JP5752667B2 - ヒトCD38に特異的な完全ヒトHuCALGOLD由来の治療抗体の生成とプロファイリング - Google Patents
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Description
本発明は、CD38に特異的である分離した抗原結合部位であって、(i)配列番号16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105又は106に示されるH−CDR3部位、又は(ii)配列番号16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105又は106に示されるH−CDR3部位と少なくとも60パーセント同一性があるH−CDR3部位を、具える抗原結合部位に関する。
(i)有効量のヒト又はヒト化した抗CD38抗体あるいはその機能的フラグメントを、その必要に応じて対象に投与するステップと、
(ii)前記ヒト又はヒト化した抗CD38抗体あるいはその機能的フラグメントの前記特異的死滅活性を検出するステップと、
を具える方法に関する。
(i)ヒト又はヒト化した抗CD38抗体あるいはその機能的フラグメントを、前記CD38と接触させるステップと;
(ii)前記ヒト又はヒト化した抗CD38抗体あるいはその機能的フラグメントの前記CD38ミニブタ細胞への特異的結合を検出するステップであって、前記抗体又はその機能的フラグメントが、ヒト起源のCD38へ特異的に結合することもできるステップと;
を具える方法に関する。
(i)ヒト又はヒト化した抗CD38抗体あるいはその機能的フラグメントを、前記CD38発現赤血球と接触させるステップと;
(ii)前記ヒトの、ヒト化した抗CD38抗体あるいはその機能的フラグメントの前記CD38発現赤血球への特異的結合を検出するステップにおいて、前記抗体又はその機能的フラグメントが、ヒト赤血球以外の細胞又は組織のヒトCD38へ特異的に結合することもできるステップと;
を具える方法に関する。
本発明は、新しい抗体と、CD38に特異的な又はCD38に対して高親和性を有する抗体を用いた新しい方法の発見に基づいて、実験対象に対し治療的な利点を与えることができる。ヒト又はヒト化抗体はたくさんのコンテキストで用いることができ、ここにも十分に述べられている。本発明において用いるのに適した抗体は、米国仮特許出願第60/614,471号において開示されており、この結果は引用として参照されている。
本文書を通して、参照は本発明において用いる次の代表的な抗体に対して生成される:「抗体番号」又は「LACS」又は「MOR」3076又は03076、3078又は03078、3081又は03081、3085又は03085、3086又は03086、3087又は03087、3088又は03088、3089又は03089、3101又は03101、3102又は03102、3127又は03127、3128又は03128、3129又は03129、3130又は03130、3131又は03131、6183又は06183、6184又は06184、6185又は06185、6186又は06186、6187又は06187、6188又は06188、6189又は06189、6190又は06190、6192又は06192、6195又は06195、6197又は06197、6200又は06200、6201又は06201、6204又は06204、6214又は06214、6278又は06278、6279又は06279。LAC3076は、配列番号1(DNA)/配列番号16(タンパク質)に対応する可変重領域(variable heavy region)と配列番号31(DNA)/配列番号46(タンパク質)に対応する可変軽領域(variable light region)を有する抗体を表す。LAC3078は、配列番号2(DNA)/配列番号17(タンパク質)に対応する可変重領域と配列番号32(DNA)/配列番号47(タンパク質)に対応する可変軽領域を有する抗体を表す。LAC3081は、配列番号3(DNA)/配列番号18(タンパク質)に対応する可変重領域と配列番号33(DNA)/配列番号48(タンパク質)に対応する可変軽領域を有する抗体を表す。LAC3085は、配列番号4(DNA)/配列番号19(タンパク質)に対応する可変重領域と配列番号34(DNA)/配列番号49(タンパク質)に対応する可変軽領域を有する抗体を表す。LAC3086は、配列番号5(DNA)/配列番号20(タンパク質)に対応する可変重領域と配列番号35(DNA)/配列番号50(タンパク質)に対応する可変軽領域を有する抗体を表す。LAC3087は、配列番号6(DNA)/配列番号21(タンパク質)に対応する可変重領域と配列番号36(DNA)/配列番号51(タンパク質)に対応する可変軽領域を有する抗体を表す。LAC3088は、配列番号7(DNA)/配列番号22(タンパク質)に対応する可変重領域と配列番号37(DNA)/配列番号52(タンパク質)に対応する可変軽領域を有する抗体を表す。LAC3089は、配列番号8(DNA)/配列番号23(タンパク質)に対応する可変重領域と配列番号38(DNA)/配列番号53(タンパク質)に対応する可変軽領域を有する抗体を表す。LAC3101は、配列番号9(DNA)/配列番号24(タンパク質)に対応する可変重領域と配列番号39(DNA)/配列番号54(タンパク質)に対応する可変軽領域を有する抗体を表す。LAC3102は、配列番号10(DNA)/配列番号25(タンパク質)に対応する可変重領域と配列番号40(DNA)/配列番号55(タンパク質)に対応する可変軽領域を有する抗体を表す。LAC3127は、配列番号11(DNA)/配列番号26(タンパク質)に対応する可変重領域と配列番号41(DNA)/配列番号56(タンパク質)に対応する可変軽領域を有する抗体を表す。LAC3128は、配列番号12(DNA)/配列番号27(タンパク質)に対応する可変重領域と配列番号42(DNA)/配列番号57(タンパク質)に対応する可変軽領域を有する抗体を表す。LAC3129は、配列番号13(DNA)/配列番号28(タンパク質)に対応する可変重領域と配列番号43(DNA)/配列番号58(タンパク質)に対応する可変軽領域を有する抗体を表す。LAC3130は、配列番号14(DNA)/配列番号29(タンパク質)に対応する可変重領域と配列番号44(DNA)/配列番号59(タンパク質)に対応する可変軽領域を有する抗体を表す。LAC3131は、配列番号15(DNA)/配列番号30(タンパク質)に対応する可変重領域と配列番号45(DNA)/配列番号60(タンパク質)に対応する可変軽領域を有する抗体を表す。更に、親結合剤MOR03087及びMOR03088に由来した最適化クローンは、以下のものを具える:MOR06183は、配列番号77(DNA)/配列番号92(タンパク質)に対応する可変重領域を有する抗体を表す。MOR06184は、配列番号78(DNA)/配列番号93(タンパク質)に対応する可変重領域を有する抗体を表す。MOR06185は、配列番号79(DNA)/配列番号94(タンパク質)に対応する可変重領域を有する抗体を表す。MOR06186は、配列番号80(DNA)/配列番号95(タンパク質)に対応する可変重領域を有する抗体を表す。MOR06187は、配列番号81(DNA)/配列番号96(タンパク質)に対応する可変重領域を有する抗体を表す。MOR06188は、配列番号82(DNA)/配列番号97(タンパク質)に対応する可変重領域を有する抗体を表す。MOR06189は、配列番号83(DNA)/配列番号98(タンパク質)に対応する可変重領域を有する抗体を表す。MOR06190は、配列番号84(DNA)/配列番号99(タンパク質)に対応する可変重領域を有する抗体を表す。MOR06192は、配列番号85(DNA)/配列番号100(タンパク質)に対応する可変重領域を有する抗体を表す。MOR06195は、配列番号86(DNA)/配列番号101(タンパク質)に対応する可変重領域を有する抗体を表す。MOR06197は、配列番号87(DNA)/配列番号102(タンパク質)に対応する可変重領域を有する抗体を表す。MOR06200は、配列番号88(DNA)/配列番号103(タンパク質)に対応する可変重領域を有する抗体を表す。MOR06201は、配列番号89(DNA)/配列番号104(タンパク質)に対応する可変重領域を有する抗体を表す。MOR06204は、配列番号90(DNA)/配列番号105(タンパク質)に対応する可変重領域を有する抗体を表す。MOR06214は、配列番号91(DNA)/配列番号106(タンパク質)に対応する可変重領域を有する抗体を表す。MOR06278は、配列番号107(DNA)/配列番号109(タンパク質)に対応する可変軽領域を有する抗体を表す。MOR06279は、配列番号108(DNA)/配列番号110(タンパク質)に対応する可変軽領域を有する抗体を表す。
b:IgG1フォーマット;ラージ細胞での分析
c:標準偏差(n=3)
d:標準偏差(n=4)
n.d.:検出せず
本発明において用いる抗体は、ここに提供される特異的なペプチド配列に限定されない。むしろ、本発明は、これらのポリペプチド変異体の使用も具体化している。CD38+標的細胞の死滅を媒介する能力を有する変異体が本発明の範囲の中に含まれてるととき、本開示と従来の利用可能技術及び引用を参照して、当業者はここに開示された抗体の機能的な変異体を準備し、試験し、利用することができる一方、CD38+標的細胞の死滅を媒介する能力を有する変異体が本発明の範囲の中に含まれている。このコンテキストに用いられるように、「CD38+標的細胞の死滅を媒介する能力」は本発明において用いられる抗CD38抗体に帰する機能的特徴を意味している。従って、CD38+標的細胞の死滅を媒介する能力は、例えば、ADCC及び/又はCDCによる、あるいは本発明において用いる抗体に抱合した毒素構造によるCD38+標的細胞の死滅を媒介する能力を含有している。
ここに述べた抗体ペプチド配列の全体分子構造を保存するアミノ酸変異体を作ることができる。個々のアミノ酸の特性を与えられると、いくつかの合理的な置換が当業者によって認知される。アミノ酸の置換、すなわち「保存された置換」は、例えば、極性、変化、溶解度、親水性、及び/又は関与する残基の両親媒性の性質の類似性に基づいて作られる。
本発明は、本発明において用いられる抗体をコード化するDNA分子の使用にも関する。これらの配列は図1a及び2aに示したDNA分子を含むが、限定はされない。
a.Tm=69.3+0.41(G+C)%
b.二本鎖DNAのTmは、不適正塩基対の数1%の増加ごとに1℃減少する。
c.(Tm)μ2−(Tm)μ1=18.5log10μ2/μ1
ここでμ1とμ2は、2つの溶液中のイオン強度である。
更に、本発明の範囲内で用いる別種類のDNA変異体は、コード化した生成物を参照して説明することができる(図1b及び2bにおいて収載したペプチドを参照)。これらの機能的に等価な遺伝子は、遺伝子コードの変質が原因の図1b及び2bに見られる同一のペプチド配列をコード化する事実によって特徴付けられる。
本発明は更に、1又はそれ以上の本発明のヌクレオチド配列を具える組換え型DNA構造の使用に具える。組換え型構造は、プラスミド又はウイルスベクタといった、本発明において用いる抗体をコード化するDNA分子が挿入されるベクタと関連して用いられている。
細菌使用に有用な発現ベクタは、機能的なプロモータを有する実施可能な読み取り段階において、適した翻訳開始及び終了信号と一緒に、所望のタンパク質をコード化する構造的なDNA配列を挿入することによって構築される。ベクタは、ベクタの維持を保証し、望ましくは、宿主内での増幅を提供するために、1又はそれ以上の表現型の選択可能マーカと、複製の起点を具える。形質転換に適した原核生物の宿主は、大腸菌、枯草菌、ネズミチフス菌及びシュードモナス属、ストレプトマイセス、及びブドウ球菌内の様々な種を含んでいる。
治療的手段は、本発明により熟考された治療に効果的な抗体の量を、治療を必要とする対象に投与することが必要である。「治療に効果的な」量は、ここでは対象の治療領域におけるCD38陽性細胞を枯渇するために十分な量の抗体量と定義され、単一投与としてか複数の投与計画か、単独か他の薬剤との組合せでかのいずれかで、有害状態の軽減に導き、更にその量は毒物学的に許容できる。対象は、ヒト又はヒトではない動物(例えば、ウサギ、ラット、ネズミ、サル及びその他の低次霊長類(lower−order primate))であってもよい
CD38は、特定の悪性疾患における血液細胞上に高く発現しており、従って、本発明において用いる抗CD38抗体は、患者における悪性細胞の蓄積可能な部位を映すか可視化するために、使用することができる。これに関しては、抗体は、放射性同位元素の使用、親和標識(ビオチン、アビジン等のような)、蛍光標識、常磁性原子等を通じて、検出可能な程度に標識することができる。このような標識を成し遂げるための手順は、当該技術分野において公知である。画像診断における抗体の臨床応用は、Grossman,H.B.,Urol.Clin.North Amer.13:465−474(1986)、Unger,E.C.ら,Invest.Radiol.20:693−700(1985)、及びKhaw,B.A.ら,Science209:295−297(1980)によって見ることができる。診断化合物として用いる本発明の好ましい抗体又は抗原結合部位は、配列番号16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、及び106からなる群から選択される可変重鎖配列、及び/又は配列番号46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、109及び110からなる群から選択される可変軽鎖配列を具えている。
本発明において用いる抗体は薬学的に有用な成分を調整するために、既知の方法によって処方することができ、本発明において用いる抗体(そのいずれかの機能的なフラグメントも含む)は、混合物中で薬学的に受容可能な担体媒体と結合する。適した担体及びその製剤は、例えばREMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES(18th Ed.,Easton,Pa.:Mack Pub.Co.,1990)において述べられている。効率的な投与に適する薬学的に受容可能な成分を形成するために、このような成分は適量の担体媒体と一緒に、本発明において用いる1又はそれ以上の抗体の有効量を含有している。診断化合物として用いる本発明の好ましい抗体又は抗原結合部位は、配列番号16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、及び106からなる群から選択される可変重鎖配列、及び/又は配列番号46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、109及び110からなる群から選択される可変軽鎖配列を具えている。
株細胞
下記の株細胞は、European Collection of Cell Cultures(ECACC)、German Collection of Microorganisms(DSMZ)又はAmerican Type Culture collection(ATCC)から取得した:CD38マウスIgG1モノクローナル抗体OKT10を生成するハイブリドーマ株細胞(ECACC、品番87021903)、ジャーカット細胞(DSMZ、ACC282)、LP−1(DSMZ、ACC41)、RPMI8226(ATCC、CCL−155)、HEK293(ATCC、CRL−1573)、CHO−K1(ATCC、CRL−61)、ラージ(ATCC、CCL−86)、及びOPM2(DSMZ、ACC50)。
全ての細胞は加湿インキュベータ内で、37℃及び5%のCO2での標準化条件下で培養した。株細胞LP−1、RPMI8226、ジャーカット及びラージは、10%のFCS(PAN biotech GmbH、品番P30−3302)、50U/mlのペニシリン、50μg/mlのストレプトマイシン(Gibco、品番15140−122)及び2mMのグルタミン(Gibco、品番25030−024)を追加したRPMI1640(Pan biotech GmbH、品番P04−16500)において培養され、ジャーカット及びラージ細胞の場合は、更に10mMのペペス(Pan biotech GmbH、品番P05−01100)及び1mMのピルビン酸ナトリウム(Pan biotech GmbH、品番P04−43100)を添加しなければならなかった。
全ての血液サンプルはインフォームドコンセントの後に受け取った。末梢血単核球(PBMC)は、健常ドナーから製造業者の指示によってHistopaque(登録商標)−1077(Sigma)により分離した。赤血球は、RT又は市販の誘導体(Bioscience、品番00−4333)で5分間、ACK Lysis Buffer(0.15M NH4Cl、10mM KHCO3、0.1M EDTA)におけるインキュベーションにより、これらの細胞懸濁液から枯渇させた。細胞はPBSで2回洗浄し、次いで、更にフローサイトメトリ又はADCC(下記参照)用に処理された。
全ての染色は、穴につき2×105の細胞を有する96穴丸底培養プレート(Nalge Nunc)内で行われた。細胞は4℃で40分間、50μlのFACSバッファ(PBS、3%FCS、0.02%NaN3)内で指示濃度のFab又はIgG抗体と共に細インキュベーションした。細胞は2回洗浄し、次いで4℃で30分間、R−フィコエリトリン(PE)抱合型ヤギ抗ヒト又はヤギ抗マウスIgG(H+L)F(ab’)2(Jackson Immuno Research)と共にインキュベーションし、FCAバッファで1:200に希釈した。細胞は再び洗浄し、0.3mlのFACSバッファで再懸濁し、次いで、FACSCalibur(Becton Dickinson、San Diego、CA)において、フローサイトメトリによって分析した。
動力学定数Kon及びKoffは、BIAcore3000装置(Biacore、Uppsala、Sweden)を用いて共有結合的な固定化CD38−Fc融合タンパク質に結合したそれぞれのFabの希釈系列で決定した。共有結合的な抗原固定化のために、標準的なEDC−NHSアミノ共役の化学的性質を用いた。CD38−Fc融合タンパクの直接的な共役のために、CM5センサチップ(Biacore)は、pH4.5の10mMアセテートバッファにおいて、〜600−700RUでコーティングされる。基準のフローセルのために、それぞれのHSA(ヒト血清アルブミン)量を用いた。動力学測定は、1.5−500nMのFab濃度範囲を用いて20μl/minの流速で、PBS(136mM NaCl、2.7mM KCl、10mM Na2HPO4、1.76mM KH2PO4、pH7.4)内でなされた。各濃度の注入時間は、1分間であり、その後、2分間の解離段階が続いた。5μlの再生のために、10mMのHClを用いた。全てのセンサグラム(sensogram)は、BIA evaluation software3.1(Biacore)を用いて局所的に適合させた。
CD38に対抗する治療抗体を生成するために、MorphoSys HuCAL GOLD(登録商標)ファージディスプレイライブラリを有する選択を実行した。HuCAL GOLD(登録商標)は、HuCAL(登録商標)の概念(Knappikら、2000;Krebsら、2001)に基づいたFabライブラリであり、6つのCDR全てが多様化され、ファージ表面へFabフラグメントを連結するCysDisplayTM技術を使用している(Lohning、2001)。
HuCAL GOLD(登録商標)ファージミドライブラリは、34μg/mlのクロラムフェニコールと1%のグルコース(2倍濃度のTY−CG)を含む2倍濃度のTY培地において増幅する。0.5のOD600でのヘルパファージ感染(VCSM13)の後に(振盪なしで37℃で30分;250rpmで振盪して37℃で30分)、細胞は遠心沈殿し(4120g、5分、4℃)、2倍濃度のTY、又は34μg/mlのクロラムフェニコール、又は50μg/mlのカナマイシンにおいて再懸濁し、22℃で一晩成長させた。ファージは上澄みからPEG沈殿させ、PBS/20%グリセロールで再懸濁し、−80℃で保管した。2つのパンニングラウンド間のファージ増幅は、下記のように行われた:対数期の中間部のTG1細胞は溶出ファージに感染させ、1%のグルコースと34μg/mlのクロラムフェニコール(LB−CG)に追加されるLB−ager上に蒔いて培養する。30℃での一晩のインキュベーション後に、コロニが削られ、0.5のOD600に調整され、ヘルパファージは上述のように添加される。
選択のために、HuCAL GOLD(登録商標)抗体ファージは、異なるVHの主要な遺伝子に対応する3つのプールに分割した(プール1:VH1/5λκ、プール2:VH3 λκ、プール3:VH2/4/6 λκ)。これらのプールはCD38発現CHO−K1細胞上にパンニングする3ラウンドの細胞全体に個別に供し、その後に、不適切な抗体ファージの枯渇のために、CD38陰性CHO−K1細胞上のpH溶出及び吸収後ステップが続く。最終的に、残りの抗体ファージは大腸菌TG1細胞を感染させるのに用いた。遠心分離の後に、細菌ペレットは2倍濃度のTY培地において、再懸濁され、寒天プレートの上に蒔いて培養され、30℃で一晩インキュベーションされる。選択されたクローンはその後プレートから削られ、ファージは救出され、増幅された。第2及び第3の選択ラウンドは、初期のものと同様に行われた。
抗体依存性細胞傷害(ADCC)及び補体依存性細胞傷害は下記のように、フローサイトメトリ分析(Naundorfら、2002)に基づき公表されたプロトコルに従って計測した:
ADCC:
ADCC計測のために、標的細胞(T)は、2.0E+05 cells/mlに調整し、室温で2分間、RPMI1640培地(Pan biotech GmbH)内で100ng/mlのカルセインAM(Molecular Probes、C−3099)を用いて標識した。残留したカルセインは、RPMI1640培地において3回の洗浄ステップにより除去された。平行して、PMBCは(自然死滅)エフェクタ細胞(E)の源として準備し、1.0E+07へ調整し、アッセイの状態によって、50:1又はそれ以下の最終的なE:Tの比率を与えるために、標識した標的細胞と混合した。細胞は一度洗浄し、細胞混合物は、それぞれの抗体を含む200μlのRPMI1640培地において、異なる希釈で再懸濁される。プレートは加湿インキュベータにおいて、37℃、5%CO2の標準化条件下で、4時間インキュベーションした。FACS分析より前に、細胞はヨウ化プロピジウム(PI)で標識し、フローサイトメトリ(Becton−Dickinson)によって分析した。50,000と150,000の間の事象が、各アッセイで計数された。
CDC測定のために、5.0E+04のCD38 CHO−K1形質移入は、1:4希釈のヒト血清(Sigma、品番S−1764)とそれぞれの抗体とを一緒にマイクロタイタウェルプレート(Nunc)へ添加した。全ての試薬及び細胞は、10%のFCSを追加したRPMI1640培地(Pan Biotech GmbH)において希釈した。反応混合物は、加湿インキュベータにおいて、37℃、5%CO2の標準化条件下で、2時間インキュベーションした。熱不活性化補体又は、抗体無しのCD38形質移入体は、負のコントロールとして役立った。細胞はPIで標識し、FACS分析に供した。
ここで、EDC=事象の死滅細胞(PI染色細胞)、及び
ELC=事象の生存細胞(染色されない)である。
パンニング及びスクリーニングでCD38タンパク質を生成するために、2つの異なる発現系を構築しなければならなかった。第1のストラテジは、CD38−Fc融合タンパク質の生成を含み、HK293細胞の一過性の形質移入の後に上澄みから精製された。第2の戦略は、高いCD38の表面発現を全ての細胞パンニングを介して抗体ファージの選択に用いるための安定したCHO−K1株細胞の生成を含んでいた。
全長IgGを発現するために、重鎖(VH)及び軽鎖(VL)の可変ドメインフラグメントは、Fab発現ベクタから適切なpMORPH(登録商標)_hIgベクタへサブクローンされた(図7乃至9参照)。制限エンドヌクレアーゼの組合せBlpI/Mfel(挿入製剤)及びBlpI/EcoRI(ベクタ製剤)は、pMORPH(登録商標)_hIgG1へのVHドメインフラグメントのサブクローニングに用いた。酵素の組合せEcoRV/HpaI(λ挿入)及びEcoRV/BsiWI(κ挿入)は、それぞれpMORPH(登録商標)_hIgκ_1又はpMORPH(登録商標)_h_Igλ_1ベクタへのVLドメインフラグメントのサブクローニングに用いた。結果として生じたIgG構造物は、標準的なリン酸カルシウム−DNA共沈技術を用いた一過性の形質移入によって、HEK293細胞(ATCC CRL−1573)において発現した。
chOKT10構築のためにマウスVH及びVL部位は、マウスOKT10ハイブリドーマ株細胞(ECACC、品番87021903)から用意されたcDNAを用いたPCRによって増幅した。公表されているようにプライマのセットは用いた(Dattamajumdarら、1996;Zhouら、1994)。PCR生成物はTopoクローニング(Invitrogen;pCRII−vector)、及び2つの異なるκ軽鎖配列と1つの重鎖配列を示す配列分析(M13逆プライマ)に供される単一コロニ用に用いられた。配列アライメント(EMBLヌクレオチド配列データベース)及び文献(Krebberら、1997)に従って、κ配列のうちの1つは腫瘍細胞の融合パートナX63Ag8.653の内因性レパートリに属し、故にOKT10抗体には属さない。従って、新しいκ配列及び単一のVHフラグメントのみが、更なるクローニングに用いられた。双方のフラグメントは、制限エンドヌクレアーゼ部位の添加で再増幅し、後にそれぞれのpMORPH(登録商標)IgG1発現ベクタへのクローニングが続いた。重鎖(配列番号72)及び軽鎖(配列番号73)の配列は、図6に与えた。HEK293細胞は一過性で形質移入し、上澄みはCD38過剰発現ラージ株細胞(ATCC)へ結合したキメラOKT10抗体用のFACSで分析した。
1.材料と方法
図11及び12は、リンパ球と赤血球のFACS分析を示す:EDTA処理した血液サンプルは、健常なヒト(インフォームドコンセントを得た後で)から、及び非ヒト霊長類(アカゲザル、カニクイザル及びマーモセット)から取得し、補助説明書に従い、Histopaque細胞分離システム(Sigma)を用いた密度勾配遠心法に供した。FACS分析のために、間期(PBMC部分)又はペレット(赤血球部分)からの細胞は、異なるフォーマットの抗CD38HuCAL(登録商標)抗体と共にインキュベーションした。
結果は、全てのCD38抗体間で、MOR03087及びMOR03088のみがマーモセットPBMCへの交差反応性を呈したことを示している。驚くべきことに、マーモセット赤血球上のCD38発現は、カニクイザル及びアカゲザルの赤血球上の強い発現と比較すると、ほとんど検出できない。従って、マーモセットの赤血球及びPBMC上のCD38発現は、ヒトの状態をより反映しており、CD38発現は赤血球上で低く、PBMC上で中程度乃至高くなる。従って、マーモセットはCD38に結合する分子の毒性を研究するモデルとして適すると見なされる。
Claims (16)
- 血液病治療用の薬剤の製造における、分離した抗体又は該抗体の機能的な断片の使用であって、前記血液病が多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病であり、前記抗体がCD38に特異的であり、および、前記分離した抗体又は該抗体の機能的な断片が、配列番号21で表されるH−CDR1部位、H−CDR2部位、及びH−CDR3部位と、配列番号51で表されるL−CDR1部位、L−CDR2部位、及びL−CDR3とを含むことを特徴とする使用。
- 請求項1に記載の前記使用において、前記分離した抗体又は該抗体の機能的な断片が、配列番号21を含む可変重鎖部位と配列番号51を含む可変軽鎖部位とを含むことを特徴とする使用。
- 請求項1または2に記載の前記使用において、前記血液病が多発性骨髄腫であることを特徴とする使用。
- CD38を発現する腫瘍細胞の特異的死滅を誘発する薬剤の製造における、CD38に特異的な、分離した抗体又は該抗体の機能的な断片の使用であって、前記腫瘍細胞が多発性骨髄腫細胞、慢性リンパ性白血病細胞、慢性骨髄性白血病細胞、急性骨髄性白血病細胞又は急性リンパ性白血病細胞であり、前記抗体がCD38に特異的であり、および、前記分離した抗体又は該抗体の機能的な断片が、配列番号21で表されるH−CDR1部位、H−CDR2部位、及びH−CDR3部位と、配列番号51で表されるL−CDR1部位、L−CDR2部位、及びL−CDR3とを含むことを特徴とする使用。
- 請求項4に記載の前記使用において、前記分離した抗体又は該抗体の機能的な断片が、配列番号21を含む可変重鎖部位と配列番号51を含む可変軽鎖部位とを含むことを特徴とする使用。
- 請求項1,2,4または5の何れか1項に記載の使用において、前記抗体がIgG抗体であることを特徴とする使用。
- 請求項1,2,4または5の何れか1項に記載の使用において、前記抗体がIgG1抗体であることを特徴とする使用。
- 請求項1または2に記載の使用において、前記血液病が慢性リンパ性白血病であることを特徴とする使用。
- 請求項1または2に記載の使用において、前記血液病が慢性骨髄性白血病であることを特徴とする使用。
- 請求項1または2に記載の使用において、前記血液病が急性骨髄性白血病であることを特徴とする使用。
- 請求項1または2に記載の使用において、前記血液病が急性リンパ性白血病であることを特徴とする使用。
- 請求項4または5に記載の使用において、前記腫瘍細胞が多発性骨髄腫細胞であることを特徴とする使用。
- 請求項4または5に記載の使用において、前記腫瘍細胞が慢性リンパ性白血病細胞であることを特徴とする使用。
- 請求項4または5に記載の使用において、前記腫瘍細胞が慢性骨髄性白血病細胞であることを特徴とする使用。
- 請求項4または5に記載の使用において、前記腫瘍細胞が急性骨髄性白血病細胞であることを特徴とする使用。
- 請求項4または5に記載の使用において、前記腫瘍細胞が急性リンパ性白血病細胞であることを特徴とする使用。
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