JP5134963B2 - テルミサルタンとアムロジピンを含む二層錠剤 - Google Patents
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Description
アムロジピンは、最初に欧州特許出願第89167号に開示された。これはカルシウムチャンネル遮断薬のグループに属し、化学名は3-エチル-5-メチル-2-(2-アミノエトキシメチル)-4-(2-クロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-6-メチル-3,5-ピリジンジカルボキシレート、C20H25ClN2O5、MR 408,88であり、次の構造を有する。
“カルシウムチャンネル遮断薬”は、“カルシウム拮抗薬”又は“カルシウムブロッカー”とも呼ばれている。これらは、心臓のポンピング強度を低下させ、血管を緩和する薬剤である。これらは、高血圧、狭心症(心筋への血液供給減少によって引き起こされる胸部痛又は不快感)、ある不整脈を治療するために用いられる。
テルミサルタンとアムロジピンの作用機序は、特に標的血圧が薬剤の1つだけで達成することができない患者における高血圧症治療において有利に協同するとみなされる。有効成分テルミサルタンとアムロジピンを含む多剤混合薬製剤がますます求められている。しかしながら、テルミサルタンとアムロジピンは共に、取り扱いが難しい化学化合物である。それ故、薬理学的効力、十分な薬剤安定性及び信頼性が高く強力な製造方法の特徴を合わせる経口多剤混合薬剤形は多くの技術的問題を克服しなければならない。本発明の目的は、このような多剤混合薬剤形を提供することである。
他の方法は、フィルムコートを純粋なアムロジピン薬剤物質に又はアムロジピンを含有する顆粒/ペレットに適用することである。驚くべきことに、そのように被覆された粒子は、テルミサルタン製剤のアルカリ性で吸湿性の環境において安定でない。
本発明は、十分な薬剤安定性、双方の有効成分の最適薬剤放出、薬理学的効力及び最良のテルミサルタンとアムロジピンの併用の信頼できる製造を合わせている剤形が二層錠剤である認識に基づく。
本発明による錠剤は、難水溶性テルミサルタンが著しくpH非依存的に溶解し、それによって、生理的pHレベルでの薬剤の溶解、及びアムロジピンの十分な安定性及び薬剤放出が容易になる。錠剤構造は、また、アムロジピンとテルミサルタン製剤の塩基性成分との不適合性によって引き起こされる安定性の問題を克服する。
本明細書に用いられる“実質的にアモルファスな”という用語は、X線粉末回折計測によって定量された場合、少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%の割合でアモルファス成分を含む製品を意味する。
“溶解性錠剤マトリックス”という用語は、生理的水性媒体に容易に溶解する即放性(高速溶解)特性を有する医薬錠剤ベース製剤を意味する。
“崩壊性又は浸食性錠剤マトリックス”という用語は、生理的水性媒体に容易に崩壊又は浸食する即放性特性を有する医薬錠剤ベース製剤を意味する。
有効成分テルミサルタンは、一般的には遊離酸の形で供給されるが、ナトリウム塩などの薬学的に許容しうる塩も用いることができる。続く処理の間に、テルミサルタンは通常は溶解され実質的にアモルファスな形態に変換されるので、初期の結晶形態と粒径は、得られる二層錠剤製剤の物理的特性と生物薬剤特性にはほとんど重要でない。しかしながら、後続の処理の間に、湿潤と溶解を容易にするために、例えば、篩過によって、出発物質から集塊を除去することが好ましい。
実質的にアモルファスなテルミサルタンは、当業者に既知のあらゆる適切な方法によって、例えば、水溶液の凍結乾燥、流動床におけるキャリア粒子のコーティング、及び糖ペレット又は他の担体上の溶媒堆積によって、製造することができる。しかしながら、好ましくは、実質的にアモルファスなテルミサルタンは、国際出願公開第03/059327号に記載される特定の噴霧乾燥法によって調製される。
テルミサルタンの好ましい投与力価は、20mg、40mg、80mgであり、アムロジピンの好ましい投与力価は、2.5mg、5mg、10mgである。
現在好ましい形態は、それぞれ20/10mg、40/10mg、80/10mg、20/5mg、40/5mg、80/5mg、20/2.5mg、40/2.5mg、80/2.5mgのテルミサルタンとアムロジピンを含む二層錠剤である。
溶解性錠剤マトリックスは、中性又は塩基性の特性を有してもよいが、塩基性錠剤マトリックスが好ましい。
このような好ましい実施態様においては、テルミサルタン層の溶解性マトリックスは、塩基性物質、水溶性希釈剤及び、任意に、他の賦形剤及び補助剤を含む。
適切な塩基性物質の個々の例は、アルカリ金属水酸化物、例えば、NaOH、KOH; 塩基性アミノ酸、例えば、アルギニン、リジン; メグルミン(Nメチル-D-グルカミン)であり、NaOHとメグルミンが好ましい。
適切な水溶性希釈剤の個々の例は、炭水化物、グルコースなどの単糖類; スクロース、無水ラクトース、ラクトース一水和物などのオリゴ糖; ソルビトール、マンニトール、エリトロール及びキシリトールなどの糖アルコールである。ソルビトールは、好ましい希釈剤である。
その他の賦形剤及び/又は補助剤は、例えば、結合剤、担体、充填剤、潤滑剤、流動調整剤、結晶化抑制剤、可溶化剤、着色剤、pH調整剤、界面活性剤及び乳化剤より選ばれ、それらの第2錠剤層組成物に関連して以下に示される具体的な例である。第1錠剤層組成物のための賦形剤及び/又は補助剤は、好ましくは非酸性の高速溶解性錠剤マトリックスが得られるように選ばれる。
10〜30重量%、好ましくは15〜25重量%の結合剤、担体及び充填剤、それにより、水溶性希釈剤が取り替えられる;
0.1〜5重量%、好ましくは0.5〜3重量%の潤滑剤;
0.1〜5重量%、好ましくは0.3〜2重量%の流動調整剤;
1〜10重量%、好ましくは2〜8重量%の結晶化抑制剤;
1〜10重量%、好ましくは2〜8重量%の可溶化剤;
0.05〜1.5重量%、好ましくは0.1〜0.8重量%の着色剤;
0.5〜10重量%、好ましくは2〜8重量%のpH調整剤;
0.01〜5重量%、好ましくは0.05〜1重量%の界面活性剤及び乳化剤。
好ましい実施態様においては、崩壊性又は浸食性マトリックスは、1以上の充填剤、崩壊剤、滑沢剤及び、任意に、流動調整剤、結合剤又はポリマー、他の賦形剤及び補助剤を含む。
第2層のための好ましい充填剤は、アルファー化デンプン、ミクロクリスタリンセルロース、セルロース、マンニトール、エリスリトール、ラクトース一水和物、二塩基性リン酸カルシウム無水物、ソルビトール、及びキシリトールからなる群より選ばれる。アルファー化デンプン、ミクロクリスタリンセルロース、二塩基性リン酸カルシウム無水物及びラクトース一水和物が特に好ましい。
好ましい滑沢剤は、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムである。ステアリン酸マグネシウムが特に好ましい。
好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム(架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン(架橋ポリビニルピロリドン)、コーンスターチ、アルファー化デンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びミクロクリスタリンセルロースからなる群より選ばれる。デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンが特に好ましい。
好ましい結合剤は、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、ビニルピロリドンと他のビニル誘導体(コポビドン)とのコポリマー、ミクロクリスタリンセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びアルファー化デンプンからなる群より選ばれる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドンが特に好ましい。
第2錠剤層組成物の特に好ましい充填剤は、これらの充填剤は更に結合剤又は崩壊剤の目的にもかなうことができるのでアルファー化デンプン及び/又はミクロクリスタリンセルロースである。
好ましい流動調整剤は、コロイド二酸化ケイ素、タルクである。コロイド二酸化ケイ素が特に好ましい。
その他の賦形剤及び補助剤は、用いられる場合には、例えば、染料、酸化鉄などの顔料を含む着色剤である。
その他の賦形剤及び/又は補助剤は、例えば、結合剤(0〜7重量%、好ましくは1〜5重量%)、崩壊剤(0〜10重量%、好ましくは1〜5重量%)、滑沢剤(0.25〜3重量%、好ましくは0.5〜2重量%)、流動調整剤(0.25〜3 重量%、好ましくは0.5〜2重量%)及び着色剤(0.05〜3重量%、好ましくは0.1〜1重量%)より選ばれ、それらの個々の例は以下に示される。第2錠剤層組成物のための賦形剤及び/又は補助剤は、好ましくは、中性の崩壊性又は浸食性錠剤マトリックスが得られるように選ばれる。
揮発性成分として、最終製品に残らない造粒液体の溶媒として、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又は精製水を用いることができ; 好ましい溶媒は、エタノール、精製水である。
層は、種々の色を用いることにより区別することができる。
得られた二層錠剤は、迅速に、かつ著しくpH非依存的な様式において有効成分を放出し、完全な放出は60分未満に生じ、主要な部分の放出は15分未満に生じる。
本発明によれば、有効成分、特に、テルミサルタンの実質的に増大した溶解速度が達成される。薬剤荷重の少なくとも通常は70%、典型的には少なくとも90%が30分後に溶解する。
本発明の二層錠剤は、わずかに吸湿性の傾向があり、それ故、好ましくは防湿包装材料、例えば、アルミニウムホイルブリスタパック、又は好ましくは乾燥剤を含有するポリプロピレンチューブやHDPEびんを用いて包装される。
(i) a)テルミサルタン、少なくとも1つの塩基性物質及び、任意に、可溶化剤及び/又は結晶化抑制剤の水溶液を調製する段階;
b)前記水溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥造粒物を得る段階;
c)前記噴霧乾燥造粒物と水溶性希釈剤とを混合してプレミックスを得る段階;
d)前記プレミックスと滑沢剤とを混合して第1層のための最終のブレンドを得る段階;
e)任意に、工程a)〜d)のいずれかにおいて他の賦形剤及び/又は補助剤を添加する段階
によって第1錠剤層組成物を提供する工程;
(ii) a)-ミキサーで有効成分アムロジピン又はその薬学的に許容しうる塩、1以上の充填剤、流動調整剤及び崩壊剤及び/又は他の賦形剤をブレンドする段階;
-任意に混合物を篩によって乾式篩過して凝集性粒子を分離するとともに含量均一性を改善する段階;
-ミキサーで混合物と残りの賦形剤、例えば滑沢剤をブレンドして最終の組成物を得る段階
を含む直接圧縮プロセス;
b)-ミキサーで有効成分アムロジピン又はその薬学的に許容しうる塩、1以上の充填剤、結合剤、崩壊剤及び任意に他の賦形剤をブレンドする段階;
-造粒液体、好ましくは水を添加することによって混合物を顆粒化する段階;
-顆粒を篩によって湿式篩過してより大きい集塊を分離する段階;
-流動床乾燥機又は真空棚型乾燥機において顆粒を乾燥する段階;
-任意に顆粒を篩によって乾式篩過して凝集性粒子を分離するとともに含量均一性を改善する段階;
-ミキサーで顆粒と残りの賦形剤、例えば1以上の滑沢剤をブレンドして最終組成物を得る段階
を含む湿式造粒プロセス;
c)-ミキサーで有効成分アムロジピン又はその薬学的に許容しうる塩と1以上の充填剤、1以上の崩壊剤、1以上の結合剤、1以上の流動調整剤及び1以上の滑沢剤の一部か又は賦形剤の全てとをブレンドする段階;
-混合物を適切なローラ圧縮機により圧縮する段階;
-前の段階で得られたリボンを適切なミリング又は篩分け段階によって小さな顆粒に小さくする段階;
-任意にミキサーで顆粒と残りの賦形剤をブレンドして最終組成物を得る段階
を含む乾式造粒プロセス
によって第2錠剤層組成物を準備する工程;
(iii)適切なタブレット成形機により段階(i)と(ii)からの第1と第2の錠剤層組成物を圧縮して二層錠剤を形成する工程
を含む。
得られた噴霧乾燥造粒物は、好ましくは次の粒径分布を有する微粉末である。
d10 :≦20μm、好ましくは≦10μm
d50 :≦80μm、好ましくは20〜55μm
d90 :≦350μm、好ましくは50〜150μm
100質量部の有効成分テルミサルタンに基づいて、噴霧乾燥造粒物は、好ましくは、5〜200質量部の塩基性物質及び、任意に、可溶化剤及び/又は結晶化抑制剤を含有する。
水溶性希釈剤は、第1錠剤層組成物の質量に基づいて一般的には30〜95重量%、好ましくは60〜80重量%の量で使われる。
滑沢剤は、第1錠剤層組成物の質量に基づいて一般的には0.1〜5重量%、好ましくは0.3〜2重量%の量でプレミックスに添加される。
混合は、2段階で行われる。即ち、第1混合工程では、噴霧乾燥造粒物と希釈剤が、例えば、高剪断ミキサ又は重力式ブレンダを用いて混合され、第2混合工程では、滑沢剤が、好ましくは高剪断条件下でプレミックスとブレンドされる。しかしながら、本発明の方法は、これらの混合手順に限られず、一般的には、工程c)、d)で、続く工程f)とg)で、例えば、中間スクリーニングを有する容器混合などの代替的混合手順を使うことができる。
本発明は、好ましくは、直接圧縮プロセスによってアムロジピンを有する第2錠剤層組成物を製造する方法であって、
(1)有効成分アムロジピン又はその薬学的に許容しうる塩、例えばミクロクリスタリンセルロース、二塩基性リン酸カルシウム無水物又はアルファー化デンプンなどの1以上の充填剤、デンプングリコール酸ナトリウム又はクロスポビドンなどの崩壊剤、コロイド二酸化ケイ素などの流動調整剤及び/又は他の賦形剤からなる組成物を、成分をミキサーで混合することによって製造する工程;
(2)任意に篩によって工程(1)の組成物を乾式篩過して凝集性粒子を分離するとともに含量均一性を改善する工程; 及び
(3)工程(2)の組成物と残りの賦形剤、例えば、滑沢剤ステアリン酸マグネシウムをミキサで混合する工程
を含む、前記方法に関する。
ローラ圧縮、又は言い換えれば乾式造粒の場合には、アムロジピン又はその薬学的に許容しうる塩と直接圧縮プロセスに用いられる賦形剤の一部の混合物又は、又は全ての賦形剤を含有する完全な混合物が、従来のローラ圧縮機で処理されてリボンを形成し、その後、顆粒までスクリーニングされ、任意に、流動促進剤、滑沢剤、抗粘着剤などの他の賦形剤と混合される。
上記の第1及び第2の錠剤層組成物は、適切なタブレット成形機を用いて、適切なサイズと圧縮強さを有する標的錠剤質量の二層錠剤に圧縮することができる。任意にダイやパンチに適切な外部滑沢剤噴霧システムが、錠剤の製造の間、用いることができ潤滑を改善する。
本発明による二層錠剤の製造のために、別々の錠剤層組成物を上記の方法において二層タブレット成形機、例えば、二層打錠方式でのロータリプレスで圧縮することができる。錠剤層との間にあらゆる相互汚染を避けるために(アムロジピンの分解に生じ得る)、あらゆる造粒残留物は打錠チャンバ内のダイ錠剤の強い吸引によって打錠の間に注意深く除去されなければならない。
慢性安定狭心症、血管痙攣狭心症、脳卒中、心筋梗塞、うっ血性心不全、糖尿病、異脂肪血症又は痴呆の追加の治療又は予防が特に好ましい。
更に本発明を示すために、次の限定されない実施例を示す。
Claims (15)
- 水溶性希釈剤及び塩基性物質を含む溶解性錠剤マトリックス中にテルミサルタンを有する第1層と崩壊性又は浸食性錠剤マトリックス中にアムロジピンを有する第2層を含む医薬錠剤。
- テルミサルタンがアモルファスな形態にある、請求項1記載の錠剤。
- 溶解性錠剤マトリックスが即放性特性を有する、請求項1記載の錠剤。
- 塩基性物質が、アルカリ金属水酸化物、塩基性アミノ酸及びメグルミンより選ばれる、請求項1記載の錠剤。
- 水溶性希釈剤が、単糖類; オリゴ糖類; 及び糖アルコールより選ばれる、請求項1記載の錠剤。
- 水溶性希釈剤が、グルコース; スクロース、ラクトース; ソルビトール、マンニトール、又はキシリトールである、請求項5記載の錠剤。
- 溶解性錠剤マトリックスが、結合剤、担体、充填剤、滑沢剤、流動調整剤、結晶化抑制剤、可溶化剤、着色剤、pH調整剤、界面活性剤及び乳化剤より選ばれる他の賦形剤及び補助剤をさらに含む、請求項1記載の錠剤。
- テルミサルタンを有する第1錠剤層組成物が、テルミサルタンと塩基性物質を含む水溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥造粒物を得、前記噴霧乾燥造粒物と水溶性希釈剤とを混合してプレミックスを得、前記プレミックスと滑沢剤とを混合して最終ブレンドを得ることにより製造される、請求項1記載の錠剤。
- 第2層の崩壊性又は浸食性錠剤マトリックスが、1以上の充填剤、崩壊剤、滑沢剤及び、任意に、結合剤、流動調整剤又は他の賦形剤及び補助剤を含む、請求項1記載の錠剤。
- アムロジピンを有する第2錠剤層組成物が、直接圧縮、湿式造粒又はローラ圧縮プロセスによって製造される、請求項9記載の錠剤。
- 第1層が、10-160mgのテルミサルタンを含有する、請求項1記載の錠剤。
- 第2層が、1-20mgのアムロジピンを含有する、請求項1記載の錠剤。
- 耐湿性包装材料に包装された、請求項1記載の錠剤。
- 高血圧症を、単独で、又は、慢性安定狭心症、血管痙攣狭心症、脳卒中、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、うっ血性心不全、心臓血管疾患、糖尿病、インスリン抵抗、グルコース寛容減損、糖尿病前期、2型糖尿病、糖尿病性腎障害、代謝性症候群(X症候群)、肥満、異脂肪血症、過トリグリセリド血症、C反応性タンパク質の高血清濃度、リポタンパク(a)の高血清濃度、ホモシステインの高血清濃度、低密度リポタンパク質(LDL)-コレステロールの高血清濃度、リポタンパク関連のホスホリパーゼ(A2)の高血清濃度、高密度リポタンパク質(HDL)-コレステロールの低血清濃度、HDL(2b)-コレステロールの低血清濃度、アジポネクチンの低血清濃度、認識衰退及び痴呆からなる群より選ばれる症状の治療又は予防と組み合わせて、治療するための請求項1記載の錠剤の製造方法。
- 治療又は予防される症状が慢性安定狭心症、血管痙攣狭心症、脳卒中、心筋梗塞、うっ血性心不全、糖尿病、異脂肪血症又は痴呆である、請求項14記載の方法。
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