JP6199531B2 - 経口崩壊性錠剤 - Google Patents

Description

本発明は坑高血圧薬テルミサルタンを含む錠剤の調製方法及びその方法により製造された経口崩壊性錠剤に関する。

テルミサルタンはEP-A-502314に開示された高血圧及びその他の医療指示の治療のために開発されたアンジオテンシンII受容体アンタゴニストである。その化学名は下記の構造を有する４‘−［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ビフェニル−２−カルボン酸である。

テルミサルタンはその遊離酸形態で製造され、供給される。それはpH１〜７の間の胃腸道の生理pH範囲における水系中のその非常に不充分な溶解性を特徴とする。WO 00/43370に開示されたように、結晶性テルミサルタンは異なる融点を有する二つの多形形態で存在する。熱及び湿度の影響下で、一層低い融点の多形Ｂは一層高い融点の多形Ａへと不可逆的に変換する。
経口崩壊性錠剤（ＯＤＴ）は水なし又は咀嚼しないでｏＥｒ崩壊物を迅速に溶解する固体の医薬剤形である。

経口崩壊の性質を有するテルミサルタン錠剤の調製方法を提供することにより、本発明はテルミサルタン錠剤を飲み込むのに難点を有する患者又は制限された水摂取の患者のコンプライアンスを促す。

本発明によれば、トウモロコシ澱粉の存在下でのテルミサルタン顆粒の被覆及びその後の微結晶性セルロース及び崩壊剤とのその顆粒のブレンドは、錠剤（これらは経口崩壊を示す）の圧縮のための外部潤滑を使用することを可能にする。

本発明は
(a) テルミサルタン、塩基性剤及び表面活性剤の水溶液を第一の充填剤及び流動性調節剤に噴霧して第一の顆粒を得、その顆粒を乾燥させ、
(b) 第一の顆粒をトウモロコシ澱粉の如き被覆剤で一緒に被覆して被覆された顆粒を得、
(c) 前記被覆された顆粒を乾燥させ、篩分け（即ち、解凝集を確実にするために篩分け）、
(d) 乾燥され、篩分けられた顆粒を第二の充填剤、流動性調節剤及び崩壊剤とブレンドし、そして
(e) 潤滑剤の存在下で外部潤滑を使用してそのブレンドを錠剤形成することを含むテルミサルタン錠剤の調製方法に関する。

日本で認可されたテルミサルタン錠剤は侵食型の遅い崩壊を示す。テルミサルタンを含む顆粒はテルミサルタン、メグルミン及びポロキサマー溶液を更なる賦形剤に噴霧して粘着性及び良好な圧縮性を有するテルミサルタン顆粒をもたらすことにより流動床造粒機中で製造される。
予期しないことに、本発明はトウモロコシ澱粉を第一の顆粒に添加する被覆プロセス工程により遅い錠剤崩壊を改良することができ、その工程は顆粒表面を被覆し、第一の顆粒の粘着性を低減する。被覆された顆粒の粒子サイズを調節して良好な含量一様性(CU)を得ることは有益であると判明した。
被覆された顆粒につき、低下された圧縮性が観察されたが、微結晶性セルロース及びクロスポビドンの任意の添加により被覆された顆粒の圧縮性が驚くことに改良し得る。
経口崩壊時間の更なる減少は錠剤形成中のステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤による外部潤滑を使用して達成し得る。
活性成分テルミサルタンは一般にその遊離酸形態で供給されるが、ナトリウム塩の如き医薬上許される塩がまた使用されてもよい。
好適な塩基性剤の特別な例はアルカリ金属水酸化物、例えば、NaOH及びKOH ；塩基性アミノ酸、例えば、アルギニン及びリシン；並びにメグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）であり、メグルミンが好ましい。
表面活性剤及び乳化剤はイオン性又はノニオン性であってもよく、後者が好ましい。例はポロキサマー及びプルロニクスである。好適なポロキサマーは6000〜10000 の平均分子量を有する。ポロキサマーの好適な例はポロキサマー182LF 、ポロキサマー188 及びポロキサマー331 である。
第一の充填剤はセルロース、無水二塩基性リン酸カリウム、エリスリトール、マンニトール、微結晶性セルロース、及びアルファ化澱粉（pregelatinized starch）からなる群から選ばれる。好ましい第一の充填剤はエリスリトールである。

被覆剤はトウモロコシ澱粉、アルファ化澱粉、ラクトース、Ｄ−マンニトール、エリスリトール又は微結晶性セルロースから選ばれる。
被覆された顆粒とブレンドするための第二の充填剤はセルロース、エリスリトール、マンニトール、微結晶性セルロース及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれる。好ましい第二の充填剤は微結晶性セルロースである。
好適な流動性調節剤は無水ケイ酸、コロイド二酸化ケイ素及びタルクである。軽質無水ケイ酸、特に無水のコロイドシリカが特に好ましい。
崩壊剤はナトリウム澱粉グリコレート、クロスポビドン（架橋されたポリビニルピロリドン）、トウモロコシ澱粉及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれる。好ましい崩壊剤はクロスポビドンである。
好適な潤滑剤はステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムであり、後者が好ましい。
好ましくは、上記方法のプロセス工程 (a)において、流動床造粒機が使用され、これは必要により第一の顆粒の乾燥に同様に使用し得る。また、トレイ乾燥機が第一の顆粒を乾燥するのに使用し得る。
流動床造粒機がプロセス工程 (a)で使用される場合、被覆された顆粒がプロセス工程 (b)でトウモロコシ澱粉を流動床造粒機に入れ、水を噴霧することにより第一の顆粒をトウモロコシ澱粉で一緒に被覆することにより得られる。また、水性トウモロコシ澱粉懸濁液がプロセス工程 (b)で流動床造粒機中で第一の顆粒に噴霧し得る。
続いて、被覆された顆粒が流動床造粒機又はトレイ乾燥機中で乾燥し得る。

本発明の更なる実施態様は
アンジオテンシンII受容体アンタゴニストテルミサルタン20-80 mg、
アルカリ金属水酸化物、塩基性アミノ酸及びメグルミンからなる群から選ばれた塩基性賦形剤20-80 mg、例えば、NaOH2-33mg又はKOH 3-46mg又はNaHCO₃、KHCO₃ 、Na₂CO₃、K₂CO₃ 、Na₂HPO₄ もしくはK₂HPO₄ 4-80mg、
セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、エリスリトール、マンニトール、微結晶性セルロース及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれた第一の充填剤20-350mg
トウモロコシ澱粉、アルファ化澱粉、ラクトース、D-マンニトール、エリスリトール又は微結晶性セルロースからなる群から選ばれた第一の顆粒の被覆剤20-150mg
ナトリウム澱粉グリコレート、クロスポビドン、トウモロコシ澱粉及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれた崩壊剤5-50mg 、
表面活性剤／乳化剤ポロキサマー188 2-20mg、
甘味料0.5-10mg、
流動性調節剤軽質無水ケイ酸0.12-1.2mg、
潤滑剤0.01-1.0mg、及び
染料又は顔料0.01-1.0mg
を含む経口崩壊性錠剤である。
前記錠剤は150-740mg、好ましくは300-700mg、更に好ましくは約340 又は680mgの質量を有する。

こうして、錠剤が
３〜50質量％、好ましくは５〜35質量％のテルミサルタン、
0.25〜20質量％、好ましくは0.40〜15質量％の塩基性剤、及び
30〜95質量％、好ましくは10〜80質量％の第一の充填剤及び第二の充填剤、
1-50質量％、好ましくは5-25質量％の崩壊剤、
0.1-10質量％、好ましくは10質量％の表面活性剤、例えば、ポロキサマー188、
0.1-5質量％、好ましくは0.5-2質量％の甘味料、
0.01-1質量％、好ましくは0.05-0.5質量％の流動性調節剤、
0.1 質量％未満、即ち、痕跡量の潤滑剤、及び
0.1 質量％未満、即ち、痕跡量の染料又は顔料
を含む。
その他の（任意の）成分は、例えば、下に示される量の一種以上の下記の賦形剤及び／又はアジュバントから選ばれてもよい。
１〜10質量％、好ましくは２〜８質量％の結晶化遅延剤、
１〜10質量％、好ましくは２〜８質量％の可溶化剤、
0.5 〜10質量％、好ましくは２〜８質量％のpH調節剤。
錠剤は無定形テルミサルタン10-160mg、好ましくは20-80 mg又は40-80 mgを含む。
好ましい塩基性賦形剤はメグルミンである。
好ましい充填剤はエリスリトール及び微結晶性セルロースである。
好ましい崩壊剤はクロスポビドン（架橋されたポリビニルピロリドン）、トウモロコシ澱粉及びアルファ化澱粉である。
好ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
好ましい甘味料はサッカリンナトリウムである。
好ましい染料又は顔料は鉄酸化物、例えば、酸化鉄ブラックである。
本発明に従って得られた錠剤は迅速に（例えば、10-30 秒以内に）崩壊する。
本発明の錠剤の吸湿性を最小にするために、それらはアルミニウムパウチ、アルミニウムサッシェ又はガラスびん、ポリプロピレン管及びHDPEびん（これらは乾燥剤を含むことが好ましい）中でPVC/PVDCブリスターの如き耐湿性包装材料を使用して包装し得る。

上記方法は単独で、又は慢性安定アンギーナ、血管痙攣性アンギーナ、卒中、心筋梗塞、一時的虚血性発作、鬱血性心不全、心血管疾患、糖尿病、インスリン耐性、耐糖能異常、前糖尿病、２型真性糖尿病、糖尿病性腎症、代謝症候群（症候群Ｘ）、肥満、脂質異常、高トリグリセライド血、C-反応性タンパク質の上昇された血清濃度、リポタンパク質(a) の上昇された血清濃度、ホモシステインの上昇された血清濃度、低密度リポタンパク質(LDL)-コレステロールの上昇された血清濃度、リポタンパク質関連ホスホリパーゼ(A2)の上昇された血清濃度、高密度リポタンパク質(HDL)-コレステロールの低下された血清濃度、HDL(2b)- コレステロールの低下された血清濃度、アジポネクチンの低下された血清濃度、鬱血性消耗性疾患及び痴呆からなる群から選ばれた症状の治療又は予防と組み合わせて高血圧を治療するための本発明の経口崩壊性錠剤の製造に使用し得る。
慢性安定アンギーナ、血管痙攣性アンギーナ、卒中、心筋梗塞、鬱血性心不全、糖尿病、脂質異常又は痴呆の付加的な治療又は予防が特に好ましい。
上昇された血圧（高血圧）を低下することに加えて、錠剤が慢性安定アンギーナ、血管痙攣性アンギーナ、卒中、心筋梗塞、鬱血性心不全、糖尿病、脂質異常又は痴呆を治療又は予防するための方法に使用し得る。
本発明を更に説明するために、下記の非限定実施例が示される。

実施例１：表面活性剤及び塩基性剤とのテルミサルタンの最初の造粒
造粒液体の調製
ポロキサマー188 を精製水に撹拌しながら溶解する。
撹拌しながら、透明な溶液が得られるまでメグルミンをその溶液に添加する。
均一な溶液が得られるまで、撹拌を続けてテルミサルタンを添加する。
得られる溶液は透明であることを必要とする。
最初の造粒
エリスリトール、軽質無水ケイ酸及び顔料を流動床造粒機に移す。
素早く予備混合し、造粒液体中で噴霧する。
乾燥
造粒方法の完結後に、顆粒を乾燥させる。

実施例２：トウモロコシ澱粉による第一の顆粒の被覆
実施例１の顆粒、トウモロコシ澱粉及び顔料を流動床造粒機に移し、精製水中で噴霧する。
実施例３：被覆された顆粒の篩分け
1-5 mmのメッシュサイズを有する篩を使用して実施例２の顆粒を篩分ける。
実施例４：崩壊剤、第二の充填剤及び流動性調節剤との篩分けられた顆粒のブレンド
実施例３の篩分けられた顆粒を微結晶性セルロース、甘味料、顔料、流動性調節剤及び崩壊剤と混合する。
実施例５：外部潤滑を使用する錠剤形成
実施例４で得られたブレンドを外部潤滑システムを備えた錠剤プレスで錠剤に圧縮する。

実施例６：テルミサルタンODT 40mg

実施例７：テルミサルタンODT 20mg

実施例８：テルミサルタンODT 80mg

Claims (15)

1. (a) テルミサルタン、塩基性剤及び表面活性剤の水溶液を第一の充填剤及び流動性調節剤に噴霧して第一の顆粒を得、その顆粒を乾燥させ、
   (b) 前記第一の顆粒を、トウモロコシ澱粉、アルファ化澱粉、ラクトース、D-マンニトール、エリスリトール及び微結晶性セルロースからなる群から選ばれた被覆剤で被覆して、被覆された顆粒を得、
   (c) 前記被覆された顆粒を、乾燥させ、篩分けし、
   (d) 前記乾燥され、篩分けられ、被覆された顆粒を、セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、エリスリトール、マンニトール、微結晶性セルロース、トウモロコシ澱粉、及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれた第二の充填剤、流動性調節剤並びにナトリウム澱粉グリコレート、クロスポビドン、トウモロコシ澱粉及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれた崩壊剤とブレンドし、そして
   (e) 潤滑剤の存在下で外部潤滑を使用してそのブレンドを錠剤形成することを含むテルミサルタン錠剤の調製方法。
2. 塩基性剤がアルカリ金属水酸化物、塩基性アミノ酸、メグルミン、NaOH、KOH、NaHCO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Na₂HPO₄及びK₂HPO₄からなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
3. 表面活性剤がノニオン表面活性剤の群から選ばれる、請求項１記載の方法。
4. 第一の充填剤がセルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、エリスリトール、マンニトール、微結晶性セルロース、及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
5. 流動性調節剤が軽質無水ケイ酸である、請求項１記載の方法。
6. プロセス工程(b)で、第一の顆粒をトウモロコシ澱粉でその表面に被覆する、請求項１記載の方法。
7. 第二の充填剤が微結晶性セルロースである、請求項１記載の方法。
8. 崩壊剤がナトリウム澱粉グリコレート、クロスポビドン、トウモロコシ澱粉及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
9. 崩壊剤がクロスポビドンである、請求項８記載の方法。
10. 潤滑剤がステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
11. 潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１０記載の方法。
12. プロセス工程(a)及び(b)で流動床造粒機を使用し、造粒機中で顆粒を乾燥させる、請求項１記載の方法。
13. アンジオテンシンII受容体アンタゴニストであるテルミサルタン20-80 mg、
    塩基性賦形剤であるメグルミン20-80 mg、
    セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、エリスリトール、マンニトール、微結晶性セルロース、トウモロコシ澱粉、及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれた充填剤20-350mg、
    トウモロコシ澱粉、アルファ化澱粉、ラクトース、D-マンニトール、エリスリトール又は微結晶性セルロースから選ばれた被覆剤であって、テルミサルタン、メグルミン及びポロキサマー188を含む顆粒の被覆剤20-150mg、
    ナトリウム澱粉グリコレート、クロスポビドン、トウモロコシ澱粉及びアルファ化澱粉からなる群から選ばれた崩壊剤5-50mg、
    表面活性剤／乳化剤であるポロキサマー188 2-20mg、
    甘味料0.5-10mg、
    流動性調節剤である軽質無水ケイ酸0.12-1.2mg、
    潤滑剤0-0.01 mg、
    染料又は顔料0-0.01 mg
    を含む、150-740mgを有する経口崩壊性錠剤。
14. 錠剤が無定形テルミサルタン20mg、40mg又は80mgを含む、請求項１３記載の経口崩壊性錠剤。
15. 高血圧、慢性安定アンギーナ、血管痙攣性アンギーナ、卒中、心筋梗塞、鬱血性心不全、糖尿病、脂質異常又は痴呆を治療又は予防するための、請求項１３記載の経口崩壊性錠剤。