合体を細胞に投与することが含まれ得、放射性免疫複合体の投与により細胞が殺傷される。放射免疫療法が細胞の選択的殺傷を伴う場合、一部の実施形態では、この細胞は、がんを有する被験体のがん細胞である。
本明細書において使用される「放射性核種」という用語は、放射性崩壊を受けることができる原子を指す(例えば、3H、14C、15N、18F、35S、47Sc、55Co、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、75Br、76Br、77Br、89Zr、86Y、87Y、90Y、97Ru、99Tc、99mTc 105Rh、109Pd、111In、123I、124I、125I、131I、149Pm、149Tb、153Sm、166Ho、177Lu、186Re、188Re、198Au、199Au、203Pb、211At、212Pb、212Bi、213Bi、223Ra、225Ac、227Th、229Th、66Ga、67Ga、68Ga、82Rb、117mSn、201Tl)。放射性核種、放射性同位体、または放射性同位元素という用語は、放射性核種を説明するためにも使用され得る。上記のように、放射性核種は検出剤として使用することができる。一部の実施形態では、放射性核種は、α線を放出する放射性核種である。
「被験体」とは、ヒトまたは非ヒト動物(例えば、哺乳動物)を意味する。
「実質的な同一性」または「実質的に同一」とは、基準配列とそれぞれ同じポリペプチド配列を有するか、または、2つの配列を最適に整列させた場合に基準配列内の対応する位置に、それぞれ指定された割合の同じアミノ酸残基を有するポリペプチド配列を意味する。例えば、基準配列と「実質的に同一」なアミノ酸配列は、基準アミノ酸配列に対して少なくとも50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する。ポリペプチドの場合、比較配列の長さは、通常、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、50、75、90、100、150、200、250、300、または350の連続したアミノ酸(例えば、全長配列)となるであろう。配列同一性は、配列分析ソフトウェアを使用して、例えばデフォルト設定で測定されてよい(例えば、ウィスコンシン大学バイオテクノロジーセンター、ウィスコンシン大学バイオテクノロジーセンター(1710 University Avenue、Madison、WI 53705)のGenetics Computer Groupの配列分析ソフトウェアパッケージ)。このようなソフトウェアは、相同性の程度をさまざまな置換、欠失、およびその他の修飾に割り当てることにより、類似した配列を一致させることができる。
本明細書において使用される「標的化部分」という用語は、所与の標的に結合する分子または分子の任意の部分を指す。一部の実施形態では、標的化部分は、抗体またはその抗原結合フラグメント、ナノボディ、アフィボディ、またはフィブロネクチンIII型ドメインのコンセンサス配列などのタンパク質またはポリペプチドである。
本明細書において使用される「治療部分」という用語は、治療上の利益を与える分子または分子の任意の部分を指す。一部の実施形態では、治療部分は、タンパク質またはポリペプチド、例えば、抗体、その抗原結合フラグメントである。一部の実施形態では、治療部分は小分子である。
本明細書で使用され、当技術分野でよく理解されているように、状態を「処置する」または状態(例えば、がんなどの本明細書に記載される状態)の「処置」は、臨床結果などの有益または望ましい結果を得るためのアプローチである。有益または望ましい結果には、限定されるものではないが、1またはそれを超える症状または状態の軽減または好転;疾患、障害、または状態の程度の減少;疾患、障害、または状態の安定した(すなわち、悪化していない)状態;疾患、障害、または状態の拡散の防止;疾患、障害、または状態の進行の遅延または緩徐化;疾患、障害、または状態の好転または緩和;および検出可能か検出不能かにかかわらず、寛解(部分的または完全)、が含まれ得る。がん処置の文脈において、「好転させること」には、例えば、転移の発生率の低下、腫瘍体積の縮小、腫瘍血管新生の減少、および/または腫瘍増殖速度の低下が含まれ得る。疾患、障害、または状態を「緩和すること」とは、処置がない場合の程度または時間経過と比較して、疾患、障害、または状態の程度および/または望ましくない臨床的症状発現が軽減されること、および/または進行の時間経過が遅くなるかまたは長くなることを意味する。
本明細書において、「腫瘍関連抗原」という用語は、正常細胞よりも有意に多い量で腫瘍細胞に存在している抗原を意味する。
本明細書において、「腫瘍特異的抗原」という用語は、腫瘍細胞にのみ内因的に存在する抗原を指す。
図面は必ずしも一定の拡大縮小比で描かれているわけではなく、図面内のオブジェクトが必ずしも互いの関係において一定の拡大縮小比で描かれているわけでもないことを理解されたい。図面は、本明細書に開示される装置、システム、および方法のさまざまな実施形態を明確にし、理解することを意図する描写である。可能な限り、同じまたは類似の部品を指すために、同じ参照番号が図面全体にわたって使用される。さらに、図面は、いかなる方法によっても、本教示の範囲を限定することを意図していないことを理解されたい。
本開示は、放射性免疫複合体およびDNA損傷・修復阻害剤(DDRi)を使用してがんを処置するまたは好転させるための併用療法に関する。一部の実施形態では、放射性免疫複合体および/またはDDRiは、より低い有効用量で使用される。
放射性標識された標的化部分(放射性免疫複合体としても公知)は、疾患状態で上方制御されているタンパク質または受容体および/または罹患細胞(例えば、腫瘍細胞)に特異的なタンパク質または受容体を標的として、目的の細胞を損傷および死滅させるために放射性ペイロードを送達するように設計されている。「放射免疫療法」とは、標的化部分が抗体、一般にモノクローナル抗体を含む場合のこの療法を指す。ペイロードの放射性崩壊は、α、β、またはγ粒子またはオージェ電子を生成し、これらは、DNAへの直接的な影響(例えば一本鎖または二本鎖DNAの切断など)あるいはバイスタンダー効果またはクロスファイア効果などの間接的な影響を引き起こす可能性がある。
放射性免疫複合体は、一般に、生物学的標的化部分(例えば、腫瘍上または腫瘍によって発現される分子に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント、例えば、IGF-1RまたはTEm-1/エンドシアリン)、キレート部分またはキレート部分の金属錯体(例えば、放射性同位元素を含む)、およびリンカーを含む。複合体は、標的親和性を維持しながら構造変化が最小限になるように、生物学的標的分子に二官能性キレートを付加することによって形成されてよい。放射性免疫複合体は、そのような複合体を放射性標識することによって形成されてよい。
二官能性キレートは、キレート、リンカー、および架橋基を構造的に含んでいる。新しい二官能性キレートを開発する場合、ほとんどの努力は分子のキレート部分に集中する。二官能性キレートのいくつかの例が、標的化された部分にコンジュゲ―ションされた様々な環状および非環状構造を有することが記載されている[Bioconjugate Chem.2000,11,510-519,Bioconjugate Chem.2012,23,1029-1039,Mol Imaging Biol(2011)13:215-221,Bioconjugate Chem.2002,13,110-115]。
放射性免疫複合体
本開示に従う使用に適した放射性免疫複合体は、一般に、式I-aの構造を有する:
A-L-B
式I-a
式中、Aはキレート部分またはその金属錯体であり)、
式中、Bは標的化部分であり、
式中、Lはリンカーである。
本開示に従う使用に適した放射性免疫複合体は、一般に、式I-aの構造を有する:
A-L-B
式I-a
式中、Aはキレート部分またはその金属錯体であり)、
式中、Bは標的化部分であり、
式中、Lはリンカーである。
標的化部分
標的化部分には、所与標識に結合できる分子または分子の任意の部分が含まれる。一部の実施形態では、標的化部分は、タンパク質またはポリペプチドを含む。一部の実施形態では、標的化部分は、抗体またはその抗原結合フラグメント、ナノボディ、アフィボディ、およびフィブロネクチンIII型ドメイン(例えば、センチリンまたはアドネクチン)のコンセンサス配列からなる群より選択される。一部の実施形態では、部分は、標的化部分と治療部分の両方である。すなわち、部分は、所与標的に結合でき、治療上の利益も与える。
標的化部分には、所与標識に結合できる分子または分子の任意の部分が含まれる。一部の実施形態では、標的化部分は、タンパク質またはポリペプチドを含む。一部の実施形態では、標的化部分は、抗体またはその抗原結合フラグメント、ナノボディ、アフィボディ、およびフィブロネクチンIII型ドメイン(例えば、センチリンまたはアドネクチン)のコンセンサス配列からなる群より選択される。一部の実施形態では、部分は、標的化部分と治療部分の両方である。すなわち、部分は、所与標的に結合でき、治療上の利益も与える。
抗体
抗体は一般にジスルフィド結合によって互いに連結された2つの同一のポリペプチド軽鎖と2つの同一のポリペプチド重鎖を含む。各鎖のアミノ末端に位置する第1のドメインはアミノ酸配列が可変であり、個々の抗体の抗体結合特異性を提供する。これらは、可変重鎖(VH)領域および可変軽鎖(VL)領域として公知である。各鎖の他のドメインは、アミノ酸配列が比較的不変であり、定常重(CH)領域および定常軽(CL)領域として公知である。軽鎖は一般に、1つの可変領域(VL)と1つの定常領域(CL)を含む。IgG重鎖には、可変領域(VH)、第1定常領域(CH1)、ヒンジ領域、第2定常領域(CH2)、および第3定常領域(CH3)が含まれる。IgEおよびIgM抗体では、重鎖には、さらなる定常領域(CH4)が含まれる。
抗体は一般にジスルフィド結合によって互いに連結された2つの同一のポリペプチド軽鎖と2つの同一のポリペプチド重鎖を含む。各鎖のアミノ末端に位置する第1のドメインはアミノ酸配列が可変であり、個々の抗体の抗体結合特異性を提供する。これらは、可変重鎖(VH)領域および可変軽鎖(VL)領域として公知である。各鎖の他のドメインは、アミノ酸配列が比較的不変であり、定常重(CH)領域および定常軽(CL)領域として公知である。軽鎖は一般に、1つの可変領域(VL)と1つの定常領域(CL)を含む。IgG重鎖には、可変領域(VH)、第1定常領域(CH1)、ヒンジ領域、第2定常領域(CH2)、および第3定常領域(CH3)が含まれる。IgEおよびIgM抗体では、重鎖には、さらなる定常領域(CH4)が含まれる。
本明細書に記載される抗体には、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ科抗体、キメラ抗体、一本鎖Fv(scFv)、ジスルフィド結合Fv(sdFv)、および抗イディオタイプ(抗Id)抗体、および上記のいずれかの抗原結合フラグメントが含まれ得る。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントはヒト化されている。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントはキメラである。抗体は、任意の種類(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgAおよびIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2)またはサブクラスであってよい。
抗体の「抗原結合フラグメント」という用語は、本明細書において、抗原と特異的に結合する能力を保持する抗体の1またはそれを超えるフラグメントを指す。抗体の「抗原結合フラグメント」という用語に含まれる結合フラグメントの例には、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fdフラグメント、Fvフラグメント、scFvフラグメント、dAbフラグメント(Wardら、(1989)Nature 341:544-546)、および単離された相補性決定領域(CDR)が含まれる。一部の実施形態では、「抗原結合フラグメント」は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。これらの抗体フラグメントは、当業者に公知の従来の技術を使用して得ることができ、フラグメントは、インタクトな抗体と同じ方法で有用性についてスクリーニングすることができる。
本明細書に記載される抗体またはフラグメントは、抗体の合成について当技術分野で公知のあらゆる方法によって生成することができる(例えば、Harlowら、Antibodies:A Laboratory Manual、(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988);Brinkmanら、1995,J.Immunol.Methods 182:41-50;国際公開第92/22324号;国際公開第98/46645号)。キメラ抗体は、例えば、Morrison,1985,Science 229:1202に記載される方法を使用して生成することができ、ヒト化抗体は、例えば、米国特許第6,180,370号に記載される方法によって生成することができる。
本明細書に記載されるさらなる抗体は、例えば、Segalら、J.Immunol.Methods 248:1-6(2001);およびTuttら、J.Immunol.147:60(1991)に記載される二重特異性抗体および多価抗体である。
インスリン様成長因子1(IGF-1R)抗体
インスリン様成長因子1受容体は、インスリン様成長因子1(IGF-1)および2(IGF-2)によって活性化されたヒト細胞の表面に見出される膜貫通タンパク質である。一部の実施形態では、放射性免疫複合体は、インスリン様成長因子-1受容体(IGF-1R)に対する抗体を含む。典型的ながん遺伝子ではないが、IGF-1Rは、がんの開始および進行を促進し、分裂促進性の形質転換および形質転換された表現型の維持において重要な役割を果たす。IGF-1Rは、乳がん、肺がん(例えば、非小肺がん)、肝臓がん、前立腺がん、膵臓がん、卵巣がん、結腸がん、黒色腫、副腎皮質癌、およびさまざまな種類の肉腫を含む、複数の一般的ながんの発症に関連している。IGF-1Rシグナル伝達は、腫瘍細胞の増殖と代謝を刺激し、血管新生を支援し、アポトーシスからの保護を付与する。それは、転移因子(例えば、HIF-1依存性低酸素シグナル伝達)、足場非依存性増殖、ならびに血管外漏出後の腫瘍転移の増殖および生存に影響を与える。IGF-1Rは、治療抵抗性のがん幹細胞集団の発生、維持、および濃縮にも関与している。
インスリン様成長因子1受容体は、インスリン様成長因子1(IGF-1)および2(IGF-2)によって活性化されたヒト細胞の表面に見出される膜貫通タンパク質である。一部の実施形態では、放射性免疫複合体は、インスリン様成長因子-1受容体(IGF-1R)に対する抗体を含む。典型的ながん遺伝子ではないが、IGF-1Rは、がんの開始および進行を促進し、分裂促進性の形質転換および形質転換された表現型の維持において重要な役割を果たす。IGF-1Rは、乳がん、肺がん(例えば、非小肺がん)、肝臓がん、前立腺がん、膵臓がん、卵巣がん、結腸がん、黒色腫、副腎皮質癌、およびさまざまな種類の肉腫を含む、複数の一般的ながんの発症に関連している。IGF-1Rシグナル伝達は、腫瘍細胞の増殖と代謝を刺激し、血管新生を支援し、アポトーシスからの保護を付与する。それは、転移因子(例えば、HIF-1依存性低酸素シグナル伝達)、足場非依存性増殖、ならびに血管外漏出後の腫瘍転移の増殖および生存に影響を与える。IGF-1Rは、治療抵抗性のがん幹細胞集団の発生、維持、および濃縮にも関与している。
がんにおけるIGF-1Rの役割を意味づけるデータが豊富にあるにもかかわらず、IGF-1Rを標的とする治療薬は、疾患への重要な影響をまだ示していない。この有効性の欠如については、患者の同定、IGF-1/IRシグナル伝達経路の複雑性および相互依存性、ならびにその他の成長ホルモン代償機構の開発のための適切なバイオマーカーを特定できないことを含めて、多くの推測があった[Beckwith and Yee,Mol Endocrinol,November 2015,29(11):1549-1557]。しかし、放射免疫療法は、IGF-1Rが抗体により誘発される内部移行とリソソーム分解を受けて、がん細胞内に標的放射性同位元素を送達する能力を利用することにより、IGF-1受容体を過剰発現するがんを処置するための実行可能な機構を提供することができる。IGF-1Rを標的とした放射性免疫複合体の内部移行とリソソーム分解は、がん細胞内に送達された放射性同位元素の滞留時間を延長し、それにより細胞死放出が起こる可能性が最大化する。崩壊系列あたり4つのアルファ粒子を生成するアクチニウム225の場合、細胞死は、細胞あたりに送達されるわずか1原子の放射性核種によって達成することができる[Sgourosら、J Nucl Med.2010,51:311-2]。アルファ粒子による直接的なDNAの衝撃および破壊による細胞死は、所与のアルファ粒子の崩壊に対して、標的化された細胞で、あるいは2つまたは3つの標的化されていない細胞の半径で発生する可能性がある。非常に高い潜在的な抗腫瘍効力を有することに加えて、IGF-1R標的化放射性免疫複合体は、治療用抗体で必要とされるように、腫瘍学的プロセスを阻害するのに受容体と結合するリガンドを遮断することに依存しないため、機械的抵抗性が生じない可能性がある。
フィギツムマブ、シズツムマブ、ガニツマブ、AVE1642(ヒト化EM164およびhuEM164としても公知)、BIIB002、ロバツムマブ、およびテプロツムマブをはじめとする、いくつかのIGF-1R抗体が開発され、さまざまな種類のがんの処置について調査されている。IGF-1Rに結合した後、これらの抗体は細胞内に内部移行され、リソソーム酵素によって分解される。腫瘍細胞での過剰発現と内部移行の組合せは、正常組織の毒性作用物質への曝露を制限しながら、検出剤を腫瘍部位に直接送達する可能性をもたらす。
AVE1642の軽鎖可変領域のCDRは、次の配列を有する:
配列番号1(CDR-L1)RSSQSIVHSNVNTYLE
配列番号2(CDR-L2)KVSNRFS
配列番号3(CDR-L3)FQGSHVPPT
AVE1642の軽鎖可変領域は、次の配列を有する:
配列番号4
DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKVSNRF
SGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSV
FIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK
AVE1642の重鎖可変領域のCDRは、次の配列を有する:
配列番号5(CDR-H1)SYWMH
配列番号6(CDR-H2)GEINPSNGRTNY NQKFQG
配列番号7(CDR-H3)GRPDYYGSSKWY FDV
AVE1642の重鎖可変領域は、次の配列を有する:
配列番号8
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNY
NQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTV
TVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
AVE1642の軽鎖可変領域のCDRは、次の配列を有する:
配列番号1(CDR-L1)RSSQSIVHSNVNTYLE
配列番号2(CDR-L2)KVSNRFS
配列番号3(CDR-L3)FQGSHVPPT
AVE1642の軽鎖可変領域は、次の配列を有する:
配列番号4
DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKVSNRF
SGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSV
FIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK
AVE1642の重鎖可変領域のCDRは、次の配列を有する:
配列番号5(CDR-H1)SYWMH
配列番号6(CDR-H2)GEINPSNGRTNY NQKFQG
配列番号7(CDR-H3)GRPDYYGSSKWY FDV
AVE1642の重鎖可変領域は、次の配列を有する:
配列番号8
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNY
NQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTV
TVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
エンドシアリン(TEM-1)抗体
TEM-1またはCD-248としても公知であるエンドシアリンは、腫瘍関連内皮細胞、間質細胞、および周皮細胞によって発現される抗原である。
TEM-1またはCD-248としても公知であるエンドシアリンは、腫瘍関連内皮細胞、間質細胞、および周皮細胞によって発現される抗原である。
エンドシアリン抗体の例としては、hMP-E-8.3(国際公開第2017/134234号に開示、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる)およびオンツキシズマブ(MORAb-004)が挙げられる。
一部の実施形態では、エンドシアリン抗体またはその抗原結合フラグメントは、SRDHQIPVIAAN(配列番号9)のアミノ酸配列を有するエピトープを認識する。
一部の実施形態では、エンドシアリン抗体またはその抗体-結合フラグメントの重鎖可変領域は、次の配列を有する相補性決定領域(CDR)を含む:
CDR-H1:GYGVN(配列番号10)またはGFSLTGYGVN(配列番号11)
CDR-H2:MIWVDGSTDYNSALKS(配列番号12)
CDR-H3:GGYGAMDY(配列番号13)
CDR-H1:GYGVN(配列番号10)またはGFSLTGYGVN(配列番号11)
CDR-H2:MIWVDGSTDYNSALKS(配列番号12)
CDR-H3:GGYGAMDY(配列番号13)
一部の実施形態では、エンドシアリン抗体またはその抗体-結合フラグメントの軽鎖可変領域は、次の配列を有する相補性決定領域(CDR)を含む:
CDR-L1:HASQNINVWLT(配列番号14)
CDR-L2:KASNLHT(配列番号15)
CDR-L3:QQGQSYPWT(配列番号16)
CDR-L1:HASQNINVWLT(配列番号14)
CDR-L2:KASNLHT(配列番号15)
CDR-L3:QQGQSYPWT(配列番号16)
一部の実施形態では、エンドシアリン抗体またはその抗原結合フラグメントはヒト化抗体である。
一部の実施形態では、エンドシアリン抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域は、配列番号17、18、19、または20からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む:
ヒト化VH1:
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTGYGVNWIRQPPGKGLEWIGMIWVDGSTDYN
SALKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGYGAMDYWGQGTLVTVSS
(配列番号17)
ヒト化VH2:
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTGYGVNWIRQPPEKGLEWIGMIWVDGSTDYN
SALKSRVNISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGYGAMDYWGQGTLVTVSS
(配列番号18)
ヒト化VH3:
QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTGYGVNWIRQPPGKGLEWIGMIWVDGSTDYN
SALKSRVTISVDKSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGYGAMDYWGQGTLVTVSS
(配列番号19)
ヒト化VH4:
QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTGYGVNWIRQPPEKGLEWIGMIWVDGSTDYN
SALKSRVNISVDKSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGYGAMDYWGQGTLVTVSS
(配列番号20)
ヒト化VH1:
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTGYGVNWIRQPPGKGLEWIGMIWVDGSTDYN
SALKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGYGAMDYWGQGTLVTVSS
(配列番号17)
ヒト化VH2:
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTGYGVNWIRQPPEKGLEWIGMIWVDGSTDYN
SALKSRVNISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGYGAMDYWGQGTLVTVSS
(配列番号18)
ヒト化VH3:
QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTGYGVNWIRQPPGKGLEWIGMIWVDGSTDYN
SALKSRVTISVDKSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGYGAMDYWGQGTLVTVSS
(配列番号19)
ヒト化VH4:
QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTGYGVNWIRQPPEKGLEWIGMIWVDGSTDYN
SALKSRVNISVDKSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGYGAMDYWGQGTLVTVSS
(配列番号20)
一部の実施形態では、エンドシアリン抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域は、配列番号21、22、23、または24からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む:
ヒト化VL1:
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCHASQNINVWLTWYQQKPGKAPKLLIYKASNLHTGVPS
RFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQSYPWTFGGGTKLEIK
(配列番号21)
ヒト化VL2:
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCHASQNINVWLTWYQQKPGKAPKLLIYKASNLHTGVPS
RFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGQSYPWTFGGGTKLEIK
(配列番号22)
ヒト化VL3:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQNINVWLTWYQQKPGKAPKLLIYKASNLHTGVPS
RFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQGQSYPWTFGGGTKLEIK
(配列番号23)
ヒト化VL4:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQNINVWLTWYQQKPEKAPKSLIYKASNLHTGVPS
RFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQSYPWTFGGGTKLEIK
(配列番号24)
ヒト化VL1:
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCHASQNINVWLTWYQQKPGKAPKLLIYKASNLHTGVPS
RFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQSYPWTFGGGTKLEIK
(配列番号21)
ヒト化VL2:
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCHASQNINVWLTWYQQKPGKAPKLLIYKASNLHTGVPS
RFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGQSYPWTFGGGTKLEIK
(配列番号22)
ヒト化VL3:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQNINVWLTWYQQKPGKAPKLLIYKASNLHTGVPS
RFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQGQSYPWTFGGGTKLEIK
(配列番号23)
ヒト化VL4:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQNINVWLTWYQQKPEKAPKSLIYKASNLHTGVPS
RFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGQSYPWTFGGGTKLEIK
(配列番号24)
ナノボディ(nanobody)
ナノボディは、単一の単量体可変抗体ドメインからなる抗体フラグメントである。ナノボディは、単一ドメイン抗体と呼ばれることもある。抗体と同様に、ナノボディは特定の抗原に選択的に結合する。ナノボディは、重鎖可変ドメインまたは軽鎖ドメインであり得る。ナノボディは、天然に存在するものであってもよいし、生物工学による産物であってもよい。ナノボディは、部位特異的変異誘発または変異原性スクリーニング(例えば、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、mRNAディスプレイ、リボソームディスプレイ)によって生物学的に操作される場合がある。
ナノボディは、単一の単量体可変抗体ドメインからなる抗体フラグメントである。ナノボディは、単一ドメイン抗体と呼ばれることもある。抗体と同様に、ナノボディは特定の抗原に選択的に結合する。ナノボディは、重鎖可変ドメインまたは軽鎖ドメインであり得る。ナノボディは、天然に存在するものであってもよいし、生物工学による産物であってもよい。ナノボディは、部位特異的変異誘発または変異原性スクリーニング(例えば、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、mRNAディスプレイ、リボソームディスプレイ)によって生物学的に操作される場合がある。
アフィボディ(affibody)
アフィボディは、特定の抗原に結合するように操作されたポリペプチドまたはタンパク質である。したがって、アフィボディは抗体のある機能を模倣していると考えられ得る。アフィボディは、ブドウ球菌プロテインAの免疫グロブリン結合領域内のBドメインの操作された改変体であってよい。アフィボディは、Fab領域に対する親和性が低いBドメインであるZドメインの操作された改変体であってよい。アフィボディは、部位特異的変異誘発または変異原性スクリーニング(例えば、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、mRNAディスプレイ、リボソームディスプレイ)によって生物学的に操作される場合がある。
アフィボディは、特定の抗原に結合するように操作されたポリペプチドまたはタンパク質である。したがって、アフィボディは抗体のある機能を模倣していると考えられ得る。アフィボディは、ブドウ球菌プロテインAの免疫グロブリン結合領域内のBドメインの操作された改変体であってよい。アフィボディは、Fab領域に対する親和性が低いBドメインであるZドメインの操作された改変体であってよい。アフィボディは、部位特異的変異誘発または変異原性スクリーニング(例えば、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、mRNAディスプレイ、リボソームディスプレイ)によって生物学的に操作される場合がある。
多様な異なるタンパク質(例えば、インスリン、フィブリノゲン、トランスフェリン、腫瘍壊死因子-α、IL-8、gp120、CD28、ヒト血清アルブミン、IgA、IgE、IgM、HER2およびEGFR)への特異的結合を示すアフィボディ分子が生成されており、μMからpMの範囲の親和性(Kd)を示している。
フィブロネクチンIII型ドメイン
フィブロネクチンIII型ドメインは、多様な細胞外タンパク質に見られる進化的に保存されたタンパク質ドメインである。フィブロネクチンIII型ドメインは、特定の抗原に選択的に結合できる分子を生成するための分子足場として使用されてきた。選択的結合のために操作されたフィブロネクチンIII型ドメイン(FN3)の改変体は、モノボディと呼ばれることもある。FN3ドメインは、部位特異的変異誘発または変異原性スクリーニング(例えば、CIS-ディスプレイ、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、mRNAディスプレイ、リボソームディスプレイ)によって生物学的に操作される場合がある。
フィブロネクチンIII型ドメインは、多様な細胞外タンパク質に見られる進化的に保存されたタンパク質ドメインである。フィブロネクチンIII型ドメインは、特定の抗原に選択的に結合できる分子を生成するための分子足場として使用されてきた。選択的結合のために操作されたフィブロネクチンIII型ドメイン(FN3)の改変体は、モノボディと呼ばれることもある。FN3ドメインは、部位特異的変異誘発または変異原性スクリーニング(例えば、CIS-ディスプレイ、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、mRNAディスプレイ、リボソームディスプレイ)によって生物学的に操作される場合がある。
修飾されたポリペプチド
本開示に従って使用されるポリペプチドは、修飾されたアミノ酸配列を有し得る。修飾されたポリペプチドは、対応する参照ポリペプチドと実質的に同一であり得る(例えば、修飾されたポリペプチドのアミノ酸配列は、参照ポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有し得る)。特定の実施形態では、修飾は、望ましい生物活性(例えば、IGF-1Rまたはエンドシアリンとの結合)を著しく破壊しない。修飾は、元のポリペプチドの生物活性を(例えば、少なくとも5%、10%、20%、25%、35%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、または95%)低下させることもあり、影響がないこともあり、(例えば、少なくとも5%、10%、25%、50%、100%、200%、500%、または1000%)増加させることもある。修飾されたポリペプチドは、インビボ安定性、生物学的利用能、毒性、免疫学的活性、免疫学的同一性、およびコンジュゲーション特性などのポリペプチドの特徴を有するかまたは最適化することがある。
本開示に従って使用されるポリペプチドは、修飾されたアミノ酸配列を有し得る。修飾されたポリペプチドは、対応する参照ポリペプチドと実質的に同一であり得る(例えば、修飾されたポリペプチドのアミノ酸配列は、参照ポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有し得る)。特定の実施形態では、修飾は、望ましい生物活性(例えば、IGF-1Rまたはエンドシアリンとの結合)を著しく破壊しない。修飾は、元のポリペプチドの生物活性を(例えば、少なくとも5%、10%、20%、25%、35%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、または95%)低下させることもあり、影響がないこともあり、(例えば、少なくとも5%、10%、25%、50%、100%、200%、500%、または1000%)増加させることもある。修飾されたポリペプチドは、インビボ安定性、生物学的利用能、毒性、免疫学的活性、免疫学的同一性、およびコンジュゲーション特性などのポリペプチドの特徴を有するかまたは最適化することがある。
修飾には、翻訳後プロセシングなどの自然なプロセスによるもの、または当技術分野で公知の化学修飾技術によるものが含まれる。修飾は、ポリペプチド骨格、アミノ酸側鎖、およびアミノ末端またはカルボキシ末端を含むポリペプチドのどこでも起こり得る。同じ種類の修飾が、所与ポリペプチドのいくつかの部位に同じ程度または異なる程度で存在することがあり、ポリペプチドが、1を超える種類の修飾を含むことがある。ポリペプチドは、ユビキチン化の結果として分岐していてよく、分岐の有無にかかわらず、環状であってよい。環状、分岐状、および分岐環状ポリペプチドは、翻訳後の自然なプロセスから生じることもあれば、または合成によって作製されることもある。その他の修飾には、ペグ化、アセチル化、アシル化、アセトアミドメチル(acetomidomethyl)(Acm)基の付加、ADP-リボシル化、アルキル化、アミド化、ビオチン化、カルバモイル化、カルボキシエチル化、エステル化、フラビンへの共有結合、ヘム部分への共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、薬物の共有結合、マーカー(例えば、蛍光または放射性)の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタメートの形成、ホルミル化、ガンマ-カルボキシル化、グリコシル化、GPIアンカー形成、水酸化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、転移-RNAに媒介されるタンパク質へのアミノ酸の付加、例えばアルギニル化およびユビキチン化などが含まれる。
修飾されたポリペプチドには、ポリペプチド配列におけるアミノ酸の挿入、欠失、あるいは保存的または非保存的置換(例えば、D-アミノ酸、デスアミノ酸)も含まれ得る(例えば、そのような変更がポリペプチドの生物学的活性を実質的に変えない場合)。特に、ポリペプチドのアミノ末端またはカルボキシ末端への1またはそれを超えるシステイン残基の付加は、例えば、ジスルフィド結合によるこれらのポリペプチドのコンジュゲーションを容易にすることができる。例えば、ポリペプチドは、アミノ末端に単一のシステイン残基またはカルボキシ末端に単一のシステイン残基を含むように修飾することができる。アミノ酸置換は、保存的(すなわち、残基が同じ一般的な種類または群の別のものによって置き換えられる)であっても、非保存的(すなわち、残基が別の種類のアミノ酸によって置き換えられる)であってもよい。さらに、天然に存在するアミノ酸を、天然に存在しないアミノ酸の代わりに使用することができる(すなわち、天然に存在しない保存的アミノ酸置換または天然に存在しない非保存的アミノ酸置換)。
合成によって作製されたポリペプチドは、DNAに天然にコードされていないアミノ酸(例えば、天然に存在しないまたは非天然のアミノ酸)の置換を含むことができる。天然に存在しないアミノ酸の例としては、D-アミノ酸、N-保護アミノ酸、システインの硫黄原子にアセチルアミノメチル基が結合しているアミノ酸、ペグ化アミノ酸、式NH2(CH2)nCOOHのオメガアミノ酸(式中、nは2-6である)、中性非極性アミノ酸、例えばサルコシン、t-ブチルアラニン、t-ブチルグリシン、n-メチルイソロイシン、およびノルロイシンなどが挙げられる。フェニルグリシンは、Trp、Tyr、またはPheを置換し得る。シトルリンおよびメチオニンスルホキシドは中性の非極性であり、システイン酸は酸性であり、オルニチンは塩基性である。プロリンはヒドロキシプロリンで置換されてよく、コンフォメーションを与える特性を保持し得る。
類似体は、置換変異誘発によって生成されることがあり、元のポリペプチドの生物活性を保持し得る。「保存的置換」として識別された置換の例を表1に示す。そのような置換により所望されない変化が得られた場合は、表1で「例示的置換」と呼ばれる、またはアミノ酸クラスに関連して本明細書でさらに説明される他の種類の置換を導入し、生成物をスクリーニングする。
機能または免疫学的同一性の実質的な修飾は、(a)置換領域におけるポリペプチド骨格の構造の例えばシートまたはらせんコンフォメーションとしての維持、(b)標的部位での分子の電荷または疎水性の維持、または(c)側鎖のかさの維持に対する影響が有意に異なる置換を選択することによって達成される。
キレート部分およびその金属錯体
キレート部分
適したキレート部分の例としては、限定されるものではないが、DOTA(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸)、DOTMA(1R,4R,7R,10R)-α、α’、α’’、α’’’-テトラメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸、DOTAM(1,4,7,10-テトラキス(カルバモイルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン)、DOTPA(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラプロピオン酸)、DO3AM-酢酸(2-(4,7,10-トリス(2-アミノ-2-オキソエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)酢酸)、DOTA-GA無水物(2,2’,2”-(10-(2,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、DOTP(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ(メチレンホスホン酸))、DOTMP(1,4,6,10-テトラアザシクロデカン-1,4,7,10-テトラメチレンホスホン酸、DOTA-4AMP(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラキス(アセトアミド-メチレンホスホン酸)、CB-TE2A(1,4,8,11-テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン-4,11-二酢酸)、NOTA(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-三酢酸)、NOTP(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-トリ(メチレンホスホン酸)、TETPA(1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-テトラプロピオン酸)、TETA(1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-四酢酸)、HEHA(1,4,7,10,13,16-ヘキサアザシクロヘキサデカン-1,4,7,10,13,16-六酢酸)、PEPA(1,4,7,10,13-ペンタアザシクロペンタデカン-N,N’,N’’,N’’’,N’’’’-五酢酸)、H4オクタパ(H4octapa)(N,N’-ビス(6-カルボキシ-2-ピリジルメチル)-エチレンジアミン-N,N’-二酢酸)、H2デドパ(H2dedpa)(1,2-[[6-(カルボキシ)-ピリジン-2-イル]-メチルアミノ]エタン)、H6ホスパ(H6phospa)(N,N’-(メチレンホスホネート)-N,N’-[6-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]-メチル-1,2-ジアミノエタン)、TTHA(トリエチレンテトラミン-N,N,N’,N’’,N’’’,N’’’’-六酢酸)、DO2P(テトラアザシクロドデカンジメタンホスホン酸)、HP-DO3A(ヒドロキシプロピルテトラアザシクロドデカン三酢酸)、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、デフェロキサミン、DTPA(ジエチレントリアミン五酢酸)、DTPA-BMA(ジエチレントリアミン五酢酸-ビスメチルアミド)、HOPO(八座ヒドロキシピリジノン)、またはポルフィリンが挙げられる。
キレート部分
適したキレート部分の例としては、限定されるものではないが、DOTA(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸)、DOTMA(1R,4R,7R,10R)-α、α’、α’’、α’’’-テトラメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸、DOTAM(1,4,7,10-テトラキス(カルバモイルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン)、DOTPA(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラプロピオン酸)、DO3AM-酢酸(2-(4,7,10-トリス(2-アミノ-2-オキソエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)酢酸)、DOTA-GA無水物(2,2’,2”-(10-(2,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)三酢酸、DOTP(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ(メチレンホスホン酸))、DOTMP(1,4,6,10-テトラアザシクロデカン-1,4,7,10-テトラメチレンホスホン酸、DOTA-4AMP(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラキス(アセトアミド-メチレンホスホン酸)、CB-TE2A(1,4,8,11-テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン-4,11-二酢酸)、NOTA(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-三酢酸)、NOTP(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-トリ(メチレンホスホン酸)、TETPA(1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-テトラプロピオン酸)、TETA(1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-四酢酸)、HEHA(1,4,7,10,13,16-ヘキサアザシクロヘキサデカン-1,4,7,10,13,16-六酢酸)、PEPA(1,4,7,10,13-ペンタアザシクロペンタデカン-N,N’,N’’,N’’’,N’’’’-五酢酸)、H4オクタパ(H4octapa)(N,N’-ビス(6-カルボキシ-2-ピリジルメチル)-エチレンジアミン-N,N’-二酢酸)、H2デドパ(H2dedpa)(1,2-[[6-(カルボキシ)-ピリジン-2-イル]-メチルアミノ]エタン)、H6ホスパ(H6phospa)(N,N’-(メチレンホスホネート)-N,N’-[6-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]-メチル-1,2-ジアミノエタン)、TTHA(トリエチレンテトラミン-N,N,N’,N’’,N’’’,N’’’’-六酢酸)、DO2P(テトラアザシクロドデカンジメタンホスホン酸)、HP-DO3A(ヒドロキシプロピルテトラアザシクロドデカン三酢酸)、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、デフェロキサミン、DTPA(ジエチレントリアミン五酢酸)、DTPA-BMA(ジエチレントリアミン五酢酸-ビスメチルアミド)、HOPO(八座ヒドロキシピリジノン)、またはポルフィリンが挙げられる。
一部の実施形態では、放射性免疫複合体は、キレート部分の金属錯体を含む。例えば、キレート基は、金属、例えばマンガン、鉄、およびガドリニウムなどの金属および同位体(例えば、60~4000keVの一般的なエネルギー範囲の同位体)、例えば、本明細書において考察される放射性同位体および放射性核種のいずれかなどとの金属キレートの組合せで使用されてよい。2、2.2、
一部の実施形態では、キレート部分は、検出剤として有用であり、そのような検出可能なキレート部分を含む放射性免疫複合体は、したがって診断剤またはセラノスティック剤として使用することができる。
放射性同位体および放射性核種
一部の実施形態では、金属錯体は、放射性核種を含む。適した放射性同位元素および放射性核種の例としては、限定されるものではないが、3H、14C、15N、18F、35S、47Sc、55Co、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Ga、67Ga、67Cu、68Ga、75Br、76Br、77Br、82Rb、89Zr、86Y、87Y、90Y、97Ru、99Tc、99mTc、105Rh、109Pd、111In、123I、124I、125I、131I、149Pm、149Tb、153Sm、166Ho、177Lu、117mSn、186Re、188Re、198Au、199Au、201Tl、203Pb、211At、212Pb、212Bi、213Bi、223Ra、225Ac、227Th、および229Thが挙げられる。
一部の実施形態では、金属錯体は、放射性核種を含む。適した放射性同位元素および放射性核種の例としては、限定されるものではないが、3H、14C、15N、18F、35S、47Sc、55Co、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Ga、67Ga、67Cu、68Ga、75Br、76Br、77Br、82Rb、89Zr、86Y、87Y、90Y、97Ru、99Tc、99mTc、105Rh、109Pd、111In、123I、124I、125I、131I、149Pm、149Tb、153Sm、166Ho、177Lu、117mSn、186Re、188Re、198Au、199Au、201Tl、203Pb、211At、212Pb、212Bi、213Bi、223Ra、225Ac、227Th、および229Thが挙げられる。
一部の実施形態では、放射性核種は、α放射体、例えば、アスタチン-211(211At)、ビスマス-212(212Bi)、ビスマス-213(213Bi)、アクチニウム-225(225Ac)、ラジウム-223(223Ra)、鉛-212(212Pb)、トリウム-227(227Th)、またはテルビウム-149(149Tb)である。
リンカー
一部の実施形態では、リンカーは、式I-bの構造内に示されるように、式I-bのAおよびBを含まない部分である:
A-L1-(L2)n-B
式I-b
(AおよびBは、式I-aに定義される通りである)。
したがって、一部の実施形態では、リンカーは、-L1-(L2)n-であり、
式中、L1は、必要に応じて置換されたC1-C6アルキル、置換されたC1-C6ヘテロアルキル、置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
nは、1~5であり;
各L2は、独立に、次の構造を有する:
(-X1-L3-Z1-)
式II
式中、X1は、C=O(NR1)、C=S(NR1)、OC=O(NR1)、NR1C=O(O)、NR1C=O(NR1)、-CH2PhC=O(NR1)、-CH2Ph(NH)C=S(NR1)、O、またはNR1であり;各R1は、独立に、Hまたは必要に応じて置換されたC1-C6アルキルまたは必要に応じて置換されたC1-C6ヘテロアルキル、置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキルは、オキソ(=O)、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい;
L3は、必要に応じて置換されたC1-C50アルキルまたは必要に応じて置換されたC1-C50ヘテロアルキルまたはC5-C20ポリエチレングリコールであり;Z1は、CH2、C=O、C=S、OC=O、NR1C=O、NR1であり、R1は、水素または必要に応じて置換されたC1-C6アルキル、ピロリジン-2,5-ジオンである。
一部の実施形態では、リンカーは、式I-bの構造内に示されるように、式I-bのAおよびBを含まない部分である:
A-L1-(L2)n-B
式I-b
(AおよびBは、式I-aに定義される通りである)。
したがって、一部の実施形態では、リンカーは、-L1-(L2)n-であり、
式中、L1は、必要に応じて置換されたC1-C6アルキル、置換されたC1-C6ヘテロアルキル、置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
nは、1~5であり;
各L2は、独立に、次の構造を有する:
(-X1-L3-Z1-)
式II
式中、X1は、C=O(NR1)、C=S(NR1)、OC=O(NR1)、NR1C=O(O)、NR1C=O(NR1)、-CH2PhC=O(NR1)、-CH2Ph(NH)C=S(NR1)、O、またはNR1であり;各R1は、独立に、Hまたは必要に応じて置換されたC1-C6アルキルまたは必要に応じて置換されたC1-C6ヘテロアルキル、置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、C1-C6アルキルは、オキソ(=O)、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されていてよい;
L3は、必要に応じて置換されたC1-C50アルキルまたは必要に応じて置換されたC1-C50ヘテロアルキルまたはC5-C20ポリエチレングリコールであり;Z1は、CH2、C=O、C=S、OC=O、NR1C=O、NR1であり、R1は、水素または必要に応じて置換されたC1-C6アルキル、ピロリジン-2,5-ジオンである。
架橋基
一部の実施形態では、放射性免疫複合体は、標的化部分または治療部分の代わりに、またはそれらに加えて、架橋基を含む(例えば、式IのBは、架橋基を含む)。
一部の実施形態では、放射性免疫複合体は、標的化部分または治療部分の代わりに、またはそれらに加えて、架橋基を含む(例えば、式IのBは、架橋基を含む)。
「架橋基」は、2またはそれを超える分子を共有結合によって連結できる反応性基である。架橋基を使用して、リンカーおよびキレート部分を治療または標的化部分に結合させることができる。架橋基を使用して、リンカーおよびキレート部分をインビボで標的に結合させることもできる。一部の実施形態では、架橋基は、アミノ反応性、メチオニン反応性またはチオール反応性の架橋基、またはソルターゼ媒介カップリングである。一部の実施形態では、アミノ反応性またはチオール反応性架橋基は、活性化エステル、例えばヒドロキシスクシンイミドエステル、2,3,5,6-テトラフルオロフェノールエステル、4-ニトロフェノールエステルなど、またはイミダート、無水物、チオール、ジスルフィド、マレイミド、アジド、アルキン、歪んだアルキン、歪んだアルケン、ハロゲン、スルホネート、ハロアセチル、アミン、ヒドラジド、ジアジリン、ホスフィン、テトラジン、イソチオシアネート、またはオキサジリジンを含む。一部の実施形態では、ソルターゼ認識配列は、末端のグリシン-グリシン-グリシン(GGG)および/または、Xが任意のアミノ酸であるLPTXGアミノ酸配列を含むことがある。当業者は、架橋基の使用が本明細書に開示される特定の構築物に限定されず、むしろ他の既知の架橋基が含まれてよいことを理解するであろう。
DNA損傷・修復阻害剤(DDRi)
さまざまな実施形態では、DNA損傷・修復阻害剤(DDRi)は、放射性免疫複合体と同時投与される。DNA修復には、DNAの一本鎖切断(例えば、PARP経路)と二本鎖切断(例えば、BRCAおよびATR/ATMなどの他の遺伝子)を修復する複数の分子経路が含まれる。PARP阻害(PARPi)は、一本鎖切断修復の失敗をもたらし、さらに二本鎖切断をもたらす。利用可能なPARP阻害剤は、PARP酵素阻害とDNAトラッピングの両方によって作用する。BRCAおよび/またはPTEN変異を有する腫瘍細胞は、PARPiに感受性がある。ATR阻害(ATRi)は二本鎖切断の修復の失敗をもたらし、二本鎖切断の蓄積は、細胞死をもたらす。これらの阻害剤は、相同組換えおよび非相同端末結合機構を防止することによって作用する。
さまざまな実施形態では、DNA損傷・修復阻害剤(DDRi)は、放射性免疫複合体と同時投与される。DNA修復には、DNAの一本鎖切断(例えば、PARP経路)と二本鎖切断(例えば、BRCAおよびATR/ATMなどの他の遺伝子)を修復する複数の分子経路が含まれる。PARP阻害(PARPi)は、一本鎖切断修復の失敗をもたらし、さらに二本鎖切断をもたらす。利用可能なPARP阻害剤は、PARP酵素阻害とDNAトラッピングの両方によって作用する。BRCAおよび/またはPTEN変異を有する腫瘍細胞は、PARPiに感受性がある。ATR阻害(ATRi)は二本鎖切断の修復の失敗をもたらし、二本鎖切断の蓄積は、細胞死をもたらす。これらの阻害剤は、相同組換えおよび非相同端末結合機構を防止することによって作用する。
本開示は、放射性免疫複合体およびDNA損傷・修復阻害剤での併用療法に関する。この種類の併用療法は、特にDDRiに応答性であるとは予想されないがんにおいて、がんの処置に予期せぬ改善をもたらすことがわかっている。一部の実施形態では、DDRiは、PARP阻害剤(PARPi)である。一部の実施形態では、PARPiは、ニパリブ(niparib)、ニラパリブ、オラパリブ、パミパリブ、ルカパリブ(カンシラート)、タラゾパリブ、ベリパリブ、またはそれらの類似体を含む群から選択される。一部の実施形態では、DDRiは、ATM/ATR阻害剤である。一部の実施形態では、ATM/ATR阻害剤は、AZ20、AZD0156、AZD1390、AZD6738、BAY-1895344、EPT-46464、M3541、M4344、M6620(以前は、VE-922またはVX-970として公知)、NU6027、VE-821、またはそれらの類似体を含む群から選択される、一部の実施形態では、PARPiは、アダボセルチブ、AZD2811、またはそれらの類似体である。一部の実施形態では、DDRiは、WEE1阻害剤、Chk1阻害剤、またはChk2阻害剤である。一部の実施形態では、DDRiは、DNA依存性プロテインキナーゼ(DNA-PK)阻害剤である。DNA-PK阻害剤の限定されない例としては、AZD7648、KU-0060648、NU7026、NU7441(KU-57788)、PI-103、PIK-75 HCI、PP121、SF2523、およびそれらの類似体が挙げられる。
被験体
一部の開示される方法では、治療(例えば、治療剤を含む)が被験体に投与される。一部の実施形態では、被験体は哺乳動物、例えば、ヒトである。
一部の開示される方法では、治療(例えば、治療剤を含む)が被験体に投与される。一部の実施形態では、被験体は哺乳動物、例えば、ヒトである。
一部の実施形態では、被験体は別の治療を投与済みであるかまたは投与中である。例えば、一部の実施形態では、被験体は、放射性免疫複合体を投与済みであるかまたは投与中である。一部の実施形態では、被験体はDNA損傷・修復阻害剤(DDRi)を投与済みであるかまたは投与中である。
一部の実施形態では、被験体はがんを有するか、がんを発症するリスクがある。例えば、被験体はがんと診断されている。がんは、原発性がんであっても転移性がんであってもよい。被験体は、リンパ節併発の有無にかかわらず、および転移の有無にかかわらず、ステージI、ステージII、ステージIII、またはステージIVなど、どのステージのがんを有していてもよい。提供される組成物は、がんのさらなる増殖を予防または低減し、かつ/または別の場合にはがんを好転させる(例えば、転移を予防または低減する)ことができる。一部の実施形態では、被験体はがんを有さないが、例えば、環境曝露、1またはそれを超える遺伝子変異または改変体の存在、家族歴などの1またはそれを超えるリスク因子の存在のために、がんを発症するリスクがあると決定されている。一部の実施形態では、被験体はがんと診断されていない。
一部の実施形態では、がんは固形腫瘍である。
一部の実施形態では、固形腫瘍がんは、乳がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、頭頸部がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肉腫、副腎皮質癌、神経内分泌がん、ユーイング肉腫、多発性骨髄腫、または急性骨髄性白血病である。
一部の実施形態では、がんは非固形(例えば、液体(例えば、血液))のがんである。
投与および投薬量
有効用量およびより低い有効用量
本開示は、各治療薬の量がそれ自体で治療上有効であってもなくてもよい併用療法を提供する。例えば、第1の治療および第2の治療を、障害、例えば、がんを処置するかまたは好転させるのに有効な量で一緒に投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、第1および第2の治療の少なくとも1つは、より低い有効用量で被験体に投与される。一部の実施形態では、第1および第2の治療は両方とも、より低い有効用量で投与される。
有効用量およびより低い有効用量
本開示は、各治療薬の量がそれ自体で治療上有効であってもなくてもよい併用療法を提供する。例えば、第1の治療および第2の治療を、障害、例えば、がんを処置するかまたは好転させるのに有効な量で一緒に投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、第1および第2の治療の少なくとも1つは、より低い有効用量で被験体に投与される。一部の実施形態では、第1および第2の治療は両方とも、より低い有効用量で投与される。
一部の実施形態では、第1の治療は放射性免疫複合体を含み、第2の治療はDNA損傷応答阻害剤(DDRi)を含む。
一部の実施形態では、第1の治療はDDRiを含み、第2の治療は放射性免疫複合体を含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示される治療の組合せは、障害およびその合併症の症状を治癒するか、または少なくとも部分的に抑止するのに十分な方式(例えば、投薬量およびタイミング)で被験体に投与される。単一の治療(「単剤療法」)の文脈において、この目的を達成するために十分な量は、「治療上有効な量」、すなわち疾患に関連する少なくとも1つの症状または医学的状態を実質的に改善するのに十分な化合物の量として定義される。「治療上有効な量」は、通常、治療薬によって異なる。既知の治療剤の場合、関連する治療上有効な量は、当業者に公知であるか、または容易に決定され得る。
例えば、がんの処置において、疾患または状態の任意の症状を低減、予防、遅延、抑制、または抑止する薬剤または化合物は、治療上有効となる。治療上有効な量の薬剤または化合物は、疾患または状態を治癒するために必要ではないが、疾患または状態の発症が遅延、妨害、または予防されるか、あるいは疾患または状態の症状が好転させるか、あるいは疾患または状態の期間が変更されるかまたは、例えば、個体においてより重篤でなくなるかまたは回復を加速させるような、疾患または状態の処置を提供する。例えば、処置は、それががんを退縮させるかまたはがんの増殖を遅らせる場合には、治療上有効となり得る。
これらの使用に有効な投薬計画(例えば、各治療薬の量、治療の相対的なタイミングなど)は、疾患または状態の重症度、ならびに被験体の体重および全身状態に依存し得る。例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)に適用される治療薬を含む特定の組成物の治療上有効な量は、哺乳動物の年齢、体重、および状態の個体差を考慮して、当業者によって決定され得る。本開示の特定の複合体は、がん細胞を標的として残留し得る能力が強化されているため、これらの化合物の投薬量は、コンジュゲ―ションされていない薬剤の治療効果に必要とされる同等の用量よりも低くなり得る(例えば、約90%、75%、50%、40%、30%、20%、15%、12%、10%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、または0.1%未満またはそれと同等)。治療上有効および/または最適な量は、当業者によって経験的に決定することもできる。したがって、より低い有効用量も、当業者によって決定され得る。
組成物(例えば、治療剤を含む薬学的組成物)の単回または複数回の投与は、処置している医師が選択する用量レベルおよびパターンを用いて行うことができる。用量および投与スケジュールは、被験体の疾患または状態の重症度に基づいて決定および調整することができ、これらは、臨床医によって一般的に実施される方法または本明細書に記載される方法に従う処置の過程を通して監視されてよい。
開示される併用療法の方法では、第1および第2の治療は、順次にまたは同時に被験体に投与されてよい。例えば、第1の治療剤を含む第1の組成物および第2の治療剤を含む第2の組成物は、順次にまたは同時に被験体に投与されてよい。あるいは、またはさらに、第1の治療剤と第2の治療剤の組合せを含む組成物が被験体に投与されてもよい。
一部の実施形態では、放射性免疫複合体は、単回用量で投与される。一部の実施形態では、放射性免疫複合体は、複数回投与される。放射性免疫複合体が複数回投与される場合、各投与の用量は、同じであっても異なっていてもよい。
一部の実施形態では、DDRiは、単回用量で投与される。一部の実施形態では、DDRiは、複数回投与される(例えば、少なくとも2回、少なくとも3回など)。一部の実施形態では、DDRiは、定期的または半定期的なスケジュールに従って複数回、例えば、約2週間に1回、週1回、週2回、週3回、または週3回より多く投与される。DDRiが複数回投与される場合、各投与の用量は、同じであっても異なっていてもよい。例えば、DDRiは、初回用量で投与されてよく、その後のDDRiの投薬量は、初回用量よりも多くても少なくてもよい。
一部の実施形態では、DDRiの第1の用量は、放射性免疫複合体の第1の用量と同時に投与される。一部の実施形態では、DDRiの第1の用量は、放射性免疫複合体の第1の用量の前に投与される。一部の実施形態では、DDRiの第1の用量は、放射性免疫複合体の第1の用量の後に投与される。一部の実施形態では、DDRiのその後の用量が投与される。
一部の実施形態では、放射性免疫複合体(またはその組成物)およびDDRi(またはその組成物)は、互いに28日以内(例えば、14、7、6、5、4、3、2、または1日以内)に投与される。
一部の実施形態では、放射性免疫複合体(またはその組成物)およびDDRi(またはその組成物)は、互いに90日以内(例えば、80、70、60、50、40、30、20、10、5、4、3、2、または1日以内)に投与される。さまざまな実施形態では、DDRiは、放射性免疫複合体と同時に投与される。さまざまな実施形態では、DDRiは、放射性免疫複合体の第1の投与の後に複数回投与される。
一部の実施形態では、組成物(例えば放射性免疫複合体を含む組成物など)は、放射線処置計画または診断目的で投与される。放射線処置計画または診断目的で投与される場合、組成物は、診断上有効な用量および/または治療有効用量を決定するために有効な量で被験体に投与され得る。一部の実施形態では、開示される複合体またはその組成物(例えば、薬学的組成物)の第1の用量が、放射線処置計画に有効な量で投与され、それに続いて、本明細書に開示される複合体および別の治療薬を含む併用療法が投与される。
1またはそれを超える薬剤(例えば、放射性免疫複合体および/またはDDRi)を含む薬学的組成物は、多様な薬物送達システムにおいて開示される方法およびシステムに従って使用するために製剤化することができる。1またはそれを超える生理学的に許容され得る賦形剤または担体も、適切な製剤のために組成物に含めることができる。適した製剤の例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,PA,17th ed.,1985に見出される。薬物送達のための方法の簡単な概説には、例えば、Langer(Science 249:1527-1533,1990)を参照されたい。
製剤
薬学的組成物は、予防的および/または治療的処置のために、非経口、鼻腔内、局所、経口、または経皮的手段などによる局所投与のために製剤化され得る。薬学的組成物は、非経口的に(例えば、静脈内、筋肉内、または皮下注射によって)、あるいは経口摂取によって、あるいは、血管またはがんの状態によって影響を受ける領域への局所適用または関節内注射によって投与することができる。さらなる投与経路の例としては、血管内、動脈内、腫瘍内、腹腔内、脳室内、上皮内、ならびに鼻、眼、強膜内、眼窩内、直腸、局所、またはエアロゾル吸入投与が挙げられる。また、デポー注射または侵食性のインプラントまたは成分などの手段による持続放出投与も特に企図されている。適した組成物には、例えば非経口投与用の、許容され得る担体、好ましくは水性担体、例えば、数ある中でも、水、緩衝化水、食塩水、またはPBSなどに溶解または懸濁させた薬剤(例えば、本明細書に開示される化合物)を含む組成物が含まれる。組成物は、生理学的条件を近似させるために、薬学的に許容され得る補助物質、例えば、数ある中でも、pH調整剤および緩衝化剤、張度調整剤、湿潤剤、または洗剤などを含んでいてよい。一部の実施形態では、組成物は経口送達用に製剤化される;例えば、組成物は、錠剤またはカプセル剤などの単位剤形の製剤のための結合剤またはフィラーなどの不活性成分を含んでよい。一部の実施形態では、組成物は、局所投与用に製剤化される;例えば、組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、または点眼薬の製剤のための溶媒または乳化剤などの不活性成分を含んでよい。
薬学的組成物は、予防的および/または治療的処置のために、非経口、鼻腔内、局所、経口、または経皮的手段などによる局所投与のために製剤化され得る。薬学的組成物は、非経口的に(例えば、静脈内、筋肉内、または皮下注射によって)、あるいは経口摂取によって、あるいは、血管またはがんの状態によって影響を受ける領域への局所適用または関節内注射によって投与することができる。さらなる投与経路の例としては、血管内、動脈内、腫瘍内、腹腔内、脳室内、上皮内、ならびに鼻、眼、強膜内、眼窩内、直腸、局所、またはエアロゾル吸入投与が挙げられる。また、デポー注射または侵食性のインプラントまたは成分などの手段による持続放出投与も特に企図されている。適した組成物には、例えば非経口投与用の、許容され得る担体、好ましくは水性担体、例えば、数ある中でも、水、緩衝化水、食塩水、またはPBSなどに溶解または懸濁させた薬剤(例えば、本明細書に開示される化合物)を含む組成物が含まれる。組成物は、生理学的条件を近似させるために、薬学的に許容され得る補助物質、例えば、数ある中でも、pH調整剤および緩衝化剤、張度調整剤、湿潤剤、または洗剤などを含んでいてよい。一部の実施形態では、組成物は経口送達用に製剤化される;例えば、組成物は、錠剤またはカプセル剤などの単位剤形の製剤のための結合剤またはフィラーなどの不活性成分を含んでよい。一部の実施形態では、組成物は、局所投与用に製剤化される;例えば、組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、または点眼薬の製剤のための溶媒または乳化剤などの不活性成分を含んでよい。
組成物は、例えば、従来の滅菌技術によって滅菌するか、または滅菌濾過されてよい。水溶液は、そのまま使用できるように包装してもよいし、凍結乾燥させてもよく、凍結乾燥した調製物は、投与前に滅菌した水性担体と組み合わされる。調製物のpHは、一般に、3~11、より好ましくは5~9または6~8、最も好ましくは6~7、例えば6~6.5であろう。一部の実施形態では、固体形態の組成物は、錠剤またはカプセル剤の密封されたパッケージのように、それぞれが一定量の上記1または複数の薬剤を含有する、複数の単回用量単位に包装される。一部の実施形態では、固体形態の組成物は、局所適用可能なクリームまたは軟膏用に設計された圧搾可能なチューブなどのように柔軟な量の容器に包装される。
その他の薬剤
その他の薬剤
一部の実施形態では、開示される方法は、抗増殖剤、放射線増感剤、または免疫制御剤または免疫調節剤の投与をさらに含む。
「抗増殖性」または「抗増殖剤」は、本明細書において同義的に使用され、表2に収載される抗増殖剤をはじめとする抗がん剤を意味し、これらはいずれも、状態または障害を処置するために放射性免疫複合体と組み合わせて使用することができる。抗増殖剤には、有機白金誘導体、ナフトキノンおよびベンゾキノン誘導体、クリソファン酸およびそれらのアントラキノン誘導体も含まれる。
「免疫制御剤」または「免疫調節剤」は、本明細書において同義的に使用され、表2に収載されるものをはじめとする免疫調節因子を意味し、これらはいずれも、放射性免疫複合体と組み合わせて使用することができる。
本明細書において、「放射線増感剤」には、放射線治療に対するがん細胞の感受性を高めるあらゆる薬剤が含まれる。放射線増感剤には、限定されるものではないが、5-フルオロウラシル、白金の類似体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)、ゲムシタビン、EGFRアンタゴニスト(例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、COX-2阻害剤、bFGFアンタゴニスト、およびVEGFアンタゴニストが含まれ得る。
実施例1.インビボでの相乗効果試験:[225Ac]-FPI-1434+BAY-1895344-投与スケジュール1
インビボでの相乗効果試験を、[225Ac]-FPI-1434およびBAY-1895344を用いて実施した。[225Ac]-FPI-1434を、単剤として腫瘍退縮に最適でない線量でColo-205(結腸直腸がん)異種移植モデル(50nCi)およびA549(NSCLC)異種移植モデル(200nCi)に投与した。併用群(n=5)に、BAY-1895344を20mg/kgの用量を用いて28日間、2日間投薬、5日間休薬で(腹腔内)投与した。BAY-1895344の第1の用量は、[225Ac]-FPI-1434投与の24時間後に投与された。図1を参照されたい。
インビボでの相乗効果試験を、[225Ac]-FPI-1434およびBAY-1895344を用いて実施した。[225Ac]-FPI-1434を、単剤として腫瘍退縮に最適でない線量でColo-205(結腸直腸がん)異種移植モデル(50nCi)およびA549(NSCLC)異種移植モデル(200nCi)に投与した。併用群(n=5)に、BAY-1895344を20mg/kgの用量を用いて28日間、2日間投薬、5日間休薬で(腹腔内)投与した。BAY-1895344の第1の用量は、[225Ac]-FPI-1434投与の24時間後に投与された。図1を参照されたい。
相対的腫瘍体積を、投与の28日後まで評価した。Colo-205異種移植モデルとA549異種移植モデルの両方で、BAY-1895344単独では、ビヒクル対照と比較して、経時的な腫瘍体積の減少においていかなる低減も示されなかった。どちらのモデルでも、[225Ac]-FPI-1434単独による処置は、ビヒクル対照およびBAY-1895344単独による処置と比較して、腫瘍体積の大幅な減少を示した。[225Ac]-FPI-1434とBAY-1895344を図1の投与スケジュールを用いて併用療法として投与した場合、いずれかの処置を単独で投与した場合と比較して、追加の利点は見られなかった。図2aおよび2bを参照されたい。
実施例2.インビボでの相乗効果試験:FPI-1434+BAY-1895344-投与スケジュール2
インビボでの相乗効果試験を、第2の投与スケジュールを用いて[225Ac]-FPI-1434およびBAY-1895344で実施した。FPI-1434を、単剤として腫瘍退縮に最適でない線量(50nCi)でColo-205(結腸直腸がん)異種移植モデルに投与した。併用群(n=5)に、BAY-1895344を40mg/kgの用量から開始して週3回投与した。高用量では一過性の動物の傾眠が見られたため、用量は徐々に20mg/kgに減量した。BAY-1895344の第1の用量は、FPI-1434投与の24時間後に投与された。図3を参照されたい。
インビボでの相乗効果試験を、第2の投与スケジュールを用いて[225Ac]-FPI-1434およびBAY-1895344で実施した。FPI-1434を、単剤として腫瘍退縮に最適でない線量(50nCi)でColo-205(結腸直腸がん)異種移植モデルに投与した。併用群(n=5)に、BAY-1895344を40mg/kgの用量から開始して週3回投与した。高用量では一過性の動物の傾眠が見られたため、用量は徐々に20mg/kgに減量した。BAY-1895344の第1の用量は、FPI-1434投与の24時間後に投与された。図3を参照されたい。
相対的腫瘍体積を、投与の28日後まで評価した。[225Ac]-FPI-1434とBAY-1895344単独は両方とも経時的に腫瘍体積にある程度の減少を示し、[225Ac]-FPI-1434はBAY-1895344単独と比較して腫瘍体積の減少においてより有効であった。[225Ac]-FPI-1434とBAY-1895344を図3の投与スケジュールを用いて併用療法として投与した場合、動物は、いずれかの処置単独と比較して、有意に低い腫瘍体積を示した。図4を参照されたい。
実施例3.オラパリブの単剤としてのインビボ有効性
オラパリブのみを単剤として用いてインビボ有効性試験を実施した。オラパリブを、Colo-205(結腸直腸がん)異種移植モデルおよびA549(NSCLC)異種移植モデルに単剤として異なる用量で投与した。動物群(n=5)に、オラパリブを10~100mg/kgの用量を用いて、5日間投薬、2日間休薬で(腹腔内)投与した。図5を参照されたい。
オラパリブのみを単剤として用いてインビボ有効性試験を実施した。オラパリブを、Colo-205(結腸直腸がん)異種移植モデルおよびA549(NSCLC)異種移植モデルに単剤として異なる用量で投与した。動物群(n=5)に、オラパリブを10~100mg/kgの用量を用いて、5日間投薬、2日間休薬で(腹腔内)投与した。図5を参照されたい。
オラパリブは、両方のモデルで単剤として中程度の有効性を示した(図6Aおよび6B)。どちらのモデルにも用量応答は見られず、y-H2AX病巣の免疫組織化学的分析は、オラパリブ処置後にDSB形成の増加を示さなかった。
実施例4.インビボでの相乗効果試験:FPI-1434+オラパリブ-投与スケジュール1
インビボでの相乗効果試験を、[225Ac]-FPI-1434およびオラパリブを用いて実施した。[225Ac]-FPI-1434を、単剤として腫瘍退縮に最適でない線量でColo-205(結腸直腸がん)異種移植モデル(50nCi)およびA549(NSCLC)異種移植モデル(200nCi)に投与した。併用群(n=5)に、オラパリブを50mg/kgの用量を用いて28日間、5日間投薬、2日間休薬で(腹腔内)投与した。[225Ac]-FPI-1434投与の前に、動物にオラパリブを3回前投与した。図7を参照されたい。
インビボでの相乗効果試験を、[225Ac]-FPI-1434およびオラパリブを用いて実施した。[225Ac]-FPI-1434を、単剤として腫瘍退縮に最適でない線量でColo-205(結腸直腸がん)異種移植モデル(50nCi)およびA549(NSCLC)異種移植モデル(200nCi)に投与した。併用群(n=5)に、オラパリブを50mg/kgの用量を用いて28日間、5日間投薬、2日間休薬で(腹腔内)投与した。[225Ac]-FPI-1434投与の前に、動物にオラパリブを3回前投与した。図7を参照されたい。
相対的腫瘍体積を、投与の28日後まで評価した。Colo-205異種移植モデルでは、[225Ac]-FPI-1434とオラパリブ単独は両方とも経時的に腫瘍体積にある程度の減少を示し、[225Ac]-FPI-1434はオラパリブ単独と比較して腫瘍体積の減少においてより有効であった。[225Ac]-FPI-1434とオラパリブを図7の投与スケジュールを用いて併用療法として投与した場合、いずれかの処置を単独で投与した場合と比較して、追加の利点は見られなかった。図8aを参照されたい。
A549異種移植モデルでは、処置を受けていない動物と比較して、オラパリブ単独の処置による経時的な腫瘍体積の明らかな違いは見られなかった。[225Ac]-FPI-1434は、ビヒクルで処置した動物およびオラパリブで処置した動物と比較して、腫瘍体積を大幅に減少させた。[225Ac]-FPI-1434とオラパリブを図7の投与スケジュールを用いて併用療法として投与した場合、いずれかの処置を単独で投与した場合と比較して、追加の利点は見られなかった。図8bを参照されたい。
実施例5.インビボでの相乗効果試験:FPI-1434+オラパリブ-投与スケジュール2
インビボでの相乗効果試験を、第2の投与スケジュールを用いて[225Ac]-FPI-1434およびオラパリブで実施した。FPI-1434を、単剤として腫瘍退縮に最適でない線量(50nCi)でColo-205(結腸直腸がん)異種移植モデルに投与した。併用群(n=5)に、オラパリブを50mg/kgの用量を用いて28日間、5日間投薬、2日間休薬で(腹腔内)投与した。オラパリブの第1の用量は、FPI-1434投与の24時間後に投与された。図9を参照されたい。
インビボでの相乗効果試験を、第2の投与スケジュールを用いて[225Ac]-FPI-1434およびオラパリブで実施した。FPI-1434を、単剤として腫瘍退縮に最適でない線量(50nCi)でColo-205(結腸直腸がん)異種移植モデルに投与した。併用群(n=5)に、オラパリブを50mg/kgの用量を用いて28日間、5日間投薬、2日間休薬で(腹腔内)投与した。オラパリブの第1の用量は、FPI-1434投与の24時間後に投与された。図9を参照されたい。
相対的腫瘍体積を、投与の28日後まで評価した。[225Ac]-FPI-1434とオラパリブ単独は両方とも経時的に腫瘍体積の大幅な減少を示し、[225Ac]-FPI-1434はオラパリブ単独と比較して腫瘍体積の減少においてより有効であった。[225Ac]-FPI-1434とオラパリブを図9の投与スケジュールを用いて併用療法として投与した場合、動物は、いずれかの処置単独と比較して、有意に低い腫瘍体積を示した。図10を参照されたい。
実施例6.インビボでの相乗効果試験:複数回用量レベルでのFPI-1434+オラパリブ併用療法
[225Ac]-FPI-1434およびオラパリブを用いてColo-205(結腸直腸がん)異種移植モデルでインビボ試験を実施し、[225Ac]-FPI-1434は20nCi、50nCi、または100nCiの線量で投与された。併用群(n=5)では、動物に[225Ac]-FPI-1434投与の24時間後にオラパリブの(腹腔内)投与を開始し、[225Ac]-FPI-1434投与(「0日目」)から30日目まで、25または50mg/kgの用量を使用して5日投薬、2日休薬のスケジュールに従って投与した。図11を参照されたい。
[225Ac]-FPI-1434およびオラパリブを用いてColo-205(結腸直腸がん)異種移植モデルでインビボ試験を実施し、[225Ac]-FPI-1434は20nCi、50nCi、または100nCiの線量で投与された。併用群(n=5)では、動物に[225Ac]-FPI-1434投与の24時間後にオラパリブの(腹腔内)投与を開始し、[225Ac]-FPI-1434投与(「0日目」)から30日目まで、25または50mg/kgの用量を使用して5日投薬、2日休薬のスケジュールに従って投与した。図11を参照されたい。
相対的腫瘍体積を、投与のさまざまな時点で評価した。図12は、より低い有効用量の[225Ac]-FPI-1434(20nCi)およびオラパリブ(25mg/kg)を使用した結果を示す。[225Ac]-FPI-1434またはオラパリブ単独のいずれでも治療効果は認められなかったかまたは限られていたのに対し、併用療法を受けた動物は、いずれかの処置を単独で受けた動物と比較して、有意に低い腫瘍体積を示した。図13A~13Cは、20nCi(図13A)、50nCi(図13B)、または100nCi(図13C)の[225Ac]-FPI-1434とオラパリブ(25mg/kgまたは50mg/kg)を使用した結果を示す。最も強い併用効果は、単剤の最低用量で観察された。図13Aを参照されたい。
したがって、本実施例は、[225Ac]-FPI-1434とオラパリブの併用が、それぞれより低い有効用量で相乗効果をもたらしたことを実証する。
均等物/他の実施形態
当業者は、本明細書に記載される特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または日常的な実験のみを使用して確認できるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
当業者は、本明細書に記載される特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または日常的な実験のみを使用して確認できるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
Claims (33)
- がんを処置するまたは好転させるための方法であって、前記方法は、
(i)哺乳動物に放射性免疫複合体を投与するステップであって、前記哺乳動物はDNA損傷応答阻害剤(DDRi)を投与済みであるかまたは投与中である、ステップ;
(ii)哺乳動物にDDRiを投与するステップであって、前記哺乳動物は放射性免疫複合体を投与済みであるかまたは投与中である、ステップ;または
(iii)前記哺乳動物に放射性免疫複合体を投与するのと同時に前記哺乳動物にDDRiを投与するステップ
を含む、方法。 - 前記方法が、哺乳動物にDDRiを投与するステップを含み、前記哺乳動物が放射性免疫複合体を投与済みであるかまたは投与中である、請求項1に記載の方法。
- 前記DDRiが、より低い有効用量で投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記放射性免疫複合体が、より低い有効用量で投与される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射性免疫複合体が、(i)標的化部分、(ii)リンカー、および(iii)キレート部分またはキレート部分の金属錯体を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記標的化部分が腫瘍関連抗原に結合できる、請求項5に記載の方法。
- 前記腫瘍関連抗原が腫瘍特異的抗原である、請求項6に記載の方法。
- 前記標的化部分が、抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項6または7に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、IGF1-R抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項8に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、エンドシアリン(TEM-1)抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項8に記載の方法。
- 前記放射性免疫複合体がキレート部分の金属錯体を含む、請求項5から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記金属錯体が放射性核種を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記放射性核種がα放射体である、請求項12に記載の方法。
- 前記放射性核種が、アスタチン-211(211At)、ビスマス-212(212Bi)、ビスマス-213(213Bi)、アクチニウム-225(225Ac)、ラジウム-223(223Ra)、鉛-212(212Pb)、トリウム-227(227Th)、およびテルビウム-149(149Tb)からなる群より選択されるα放射体である、請求項13に記載の方法。
- 前記放射性核種が225Acである、請求項14に記載の方法。
- 前記DDRiがPARP阻害剤である、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PARP阻害剤が小分子PARP阻害剤である、請求項17に記載の方法。
- 前記小分子PARP阻害剤が、ニパリブ、ニラパリブ、オラパリブ、タラゾパリブ、パミパリブ、ルカパリブ(カンシラート)、およびベリパリブ、またはそれらの類似体からなる群より選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記小分子PARP阻害剤がオラパリブまたはその類似体である、請求項19に記載の方法。
- 前記DDRiがATR阻害剤である、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ATR阻害剤が小分子ATR阻害剤である、請求項21に記載の方法。
- 前記小分子ATR阻害剤が、AZ20、AZD0156、AZD1390、AZD6738、BAY-1895344、EPT-46464、M3541、M4344、M6620(以前は、VE-922またはVX-970として公知)、NU6027、VE-821、またはそれらの類似体からなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記ATR阻害剤がBAY-1895344またはその類似体である、請求項23に記載の方法。
- 前記DDRiが、WEE1阻害剤、Chk1阻害剤、またはChk2阻害剤である、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DDRiが、DNAプロテインキナーゼ(DNA-PK)阻害剤である、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物ががんと診断されている、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、乳がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、頭頸部がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肉腫、副腎皮質癌、神経内分泌がん、ユーイング肉腫、多発性骨髄腫、または急性骨髄性白血病からなる群より選択される、請求項1から28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、少なくとも1つの固形腫瘍を有する、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与により治療効果がもたらされる、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療効果が、腫瘍体積の減少、安定した腫瘍体積、または腫瘍体積の増大速度の低下を含む、請求項31に記載の方法。
- 前記治療効果が、再発または転移の発生率の低下を含む、請求項31または32に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862774847P | 2018-12-03 | 2018-12-03 | |
US62/774,847 | 2018-12-03 | ||
PCT/IB2019/001292 WO2020115548A1 (en) | 2018-12-03 | 2019-12-03 | Radioimmunoconjugates and dna damage and repair inhibitor combination therapy |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022511471A true JP2022511471A (ja) | 2022-01-31 |
JPWO2020115548A5 JPWO2020115548A5 (ja) | 2022-12-12 |
Family
ID=70973593
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021531486A Pending JP2022511471A (ja) | 2018-12-03 | 2019-12-03 | 放射性免疫複合体とdnaの損傷および修復阻害剤の併用療法 |
JP2021531492A Pending JP2022513700A (ja) | 2018-12-03 | 2019-12-03 | 放射性免疫複合体とチェックポイント阻害剤の併用療法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021531492A Pending JP2022513700A (ja) | 2018-12-03 | 2019-12-03 | 放射性免疫複合体とチェックポイント阻害剤の併用療法 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US11446401B2 (ja) |
EP (2) | EP3890790A4 (ja) |
JP (2) | JP2022511471A (ja) |
KR (2) | KR20210099073A (ja) |
CN (3) | CN113164632A (ja) |
AU (2) | AU2019393257A1 (ja) |
BR (2) | BR112021010670A2 (ja) |
CA (2) | CA3119915A1 (ja) |
CL (2) | CL2021001432A1 (ja) |
EA (2) | EA202191556A1 (ja) |
IL (2) | IL283613A (ja) |
MA (2) | MA54401A (ja) |
MX (2) | MX2021006407A (ja) |
PE (2) | PE20211961A1 (ja) |
PH (2) | PH12021551282A1 (ja) |
SG (2) | SG11202105192WA (ja) |
WO (2) | WO2020115556A1 (ja) |
ZA (1) | ZA202103429B (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3125197A1 (en) * | 2019-01-04 | 2020-07-09 | Actinium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer using combinations of parp inhibitors and antibody radioconjugates |
JP2023510309A (ja) * | 2020-01-10 | 2023-03-13 | フュージョン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 持続的免疫療法 |
WO2021207086A1 (en) * | 2020-04-06 | 2021-10-14 | Fusion Pharmaceuticals Inc. | Tem-1-targeted radioimmunoconjugates and uses thereof |
WO2022169634A1 (en) * | 2021-02-02 | 2022-08-11 | Unm Rainforest Innovations | Combination therapy for the treatment of cancer |
US11541134B1 (en) | 2021-08-02 | 2023-01-03 | Rayzebio, Inc. | Stabilized compositions of radionuclides and uses thereof |
CA3233733A1 (en) * | 2021-09-29 | 2023-04-06 | National Research Council Of Canada | Egfrviii-targeted compounds and uses thereof |
WO2023081698A1 (en) * | 2021-11-02 | 2023-05-11 | Fusion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating cancer |
WO2023141717A1 (en) * | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Fusion Pharmaceuticals Inc. | Ntsr1-targeted radiopharmaceuticals and dna damage response inhibitor combination therapy |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5053503A (en) * | 1989-02-17 | 1991-10-01 | Centocor | Chelating agents |
WO1992022324A1 (en) | 1991-06-14 | 1992-12-23 | Xoma Corporation | Microbially-produced antibody fragments and their conjugates |
PL193780B1 (pl) | 1997-04-14 | 2007-03-30 | Micromet Ag | Sposób wytwarzania receptora przeciw ludzkim antygenom, ludzkie przeciwciało i środek farmaceutyczny |
US7736651B1 (en) * | 2000-11-24 | 2010-06-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Alpha emitting constructs and uses thereof |
EP2311880A3 (en) * | 2005-01-05 | 2011-07-27 | Biogen Idec MA Inc. | Cripto binding molecules |
JP2009532027A (ja) * | 2006-03-28 | 2009-09-10 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 抗igf−1r抗体およびその使用 |
US9556272B2 (en) * | 2009-11-11 | 2017-01-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Anti-TEM1 antibodies and uses thereof |
WO2011068845A1 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Immunomedics, Inc. | Combining radioimmunotherapy and antibody-drug conjugates for improved cancer therapy |
GB201120779D0 (en) | 2011-12-02 | 2012-01-11 | Immodulon Therapeutics Ltd | Cancer therapy |
GB201403875D0 (en) * | 2014-03-05 | 2014-04-16 | Cantargia Ab | Novel antibodies and uses thereof |
BR112016024370A2 (pt) * | 2014-04-25 | 2017-10-10 | Pfizer | conjugados de anticorpo-fármaco com alto carregamento de fármaco |
US10092645B2 (en) | 2014-06-17 | 2018-10-09 | Medimmune Limited | Methods of treatment with antagonists against PD-1 and PD-L1 in combination with radiation therapy |
EP3280439A1 (en) * | 2015-04-07 | 2018-02-14 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Anti-pd-l1 immunotoxin for use in therapy |
US10702526B2 (en) * | 2015-04-20 | 2020-07-07 | Effector Therapeutics Inc. | Inhibitors of immune checkpoint modulators and related methods |
WO2016172249A1 (en) * | 2015-04-20 | 2016-10-27 | Etubics Corporation | Methods and compositions for combination immunotherapy |
JP2018516263A (ja) * | 2015-05-29 | 2018-06-21 | メリマック ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | 癌併用療法 |
ES2875747T3 (es) | 2016-01-11 | 2021-11-11 | Univ Leland Stanford Junior | Proteínas quiméricas y métodos de inmunoterapia |
EP3202788A1 (en) | 2016-02-05 | 2017-08-09 | MediaPharma S.r.l. | Endosialin-binding antibody |
TWI755395B (zh) * | 2016-05-13 | 2022-02-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗-pd-1抗體與輻射治療癌症之組合 |
US11633506B2 (en) * | 2016-07-18 | 2023-04-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Using targeted radiotherapy (TRT) to drive anti-tumor immune response to immunotherapies |
EP3496707A4 (en) | 2016-08-09 | 2020-03-25 | Angimmune, LLC | CANCER TREATMENT USING A COMBINATION OF IMMUNOMODULATION AND CHECKPOINT INHIBITORS |
WO2018049474A1 (en) | 2016-09-16 | 2018-03-22 | Bionomics Limited | Antibody and checkpoint inhibitor combination therapy |
CA3046293A1 (en) * | 2016-12-12 | 2018-06-21 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and immune checkpoint inhibitor |
EP3585436A1 (en) * | 2017-02-24 | 2020-01-01 | Bayer AS | Combination therapy comprising a radiopharmaceutical and a dna-repair inhibitor |
AU2018261890A1 (en) * | 2017-05-05 | 2019-11-28 | Centre For Probe Development And Commercialization | IGF-1R monoclonal antibodies and uses thereof |
US11760791B2 (en) * | 2017-09-13 | 2023-09-19 | Radimmune Therapeutics, Inc. | Melanin antibodies and uses thereof |
EP3713607A1 (en) * | 2017-11-22 | 2020-09-30 | Nordic Nanovector ASA | Radioimmunoconjugates in combination with other drugs as treatment against nhl |
US20220125960A1 (en) * | 2019-02-21 | 2022-04-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of pd-1/pd-l1 inhibitors and targeted thorium conjugates |
-
2019
- 2019-12-03 CN CN201980079705.8A patent/CN113164632A/zh active Pending
- 2019-12-03 EP EP19893184.2A patent/EP3890790A4/en active Pending
- 2019-12-03 WO PCT/IB2019/001342 patent/WO2020115556A1/en unknown
- 2019-12-03 SG SG11202105192WA patent/SG11202105192WA/en unknown
- 2019-12-03 BR BR112021010670-7A patent/BR112021010670A2/pt unknown
- 2019-12-03 CN CN202311139310.7A patent/CN117482261A/zh active Pending
- 2019-12-03 EA EA202191556A patent/EA202191556A1/ru unknown
- 2019-12-03 CA CA3119915A patent/CA3119915A1/en active Pending
- 2019-12-03 JP JP2021531486A patent/JP2022511471A/ja active Pending
- 2019-12-03 MA MA054401A patent/MA54401A/fr unknown
- 2019-12-03 BR BR112021010799-1A patent/BR112021010799A2/pt unknown
- 2019-12-03 KR KR1020217020517A patent/KR20210099073A/ko unknown
- 2019-12-03 WO PCT/IB2019/001292 patent/WO2020115548A1/en unknown
- 2019-12-03 MA MA054399A patent/MA54399A/fr unknown
- 2019-12-03 PE PE2021000808A patent/PE20211961A1/es unknown
- 2019-12-03 PE PE2021000815A patent/PE20211286A1/es unknown
- 2019-12-03 CA CA3119917A patent/CA3119917A1/en active Pending
- 2019-12-03 MX MX2021006407A patent/MX2021006407A/es unknown
- 2019-12-03 EP EP19892173.6A patent/EP3890789A4/en active Pending
- 2019-12-03 MX MX2021006408A patent/MX2021006408A/es unknown
- 2019-12-03 CN CN201980079758.XA patent/CN113474014A/zh active Pending
- 2019-12-03 KR KR1020217020519A patent/KR20210099074A/ko unknown
- 2019-12-03 US US16/619,432 patent/US11446401B2/en active Active
- 2019-12-03 AU AU2019393257A patent/AU2019393257A1/en active Pending
- 2019-12-03 AU AU2019394888A patent/AU2019394888A1/en active Pending
- 2019-12-03 EA EA202191557A patent/EA202191557A1/ru unknown
- 2019-12-03 SG SG11202105112RA patent/SG11202105112RA/en unknown
- 2019-12-03 JP JP2021531492A patent/JP2022513700A/ja active Pending
- 2019-12-03 US US16/619,433 patent/US20220088231A1/en active Pending
-
2021
- 2021-05-20 ZA ZA2021/03429A patent/ZA202103429B/en unknown
- 2021-05-28 PH PH12021551282A patent/PH12021551282A1/en unknown
- 2021-05-28 PH PH12021551237A patent/PH12021551237A1/en unknown
- 2021-06-01 CL CL2021001432A patent/CL2021001432A1/es unknown
- 2021-06-01 CL CL2021001433A patent/CL2021001433A1/es unknown
- 2021-06-01 IL IL283613A patent/IL283613A/en unknown
- 2021-06-01 IL IL283598A patent/IL283598A/en unknown
- 2021-06-02 US US17/337,357 patent/US20210290789A1/en active Pending
- 2021-06-02 US US17/337,358 patent/US20210290788A1/en active Pending
-
2022
- 2022-08-15 US US17/819,911 patent/US20230270895A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022511471A (ja) | 放射性免疫複合体とdnaの損傷および修復阻害剤の併用療法 | |
JP7191938B2 (ja) | Igf-1rモノクローナル抗体及びその使用 | |
KR102612882B1 (ko) | 이관능성 킬레이트 및 그의 용도의 약동학적 증진 | |
JP2020522486A (ja) | 活性化可能抗pdl1抗体、およびその使用方法 | |
JP2022101693A (ja) | 抗cubドメイン含有タンパク質1(cdcp1)抗体、抗体薬物コンジュゲート、およびその使用方法 | |
JP2020527332A (ja) | 抗−il1rap抗体および抗体薬物コンジュゲート | |
JP7264482B2 (ja) | 抗sez6l2抗体および抗体薬物コンジュゲート | |
IL297619A (en) | Use of a multimeric anti-dr5 binding compound in combination with cancer therapy for the treatment of cancer | |
TW201815417A (zh) | Pd-1抗體與ido抑制劑聯合在製備抗腫瘤的藥物中的用途 | |
JP2024513575A (ja) | Fgfr阻害剤及びネクチン-4標的化剤を含む併用療法 | |
TW202204336A (zh) | 標靶tem-1之放射免疫結合物及其用途 | |
US11406723B2 (en) | Radiotherapeutic and companion imaging agents to target MC1R | |
CA3167285A1 (en) | Sustained immunotherapy | |
KR20240021227A (ko) | 방사성면역접합체와 체크포인트 억제제의 조합 요법 | |
TW202333799A (zh) | EGFR-cMET靶向化合物及其用途 | |
TW202304532A (zh) | 治療癌症之方法 | |
TW202313115A (zh) | Egfrviii靶向化合物及其用途 | |
JP2023518818A (ja) | Fgfr3に標的化されたラジオイムノコンジュゲートおよびその使用 | |
JP2024521418A (ja) | 放射性免疫複合体とチェックポイント阻害剤併用療法 | |
WO2023044016A2 (en) | Antibody immune-stimulant conjugates and use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221202 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221202 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231226 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240326 |