JP5461015B2 - サポニンアジュバントを含むワクチン組成物 - Google Patents
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Description
(i)外側領域のO特異的多糖鎖(O抗原)
(ii)コアオリゴ糖中心領域
(iii)リピドA-疎水性アンカーとして働く最も内部の領域であり、長鎖脂肪酸を担持するグルコサミンジサッカリド単位を含む。
(i)それらは、野生型の平滑な表現型から突然変異体の粗い表現型へのシフトを担う特徴であるO特異的領域を含まず、毒性の喪失をもたらす、
(ii)コア領域は非常に短く、この特徴は、様々な化合物に対する株の感受性を増加させる、
(iii)リピドA部分は、最大7個の脂肪酸で高度にアシル化されている。
本発明の第一の態様においては、リポソームおよびリポ多糖の形態で提供されたキラヤ・サポナリア・モリナ(Quillaja Saponaria Molina)の樹皮に由来する免疫学的に活性なサポニン画分を含むアジュバント組成物と組み合わせた、抗原またはその抗原性調製物を含む免疫原性組成物が提供される。
本発明者らは、各免疫刺激剤がヒト用量あたり30μg以下のレベルで存在する場合、リポソームの形態で提供されたサポニン、およびリポ多糖を含むアジュバント組成物が、抗原性調製物に対する免疫応答を改善することができるが、同時に、免疫刺激剤がヒト用量あたりより高いレベルで存在した場合、従来技術の製剤のいくつかよりも低い反応性(reactogenicity)を有することを見出した。
1)改善された免疫原性:それらは、高齢者(50歳を超える年齢、典型的には、65歳を超える年齢)における弱い免疫応答を、若者において認められるレベルまで回復させるであろう(抗体および/またはT細胞応答);
2)改善された交叉防御プロフィール:変異体(ドリフトした)インフルエンザ株に対する交叉防御の増加;
3)それらは、同様の応答に用いられる抗原用量の低下も可能にし、かくして、緊急時(例えば、大流行)に生産量の増加を確保できるであろう。
本発明のアジュバント組成物は、リポソームの形態で提供されたサポニンアジュバントを含む。
前記組成物はさらに、リポ多糖、好適には、リピドAの非毒性誘導体、特に、モノホスホリルリピドAまたはより具体的には、3-脱アシル化モノホスホリルリピドA(3D-MPL)である追加のアジュバントを含む。
ストレプトコッカス・ニューモニア抗原を、ポリヒスチジントライアドファミリー(Pht)に由来するタンパク質、Lytファミリーに由来するタンパク質、コリン結合タンパク質、LPXTGモチーフ(式中、Xは任意のアミノ酸である)を有するタンパク質、LXXC(式中、Xは任意のアミノ酸である)のII型シグナル配列モチーフを有するタンパク質、およびI型シグナル配列モチーフを有するタンパク質からなる群より選択するのが好ましい。これらのカテゴリー(またはモチーフ)内の好ましい例は、以下のタンパク質(またはそのトランケートもしくはその免疫学的に機能的な等価物)である。
本発明においては、前記免疫原性組成物は、アジュバント化されていない、すなわち、任意の外因性アジュバントを含まない対応する組成物(本明細書では、以後「プレーン組成物」と呼ぶ)を用いて得られたCD4 T細胞免疫応答と比較して、少なくとも1種の成分抗原または抗原性組成物に対するCD4 T細胞免疫応答の改善を誘導することができるのが好ましい。特定の実施形態においては、免疫原性組成物がインフルエンザ組成物であり、インフルエンザワクチン調製物がいくつかのインフルエンザ株に由来する(そのうちの1つは流行株である)場合、前記改善されたCD4 T細胞免疫応答は、流行性インフルエンザ株に対するものである。
・少なくとも2種の異なるサイトカイン(CD40L、IL-2、IFNγ、TNFα)を産生する細胞、
・少なくともCD40Lおよび別のサイトカイン(IL-2、TNFα、IFNγ)を産生する細胞、
・少なくともIL-2および別のサイトカイン(CD40L、TNFα、IFNγ)を産生する細胞、
・少なくともIFNγおよび別のサイトカイン(IL-2、TNFα、CD40L)を産生する細胞、
・少なくともTNFαおよび別のサイトカイン(IL-2、CD40L、IFNγ)を産生する細胞。
相同なインフルエンザ株とドリフトインフルエンザ株の両方を認識することができるCD4 T細胞を、本明細書では「交叉反応性」と命名した。本明細書に記載のアジュバント化インフルエンザ組成物は、ドリフトインフルエンザ株に対する観察可能な交叉反応性が存在するため、異種サブタイプ交叉反応性を示すことができた。上記のように、ドリフト大流行株に対して有効である大流行ワクチン製剤の能力は、大流行の場合に重要な特徴であることがわかっている。
一実施形態においては、本発明は、本明細書で特許請求された免疫原性組成物を以前にワクチン接種されたヒトのワクチン再接種のための免疫原性組成物の製造における、インフルエンザウイルスまたはその抗原性調製物の使用を提供する。
この抗原ドリフトは主に、ウイルス表面タンパク質ヘマグルチニン(HA)およびノイラミニダーゼ(NA)のエピトープ領域中に存在する。宿主の免疫系の適応できる応答を回避するためにウイルスにより用いられる、様々なインフルエンザ株間でのCD4およびB細胞エピトープの任意の差異が、インフルエンザワクチン接種において主要な役割を果たすであろうし、実際にそうであることが知られている。
本発明の免疫原性組成物を、皮内、粘膜、例えば、鼻内、経口、筋肉内または皮下などの任意の好適な送達経路により投与することができる。他の送達経路は、当業界でよく知られている。
ワクチン接種するための標的集団は、免疫不全のヒトであってよい。一般的には、免疫不全のヒトは、健康な成人と比較して、抗原、特に、インフルエンザ抗原に対する応答性が低い。
好適には、本発明に従う免疫原性組成物は、多くの場合、標準的な0.5 mlの注入可能用量であり、インフルエンザ組成物の場合、一元放射免疫拡散法(SRD) (J.M. Woodら、J. Biol. Stand. 5 (1977) 237-247; J. M. Woodら、J. Biol. Stand. 9 (1981) 317-330)により測定したときに、その、またはそれぞれのインフルエンザ株に由来する15μgのヘマグルチニン抗原成分を含む。好適には、ワクチン用量は、0.5 ml〜1 ml、特に、標準的な0.5 ml、または0.7 mlワクチン用量であろう。インフルエンザワクチンについては、用量の微小な適合化を、元々のバルクサンプル中のHA濃度に応じて日常的に行うことができる。
**変換係数は、それぞれのワクチン株について、ワクチン接種後の血清HI幾何平均力価(GMT)における増加の倍数として定義される。
***防御率は、ワクチン接種後に(それぞれのワクチン株について)1:40以上の血清HI力価を有するワクチン被接種者のパーセンテージとして定義され、これは防御を示すものとして通常認められている。
1)CD4+エピトープを含む抗原を選択すること、および
2)該抗原と、上記で定義されたようなリポソームの形態のサポニンアジュバントとを混合すること、
を含み、前記哺乳動物における投与に際して、該ワクチンが該哺乳動物においてCD4 T細胞応答の増強を誘導することができる、前記方法を提供する。
I.1.マウス方法
I.1.1. 血球凝集抑制試験
試験手順
3種のインフルエンザウイルス株に対する抗ヘマグルチニン抗体力価を、血球凝集抑制試験(HI)を用いて決定した。HI試験の原理は、インフルエンザウイルスヘマグルチニン(HA)によりニワトリ赤血球(RBC)の血球凝集反応を阻害する特異的抗インフルエンザ抗体の能力に基づく。熱不活化血清をKaolinおよびニワトリRBCにより予め処理して、非特異的阻害物質を除去した。予備処理後、血清の2倍希釈液を、4血球凝集単位の各インフルエンザ株と共にインキュベートした。次いで、ニワトリ赤血球細胞を添加し、凝集の阻害をスコア化した。力価を、血球凝集を完全に阻害した血清の最も高い希釈率の逆数として表した。血清の最初の希釈率は1:20であったので、検出不可能なレベルを10に等しい力価としてスコア化した。
UNISTATを用いて、ワクチン接種後のHI力価に対して統計学的分析を実施した。分散分析に適用されたプロトコルを以下に簡単に説明することができる:
・データのLog変換
・群分布の正規性を検証するための各集団(群)に対するシャピロ・ウィルク(Shapiro-Wilk)検定
・異なる集団(群)間の分散の均一性を検証するためのコクラン(Cochran)検定
・群に対して実施される分散の2方向分析
・多重比較のためのテューキー(Tukey)検定。
この技術により、サイトカイン産生に基づく抗原特異的Tリンパ球の定量が可能になる。エフェクターT細胞および/もしくはエフェクター-記憶T細胞はIFN-γを産生し、ならびに/または中央記憶T細胞はIL-2を産生する。PMBCを、免疫の7日後に収穫する。
I.2.1. 血球凝集抑制試験(HI)
試験手順
3種のインフルエンザウイルス株に対する抗ヘマグルチニン抗体力価を、血球凝集抑制試験(HI)を用いて決定した。HI試験の原理は、インフルエンザウイルスヘマグルチニン(HA)によりニワトリ赤血球(RBC)の血球凝集反応を阻害する特異的抗インフルエンザ抗体の能力に基づく。最初に血清を25%ノイラミニダーゼ溶液(RDE)で処理し、熱不活化して非特異的阻害物質を除去した。予備処理後、血清の2倍希釈液を、4血球凝集単位の各インフルエンザ株と共にインキュベートした。次いで、ニワトリ赤血球細胞を添加し、凝集の阻害を、読み取りのために力価を用いてスコア化した。力価は、血球凝集を完全に阻害した血清の最も高い希釈率の逆数として表した。血清の最初の希釈率は1:10であったので、検出不可能なレベルを5に等しい力価としてスコア化した。
UNISTATを用いてHI力価(41日目、チャレンジ前)に対して統計学的分析を実施した。分散の分析のために適用したプロトコルを、以下に簡単に説明することができる:
・データのLog変換
・群分布の正規性を検証するための各集団(群)に対するシャピロ・ウィルク(Shapiro-Wilk)検定
・異なる集団(群)間の分散の均一性を検証するためのコクラン(Cochran)検定
・1方向ANOVAの相互作用に関する検定
・多重比較のためのテューキー(Tukey)-HSD検定。
目が覚めている動物の両方の鼻孔に5 mlのPBSを投与することにより、鼻洗浄を実施した。接種物をペトリ皿に回収し、ドライアイス上のサンプル容器中に入れた。
最初に、全ての鼻サンプルをSpin Xフィルター(Costar)を通して滅菌濾過して、細菌夾雑物を除去した。鼻洗浄液の連続10倍希釈液50μlを、50μlの培地を含むマイクロタイタープレートに移した(10ウェル/希釈液)。次いで、100μlのMDCK細胞(2.4 x 105細胞/ml)を各ウェルに添加し、35℃で5〜7日間インキュベートした。インキュベーションの6〜7日後、培養培地を穏やかに除去し、100μlの1/20 WST-1含有培地を添加し、さらに18時間インキュベートする。
I.3.1. 血球凝集抑制アッセイ
WHO Collaborating Centre for influenza, Centres for Dissease Control, Atlanta, USA (1991)により記載された方法を用いて、HI抗体を測定することにより、免疫応答を決定した。
このアッセイを、フェツイン被覆マイクロタイタープレート中で実施した。抗血清の2倍連続希釈液を調製し、標準化された量のA型インフルエンザH3N2、H1N1またはB型インフルエンザウイルスを用いて混合した。この試験は、フェツインからノイラミン酸を酵素的に放出するノイラミニダーゼの生物学的活性に基づくものであった。最終的なノイラミン酸の切断後、β-D-ガラクトース-N-アセチル-ガラクトサミンを脱マスキングした。ガラクトース構造に特異的に結合する、落花生(Arachis hypogaea)に由来する西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)標識されたピーナッツ凝集素を、ウェルに添加した。結合した凝集素の量を検出し、テトラ-メチルベンジジン(TMB)との基質反応中で定量する。依然としてウイルスのノイラミニダーゼ活性を少なくとも50%阻害する最も高い抗体希釈率をNI力価として示した。
中和抗体測定を、解凍した凍結血清サンプルに対して行った。血清中に含まれる抗体によるウイルスの中和を、微小中和アッセイにおいて決定した。血清を、該アッセイにおいてさらに処理することなく用いた。それぞれの血清を3回試験した。標準化された量のウイルスを、血清の連続希釈液と混合し、インキュベートして、抗体をウイルスに結合させた。次いで、規定量のMDCK細胞を含む細胞懸濁液を、ウイルスと抗血清の混合物に添加し、33℃でインキュベートした。インキュベート期間の後、ウイルスの複製を、ニワトリ赤血球細胞の血球凝集反応により可視化した。血清の50%中和力価を、ReedおよびMuenchの方法により算出した。
末梢血抗原特異的CD4およびCD8 T細胞をin vitroで再刺激して、その対応する抗原と共にインキュベートした場合、IL-2、CD40L、TNF-αおよびIFNを産生させることができる。結果として、抗原特異的CD4およびCD8 T細胞を、細胞表現型の従来の免疫蛍光標識に従うフローサイトメトリーならびに細胞内サイトカイン産生により数えることができる。本研究においては、インフルエンザワクチン抗原ならびに特定のインフルエンザタンパク質に由来するペプチドを抗原として用いて、インフルエンザ特異的T細胞を再刺激した。結果を、CD4またはCD8 T細胞サブ集団内のサイトカイン陽性CD4またはCD8 T細胞の頻度として表した。
I.3.5.1. 主要評価項目
・ワクチン接種後7日間の追跡期間(すなわち、ワクチン接種の日およびその後の6日間)および全体での応答型局所および全身徴候および症候の割合、強度およびワクチン接種との関係。
体液性免疫応答について
観察された変数:
・0日目および21日目:ワクチン中に示される3種のインフルエンザウイルス株のそれぞれに対して別々に試験された、血清血球凝集抑制(HI)およびNI抗体力価(抗H1N1、抗H3N2および抗B抗体)。
・ワクチン接種前後の95%信頼区間(95%CI)を有する血清HI抗体の幾何平均力価(GMT)
・21日目での95%CIを有する血清変換率*
・21日目での95%CIを有する変換係数**
・21日目での95%CIを有する血清防御率***
・全ての時点での血清NI抗体GMT(95%信頼区間を有する)
*血清変換率を、それぞれのワクチン株について、0日目と比較して21日目に血清HI力価が少なくとも4倍増加したワクチン被接種者のパーセンテージと定義した。
観察された変数
・0日目および21日目:様々な試験における106個あたりのサイトカイン陽性CD4/CD8細胞の頻度。
・ペプチドインフルエンザ(pf)抗原(これらの抗原の正確な性質および起源を与える/説明する必要がある)
・スプリットインフルエンザ(sf)抗原
・全インフルエンザ(wf)抗原
に対するCD4/CD8 T細胞の応答を定量する。
・少なくとも2種の異なるサイトカイン(CD40L、IL-2、IFNγ、TNFα)を産生する細胞
・少なくともCD40Lおよび別のサイトカイン(IL-2、TNFα、IFNγ)を産生する細胞
・少なくともIL-2および別のサイトカイン(CD40L、TNFα、IFNγ)を産生する細胞
・少なくともIFNγおよび別のサイトカイン(IL-2、TNFα、CD40L)を産生する細胞
・少なくともTNFαおよび別のサイトカイン(IL-2、CD40L、IFNγ)を産生する細胞
I.3.5.3. 免疫原性の分析
免疫原性の分析は、総ワクチン接種集団に基づいていた。各治療群について、以下のパラメーター(95%信頼区間を有する)を算出した:
・0日目および21日目のHIおよびNI抗体力価の幾何平均力価(GMT)
・0日目および21日目の中和抗体力価の幾何平均力価(GMT)
・21日目の変換係数
・0日目と比較して21日目での血清HI力価が少なくとも4倍増加したワクチン被接種者のパーセンテージとして定義された21日目での血清変換率(SC)
・血清HI力価=1:40を有するワクチン被接種者のパーセンテージとして定義された21日目での防御率
・各時点(0日目、21日目)で、ならびに各抗原(ペプチドインフルエンザ(pf)、スプリットインフルエンザ(sf)および全インフルエンザ(wf))につき、各ワクチン接種群についてまとめられた応答におけるCD4/CD8 Tリンパ球分泌の頻度
・それぞれ5種の異なる試験での各ワクチン接種群ならびに各抗原(pf、sf、およびwf)についての時点(前後)の応答間での個々の差異における記述統計学
・非パラメーター検定(Kruskall-Wallis検定)を用いて、3群間の位置の差異を比較し、統計学的p値を、それぞれ5種の試験で各抗原について算出した。全ての有意差検定を両側検定した。0.05以下のP値を、統計学的に有意であるとみなした。
II.3 MPL液体懸濁液の調製
MPL(本明細書を通して用いられるように、これは3D-MPL、すなわち、3-O-脱アシル化モノホスホリルリピドAの省略形である)バルク液体を、3D-MPL凍結乾燥粉末から調製する。MPLバルク液体は、生材料の安定な濃縮(約1 mg/ml)水性分散物であり、ワクチンまたはアジュバント製剤としてすぐに使用できる。調製プロセスの略図を図1に与える。
・注射用の水中にMPL粉末を懸濁する
・加熱(温度処理)により大きい凝集物を分解する
・微小流体化により粒子径を100〜200 nmに低下させる
・Sartoclean プレフィルターユニット、0.8/0.65μm上で調製物を前置フィルターにかける
・室温で調製物を滅菌濾過する(Sartbran Pユニット、0.22μm)。
n x処理するMPLの量(ml)/流速(ml/分)
かくして、サイクル数を相応に適合させる。実行すべきサイクルの最小量(nmin)を、用いる好ましい装備および相互作用チェンバーのために記載する。実行するサイクルの総量を、nminサイクル後に実行された粒子径測定の結果により決定する。粒子径限界(dlim)を、史料に基づいて定義する。光子相関分光法(PCS)技術により測定を実現し、dlimを単一モデル結果(Zaverage)として表す。この限界の下で、微小流体化をnminサイクル後に停止させることができる。この限界の上では、満足のいくサイズ低下が得られるまで、最大でさらに50サイクル、微小流体化を継続する。
AS01と命名されたこのアジュバントは、コレステロールと共にクエンチされた形態の3D-MPLおよびQS21を含み、参照により本明細書に組み入れられるものとするWO 96/33739に記載のように作製されたものである。具体的には、AS01アジュバントを、本質的にはWO 96/33739の実施例1.1に記載のように調製した。AS01Bアジュバントは、0.5 mlの容量に対して、順にジオレイルホスファチジルコリン(DOPC)、コレステロールおよび3D-MPL[1000μgのDOPC、250μgのコレステロールおよび50μgの3D-MPLの量であり、各値はほぼワクチン用量あたりに与えられるものである]を含むリポソーム、QS21[50μg/用量]、リン酸NaClバッファーならびに水を含む。
III.1. 原理と目的
フェレットモデルにおけるインフルエンザ感染は、感染に対する感受性と臨床応答の両方に関して、ヒトインフルエンザを厳密に模倣する。フェレットは、ウイルス株の先行適応なしに、A型インフルエンザウイルスおよびB型インフルエンザウイルスの両方による感染に対して非常に感受性が高い。従って、それは投与されたインフルエンザワクチンにより付与される防御の研究にとって優れたモデル系を提供する。この研究は、相同株をチャレンジしたフェレットの鼻分泌物における疾患症候(体温)およびウイルス出芽を減少させる、アジュバント化されていてもいなくてもよい種々の三価スプリットワクチンの効力を調査したものである。
1)主要評価項目:相同チャレンジ後の鼻洗浄液中のウイルス出芽の減少、
2)副次的評価項目:HI力価による体液性応答の分析、
であった。
III.2.1. 治療/群(表1)
14〜20週齢のメスのフェレット(Mustela putorius furo)を、MISAY Consultancy (Hampshire, UK)から取得した。フェレットを0日目に異種サブタイプ株H1N1 A/ストックホルム/24/90(4 Log TCID50/ml)で初回免疫した。21日目に、フェレットに、完全なヒト用量(500μgワクチン用量、15μg HA/株)のH1N1 A/ニューカレドニア/20/99、H3N2 A/パナマ/2007/99およびB/山東省/7/97の組合せを筋肉内注入した。次いで、フェレットに異種サブタイプ株H3N2 A/ワイオミング/3/2003(4.5 Log TCID50/ml)を鼻内経路により42日目にチャレンジした。
製剤1:三価スプリットプレーン(アジュバント化されていない)製剤:
PBS 10倍濃縮液(1倍濃縮液の場合、pH 7.4)ならびにTween 80、Triton X-100およびVES(株中に存在する界面活性剤を考慮した量)を含む混合物を、注射用の水に添加する。5分間攪拌した後、15μgのそれぞれの株H1N1、H3N2および17.5μgのB株を、それぞれの添加の間に10分間攪拌しながら添加する。この製剤を最小で15分間攪拌し、直接投与しない場合には4℃で保存する。
PBS 10倍濃縮液(1倍濃縮液の場合、pH 7.4)ならびにTween 80、Triton X-100およびVES(株中に存在する界面活性剤を考慮した量)を含む混合物を、注射用の水に添加する。5分間攪拌した後、15μgのそれぞれの株H1N1、H3N2および17.5μgのB株を、それぞれの添加の間に10分間攪拌しながら添加する。この製剤を15分間攪拌する。いわゆる「DQS21-MPLin」のプレミックスを製剤に添加した後、最小で15分間攪拌する。DQS21-MPLinプレミックスは、リポソーム(DOPC 40 mg/ml、コレステロール10 mg/ml、MPL 2 mg/mlからなる)と、免疫刺激剤QS21との混合物である。このプレミックスを最小で15分間インキュベートした後、三価スプリット混合物を添加する。最終製剤中のMPLおよびQS21の濃度は、500μlあたり50μgである。この製剤を、直接投与しない場合は4℃で保存する。
結果の略図を図1および図2に示す。
H3N2ワクチン株(ワクチン株A/パナマ/2007/99とチャレンジ株A/ワイオミング/3/2003)に対する血球凝集抑制活性を、鼻内異種初回免疫後17日目および免疫後21日目およびチャレンジ後13日目に、1群あたり6匹の動物に由来する血清中で検出した。
・2種のA/H3N2株および全ての群について、免疫後の全てのワクチン接種群において、HI力価の追加が観察された。
鼻洗浄物のウイルス滴定を、実施例I.2.3.の下で詳述されたように1群あたり6匹の動物に対して実施した。目が覚めている動物中の両方の鼻孔に5 mlのPBSを投与することにより、鼻洗浄を実施した。接種物をペトリ皿に回収し、-80℃でサンプル容器に入れた。
4種全部の株について、三価スプリットプレーンと比較して、リポソーム中のMPL/QS21でアジュバント化された三価スプリットについて、より高い体液性応答(HI力価)が観察された。
IV.1. 実験設計および目的
異種株で初回免疫したC57Bl/6マウスを、この実験に用いた。
6〜8週齢のメスのC57Bl/6マウスを、Harlan Horst, Netherlandから取得した。マウスを、異種サブタイプ株(5μg HA全不活化H1N1 A/北京/262/95、H3N2 A/パナマ/2007/99、B/山東省/7/97)で0日目に初回免疫した。28日目に、マウスに1.5μg HA三価スプリット(A/ニューカレドニア/20/99、A/ワイオミング/3/2003、B/江蘇省/10/2003)プレーンまたはアジュバント化を筋肉内注入した(以下の表4〜6中の群を参照)。
群1の製剤:
PBS 10倍濃縮液(1倍濃縮液の場合、pH 7.4)ならびにTween 80、Triton X-100およびVES(株中に存在する界面活性剤を考慮した量)を含む混合物を、注射用の水に添加する。5分間攪拌した後、15μgのそれぞれの株H1N1、H3N2および15μgのB株を、それぞれの添加の間に10分間攪拌しながら添加する。この製剤を最小で15分間攪拌し、直接投与しない場合は4℃で保存する。
PBS 10倍濃縮液(1倍濃縮液の場合、pH 7.4)ならびにTween 80、Triton X-100およびVES(株中に存在する界面活性剤を考慮した量)を含む混合物を、注射用の水に添加する。5分間攪拌した後、15μgのそれぞれの株H1N1、H3N2および15μgのB株を、それぞれの添加の間に10分間攪拌しながら添加する。この製剤を15分間攪拌する。3D-MPLを含む濃縮リポソーム(DOPC 40 mg/ml、コレステロール10 mg/ml、3D-MPL 2 mg/mlからなる)を添加して、用量あたり50μgの最終MPL濃度を達成する。次いで、製剤を最小で15分間攪拌し、直接投与しない場合は4℃で保存する。
PBS 10倍濃縮液(1倍濃縮液の場合、pH 7.4)ならびにTween 80、Triton X-100およびVES(株中に存在する界面活性剤を考慮した量)を含む混合物を、注射用の水に添加する。5分間攪拌した後、15μgのそれぞれの株H1N1、H3N2および15μgのB株を、それぞれの添加の間に10分間攪拌しながら添加する。この製剤を15分間攪拌する。次いで、リポソーム(DOPC 40 mg/ml、コレステロール10 mg/mlからなる)とQS21からなるプレミックス(「DQS21」と呼ぶ)を添加して、用量あたり50μgのQS21濃度を達成する、このプレミックスを少なくとも15分間インキュベートした後、三価スプリット混合物に添加する。製剤を最小で15分間攪拌し、直接投与しない場合は4℃で保存する。
PBS 10倍濃縮液(1倍濃縮液の場合、pH 7.4)ならびにTween 80、Triton X-100およびVES(株中に存在する界面活性剤を考慮した量)を含む混合物を、注射用の水に添加する。5分間攪拌した後、15μgのそれぞれの株H1N1、H3N2および15μgのB株を、それぞれの添加の間に10分間攪拌しながら添加する。この製剤を15分間攪拌する。次いで、3D-MPLを含むリポソーム(DOPC 40 mg/ml、コレステロール10 mg/ml、3D-MPL 2 mg/mlからなる)とQS21からなる混合物を添加して、用量あたり50μgのQS21およびMPL濃度を達成する。この混合物を少なくとも15分間インキュベートした後、三価スプリット混合物に添加する。いわゆる「リポソーム中の三価スプリットMPL/QS21」製剤を、最小で15分間攪拌し、直接投与しない場合は4℃で保存する。
1回のAggripal(商標)用量を、等量のPBS pH 7.4と混合する。製剤を最小で15分間攪拌し、直接投与しない場合は4℃で保存する。
PBS pH 7.4および1回のAggripal(商標)用量を混合した後、3D-MPLを含むリポソーム(DOPC 40 mg/ml、コレステロール10 mg/ml、3D-MPL 2 mg/mlからなる)を攪拌しながら添加して、用量あたり50μgのMPL/QS21の等価物を達成する。製剤を最小で15分間攪拌し、直接投与しない場合は4℃で保存する。
PBS pH 7.4および1回のAggripal(商標)用量を混合する。次いで、リポソーム(DOPC 40 mg/ml、コレステロール10 mg/mlからなる)とQS21とのプレミックス(「DQS21」と呼ぶ)を攪拌しながら添加して、50μgのQS21の等価物を達成する。このプレミックスを少なくとも15分間インキュベートした後、添加する。製剤を最小で15分間攪拌し、直接投与しない場合は4℃で保存する。
PBS pH 7.4および1回のAggripal(商標)用量を混合する。いわゆる「DQS21-MPLin」のプレミックスを、攪拌しながら製剤に添加する。DQS21-MPLinプレミックスは、リポソーム(DOPC 40 mg/ml、コレステロール10 mg/ml、MPL 2 mg/mlからなる)と、免疫刺激剤QS21との混合物である。このプレミックスを少なくとも15分間インキュベートした後、Aggripal/PBS混合物に添加する。製剤中のMPL/QS21およびQS21の量は、それぞれ50μgである。製剤を最小で15分間攪拌し、直接投与しない場合は4℃で保存する。
IV.2.1. 体液性応答(免疫後21日目のHI力価)
HI力価による体液性応答-図4
3種のワクチン株(A/ニューカレドニア/20/99、A/ワイオミング/3/2003、B/江蘇省/10/2003)に対する血球凝集抑制活性を、免疫後21日目に1群あたり8匹の動物から得た血清中で検出した。
CD4 T細胞応答-図5
1群あたり8匹のマウスに由来するPBMCを、免疫後7日目に収穫し、2匹のマウス/群の4つのプールにおいて試験した。
・製剤に関わらず、三価スプリットと三価サブユニットワクチンの間で、同一のCD4+ T細胞応答が観察された。
・3種全部の株について、三価製剤(スプリットもしくはサブユニット)プレーンで免疫したマウスと比較して、DQS21のみ、またはリポソーム中のMPL/QS21でアジュバント化された三価製剤(スプリットもしくはサブユニット)で免疫したマウスにおいて、統計学的に有意に高いHI力価が観察された。3D-MPLのみを含むリポソームは、三価スプリットよりも、三価サブユニットを用いて製剤化した場合、より高い体液性応答を誘導するようであった。
V.1-マウス
V.1.1-実験設計および目的
異種株で初回免疫されたC57Bl/6マウスを、この実験に用いた。目的は、アジュバント化されていない形態の、および2種の異なる濃度の3D-MPLとQS21を含むリポソームでアジュバント化された場合の、GlaxoSmithKlineの市販の三価スプリットワクチン(Fluarix(商標))により誘導される、体液性(HI力価)およびCMI(ICS、細胞内サイトカイン染色)免疫応答を分析することであった。
8週齢のメスのC57Bl/6マウスを、Harlan Horst, Netherlandsから取得した。マウスを、異種サブタイプ株(全体不活化A/北京/262/95、H3N2 A/パナマ/2007/99、B/山東省/7/97)を用いて、0日目に鼻内で初回免疫した。28日目に、マウスに、三価スプリット(A/ニューカレドニア、A/ワイオミング、B/江蘇省)プレーンまたはリポソーム製剤中の2種の異なる濃度の免疫刺激剤でアジュバント化した三価スプリットを筋肉内注入した(以下の表8中の群を参照)。
HI力価による体液性応答-図24
3種のワクチン株に対する血球凝集抑制活性を、免疫後21日目に9匹の動物/群から得た血清中で検出した。
9匹のマウス/群に由来するPBMCを、免疫後7日目に収穫し、3匹のマウス/群の3つのプールにおいて試験した。IL-2、IFN-γまたは両方のサイトカインを発現する全Fluウイルス特異的CD4+ T細胞の点で:
図25から認められるように、最も高い濃度の免疫刺激剤でアジュバント化された三価スプリットで免疫した後に、最も高いIFN-γ CD4+ T細胞特異的応答が得られた。しかしながら、2つの濃度の免疫刺激剤の間では、IL2およびIL2+ IFN-γ T細胞応答は類似していた。
VI.1. 試験設計および目的
成人(18〜40歳)に投与されたFluarix(商標)(ベルギーではα-Rix(商標)として知られる)と比較して、高齢者集団(65歳以上の年齢)に投与された種々のアジュバントを含むGlaxoSmithKline Biologicalsのインフルエンザ候補ワクチンの細胞性免疫応答の点で劣らないことを証明するための公開無作為化第I/II相試験。
・1回用量のFluarix(商標)を受ける1つの対照群における75人の成人(18〜40歳)(Fluarix群)
・3つの群に3:3:2の比で無作為化された200人の高齢被験者(65歳以上の年齢):
-AS01Bでアジュバント化されたインフルエンザワクチンを受ける75人の被験者を含む1群
-AS01Eでアジュバント化されたインフルエンザワクチンを受ける75人の被験者を含む1群
-1回用量のFluarix(商標)を受ける50人の被験者を含む参照Flu群。
第1の目的は、少なくとも2種の異なるサイトカイン(CD40L、IL-2、TNF-α、IFN-γ)を産生するインフルエンザ特異的CD4 Tリンパ球の頻度に関して、成人(18〜40歳の年齢)に投与されたFluarix(商標)と比較して、高齢被験者(65歳以上の年齢)に投与されたインフルエンザアジュバント化ワクチンがワクチン接種後21日に劣らないことを証明することである。
第2の目的は:
1)高齢被験者(65歳以上の年齢)におけるワクチンの筋肉内投与後21日間にアジュバント化された候補インフルエンザワクチンによるワクチン接種の安全性および反応性を評価することである。参照としてFluarix(商標)を用いる。
第3の目的は、アジュバント化インフルエンザワクチンによるワクチン接種の21、90および180日後に、細胞性免疫応答(IFN-γ、IL-2、CD40L、およびTNF-αおよび記憶B細胞応答)を評価することである。参照としてFluarix(商標)を用いる。
2種の異なるアジュバントを用いた:
1. 50μgのMPLとQS21を含むリポソームに基づくアジュバントAS01B
2. AS01Bの2倍希釈製剤AS01E。
・A/ニューカレドニア/20/99 (H1N1)IVR-116
・A/ニューヨーク/55/2004(H3N2)NYMC X-157
・B/江蘇省/10/2003
である。
AS01Bアジュバント化インフルエンザ候補ワクチンは、ガラスバイアル中に提供された濃縮三価不活化スプリットビリオン抗原と、AS01Bアジュバントを含むガラスバイアルからなる2成分ワクチンである。注入の時点で、アジュバントバイアルの内容物を回収し、濃縮三価不活化スプリットビリオン抗原を含むバイアルに注入した。混合した後、内容物をシリンジ中に回収し、針を筋肉内用の針に交換した。用いた針を筋肉内用の針に交換し、容量を1 mlに補正した。1回用量の再構成されたAS01Bアジュバント化インフルエンザ候補ワクチンは1 mLに一致する。
1回用量の再構成されたAS01Bアジュバント化インフルエンザワクチンは1 mLに一致する。その組成を表8に示す。それは登録されたFluarix(商標)/α-Rix(登録商標)ワクチンにおけると同様、15μgのHAの各インフルエンザウイルス株を含む。
AS01Bアジュバント化インフルエンザワクチンの製造は、3つの主要な工程からなる:
・アジュバントを含まない三価最終バルク(2倍濃縮)の製剤化および抗原容器への充填、
・AS01Bアジュバントの調製、
・AS01Bアジュバント化スプリットウイルスワクチンのその場での再構成。
3種の一価バルクの容量は、製剤化前の各一価バルク中で測定されたHA含量および1320 mlの標的容量に基づく。濃縮されたリン酸緩衝生理食塩水PO4 Na/K2(80μl/用量)と、Tween 80、Triton X-100およびコハク酸α-トコフェリル水素のプレ混合物とを、注入用の水に希釈する。次いで、3種の濃縮されたモノバルク(A/ニューカレドニア/20/99 IVR-116、A/ニューヨーク/55/2004 NYMC X-157、B/江蘇省/10/2003)を、三価最終バルク1 mlあたり30μg HAのA(H1N1およびH3N2)株(15μg HA/A株/500μl三価最終バルク)と、35μg HAのB株(17.5μg HA/B株/500μl三価最終バルク)を有するように、得られるリン酸緩衝生理食塩水/Tween 80-Triton X-100-コハク酸α-トコフェリル水素溶液(pH 7.8; 81 mM NaCl、1.56 mM KCl、4.79 mM Na2HPO4、0.87 mM KH2PO4、7.2 mM NAH2PO4、72.8 mM K2HPO4、750μg/ml Tween 80、110μg/ml Triton X-100および100μg/mlコハク酸α-トコフェリル水素)中に連続的に希釈する。各一価バルクの添加の間に、混合物を室温で10〜30分間攪拌する。最後の一価バルクを添加し、15〜30分間攪拌した後、pHを調べ、HClまたはNaOHを用いて7.65±0.25に調整する。
アジュバントAS01Bを、2種の成分:QS21およびMPLを含むリポソームの混合により調製する。これらの成分の各々の調製を、以下にまとめる。QS21は、キラヤ・サポナリア(Quillaja saponaria)の樹皮から得られるトリテルペングリコシドであり、Aquila Worchester, MA, USA(現在はAntigenics)により製造されている。
注入の時点で、アジュバントを含むバイアルの内容物を回収し、濃縮された三価不活化スプリットビリオン抗原を含むバイアル中に注入する。混合した後、内容物をシリンジに回収し、針を筋肉内用の針に交換し、容量を1 mlに補正する。1回用量の再構成されたAS01Bアジュバント化インフルエンザ候補ワクチンは、1 mLに一致する。
AS01Eアジュバント化インフルエンザ候補ワクチンは、ガラスバイアル中に提供された濃縮三価不活化スプリットビリオン抗原、AS01Bアジュバントを含むガラスバイアルおよびAS01Bの2倍希釈のための希釈剤(注入用の塩化ナトリウム溶液)を含むガラスバイアルからなる3成分ワクチンである。
1回用量の再構成されたAS01Eアジュバント化インフルエンザワクチンは、1 mLに一致する。その組成を表9に示す。それは、認可されたFluarix(商標)/α-Rix(登録商標)ワクチンにおけると同様に15μgのHAの各インフルエンザウイルス株を含む。
AS01Bアジュバント化インフルエンザワクチンの製造は、3つの主要な工程からなる:
・アジュバントを含まない三価最終バルク(2倍濃縮)の製剤化および抗原容器への充填、
・AS01Bアジュバントの調製、
・AS01Eアジュバントの調製後の、AS01Eアジュバント化スプリットウイルスワクチンのその場での再構成。
AS01Bアジュバント化インフルエンザワクチンについては、V.2.3節を参照されたい。
AS01Bアジュバント化インフルエンザワクチンについては、V.2.3節を参照されたい。
AS01Eアジュバントを調製するために、希釈液バイアルの内容物を、シリンジを用いて回収し、AS01Bアジュバントを含むバイアル中に注入した後、混合する。注入の時点で、600μlのAS01Eアジュバントを、AS01Eバイアルからシリンジを用いて回収し、濃縮三価不活化スプリットビリオン抗原を含むバイアル中に注入する。混合した後、内容物をシリンジ中に回収し、針を筋肉内用の針に交換する。1回用量の再構成されたAS01Eアジュバント化インフルエンザ候補ワクチンは、1 mLに一致する。
血球凝集抑制アッセイ
WHO collaborating Centre for influenxa, Centres for Diseases Control, Atlanta, USA (1991)により記載された方法を用いて血球凝集抑制(HI)抗体を測定することにより、免疫応答を決定する。抗体力価測定を、4血球凝集抑制単位(4 HIU)の好適な抗原および0.5%の鳥赤血球懸濁液を用いて標準化され、包括的に検証された微小方法を用いて、解凍した凍結血清サンプルに対して行った。非特異的血清阻害物質を、熱処理および受容体を破壊する酵素により除去した。得られた血清を、HI抗体レベルについて評価した。1:10の最初の希釈率から開始して、連続希釈液(2倍で)を、1:20480の最終希釈率まで調製した。滴定の最終点を、血球凝集の完全な阻害(100%)を示した最も高い希釈段階として取得した。全てのアッセイは二回ずつ行った。
末梢血抗原特異的CD4およびCD8 T細胞をin vitroで再刺激して、その対応する抗原と共にインキュベートした場合、CD40L、IL-2、TNF-αおよびIFNを産生させることができる。結果として、抗原特異的CD4およびCD8 T細胞を、細胞表現型の従来の免疫蛍光標識に従うフローサイトメトリーならびに細胞内サイトカイン産生により数えることができる。本研究においては、インフルエンザワクチン抗原を抗原として用いて、インフルエンザ特異的T細胞を再刺激することができる。結果を、CD4またはCD8 T細胞サブ集団内のサイトカイン陽性CD4またはCD8 T細胞の頻度として表すことができる。
B細胞Elispot技術により、所与の抗原に特異的な記憶B細胞の定量が可能になる。記憶B細胞を、CpGと共に5日間培養した後、in vitroで形質細胞に分化するように誘導することができる。従って、in vitroで生成された抗原特異的形質細胞を、B細胞Elispotアッセイを用いて数えることができる。簡単に述べると、in vitroで生成された形質細胞を、抗原で被覆した培養プレート中でインキュベートする。抗原特異的形質細胞は、抗体/抗原スポットを形成するであろうが、これを従来の免疫酵素手順により検出することができる。本研究においては、インフルエンザワクチン株または抗ヒト免疫グロブリン領域(aree)を用いて培養プレートを被覆して、それぞれ抗インフルエンザまたはIgGを分泌する形質細胞を数える。結果を、100万のIgGを産生する形質細胞内の抗原特異的形質細胞の頻度として表す。
選択された界面活性剤/活性化マーカー(すなわち、CD4、CD8、CD45RO、CD45RA、CD28、CD27またはいくつかのKIR)の発現を実施することができる。ワクチンにより誘導されたTリンパ球の機能を、サイトカイン(Tヘルパー1もしくはTヘルパー2サイトカイン)のホーミングマーカー(すなわち、CCR7、CXCR5)の分析、またはFoxp3、CTLA-4、もしくはTGFβなどの調節機能と関連する因子の発現の分析により検討することができる。具体的には、CD8+CD28-集団または他の調節T細胞集団を、ワクチン抗原に対する体液性応答、BおよびT細胞応答に関して分析することができる。
VI.3.1. CMI評価項目および結果
アジュバント化インフルエンザワクチンによるワクチン接種後のCMI応答を特性評価するために、CD4およびCD8 Tリンパ球を、3種のワクチン株(個別に、またはプールして用いる)に由来する抗原を用いて、in vitroで再刺激した。インフルエンザ特異的CD4/CD8 Tリンパ球を、細胞内サイトカイン産生(IL-2、IFN-γ、TNF-αおよびCD40L)の従来の免疫蛍光標識後のフローサイトメトリーにより数えた。
21日目:少なくとも2種の異なるサイトカイン(IL-2、IFN-γ、TNF-αおよびCD40L)を産生する試験における106個あたりのインフルエンザ特異的CD4 Tリンパ球の頻度に関する全被験者におけるCMI応答。
「プールされた抗原II」でin vitroで再刺激した後、21日目で少なくとも2種のサイトカイン(IL-2、IFN-γ、TNF-αおよびCD40L)を産生するインフルエンザ特異的CD4 Tリンパ球の調整されたGMおよびGM比(その98.75%CIを用いる)を、表10に提示する。それぞれのアジュバント化インフルエンザワクチンについて、GM比の両側98.75%CIの上限は、2.0の臨床限界よりかなり下である。これは、インフルエンザ特異的CD4のワクチン接種後頻度に関して、18〜40歳の成人に投与されたFluarix(商標)ワクチンと比較して、高齢被験者に投与された両アジュバント化インフルエンザワクチンが劣っていないことを示している。
主な知見は、以下の通りであった:
1)ワクチン接種前に、CMI応答は高齢者よりも若い成人においてより高い。
・若い成人(18〜40歳)におけるCMI応答に対するインフルエンザワクチンの追加効果が存在した。
・アジュバント化インフルエンザワクチンを受けた高齢者におけるCMI応答は、若い成人のCMI応答に匹敵するものである。
第3の評価項目を評価するために、インフルエンザ特異的CD4/CD8 Tリンパ球および記憶B細胞の頻度を、0、21、90および180日目に測定した。
・インフルエンザ特異的サイトカイン陽性CD4/CD8 Tリンパ球の頻度を、各抗原につき、0および21日目の各ワクチン接種群についてまとめた(記述統計)。
・非パラメーター検定(Wilcoxon検定)を用いて、2群(インフルエンザアジュバント化ワクチン対Fluarix(商標))間の差異の位置を比較し、それぞれ異なる検定の各抗原について、統計的p値を算出した。
・21日目/0日目(ワクチン接種前後)の応答の間の個々の差異における記述統計を、それぞれ異なる検定の各ワクチン接種群および各抗原について算出する。
・非パラメーター検定(Wilcoxon検定)を用いて、個々の差異(ワクチン接種前後)を比較し、それぞれ異なる検定での各抗原について、統計的p値を算出する。
インフルエンザ特異的CD4 Tリンパ球の頻度における差異を比較するのに用いられるWilcoxon検定に由来するp値を、表11に提示する。
主な結論は以下の通りである:
・インフルエンザ特異的CD4 T細胞のワクチン接種前のGM頻度は、全ての群の高齢被験者において類似していたが、18〜40歳の年齢の成人においては優れていた。
・高齢被験者においては、インフルエンザ特異的CD4 Tリンパ球のワクチン接種後(21日目)の頻度は、Fluarix(商標)よりも、アジュバント化ワクチンによるワクチン接種後に有意に高かった。
・インフルエンザ特異的CD4 Tリンパ球のワクチン接種後の頻度は、Fluarix(商標)をワクチン接種された18〜40歳の成人におけるよりも、AS01BまたはAS01Eアジュバント化ワクチンをワクチン接種された高齢被験者において低いままであった。
・インフルエンザ特異的CD8 T細胞のワクチン接種前およびワクチン接種後のGM頻度は、本質的には全ての群において類似していた。
観察された変数:
0、21、90および180日目に、血清血球凝集抑制(HI)抗体力価を、ワクチン中に示される3種のインフルエンザウイルス株の各々に対して別々に試験した(抗H1N1、抗H3N2および抗B抗体)。
・log力価変換の平均の抗logを取ることにより算出された、0および21日目でのHI力価の幾何平均力価(GMT)。
・0日目と比較した21日目の血清HI GMTにおける増加倍数として定義された21日目の血清変換係数(SF)。
・1:10より低いワクチン接種前のHI力価および1:40以上のワクチン接種後力価、または1:10以上のワクチン接種前の力価およびワクチン接種後の力価の最小で4倍の増加を有するワクチン被接種者のパーセンテージとして定義された21日目の血清変換率(SC)。
・1:40以上の血清HI力価を有するワクチン被接種者のパーセンテージとして定義された21日目の血清防御率(SPR)。
GMの95%CIを、各群内で個別に取得する。最初に、log変換された力価の平均に関する95%CIを取得し、log変換された力価が未知の分散と共に正規分布すると仮定する。次いで、log変換された力価の平均に関する95%CIの指数変換により、GMに関する95%CIを取得する。
3種全部のワクチン株に関するHI抗体のワクチン接種前のGMTは、4つの治療群において同じ範囲内にあった。ワクチン接種後に、同じ集団における標準的なFluarixと比較して、高齢者における体液性応答を増加させる2種のアジュバントの明確な影響が存在する(図7、直線尺度で示されるが、対数尺度で示される場合、同じ影響が明確に認められる)。
・AS01Eに関するH1N1について有意に高い。
・A/H1N1/ニューカレドニア株に関するFlu/AS01BおよびFlu/AS01E、
との間のHI抗体の血清防御率に関して、統計学的な差異が存在した。
・インフルエンザ特異的CD4のワクチン接種前頻度は、18〜40歳の成人と比較して、高齢者において有意に劣っていた。Fluarix(商標)でワクチン接種した後、ワクチン接種後の頻度(21日目)は、より若い成人と比較して、高齢の成人において依然として劣っていた。対照的に、高齢被験者のアジュバント化ワクチンによるワクチン接種後のインフルエンザ特異的CD4のワクチン接種後の頻度に関して、18〜40歳の成人においてFluarix(商標)によるワクチン接種と比較して、劣らないことが証明された。
VI.4.1. 有害事象(AE)の記録
7日間の追跡期間(ワクチン接種の当日およびその後の6日間)の間に生じる応答型症候(表14を参照)を記録した。21日間の追跡期間(ワクチン接種の当日およびその後の20+3日間)の間に生じる非応答型症候も記録した。以下のAEの強度を、表15に記載のように評価した。
1(軽度)=被験者により容易に耐えられるAEであり、最小限の不快さを引き起こし、毎日の活動は妨げられない;
2(中程度)=通常の毎日の活動を妨げるのに十分に不快であるAE;
3(重篤)=通常の毎日の活動を阻むAE(成人/青年においては、AEなどは、例えば、仕事/学校への参加を阻み、矯正治療の投与を強制する)。
高齢被験者においては、局所および全身症候の両方に関して、アジュバント化ワクチンで観察された反応性は、Fluarix(商標)より高かった。症候の発生率だけでなく、強度も、アジュバント化ワクチンによるワクチン接種後に増加した(図8)。3等級の症候は、免疫刺激剤はより低い濃度であるアジュバント化ワクチンを受けた群と比較して、最も高い免疫刺激剤(MPL、QS21)濃度でアジュバント化されたワクチンを受けた群においてより高い傾向を示した。しかしながら、全ての場合において、症候は迅速に消失した。
この研究は、抗原としてHPV16のL1とHPV18のL1から形成されたウイルス様粒子(VLP)を混合するヒトパピローマウイルス(HPV)に由来する二価抗原組成物を用いた。この研究の目的は、GSKの頸部癌ワクチンに認められる現在のアジュバント、AS04(ミョウバン上のMPL)に対して評価された、AS01BおよびAS01Bの1/5希釈物と共に製剤化した場合の、この抗原性調製物の効力を比較することであった。
マウス(1群あたりn=12匹)に、Hi-5 80/80Lプロセスに由来するHPV16/18 L1(それぞれ2μgもしくは0.5μg)から構成されるワクチン製剤ならびにAS04(ミョウバンと共に製剤化された50μgのMPL)もしくはAS01B(0.5 ml中の50μgのQS21-50μgのMPL)の1/10および1/50ヒト用量と共に製剤化されたワクチン製剤を、0および28日目に注入した。研究をマウスにおいて行ったので、1/10ヒト用量を、AS01Bヒト製剤と等価であると取ることができる、すなわち、0.5 ml中の50μgのQS21および50μgのMPLならびに1/50を、AS01Bヒト製剤の1/5希釈物、すなわち、0.5 ml中の10μgのQS21および10μgのMPLと取ることができる。血液サンプルを投与IIの後14および45日目に取り、個々の血清中の総抗L1型特異的抗体についてアッセイした。細胞内サイトカイン染色を、PBMC上で投与IIの後7日および14日目に、ならびに脾臓細胞を用いて投与IIの後45日目に測定した。VLP特異的記憶B細胞の頻度を、脾臓細胞を用いて投与IIの後45日目に測定した。
抗HPV-16およびHPV-18 L1抗体の定量を、コーティングとしてHPV-16およびHPV-18 L1を用いるELISAにより実施した。抗原をPBS中0.5μg/mlの最終濃度に希釈し、96穴マイクロタイタープレート(Maxisorp Immuno-plate, Nunc, Denmark)のウェルに、4℃で一晩吸着させた。次いで、プレートを、1%ウシ血清アルブミン(飽和バッファー)を含むPBSと共に37℃で1時間インキュベートした。PBS+0.1%Tween20+1%BSAを含むバッファー中に希釈された血清を、HPV L1被覆されたプレートに添加し、37℃で1時間30分インキュベートした。プレートをPBS 0.1%Tween20で4回洗浄し、飽和バッファー中に1/1000で希釈されたビオチン結合抗マウスIg(Dako, UK)を各ウェルに添加し、37℃で1時間30分インキュベートした。洗浄工程の後、飽和バッファー中で1/3000に希釈された、ストレプトアビジン-西洋わさびペルオキシダーゼ(Dako, UK)を、37℃でさらに30分間添加した。プレートを上記のように洗浄し、0.1%Tween20、0.05Mクエン酸バッファーpH 4.5中の0.04% o-フェニレンジアミン(Sigma)、0.03% H2O2の溶液と共に、室温で20分間インキュベートした。2N H2SO4で反応を停止させ、492/620 nmで読み取った。ELISA力価を、SoftMaxPro(4パラメーターの式を用いる)による参照値から算出し、EU/mlで表した。
T細胞のサイトカインの細胞内染色を、投与II後7日および14日目にPBLに対して、および2回目の免疫後45日目に脾臓細胞に対して実施した。PBMC(1プール/群)または脾臓細胞(1群あたり3つの器官の4つのプール)を、マウスから回収した。脾臓細胞のin vitroでの抗原刺激を、VLP 16もしくは18(5μg/ml)+CD49d CD28抗体(1μg/ml)を用いて、5 x 106細胞/ml(96穴マイクロプレート)の最終濃度で行った後、37℃で3時間インキュベートした。抗原再刺激工程の後、細胞を37℃でBrefeldin(1μg/ml)の存在下で一晩インキュベートして、サイトカイン分泌を阻害した。細胞染色を以下のように実施した:細胞懸濁液を洗浄し、2%Fcブロッキング剤(1/50; 2.4G2)を含む50μlのPBS 1%FCS中に再懸濁した。4℃で10分間インキュベートした後、抗CD4-APC(1/50)および抗CD8 perCP(1/50)の混合物50μlを添加し、4℃で30分間インキュベートした。PBS 1%FCS中で洗浄した後、200μlのCytofix-Cytoperm (Kid BD)中に再懸濁することにより、細胞を透過処理し、4℃で20分間インキュベートした。次いで、細胞をPerm Wash (Kit BD)で洗浄し、PermWash中に希釈した抗IFγ APC(1/50)+抗IL-2 FITC(1/50)50μlで再懸濁した。4℃で2時間インキュベートした後、細胞をPerm Washで洗浄し、PBS 1%FCS+1%パラホルムアルデヒド中に再懸濁した。サンプル分析を、FACSにより実施した。生細胞をゲート化し(FSC/SSC)、獲得を約20,000事象(リンパ球)に対して実施した。IFγ+またはIL2+の割合を、CD4+およびCD8+ゲート化集団上で算出した。
2回目の免疫の45日後、マウスを犠牲にし、lymphoprep gardient (Cedarlane)により脾臓細胞を分離した。次いで、添加物(1 mMピルビン酸ナトリウム、MEM非必須アミノ酸、Pen/Strep、グルタミンおよびβ-2メルカプトエタノール)、5%ウシ胎仔血清、50U/ml rhIL-2 (eBioscience)ならびに3μg/ml CpGを含むRPMI 1640培地(Gibco)中に、B細胞を再懸濁した。細胞を、平底の6穴あたり5 ml中、106細胞/mlの最終濃度で5日間培養した。エタノールを用いる活性化工程の後、ニトロセルロースプレート(Multiscreen-IP; Millipore)を、10μg/mlのVLPまたはPBS中で1/200に希釈したヤギ抗マウスIg(GAM; Sigma)でコーティングした。完全培地を用いる飽和工程の後、100μlの2 x 106細胞/mlを、VLPでコーティングしたプレートに添加し、100μlの106および5 x 105細胞/mlをGAMプレートに添加した。37℃で2時間インキュベートした後、プレートを4℃で一晩保存した。プレートを、PBS、0.1%Tween20で4回洗浄し、PBS、1%BSA、5%FCS(希釈バッファー)中で1/200に希釈された抗マウスIg Biotをプレートに分配し、37℃で2時間インキュベートした。洗浄工程の後、希釈バッファー中で1/550に希釈されたExtravidin HRP (Sigma)を、37℃でさらに1時間添加した。プレートを上記のように洗浄し、AEC (Sigma)の溶液を用いて室温で10分間インキュベートした。水道水下でプレートを穏やかにリンスすることにより、反応を停止させる。プレートが乾燥したら、KS400と反応させる。
分散の一方向分析(ANOVA 1)を用いて、製剤の平均を比較した。正規化のためにlog10変換されたデータに対して分析を行った。プロセス平均間の有意差を検出した場合(p値≦0.05)、対比較を、0.05の有意レベル(Studet-Newman-Keul多重比較検定)で実施した。
マウスを、上記のVII.1に記載のように免疫した。以下の群を用いた。
抗HPV 16-L1抗体力価または抗HPV 18-L1抗体力価のためのアジュバントのいずれかの希釈物を含む抗原の2つの試験した用量について、有意な用量範囲は観察されなかった(図9)。
細胞内サイトカイン染色
HPV 18-L1のアジュバントの用量がどんなものであれ、2つの試験した用量の抗原について、抗原の用量範囲効果は観察されなかった。異なる用量のアジュバントを含む抗原の2つの試験した用量について、VLP16特異的CD4+ T細胞の同様の頻度が得られた(図10)。
HPV 16または18 L1のためのアジュバントの用量がどんなものであれ、抗原の2つの試験した用量について、抗原の用量範囲効果は観察されなかった(図11)。
この試験に用いた肺炎球菌ワクチンは、AS01BまたはAS01Eを用いてアジュバント化された11種の肺炎球菌多糖類コンジュゲートの混合物からなる11価のアジュバント化肺炎球菌コンジュゲートワクチン(11PCV/AS)であった。このコンジュゲートは、それぞれ個々に担体タンパク質、ジフテリアトキソイド(DT)、破傷風トキソイド(TT)またはインフルエンザ菌に由来するDタンパク質(PD)にコンジュゲートされた、肺炎連鎖球菌血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19Fおよび23Fの精製された多糖類からなる。このワクチンを、凍結乾燥粉末として提供し、液体アジュバントの1つを用いて再構成する。
破傷風トキソイドの誘導体化のために、精製されたTTを0.2 M NaCl中で25 mg/mlに希釈し、0.2 Mの最終濃度を達成するためにADHスペーサーを添加した。スペーサーの溶解が完了した後、pHを6.2に調整した。次いで、EDAC(1-エチル-3-(3-ジメチル-アミノプロピル)カルボジイミド)を添加して、0.02 Mの最終濃度を達成し、混合物をpH調節下で1時間攪拌した。25℃で少なくとも30分間、pHを9.0に増加させることにより、縮合の反応を停止させた。次いで、誘導体化されたTTを透析濾過(10 kDa CO膜)して、残りのADHおよびEDAC試薬を除去した。
コンジュゲーションパラメーターの詳細を、表1に見出すことができる。
IX.1:モルモット
IX.1.1 ELISA抗gB
抗gB抗体の定量を、被覆抗原としてgBを用いるELISAにより実施した。抗原を、PBS中で4μg/mlの最終濃度に希釈し、100μlを96穴マイクロタイタープレート中、4℃で一晩インキュベートした。次いで、プレートを、1%ウシ血清アルブミンを含む200μlのPBSを用いて、37℃で1時間飽和させた。血清の2倍連続希釈液を添加し(100μl/ウェル)、37℃で1時間30分インキュベートした。プレートをPBS、0.1%Tween 20で4回洗浄し、100μlの西洋わさびペルオキシダーゼ抗モルモットIgG(Dako, UK)を各ウェルに添加し、37℃で1時間30分インキュベートした。プレートをPBS、0.1%Tween 20で4回洗浄し、水で1回洗浄した。次いで、それらを、0.1 Mクエン酸バッファーpH 4.2中の100μlのo-フェニレンジアミン(Sigma)の溶液と共に、22℃で20分間インキュベートした。100μlの2 N H2SO4で反応を停止させ、490/620 nmで読み取った。SoftMaxProにより、参照サンプルからOD値を内挿することにより、ELISA力価を決定した。力価をEU/mlで表した。
1)データのLog変換、
2)正規性を検証するための各集団(群)に対するシャピロウィルク検定、
3)異なる集団(群)間の分散の均一性を検証するためのコクラン検定、
4)選択されたデータ(1方向)に関する分散分析、
5)多重比較のためのテューキー-HSD検定。
アッセイの前に、MRC5細胞(10000細胞/200μl MEM培地)を96穴マイクロプレート中に分配し、CO2と共に37℃で3日間インキュベートした。不活化された血清の2倍希釈(56℃で30分間)を行い、100μlのウイルス溶液(800/ml)と共に37℃で1時間インキュベートした。インキュベーション後、100μlの血清/ウイルス混合物を、MRC5単層を含む96穴マイクロプレート中に接種した。プレートを2000RPMで35℃で1時間遠心分離した。37℃で一晩インキュベートした後、プレートを、80%アセトン溶液を用いて固定した(-20℃で20分間)。アセトン溶液を廃棄し、CMV陽性細胞を特異的モノクローナル抗極初期抗原を用いて、37℃で1時間検出した。プレートをPBSで3回洗浄し、ビオチン結合した抗マウスIgを各ウェルに添加し、37℃で1時間インキュベートした。洗浄工程の後、ストレプトアビジン-西洋わさびペルオキシダーゼを37℃でさらに30分間添加した。プレートを4回洗浄し、True-blueの溶液と共に10分間インキュベートした。比色シグナルを、顕微鏡下での試験により記録した。中和力価を、ウイルス対照(CMV+血清を含まない細胞)と比較して、CMV陽性細胞の50%の減少を与える血清の最も高い希釈率の逆数として表した。
4群を免疫した。各群は、4匹の被験体のみを含む対照群(群4)について以外は、5〜8週齢の8匹のメスHartley Crl:(ha)モルモットを含んでいた。被験体を、0および28日目にIMにより免疫した。血清サンプルを、1回目の免疫の28日後および2回目の免疫の14日後に回収した。投与I後28日および投与II後14日目に取得した血清に対して、ELISAを上記のように実施した。投与II後14日目に、上記のように中和アッセイを実施した。群は以下の通りであった。
図13に認められるように、gBプレーンと比較して、2種のアジュバント化された群について、有意に高い抗gB ELISA力価が観察された(それぞれ、gBならびにAS01Bおよびgb/AS01Eについて、8および5.5倍高い)。II回目の投与後の抗体力価は、gB/AS01E群と比較して、gB/AS01B群において非常にわずかに高かった(1.5倍)。
・非特異的中和抗体が、gBプレーン群において観察された。
IX.2.1-ELISA抗gB
抗gB抗体の定量を、被覆抗原としてgBを用いるELISAにより実施した。抗原を、PBS中で1μg/mlの最終濃度で希釈し、100μlを96穴マイクロタイタープレート中、4℃で一晩インキュベートした。次いで、プレートを、1%ウシ血清アルブミンを含む200μlのPBSと共に、37℃で1時間飽和させた。血清の2倍連続希釈液(100μl/ウェル)を添加し、37℃で1時間30分インキュベートした。プレートをPBS、0.1%Tween 20で4回洗浄し、100μlのストレプトアビジン-西洋わさびペルオキシダーゼを、37℃でさらに30分間、各ウェルに添加した。プレートをPBS、0.1%Tween 20で4回洗浄し、水で1回洗浄した。次いで、それらを、0.1 Mクエン酸バッファーpH 5.8中の100μlの75%テトラメチルベンジジンと共に、22℃で10分間インキュベートした。100μlの0.4 N H2SO4を用いて、この反応を停止させ、450/620 nmで読み取った。SoftMaxProにより、参照サンプルからOD値を内挿することにより、ELISA力価を決定した。力価をEU/mlで表した。
1)データのLog変換、
2)正規性を検証するための各集団(群)に対するシャピロウィルク検定、
3)異なる集団(群)間の分散の均一性を検証するためのコクラン検定、
4)選択されたデータ(1方向)に関する分散分析、
5)多重比較のためのテューキー-HSD検定。
アッセイの前に、MRC5細胞(10000細胞/200μl MEM培地)を96穴マイクロタイタープレート中に分配し、5%CO2と共に37℃で3日間インキュベートした。不活化血清(56℃で30分間)の2倍希釈液(60μl)を、60μlのウイルス溶液(800IPU/ml)と共に、37℃で1時間インキュベートした。インキュベーション後、100μlの血清-ウイルス混合物を、MRC5細胞を含む96穴マイクロプレート中に接種した。プレートを35℃で1時間、2000RPMで遠心分離した。37℃で一晩インキュベートした後、プレートを80%アセトン溶液で固定した(-20℃で20分間)。アセトン溶液を廃棄し、37℃で1時間、特異的モノクローナル抗極初期I(IE-I)抗原を用いて、CMV陽性細胞を検出した。プレートをPBSで3回洗浄し、ビオチン結合抗マウスIgを各ウェルに添加し、37℃で1時間インキュベートした。洗浄工程の後、ストレプトアビジン-西洋わさびペルオキシダーゼを37℃でさらに30分間添加した。プレートを4回洗浄し、Tru-blueの溶液と共に10分間インキュベートした。顕微鏡下での試験により、比色シグナルを記録した。中和力価を、ウイルス対照(CMV+血清を含まない細胞)と比較して、CMV陽性細胞の50%の減少を与える血清の最も高い希釈率の逆数として表した。
T細胞サイトカインの細胞内検出を、2回目の免疫の7日および21日後にPBLに対して実施した。PBLをマウスから回収し、プールした(1群あたり1つのプール)。リンパ球のin vitroでの抗原刺激(107細胞/mlの最終濃度)を、CMV配列をカバーするペプチドのプールまたはgBタンパク質を用いて行った。PBL/抗原混合物を、37℃で2時間インキュベートした。次いで、37℃でBrefelding(1μg/ml)の存在下、細胞を一晩インキュベートして、サイトカイン分泌を阻害した。
4群を免疫した。各群は、4〜10週齢の12匹のメスC57Bl/6マウスを含んでいた。
抗gB ELISA力価(図15)
アジュバント化されていない群において、非常に弱い検出不可能なレベルの抗gB抗体が観察された。しかしながら、両アジュバント群、それぞれAS01BおよびAS01Eにおいては、高い抗体応答(65および66倍高い)が観察された。AS01B群とAS01E群の間には統計学的有意差はなかった。
gBプレーン群と比較して、2種のアジュバント化された群について、有意に高い抗gB中和力価が観察された。AS01B製剤とAS01E製剤の間には、中和抗体力価における有意差は観察されなかった。
投与II後7日目のサンプルの再刺激後に観察された応答のレベルが非常に低かったため、群間で識別を行うことができず、CD4およびCD8刺激については、決定的な応答が認められなかった(図17)。これらの検出不可能なほど低い応答はおそらく、サンプル調製の間の技術的な問題に起因するものであった。しかしながら、2回目の注入の21日後には、応答が認められた。CD4のデータ(図18)は、gB(5μg/ml)またはペプチド(2μg/mlもしくは4μg/ml)による再刺激後に差異がないことを示している。同様のサイトカインプロフィールが、AS01EおよびAS01Bについて認められる。CD8刺激については、決定的な応答が認められない(図19)。
X.1-製剤
抗原性組成物、RTS,Sは、サッカロミセス・セレビジア(Saccharomyces cerevisiae)中で産生され、2種のタンパク質RTSおよびSからなり、それぞれ平均で100個のポリペプチドを含むと見積もられる混合ポリマー粒子構造に細胞内的かつ同時的に集合する。RTSは、B型肝炎ウイルスSタンパク質のアミノ末端に融合された、マラリア寄生虫P. falciparum株NF53(CSP抗原、アミノ酸207〜395)のスポロゾイト表面抗原に由来する189アミノ酸からなる424アミノ酸の51 kDaハイブリッドポリペプチド鎖である。Sは、B型肝炎ウイルスの表面抗原に対応する24 kDaポリペプチド(226アミノ酸長)である。凍結乾燥抗原ペレットは、約50μg(AS01Bと共に0.5 ml中で製剤化されるように設計された場合)または25μg(AS01Eと共に0.5 ml中で製剤化されるように設計された場合)の抗原を含む。
AS01Eと共に製剤化されたRTS,Sと比較して、RTS,S/AS01Bにより誘導されたRTS,Sに特異的な免疫応答を比較することを目的として、マウスにおいて2つの実験を実施した。各実験において、C57Bl/6マウス(10匹のマウス/群)を、AS01BまたはAS01Eアジュバントと共に製剤化されたRTS,Sの10、5または2.5μgを用いて、2週間間隔で3回、筋肉内的に免疫した。対照として、2群をAS01BまたはAS01Eのみで免疫した。HBおよびCSに特異的な抗体応答を、3回目の免疫の15日後にELISAにより各マウスについて評価した。幾何平均抗体力価およびその95%信頼区間を、両実験において同じ処理を受ける全てのマウスについて算出した。アジュバント効果および抗原用量効果を評価するための統計学的分析を、両実験からプールされたデータに対して実施した。CD4およびCD8特異的T細胞応答を、1群あたり5匹のマウスに由来する血液細胞のプールに対して、2回目および3回目の免疫の7日後に、フローサイトメトリーにより測定した。かくして、各実験における各群について、2個の値が生成された。
図20および21に示されるように、AS01BおよびAS01Eアジュバントは両方とも、CSPおよびHBに対する強力で同等の抗体応答を誘導する。抗CSP GMTに対する3方向ANOVAにより、5または2.5μg用量のRTS,Sについて、AS01BとAS01Eの間には有意差がないことが示された。10μg用量については、AS01Bアジュバントは、AS01Eよりも高い抗CS力価を誘導することが見出され、GMT比「AS01B群/AS01E群」は1.93(95%CI:1.33〜2.79;p=0.001)であった。
図22および23は、IL-2および/またはIFNγを発現するCSPおよびHBに特異的なCD4およびCD8 T細胞のレベルを示す。
製剤を、上記の実施例Xに記載のように調製する。凍結乾燥抗原ペレット中の賦形剤として、スクロースを用いる。実施例Xに記載のように、液体アジュバントを用いて、凍結乾燥抗原を再構成する。AS01Eを実施例II.2に記載のように調製し、再構成に必要となるまで、+2〜+8℃で保存する。
一次
・3回目の投与後1ヶ月までの安全性を評価すること、
・3回目の投与後1ヶ月での抗CS抗体応答に関して、水中油乳濁液アジュバント化RTS,Sワクチンに対して劣らないことを証明すること、
二次
・3回目の投与後1ヶ月までの反応性を評価すること、
・3回目の投与後1ヶ月での抗HB抗体応答に関して、水中油乳濁液アジュバント化RTS,Sワクチンに対して劣らないことを証明すること、
・3回目の投与後最長1ヶ月のB型肝炎に対する血清防御を説明すること、
・3回目の投与後最長1ヶ月の抗CS応答を説明すること、
三次
・3回目の投与後1ヶ月から3回目の投与後12ヶ月までの安全性、
・3回目の投与後12ヶ月でのCS抗原に対する体液性免疫応答、
・3回目の投与後12ヶ月でのHB抗原に対する体液性免疫応答、
予備
・3回目の投与後最長12ヶ月までのCS抗原に対するT細胞性免疫応答を評価すること、
・3回目の投与後最長12ヶ月までのCS抗原に対するB細胞記憶免疫応答を評価すること、
・スクリーニングの際に実証されたHBV免疫化状態に従って、3回目の投与後最長1ヶ月までの抗CS応答を説明すること。
候補ワクチンは、CHO細胞中で産生された、トランケートされたVZVエンベロープタンパク質であるgEから構成される。
被覆抗原としてgEタンパク質を用いて、マウス血清中のgE特異的抗体を検出および定量するために、ELISAを開発した。ELISA力価を、最大吸光値の50%に等しい吸光度(光密度)測定値をもたらす血清希釈率の逆数と定義した。ELISA力価を、回帰分析により算出した。
サイトカイン産生を、細胞内サイトカイン染色技術を用いて、CD4およびCD8 T細胞中で評価した。脾臓細胞を、II後30日目に12匹のマウスの各群から単離し、3個の脾臓の4群中にプールした。脾臓細胞(1 x 106個)を、完全なgEタンパク質(20アミノ酸のペプチド/10アミノ酸の重複)に及ぶgEペプチド(63個のペプチド)の存在下で2時間インキュベートした後、ブレフェルジンの存在下で一晩インキュベートした。続いて、細胞を、細胞表面のCD4/CD8および透過処理後、細胞内サイトカインIL-2およびIFNγに特異的な蛍光mAbを用いて染色した。
材料および方法
4〜6ヶ月齢のメスのフェレット(Mustela putorius furo)を、MISAY Consultancy (Hampshire, UK)から取得した。フェレットを、0日目に、異種サブタイプ株H1N1 A/ストックホルム/24/90(4LogTCID50/ml)250μlを鼻内投与することにより初回免疫した。21日目に、フェレットに、H1N1 A/ニューカレドニアC/20/99(15μg/ml)、H3N2 A/ワイオミング/3/2003(15μg/ml)およびB/江蘇省/10/2003(17.5μg/ml)の組合せの完全なヒト用量(1000μlワクチン用量、15μg HA/A株、17.5μg B株)を筋肉内注入した。次いで、250μlの異種サブタイプ株Wh.A/NY/55/04 (4.51 Log TCID50/ml)を用いる鼻内経路により、42日目にフェレットをチャレンジした。21日目のワクチン接種は、プレーン三価製剤(以下の表中の「プレーン」)またはAS01Bでアジュバント化された三価製剤(以下の表中の「AS01B」)もしくはAS01Eでアジュバント化された三価製剤(以下の表中の「AS01E」)を用いるものであった。製剤を、上記の実施例3に記載のように調製した。
チャレンジ期間中の個体の温度をモニターし、チャレンジの前後に15分毎に各々の個体の動物温度を記録するテレメトリ埋め込み物を用いて評価した。全ての埋め込み物を調べ、改修し、腹腔中に置く前にDSIにより新しい補正を実施した。これらの測定の間に、全ての動物を1個のケージ中で個別に飼育した。温度を、初回免疫の6日前から初回免疫の4日後まで、ならびにチャレンジの3日前からチャレンジの7日後まで、15分毎に記録した。
試験手順
3種のインフルエンザウイルス株に対する抗ヘマグルチニン抗体力価を、血球凝集抑制試験(HI)を用いて決定した。HI試験の原理は、特異的抗インフルエンザ抗体が、インフルエンザウイルスヘマグルチニン(HA)によるニワトリ赤血球(RBC)の血球凝集を阻害する能力に基づいている。最初に、血清を25%ノイラミニダーゼ溶液(RDE)で処理し、熱不活化して非特異的抑制物質を除去した。予備処理後、血清の2倍希釈液を、4血球凝集単位の各インフルエンザ株と共にインキュベートした。次いで、ニワトリ赤血球細胞を添加し、血球凝集の抑制を、読み取りのために涙を用いてスコア化した。力価を、血球凝集を完全に阻害した血清の最も高い希釈率の逆数として表した。血清の最初の希釈率は1:10であったので、検出不可能なレベルを、5に等しい力価としてスコア化した。
UNISTATを用いて、HI力価に対して統計学的分析を実施した。分散の分析に適用されたプロトコルを、以下に記載のように簡単に説明することができる:
・データのLog変換、
・群分布の正規性を検証するための各集団(群)に対するシャピロ・ウィルク(Shapiro-Wilk)検定、
・異なる集団(群)間の分散の均一性を検証するためのコクラン(Cochran)検定
・群に対して実施される分散の1方向分析
・多重比較のためのテューキー(Tukey)-HSD検定。
最初に、全ての鼻サンプルをSpin Xフィルター(Costar)を通して滅菌濾過して、細菌夾雑物を除去した。鼻洗浄液の50μlの連続10倍希釈液を、50μlの培地を含むマイクロタイタープレート(10ウェル/希釈液)に移した。次いで、100μlのMDCK細胞(2.4 x 105細胞/ml)を各ウェルに添加し、35℃で6〜7日間インキュベートした。6〜7日間のインキュベーション後、培養培地を穏やかに除去し、100μlの1/20 WST-1を含有する培地を添加し、さらに18時間インキュベートした。生細胞によりWST-1の低下の際に産生された黄色ホルマザン染料の強度は、ウイルス滴定アッセイの終わりにウェル中に存在する生細胞数に比例し、これを、好適な波長(450ナノメートル)で各ウェルの吸光度を測定することにより定量する。カットオフを、未感染の対照細胞のOD平均-0.3 OD(0.3 ODは未感染の対照細胞のODの+/-3 StDevに一致する)と定義する。ODがカットオフより小さい場合、正のスコアとして定義し、対照的に、ODがカットオフより大きい場合、負のスコアとして定義する。ウイルス出芽力価を、「ReedおよびMuench」により決定し、Log TCID50/mlとして表した。
PBMCを、Ficoll Cedarlaneリンパ球哺乳動物溶液上での密度勾配遠心分離(2500 rpmかつ4℃で20分間)により回収した。PBMCを、5 mlの培養培地(RPMI/4℃で添加)および10%の正常なフェレットの血清中に再懸濁した。添加物は、100 mMピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸MEM、ペニシリン/ストレプトマイシン、グルタミンおよび1000倍濃縮されたβ2-メルカプトエタノールにより構成されていた。新鮮に単離されたPBMCを、in vitro増殖アッセイにすぐに用いた。細胞を、2 x 105細胞/ウェルで96穴平底組織培養プレート中に入れ、異なる濃度の抗原(全体不活化ウイルスの0.1〜1μgのHA)と共に44〜96時間培養した後、0.5μCiの[3H]チミジンでパルス標識した。放射性標識の取込みを、β発光分光法により4〜16時間後に見積もった。
チャレンジ後の鼻洗浄液中のウイルス量
初回免疫の2日前(初回免疫=0日目)、初回免疫の1、2および7日後、ならびにチャレンジの4日前(チャレンジ=42日目)およびチャレンジ後の7日間に、鼻洗浄液を回収した。
初回免疫の2日後に、全てのフェレットにおいて、ウイルス出芽のピークが観察された。初回免疫の7日後に、全ての群において、残留ウイルス量のみが観察された。
チャレンジの24時間後に、ウイルス出芽のピークが観察された。チャレンジの3日後のウイルス滴定により、三価スプリットプレーンで免疫されたフェレットにおいて、高いウイルス力価(防御なし)が示された。AS01Bでアジュバント化された三価スプリットを用いた場合に認められたものよりも、三価スプリットAS01Eを用いて免疫されたフェレットにおいて、ウイルス出芽の減少がより小さいことが観察された。
初回免疫の6日前(初回免疫=0日目)から初回免疫の4日後まで、ならびにチャレンジの3日前からチャレンジの7日後まで(チャレンジ=42日目)、体温をモニターした。測定値を15分毎に取得し、各群について中間日により平均を算出した。結果を図28に見出すことができる。
初回免疫の前、間および後にモニターされた体温は、全ての群において温度上昇を示していた。
体温モニタリングの解釈は難しい。三価スプリットプレーンおよび三価スプリットAS01Eを用いて免疫されたフェレットにおいては、チャレンジ後に体温のわずかな上昇が観察されたが、三価スプリットAS01Bを用いた場合には観察されなかった。0.4℃を超えて体温が上昇したフェレットの数により、以下のスコアを取得した。
三価プレーン: 5/8 (+0.4、+0.4、+0.5、+0.7、+0.8)
三価AS01B 0/8
三価AS01E 6/8(+0.4、+0.4、+0.5、+0.5、+0.9、+1.6)
この読み取り値は、フェレットにおいて用いられた他の読み取り値よりも弱い。
初回免疫の4日前、初回免疫の17日後、免疫の21日後、およびチャレンジの13日後に、血清サンプルを回収した。結果を図29および30に見出すことができる。3種全部のワクチン株について、三価スプリットプレーンと比較して、AS01BまたはAS01Eでアジュバント化された三価スプリットで免疫したフェレットにおいて、統計学的に有意により高いHI力価が観察された。2種のアジュバント化群間では差異は観察されなかった。他の群と比較して、AS01Bでアジュバント化された三価スプリットワクチンを用いてフェレットを免疫した後に、統計学的に有意により高い、A/ニューヨークH3N2(チャレンジ株)に対する交叉反応性HI力価が観察された。
Claims (17)
- 抗原または抗原性調製物をアジュバントと組み合わせて含む、ヒトへのワクチン接種のための免疫原性組成物であって、該アジュバントが、リポソームの形態で提供されたキラヤ・サポナリア・モリナの樹皮に由来する免疫学的に活性なサポニン画分およびリピドA誘導体を含み、該サポニン画分およびリピドA誘導体が両方とも24〜26μgのレベルでヒト用量中に存在する、前記免疫原性組成物。
- 前記アジュバントがステロールをさらに含み、サポニン:ステロールの比が1:1〜1:100 w/wである、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 前記免疫学的に活性なサポニン画分がQS21である、請求項1または2に記載の免疫原性組成物。
- 前記ステロールがコレステロールである、請求項2または3に記載の免疫原性組成物。
- 前記リピドA誘導体が3D-MPLである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- QS21:3D-MPLの比が1:1である、請求項5に記載の免疫原性組成物。
- 前記リピドA誘導体が25μgの量で存在する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 前記サポニンが25μgの量で存在する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 前記ヒト用量が0.5〜1.5 mlである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 前記用量が0.5 mlである、請求項9に記載の免疫原性組成物。
- 前記用量が0.7 mlである、請求項9に記載の免疫原性組成物。
- 前記用量が1.0 mlである、請求項9に記載の免疫原性組成物。
- 前記抗原または抗原性調製物が水痘-帯状疱疹ウイルス(VZV)に由来する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 前記抗原または抗原性調製物が結核菌に由来する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 前記抗原または抗原性調製物がサイトメガロウイルス(CMV)に由来する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 前記抗原または抗原性調製物がプラスモジウム・ファルシパルムに由来する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の免疫原性組成物の調製における、抗原または抗原性調製物のアジュバントと組み合わせた使用であって、該アジュバントが、リポソームの形態で提供されたキラヤ・サポナリア・モリナの樹皮に由来する免疫学的に活性なサポニン画分およびリピドA誘導体を含み、該サポニン画分およびリピドA誘導体が両方とも24〜26μgのレベルでヒト用量中に存在する、前記使用。
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