JP5069300B2 - オピオイド鎮痛薬を含む不正改変抵抗性経口医薬剤形 - Google Patents

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Description

本出願は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、２００６年８月２５日出願の米国仮出願第６０／８４０２４４号の優先権を主張するものである。
本発明は、医薬剤形、例えばオピオイド鎮痛薬を含む不正改変抵抗性剤形、ならびにその製造方法、使用、および治療方法に関する。
医薬品は、濫用の対象となることがある。例えば、特定用量のオピオイド作用薬は、経口で投与された同一用量に比較して非経口で投与されるとより強力である可能性がある。いくつかの製剤は、その中に含まれるオピオイド作用薬を不法使用に供するために、不正に改変される場合がある。制御放出性オピオイド作用薬製剤は、その中に含まれるオピオイド作用薬に経口または非経口投与による即放性を提供するために、薬物濫用者によって破砕され、あるいは溶媒（例えば、エタノール）での抽出にかけられることがある。
エタノールへの曝露によってオピオイドの一部を遊離させることのできる制御放出性オピオイド作用薬剤形は、患者が、使用説明書を無視し、該剤形と一緒にアルコールを同時に使用すると、患者は、予定されたよりもより急速に用量を受け入れるという結果をもたらす場合がある。
アルコールと接触してもオピオイドの放出特性がそれほど変更されず、かつ／または破砕に対する抵抗性を備えた、オピオイド作用薬を含む経口医薬剤形に対する必要性が、当技術分野で存在し続けている。
本発明の特定の実施形態の目的は、不正改変抵抗性のある、オピオイド鎮痛薬などの活性薬剤を含む持続放出性経口剤形を提供することである。
本発明の特定の実施形態の目的は、破砕に対して抵抗性のある、オピオイド鎮痛薬などの活性薬剤を含む持続放出性経口剤形を提供することである。
本発明の特定の実施形態の目的は、アルコールと一緒にまたは接触して同時に使用した場合のアルコール抽出および用量の即時大量放出に対する抵抗性のある、オピオイド鎮痛薬などの活性薬剤を含む持続放出性経口剤形を提供することである。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む錠剤または多粒子形態の持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該錠剤または個別多粒子は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤または個別多粒子の厚さの約６０％以下に相当する平坦化後の錠剤または個別多粒子の厚さを特徴とし、前記平坦化錠剤または平坦化多粒子は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、非平坦化対照錠剤または非平坦化対照多粒子の対応するインビトロ溶出速度から約２０％の限度を超えては逸脱しない０．５時間の溶出で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とするインビトロ溶出速度をもたらす。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む錠剤または多粒子形態の持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該錠剤または個別多粒子は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤または個別多粒子の厚さの約６０％以下に相当する平坦化後の錠剤または個別多粒子の厚さを特徴とし、該平坦化または非平坦化錠剤あるいは平坦化または非平坦化多粒子は、４０％エタノールを含む３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、平坦化および非平坦化対照錠剤または平坦化および非平坦化対照多粒子をそれぞれ使用してエタノールを含まない３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された対応するインビボ溶出速度から約２０％の限度を超えては逸脱しない０．５時間の溶出で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とするインビトロ溶出速度をもたらす。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）少なくとも１種の活性薬剤
を少なくとも含む組成物を含み、組成物は、少なくとも約８０重量％のポリエチレンオキシドを含む。
特定のこのような実施形態によれば、活性薬剤は塩酸オキシコドンであり、組成物は、約５重量％を超える塩酸オキシコドンを含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）少なくとも１種の活性薬剤、
（２）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（３）レオロジー測定に基づいて１，０００，０００未満の分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド
を少なくとも含む組成物を含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法を対象とし、該方法は、
（ａ）少なくとも
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）少なくとも１種の活性薬剤
を組み合わせて組成物を形成するステップと、
（ｂ）組成物を成形して持続放出性マトリックス製剤を形成するステップと、
（ｃ）持続放出性マトリックス製剤を低くても前記ポリエチレンオキシドの軟化温度である温度に少なくとも約１分間さらす硬化ステップを含む、前記持続放出性マトリックス製剤を硬化するステップと
を含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法を対象とし、該方法は、
（ａ）少なくとも
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）少なくとも１種の活性薬剤
を組み合わせて組成物を形成するステップと、
（ｂ）組成物を成形して持続放出性マトリックス製剤を形成するステップと、
（ｃ）前記ポリエチレンオキシドが少なくとも部分的に融解する硬化ステップを少なくとも含む、前記持続放出性マトリックス製剤を硬化するステップと
を含む。
特定の実施形態において、本発明は、活性薬剤を含む持続放出性マトリックス製剤を含む、錠剤または多粒子形態の持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該錠剤または個別多粒子は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤または個別多粒子の厚さの約６０％以下に相当する平坦化後の錠剤または個別多粒子の厚さを特徴とし、前記平坦化錠剤または平坦化多粒子は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、非平坦化対照錠剤または非平坦化対照多粒子の対応するインビトロ溶出速度から約２０％の限界を超えては逸脱しない０．５時間の溶出で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とするインビトロ溶出速度をもたらす。
特定の実施形態において、本発明は、活性薬剤を含む持続放出性マトリックス製剤を含む、錠剤または多粒子形態の持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該錠剤または個別多粒子は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤または個別多粒子の厚さの約６０％以下に相当する平坦化後の錠剤または個別多粒子の厚さを特徴とし、前記平坦化錠剤または平坦化多粒子、および非平坦化対照錠剤または非平坦化対照多粒子は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、０．５時間後に活性薬剤の約５〜約４０重量％が放出されるインビトロ溶出速度をもたらす。
特定の実施形態において、本発明は、活性薬剤を含む持続放出性マトリックス製剤を含む、錠剤または多粒子形態の持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該錠剤または個別多粒子は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤または個別多粒子の厚さの約６０％以下に相当する平坦化後の錠剤または個別多粒子の厚さを特徴とし、平坦化または非平坦化錠剤あるいは平坦化または非平坦化多粒子は、４０％エタノールを含む３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、平坦化および非平坦化対照錠剤または平坦化および非平坦化対照多粒子をそれぞれ使用してエタノールを含まない３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された対応するインビボ溶出速度から約２０％の限度を超えては逸脱しない０．５時間の溶出で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とするインビトロ溶出速度をもたらす。
特定の実施形態において、本発明は、活性薬剤を含む持続放出性マトリックス製剤を含む、錠剤または多粒子形態の持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該錠剤または個別多粒子は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤または個別多粒子の厚さの約６０％以下に相当する平坦化後の錠剤または個別多粒子の厚さを特徴とし、平坦化または非平坦化錠剤、あるいは平坦化または非平坦化多粒子は、４０％または０％エタノールを含む３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、０．５時間後に活性薬剤の約５〜約４０重量％が放出されるインビトロ溶出速度をもたらす。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）オピオイド鎮痛薬から選択される少なくとも１種の活性薬剤
を少なくとも含む組成物を含み、組成物は、少なくとも約８０重量％のポリエチレンオキシドを含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）１０ｍｇの塩酸オキシコドン
を少なくとも含む組成物を含み、組成物は、少なくとも約８５重量％のポリエチレンオキシドを含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）１５ｍｇまたは２０ｍｇの塩酸オキシコドン
を少なくとも含む組成物を含み、組成物は、少なくとも約８０重量％のポリエチレンオキシドを含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）４０ｍｇの塩酸オキシコドン
を少なくとも含む組成物を含み、組成物は、少なくとも約６５重量％のポリエチレンオキシドを含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）６０ｍｇまたは８０ｍｇの塩酸オキシコドン
を少なくとも含む組成物を含み、組成物は、少なくとも約６０重量％のポリエチレンオキシドを含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）８ｍｇの塩酸ヒドロモルフォン
を少なくとも含む組成物を含み、組成物は、少なくとも約９４重量％のポリエチレンオキシドを含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）１２ｍｇの塩酸ヒドロモルフォン
を少なくとも含む組成物を含み、組成物は、少なくとも約９２重量％のポリエチレンオキシドを含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）３２ｍｇの塩酸ヒドロモルフォン
を少なくとも含む組成物を含み、組成物は、少なくとも約９０重量％のポリエチレンオキシドを含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、持続放出性マトリックス製剤は、
（１）オピオイド鎮痛薬から選択される少なくとも１種の活性薬剤、
（２）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（３）レオロジー測定に基づいて１，０００，０００未満の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド
を少なくとも含む組成物を含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも８００，０００の分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）オピオイド鎮痛薬から選択される少なくとも１種の活性薬剤
を少なくとも含む組成物を含み、組成物は、少なくとも約８０重量％のポリエチレンオキシドを含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）少なくとも１種の活性薬剤
を少なくとも含む組成物を含み、持続放出性マトリックス製剤は、圧子圧入試験にかけた場合に、少なくとも約１１０Ｎのクラック発生荷重を有する。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）少なくとも１種の活性薬剤
を少なくとも含む組成物を含み、持続放出性マトリックス製剤は、圧子圧入試験にかけた場合に、少なくとも約１．０ｍｍの「クラック発生までの侵入深さ距離」を有する。
特定の実施形態において、本発明は、オピオイド鎮痛薬を含む本発明による剤形を、疼痛を治療するためにそれを必要とする患者に投与する治療方法を対象とする。
特定の実施形態において、本発明は、疼痛治療用医薬を製造するための、オピオイド鎮痛薬を含む本発明による剤形の使用を対象とする。
特定の実施形態において、本発明は、オピオイドから選択される活性薬剤を含む持続放出性固形経口剤形の製造における、該持続放出性固形経口剤形にアルコール抽出に対する抵抗性を付与するためのマトリックス形成材料としての、レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する高分子量ポリエチレンの使用を対象とする。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法を対象とし、該方法は、
（ａ）少なくとも
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）少なくとも１種の活性薬剤
を組み合わせて組成物を形成するステップと、
（ｂ）組成物を成形して持続放出性マトリックス製剤を形成するステップと、
（ｃ）持続放出性マトリックス製剤を低くても前記ポリエチレンオキシドの軟化温度である温度に少なくとも約５分間さらす硬化ステップを少なくとも含む、前記持続放出性マトリックス製剤を硬化させるステップと
を含む。
本発明の特定の実施形態によれば、持続放出性固形医薬剤形は、坐薬として使用するために存在する。
用語「持続放出性」は、本発明の目的に関して、通常の剤形（例えば、溶液または即時放出性剤形）として提供される薬物に比較して、該薬物を摂取後長期にわたって利用可能にするように製剤され、それによって、投与頻度の低減を可能にする製品を指すと定義される。
用語「即時放出性」は、本発明の目的に関して、薬物が、該薬物の溶出または吸収を遅延または延長することを意図せずに、胃腸内容物中で溶出することを可能にするように製剤される製品を指すと定義される。
用語「持続放出性固形経口医薬剤形」は、「持続放出性マトリックス製剤」などの持続放出性形態中に単位用量の活性薬剤、および任意選択で、保護コーティングまたはカプセルなどの当技術分野で通常的なその他の補助薬および添加剤、および任意選択で、該剤形中で使用される任意のその他の付加的な特性付与成分または成分を含む投与形態を指す。特別に指摘しない限り、用語「持続放出性固形経口医薬剤形」は、無傷の形態、すなわち、何らかの不正改変をされる前の前記剤形を指す。持続放出性医薬剤形は、例えば、持続放出性マトリックス製剤を含む錠剤、または多粒子形態の持続放出性マトリックス製剤を含むカプセルでよい。「持続放出性医薬剤形」は、活性薬剤の一部を持続放出性の形態で、かつ活性薬剤のもう１つの部分を即時放出性の形態、例えば、該剤形を取り囲む活性薬剤の即時放出層または該剤形内に含まれる即時放出性成分として含むことができる。
用語「持続放出性マトリックス製剤」は、本発明の目的に関して、少なくとも１種の活性薬剤、および持続放出性を付与する少なくとも１種の特性付与成分、例えば、高分子量ポリエチレンオキシドなどの持続放出性マトリックス材料を含む組成物の成型された固形形態と定義される。該組成物は、任意選択で、すなわちこれら２種の化合物の他に、さらなる活性薬剤、追加の遅延剤、ならびに／あるいは限定はされないが低分子量ポリエチレンオキシドおよび当技術分野で通常的な他の補助薬および添加剤を含むその他の材料を含むことができる。
用語「生物学的に同等／生物学的同等性」は、本発明の目的に関して、比率（治験薬／対照薬）に関して推定される９０％信頼区間が８０．００％〜１２５．００％の範囲に包含される、活性薬剤に関するＣｍａｘ、ＡＵＣｔ、およびＡＵＣｉｎｆの幾何平均値を提供する剤形を指すと定義される。好ましくは、平均値Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔ、およびＡＵＣｉｎｆは、摂食および絶食状態の双方で測定した場合に、８０．００％〜１２５．００％の範囲に包含される。
用語「ポリエチレンオキシド」は、本発明の目的に関して、当技術分野で通常的であるように測定した場合に、少なくとも２５，０００の分子量を有する、好ましくは少なくとも１００，０００の分子量を有すると定義される。より低分子量の組成物は、通常、ポリエチレングリコールと呼ばれる。
用語「高分子量ポリエチレンオキシド」は、本発明の目的に関して、少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有すると定義される。本発明の目的に関して、概略分子量は、レオロジー測定に基づく。ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの２重量％水溶液が、ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．１を１０ｒｐｍ、２５℃で使用して、４００〜８００ｍＰａｓ（ｃＰ）の範囲の粘度を示す場合に、１，０００，０００の概略分子量を有すると見なされる。ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの２重量％水溶液が、ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．３を１０ｒｐｍ、２５℃で使用して、２０００〜４０００ｍＰａｓ（ｃＰ）の範囲の粘度を示す場合に、２，０００，０００の概略分子量を有すると見なされる。ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの１重量％水溶液が、ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２を２ｒｐｍ、２５℃で使用して、１６５０〜５５００ｍＰａｓ（ｃＰ）の範囲の粘度を示す場合に、４，０００，０００の概略分子量を有すると見なされる。ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの１重量％水溶液が、ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２を２ｒｐｍ、２５℃で使用して、５５００〜７５００ｍＰａｓ（ｃＰ）の範囲の粘度を示す場合に、５，０００，０００の概略分子量を有すると見なされる。ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの１重量％水溶液が、ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２を２ｒｐｍ、２５℃で使用して、７５００〜１０，０００ｍＰａｓ（ｃＰ）の範囲の粘度を示す場合に、７，０００，０００の概略分子量を有すると見なされる。ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの１重量％水溶液が、ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２を２ｒｐｍ、２５℃で使用して、１０，０００〜１５，０００ｍＰａｓ（ｃＰ）の範囲の粘度を示す場合に、８，０００，０００の概略分子量を有すると見なされる。より低分子量のポリエチレンオキシドに関して、ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの５重量％水溶液が、ブルックフィールド粘度計ＲＶＴ型、スピンドルＮｏ．１を５０ｒｐｍ、２５℃で使用して、３０〜５０ｍＰａｓ（ｃＰ）の範囲の粘度を示す場合に、１００，０００の概略分子量を有すると見なされ、ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの５重量％水溶液が、ブルックフィールド粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２を２ｒｐｍ、２５℃で使用して、８８００〜１７，６００ｍＰａｓ（ｃＰ）の範囲の粘度を示す場合に、９００，０００の概略分子量を有すると見なされる。
用語「低分子量ポリエチレンオキシド」は、本発明の目的に関して、上で概略を述べたレオロジー測定に基づいて、１，０００，０００未満の概略分子量を有すると定義される。
用語「直接圧縮」は、本発明の目的に関して、錠剤またはその他任意の圧縮された剤形が、化合物を乾式混合するステップ、および該乾式混合物を圧縮して剤形を形成するステップを含む方法によって、例えば、拡散ブレンドおよび／または対流混合法を使用して作製される打錠方法を指すと定義される（例えば、産業向けガイダンス、ＳＵＰＡＣ−ＩＲ／ＭＲ：即時放出性および調節放出性固形経口剤形、製造装置補遺）。
用語「自由流動錠剤床」は、本発明の目的に関して、例えば適切な回転速度に設定されたコーティングパン中または錠剤の流動床中のように、相対的な運動状態が保持されている錠剤のバッチを指すと定義される。自由流動錠剤床は、好ましくは、錠剤が互いに固着することを低減または防止する。
用語「平坦化」および関連用語は、錠剤またはその他の剤形の本発明による平坦化の文脈で使用される場合、錠剤が、直径に実質上垂直かつ例えば錠剤の厚さと実質上一直線をなした方向から印加される荷重にさらされることを意味する。その荷重は、（別途明白に言及しない限り）ｃａｒｖｅｒ型ベンチプレスを用い、目標平坦度／減厚を達成するのに必要な程度まで印加することができる。本発明の特定の実施形態によれば、平坦化は、錠剤をばらばらにする破壊を起こすことはないが、端部割落およびクラックが発生する可能性がある。平坦度は、非平坦化錠剤の厚さと比較した平坦化錠剤の厚さを、非平坦化錠剤の厚さを基準にした％厚さで表現して記述される。錠剤だけでなく、平坦化は、任意形状の剤形に適用することができ、その荷重は、形状が球形以外の場合には該形状の最小直径（すなわち、厚さ）と実質上一直線をなした方向から、形状が球形の場合には任意の方向から印加される。次いで、その平坦度は、初期形状が非球形の場合には、非平坦化形状の厚さ／最小直径と比較した平坦化形状の厚さ／最小直径を、非平坦化形状の厚さ／最小直径を基準にした％厚さで、あるいは初期形状が球形の場合には、非平坦化直径を基準にした％厚さで表現して記述される。厚さは、シックネスゲージ（例えば、デジタルシックネスゲージまたはデジタルキャリパー）を使用して測定される。図４〜６には、ｃａｒｖｅｒベンチプレスを使用して平坦化された場合の錠剤を示す。錠剤の初期形状は、図１〜３の左側の写真に示されている。
本発明の特定の実施形態において、錠剤／剤形を平坦化するには、ベンチプレスだけでなく、ハンマーを使用できる。このような平坦化方法では、ハンマー打撃が、例えば錠剤の厚さと実質上一直線をなした方向から手動で印加される。次いで、平坦度は、やはり、初期形状が非球形の場合には、非平坦化形状と比較した平坦化形状の厚さ／最小直径を、非平坦化形状の厚さ／最小直径を基準にした％厚さで、あるいは初期形状が球形の場合には、非平坦化直径を基準にした％厚さで表現して記述される。厚さは、シックネスゲージ（例えば、デジタルシックネスゲージまたはデジタルキャリパー）を使用して測定される。
対照的に、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１８版、１９９０年、第８９章「Ｏｒａｌ Ｓｏｌｉｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ」１６３３〜１６６５頁に記載されているような、シュロイニガー装置を使用する破壊強度および錠剤硬度試験を実施する場合、錠剤／剤形は、平行に配置された一対の平板の間に置かれ、該平板を使って、荷重が、厚さに対して実質上垂直にかつ錠剤の直径と実質上一直線に印加され、それによって、その方向で直径を減じるように圧縮される。この縮小した直径は、破壊強度試験を実施する前の錠剤直径を基準にした％直径によって記述される。破壊強度または錠剤硬度は、被試験錠剤／剤形が壊れる時点での荷重として記述される。壊れないが、印加された荷重により変形する錠剤／剤形は、その特定の荷重に対して耐破壊性であると見なされる。
錠剤／剤形の強度を定量化するためのさらなる試験は、ＴＡ−ＸＴ２テクスチャーアナライザー（Ｔｅｘｔｕｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．、１８ Ｆａｉｒｖｉｅｗ Ｒｏａｄ、Ｓｃａｒｓｄａｌｅ、ニューヨーク １０５８３）などのテクスチャーアナライザーを使用する圧子圧入試験である。この方法で、錠剤／剤形は、表面がわずかに凹状のステンレス製スタンドの上部に置かれ、続いて、ＴＡ−８Ａ １／８インチ直径ステンレススチール製球状プローブなどのテクスチャーアナライザーの降下プローブによって侵入される。測定開始前に、錠剤を、プローブの下に降下プローブが錠剤を回転軸で、すなわち錠剤の中心に侵入するように、そして降下プローブの荷重が直径に対して実質上垂直にかつ錠剤の厚さと実質上一直線をなして印加されるように整列する。まず、テクスチャーアナライザーのプローブは、錠剤サンプルに向かって試験前速度で移動し始める。プローブが錠剤表面に接触し、設定されたトリガー荷重に到達すると、プローブは、試験速度でその移動を継続し、錠剤に侵入する。以後「距離」と呼ぶプローブのそれぞれの侵入深さに対して、対応する荷重を測定し、データを収集する。プローブが所望の最大侵入深さに到達したなら、プローブは方向を変えて試験後速度で元に移動し、そして、さらなるデータを収集できる。クラック発生荷重は、対応荷重／距離ダイアグラム中で到達する最初の極大点の荷重であると定義され、例えば、テクスチャーアナライザーのソフトウェア「Ｔｅｘｔｕｒｅ Ｅｘｐｅｒｔ Ｅｘｃｅｅｄ、バージョン２．６４英語版」を使用して計算される。何らかの理論に拘泥されるものではないが、この時点では、錠剤／剤形に対する若干の構造的損傷が、クラック発生の形態で発生すると思われる。しかし、本発明の特定の実施形態によりクラックの発生した錠剤／剤形は、降下プローブに対する継続的抵抗性によって証明されるように、凝集したままである。最初の極大点に対応する距離は、以後、「クラック発生までの侵入深さ」距離と呼ばれる。
本発明の特定の実施形態の目的に関して、用語「破壊強度」は、シュロイニガー装置を使用して好ましくは測定される錠剤／剤形の硬度を指すが、用語「クラック発生荷重」は、テクスチャーアナライザーを使用する圧子圧入試験で好ましくは測定される錠剤／剤形の強度を反映する。
上述のような圧子圧入試験から得ることのできる持続放出性マトリックス製剤のさらなるパラメーターは、持続放出性マトリックス製剤が、上述のような圧子圧入試験にかけられる際の仕事である。該仕事の値は、距離にわたる力の積分に相当する。
用語「破砕に対して抵抗性のある」は、本発明の特定の実施形態の目的に関して、上述のようなベンチプレスを用いて、破壊されず約６０％以下の厚さ、好ましくは約５０％以下の厚さ、より好ましくは約４０％以下の厚さ、さらにより好ましくは約３０％以下の、最も好ましくは約２０％以下の厚さ、１０％の厚さまたは５％の厚さまで少なくとも平坦化され得る剤形を指すと定義される。
本発明の特定の実施形態の目的に関して、剤形は、それぞれの剤形が、４０％エタノールを含む３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、エタノールを含まない３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された対応するインビトロ溶出速度から後記時点のそれぞれで約２０％を超えてまたは好ましくは約１５％の限度を超えては逸脱しない、０．５時間、好ましくは０．５および０．７５時間、より好ましくは溶解０．５、０．７５および１時間、さらにより好ましくは０．５、０．７５、１および１．５時間、最も好ましくは０．７５、１、１．５および２時間の溶出で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とするインビトロ溶出速度をもたらす場合に、「アルコール抽出に対して抵抗性がある」と見なされる。
用語「不正改変抵抗性のある」は、本発明の目的に関して、少なくとも上で定義したような破砕に対する抵抗性またはアルコール抽出に対する抵抗性、好ましくは双方を提供し、かつさらに不正改変抵抗特性を有することのできる剤形を指す。
本発明の目的に関して、用語「活性薬剤」は、広くオピオイド鎮痛薬を含む薬学上活性のある物質と定義される。
本発明の目的に関して、用語「オピオイド鎮痛薬」には、オピオイド群から選択され、かつ鎮痛効果を提供する単一化合物または化合物の組成物、例えば、ある単一のオピオイド作用薬またはオピオイド作用薬の組合せ、ある単一のオピオイド作用−拮抗混合薬またはオピオイド作用−拮抗混合薬の組合せ、またはある単一の部分オピオイド作用薬または部分オピオイド作用薬の組合せ、あるいはオピオイド作用薬、オピオイド作用−拮抗混合薬および部分オピオイド作用薬の１種または複数のオピオイド拮抗薬、その立体異性体、エーテルまたはエステル、塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの組成物との組合せなどが含まれる。
本明細書中で開示される本発明は、オピオイド鎮痛薬のその任意の薬学上許容される塩形態での使用を包含することを明確に意味する。
薬学上許容される塩には、限定はされないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；およびナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩が含まれる。
本発明により使用されるオピオイドは、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、かつエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその他の立体異性体の形態を生じさせることができる。本発明は、また、すべてのこのような考え得る形態、ならびにそれらのラセミ形態およびその分割された形態および組成物を包含することを意味する。本明細書に記載の化合物が、オレフィン性二重結合またはその他の幾何的不斉中心を含む場合には、ＥおよびＺの双方の幾何異性体を含むと解釈される。すべての互変異性体も、やはり本発明に包含されると解釈される。
本明細書中で使用される場合、用語「立体異性体」は、それらの原子の空間的配向のみを異にする個々の分子からなるすべての異性体に対する包括的用語である。それには、エナンチオマー、および１つを超えるキラル中心を有し互いに鏡像でない化合物からなる異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
用語「エナンチオマー」または「エナンチオマー性」は、その鏡像に重ね合わせることができず、それゆえ、光学的に活性である分子を指し、エナンチオマーは、偏光面を一方向に回転させ、その鏡像体は、偏光面をその反対方向に回転させる。
用語「ラセミ」は、等しい割合のエナンチオマーからなり、光学的に不活性である混合物を指す。
用語「分割」は、ある分子の２つのエナンチオマー形の中の一方を分離、濃縮、または減らすことを指す。
本発明で有用なオピオイド作用薬には、限定はされないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトフェプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物などが含まれる。
上述のようなオピオイド作用薬と組み合わせて有用なオピオイド拮抗薬は、例えば、ナロキソン、ナルトレキソンおよびナルメフェン、またはこれらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物などである。
特定の実施形態において、例えば、塩酸オキシコドンと塩酸ナロキソンとの２：１の比率での組合せが使用される。
特定の実施形態において、オピオイド鎮痛薬は、コデイン、モルフィン、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォンまたはオキシモルフォン、あるいはこれらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物などから選択される。
特定の実施形態において、オピオイド鎮痛薬は、オキシコドン、ヒドロモルフォンまたはオキシモルフォン、あるいはその塩酸塩などの塩である。剤形は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの塩酸オキシコドン、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの塩酸ヒドロモルフォン、または約５ｍｇ〜約５００ｍｇの塩酸オキシモルフォンを含む。その他の塩、誘導体または形態が使用されるなら、限定はされないが水和物および溶媒和物を含む他の任意の薬学上許容される塩、誘導体または形態、あるいは遊離塩基の等モル量を使用できる。剤形は、例えば、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇまたは１６０ｍｇの塩酸オキシコドン、あるいは限定はされないが水和物および溶媒和物を含む他の任意の薬学上許容される塩、誘導体もしくは形態の、または遊離塩基の等モル量を含む。剤形は、例えば、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇまたは１６０ｍｇの塩酸オキシモルフォン、あるいは限定はされないが水和物および溶媒和物を含む他の任意の薬学上許容される塩、誘導体もしくは形態の、または遊離塩基の等モル量を含む。剤形は、例えば、２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇ、４８ｍｇまたは６４ｍｇの塩酸ヒドロモルフォン、あるいは限定はされないが水和物および溶媒和物を含む他の任意の薬学上許容される塩、誘導体もしくは形態の、または遊離塩基の等モル量を含む。
そのすべてが参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００５／０９７８０１号、米国特許第７１２９２４８号および米国特許出願公開第２００６／０１７３０２９号には、約２５ｐｐｍ未満、好ましくは約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満または約５ｐｐｍ未満、より好ましくは約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．５ｐｐｍ未満または約０．２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノン濃度を有する塩酸オキシコドンの調製方法が記載されている。
用語「ｐｐｍ」は、本明細書中で使用される場合、「百万分率」を意味する。１４−ヒドロキシコデイノンに関して、「ｐｐｍ」は、個々のサンプル製品における１４−ヒドロキシコデイノンの百万分率を意味する。１４−ヒドロキシコデイノン濃度は、当技術分野で周知の任意の方法で、好ましくはＵＶ検出を使用するＨＰＬＣ分析で測定できる。
活性薬剤が塩酸オキシコドンである本発明の特定の実施形態において、塩酸オキシコドンは、約２５ｐｐｍ未満、好ましくは約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満または約５ｐｐｍ未満、より好ましくは約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．５ｐｐｍ未満または約０．２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノン濃度を有するものが使用される。
特定の他の実施形態では、本発明により、治療活性のある他の薬剤を、オピオイドと組み合わせて、またはオピオイドの代わりに使用することができる。このような治療活性のある薬剤の例には、抗ヒスタミン薬（例えば、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンおよびマレイン酸デクスクロルフェニラミン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、ナプロキセン、ジクロフェナック、インドメタシン、イブプロフェン、スリンダック、Ｃｏｘ−２阻害薬）およびアセトアミノフェン、制吐薬（例えば、メトクロプラミド、メチルナルトレキソン）、抗癲癇薬（例えば、フェニトイン、メプロブメートおよびニトラゼパム）、血管拡張薬（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼムおよびニカルジピン）、鎮咳薬および去痰薬（例えば、リン酸コデイン）、抗喘息薬（例えば、テオフィリン）、制酸薬、鎮痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病薬（例えば、インスリン）、利尿薬（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルチアジド）、抗低血圧薬（例えば、プロパノロール、クロニジン）、抗高血圧薬（例えば、クロニジン、メチルドーパ）、気管支拡張薬（例えば、アルブテロール）、ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、抗痔疾薬、睡眠薬、向精神薬、止瀉薬、粘液溶解薬、鎮静薬、鬱血除去薬（例えば、プソイドエフェドリン）、緩下薬、ビタミン、賦活薬（フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制薬を含む）およびカンナビノイド、ならびにその薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物が含まれる。
特定の実施形態において、本発明は、オピオイド鎮痛薬と組み合わせた、またはオピオイド鎮痛薬に代わる活性薬剤としてのＣｏｘ−２阻害薬の使用、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第１０／０５６３４７号および１１／８２５９３８号に開示されているようなメロキシカム（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｎ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド）、参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第１０／０５６３４８号に開示されているようなナブメトン（４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−ブタノン）、参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第１１／６９８３９４号に開示されているようなセレコキシブ（４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）、参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第１０／０５７６３０号に開示されているようなニメスリド（Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド）、および参照により本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第１０／０５７６３２号に開示されているようなＮ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］メタンスルホンアミド（Ｔ−６１４）などのＣｏｘ−２阻害薬の使用を対象とする。
本発明は、また、例えば、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類またはアンフェタミン類などの活性薬剤を利用する剤形を対象とする。これらの薬剤は、それぞれの拮抗薬と組み合わせることができる。
用語「ベンゾジアゼピン類」は、ベンゾジアゼピン類、および中枢神経系を抑制することのできるベンゾジアゼピンの誘導体である薬物を指す。ベンゾジアゼピン類には、限定はされないが、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、メチルフェニデート、ならびにこれらの薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、および混合物が含まれる。本発明で使用できるベンゾジアゼピン拮抗薬には、限定はされないが、フルマゼニル、ならびに薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物が含まれる。
バルビツレート類は、バルビツール酸（２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン）から誘導される鎮静−睡眠薬を指す。バルビツレート類には、限定はされないが、アモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メフォバルビタール、メタバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、ならびにこれらの薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、および混合物が含まれる。本発明で使用できるバルビツレート拮抗薬には、限定はされないが、アンフェタミン、ならびに薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物が含まれる。
賦活薬は、中枢神経系を賦活する薬物を指す。賦活薬には、限定はされないが、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタアンフェタミン、メチルフェニデートなどのアンフェタミン類、ならびにそれらの薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、および混合物が含まれる。本発明で使用できる賦活薬の拮抗薬には、限定はされないが、ベンゾジアゼピン類、ならびに本明細書に記載のような薬学上許容される塩、水和物、および溶媒和物が含まれる。
実施例７．１の錠剤の、シュロイニガー６Ｄ型装置を使用する破壊強度試験の前（左側）および後（右側）の上面（視野は錠剤の厚さと一直線をなす）を示す写真である。 実施例７．２の錠剤の、シュロイニガー６Ｄ型装置を使用する破壊強度試験の前（左側）および後（右側）の上面（視野は錠剤の厚さと一直線をなす）を示す写真である。 実施例７．３の錠剤の、シュロイニガー６Ｄ型装置を使用する破壊強度試験の前（左側）および後（右側）の上面（視野は錠剤の厚さと一直線をなす）を示す写真である。 実施例７．１の錠剤の、Ｃａｒｖｅｒ手動ベンチプレス（油圧ユニット＃３９１２型）を用いて平坦化した後の上面（視野は錠剤の厚さと一直線をなす）を示す写真である。 実施例７．２の錠剤の、Ｃａｒｖｅｒ手動ベンチプレス（油圧ユニット＃３９１２型）を用いて平坦化した後の上面（視野は錠剤の厚さと一直線をなす）を示す写真である。 実施例７．３の錠剤の、Ｃａｒｖｅｒ手動ベンチプレス（油圧ユニット＃３９１２型）を用いて平坦化した後の上面（視野は錠剤の厚さと一直線をなす）を示す写真である。 実施例７．１の錠剤の、手動で行われた１０回のハンマー打撃後の上面（視野は錠剤の厚さと一直線をなす）を示す写真である。 実施例７．２の錠剤の、手動で行われた１０回のハンマー打撃後の上面（視野は錠剤の厚さと一直線をなす）を示す写真である。 実施例７．３の錠剤の、手動で行われた１０回のハンマー打撃後の上面（視野は錠剤の厚さと一直線をなす）を示す写真である。 実施例１３．１の硬化工程の温度プロフィールを示すグラフである。 実施例１３．２の硬化工程の温度プロフィールを示すグラフである。 実施例１３．３の硬化工程の温度プロフィールを示すグラフである。 実施例１３．４の硬化工程の温度プロフィールを示すグラフである。 実施例１３．５の硬化工程の温度プロフィールを示すグラフである。 実施例１４．１の硬化工程の温度プロフィールを示すグラフである。 実施例１４．２の硬化工程の温度プロフィールを示すグラフである。 実施例１４．３の硬化工程の温度プロフィールを示すグラフである。 実施例１４．４の硬化工程の温度プロフィールを示すグラフである。 実施例１４．５の硬化工程の温度プロフィールを示すグラフである。 実施例１３．１の錠剤（３０分間硬化、非被覆）を用いて実施された実施例２０の圧子圧入試験のグラフである。 実施例１３．２の錠剤（３０分間硬化、非被覆）を用いて実施された実施例２０の圧子圧入試験のグラフである。 実施例１３．３の錠剤（３０分間硬化、非被覆）を用いて実施された実施例２０の圧子圧入試験のグラフである。 実施例１３．４の錠剤（３０分間硬化、非被覆）を用いて実施された実施例２０の圧子圧入試験のグラフである。 実施例１３．５の錠剤（３０分間硬化、非被覆）を用いて実施された実施例２０の圧子圧入試験のグラフである。 実施例１７．１の錠剤（７２℃で１５分間硬化、被覆）を用いて実施された実施例２０の圧子圧入試験のグラフである。 実施例１８．２の錠剤（７２℃で１５分間硬化、被覆）を用いて実施された実施例２０の圧子圧入試験のグラフである。 実施例１４．１の錠剤（１時間硬化、被覆）を用いて実施された実施例２０の圧子圧入試験のグラフである。 実施例１４．２の錠剤（１時間硬化、被覆）を用いて実施された実施例２０の圧子圧入試験のグラフである。 実施例１４．３の錠剤（１時間硬化、被覆）を用いて実施された実施例２０の圧子圧入試験のグラフである。 実施例１４．４の錠剤（１時間硬化、被覆）を用いて実施された実施例２０の圧子圧入試験のグラフである。 実施例１４．５の錠剤（１時間硬化、被覆）を用いて実施された実施例２０の圧子圧入試験のグラフである。 実施例１６．１の錠剤（１５分間硬化、被覆）を用いて実施された実施例２０の圧子圧入試験のグラフである。 実施例１６．２の錠剤（１５分間硬化、被覆）を用いて実施された実施例２０の圧子圧入試験のグラフである。 実施例１６．１の錠剤（１５分間硬化、被覆）および市販のＯｘｙｃｏｎｔｉｎ（商標）６０ｍｇ錠を用いて実施された実施例２１の圧子圧入試験のグラフである。 実施例１６．２の錠剤（１５分間硬化、被覆）および市販のＯｘｙｃｏｎｔｉｎ（商標）８０ｍｇ錠を用いて実施された実施例２１の圧子圧入試験のグラフである。 実施例２６による、血漿中平均オキシコドン濃度対時間の線形目盛でのプロフィールを示すグラフ［母集団：全分析（摂食状態）］である。 実施例２６による、血漿中平均オキシコドン濃度対時間の対数−線形目盛でのプロフィールを示すグラフ［母集団：全分析（摂食状態）］である。 実施例２６による、血漿中平均オキシコドン濃度対時間の線形目盛でのプロフィールを示すグラフ［母集団：全分析（絶食状態）］である。 実施例２６による、血漿中平均オキシコドン濃度対時間の対数−線形目盛でのプロフィールを示すグラフ［母集団：全分析（絶食状態）］である。 実施例２７による、破砕されたＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（商標）１０ｍｇ錠および破砕された実施例７．２の錠剤の代表的画像を示す図である。 実施例２７による、粉砕された実施例７．２の錠剤およびおよびＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（商標）１０ｍｇ錠の溶出前および溶出４５分後の代表的画像を示す図である。 実施例２７による、粉砕された実施例７．２の錠剤および破砕されたＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（商標）１０ｍｇ錠の溶出プロフィールを示すグラフである。 実施例２７による、粉砕された錠剤（ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（商標）１０ｍｇ錠、実施例７．２および実施例１４．５の錠剤）の粒径分布を示すグラフである。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法を対象とし、該方法は、
（ａ）少なくとも
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）少なくとも１種の活性薬剤
を組み合わせて組成物を形成するステップと、
（ｂ）組成物を成形して持続放出性マトリックス製剤を形成するステップと、
（ｃ）持続放出性マトリックス製剤を低くても前記ポリエチレンオキシドの軟化温度である温度に少なくとも約１分間さらす硬化ステップを含む、前記持続放出性マトリックス製剤を硬化するステップと
を含む。好ましくは、該硬化は、大気圧で実施される。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法を対象とし、該方法は、
（ａ）少なくとも
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）少なくとも１種の活性薬剤
を組み合わせて組成物を形成するステップと、
（ｂ）組成物を成形して持続放出性マトリックス製剤を形成するステップと、
（ｃ）持続放出性マトリックス製剤を低くても前記ポリエチレンオキシドの軟化温度である温度に少なくとも約５分間さらす硬化ステップを含む、前記持続放出性マトリックス製剤を硬化するステップと
を含む。好ましくは、該硬化は、大気圧で実施される。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法を対象とし、該方法は、
（ａ）少なくとも
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）少なくとも１種の活性薬剤
を組み合わせて組成物を形成するステップと、
（ｂ）組成物を成形して持続放出性マトリックス製剤を形成するステップと、
（ｃ）前記ポリエチレンオキシドが少なくとも部分的に融解する硬化ステップを含む、前記持続放出性マトリックス製剤を硬化するステップと
を含む。好ましくは、該硬化は、大気圧で実施される。
特定の実施形態において、組成物は、ステップ（ｂ）で持続放出性マトリックス製剤を錠剤の形態で形成するように成形される。持続放出性マトリックス製剤を錠剤の形態で成形するには、直接圧縮法を使用できる。直接圧縮は、湿式顆粒化のような処理ステップを回避することによって、効率的で単純な錠剤成形法である。しかし、湿式顆粒化、およびそれに続く錠剤を形成するための該顆粒の圧縮など、当技術分野で周知であるようなその他任意の錠剤製造方法を使用できる。
一実施形態において、ステップ（ｃ）での持続放出性マトリックス製剤の硬化は、少なくとも、該持続放出性マトリックス製剤中の高分子量ポリエチレンオキシドが、少なくとも部分的に融解する硬化ステップを含む。例えば、持続放出性マトリックス製剤中の高分子量ポリエチレンオキシドの少なくとも約２０％または少なくとも約３０％が融解する。好ましくは、持続放出性マトリックス製剤中の高分子量ポリエチレンオキシドの少なくとも約４０％または少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約６０％、少なくとも約７５％または少なくとも約９０％が融解する。好ましい実施形態において、高分子量ポリエチレンオキシドの約１００％が融解する。
他の実施形態において、ステップ（ｃ）での持続放出性マトリックス製剤の硬化は、少なくとも、持続放出性マトリックス製剤が高められた温度に一定時間さらされる硬化ステップを含む。このような実施形態において、ステップ（ｃ）で採用される温度、すなわち硬化温度は、低くても高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度と同程度に高い。何らかの理論に拘泥されるものではないが、低くても高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度と同程度に高い温度での硬化により、ポリエチレンオキシド粒子は、少なくとも互いに接着し、さらには融解する。特定の実施形態によれば、硬化温度は、低くても約６０℃または低くても約６２℃、あるいは約６２℃〜約９０℃、約６２℃〜約８５℃、約６２℃〜約８０℃、約６５℃〜約９０℃、約６５℃〜約８５℃、または約６５℃〜約８０℃の範囲である。硬化温度は、好ましくは、約６８℃〜約９０℃、約６８℃〜約８５℃または約６８℃〜約８０℃、より好ましくは約７０℃〜約９０℃、約７０℃〜約８５℃または約７０℃〜約８０℃、最も好ましくは約７２℃〜約９０℃、約７２℃〜約８５℃または約７２℃〜約８０℃の範囲である。硬化温度は、低くても約６０℃または低くても約６２℃、しかし約９０℃未満または約８０℃未満であればよい。好ましくは、それは、約６２℃〜約７２℃、特に、約６８℃〜約７２℃の範囲である。好ましくは、硬化温度は、低くても、高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限と同程度に高いか、あるいは低くても約６２℃または低くても約６８℃である。より好ましくは、硬化温度は、高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲内であるか、あるいは低くても約７０℃である。さらにより好ましくは、硬化温度は、低くても、高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の上限と同程度に高いか、あるいは低くても約７２℃である。代わりの実施形態において、硬化温度は、高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の上限よりも高く、例えば、硬化温度は、低くても約７５℃または低くても約８０℃である。
ステップ（ｃ）での持続放出性マトリックス製剤の硬化が、少なくとも、該持続放出性マトリックス製剤を高められた温度に一定時間さらす硬化ステップを含むそれらの実施形態において、この時間を、以後、硬化時間と呼ぶ。硬化時間を測定するために、硬化ステップの開始点および終点を定義する。本発明の目的に関して、硬化ステップの開始点は、硬化温度を到達した時点であると定義される。
特定の実施形態において、硬化ステップ中の温度プロフィールは、硬化の開始点と終点との間でプラトー様形状を示す。このような実施形態において、硬化ステップの終点は、例えば、加熱を終結するか弱めることによって、および／または後に続く冷却ステップを開始することによって、加熱を停止または少なくとも弱めた時点であると定義され、温度は、結果として硬化温度下約１０℃を下回るまで、および／または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば約６２℃未満に降下する。硬化温度に到達し、そのため硬化ステップが始まると、硬化ステップの過程中に、硬化温度からの逸脱が発生する場合がある。このような逸脱は、それらの逸脱が、約±１０℃、好ましくは約±６℃、より好ましくは約±３℃の値を超えない限り、許容される。例えば、低くても約７５℃の硬化温度を維持する予定であるなら、測定される温度は、約８５℃、好ましくは約８１℃、より好ましくは約７８℃の値まで一時的に上昇してもよく、また、測定される温度は、約６５℃、好ましくは約６９℃、より好ましくは約７２℃の値まで一時的に降下してもよい。温度がより大きく降下する場合および／または温度が高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満に、例えば約６２℃未満に降下する場合には、硬化ステップが中断される、すなわち、終点に到達する、硬化は、再び硬化温度に達することによって再開始することができる。
他の実施形態において、硬化ステップ中の温度プロフィールは、硬化の開始点と終点との間で放物線または三角形の形状を示す。このことは、開始点、すなわち硬化温度に到達した時点の後に、温度が、さらに上昇して最大値に到達し、次いで降下することを意味する。このような実施形態において、硬化ステップの終点は、温度が硬化温度未満に降下した時点であると定義される。
この文脈で、硬化温度を特徴付けるために、以後、硬化装置と呼ばれる硬化のために使用される装置に応じて、硬化装置内で異なる種類の温度を測定できることに留意すべきである。
特定の実施形態において、硬化ステップは、オーブン中で行うことができる。このような実施形態では、オーブンの内部温度を測定する。それに基づき、硬化ステップがオーブン中で行われる場合、硬化温度は、オーブンの目標内部温度であると定義され、かつ硬化ステップの開始点は、オーブンの内部温度が硬化温度に到達した時点であると定義される。硬化ステップの終点は、（１）加熱が停止または少なくとも弱められ、かつ結果的に、オーブン内部温度が、硬化温度下約１０℃を下回るまで、および／または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば約６２℃未満にプラトー様温度プロフィールで降下する時点、あるいは（２）オーブン内部温度が、硬化温度未満に放物線または三角形の温度プロフィールで降下する時点であると定義される。好ましくは、硬化ステップは、オーブンの内部温度が、低くても約６２℃、低くても６８℃または低くても約７０℃、より好ましくは低くても約７２℃または低くても約７５℃の硬化温度に到達した場合に始まる。好ましい実施形態において、硬化ステップ中の温度プロフィールは、プラトー様形状を示し、ここで、硬化温度、すなわち、オーブンの内部温度は、好ましくは、低くても約６８℃、例えば、約７０℃、約７２℃、または約７３℃であるか、あるいは約７０℃〜約７５℃の範囲内にあり、硬化時間は、好ましくは、約３０分〜約２０時間、より好ましくは約３０分〜約１５時間、約３０分〜約４時間、または約３０分〜約２時間の範囲である。最も好ましくは、硬化時間は、約３０分〜約９０分の範囲である。
特定の他の実施形態において、硬化は、例えば、コーティングパンまたは流動床のように、気流によって加熱され、加熱空気の供給部（入口）および排出部を含む硬化装置中で行われる。このような硬化装置は、以後、対流式硬化装置と呼ばれる。このような硬化装置では、入気温度、すなわち、対流式硬化装置に入る加熱空気の温度、および／または排気温度、すなわち、対流式硬化装置を去る空気の温度を測定することが可能である。また、硬化ステップ中の対流式硬化装置内の製剤温度を、例えば、ＩＲガンなどの赤外線温度測定装置を使用して、あるいは硬化装置内部で持続放出性マトリックス製剤の近くに配置された温度プローブを使用して温度を測定することによって測定または少なくとも推定することが可能である。硬化ステップが対流式硬化装置中で行われる場合には、それに基づいて硬化温度を定義することができ、硬化時間を次のように測定することができる。
硬化時間が方法１により測定される一実施形態において、硬化温度は、目標入気温度であると定義され、硬化ステップの開始点は、入気温度が硬化温度に到達する時点であると定義される。硬化ステップの終点は、（１）加熱が停止または少なくとも弱められ、かつ結果的に、入気温度が、硬化温度下約１０℃を下回るまで、および／または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば約６２℃未満にプラトー様温度プロフィールで降下する時点、あるいは（２）入気温度が、硬化温度未満に放物線または三角形の温度プロフィールで降下する時点であると定義される。好ましくは、硬化ステップは、方法１により、入気温度が、低くても約６２℃、低くても６８℃または低くても約７０℃、より好ましくは低くても約７２℃または低くても約７５℃の硬化温度に到達した場合に始まる。好ましい実施形態において、硬化ステップ中の温度プロフィールは、プラトー様形状を示し、ここで、硬化温度、すなわち、目標入気温度は、好ましくは、低くても約７２℃、例えば、約７５℃であり、方法１により測定される硬化時間は、好ましくは、約１５分〜約２時間、例えば約３０分〜約１時間の範囲である。
硬化時間が方法２により測定される別の実施形態において、硬化温度は、目標排気温度であると定義され、硬化ステップの開始点は、排気温度が硬化温度に到達する時点であると定義される。硬化ステップの終点は、（１）加熱が停止または少なくとも弱められ、かつ結果的に、排気温度が、硬化温度下約１０℃を下回るまで、および／または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば約６２℃未満にプラトー様温度プロフィールで降下する時点、あるいは（２）排気温度が、硬化温度未満に放物線または三角形の温度プロフィールで降下する時点であると定義される。好ましくは、硬化ステップは、方法２により、排気温度が、低くても約６２℃、低くても６８℃または低くても約７０℃、より好ましくは低くても約７２℃または低くても約７５℃の硬化温度に到達した場合に始まる。好ましい実施形態において、硬化ステップ中の温度プロフィールは、プラトー様形状を示し、ここで、硬化温度、すなわち、目標排気温度は、好ましくは、低くても約６８℃、低くても約７０℃または低くても約７２℃であり、例えば、目標排気温度は、約６８℃、約７０℃、約７２℃、約７５℃または約７８℃であり、方法２により測定される硬化時間は、好ましくは、約１分〜約２時間、好ましくは約５分〜約９０分の範囲であり、例えば、硬化時間は、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約６０分、約７０分、約７５分または約９０分である。より好ましい実施形態において、方法２により測定される硬化時間は、約１５分〜約１時間の範囲である。
硬化時間が方法３により測定されるさらなる実施形態において、硬化温度は、持続放出性マトリックス製剤の目標温度であると定義され、硬化ステップの開始点は、例えばＩＲガンによって測定できる持続放出性マトリックス製剤の温度が、硬化温度に到達する時点であると定義される。硬化ステップの終点は、（１）加熱が停止または少なくとも弱められ、かつ結果的に、持続放出性マトリックス製剤の温度が、硬化温度下約１０℃を下回るまで、および／または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば約６２℃未満にプラトー様温度プロフィールで降下する時点、あるいは（２）持続放出性マトリックス製剤の温度が、硬化温度未満に放物線または三角形の温度プロフィールで降下する時点であると定義される。好ましくは、硬化ステップは、方法３により、持続排出性マトリックス製剤の温度が、低くても約６２℃、低くても６８℃または低くても約７０℃、より好ましくは低くても約７２℃または低くても約７５℃の硬化温度に到達した場合に始まる。
硬化時間が方法４により測定されるさらに別の実施形態において、硬化温度は、硬化装置内部で持続放出性マトリックス製剤の近くに配置されたワイヤー熱電対などの温度プローブを使用して測定される目標温度であると定義され、硬化ステップの開始点は、硬化装置内部で持続放出性マトリックス製剤の近くに配置された温度プローブを使用して測定される温度が、硬化温度に到達する時点であると定義される。硬化ステップの終点は、（１）加熱が停止または少なくとも弱められ、かつ結果的に、温度プローブを使用して測定される温度が、硬化温度下約１０℃を下回るまで、および／または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば約６２℃未満にプラトー様温度プロフィールで降下する時点、あるいは（２）温度プローブを使用して測定される温度が、硬化温度未満に放物線または三角形の温度プロフィールで降下する時点であると定義される。好ましくは、硬化ステップは、方法４により、硬化装置内部で持続放出性マトリックス製剤の近くに配置された温度プローブを使用して測定される温度が、低くても約６２℃、低くても６８℃または低くても約７０℃、より好ましくは低くても約７２℃または低くても約７５℃の硬化温度に到達した場合に始まる。好ましい実施形態において、硬化ステップ中の温度プロフィールは、プラトー様形状を示し、ここで、硬化温度、すなわち硬化装置内部で持続放出性マトリックス製剤の近くに配置された温度プローブを使用して測定される目標温度は、好ましくは、低くても約６８℃であり、例えば、約７０℃であり、方法４により測定される硬化時間は、好ましくは、約１５分〜約２時間の範囲であり、例えば、硬化時間は、約６０分、または約９０分である。
硬化が、対流式硬化装置中で行われるなら、硬化時間は、方法１、２、３または４のいずれかで測定できる。好ましい実施形態において、硬化時間は、方法２により測定される。
特定の実施形態において、硬化温度は目標温度範囲として定義され、例えば、硬化温度は、目標入気温度範囲または目標排気温度範囲として定義される。このような実施形態において、硬化ステップの開始点は、目標温度範囲の下限に到達する時点であると定義され、硬化ステップの終点は、加熱が停止または少なくとも弱められ、かつ結果的に、温度が、目標温度範囲の下限下約１０℃を下回るまで、および／または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば約６２℃未満に降下する時点であると定義される。
例えば前述のような方法１、２、３および４により測定できる硬化時間、すなわち、持続放出性マトリックス製剤が硬化温度にさらされる時間は、少なくとも約１分または少なくとも約５分である。硬化時間は、具体的な組成、製剤および硬化温度に応じて、約１分〜約２４時間、約５分〜約２０時間、約１０分〜約１５時間、約１５分〜約１０時間、または約３０分〜約５時間で変化し得る。組成、硬化時間および硬化温度のパラメーターは、本明細書に記載されるような不正改変抵抗性を達成するように選択される。特定の実施形態によれば、硬化時間は、約１５分〜約３０分で変化する。硬化温度が、低くても約６０℃または低くても６２℃、好ましくは低くても約６８℃、低くても約７０℃、低くても約７２℃または低くても約７５℃であるか、あるいは約６２℃〜約８５℃または約６５℃〜約８５℃で変化するさらなる実施形態によれば、硬化時間は、好ましくは、少なくとも１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約６０分、少なくとも約７５分、少なくとも約９０分または約１２０分である。硬化温度が、例えば、低くても約６２℃、低くても約６８℃または低くても約７０℃、好ましくは低くても７２℃または低くても約７５℃であるか、あるいは約６２℃〜約８０℃、約６５℃〜約８０℃、約６８℃〜約８０℃、約７０℃〜約８０℃または約７２℃〜約８０℃の範囲である好ましい実施形態において、硬化時間は、好ましくは、少なくとも約１分または少なくとも約５分である。より好ましくは、硬化時間は、少なくとも約１０分、少なくとも約１５分または少なくとも約３０分である。特定のこのような実施形態において、硬化時間は、好ましい不正改変抵抗性をなお達成すると同時に、できるだけ短いように選択することができる。例えば、硬化時間は、好ましくは約５時間を超えず、より好ましくは約３時間を超えず、最も好ましくは約２時間を超えない。好ましくは、硬化時間は、約１分〜約５時間、約５分〜約３時間、約１５分〜約２時間または約１５分〜約１時間の範囲である。本明細書中で開示されるような硬化温度と硬化時間との任意の組合せは、本発明の範囲内に包含されている。
特定の実施形態において、組成物は、持続放出性マトリックス製剤中に存在する高分子量ポリエチレンオキシドが、その軟化温度に到達し、かつ／または少なくとも部分的に融解するまで、硬化温度にさらされるだけである。特定のこのような実施形態において、硬化時間は、約５分未満でよく、例えば、硬化時間は、約０分〜約３時間、約１分〜約２時間または約２分〜約１時間で変化し得る。即時硬化は、持続放出性マトリックス製剤中に存在する高分子量ポリエチレンオキシドを低くてもその軟化温度まで、該高分子量ポリエチレンオキシドが少なくとも部分的に融解するように即時加熱することを可能にする硬化装置を選択することによって実行できる。このような硬化装置は、例えば、マイクロ波オーブン、超音波装置、ＵＶ−照射装置などの光照射装置、超高周波（ＵＨＦ）電界、または当業者に周知の任意の方法である。
当業者は、持続放出性マトリックス製剤の大きさが、所望の不正改変抵抗性を達成するのに必要とされる硬化時間および硬化温度を決定する可能性があることを承知している。何らかの理論に拘泥されるものではないが、大きな錠剤のような大きな持続放出性マトリックス製剤の場合、より小さな対応製剤の場合に比べて、該製剤の内部に熱を伝導するために、より長い硬化時間が必要であると考えられる。温度が高いほど熱伝導速度が増加し、それによって必要とされる硬化時間が短縮される。
硬化ステップｃ）は、オーブン中で行うことができる。有利には、硬化ステップｃ）は、例えばコーティングパン中のように持続放出性マトリックス製剤の自由流動床中で行う。コーティングパンは、効率的なバッチ式硬化ステップを可能にし、そのステップに、錠剤などの剤形を移動する必要のないコーティングステップが続くことができる。このような方法は、
（ａ）少なくとも
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）少なくとも１種の活性薬剤
を組み合わせて組成物を形成するステップと、
（ｂ）直接圧縮によって前記組成物を成形して錠剤形態の持続放出性マトリックス製剤を形成するステップと、
（ｃ）前記錠剤を
− コーティングパン中で自由流動錠剤床を約６２℃〜約９０℃、好ましくは約７０℃〜約９０℃の温度に少なくとも約１分間または少なくとも約５分間、好ましくは少なくとも約３０分間さらし、
− 続いて、自由流動錠剤床を約５０℃未満の温度まで冷却すること
によって硬化するステップと、続いての
（ｄ）前記コーティングパン中で剤形をコーティングするステップと
を含むことができる。
特定の実施形態において、剤形をコーティングするステップｄ）の後に、追加の硬化ステップが続くことができる。追加の硬化ステップは、硬化ステップｃ）について記載したように実施することができる。特定のこのような実施形態において、追加硬化ステップの硬化温度は、好ましくは、低くても約７０℃、低くても約７２℃、または低くても約７５℃であり、硬化時間は、好ましくは、約１５分〜約１時間の範囲、例えば約３０分である。
特定の実施形態では、組成物に、酸化防止剤、例えばＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）が添加される。
特定の実施形態において、硬化ステップｃ）は、硬化した持続放出性マトリックス製剤の密度が硬化ステップｃ）以前の持続放出性マトリックス製剤の密度よりも小さいような、持続放出性マトリックス製剤の密度低下をもたらす。好ましくは、硬化した持続放出性マトリックス製剤の密度は、未硬化持続放出性マトリックス製剤の密度に比較して、少なくとも約０．５％程度まで低下する。より好ましくは、硬化した持続放出性マトリックス製剤の密度は、未硬化持続放出性マトリックス製剤の密度に比較して、少なくとも約０．７％、少なくとも約０．８％、少なくとも約１．０％、少なくとも約２．０％または少なくとも約２．５％程度まで低下する。何らかの理論に拘泥されるものではないが、持続放出性マトリックス製剤は、硬化ステップｃ）中に高められた圧力が存在しないため、膨張し、密度低下をもたらすと考えられる。
本発明のさらなる態様によれば、持続放出性固形経口医薬剤形、好ましくは、活性薬剤として塩酸オキシコドンを含む剤形中の持続放出性マトリックス製剤の密度は、約１．２０ｇ／ｃｍ３以下である。好ましくは、密度は、約１．１９ｇ／ｃｍ３以下、約１．１８ｇ／ｃｍ３以下、約１．１７ｇ／ｃｍ３以下である。例えば、持続放出性マトリックス製剤の密度は、約１．１０ｇ／ｃｍ３〜約１．２０ｇ／ｃｍ３、約１．１１ｇ／ｃｍ３〜約１．２０ｇ／ｃｍ３または約１．１１ｇ／ｃｍ３〜約１．１９ｇ／ｃｍ３の範囲である。好ましくは、密度は、約１．１２ｇ／ｃｍ３〜約１．１９ｇ／ｃｍ３または約１．１３ｇ／ｃｍ３〜約１．１９ｇ／ｃｍ３、より好ましくは約１．１３ｇ／ｃｍ３〜約１．１８ｇ／ｃｍ３の範囲である。
持続放出性マトリックス製剤の密度は、好ましくは、既知密度（ρ０）の液体を使用し、アルキメデスの原理によって測定される。持続放出性マトリックス製剤を、まず空気中で重量を測定し、次いで液体中に沈めて重量を測定する。これらの２つの重量から、持続放出性マトリックス製剤の密度ρを、次式
により求めることができる。式中、ρは、持続放出性マトリックス製剤の密度であり、Ａは、空気中での持続放出性マトリックス製剤の重量であり、Ｂは、液体中に沈めた場合の持続放出性マトリックス製剤の重量であり、ρ０は、所定温度での液体の密度である。適切な既知密度ρ０の液体は、例えばヘキサンである。
好ましくは、持続放出性マトリックス製剤の密度は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ上皿天秤＃ＡＢ１３５−Ｓ／ＦＡＣＴ、商品番号＃１１２７４３００７２、および密度測定キット３３３６０を使用して測定される。好ましくは、ヘキサンが、既知密度ρ０の液体として使用される。
密度の値は、本文書を通して、持続放出性マトリックス製剤の室温での密度に相当する。
持続放出性マトリックス製剤の密度は、好ましくは、非コーティング製剤の密度、例えば、芯錠剤の密度を指す。持続放出性マトリックス製剤がコーティングされる、例えば、持続放出性マトリックス製剤が、硬化ステップｃ）の後にコーティングステップｄ）にかけられる実施形態において、持続放出性マトリックス製剤の密度は、好ましくは、コーティングステップを実施する前に、あるいはコーティングされた持続放出性マトリックス製剤から被膜を除去し、続いて非コーティング持続放出性マトリックス製剤の密度を測定することによって測定される。
上述の実施形態では、レオロジー測定に基づいて２，０００，０００〜１５，０００，０００、または２，０００，０００〜８，０００，０００の概略分子量を有する高分子量ポリエチレンオキシドを使用できる。特に、レオロジー測定に基づいて２，０００，０００、４，０００，０００、７，０００，０００または８，０００，０００の概略分子量を有するポリエチレンオキシドを使用できる。特に、レオロジー測定に基づいて４，０００，０００の概略分子量を有するポリエチレンオキシドを使用できる。
組成物が、さらに、少なくとも１種の低分子量ポリエチレンオキシドを含む実施形態では、レオロジー測定に基づいて１００，０００〜９００，０００の概略分子量を有するポリエチレンオキシドなど、レオロジー測定に基づいて１，０００，０００未満の概略分子量を有するポリエチレンオキシドを使用できる。このような低分子量ポリエチレンオキシドの添加は、添加しなければ特定の目的のために遅い放出速度をもたらす製剤の放出速度を増すように、放出速度を特別に仕立てるのに利用できる。このような実施形態では、レオロジー測定に基づいて１００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを使用できる。
特定のこのような実施形態において、組成物は、レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、およびレオロジー測定に基づいて１，０００，０００未満の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含み、組成物は、少なくとも約１０重量％または少なくとも約２０重量％の、レオロジー測定に基づいて１，０００，０００未満の概略分子量を有するポリエチレンオキシドを含む。特定のこのような実施形態において、硬化温度は、約８０℃未満さらには約７７℃未満である。
特定の実施形態において、組成物中でのポリエチレンオキシドの全含有量は、少なくとも約８０重量％である。何らかの理論に拘泥されるものではないが、ポリエチレンオキシドの高い含有量は、破壊強度およびアルコール抽出に対する抵抗性など、本明細書に記載するような不正改変抵抗性を提供すると考えられる。特定のこのような実施形態によれば、活性薬剤は塩酸オキシコドンであり、該組成物は、約５重量％を超える塩酸オキシコドンを含む。
特定のこのような実施形態において、レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドの組成物中での含有量は、少なくとも約８０重量％である。特定の実施形態において、レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドの組成物中での含有量は、少なくとも約８５重量％または少なくとも約９０重量％である。このような実施形態では、レオロジー測定に基づいて少なくとも４，０００，０００または少なくとも７，０００，０００の概略分子量を有するポリエチレンオキシドを採用できる。特定のこのような実施形態において、活性薬剤は、塩酸オキシコドンまたは塩酸ヒドロモルフォンであるが、他の活性薬剤も本発明のこの態様により使用することができ、該組成物は、約５重量％を超える塩酸オキシコドンまたは塩酸ヒドロモルフォンを含む。
組成物中の薬物量が少なくとも約２０重量％である特定の実施形態において、ポリエチレンオキシド含有量は、約７５重量％程度の低いものでよい。組成物中の薬物量が約２５重量％〜約３５重量％の範囲である別の実施形態では、ポリエチレンオキシド含有量は、約６５重量％〜約７５重量％の範囲でよい。例えば、組成物中の薬物量が約３２重量％である実施形態では、ポリオキシエチレン含有量は約６７重量％でよい。
本発明の特定の実施形態では、錠剤が互いに固着することを避けるために、硬化工程／硬化ステップの間または後にステアリン酸マグネシウムが添加される。特定のこのような実施形態において、ステアリン酸マグネシウムは、錠剤を冷却する前の硬化工程／硬化ステップの終点で、または錠剤の冷却中に添加される。使用できる可能性のあるその他の粘着防止剤は、タルク、シリカ、ヒュームドシリカ、コロイド状二酸化シリカ、ステアリン酸カルシウム、カルナウバワックス、ステアリン酸およびステアリルアルコールなどの長鎖脂肪アルコールおよびワックス、ミネラルオイル、パラフィン、微細結晶性セルロース、グリセリン、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールである。追加的にまたは代わりに、コーティングを高温度で始めることができる。
硬化ステップｃ）がコーティングパン中で実施される特定の実施形態において、錠剤の固着は、回避できるか、あるいは固着している錠剤を、硬化ステップ中または硬化ステップ後に、後者の場合、例えば、錠剤を冷却する前または冷却中にパン速度を速めることによって分離することができる。パン速度は、すべての錠剤が分離されるまたは固着が発生しない速度まで速められる。
本発明の特定の実施形態において、最初のフィルムコーティングまたはフィルムコーティングの一部は、硬化ステップｃ）を実施する前に塗布される。このフィルムコーティングは、持続放出性マトリックス製剤または錠剤に対して粘着防止剤として機能するための、すなわち剤形または錠剤が互いに固着することを回避するための「オーバーコート」を提供する。特定のこのような実施形態において、硬化ステップに先立って塗布されるフィルムコーティングが、Ｏｐａｄｒｙフィルムコーティングである。硬化ステップｃ）後に、さらなるフィルムコーティングを実施できる。
本発明は、上述のような任意の方法による工程によって得ることのできる任意の持続放出性固形経口医薬剤形も包含する。
独立に、本発明は、また、持続放出性固形経口医薬剤形を対象とする。
特定の実施形態において、本発明は、活性薬剤を含む持続放出性マトリックス製剤を含む錠剤または多粒子形態の持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該錠剤または個別多粒子は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤または個別多粒子の厚さの約６０％以下に相当する平坦化後の錠剤または個別多粒子の厚さを特徴とし、前記平坦化錠剤または平坦化多粒子は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、非平坦化対照錠剤または非平坦化対照多粒子の対応するインビボ溶出速度から、後記時点のそれぞれで約２０％の限度を超えては逸脱しない、０．５時間、または０．５および０．７５時間、または０．５、０．７５および１時間、または０．５、０．７５、１および１．５時間、または０．５、０．７５、１、１．５および２時間の溶出で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とするインビトロ溶出速度をもたらす。
特定のこのような実施形態において、錠剤または個別多粒子は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤または個別多粒子の厚さの約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、または約１６％以下に相当する平坦化後の錠剤または個別多粒子の厚さを特徴とし、前記平坦化錠剤または平坦化多粒子は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、非平坦化対照錠剤または非平坦化対照多粒子の対応するインビトロ溶出速度から、後記時点のそれぞれで約２０％または約１５％の限度を超えては逸脱しない、０．５時間、または０．５および０．７５時間、または０．５、０．７５および１時間、または０．５、０．７５、１および１．５時間、または０．５、０．７５、１、１．５および２時間の溶出で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とするインビトロ溶出速度をもたらす。
特定の実施形態において、本発明は、活性薬剤を含む持続放出性マトリックス製剤を錠剤または多粒子形態で含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該錠剤または個別多粒子は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤または個別多粒子の厚さの約６０％以下に相当する平坦化後の錠剤または個別多粒子の厚さを特徴とし、前記平坦化錠剤または平坦化多粒子、および非平坦化対照錠剤または非平坦化対照多粒子は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、０．５時間後に活性薬剤の約５〜約４０重量％が放出されるインビトロ溶出速度をもたらす。
特定のこのような実施形態において、錠剤または個別多粒子は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤または個別多粒子の厚さの約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、または約１６％以下に相当する平坦化後の錠剤または個別多粒子の厚さを特徴とし、前記平坦化錠剤または平坦化多粒子、および非平坦化対照錠剤または非平坦化対照多粒子は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、０．５時間後に活性薬剤の約５〜約４０重量％が放出される、０．５時間後に活性薬剤の約５〜約３０重量％が放出される、０．５時間後に活性薬剤の約５〜約２０重量％が放出される、または０．５時間後に活性薬剤の約１０〜約１８重量％が放出されるインビトロ溶出速度をもたらす。
特定の実施形態において、本発明は、活性薬剤を含む持続放出性マトリックス製剤を錠剤または多粒子形態で含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該錠剤または個別多粒子は破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤または個別多粒子の厚さの約６０％以下に相当する平坦化後の錠剤または個別多粒子の厚さを特徴とし、平坦化または非平坦化錠剤、あるいは平坦化または非平坦化多粒子は、４０％エタノールを含む３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、平坦化および非平坦化対照錠剤、または平坦化および非平坦化対照多粒子をそれぞれ使用してエタノールを含まない３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置（バスケット）中で測定される対応するインビトロ溶出速度から後記時点のそれぞれで約２０％の限度を超えては逸脱しない、０．５時間、または０．５および０．７５時間、または０．５、０．７５および１時間、または０．５、０．７５、１および１．５時間、または０．５、０．７５、１、１．５および２時間の溶出で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とするインビトロ溶出速度をもたらす。
特定のこのような実施形態において、錠剤または多粒子は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤または個別多粒子の厚さの約６０％以下、約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、または約１６％以下に相当する平坦化後の錠剤または個別多粒子の厚さを特徴とし、平坦化または非平坦化錠剤または個別多粒子は、４０％エタノールを含む３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、平坦化および非平坦化対照錠剤または対照多粒子をそれぞれ使用してエタノールを含まない３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置（バスケット）中で測定される対応するインビトロ溶出速度から、後記時点のそれぞれで約２０％の限度または約１５％の限度を超えては逸脱しない、０．５時間、または０．５および０．７５時間、または０．５、０．７５および１時間、または０．５、０．７５、１および１．５時間、または０．５、０．７５、１、１．５および２時間の溶出で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とするインビトロ溶出速度をもたらす。
特定の実施形態において、本発明は、活性薬剤を含む持続放出性マトリックス製剤を錠剤または多粒子形態で含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該錠剤または個別多粒子は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤または個別多粒子の厚さの約６０％以下に相当する平坦化後の錠剤または個別多粒子の厚さを特徴とし、平坦化または非平坦化錠剤、あるいは平坦化または非平坦化多粒子は、４０％または０％のエタノールを含む３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、０．５時間後に活性薬剤の約５〜約４０重量％が放出されるインビトロ溶出速度をもたらす。
特定のこのような実施形態において、錠剤または個別多粒子は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤または個別多粒子の厚さの約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、または約１６％以下に相当する平坦化後の錠剤または個別多粒子の厚さを特徴とし、平坦化または非平坦化錠剤、あるいは平坦化または非平坦化多粒子は、４０％または０％のエタノールを含む３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、０．５時間後に活性薬剤の約５〜約４０重量％が放出される、０．５時間後に活性薬剤の約５〜約３０重量％が放出される、０．５時間後に活性薬剤の約５〜約２０重量％が放出される、または０．５時間後に活性薬剤の約１０〜約１８重量％が放出されるインビトロ溶出速度をもたらす。
このような剤形は、前述のように調製できる。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）好ましくはオピオイド鎮痛薬から選択される少なくとも１種の活性薬剤
を少なくとも含む組成物を含み、組成物は、少なくとも約８０重量％のポリエチレンオキシドを含む。該組成物は、少なくとも約８５または９０重量％のポリエチレンオキシドを含むこともできる。組成物が少なくとも約８０重量％のポリエチレンオキシドを含む特定のこのような実施形態によれば、活性薬剤は、塩酸オキシコドンまたは塩酸ヒドロモルフォンであり、該組成物は、約５重量％を超える塩酸オキシコドンまたは塩酸ヒドロモルフォンを含む。
特定のこのような実施形態において、組成物は、レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも約８０重量％のポリエチレンオキシドを含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）１０ｍｇの塩酸オキシコドン
を少なくとも含む組成物を含み、組成物は、少なくとも約８５重量％のポリエチレンオキシドを含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）１５ｍｇまたは２０ｍｇの塩酸オキシコドン
を少なくとも含む組成物を含み、組成物は、少なくとも約８０重量％のポリエチレンオキシドを含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）４０ｍｇの塩酸オキシコドン
を少なくとも含む組成物を含み、組成物は、少なくとも約６５重量％のポリエチレンオキシドを含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）６０ｍｇまたは８０ｍｇの塩酸オキシコドン
を少なくとも含む組成物を含み、組成物は、少なくとも約６０重量％のポリエチレンオキシドを含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）８ｍｇの塩酸ヒドロモルフォン
を少なくとも含む組成物を含み、組成物は、少なくとも約９４重量％のポリエチレンオキシドを含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）１２ｍｇの塩酸オキシコドン
を少なくとも含む組成物を含み、組成物は、少なくとも約９２重量％のポリエチレンオキシドを含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）３２ｍｇの塩酸ヒドロモルフォン
を少なくとも含む組成物を含み、組成物は、少なくとも約９０重量％のポリエチレンオキシドを含む。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）好ましくはオピオイド鎮痛薬から選択される少なくとも１種の活性薬剤、
（２）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（３）レオロジー測定に基づいて１，０００，０００未満の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド
を少なくとも含む組成物を含む。特定のこのような実施形態において、該組成物は、少なくとも約８０重量％のポリエチレンオキシドを含む。該組成物は、少なくとも約８５または９０重量％のポリエチレンオキシドを含むことができる。組成物が少なくとも約８０重量％のポリエチレンオキシドを含む特定のこのような実施形態によれば、活性薬剤は、塩酸オキシコドンまたは塩酸ヒドロモルフォンであり、該組成物は、約５重量％を超える塩酸オキシコドンまたは塩酸ヒドロモルフォンを含む。該組成物は、レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する１５〜３０重量％のポリエチレンオキシド、およびレオロジー測定に基づいて１，０００，０００未満の分子量を有する６５〜８０重量％のポリエチレンオキシドを含むことができるか、あるいは該組成物は、レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の分子量を有する少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％または少なくとも約５０重量％のポリエチレンオキシドを含むことができる。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも８００，０００または少なくとも９００，０００の分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）オピオイド鎮痛薬から選択される少なくとも１種の活性薬剤
を少なくとも含む組成物を含み、組成物は、少なくとも約８０重量％のポリエチレンオキシドを含む。
本発明の特定の実施形態において、持続放出性マトリックスは、約１．２０ｇ／ｃｍ３以下である密度を有する。特定のこのような実施形態において、持続放出性マトリックス製剤の密度は、約１．１９ｇ／ｃｍ３以下、好ましくは約１．１８ｇ／ｃｍ３以下または約１．１７ｇ／ｃｍ３以下である。例えば、持続放出性マトリックス製剤の密度は、約１．１０ｇ／ｃｍ３〜約１．２０ｇ／ｃｍ３、約１．１１ｇ／ｃｍ３〜約１．２０ｇ／ｃｍ３、または約１．１１ｇ／ｃｍ３〜約１．１９ｇ／ｃｍ３の範囲である。好ましくは、密度は、約１．１２ｇ／ｃｍ３〜約１．１９ｇ／ｃｍ３または約１．１３ｇ／ｃｍ３〜約１．１９ｇ／ｃｍ３、より好ましくは約１．１３ｇ／ｃｍ３〜約１．１８ｇ／ｃｍ３の範囲である。好ましくは、密度は、前述のように、アルキメデスの原理によって測定される。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）少なくとも１種の活性薬剤
を少なくとも含む組成物を含み、持続放出性マトリックス製剤は、圧子圧入試験にかけた場合に、少なくとも約１１０Ｎのクラック発生荷重を有する。
本発明の特定の実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は、少なくとも約１１０Ｎ、好ましくは少なくとも約１２０Ｎ、少なくとも約１３０Ｎまたは少なくとも約１４０Ｎ、より好ましくは少なくとも約１５０Ｎ、少なくとも約１６０Ｎまたは少なくとも１７０Ｎ、最も好ましくは少なくとも約１８０Ｎ、少なくとも約１９０Ｎまたは少なくとも約２００Ｎのクラック発生荷重を有する。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該持続放出性マトリックス製剤は、
（１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
（２）少なくとも１種の活性薬剤
を少なくとも含む組成物を含み、ここで、該持続放出性マトリックス製剤は、圧子圧入試験にかけた場合に、少なくとも約１．０ｍｍの「クラック発生までの侵入深さ距離」を有する。
本発明の特定の実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は、少なくとも約１．０ｍｍまたは少なくとも約１．２ｍｍ、好ましくは少なくとも約１．４ｍｍ、少なくとも約１．５ｍｍまたは少なくとも約１．６ｍｍ、より好ましくは少なくとも約１．８ｍｍ、少なくとも約１．９ｍｍまたは少なくとも約２．０ｍｍ、最も好ましくは少なくとも約２．２ｍｍ、少なくとも約２．４ｍｍまたは少なくとも約２．６ｍｍの「クラック発生までの侵入深さ」距離を有する。
本発明の特定のこのような実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は、少なくとも約１１０Ｎ、好ましくは少なくとも約１２０Ｎ、少なくとも約１３０Ｎまたは少なくとも約１４０Ｎ、より好ましくは少なくとも約１５０Ｎ、少なくとも約１６０Ｎまたは少なくとも約１７０Ｎ、最も好ましくは少なくとも約１８０Ｎ、少なくとも約１９０Ｎまたは少なくとも約２００Ｎのクラック発生荷重、および／または少なくとも約１．０ｍｍまたは少なくとも約１．２ｍｍ、好ましくは少なくとも約１．４ｍｍ、少なくとも約１．５ｍｍまたは少なくとも約１．６ｍｍ、より好ましくは少なくとも約１．８ｍｍ、少なくとも約１．９ｍｍまたは少なくとも約２．０ｍｍ、最も好ましくは少なくとも約２．２ｍｍ、少なくとも約２．４ｍｍまたは少なくとも約２．６ｍｍの「クラック発生までの侵入深さ」距離を有する。クラック発生荷重および「クラック発生までの侵入深さ」距離に関する前述値の任意の組合せが、本発明の範囲に含まれる。
特定のこのような実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は、圧子圧入試験にかけた場合に、クラックを発生させずに、少なくとも約０．０６Ｊまたは少なくとも約０．０８Ｊ、好ましくは少なくとも約０．０９Ｊ、少なくとも約０．１１Ｊまたは少なくとも約０．１３Ｊ、より好ましくは少なくとも約０．１５Ｊ、少なくとも約０．１７Ｊまたは少なくとも約０．１９Ｊ、最も好ましくは少なくとも約０．２１Ｊ、少なくとも約０．２３Ｊまたは少なくとも約０．２５Ｊの仕事に抵抗する。
パラメーター「クラック発生荷重」、「クラック発生までの侵入深さ距離」および「仕事」は、ＴＡ−ＸＴ２ Ｔｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｔｅｘｔｕｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．、１８ Ｆａｉｒｖｉｅｗ Ｒｏａｄ、Ｓｃａｒｓｄａｌｅ、ニューヨーク １０５８３）などのテクスチャーアナライザーを使用する前述のような圧子圧入試験で測定される。クラック発生荷重および／または「クラック発生までの侵入深さ」距離は、非被覆のまたは被覆された持続放出性マトリックス製剤を使用して測定できる。好ましくは、クラック発生荷重および／または「クラック発生までの侵入深さ」距離は、非被覆の持続放出性マトリックス製剤について測定される。何らかの理論に拘泥されるものではないが、前述のような持続放出性固形経口医薬剤形の製造方法のステップｄ）で塗布されるコーティングなどのコーティングは、観察されるクラック発生荷重および／または「クラック発生までの侵入深さ」距離に対して有意には寄与しないと考えられる。したがって、一定の被覆された持続放出性マトリックス製剤について測定されたクラック発生荷重および／または「クラック発生までの侵入深さ」距離が、対応する非被覆の持続放出性マトリックス製剤について測定された値から実質的に変化するとは予想されない。
特定の実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は、錠剤または多粒子の形態であり、該錠剤または個別多粒子は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤または個別多粒子の厚さの約６０％以下に相当する平坦化後の錠剤または個別多粒子の厚さを特徴とする。好ましくは、該錠剤または個別多粒子は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤または個別多粒子の厚さの約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、または約１６％以下に相当する平坦化後の錠剤または個別多粒子の厚さを特徴とする。
好ましくは、錠剤または個別多粒子の平坦化は、前述のように、ｃａｒｖｅｒ式ベンチプレスなどのベンチプレス、またはハンマーを用いて実施される。
特定のこのような実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は錠剤または多粒子の形態であり、該錠剤または個別多粒子は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤または個別多粒子の厚さの約６０％以下に相当する平坦化後の錠剤または個別多粒子の厚さを特徴とし、前記平坦化錠剤または平坦化多粒子は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、非平坦化対照錠剤または対照多粒子の対応するインビトロ溶出速度から、後記時点のそれぞれで約２０％の限度を超えては逸脱しない、０．５時間、または０．５および０．７５時間、または０．５、０．７５および１時間、または０．５、０．７５、１および１．５時間、または０．５、０．７５、１、１．５および２時間の溶出で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とするインビトロ溶出速度をもたらす。好ましくは、錠剤または個別多粒子は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤または個別多粒子の厚さの約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、または約１６％以下に相当する平坦化後の錠剤または個別多粒子の厚さを特徴とし、前記平坦化錠剤または平坦化多粒子は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、非平坦化対照錠剤または対照多粒子の対応するインビトロ溶出速度から、後記時点のそれぞれで約２０％の限度を超えて、または約１５％の限度を超えては逸脱しない、０．５時間、または０．５および０．７５時間、または０．５、０．７５および１時間、または０．５、０．７５、１および１．５時間、または０．５、０．７５、１、１．５および２時間の溶出で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とするインビトロ溶出速度をもたらす。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性マトリックス製剤を含む持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該持続放出性マトリックス製剤は、錠剤または多粒子の形態であり、該錠剤または個別多粒子は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤または個別多粒子の厚さの約６０％以下に相当する平坦化後の錠剤または個別多粒子の厚さを特徴とし、平坦化または非平坦化錠剤、あるいは平坦化または非平坦化多粒子は、４０％エタノールを含む３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、平坦化または非平坦化対照錠剤、あるいは平坦化または非平坦化対照多粒子をそれぞれ使用してエタノールを含まない３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された対応するインビトロ溶出速度から、後記時点のそれぞれで約２０％の限度を超えては逸脱しない、０．５時間、または０．５および０．７５時間、または０．５、０．７５および１時間、または０．５、０．７５、１および１．５時間、または０．５、０．７５、１、１．５および２時間の溶出で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とするインビトロ溶出速度をもたらす。好ましくは、錠剤または多粒子は、破壊されず少なくとも平坦化することができ、平坦化前の錠剤または個別多粒子の厚さの約６０％以下、約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、または約１６％以下に相当する平坦化後の錠剤または個別多粒子の厚さを特徴とし、平坦化または非平坦化錠剤または個別多粒子は、４０％エタノールを含む３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、平坦化および非平坦化対照錠剤または対照多粒子をそれぞれ使用してエタノールを含まない３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された対応するインビトロで溶出速度から、後記時点のそれぞれで約２０％の限度または約１５％の限度を超えては逸脱しない、０．５時間、または０．５および０．７５時間、または０．５、０．７５および１時間、または０．５、０．７５、１および１．５時間、または０．５、０．７５、１、１．５および２時間の溶出で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とするインビトロ溶出速度をもたらす。
特定のこのような実施形態において、持続放出性マトリックス製剤は、錠剤硬度試験で約１９６Ｎまたは約４３９Ｎの最大荷重にさらされた場合に、破壊されない。
好ましくは、持続放出性マトリックス製剤の破壊強度を測定するための錠剤硬度試験は、前述のようなシュロイニガー装置で実施される。例えば、破壊強度は、シュロイニガー２Ｅ／１０６装置を使用し、かつ約１９６Ｎの最大荷重を印加して、またはシュロイニガー６Ｄ型装置を使用し、かつ約４３９Ｎの最大荷重を印加して測定される。
本発明の製剤は、貯蔵安定性を有することも観察されており、２５℃および相対湿度（ＲＨ）６０％または４０℃および相対湿度（ＲＨ）７５％で少なくとも１カ月間、より好ましくは少なくとも２カ月間、少なくとも３カ月間または少なくとも６カ月間貯蔵した後の持続放出性マトリックス製剤は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、貯蔵前の対照製剤の対応するインビトロ溶出速度から、後記時点のそれぞれで約１５％の限度、好ましくは約１２％の限度または約１０％の限度、より好ましくは約８％の限度または約６％の限度、最も好ましくは約５％の限度を超えては逸脱しない、１時間、または１および２時間、または１および４時間、または１、２および４時間、または１、４および１２時間、または１、２、４および８時間、または１、２、４、８および１２時間の溶出で放出される活性薬剤のパーセント量を特徴とする溶出速度をもたらす。好ましくは、持続放出性マトリックス製剤は、１００計数瓶などの計数瓶中に貯蔵される。前記の貯蔵時間、溶出時点および逸脱限界の組合せは、本発明の範囲内にある。
さらなる貯蔵安定性の態様によれば、２５℃および相対湿度（ＲＨ）６０％、または４０℃および相対湿度（ＲＨ）７５％で少なくとも１カ月間、より好ましくは少なくとも２カ月間、少なくとも３カ月間または少なくとも６カ月間貯蔵した後の持続放出性マトリックス製剤は、貯蔵前対照製剤の持続放出性マトリックス製剤用活性薬剤のラベル表示に関連した活性薬剤の対応量（重量％）から、約１０％の限度、好ましくは約８％の限度または約６％の限度、より好ましくは約５％の限度、約４％の限度または３％の限度を超えては逸脱しない、持続放出性マトリックス製剤用活性薬剤のラベル表示と関連した少なくとも１種の活性薬剤の量（重量％）を含む。好ましくは、持続放出性マトリックス製剤は、１００計数瓶などの計数瓶中に保存される。前記の貯蔵時間および逸脱限界の組合せは、本発明の範囲内にある。
特定のこのような実施形態によれば、活性薬剤は塩酸オキシコドンである。
好ましくは、持続放出性マトリックス用活性薬剤のラベル表示と関連した少なくとも１種の活性薬剤の量（重量％）は、持続放出性マトリックス製剤から少なくとも１種の活性薬剤を抽出し、続いて高速液体クロマトグラフィーで分析することによって測定される。少なくとも１種の薬剤が塩酸オキシコドンである特定の実施形態において、好ましくは、持続放出性マトリックス製剤用塩酸オキシコドンのラベル表示に関連した塩酸オキシコドンの量（重量％）は、持続放出性マトリックス製剤から塩酸オキシコドンを、アセトニトリルと酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）との１：２混合物で、絶えず磁気撹拌しながら持続放出性マトリックス製剤が完全に分散されるまで、または一夜抽出し、続いて、高速液体クロマトグラフィー、好ましくは逆相高速液体クロマトグラフィーを使用して分析することによって測定される。持続放出性マトリックス製剤が錠剤の形態である特定のこのような実施形態において、好ましくは、錠剤用塩酸オキシコドンのラベル表示に関連した塩酸オキシコドンの量（重量％）は、それぞれ１０錠の錠剤からなる２組から塩酸オキシコドンを、アセトニトリルと酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）との１：２混合物９００ｍＬで、絶えず磁気撹拌しながら持続放出性マトリックス製剤が完全に分散されるまで、または一夜抽出し、続いて、高速液体クロマトグラフィー、好ましくは逆相高速液体クロマトグラフィーを使用して分析することによって測定される。好ましくは、分析結果は、２つの測定の平均値である。
特定の実施形態において、本発明は、持続放出性固形経口医薬剤形を対象とし、該剤形は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、１時間後に活性薬剤の１２．５〜５５重量％が放出され、２時間後に活性薬剤の２５〜６５重量％が放出され、４時間後に活性薬剤の４５〜８５重量％が放出され、６時間後に活性薬剤の５５〜９５重量％が放出され、そして場合によっては８時間後に活性薬剤の７５〜１００重量％が放出される溶出速度をもたらす。好ましくは、該剤形は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、１時間後に活性薬剤の１５〜４５重量％が放出され、２時間後に活性薬剤の３０〜６０重量％が放出され、４時間後に活性薬剤の５０〜８０重量％が放出され、６時間後に活性薬剤の６０〜９０重量％が放出され、そして場合によっては８時間後に活性薬剤の８０〜１００重量％が放出される溶出速度をもたらす。より好ましくは、該剤形は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）中で測定された場合に、１時間後に活性薬剤の１７．５〜３５重量％が放出され、２時間後に活性薬剤の３５〜５５重量％が放出され、４時間後に活性薬剤の５５〜７５重量％が放出され、６時間後に活性薬剤の６５〜８５重量％が放出され、そして場合によっては８時間後に活性薬剤の８５〜１００重量％が放出される溶出速度をもたらす。
特定のこのような実施形態において、活性薬剤は、塩酸オキシコドンまたは塩酸ヒドロモルフォンである。
このような剤形は、本明細書に記載されるような方法により調製できる。
前述のような実施形態では、錠剤を、組成物の直接圧縮によって形成し、少なくとも、前記錠剤を低くても約６０℃、低くても約６２℃、低くても約６８℃、低くても約７０℃、低くても約７２℃、または低くても約７５℃の温度に、少なくとも約１分、少なくとも約５分、または少なくとも約１５分間さらすことによって硬化することができる。
本発明の特定の実施形態では、前述のような錠剤を、硬化または未硬化の錠剤に芯を取り囲むポリエチレンオキシドの粉末層を塗布することによってポリエチレンオキシド粉末層でオーバーコートし、かつ粉末の層を重ねた該錠剤を前述のように硬化することができる。このような外側のポリエチレンオキシド層は、活性薬剤の放出が始まる前の遅延時間および／またはより遅い総括的放出速度をもたらす。
本発明の特定の実施形態では、積み重ねられた二層または多層錠剤が製造され、層の少なくとも１つは、前述のような持続放出性製剤を含み、かつ残りの層の少なくとも１つは、持続放出性製剤に含められた活性薬剤の即時放出性製剤、または第２の別の活性薬剤を含む。特定のこのような実施形態において、錠剤は、本明細書に記載のような持続放出性製剤層および即時放出性製剤層を備えた二層錠剤である。特定のこのような実施形態、特に二層錠剤において、オピオイド鎮痛薬は、持続放出性の層に含められ、さらに、非オピオイド鎮痛薬は即時放出性の層に含められる。非オピオイド鎮痛薬は、非ステロイド性抗炎症薬でも、アセトアミノフェンなどの非オピオイド鎮痛薬であってもよい。アセトアミノフェンは、例えば、オピオイド鎮痛薬としてのヒドロコドンと組み合わせて使用できる。このような錠剤は、少なくとも２種の組成物を圧縮することが、少なくとも２種の組成物中の一方をそれぞれ含む少なくとも２つの明確に重なった層を備えた錠剤を形成することを可能にする特定の錠剤圧縮技術によって調製できる。例えば、このような錠剤は、錠剤プレス機中で、圧縮ツールを第１組成物で満たすこと、前記第１組成物を圧縮すること、続いて、圧縮された第１組成物の上部に第２組成物を満たすこと、および続いて、２つの該組成物を圧縮して最終の層化錠剤を製造することによって製造することができる。即時放出性組成物は、当技術分野で周知の任意の組成物でよい。
本発明は、また、オピオイドから選択される活性薬剤を含む持続放出性固形経口剤形の製造において、該持続放出性固形経口剤形にアルコール抽出に対する抵抗性を付与するためのマトリックス形成材料として、レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する高分子量ポリエチレンオキシドの使用を包含する。この使用は、記載の方法、記載の製剤に関して本明細書中に記載のように、または当技術分野で通常的であるようなその他任意の手法で完遂できる。
高分子量ポリエチレンオキシドを含む本発明の製剤は、平坦化されていない厚さの約１５〜約１８％の厚さまで平坦化され得ること、および平坦な錠剤は、溶出中にやはり生じる膨潤、すなわち、溶出中に錠剤の厚さが増大し、かつ直径が著しく減少することを無視すれば、溶出中にその初期の平坦化されていない形状を部分的または実質的に回復することが観察されている。何らかの理論に拘泥されるものではないが、高分子量ポリエチレンオキシドは、溶出試験で使用される水性環境などの復元を可能にする環境中で、形状記憶性、および変形後、例えば平坦化後に初期形状に戻る能力を有すると考えられる。この能力が、本発明の剤形の不正改変抵抗性、特にアルコール抵抗性に寄与していると考えられる。
本発明は、また、剤形が特に疼痛の治療を必要とする患者の疾患または特定の状態を治療するために投与される治療方法、および特に疼痛の治療を必要とする患者の疾患または特定の状態を治療するための医薬を製造するための本発明による剤形の使用を包含する。
本発明の一態様において、ヒト対象に対する定常状態での投与または単回投与の約２〜約６時間、約２．５〜約５．５時間または約２．５〜５時間後に平均ｔｍａｘを提供する１日２回型の持続放出性固形経口医薬剤形が提供される。該剤形は、オキシコドンまたはその塩、あるいはヒドロモルフォンまたはその塩を含むことができる。
本発明の一態様において、ヒト対象に対する定常状態または単回用量での投与の約３〜約１０時間、約４〜約９時間、または約５〜８時間後に平均ｔｍａｘを提供する１日１回型の持続放出性固形経口医薬剤形が提供される。該剤形は、オキシコドンまたはその塩、あるいはヒドロモルフォンまたはその塩を含むことができる。
本発明のさらなる態様では、オキシコドンまたはその塩を約１０ｍｇ〜約１６０ｍｇの量で含み、かつ、ヒト対象に対する定常状態または単回投与での投与の後に、約２４０ｎｇ／ｍＬまで、または約６ｎｇ／ｍＬ〜約２４０ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿中オキシコドン濃度（Ｃｍａｘ）を提供する１日２回型の持続放出性固形経口医薬剤形が提供される。
本発明のさらなる態様では、オキシコドンまたはその塩を約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの量で含み、かつ、ヒト対象に対する定常状態または単回投与での投与の後に、約６ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬの平均最大血漿中オキシコドン濃度（Ｃｍａｘ）を提供する持続放出性固形経口医薬剤形が提供される。
本発明のさらなる態様において、市販製品のＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（商標）と生物学的に同等である持続放出性固形経口医薬剤形が提供される。
本発明のさらなる態様において、２００５年に米国で販売されたような市販製品のＰａｌｌａｄｏｎｅ（商標）と生物学的に同等である持続放出性固形経口医薬剤形が提供される。
本発明のさらなる態様において、活性薬剤が塩酸オキシコドンであり、かつ１０ｍｇの塩酸オキシコドンを含む剤形が、比較臨床研究で試験された場合に、
ａ）塩酸オキシコドン：１０．０ｍｇ／錠剤
ｂ）乳糖（噴霧乾燥品）：６９．２５ｍｇ／錠剤
ｃ）ポビドン：５．０ｍｇ／錠剤
ｄ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ（固形）：１０．０ｍｇ／錠剤
ｅ）Ｔｒｉａｃｅｔｉｎ（登録商標）：２．０ｍｇ／錠剤
ｆ）ステアリルアルコール：２５．０ｍｇ／錠剤
ｇ）タルク：２．５ｍｇ／錠剤
ｈ）ステアリン酸マグネシウム：１．２５ｍｇ／錠剤
を含むマトリックス製剤中に１０ｍｇの塩酸オキシコドンを含む対照錠剤と生物学的に同等である持続放出性固形経口医薬剤形が提供され、ここで、該対照錠剤は、次のステップによって調製される、すなわち
１．Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０ＤおよびＴｒｉａｃｅｔｉｎ（登録商標）を、６０メッシュのスクリーンを通過させながら一緒にし、低剪断下で約５分間または均一分散が観察されるまで混合する。
２．塩酸オキシコドン、乳糖、およびポビドンを、流動床式造粒／乾燥機（ＦＢＤ）のボール中に入れ、流動床中の粉末上に懸濁物を噴霧する。
３．噴霧後、必要なら、造粒物を＃１２のスクリーンを通過させて塊をつぶす。
４．乾燥造粒物をミキサーに入れる。
５．その間に、所要量のステアリルアルコールを約７０℃の温度で融解する。
６．融解ステアリルアルコールを、混合しながら造粒物に組み込む。
７．ワックスをかけた造粒物を、流動床造粒／乾燥機またはトレーに移送し、室温以下まで放冷する。
８．冷却された造粒物を、次いで、＃１２のスクリーンを通過させる。
９．ワックスをかけた造粒物を、ミキサー／ブレンダーに入れ、所要量のタルクおよびステアリン酸マグネシウムで約３分間滑沢化する。
１０．顆粒を、適切な打錠機で圧縮して１２５ｍｇの錠剤とする。
血漿曲線を記述するＣｍａｘおよびｔｍａｘ、ＡＵＣｔ、ＡＵＣｉｎｆなどの薬物動態パラメーターは、臨床試験で、まず、健常ヒト被験者などの幾人かの被験者に活性薬剤、例えばオキシコドンの単回用量を投与することによって得ることができる。次いで、個々の被験者の血漿値を平均し、例えば、平均ＡＣＵ、Ｃｍａｘおよびｔｍａｘ値を得る。本発明の文脈で、ＡＵＣ、Ｃｍａｘおよびｔｍａｘなどの薬物動態パラメーターは、平均値を指す。さらに、本発明の文脈で、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、または鎮痛効力に関する値などのインビボでのパラメーターは、ヒト患者に対する定常状態での投与または単回投与の後で得られるパラメーターまたは値を指す。
Ｃｍａｘ値は、活性薬剤の血漿中最大濃度を示す。ｔｍａｘ値は、Ｃｍａｘ値に到達する時点を示す。換言すれば、ｔｍａｘは、最大の血漿中濃度が観察される時点である。
ＡＵＣ（曲線下面積）値は、濃度曲線の面積に相当する。ＡＵＣ値は、全体として血液循環中に吸収された活性薬剤量に比例し、それゆえ、バイオアベイラビリティーの尺度である。
ＡＵＣｔ値は、投与時間から最後の測定可能な血漿中濃度までの血漿中濃度−時間曲線下の面積に相当し、線形上昇／対数降下の台形法則によって計算される。
ＡＵＣｉｎｆは、無限遠まで外挿された血漿中濃度−時間曲線下面積であり、次式
（ここで、Ｃｔは、最後の測定可能な血漿中濃度であり、λｚは、見かけの終末相速度定数である）を使用して計算することができる。
λｚは、見かけの終末相速度定数であり、λｚは、終末相中の対数濃度対時間プロフィールの線形回帰による勾配の大きさである。
ｔ１／２ｚは、見かけの血漿中終末相半減期であり、一般にはｔ１／２ｚ＝（Ｉｎ２）／λｚとして決定される。
遅延時間ｔｌａｇは、最初の測定可能な血漿中濃度の直前の時点と判断される。
用語「健常」ヒト被験者とは、身長、体重、および血圧などの生理学的パラメーターに関して平均的な値を有する男性または女性を指す。本発明の目的に関して健常ヒト被験者は、臨床試験規制調和国際会議（ＩＣＨ）の勧告に基づきかつ一致した組入れおよび除外の基準に従って選択される。
したがって、組入れ基準には、体重が５０〜１００ｋｇ（１１０〜２２０ポンド）の範囲、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）が１８以上かつ３４（ｋｇ／ｍ２）以下の１８〜５０歳の男女であること；被験者は、健常であり、かつ医療歴、身体的検査、バイタルサインおよび心電図によって判定した場合に重大な異常所見がないこと；妊娠および出産の潜在能力をもつ女性なら、追加的な殺精子薬の泡またはゼリー、子宮内器具、ホルモン避妊（ホルモン避妊薬単独は容認できない）を用いる防壁などの十分かつ信頼できる避妊法を使用していることに相違ないこと；閉経後の女性なら、１年以上月経が閉止し、かつ高められた血清中卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を有することに相違ないこと；および被験者は、研究中に供給されるすべての食物を自発的に摂食することが含まれる。
さらなる組入れ基準は、被験者が研究中を通して激しい運動を控えること；および彼らが新たな運動プログラムを開始せず、何らかの異常に激しい身体運動にも参加しないことでもよい。
除外基準には、女性が妊娠中（β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン検査陽性）または授乳中であること；５年間の薬物またはアルコール濫用の履歴または現状；薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨害する可能性のある状態の履歴または何らかの現状；過去３０日間のオピオイド含有医薬の使用；オキシコドン、ナルトレキソンまたは関連化合物に対する既知の感受性履歴；病因とは関係なく頻繁な吐き気または嘔吐の何らかの履歴；現に後遺症を伴う発作または頭部外傷の何らかの履歴；この研究での最初の投与に先立つ３０日間中での臨床薬物研究への参加；この研究での最初の投与に先立つ３０日間中の何らかの重大な疾病；最初の投与に先立つ７日間中の甲状腺ホルモン補充療法（ホルモン避妊は許される）、ビタミン、生薬および／またはミネラル栄養補助食品を含む何らかの薬剤の使用；治験薬の投与に先立つ１０時間および投与に続く４時間の間に食物を絶つことの拒絶ならびに各拘束中、カフェインまたはキサンチンを完全に絶つことの拒絶；治験薬の最初の投与（１日目）の４８時間以内または治験薬の最初の投与に続く任意時点でのアルコール飲料の消費；治験薬投与から４５日以内の喫煙またはニコチン製品使用の履歴あるいは尿中コチニン検査陽性；臨床研究プロトコールにより必要とされる場合を除き、治験薬の投与に先立つ３０日以内に献血された血液または血液製品；各期間のチェックインの時点での尿中薬物検査、アルコール検査、およびＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎表面抗体ＨＢｓＡｂ（免疫化されていないなら）、Ｃ型肝炎抗体（抗−ＨＣＶ）に関する陽性結果；塩酸ナロキソン負荷試験陽性：ジルベール症候群または任意の既知肝胆道異常の存在；ならびに調査員が、上で具体的に述べていない理由により被験者が不適任であると考えることが含まれる。
すべての組入れ基準に合致し除外基準のいずれにも合致しない対象は、無作為化されて研究に入れられる。
登録される集団は、インフォームドコンセントを提供する被験者からなる群である。
無作為化される安全集団は、無作為化され、治験薬を受け入れ、かつ少なくとも１回の投与後安全性評価を有する被験者からなる群である。
ＰＫ計量値に関する完全解析集団は、無作為化され、治験薬を受け入れ、かつ少なくとも１回の有効ＰＫ計量値を有する被験者からなる群である。投与後１２時間以内に嘔吐を経験している被験者は、データベースを閉じる前にＰＫプロフィールの目視検査に基づいて含められる可能性もある。解析集合から除外される被験者およびプロフィール／計量値は、統計解析計画書中で文書化される。
塩酸ナロキソン負荷試験の場合、塩酸ナロキソン負荷試験に先立ってバイタルサインおよびパルスオキシメトリー（ＳＰＯ２）を収得する。塩酸ナロキソン負荷は、静脈内または皮下で投与される。静脈内経路の場合、ニードルまたはカニューレを、投与中、腕に留めるべきである。０．２ｍｇの塩酸ナロキソン（０．５ｍＬ）を静脈内注射で投与する。被験者を、離脱の前兆または症候の証拠に関して３０秒間観察する。次いで、０．６ｍｇの塩酸ナロキソン（１．５ｍＬ）を静脈内注射で投与する。被験者を、離脱の前兆または症候に関して２０分間観察する。皮下経路の場合、０．８ｍｇの塩酸ナロキソン（２．０ｍＬ）を投与し、被験者を、離脱の前兆または症候に関して２０分間観察する。２０分間の観察に続いて、塩酸ナロキソン負荷試験後のバイタルサインおよびＳＰＯ２を収得する。
バイタルサインには、収縮期血圧、拡張期血圧、脈拍数、呼吸数、および口内温度が含まれる。
「いかがですか？」の質問に関して、被験者は、各バイタルサインの測定に際し「検査以来／最後に質問されて以来の健康状態に何か変化がありましたか？」などの非誘導的質問を受ける。被験者の応答を評価し、有害事象を報告すべきであるか否かを判定する。被験者は、また、研究中の他の任意時点で発生している有害事象を自発的に報告するように奨励される。
摂食治療を受けている各被験者は、「Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｆｏｏｄ−Ｅｆｆｅｃｔ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｆｅｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ」（米国保健社会福祉省、食品医薬品局、医薬品評価研究センター、２００２年１２月）に従った標準高脂肪含有食を消費する。食事は、投与３０分前に提供され、投与５分前に食事が完了するように２５分にわたって一様な速度で摂食される。
臨床研究の過程で実施される臨床実験評価には、生化学（少なくとも１０時間絶食して）、血液学、血清学、尿検査、薬物濫用の検査、およびさらなる試験が含まれる。
生化学的評価（少なくとも１０時間絶食して）には、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（アラニントランスアミナーゼ、ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ＡＳＴ）、カルシウム、塩化物、クレアチニン、グルコース、無機リン酸塩、カリウム、ナトリウム、総ビリルビン、総タンパク質、尿素、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、直接ビリルビンおよびＣＯ２の測定が含まれる。
血液学的評価には、ヘマトクリット、ヘモグロビン、血小板数、赤血球数、白血球数、白血球分画（％および絶対値）、好塩基球、好酸球、リンパ球、単球および好中球の測定が含まれる。
血清学的評価には、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）およびＣ型肝炎抗体（抗−ＨＣＶ）の測定が含まれる。
尿検査の評価には、色、外観、ｐＨ、グルコース、ケトン、ウロビリノーゲン、亜硝酸塩、潜血、タンパク質、白血球、エステラーゼ、微視的および巨視的評価、比重の測定が含まれる。
濫用薬物の検査には、アヘン類、アンフェタミン類、カンナビノイド類、ベンゾジアゼピン類、コカイン、コチニン、バルビツレート類、フェンシクリジン、メタドンおよびプロポキシフェンに関する尿検査、ならびに血中アルコールおよび呼気分析計検査などのアルコール検査が含まれる。
女性だけのためのさらなる検査には、血清妊娠検査、尿妊娠検査、および血清中卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）検査（自己報告された閉経後の女性のみに対して）が含まれる。
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明は、これより、添付の実施例を参照してより完全に説明される。しかし、以下の説明は、単なる例示であって、いかなる意味でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。
実施例１では、１０ｍｇの塩酸オキシコドンを含む２００ｍｇ錠剤を、ヒドロキシプロピルセルロースと組み合わせた高分子量ポリエチレンオキシドを使用して調製した。
組成：
製造方法：
錠剤を製造するための処理ステップは次の通りとした、すなわち
１．塩酸オキシコドン、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルセルロースを、１．５カップ容の低／高剪断Ｂｌａｃｋ ＆ Ｄｅｃｋｅｒ Ｈａｎｄｙ Ｃｈｏｐｐｅｒダブルブレードミキサー中で乾式混合した。
２．ステップ１のブレンド物をシングルステーションＭａｎｅｓｔｙ Ｆ３型錠剤プレス上で目標重量に圧縮した。
３．ステップ２の錠剤をトレー上に広げ、７０℃のＨｏｔｐａｃｋ ４３５３０４型オーブン中に約１４．５時間入れ、錠剤を硬化させた。
不正改変抵抗性（ハンマーおよび破壊強度試験）およびアルコール抽出に対する抵抗性を試験することを含むインビトロ試験は、次のように実施した。
錠剤を、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中、５０ｒｐｍのＵＳＰ装置２（パドル）を使用し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＵＶ／ＶＩＳ分光計ラムダ２０型をＵＶ２３０ｎＭで使用し、インビトロで試験した。結果を表１．１に示す。
未硬化錠剤、硬化錠剤、および不正改変すなわち平坦化された硬化錠剤を試験した。物理的不正改変を付与するために、硬化錠剤を、ハンマーを用い７回の手動ハンマー打撃を行使して平坦化した。平坦化の前後での錠剤特性および溶出プロフィールを個々のサンプルについて評価した。結果を表１．１に示す。
さらなる不正改変抵抗性試験として、硬化錠剤を、シュロイニガー２Ｅ／１０６装置を使用して１９６Ｎの最大荷重を印加する破壊強度試験にかけ、破壊に対する抵抗性を評価した。やはり、結果を表１．１に示す。
さらに、硬化錠剤を、エタノール濃度が０％、２０％および４０％のエタノール／ＳＧＦ媒体を使用してインビトロで試験して、アルコール抽出性を評価した。試験は、３７℃の媒体５００ｍＬ中で５０ｒｐｍのＵＳＰ装置２（パドル）を使用し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＵＶ／ＶＩＳ分光計ラムダ２０型をＵＶ２２０ｎＭで使用して実施した。サンプリング時点には、０．５および１時間が含まれる。やはり、結果を表１．２に示す。
実施例２では、１０および２０ｍｇの塩酸オキシコドンを含む３種の異なる１００ｍｇ錠剤を、高分子量ポリエチレンオキシドおよび任意選択でヒドロキシプロピルセルロースを使用して調製した。
組成：
製造方法：
錠剤を製造するための処理ステップは次の通りとした、すなわち
１．塩酸オキシコドン、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルセルロースを、１．５カップ容の低／高剪断Ｂｌａｃｋ ＆ Ｄｅｃｋｅｒ Ｈａｎｄｙ Ｃｈｏｐｐｅｒダブルブレードミキサー中で乾式混合した。
２．ステップ１のブレンド物をシングルステーションＭａｎｅｓｔｙ Ｆ３型錠剤プレス上で目標重量に圧縮した。
３．ステップ２の錠剤をトレー上に広げ、７０〜７５℃のＨｏｔｐａｃｋ ４３５３０４型オーブン中に約６〜９時間入れ、錠剤を硬化した。
不正改変抵抗性に関する試験（ベンチプレスおよび破壊強度試験）を含むインビトロ試験を、次のように実施した。
硬化錠剤を、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）５００ｍＬ中で５０ｒｐｍのＵＳＰ装置２（パドル）を使用し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＵＶ／ＶＩＳ分光計ラムダ２０型をＵＶ２２０ｎＭで使用し、インビトロで試験した。硬化錠剤および硬化平坦化錠剤を試験した。錠剤を、Ｃａｒｖｅｒ式ベンチプレスを用い２５００ｐｓｉで平坦化して物理的不正改変を付与した。結果を表２に示す。
さらなる不正改変抵抗性試験として、硬化錠剤を、シュロイニガー２Ｅ／１０６装置を使用して１９６ニュートンの最大荷重を印加する破壊強度試験にかけ、破壊に対する抵抗性を評価した。やはり、結果を表２に示す。
実施例３では、１０ｍｇの塩酸オキシコドンおよび高分子量ポリエチレンオキシドを含む２００ｍｇ錠剤を調製した。
組成：
製造方法：
錠剤を製造するための処理ステップは次の通りとした、すなわち
１．塩酸オキシコドン、ポリエチレンオキシドおよびステアリン酸マグネシウムを、１．５カップ容の低／高剪断Ｂｌａｃｋ ＆ Ｄｅｃｋｅｒ Ｈａｎｄｙ Ｃｈｏｐｐｅｒダブルブレードミキサー中で乾式混合した。
２．ステップ１のブレンド物をシングルステーションＭａｎｅｓｔｙ Ｆ３型錠剤プレス上で目標重量に圧縮した。
３．ステップ２の錠剤を、７０℃のＨｏｔｐａｃｋ ４３５３０４型オーブン内に入れたトレー上に１〜１４時間置き、錠剤を硬化した。
不正改変抵抗性に関する試験（破壊強度試験）を含むインビトロでの試験を次のように実施した。
錠剤を、２、３、４、８および１４時間の硬化にさらした後に、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）を使用し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＵＶ／ＶＩＳ分光計ラムダ２０型ＵＳＰ装置をＵＶ２２０ｎＭで使用し、インビトロで試験した。未硬化および硬化錠剤の錠剤特性および溶出結果を表３に示す。
さらなる不正改変抵抗性試験として、硬化および未硬化錠剤を、シュロイニガー２Ｅ／１０６装置を使用して１９６ニュートンの最大荷重を印加する破壊強度試験にかけ、破壊に対する抵抗性を評価した。結果を表３に示す。
実施例４では、１０ｍｇの塩酸オキシコドンを含む６種の１００ｍｇ錠剤（実施例４．１〜４．６）を、使用するポリエチレンオキシドの量および分子量を変えて調製する。
組成：
錠剤を製造するための処理ステップは次の通りとした、すなわち
１．塩酸オキシコドン、ポリエチレンオキシド（および必要ならＢＨＴ）を、低／高剪断Ｂｌａｃｋ ＆ Ｄｅｃｋｅｒ Ｈａｎｄｙ Ｃｈｏｐｐｅｒダブルブレードミキサー中で３０秒間乾式混合した。
２．ステップ１のブレンド物にステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに３０秒間混合した。
３．ステップ２のブレンド物を、シングルステーションＭａｎｅｓｔｙ Ｆ３型錠剤プレスで標準円筒（０．２６５６インチ）凹状ツールを使用して目標重量に圧縮した。
４．ステップ３の錠剤を、１つのバッフルを具備した３８ｒｐｍの１５インチコーティングパン（ＬＣＤＳ Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）中に負荷した。コーティングパン内部の錠剤床の近くに温度プローブ（ワイヤー熱電対）を置き、床温度を監視した。錠剤床を、約７０〜約８０℃（温度は、各実施例に関して表４．１〜４．６から得られる）の温度に最短３０分および最長２時間の間加熱した。次いで、錠剤床を冷却し、取り出した。
不正改変抵抗性に関する試験（破壊強度およびハンマー試験）を含むインビトロ試験を次のように実施した。
未硬化、および０．５、１、１．５および２時間の硬化時間で硬化した錠剤を、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）を使用し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＵＶ／ＶＩＳ分光計ラムダ２０型を２２０ｎＭのＵＶ波長で使用し、インビトロで試験した。それぞれの硬化時間および硬化温度に対応する錠剤特性および溶出結果を、表４．１〜４．６に示す。
さらなる不正改変抵抗性試験として、硬化および未硬化錠剤を、シュロイニガー２Ｅ／１０６装置を使用して１９６ニュートンの最大荷重を印加する破壊強度試験にかけ、破壊に対する抵抗性を評価した。結果を表４．１〜４．６に示す。
さらに、錠剤を、１０回の手動ハンマー打撃で平坦化し、物理的不正改変を付与した（ハンマー試験）。
実施例５では、１０重量％の塩酸オキシコドンを含む３種のさらなる錠剤を調製した。
組成：
錠剤を製造するための処理ステップは次の通りとした、すなわち
１．ポリエチレンオキシドを、２０メッシュのスクリーンを備えたＳｗｅｃｏ Ｓｉｆｔｅｒを通して別の適切な容器中に移した。
２．Ｇｅｍｃｏ「Ｖ」ブレンダ−（Ｉバー付き）（１０立方フィート）に次の順序で、
ポリエチレンオキシドＷＳＲ３０１の約半量
塩酸オキシコドン
ポリエチレンオキシドＮ１０（実施例５．３のみ）
残りのポリエチレンオキシドＷＳＲ３０１
を仕込んだ。
３．ステップ２の材料を、Ｉバーをオンにして１０分間（実施例５．１）、２０分間（実施例５．２）および１５分間（実施例５．３）ブレンドした。
４．ステアリン酸マグネシウムをＧｅｍｃｏ「Ｖ」ブレンダ−中に仕込んだ。
５．ステップ４の材料を、Ｉバーをオフにして３分間ブレンドした。
６．ステップ５のブレンド物を、清浄な風袋測定済みのステンレススチール製容器に仕込んだ。
７．ステップ５のブレンド物を、４０ステーションの錠剤プレスで、９／３２の標準的な円筒凹状（模様なし）ツールを使用して１３５，０００ｔｐｈの速度で、目標重量に圧縮した。
８．ステップ７の錠剤を、９８．６ｋｇ（実施例５．１）、９２．２ｋｇ（実施例５．２）および９６．９ｋｇ（実施例５．３）のパン負荷量で、７ｒｐｍの４８インチＡｃｃｅｌａ−Ｃｏａｔコーティングパンに負荷し、錠剤床を、約８０℃（実施例５．２および５．３）および７５℃（実施例５．１）の入口温度を達成するような排気温度を使用して加熱し、目標入口温度で１時間硬化した。
９．パン速度を７〜１０ｒｐｍで維持し、錠剤床を、２５℃の入口温度を達成するような排気温度を使用して床温度が３０〜３４℃に達するまで冷却した。
１０．錠剤床を、５５℃の入口温度を達成するような排気温度を使用して温めた。出口温度が３９℃に近づいたら、フィルムコーティングを開始し、３％の目標重量増が達成されるまで継続した。
１１．コーティングを完了した後、パン速度を１．５ｒｐｍに設定し、排気温度を２７℃に設定し、気流をその時の設定で維持し、系を、２７〜３０℃の排気温度まで冷却した。
１２．錠剤を取り出した。
不正改変抵抗性（破壊強度およびハンマー試験）およびアルコール抽出に対する抵抗性を試験することを含むインビトロ試験を、次のように実施した。
０．５時間硬化した錠剤、および１．０時間硬化してかつコーティングした錠剤を、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）を使用し、Ａｇｉｌｅｎｔ ＵＶ／ＶＩＳ分光計ＨＰ８４５３型、２２０ｎＭのＵＶ波長を使用して、インビトロで試験した。それぞれの硬化時間および硬化温度に対応する錠剤特性および溶出結果を表５．１〜５．３に示す。
１．０時間硬化してかつコーティングした錠剤を、エタノール濃度が４０％のエタノール／ＳＧＦ媒体を使用してインビトロで試験して、アルコール抽出性を評価した。試験は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）を使用し、Ａｇｉｌｅｎｔ ＵＶ／ＶＩＳ分光計ＨＰ８４５３型、２２０ｎＭのＵＶ波長を使用して実施した。錠剤の溶出結果を表５．３に示す。
さらなる不正改変抵抗性試験として、未硬化錠剤および硬化錠剤を、シュロイニガー６Ｄ型装置を使用して４３９ニュートンの最大荷重を印加する破壊強度試験にかけ、破壊に対する抵抗性を評価した。結果を表５．１〜５．３に示す。
さらに、錠剤を、ハンマーを用い１０回の手動ハンマー打撃を行使して平坦化し、物理的不正改変を付与した（ハンマー試験）。
実施例６では、塩酸ナルトレキソンンを含む錠剤を調製した。
組成：
Ｇｅｍｃｏ「Ｖ」ブレンダ−（Ｉバー付き）（２立方フィート）、９／３２標準円筒凹状ツール（上部はエンボス加工／下部は模様なし）を備えた２４，０００ｔｐｈに設定された８ステーション回転錠剤プレス、および２４インチのＣｏｍｐｕ−Ｌａｂコーターを使用し、実施例５に概略を示したように錠剤を調製した。ステップ２のブレンド時間は８分、パン負荷量は９．２ｋｇ、硬化時間は２時間とした。
それぞれ１０ｍｇの塩酸オキシコドンを含む３つのさらなる実施例を製造し、試験した。
組成：
錠剤を製造するための処理は、次の通りとした。
１．ステアリン酸マグネシウムを、２０メッシュのスクリーンを備えたＳｗｅｃｏ Ｓｉｆｔｅｒを通して別の適切な容器に移した。
２．Ｇｅｍｃｏ「Ｖ」ブレンダ−（Ｉバー付き）（１０立方フィート）に次の順序で、
ポリエチレンオキシドＷＳＲ３０１の約半量
塩酸オキシコドン
ポリエチレンオキシドＮ１０（実施例７．３のみ）
残りのポリエチレンオキシドＷＳＲ３０１
を仕込んだ。
３．ステップ２の材料を、Ｉバーをオンにして１０分間ブレンドした。
４．ステアリン酸マグネシウムをＧｅｍｃｏ「Ｖ」ブレンダ−中に仕込んだ。
５．ステップ４の材料を、Ｉバーをオフにして３分間ブレンドした。
６．ステップ５のブレンド物を、清浄な風袋測定済みのステンレススチール製容器に仕込んだ。
７．ステップ５のブレンド物を、４０ステーションの錠剤プレスで、９／３２インチの標準円筒凹状（模様なし）ツール（実施例７．１および７．２）を使用し、および１／４インチの標準円筒凹状（模様なし）ツール（実施例７．３）を使用し、１３５，０００ｔｐｈの速度で目標重量に圧縮した。
８．ステップ７の錠剤を、９７．３８８ｋｇ（実施例７．１）、９１．０５１ｋｇ（実施例７．２）および８９．５２７ｋｇ（実施例７．３）の負荷量で、４８インチＡｃｃｅｌａ−Ｃｏａｔコーティングパンに負荷した。
９．パン速度を７ｒｐｍに設定し、錠剤床を、排気温度を約７５℃の入口温度を達成するように設定して加熱した。錠剤を、目標入口温度で１時間（実施例７．１および７．２）および３０分間（実施例７．３）硬化した。
１０．パン速度を６〜８ｒｐｍで維持し、錠剤床を、２５℃の入口温度を達成するような排気温度を使用して、排気温度が３０〜３４℃に達するまで冷却した。
１１．錠剤床を、５５℃の入口温度を目標とした排気温度を使用して温めた。出口温度が３９℃に近づいたら、フィルムコーティングを開始し、３％の目標重量増が達成されるまで継続した。
１２．コーティングを完了した後、パン速度を１．５ｒｐｍに設定し、排気温度を２７℃に設定し、気流をその時の設定で維持し、系を、２７〜３０℃の排気温度まで冷却した。
１３．錠剤を取り出した。
不正改変抵抗性（破壊強度、ハンマー試験および平坦化錠剤）およびアルコール抽出に対する抵抗性に関する試験、ならびに安定性試験を含むインビトロ試験を、次のように実施した。
硬化しコーティングした錠剤（そのままのおよび平坦化した）を、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）を使用してインビトロで試験した。サンプルを、アセトニトリルと非塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３．０）との混合物からなる移動相を使用し、２３０ｎｍのＵＶで検出する、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×１５０ｍｍ（３μｍ）カラムでの逆相高速液体クロマトグラフィーによって分析した。サンプリング時点には、０．５、０．７５、１．０、１．５および２．０時間を含めた。追加的に、サンプリング時点には、１．０、４．０および１２時間を含めた。
硬化しコーティングした（そのままのおよび平坦化した）錠剤を、濃度が０％および４０％のエタノール／ＳＧＦ媒体を使用してインビトロで試験して、アルコール抽出性を評価した。試験は、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）を使用して実施した。サンプルを、アセトニトリルと非塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３．０）との混合物からなる移動相を使用し、２３０ｎｍのＵＶで検出する、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×１５０ｍｍ（３μｍ）カラムでの逆相高速液体クロマトグラフィーによって分析した。サンプリングの時点には、０．５、０．７５、１．０、１．５および２．０時間を含めた。
硬化錠剤を、シュロイニガー６Ｄ型装置を使用して４３９ニュートンの最大荷重を印加する破壊強度試験にかけ、破壊に対する錠剤の抵抗性を評価した。
硬化錠剤を、Ｃａｒｖｅｒ手動ベンチプレス（油圧ユニット＃３９１２型）を使用する高い圧力にさらし、錠剤を平坦化して物理的不正改変を付与した。
硬化錠剤を、手動で１０回のハンマー打撃を加えることによる、さらなる破壊強度試験にかけて物理的不正改変を付与した。
硬化しコーティングした錠剤を、それらを１００計数瓶中に異なる貯蔵条件（２５℃／相対湿度６０％または４０℃／相対湿度７５％）で一定期間貯蔵すること、および続いて錠剤を前述のようにインビトロで試験することによる安定性試験にかけた。貯蔵に関するサンプリング時点には、初期サンプル（すなわち貯蔵前）、貯蔵１カ月、２カ月、３カ月および６カ月を含め、溶出試験に関するサンプリング時点には、１．０、４．０および１２．０時間を含めた。
硬化しコーティングした錠剤を、それらを１００計数瓶中に異なる貯蔵条件（２５℃／相対湿度６０％または４０℃／相対湿度７５％）で一定期間貯蔵すること、および続いて錠剤を錠剤サンプル中の塩酸オキシコドン含有量をラベル表示と対比したパーセントで測定するための分析試験にかけることによるさらなる安定性試験にかけた。貯蔵に関するサンプリング時点には、初期サンプル（すなわち貯蔵前）、貯蔵１カ月、２カ月、３カ月および６カ月を含めた。該分析試験で、塩酸オキシコドンは、１０錠からなる２つの組からそれぞれアセトニトリルと酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）との１：２混合物９００ｍＬを用い、１０００ｍＬメスフラスコ中で絶えず磁気撹拌しながら、すべての錠剤が完全に分散するまでまたは終夜抽出された。サンプル溶液を、希釈し、アセトニトリルとモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３．０）との混合物からなる移動相を使用し、２８０ｎｍのＵＶで検出する、６０℃に維持されたＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×２５０ｍｍ（５μｍ）カラムでの逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析した。
硬化しコーティングした錠剤を、それらを１００計数瓶中に異なる貯蔵条件（２５℃／相対湿度６０％または４０℃／相対湿度７５％）で一定期間貯蔵すること、および続いて錠剤を分解産物オキシコドン−Ｎ−オキシド（ＯＮＯ）含有量を塩酸オキシコドンのラベル表示と対比したパーセントで測定するためのオキシコドン−Ｎ−オキシド試験にかけることによるさらなる安定性試験にさらす。貯蔵に関するサンプリング時点には、初期サンプル（すなわち貯蔵前）、貯蔵１カ月、２カ月、３カ月および６カ月を含めた。該ＯＮＯ試験で、塩酸オキシコドンおよびその分解産物は、１０錠からなる１組からアセトニトリルと酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）との１：２混合物９００ｍＬを用い、１０００ｍＬメスフラスコ中で絶えず磁気撹拌しながら、すべての錠剤が完全に分散するまでまたは終夜抽出された。サンプル溶液を、希釈し、アセトニトリルとモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３．０）との混合物からなる移動相を使用し、２０６ｎｍのＵＶで検出する、６０℃に維持されたＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×２５０ｍｍ（５μｍ）カラムでの逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析した。
結果を表７．１〜７．３に示す。
さらなる２種の１６０ｍｇ塩酸オキシコドン錠剤（実施例８．１および８．２）を製造した。
組成：
錠剤を製造するための処理ステップは、次の通りとした。
１．塩酸オキシコドンおよびポリエチレンオキシドを、１．５カップ容の低／高剪断Ｂｌａｃｋ ＆ Ｄｅｃｋｅｒ Ｈａｎｄｙ Ｃｈｏｐｐｅｒダブルブレードミキサー中で３０秒間乾式混合した。
２．ステアリン酸マグネシウムを添加し、ステップ１のブレンド物とさらに３０秒間混合した。
３．ステップ２のブレンド物を、シングルステーションＭａｎｅｓｔｙ Ｆ３型錠剤プレスでカプセル成形ツール（７．９３７×１４．２９０ｍｍ）を使用して目標重量に圧縮した。
４．ステップ２の錠剤を、７３℃のＨｏｔｐａｃｋ４３５３０４型オーブン中に入れたトレー上に３時間置き、錠剤を硬化した。
不正改変抵抗性に関する試験（破壊強度試験）を含むインビトロ試験を、次のように実施した。
錠剤を、３時間の硬化にさらした後、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）を使用し、Ａｇｉｌｅｎｔ ＵＶ／ＶＩＳ分光計ＨＰ８４５３型を２８０ｎＭのＵＶ波長で使用してインビトロで試験した。未硬化錠剤および硬化錠剤の錠剤特性および溶出結果を表８に示す。
さらなる不正改変抵抗性試験として、硬化錠剤および未硬化錠剤を、シュロイニガー２Ｅ／１０６装置を使用して１９６ニュートンの最大荷重を印加する破壊強度試験にかけ、破壊に対する抵抗性を評価した。結果を表８に示す。
さらに、錠剤を、ハンマーを用い１０回の手動ハンマー打撃を行使して平坦化し、物理的不正改変を付与した（ハンマー試験）。結果を表８に示す。
それぞれ１２ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む３種の実施例を製造し、試験した。
組成：
錠剤を製造するための処理ステップは、次の通りとした。すなわち、
１．塩酸ヒドロモルフォンおよびステアリン酸マグネシウムを、２０メッシュのスクリーンを備えたＳｗｅｃｏ Ｓｉｆｔｅｒを通して別の適切な容器中に移した。
２．Ｇｅｍｃｏ「Ｖ」ブレンダ−（Ｉバー付き）（１０立方フィート）に次の順序で、
約２５ｋｇのポリエチレンオキシドＷＳＲ３０３
塩酸ヒドロモルフォン
約２５ｋｇのポリエチレンオキシドＷＳＲ３０３
を仕込んだ。
３．ステップ２の材料を、Ｉバーをオンにして１０分間ブレンドした。
４．残りのポリエチレンオキシドＷＳＲ３０３をＧｅｍｃｏ「Ｖ」ブレンダー中に仕込んだ。
５．ステップ４の材料を、Ｉバーをオンにして１０分間ブレンドした。
６．ステアリン酸マグネシウムをＧｅｍｃｏ「Ｖ」ブレンダー中に仕込んだ。
７．ステップ６の材料を、Ｉバーをオフにして３分間ブレンドした。
８．ステップ７のブレンド物を、清浄な風袋測定済みのステンレススチール製容器に仕込んだ。
９．ステップ８のブレンド物を、４０ステーションの錠剤プレスで、１／２インチの標準円筒凹状（模様なし）ツールを使用して１３３，０００ｔｐｈの速度で、目標重量に圧縮した。
１０．ステップ９の錠剤を、８０ｋｇ（実施例９．１および９．３）および７９ｋｇ（実施例９．２）の負荷量で、４８インチＡｃｃｅｌａ−Ｃｏａｔコーティングパンに負荷した。
１１．パン速度を２ｒｐｍに設定し、錠剤床を、排気温度を約７５℃の目標入口温度を達成するように設定して加熱した。錠剤を、次の入口温度範囲、すなわち７５〜８７℃（実施例９．１）、７５〜８９℃（実施例９．２）および７５〜８６℃（実施例９．３）で１時間１５分硬化した。
１２．冷却開始時点でパン速度を７ｒｐｍに増大し、錠剤床を、２５℃の入口温度を達成するような排気温度を使用して排気温度が３０〜３４℃に達するまで冷却した。冷却工程中、錠剤床にステアリン酸マグネシウムを添加して錠剤の固着を低減した。
１３．錠剤床を、５５℃の入口温度を達成するような排気温度を使用して温めた。出口温度が３９℃に近づいたら、フィルムコーティングを開始し、３％の目標重量増が達成されるまで継続した。
１４．コーティングを完了した後、パン速度を１．５ｒｐｍに設定し、排気温度を２７℃に設定し、気流をその時の設定で維持し、系を、２７〜３０℃の排気温度まで冷却した。
１５．錠剤を取り出した。
１２ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含むさらなる錠剤を調製した。
組成：
錠剤を製造するための処理は、次の通りとした。
１．塩酸ヒドロモルフォンおよびステアリン酸マグネシウムを、２０メッシュのスクリーンを備えたＳｗｅｃｏ Ｓｉｆｔｅｒを通して別の適切な容器中に移した。
２．Ｇｅｍｃｏ「Ｖ」ブレンダ−（Ｉバー付き）（１０立方フィート）に次の順序で、
約６０ｋｇのポリエチレンオキシドＷＳＲ３０３
塩酸ヒドロモルフォン
を仕込んだ。
３．ステップ２の材料を、Ｉバーをオンにして１０分間ブレンドした。
４．残りのポリエチレンオキシドＷＳＲ３０３をＧｅｍｃｏ「Ｖ」ブレンダー中に仕込んだ。
５．ステップ４の材料を、Ｉバーをオンにして１０分間ブレンドした。
６．ステアリン酸マグネシウムをＧｅｍｃｏ「Ｖ」ブレンダー中に仕込んだ。
７．ステップ６の材料を、Ｉバーをオフにして３分間ブレンドした。
８．ステップ７のブレンド物を、清浄な風袋測定済みのステンレススチール製容器に仕込んだ。
９．ステップ８のブレンド物を、４０ステーションの錠剤プレスで、１／２インチの標準円筒凹状（模様なし）ツールを使用して１５０，０００ｔｐｈの速度で、目標重量に圧縮した。
１０．ステップ９の錠剤を、９２．８８７ｋｇの負荷量で、４８インチＡｃｃｅｌａ−Ｃｏａｔコーティングパンに負荷した。
１１．パン速度を１．９ｒｐｍに設定し、錠剤床を、排気温度を約８０℃の目標入口温度を達成するように設定して加熱した。錠剤を、次の入口温度範囲８０〜８５℃で２時間硬化した。
１２．硬化終点および冷却開始の時点で、錠剤は、凝集し始めた（錠剤が一緒に固着）。パン速度を２．８ｒｐｍまで増大したが、錠剤床は完全に凝集し、コーティングのために正常な状態に戻すことはできなかった。
錠剤の凝集は、例えば、硬化温度を下げること、パン速度を増すこと、粘着防止剤としてステアリン酸マグネシウムを使用すること、または硬化に先立って下塗り被覆を塗布することによって回避することができると想定される。
しかし、次のように実施されるインビトロ試験のために、冷却に先立って若干の錠剤をサンプリングした。
硬化錠剤を、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置２（パドル）を使用し、Ｗａｔｅｒｓ Ｎｏｖｏｐａｋ Ｃ１８ ３．９ｍｍ×１５０ｍｍカラムを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ装置で、アセトニトリルとＳＤＳとモノ塩基性リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ２．９）との混合物からなる移動相を使用して、インビトロで試験した。検出は、ＰＤＡ検出器を用いて行った。サンプリングの時点には、１、２、４、８、１２、１８および２２時間を含めた。
１２ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含むさらなる錠剤を調製した。
組成：
錠剤を製造するための処理ステップは、次の通りとした。
１．塩酸ヒドロモルフォンおよびステアリン酸マグネシウムを、２０メッシュのスクリーンを備えたＳｗｅｃｏ Ｓｉｆｔｅｒを通して別の適切な容器中に移した。
２．Ｇｅｍｃｏ「Ｖ」ブレンダ−（Ｉバー付き）（１０立方フィート）に次の順序で、
約６０ｋｇのポリエチレンオキシドＷＳＲ３０３
塩酸ヒドロモルフォン
を仕込んだ。
３．残りのポリエチレンオキシドＷＳＲ３０３をＧｅｍｃｏ「Ｖ」ブレンダー中に仕込んだ。
４．ステップ４の材料を、Ｉバーをオンにして１０分間ブレンドした。
５．ステアリン酸マグネシウムをＧｅｍｃｏ「Ｖ」ブレンダ−中に仕込んだ。
６．ステップ５の材料を、Ｉバーをオフにして３分間ブレンドした。
７．ステップ６のブレンド物を、清浄な風袋測定済みのステンレススチール製容器に仕込んだ。
８．ステップ７のブレンド物を、４０ステーションの錠剤プレスで、１／２インチの標準円筒凹状（模様なし）ツールを使用して１５０，０００ｔｐｈの速度で、目標重量に圧縮した。
９．ステップ８の錠剤を、８０．０００ｋｇの負荷量で、４８インチＡｃｃｅｌａ−Ｃｏａｔコーティングパンに負荷した。
１０．パン速度を１．８ｒｐｍに設定し、錠剤床を、排気温度を約８０℃の目標入口温度を達成するように設定して加熱した。錠剤を、次の入口温度範囲７５〜８５℃で１．２５時間硬化した。
１１．硬化終点および冷却開始の時点で、錠剤は、凝集し始めた（錠剤が一緒に固着）。パン速度を１０ｒｐｍまで増大すると、錠剤は分離した。
１２．パン速度を約１０ｒｐｍに維持し、錠剤床を、２５℃の入口温度を達成するような排気温度を使用して、排気温度が３０〜３４℃に到達するまで冷却した。
１３．錠剤床を、５５℃の入口温度を目標とするような排気温度を使用して温めた。出口温度が３９℃に近づいたらフィルムコーティングを開始し、３％の目標重量増を達成するまで継続した。
１４．コーティングを完了した後、パン速度を１．５ｒｐｍに設定し、排気温度を２７℃に設定し、気流をその時の設定で維持し、系を２７〜３０℃の排気温度まで冷却した。
１５．錠剤を取り出した。
インビトロ試験を次のように実施した。
コーティング錠剤を、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で７５ｒｐｍのＵＳＰ装置２（パドル）を使用し、Ｗａｔｅｒｓ Ｎｏｖｏｐａｋ Ｃ１８ ３．９ｍｍ×１５０ｍｍカラムを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ装置で、アセトニトリルとＳＤＳとモノ塩基性リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ２．９）との混合物からなる移動相を使用して、インビトロで試験した。検出は、ＰＤＡ検出器を用いて行った。サンプリングの時点には、１、２、４、８、１２、１８、２２および２４時間を含めた。結果を表１１に示す。
１０ｍｇの塩酸オキシコドンを含み、実施例２．３に示したような芯錠剤を含む２種のさらなる実施例を製造し、放出の遅延を提供するためポリエチレンオキシドの被覆でコーティングした。
組成：芯錠剤
製造方法：
錠剤を製造するための処理ステップは、次の通りとした。
１．実施例２．３からの錠剤を錠剤芯として使用した。
２．シングルステーションＭａｎｅｓｔｙ Ｆ３型錠剤プレスに０．３１２５インチの模様なしの標準円筒凹状ツールを取り付けた。
３．実施例１２．１では、ダイの中に約１００ｍｇのポリエチレンオキシドを入れ、錠剤芯を、手でダイの中心（粉末床の上部）に置き、ダイ中の錠剤の上部にさらに１００ｍｇのポリエチレンオキシドを入れた。
４．圧縮輪を回転して手動で材料を圧縮した。
５．実施例１２．２では、ダイの中に約５０ｍｇのポリエチレンオキシドを入れ、錠剤芯を、手でダイの中心（粉末床の上部）に置き、ダイ中の錠剤の上部にさらに５０ｍｇのポリエチレンオキシドを入れた。
６．圧縮輪を回転して手動で材料を圧縮した。
７．ステップ４およびステップ６の錠剤を、７５℃を目標としたＨｏｔｐａｃｋ ４３５３０４型オーブン中のトレー上に３時間置き、圧縮コーティング錠剤を硬化した。
インビトロ試験は、次のように実施した。
錠剤を、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）を使用し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＵＶ／ＶＩＳ分光計ラムダ２０ ＵＳＰ装置、２２０ｎＭのＵＶを使用してインビトロで試験した。硬化圧縮コーティング錠剤の特性および溶出結果を表１２に示す。
実施例１３では、１０、１５、２０、３０および４０ｍｇの塩酸オキシコドンを含む５種の異なる１５６ｍｇ錠剤（実施例１３．１〜１３．５）を、高分子量ポリエチレンオキシドを使用して調製した。
組成：
錠剤を製造するための処理ステップは、次の通りとした。
１．Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｋｅｌｌｙ「Ｖ」ブレンダー（Ｉバー付き）（１６クォート）に次の順序で、
約１／２量のポリエチレンオキシドＷＳＲ３０１
塩酸オキシコドン
残りのポリエチレンオキシドＷＳＲ３０１
を仕込んだ。
２．ステップ１の材料を、Ｉバーをオンにして５分間ブレンドした。
３．ステアリン酸マグネシウムを「Ｖ」ブレンダー中に仕込んだ。
４．ステップ３の材料を、Ｉバーをオフにして１分間ブレンドした。
５．ステップ４のブレンド物を、プラスチックバッグ中に仕込んだ。
６．ステップ５のブレンド物を、８ステーションの錠剤プレスで９／３２インチ標準円筒凹状（エンボス加工）ツールを使用し、３５，０００ｔｐｈの速さで目標重量に圧縮した。
７．ステップ６の錠剤を、８．７５４ｋｇ（実施例１３．１）、９．４４７ｋｇ（実施例１３．２）、９．４０３ｋｇ（実施例１３．３）、８．７１７ｋｇ（実施例１３．４）、８．９０２ｋｇ（実施例１３．５）のパン負荷量で２４インチＣｏｍｐｕ−Ｌａｂコーティングパン中に負荷した。
８．温度プローブ（ワイヤー熱電対）を、プローブ先端が錠剤移動床の近くにあるように、パン中で錠剤床の直上に配置した。
９．パン速度を７ｒｐｍに設定し、錠剤床を、入口温度を７５℃のプローブ目標温度を達成するように設定して加熱した。温度プローブがほぼ７０℃を示したら、硬化開始点とした（方法４で示すように）（実施例１３．１では６８．３℃、実施例１３．２では６９．９℃、実施例１３．３および１３．４では７０．０℃、および実施例１３．５では７１．０℃）。目標プローブ温度に到達したら、入口温度を、この目標プローブ温度を維持するのに必要なように調節した。錠剤を９０分間硬化した。パン速度を、硬化約６０分の時点で１２ｒｐｍに増大した（実施例１３．５を除いて、パン速度は、硬化中を通して７ｒｐｍで維持した）。硬化３０分、６０分および９０分後にサンプルを採取した。実施例１３．１〜１３．５に関する硬化工程の温度プロフィールを、表１３．１．１〜１３．５．１および図１０〜１４に示す。
１０．硬化の終点で、粘着防止剤としてステアリン酸マグネシウムを移動錠剤床に添加した。ステアリン酸マグネシウムの添加量は、８．７５ｇ（実施例１３．１）、１．８８８７ｇ（実施例１３．２）、１．８８０８ｇ（実施例１３．３）、１．７４００ｇ（実施例１３．４）、および１．７８４ｇ（実施例１３．５）であった。ステアリン酸マグネシウムを、舟形秤量容器中に秤量し、粉末を移動錠剤床の全域に手で分配（振りかけ）することによって塗布した。パン速度を１２ｒｐｍ（実施例１３．５は７ｒｐｍ）で維持し、錠剤床を、入口温度を２１℃に設定して冷却した。錠剤床を４１℃未満の排気温度まで冷却した。
１１．錠剤床を、５５℃の入口設定を使用して温めた。排気温度が約４３度に到達したら、フィルムコーティングを開始し、４％の目標重量増が達成されるまで継続した。
１２．フィルムコーティングを終了した後、パン速度を減速し（３〜６ｒｐｍ）、入口温度を２１〜２５℃に設定して系を冷却し、気流をその時の設定で維持した。
１３．錠剤を取り出した。
破壊強度試験および密度測定を含むインビトロ試験を、次のように実施した。
３０分間および６０分間硬化した錠剤、および９０分間硬化しかつコーティングした錠剤を、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）を使用してインビトロで試験した。サンプルを、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×１５０ｍｍ（３μｍ）カラムでアセトニトリルと非塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３．０）との混合物からなる移動相を使用しＵＶ２３０ｎｍで検出する、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。サンプリングの時点には、１．０、２．０、４．０、８．０および１２．０時間を含めた。それぞれの硬化時間および硬化温度に対応する錠剤特性および溶出結果を表１３．１．２〜１３．５．２に示す。
未硬化錠剤、硬化錠剤、および硬化コーティング錠剤を、シュロイニガー６Ｄ型装置を使用して４３９ニュートンの最大荷重を印加することによる破壊強度試験にかけ、あるいはシュロイニガー２Ｅ／１０６装置を使用して１９６ニュートンの最大荷重を印加することによる破壊強度試験にかけ、錠剤の破壊に対する抵抗性を評価した。
未硬化錠剤、および種々の時間で硬化した錠剤（３０、６０および９０分のサンプル）の密度を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ上皿天秤＃ＡＢ１３５−Ｓ／ＦＡＣＴ、商品番号＃１１２７４３００７２および密度測定キット３３３６０を使用し、アルキメデスの原理により、次の手順に従って測定した、すなわち、
１．密度測定キットを用いＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ天秤を設定する。
２．適当な大きさのビーカー（２００ｍＬ）をヘキサンで満たす。
３．空気中で錠剤の重量を測定し、その重量を重量Ａとして記録する。
４．同錠剤を、ヘキサンで満たしたビーカー内の下部コイル上に移す。
５．ヘキサン中での錠剤重量を測定し、その重量を重量Ｂとして記録する。
６．次式により密度計算を実施する
式中、
ρ：錠剤の密度
Ａ：空気中での錠剤重量
Ｂ：液体中に浸漬された場合の錠剤重量
ρ０：所定温度での液体の密度（２０℃でのヘキサンの密度＝０．６６０ｇ／ｍＬ（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）。
７．密度を記録する。
報告する密度値は、３個の錠剤の平均値であり、すべて非コーティング錠剤を指す。
結果を次表に示す。
実施例１４では、１０、１５、２０、３０および４０ｍｇの塩酸オキシコドンを含む５種の異なる１５６ｍｇ錠剤（実施例１４．１〜１４．５）を、高分子量ポリエチレンオキシドを使用し、実施例１３に比較してより大きなバッチサイズで調製した。
組成：
錠剤を製造するための処理ステップは、次の通りとした。
１．ステアリン酸マグネシウムを、２０メッシュのスクリーンを備えたＳｗｅｃｏ Ｓｉｆｔｅｒを通して別の適切な容器に移した。
２．Ｇｅｍｃｏ「Ｖ」ブレンダー（Ｉバー付き）（１０立方フィート）に次の順序で、
約１／２量のポリエチレンオキシドＷＳＲ３０１
塩酸オキシコドン
残りのポリエチレンオキシドＷＳＲ３０１
を仕込んだ。
３．ステップ２の材料を、Ｉバーをオンにして１０分間ブレンドした。
４．ステアリン酸マグネシウムをＧｅｍｃｏ「Ｖ」ブレンダー中に仕込んだ。
５．ステップ４の材料を、Ｉバーをオフにして３分間ブレンドした。
６．ステップ５のブレンド物を、清浄で風袋を測定したステンレススチール容器中に仕込んだ。
７．ステップ６のブレンド物を、４０ステーションの錠剤プレスで９／３２インチ標準円筒凹状（エンボス加工）ツールを使用し、１３５，０００ｔｐｈの速さで目標重量に圧縮した。
８．ステップ７の錠剤を、９７．４８０ｋｇ（実施例１４．１）、９８．８０８ｋｇ（実施例１４．２）、９７．８６４ｋｇ（実施例１４．３）、９９．５１１ｋｇ（実施例１４．４）、および９８．７８８ｋｇ（実施例１４．５）の負荷量で４８インチＡｃｃｅｌａ−Ｃｏａｔコーティングパン中に負荷した。
９．パン速度を７ｒｐｍに設定し、錠剤床を、排気温度を７５℃の入口空気温度を達成するように設定して加熱した。錠剤を、目標入口温度で１時間硬化した（実施例１４．１〜１４．５）。方法１による硬化時間の判定に使用される開始点は、入口温度が７５℃の目標温度に達した時点とした。実施例１４．１〜１４．５に関する硬化工程の温度プロフィールを表１４．１．１〜１４．５．１および図１５〜１９に示す。
１０．実施例１４．２、１４．４および１４．５については、パン速度を７ｒｐｍで維持した。パン速度は、実施例１４．１では１０ｒｐｍまで、実施例１４．３では８ｒｐｍまで増大した。実施例１４．２〜１４．５については、粘着防止剤として２０ｇのステアリン酸マグネシウムを添加した。排気温度の設定を徐々に下げることによって（実施例１４．１）、または排気温度設定を直ちに２５℃（実施例１４．２）または３０℃（実施例１４．３〜１４．５）に設定することによって、３０〜３４℃の特定の排気温度に達するまで錠剤床を冷却した。
１１．錠剤床を、５５℃の入口温度を目標にした排気温度を使用して温めた。排気温度が約３９℃に近づいたら、フィルムコーティングを開始し、４％の目標重量増が達成されるまで継続した。
１２．フィルムコーティングを終了した後、パン速度を１．５ｒｐｍに設定し、排気温度を２７℃に設定し、気流をその時の設定で維持し、系を２７〜３０℃の排気温度まで冷却した。
１３．錠剤を取り出した。
破壊強度試験および安定性試験を含むインビトロ試験を、次のように実施した。
１時間硬化しかつコーティングした錠剤を、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）を使用してインビトロで試験した。サンプルを、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×１５０ｍｍ（３μｍ）カラムでアセトニトリルと非塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３．０）との混合物からなる移動相を使用しＵＶ２３０ｎｍで検出する、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。サンプリングの時点には、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０および１２．０時間を含める。それぞれの硬化時間および硬化温度に対応する錠剤特性および溶出結果を表１４．１．２〜１４．５．２に示す。
未硬化錠剤を、シュロイニガー２Ｅ／１０６装置を使用して１９６ニュートンの最大荷重を印加することによる破壊強度試験にかけ、錠剤の破壊に対する抵抗性を評価した。
硬化しコーティングした錠剤を、それらを１００計数瓶中に異なる貯蔵条件（２５℃／相対湿度６０％または４０℃／相対湿度７５％）で一定期間貯蔵すること、および続いて錠剤を前述のようにインビトロで試験することによる安定性試験にかけた。貯蔵に関するサンプリング時点には、初期サンプル（すなわち貯蔵前）、貯蔵１カ月、２カ月、３カ月および６カ月を含め、溶出試験に関するサンプリング時点には、１．０、４．０、８．０および１２．０時間を含める。
硬化しコーティングした錠剤を、それらを１００計数瓶中に異なる貯蔵条件（２５℃／相対湿度６０％または４０℃／相対湿度７５％）で一定期間貯蔵すること、および続いて錠剤サンプル中の塩酸オキシコドン含有量を測定するために錠剤を分析試験にかけることによるさらなる安定性試験にかける。貯蔵に関するサンプリング時点には、初期サンプル（すなわち貯蔵前）、貯蔵１カ月、２カ月、３カ月および６カ月を含める。該分析試験では、塩酸オキシコドンを、１０錠からなる２つの組からそれぞれアセトニトリルと酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）との１：２混合物９００ｍＬを用い、１０００ｍＬメスフラスコ中で絶えず磁気撹拌しながら、すべての錠剤が完全に分散するまでまたは終夜抽出した。サンプル溶液を、希釈し、６０℃に維持されたＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×２５０ｍｍ（５μｍ）カラムでアセトニトリルとモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３．０）との混合物からなる移動相を使用し、２８０ｎｍのＵＶで検出する逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析した。
硬化しコーティングした錠剤を、それらを１００計数瓶中に異なる貯蔵条件（２５℃／相対湿度６０％または４０℃／相対湿度７５％）で一定期間貯蔵すること、および続いて錠剤をオキシコドン−Ｎ−オキシド（ＯＮＯ）試験にかけて、分解生成物オキシコドン−Ｎ−オキシドおよび未知分解生成物の含有量を塩酸オキシコドンのラベル表示と対比した重量パーセントで測定することによるさらなる安定性試験にかける。貯蔵に関するサンプリング時点には、初期サンプル（すなわち貯蔵前）、貯蔵１カ月、２カ月、３カ月および６カ月を含める。該ＯＮＯ試験では、塩酸オキシコドンおよびその分解生成物を、１０錠からなる１組からアセトニトリルと酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）との１：２混合物９００ｍＬを用い、１０００ｍＬメスフラスコ中で絶えず磁気撹拌しながら、すべての錠剤が完全に分散するまでまたは終夜抽出する。サンプル溶液を、希釈し、６０℃に維持されたＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×２５０ｍｍ（５μｍ）カラムでアセトニトリルとモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３．０）との混合物からなる移動相を使用し、２０６ｎｍのＵＶで検出する逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析した。
未硬化錠剤、硬化錠剤、および硬化／コーティング錠剤の密度を、実施例１３について記載したように測定した。
結果を以下の表に示す。
実施例１５では、高分子量ポリエチレンオキシドを使用して、２種の異なる塩酸オキシコドン錠剤製剤を調製した。１つの製剤は、６０ｍｇの塩酸オキシコドンを含む重量が２３４ｍｇの錠剤（実施例１５．１）であり、他方の製剤は、８０ｍｇの塩酸オキシコドンを含む重量が２６０ｍｇの錠剤（実施例１５．２）である。
組成：
錠剤を製造するための処理は、次の通りとした。
１．Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｋｅｌｌｙ「Ｖ」ブレンダー（Ｉバー付き）（１６クォート）に、次の順序で
約１／２量のポリエチレンオキシドＷＳＲ３０１
塩酸オキシコドン（２０メッシュのスクリーンを通して）
残りのポリエチレンオキシドＷＳＲ３０１
を仕込んだ。
２．ステップ１の材料を、Ｉバーをオンにして５分間ブレンドした。
３．ステアリン酸マグネシウムを「Ｖ」ブレンダー中に仕込んだ（２０メッシュのスクリーンを通して）。
４．ステップ３の材料を、Ｉバーをオフにして１分間ブレンドした。
５．ステップ４のブレンド物をプラスチックバッグ中に仕込んだ（注：圧縮用の錠剤ブレンド物１０ｋｇを準備するために５ｋｇのブレンド物を２個調製した）。
６．ステップ５のブレンド物を、８ステーションの錠剤プレスで３／８インチの標準円筒凹状（エンボス加工）ツールを使用して、３５，０００ｔｐｈの速度で目標重量に圧縮した。錠剤芯のサンプルを採取した。
７．ステップ６の錠剤を、８．３６７ｋｇ（実施例１５．１）および８．２０５ｋｇ（実施例１５．２）のパン負荷量で２４インチＣｏｍｐｕ−Ｌａｂコーティングパン中に負荷した。
８．温度プローブ（ワイヤー熱電対）を、パン中の錠剤床の直上にプローブ先端が錠剤のカスケード床の近くにあるように配置した。
９．パン速度を１０ｒｐｍに設定し、錠剤を、入口温度を７２℃の排気目標温度を達成するように設定して加熱した。排気温度が７２℃に到達したら硬化の開始点（方法２で説明したように）とした。入口温度を、目標排気温度を維持するのに必要とされるように調節した。錠剤を１５分間硬化した。パン速度を１０ｒｐｍで維持した。実施例１５．１および１５．２に関する硬化工程の温度プロフィールを表１５．１．１〜１５．２．１に示す。
１０．パン速度を１０ｒｐｍで維持した。入口温度を２２℃に設定し、錠剤床を、３０．０℃の排気温度が達成されるまで冷却した。冷却の終点で硬化錠剤のサンプルを採取した。
１１．入口温度を５３℃に設定して錠剤床を加温した。排気温度が約４１℃に到達したら、フィルムコーティングを開始し、４％の目標重量増が達成されるまで継続した。フィルムコーティング中、パン速度を２０ｒｐｍまで増大した。
１２．フィルムコーティングを完了した後、パン速度を減速し、入口温度を２２℃に設定し、気流をその時の設定で維持し、系を、３０℃未満の排気温度まで冷却した。硬化／コーティング錠剤のサンプルを採取した。
１３．錠剤を取り出した。
破壊強度試験を含むインビトロ試験を次のように実施した。
芯錠剤（未硬化）、１５分間硬化した錠剤、および硬化／コーティングした錠剤を、３７．０℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット上部に錠剤が軸基部に固着する傾向を低減するために配置された保持スプリングを備えたバスケット）を使用してインビトロで試験した。サンプルを、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×２５０ｍｍ（５μｍ）カラムで、アセトニトリルとモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３．０）との混合物からなる移動相を使用し２３０ｎｍのＵＶで検出する逆相高速液体クロマトグラフィーで分析した。サンプリングの時点には、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１２．０および１６．０時間を含める。
芯錠剤（未硬化）１５分間硬化した錠剤、および硬化／コーティングした錠剤を、シュロイニガー２Ｅ／１０６装置を使用して１９６ニュートンの最大荷重を印加することによる破壊強度試験にかけ、錠剤の破壊に対する抵抗性を評価した。
錠剤特性および溶出結果を表１５．１．２〜１５．２．２に示す。
実施例１６では、高分子量ポリエチレンオキシドを使用して２種の異なる塩酸オキシコドン錠剤製剤を調製した。１つの製剤は、６０ｍｇの塩酸オキシコドンを含む重量が２３４ｍｇの錠剤（実施例１６．１）、他方の製剤は８０ｍｇの塩酸オキシコドンを含む重量が２６０ｍｇの錠剤（実施例１６．２）である。該製剤は、実施例１５と比較してより大きなバッチサイズで製造した。
組成：
錠剤を製造するための処理ステップは、次の通りとした。
１．塩酸オキシコドンおよびステアリン酸マグネシウムを、２０メッシュのスクリーンを備えたＳｗｅｃｏ Ｓｉｆｔｅｒを通して別の適切な容器に移した。
２．Ｇｅｍｃｏ「Ｖ」ブレンダー（Ｉバー付き）（１０立方フィート）に次の順序で、
約１／２量のポリエチレンオキシドＷＳＲ３０１
塩酸オキシコドン
残りのポリエチレンオキシドＷＳＲ３０１
を仕込んだ。
３．ステップ２の材料を、Ｉバーをオンにして１０分間ブレンドした。
４．ステアリン酸マグネシウムをＧｅｍｃｏ「Ｖ」ブレンダー中に仕込んだ。
５．ステップ４の材料を、Ｉバーをオフにして２分間ブレンドした。
６．ステップ５のブレンド物を、清浄で風袋を測定したステンレススチール容器中に仕込んだ。
７．ステップ６のブレンド物を、４０ステーションの錠剤プレスで３／８インチ標準円筒凹状エンボス加工ツールを使用し、実施例１６．１では１６．５ｋＮの圧縮荷重で、実施例１６．２では１６．０ｋＮの圧縮荷重で、１３５，０００ｔｐｈの速度で目標重量に圧縮した。芯錠剤のサンプルを採取した。
８．ステップ７の錠剤を、９４．１２２ｋｇ（実施例１６．１）および９３．５３０ｋｇ（実施例１６．２）の負荷量で４８インチＡｃｃｅｌａ−Ｃｏａｔコーティングパン中に負荷した。
９．パン速度を７ｒｐｍに設定し、錠剤床を、排気温度を７２℃の排気温度を達成するように設定して加熱した。排気温度が７２℃に到達したら、硬化開始点（方法２で説明したような）とした。錠剤を目標排気温度で１５分間硬化した。実施例１６．１および１６．２の硬化工程の温度プロフィールを表１６．１．１および１６．２．１に示す。
１０．パン速度を７ｒｐｍで維持した。排気温度を２５℃に設定し、錠剤床を、３０℃の排気温度が達成されるまで冷却した。
１１．錠剤床を、３０〜３８℃の排気設定を使用して温めた。排気温度が４０℃に到達したら、フィルムコーティングを開始し、４％の目標重量増が達成されるまで継続した。パン速度をフィルムコーティング中７ｒｐｍで維持した。
１２．フィルムコーティングを完了した後、パン速度を１．５ｒｐｍに設定し、排気温度を２７℃に設定し、気流をその時の設定で維持し、錠剤床を３０℃未満の排気温度まで冷却した。
１３．錠剤を取り出した。
破壊強度試験を含むインビトロ試験を、次のように実施した。
硬化錠剤を、３７．０℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット上部に錠剤が軸の基部に固着する傾向を低減するために配置された保持スプリングを備えたバスケット）を使用してインビトロで試験した。サンプルを、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×２５０ｍｍ（５μｍ）カラムで、アセトニトリルとモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３．０）との混合物からなる移動相を使用しＵＶ２３０ｎｍで検出する、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。サンプリング時点には、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０および１２．０時間を含める。
未硬化錠剤を、Ｋｅｙ Ｃｈｅｃｋｗｅｉｇｈｅｒによるオンラインでの重量、厚さおよび硬度試験にかけた。
錠剤特性および溶出結果を表１６．１．２〜１６．２．２に示す。
実施例１７では、６０ｍｇの塩酸オキシコドンを含む２種の塩酸オキシコドン錠剤製剤を、高分子ポリエチレンオキシドを使用して調製した。実施例１７．１は、実施例１５．１に示したのと同一製剤である。第２の製剤（実施例１７．２）は、０．１％のブチル化ヒドロキシトルエンを含む。各錠剤製剤を、７２℃および７５℃の目標排気温度で１５分間硬化し、続いてフィルムコーティングし、次いで、目標排気温度でのさらなる硬化ステップを３０分間で実施した。
組成：
錠剤を製造するための処理ステップは、次の通りとした。
１．Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｋｅｌｌｙ「Ｖ」ブレンダー（Ｉバー付き）（１６クォート）に次の順序で、
約１／２量のポリエチレンオキシドＷＳＲ３０１
塩酸オキシコドン（２０メッシュのスクリーンを通した）
残りのポリエチレンオキシドＷＳＲ３０１
を仕込んだ。
２．ステップ１の材料を、Ｉバーをオンにして５分間ブレンドした。
３．ステアリン酸マグネシウムを「Ｖ」ブレンダー中に仕込んだ。
４．ステップ３の材料を、Ｉバーをオフにして１分間ブレンドした。
５．ステップ４のブレンド物を、プラスチックバッグに仕込んだ（注：圧縮用の１０ｋｇの錠剤ブレンドを準備するために実施例１７．２用に５ｋｇのブレンド物を２つ調製した。）
６．ステップ５のブレンド物を、８ステーションの錠剤プレスで３／８インチ標準円筒凹状（エンボス加工）ツールを使用し、３０，０００ｔｐｈの速さで目標重量に圧縮した。実施例１７．１では１２ｋＮで、実施例１７．２では６ｋＮ、１２ｋＮおよび１８ｋＮで圧縮した。
７．ステップ６の錠剤を、１５インチ（バッチサイズが２ｋｇの場合）または２４インチ（バッチサイズが６ｋｇの場合）のＡｃｃｅｌａ−Ｃｏａｔコーティングパン中に負荷した。
８．温度プローブ（ワイヤー熱電対）を、プローブ先端が錠剤のカスケード床の近くにあるように、パン中の錠剤床の直上に配置した。
９．パン速度を７または１０ｒｐｍに設定し、錠剤床を、入口温度を７２℃または７５℃の排気温度を達成するように設定して加熱した。排気温度が目標に到達したら、硬化開始点とした（方法２で説明したように）。入口温度を、目標排気温度を維持するのに必要なように調節した。錠剤を１５分間硬化した。パン速度をその時のｒｐｍで維持した。実施例１７．１および１７．２に関する硬化工程の温度プロフィールを表１７．１．１および１７．２．１に示す。
１０．パン速度をその時のｒｐｍで維持した。入口温度を２０℃または２２℃に設定し、錠剤床を、約３０℃の排気温度が達成されるまで冷却した。注：ステアリン酸マグネシウムは使用しなかった。
１１．錠剤床を、５２〜５４℃の入口設定を使用して温めた。排気温度が約３９〜４２℃に到達したら、フィルムコーティングを開始し、４％の目標重量増が達成されるまで継続した。フィルムコーティング中、パン速度を１５または２０ｒｐｍまで増大した。
１２．フィルムコーティングを完了した後、パン速度を、硬化中に使用したレベルに減速した。錠剤床を、入口温度を７２℃または７５℃の排気目標温度を達成するように設定して加熱した。排気温度が目標に到達したら、硬化開始点とした（方法２で説明したように）。入口温度を、目標排気温度を維持するのに必要なように調節した。コーティングされた錠剤をさらに３０分間硬化した。パン速度を、その時のｒｐｍで維持した。実施例１７．１および１７．２に関するさらなる硬化工程の温度プロフィールを、表１７．１．１および１７．２．１に示す。
１３．錠剤を取り出した。
破壊強度試験を含むインビトロ試験を、次のように実施した。
芯錠剤（未硬化）、硬化錠剤、および硬化／コーティング錠剤を、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット上部に錠剤が軸の基部に固着する傾向を低減するために配置された保持スプリングを備えたバスケット）を使用してインビトロで試験した。サンプルを、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×２５０ｍｍ（５μｍ）カラムで、アセトニトリルとモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３．０）との混合物からなる移動相を使用しＵＶ２３０ｎｍで検出する、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。サンプリング時点には、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１２．０および１６．０時間を含めた。
未硬化錠剤を、シュロイニガー２Ｅ／１０６装置を使用して１９６ニュートンの最大荷重を印加することによる破壊強度試験にかけ、錠剤の破壊に対する抵抗性を評価した。
錠剤特性および溶出結果を表１７．１．２〜１７．２．２に示す。
実施例１８では、８０ｍｇの塩酸オキシコドンを含む４種の異なる塩酸オキシコドン錠剤製剤を、高分子量ポリエチレンオキシドを使用して２５０ｍｇの錠剤重量で調製した。２種の製剤（実施例１８．２および１８．３）には、０．１％のブチル化ヒドロキシトルエンを含めた。１種の製剤（実施例１８．４）には、０．５％のブチル化ヒドロキシトルエンを含めた。３種の製剤（実施例１８．１、１８．２および１８．３）には、１％のステアリン酸マグネシウムを含めた。１種の製剤（実施例１８．３）には、０．５％のステアリン酸マグネシウムを含めた。
組成：
錠剤を製造するための処理ステップは、次の通りとした。
１．Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｋｅｌｌｙ「Ｖ」ブレンダー（Ｉバー付き）（１６クォート）に次の順序で、
約１／２量のポリエチレンオキシドＷＳＲ３０１
塩酸オキシコドン
ＢＨＴ（必要なら）
残りのポリエチレンオキシドＷＳＲ３０１
を仕込んだ。
２．ステップ１の材料を、Ｉバーをオンにして１０分間（バッチサイズが６．３ｋｇの実施例１８．１）、６分間（実施例１８．２）、または５分間（バッチサイズが５ｋｇの実施例１８．１、実施例１８．３および１８．４）ブレンドした。
３．ステアリン酸マグネシウムを「Ｖ」ブレンダー中に仕込んだ。
４．ステップ３の材料を、Ｉバーをオフにして１分間ブレンドした。
５．ステップ４のブレンド物を、プラスチックバッグに仕込んだ。
６．ステップ５のブレンド物を、８ステーションの錠剤プレスで目標重量に圧縮した。圧縮パラメーターを表１８．１〜１８．４に示す。
７．ステップ６の錠剤を、１．５ｋｇ（７２℃で硬化される実施例１８．１）、２．０ｋｇ（７５℃および７８℃で硬化される実施例１８．１）、１．９７５ｋｇ（７２℃および７５℃で硬化される実施例１８．２）、２．０ｋｇ（実施例１８．３）、２．０ｋｇ（７２℃および７５℃で硬化される実施例１８．４）のパン負荷量で１８インチのＣｏｍｐｕ−Ｌａｂコーティングパン中に負荷した。
８．温度プローブ（ワイヤー熱電対）を、プローブ先端が流動錠剤床の近くにあるように、パン中の錠剤床の直上に配置した。
９．実施例１８．１〜１８．４では、錠剤床を、入口温度を７２℃、７５℃または７８℃の目標排気温度を達成するように設定して加熱した。排気温度が目標排気温度に到達したら、硬化開始点とした（方法２で説明したように）。目標排気温度に到達したら、入口温度を、目標排気温度を維持するのに必要なように調節した。錠剤を１５〜９０分間まで硬化した。硬化後、錠剤床を冷却した。実施例１８．１〜１８．４の硬化工程に関する温度プロフィールを表１８．１．１〜１８．４．１に示す。
１０．冷却後、錠剤床を、５３℃の入口設定を使用して温めた（実施例１８．２および１８．３、１８．１および１８．４ではフィルムコーティングを実施しなかった）。排気温度が約４０℃に到達したら、フィルムコーティングを開始し、３％（実施例１８．２）および４％（実施例１８．３）の目標重量増が達成されるまで継続した。
１１．フィルムコーティングを完了した後（実施例１８．２）、錠剤床を、入口温度を排気目標温度（１つのバッチでは７２℃、他のバッチでは７５℃）を達成するように設定して加熱した。排気温度が目標排気温度に到達したら、硬化開始点とした（方法２で説明したように）。目標排気温度に達したなら、入口温度を、目標排気温度を維持するのに必要なように調節した。フィルムコーティングされた錠剤をさらに３０分間硬化した。追加硬化の後、錠剤床を冷却した。実施例１８．２の硬化工程に関する温度プロフィールを、表１８．２．１に示す。
１２．パン速度を減速し、入口温度を２２℃に設定した。系を３０℃の排気温度まで冷却した。
１３．錠剤を取り出した。
破壊強度試験および安定性試験を含むインビトロ試験を、次のように実施した。
芯錠剤（未硬化）、硬化錠剤、および硬化／コーティング錠剤を、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（いくつかの試験には、バスケット上部に錠剤が軸の基部に固着する傾向を低減するために配置された保持スプリングを備えたバスケットが含まれる）を使用してインビトロで試験した。サンプルを、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×２５０ｍｍ（５μｍ）カラムで、アセトニトリルとモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３．０）との混合物からなる移動相を使用しＵＶ２３０ｎｍで検出する、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。サンプリング時点には、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０および１２．０時間を含めた。
未硬化錠剤を、シュロイニガー２Ｅ／１０６装置を使用して１９６ニュートンの最大荷重を印加することによる破壊強度試験にかけ、錠剤の破壊に対する抵抗性を評価した。
実施例１８．４の錠剤（それぞれ７２℃および７５℃で硬化）を、それらを６計数瓶中に異なる貯蔵条件（２５℃／相対湿度６０％または４０℃／相対湿度７５％、または５０℃）で一定時間貯蔵すること、続いて、前述のように錠剤をインビトロで試験することによる安定性試験にかけた。貯蔵に関するサンプリング時点には、初期サンプル（すなわち貯蔵前）、２週間および１カ月を含め、溶出試験に関するサンプリング時点には、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０および１２．０時間を含める。
錠剤特性および溶出結果を表１８．２．２〜１８．４．２に示す。
実施例１９では、８０ｍｇの塩酸オキシコドンを含む２種の異なる塩酸オキシコドン錠剤製剤を、高分子量ポリエチレンオキシドを使用して２５０ｍｇの錠剤重量で調製した。一方の製剤（実施例１９．１）には、ポリエチレンオキシドＮ６０Ｋを含め、他の製剤（実施例１９．２）には、ポリエチレンオキシドＮ１２Ｋを含めた。
組成：
錠剤を製造するための処理ステップは、次の通りとした。
１．Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｋｅｌｌｙ「Ｖ」ブレンダー（Ｉバー付き）（８クォート）に次の順序で、
約１／２量のポリエチレンオキシド
塩酸オキシコドン
残りのポリエチレンオキシド
を仕込んだ。
注：ポリエチレンオキシドは、２０メッシュのスクリーンを通し、保持された材料は使用しなかった。
２．ステップ１の材料を、Ｉバーをオンにして５分間ブレンドした。
３．ステアリン酸マグネシウムを「Ｖ」ブレンダー中に仕込んだ。
４．ステップ３の材料を、Ｉバーをオフにして１分間ブレンドした。
５．ステップ４のブレンド物を、プラスチックバッグに仕込んだ。
６．ステップ５のブレンド物を、８ステーションの錠剤プレスで３／８インチの標準円筒凹状（エンボス加工）ツールを使用し、３０，０００ｔｐｈで目標重量に圧縮した。圧縮パラメーターを表１９．１および１９．２に示す。
７．ステップ６の錠剤を、１８インチのＣｏｍｐｕ−Ｌａｂコーティングパン中に負荷した。
８．温度プローブ（ワイヤー熱電対）を、プローブ先端が流動錠剤床の近くにあるように、パン中の錠剤床の直上に配置した。
９．錠剤床を、入口温度を７２℃の排気目標温度を達成するように設定して加熱した。排気温度が目標温度に到達したら、硬化開始点とした（方法２で説明したように）。目標排気温度に到達したら、入口温度を、目標排気温度を維持するのに必要なように調節した。錠剤を１５分間硬化した。硬化後、入口温度温度を２２℃に設定し、錠剤床を冷却した。実施例１９．１および１９．２の硬化工程に関する温度プロフィールを表１９．１．１および１９．２．１に示す。
１０．冷却後、錠剤床を、５３℃の入口設定を使用して温めた。排気温度が約４１℃に到達したら、フィルムコーティングを開始し、４％の目標重量増が達成されるまで継続した。
１１．フィルムコーティングを完了した後、錠剤床を、入口温度を２２℃に設定して冷却した。錠剤床を、３０℃以下の排気温度まで冷却した。
１２．錠剤を取り出した。
破壊強度試験を含むインビトロ試験を、次のように実施した。
芯錠剤（未硬化）、硬化錠剤、および硬化／コーティング錠剤を、３７．０℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（錠剤が軸の基部に固着する傾向を低減するためにバスケット上部に配置された保持スプリングを備えたバスケット）を使用してインビトロで試験した。サンプルを、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×２５０ｍｍ（５μｍ）カラムで、アセトニトリルとモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３．０）との混合物からなる移動相を使用しＵＶ２３０ｎｍで検出する、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。サンプリング時点には、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１２．０および１６．０時間を含めた。
未硬化錠剤を、シュロイニガー２Ｅ／１０６装置を使用して１９６ニュートンの最大荷重を印加することによる破壊強度試験にかけ、錠剤の破壊に対する抵抗性を評価した。
錠剤特性および溶出結果を表１９．１．２〜１９．２．２に示す。
圧子圧入試験
実施例２０では、実施例１３．１〜１３．５、１４．１〜１４．５、１６．１、１６．２、１７．１および１８．２に相当する錠剤を、テクスチャーアナライザーを用いる圧子圧入試験にかけ、錠剤強度を定量化した。
圧子圧入試験は、直径１／８インチのＴＡ−８Ａ型ステンレススチール球状プローブを備えたＴＡ−ＸＴ２型テクスチャーアナライザー（Ｔｅｘｔｕｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．、１８ Ｆａｉｒｖｉｅｗ Ｒｏａｄ、Ｓｃａｒｓｄａｌｅ、ニューヨーク １０５８３）を用いて実施した。プローブの高さを、表面がわずかに凹状のステンレス台から６ｍｍ上に較正した。錠剤を、ステンレス台上部に載せ、プローブの直下に調整した。各タイプの錠剤を少なくとも１回試験した。個々の測定値を報告した。同一タイプの錠剤で実施された試験は、錠剤とプローブの調整が不良でない限り、類似の結果をもたらした。このような（調整不良）事象では、試験された錠剤の目視検査による確認に基づいてデータを棄却した。
圧子圧入試験は、次のパラメーターを用いて行った、すなわち、
試験前スピード ０．５ｍｍ／秒
試験スピード ０．５ｍｍ／秒
自動トリガー荷重 １０ｇ
試験後スピード １．０ｍｍ／秒
試験距離 ３．０ｍｍ。
結果を表２０．１〜２０．３および図２０〜３３に示す。
1 圧子圧入試験は、30分間硬化した非被覆の錠剤を用いて実施(硬化時間は方法4により測定、硬化はプローブ温度が70℃に達した時点で開始、実施例13を参照のこと)、
2 圧子圧入試験は、72℃で15分間硬化し、かつ被覆した錠剤を用いて実施(硬化時間は方法2により測定、硬化は排気温度が72℃に達した時点で開始、実施例17および18を参照のこと)、
3 圧子圧入試験は、1時間硬化し、かつ被覆した錠剤を用いて実施(硬化時間は方法１により測定、硬化は入気温度が75℃に達した時点で開始、実施例14を参照のこと)、
4 圧子圧入試験は、15分間硬化し、かつ被覆した錠剤を用いて実施(硬化時間は方法2により測定、硬化は排気温度が72℃に達した時点で開始、実施例16を参照のこと)、
5 ピーク荷重が検出限界を超過した、6 前述の試験条件下で錠剤にクラックが発生しなかった圧子圧入試験では、クラック発生荷重に代わって3.0mmの侵入深さでの最大荷重を示す、
7 「クラック発生までの侵入深さ」距離、8 式を使用して計算された概略値：仕事≒1/2・力[N]×距離[m]。
圧子圧入試験
実施例２１では、実施例１６．１（塩酸オキシコドン６０ｍｇ）および１６．２（塩酸オキシコドン８０ｍｇ）に相当する錠剤、ならびに市販のＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（商標）６０ｍｇおよびＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（商標）８０ｍｇ錠剤を、テクスチャーアナライザーを用いる圧子圧入試験にかけ、錠剤強度を定量化した。
圧子圧入試験は、実施例２０に記載のように実施した。
結果を表２１ならびに図３４および３５に示す。
（比較例２２）
比較例２２では、１０、１５、２０、３０および４０ｍｇの塩酸オキシコドンを含む５種の異なる１５０ｍｇ錠剤（実施例２２．１〜２２．５）を、実施例１３に記載の通りの組成を使用し、かつ実施例１３の製造方法を、錠剤を硬化ステップの代わりに成形ステップにかけるように修正して調製した。
組成：
錠剤を製造するための処理ステップは、次の通りとした。
１．Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｋｅｌｌｙ「Ｖ」ブレンダー（Ｉバー付き）（１６クォート）に次の順序で、
約１／２量のポリエチレンオキシドＷＳＲ３０１
塩酸オキシコドン
残りのポリエチレンオキシドＷＳＲ３０１
を仕込んだ。
２．ステップ１の材料を、Ｉバーをオンにして５分間ブレンドした。
３．ステアリン酸マグネシウムを「Ｖ」ブレンダー中に仕込んだ。
４．ステップ３の材料を、Ｉバーをオフにして１分間ブレンドした。
５．ステップ４のブレンド物を、プラスチックバッグに仕込んだ。
６．ステップ５のブレンド物を、８ステーションの錠剤プレスで９／３２インチの標準円筒凹状（エンボス加工）ツールを使用し、３５，０００ｔｐｈで目標重量に圧縮した。
７．ステップ６の錠剤を、温度を制御したＳｐｅｃａｃプレスを用いて成形した。ステップ６からの圧縮錠剤を、１２０℃に予熱された２枚の加熱板の間に配置し、次いで、１０００ｋｇの設定圧力で圧縮し、３分間保持した。熱した錠剤を室温まで冷却し、その後で密度を測定した。
密度の測定は、次のように実施した。
成形ステップの前および後の錠剤密度を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ上皿天秤＃ＡＢ１３５−Ｓ／ＦＡＣＴ型、商品番号＃１１２７４３００７２および密度測定キット３３３６０を使用してアルキメデスの原理により、次の手順に従って測定した、すなわち、
１．密度測定キットを用いてＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ天秤を設定する。
２．適当な大きさのビーカー（２００ｍＬ）をヘキサンで満たす。
３．空気中で錠剤の重量を測定し、その重量を重量Ａとして記録する。
４．同錠剤を、ヘキサンで満たしたビーカー内の下部コイル上に移す。
５．ヘキサン中での錠剤の重量を測定し、その重量を重量Ｂとして記録する。
６．次式により密度を計算する
式中、
ρ：錠剤の密度
Ａ：空気中での錠剤の重量
Ｂ：液体中に浸漬された場合の錠剤の重量
ρ０：所定温度での液体の密度（２０℃でのヘキサンの密度＝０．６６０ｇ／ｍｌ（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）。
７．密度を記録する。
報告する密度値は、３個の錠剤の平均値であり、すべて非コーティング錠剤を指す。
結果を表２２．１に示す。
（実施例２３）
実施例２３では、３０ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む１５４．５ｍｇ錠剤を、高分子量ポリエチレンオキシドを使用して調製した。
組成：
錠剤を製造するための処理ステップは、次の通りとした。
１．ＰＫ Ｖ−ブレンダー（Ｉバー付き）（１６クォート）に次の順序で、
ポリエチレンオキシド３０１の約半量
塩酸ヒドロモルフォン
残りのポリエチレンオキシド３０１
を仕込んだ。
２．ステップ１の材料を、増強バーをオンにして５分間ブレンドした。
３．ステアリン酸マグネシウムをＰＫ Ｖ−ブレンダー中に仕込んだ。
４．ステップ３の材料を、増強バーをオフにして１分間ブレンドした。
５．ステップ４のブレンド物を、プラスチックバッグに仕込んだ（注：５ｋｇのブレンド物を２つ製造して圧縮に利用可能な１０ｋｇを準備した）。
６．ステップ５のブレンド物を、８ステーションのロータリー錠剤プレスで９／３２インチの標準円筒凹状（エンボス加工）ツールを使用し、５〜８ｋＮの圧縮荷重を使用して３５，０００〜４０，８００ｔｐｈで目標重量に圧縮した。
７．ステップ６の錠剤を、９．０６８ｋｇのパン負荷量で２４インチＣｏｍｐｕ−Ｌａｂコーティングパン中に負荷した。
８．パン速度を１０ｒｐｍに設定し、錠剤床を、入気温度を約７２℃の排気温度を達成するように設定して加熱した。排気温度が７２℃に到達したら、硬化開始点とした（方法２で説明したように）。錠剤を目標排気温度で１時間硬化した。硬化３０分後に錠剤サンプルを採取した。
９．７２℃の目標排気温度で１時間硬化した後、入口温度を９０℃に設定し、排気温度（床温度）を昇温した。
１０．昇温加熱の１０分後に排気温度は８２℃に達した。錠剤は、良好な流動／床運動を維持し続けた。固着は観察されなかった。
１１．入口温度を２２℃に設定し、冷却を開始した。冷却期間中（４２℃の排気温度まで）、錠剤の固着または凝集は観察されなかった。
１２．ステップ１１の錠剤を、８．８３５ｋｇのパン負荷量で２４インチＣｏｍｐｕ−Ｌａｂコーティングパン中に負荷した。
１３．錠剤床を、入気温度を５５℃に設定して温めた。排気温度が４２℃に達したらフィルムコーティングを開始し、３％の目標重量増が達成されるまで継続した。
１４．フィルムコーティングは、４０〜４５ｇ／分の噴霧速度、３５０ｃｆｍの気流目標、１０ｒｐｍで開始され１５ｒｐｍまで増大されるパン速度で実施した。コーティングを完了した後、パン速度を３．５ｒｐｍに設定し、錠剤を放冷した。
１５．錠剤を取り出した。
溶出、分析、および含有量の均一性試験を含むインビトロ試験を、次のように実施した。
３０分間硬化した錠剤（非被覆）を、３７．０℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）を使用してインビトロで試験した。サンプルを、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×２５０ｍｍ（５μｍ）カラムで、アセトニトリルとモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３．０）との混合物からなる移動相を使用しＵＶ２２０ｎｍで検出する、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。サンプリング時点には、１．０、２．０、４．０、８．０および１２．０時間を含める。
３０分間硬化した錠剤（非被覆）を分析試験にかけた。それぞれ１０錠の錠剤からなる２組から塩酸オキシコドンを、アセトニトリルと酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）との１：２混合物９００ｍＬを用い、１０００ｍＬのメスフラスコ中で絶えず磁気撹拌しながら、錠剤が完全に分散されるまで、または終夜抽出した。サンプル溶液を、希釈し、６０℃に維持されたＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×２５０ｍｍ（５μｍ）カラムで、アセトニトリルとモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３．０）との混合物からなる移動相を使用しＵＶ２８０ｎｍで検出する、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。
３０分間硬化した錠剤（非被覆）を、含有量均一性試験にかけた。それぞれ１０錠の個々の錠剤から塩酸オキシコドンを、アセトニトリルと酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）との１：２混合物９０ｍＬを用い、１００ｍＬメスフラスコ中で絶えず磁気撹拌しながら、錠剤が完全に分散されるまで、または終夜抽出した。サンプル溶液を、希釈し、６０℃に維持されたＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×２５０ｍｍ（５μｍ）カラムで、アセトニトリルとモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３．０）との混合物からなる移動相を使用しＵＶ２８０ｎｍで検出する、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。
結果を表２３に示す。
（実施例２４）
実施例２４では、２ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む１５０ｍｇ錠剤を、高分子量ポリエチレンオキシドを使用して調製した。
組成：
錠剤を製造するための処理ステップは、次の通りとした。
１．ＰＫ Ｖ−ブレンダー（Ｉバー付き）（４クォート）に次の順序で、
約６００ｇのポリエチレンオキシド３０１
塩酸ヒドロモルフォン
約６００ｇのポリエチレンオキシド３０１
を仕込んだ。
２．ステップ１の材料を、Ｉバーをオンにして２分間ブレンドし、次いで取り出した。
３．ＰＫ Ｖ−ブレンダー（Ｉバー付き）（１６クォート）に次の順序で、
残りのポリエチレンオキシド３０１の約半量
予備ブレンド材料（ステップ２からの）
残りのポリエチレンオキシド３０１
を仕込んだ。
４．ステップ３の材料を、増強バーをオンにして５分間ブレンドした。
５．ステアリン酸マグネシウムをＰＫ Ｖ−ブレンダー中に仕込んだ。
６．ステップ５の材料を、増強バーをオフにして１分間ブレンドした。
７．ステップ６のブレンド物を、プラスチックバッグに仕込んだ（注：５ｋｇのブレンド物を２つ製造して圧縮に利用可能な１０ｋｇを準備した）。
８．ステップ７のブレンド物を、８ステーションのロータリー錠剤プレスで９／３２インチの標準円筒凹状（エンボス加工）ツールを使用し、２ｋＮの圧縮荷重を使用して４０，８００ｔｐｈで目標重量に圧縮した。
９．ステップ８の錠剤を、９．１４６ｋｇのパン負荷量で２４インチＣｏｍｐｕ−Ｌａｂコーティングパン中に負荷した。
１０．パン速度を１０ｒｐｍに設定し、錠剤床を、入気温度を約７２℃の排気温度を達成するように設定して加熱した。排気温度が７２℃に到達したら、硬化開始点とした（方法２で説明したように）。錠剤を目標排気温度で１時間硬化した。硬化３０分後に錠剤サンプルを採取した。
１１．排気温度が７２℃に到達したら、パン速度を１５ｒｐｍまで増大した。
１２．目標排気温度で１時間硬化した後に、入口温度を２２℃に設定し、冷却を開始した。冷却して３分後に、錠剤床は、集まって錠剤の大きな凝集物を形成した。コーティングは、実行できなかった。
１３．錠剤を取り出した。
錠剤の凝集は、例えば、パン速度を増大すること、粘着防止剤としてステアリン酸マグネシウムを使用すること、または硬化に先立って予備コーティングを塗布することによって回避できると想定される。
溶出、分析、および含有量均一性試験を含むインビトロ試験を次のように実施した。
３０分間硬化した錠剤（非被覆）を、３７．０℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）を使用してインビトロで試験した。サンプルを、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×２５０ｍｍ（５μｍ）カラムで、アセトニトリルとモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３．０）との混合物からなる移動相を使用しＵＶ２２０ｎｍで検出する、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。サンプリング時点には、１．０、２．０、４．０、８．０および１２．０時間を含める。
３０分間硬化した錠剤（非被覆）を分析試験にかけた。それぞれ１０錠の錠剤からなる２組から塩酸オキシコドンを、アセトニトリルと酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）との１：２混合物９００ｍＬを用い、１０００ｍＬのメスフラスコ中で絶えず磁気撹拌しながら、錠剤が完全に分散されるまで、または終夜抽出した。サンプル溶液を、希釈し、６０℃に維持されたＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×２５０ｍｍ（５μｍ）カラムで、アセトニトリルとモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３．０）との混合物からなる移動相を使用しＵＶ２８０ｎｍで検出する、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。
３０分間硬化した錠剤（非被覆）を、含有量均一性試験にかけた。それぞれ１０錠の個々の錠剤から塩酸オキシコドンを、アセトニトリルと酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）との１：２混合物９０ｍＬを用い、１００ｍＬメスフラスコ中で絶えず磁気撹拌しながら、錠剤が完全に分散されるまで、または終夜抽出した。サンプル溶液を、希釈し、６０℃に維持されたＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×２５０ｍｍ（５μｍ）カラムで、アセトニトリルとモノ塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３．０）との混合物からなる移動相を使用しＵＶ２８０ｎｍで検出する、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。
結果を表２４に示す。
（実施例２５）
実施例２５では、６０ｍｇ（実施例２５．１および２５．２）および８０ｍｇ（実施例２５．３および２５．４）の塩酸オキシコドンを含む２種の異なる４００ｍｇ錠剤を、高分子量ポリエチレンオキシドおよび低分子量ポリエチレンオキシドを使用して調製した。各製剤用に２つの１００ｋｇバッチを調製した。
錠剤を製造するための処理ステップは、次の通りとした。
１．ステアリン酸マグネシウムを、２０メッシュのスクリーンを備えたＳｗｅｃｏ Ｓｉｆｔｅｒを通して別の適切な容器に移した。
２．Ｇｅｍｃｏ「Ｖ」ブレンダー（Ｉバー付き）（１０立方フィーと）に次の順序で、
ポリエチレンオキシドＷＳＲ３０１の約１／２量
塩酸オキシコドン
ポリエチレンオキシドＷＳＲ Ｎ１０
残りのポリエチレンオキシドＷＳＲ３０１
を仕込んだ。
３．ステップ２の材料を、Ｉバーをオンにして１０分間ブレンドした。
４．ステアリン酸マグネシウムを、Ｇｅｍｃｏ「Ｖ」ブレンダ−中に仕込んだ。
５．ステップ４の材料を、Ｉバーをオフにして２分間ブレンドした。
６．ステップ５のブレンド物を、清浄で風袋を測ったステンレススチール容器に仕込んだ。
７．ステップ６のブレンド物を、４０ステーションの錠剤プレスで１３／３２インチの標準円筒凹状（エンボス加工）ツールを使用し、１２４，０００ｔｐｈで目標重量に圧縮した。
８．ステップ７の錠剤を、９１．４４０ｋｇ（実施例２５．１）、９６．３０７ｋｇ（実施例２５．２）、９５．５６８ｋｇ（実施例２５．３）および９８．９２４ｋｇ（実施例２５．４）の負荷量で４８インチＡｃｃｅｌａ−Ｃｏａｔコーティングパン中に負荷した。
９．パン速度を６〜１０ｒｐｍに設定し、錠剤床を、５５℃の入口温度を目標とした排気温度を使用して温めた。排気温度が４０℃に到達したら、フィルムコーティングを開始し、１０、１５または１６分間継続した。この最初のフィルムコーティングは、錠剤に対して硬化工程中に粘着防止剤として機能する「オーバーコート」を準備するために実施した。
１０．「オーバーコート」を完了した後、錠剤床を、排気温度を７５℃の目標入気温度を達成するように（実施例２５．１および２５．３）または７８℃の目標排気温度を達成するように（実施例２５．２および２５．４）設定して加熱した。錠剤を、目標温度で６５分間（実施例２５．１）、５２分間（実施例２５．２）、８０分間（実施例２５．３）および５５分間（実施例２５．４）硬化した。実施例２５．１および２５．３では、入口温度が目標入口温度に到達したら硬化開始点とした（方法１で述べたように）。実施例２５．２および２５．４では、排気温度が目標排気温度に到達したら、硬化開始点とした（方法２で述べたように）。実施例２５．１〜２５．４の硬化工程に関する温度プロフィールを表２５．１．１〜２５．４．１に示す。
１１．硬化工程中に、パン速度を、７から９ｒｐｍ（実施例２５．１および２５．３）に、および１０から１２ｒｐｍ（実施例２５．２および２５．４）に増大した。実施例２５．１〜２５．４では、粘着防止剤として、２０ｇのステアリン酸マグネシウムを添加した。錠剤床を、排気温度の設定値を３０℃に設定して冷却した。
１２．冷却後、錠剤床を、５３℃の入口設定値を使用して温めた。排気温度が約３９℃に到達したら、フィルムコーティングを開始し、４％の目標重量増が達成されるまで継続した。
１３．フィルムコーティングを完了した後、錠剤床を、排気温度を２７℃に設定して冷却した、溶剤床を、３０℃以下の排気温度が達成されるまで冷却した。
１４．錠剤を取り出した。
破壊強度試験を含むインビトロ試験を次のように実施した。
硬化しコーティングした錠剤を、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）を使用してインビトロで試験した。サンプルを、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ３．０×１５０ｍｍ（３μｍ）カラムで、アセトニトリルと非塩基性リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３．０）との混合物からなる移動相を使用しＵＶ２３０ｎｍで検出する、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。サンプリング時点には、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０および１２．０時間を含める。
未硬化錠剤を、シュロイニガー２Ｅ／１０６装置を使用して１９６ニュートンの最大荷重を印加する破壊強度試験にかけ、錠剤の破壊に対する抵抗性を評価した。
結果を表２５．１．２〜２５．４．２に示す。
（実施例２６）
実施例２６では、健常ヒト被験者での無作為化、オープンラベル、単一用量、４治療、４期間、４方式の交差研究を実施して、３種のオキシコドン不正改変抵抗性製剤（実施例７．１〜７．３の塩酸オキシコドン錠剤）の、市販ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）製剤（１０ｍｇ）と比較した絶食および摂食状態での薬物動態特性および相対的バイオアベイラビリティーを評価した。
研究治療は次の通りである。
試験治療：
・ 治療１Ａ：実施例７．３の塩酸オキシコドン１０ｍｇ錠剤（製剤１Ａ）×１を絶食または摂食状態で投与する。
・ 治療１Ｂ：実施例７．２の塩酸オキシコドン１０ｍｇ製剤（製剤１Ｂ）×１を絶食または摂食状態で投与する。
・ 治療１Ｃ：実施例７．１の塩酸オキシコドン１０ｍｇ製剤（製剤１Ｃ）×１を絶食または摂食状態で投与する。
対照治療：
・ 治療ＯＣ：ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）１０ｍｇ錠剤×１を絶食または摂食状態で投与する。
治療薬は、それぞれ、絶食または摂食状態で８オンス（２４０ｍＬ）の水と一緒に単一用量として経口で投与した。
この研究は、健常ヒト被験者で行われたので、オピオイド拮抗薬である塩酸ナルトレキソンを投与して、オピオイドに関連する有害事象を最小化した。
被験者の選択
スクリーニング手順
次のスクリーニング手順を、最初の用量投与に先立つ２８日以内に実施したスクリーニング来診時にすべての潜在的被験者について実施した。すなわち、
− インフォームドコンセント
− 体重、身長、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）、および人口統計データ
− 組入れ／除外基準の評価
− 医療歴および併用薬剤を含む投薬歴
− バイタルサイン−血圧、呼吸数、口内温度および脈拍数（約５分間着席した後）、ならびに約２分間起立後の血圧および脈拍数、ならびにパルスオキシメトリー（ＳＰＯ２）、「気分はいかがですか？」の質問を含む。
− 定型的な身体的検査（期間１のチェックイン時に実施してもよい）。
− 臨床実験評価（生化学、血液学および尿の検査［ＵＡ］を含む）。
− １２リードの心電図（ＥＣＧ）。
− 肝炎のスクリーニング（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］、Ｂ型肝炎表面抗体［ＨＢｓＡｂ］、Ｃ型肝炎抗体［抗−ＨＣＶ］、および特定の薬物濫用を含む）。
− 血清妊娠検査（女性被験者のみ）。
− 血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）検査（閉経後の女性のみ）。
組入れ基準
次の基準に合致した被験者を研究に含めた。
− 性の区別なしに、１８〜５０歳の男性および女性。
− ５０〜１００ｋｇ（１１０〜２２０ポンド）の範囲の体重、および１８以上かつ３４（ｋｇ／ｍ２）以下のＢＭＩ。
− 健常であり、かつ医療歴、身体的検査、バイタルサイン、およびＥＣＧで判断した場合に重要な異常所見がない。
− 子供を産む潜在能力をもつ女性は、十分かつ信頼できる避妊方法（例えば、追加的な殺精子薬の泡またはゼリー、子宮内器具、ホルモン避妊（ホルモン避妊薬単独は容認できない）を用いる防壁）を使用していることに相違ない。
閉経後の女性なら、１年以上月経が閉止し、かつ高められた血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を有することに相違ないこと。
− 研究中に供給されたすべての食物を自発的に摂食する。
除外基準
次の基準により、潜在的被験者を研究から除外した。
− 妊娠中（β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン検査陽性）または授乳中の女性。
− ５年間の薬物またはアルコール濫用の履歴または現状。
− 薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨害する可能性のある履歴または何らかの現状。
− 過去３０日間のオピオイド含有医薬の使用。
− オキシコドン、ナルトレキソンまたは関連化合物に対する既知の感受性履歴。
− 病因とは関係なく頻繁な吐き気または嘔吐の何らかの履歴。
− 後遺症を伴う発作または頭部外傷の何らかの履歴。
− この研究での最初の投与に先立つ３０日間中での臨床薬物研究への参加。
− この研究での最初の投与に先立つ３０日間中の何らかの重大な疾病。
− 最初の投与に先立つ７日間中の甲状腺ホルモン補充療法（ホルモン避妊は許される）、ビタミン、生薬および／またはミネラル栄養補助食品を含む何らかの薬剤の使用。
− 試験薬の投与に先立つ１０時間および投与に続く４時間食物を絶つことの拒絶ならびに各拘束中、カフェインまたはキサンチンを完全に絶つことの拒絶。
− 治験薬の最初の投与（１日目）の４８時間以内または治験薬の最初の投与に続く任意時点でのアルコール飲料の消費。
− 治験薬投与から４５日以内の喫煙またはニコチン製品の使用の履歴あるいは尿中コチニン検査陽性。
− このプロトコールにより必要とされる場合を除き、治験薬の投与に先立つ３０日以内、または研究中の任意の時点での血液または血液製品の寄贈。
− 各期間のチェックイン時点での尿中薬物検査、アルコール検査、およびＨＢｓＡｇ、ＨＢｓＡｂ（免疫化されていないなら）、抗−ＨＣＶに関する陽性結果。
− 塩酸ナロキソン負荷試験陽性。
− ジルベール症候群または任意の既知肝胆道異常の存在。
− 治験責任医師が、被験者は除外基準中で具体的に述べていない理由により不適任であると考えること。
すべての組入れ基準に合致し除外基準のいずれにも合致しない被験者は、無作為化して研究に組み入れられた。３０名の被験者が研究を完了することを目標として、約３４名の被験者を無作為化することを予想した。続けることを止めた任意の被験者を入れ替えることができる。
被験者を、無作為割付計画（ＲＡＳ）により絶食または摂食状態に２：１の比率で、２０名の被験者を絶食状態に、１０名の被験者を摂食状態に無作為化して割り振った。
チェックイン手順
期間１の１日目に、被験者は、研究単位への入会を認められ、塩酸ナロキソン負荷試験を受けた。被験者が研究にとどまるためには、該試験の結果が陰性でなければならなかった。塩酸ナロキソンの前後にバイタルサインおよびＳＰＯ２を測定した。
また、各期間のチェックインの時点で、次の手順をすべての被験者に対して実施した。
− カフェインまたはキサンチン制限基準に自発的に従うことの確認を含む組入れ／除外基準の確認。
− 期間１のチェックイン時だけの定型的な身体的検査（スクリーニング時に実施されなかったなら）。
− バイタルサイン−血圧、呼吸数、および脈拍数（約５分間着席した後）−ならびにＳＰＯ２、「気分はいかがですか？」の質問を含む。
− アルコール（酒気検知器による）、コチニン、および特定薬物の濫用のスクリーニング。
− 尿妊娠検査（すべてに女性被験者に対して）。
− 投薬および医療履歴の確認。
− 併用薬剤の監視および記録。
− 有害事象の監視および記録。
被験者が研究への参加を継続するためには、投薬に先立って、薬物検査（アルコールおよびコチニンを含む）の結果が、入手可能であり、かつ陰性でなければならなかった。さらに、併用薬剤およびその他の制限への継続的応諾性を、チェックイン時点および研究中を通して適切な原資料中で確認した。
期間１の最初の投薬に先立って、被験者を、指定された順序で試験および対照治療を受ける治療薬配列に無作為化した。無作為割付計画（ＲＡＳ）による治療薬配列は、研究結果の評価に無関係な生物統計学者が調製した。この研究では、無作為化を利用して治療のすべてにわたる統計比較の妥当性を高めた。
この研究の治療薬配列を表２６．１に示す。
研究手順
研究は、それぞれ単一用量投与での４つの研究期間を含む。各研究期間での用量投与の間に７日間のウォシュアウト期間をおいた。各段階中に、被験者は、試験薬の投与前日から試験薬の次の投与までの４８時間にわたって治験施設に拘束され、７２時間の手順のために治験施設に戻った。
各研究期間に、被験者は、試験されるオキシコドン製剤（１０ｍｇ）またはＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）１０ｍｇ錠剤（ＯＣ）を２４０ｍＬの水と一緒に投与され、続いて１０時間終夜絶食した（絶食治療の場合）。絶食治療を受けている治験者は、投薬に続いて４時間、食物からの絶食を継続した。摂食治療を受けている治験者は、薬物投与の３０分前に標準食事（ＦＤＡ高脂肪性朝食）を開始した。治験者は、食事開始の３０分後に投薬され、投薬後の少なくとも４時間は食物を許されなかった。
被験者は、各試験製剤またはＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）の投薬に関して−１２、０、１２、２４および３６時間の時点で塩酸ナルトレキソン５０ｍｇ錠剤を服用した。
被験者は、試験薬剤の用量を服用する間、立ち姿勢、または直立着座姿勢とした。被験者は、少なくとも４時間直立姿勢を保った。
食物からの（水以外の）絶食（すなわち、少なくとも１０時間）の後に、臨床実験サンプルを採取した。絶食は、非投薬研究日には要求されない。
研究中、有害事象および併用薬剤を記録し、バイタルサイン（血圧、体温、脈拍数、および呼吸数を含む）およびＳＰＯ２を監視した。
血漿中オキシコドン濃度を測定するための血液サンプルを、各被験者について各期間中に、投薬前、ならびに投薬後０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、２８、３２、３６、４８および７２時間の時点に収得した。
各サンプルについて、６ｍＬの静脈血を、体内留置カテーテルおよび／または直接静脈穿刺を介してＫ２ＥＤＴＡ抗凝血薬を含むチューブ（６ｍＬ−吸引Ｋ２ＥＤＴＡ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）真空採血チューブ）中に採血した。血漿中オキシコドン濃度を、検証された液体クロマトグラフィーと連結した質量分光法で定量した。
研究完了手順
研究終了（研究完了）の時点または研究からの中断に関して、すべての被験者についてクリニックで次の手順を実施した。
− 併用薬剤の評価。
− バイタルサインおよびＳＰＯ２（「気分はいかがですか」の質問を含む）。
− 身体的検査。
− １２−リードのＥＣＧ。
− 臨床実験の評価（生化学［少なくとも１０時間絶食して］、血液学、および尿検査）。
− 有害事象の評価。
− 血清妊娠検査（女性被験者に対してのみ）。
この研究の結果を表２６．２〜２６．５に示す。
（実施例２７）
実施例２７では、それぞれ１０、１５、２０、３０および４０ｍｇの塩酸オキシコドンを含む実施例７．２および実施例１４．２〜１４．５の塩酸オキシコドン錠剤を、力学的荷重および化学抽出を利用して各種の不正改変抵抗性試験にかけ、それら錠剤の物理的および化学的操作に対する抵抗性を評価した。
試験結果を、酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）中での４５分間のインビトロ溶出後に放出される活性医薬成分（ＡＰＩ）の無傷の錠剤に対するパーセントとして定義して、対照データと比較する。この比較対象は、製品を直接服用する場合に、体内に存在（４５分後）するＡＰＩ量に近い対照点として選択された。現在市販の製剤ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（商標）に関する入手可能な結果も、比較のために提供する。
５種の異なる効力の錠剤（１０、１５、２０、３０および４０ｍｇの塩酸オキシコドン、実施例７．２および実施例１４．２〜１４．５に相当する）を製造した。すべての錠剤効力は、ほぼ同じ大きさおよび重量についてのものであり、それゆえ、すべての試験は、最小のＡＰＩ／賦形剤比率（１０ｍｇ、実施例７．２）および最大のＡＰＩ／賦形剤比率（４０ｍｇ、実施例１４．５）を用いて錠剤効力の限界を定めることについて実施した。さらに、レベル１の試験を、中間の錠剤効力（１５、２０および３０ｍｇ、実施例１４．２、１４．３および１４．４）について実施し、乳鉢および乳棒を使用した場合の物理的操作およびそれに続く化学抽出に対する抵抗性を評価した。より高いレベルの試験は、粉砕された限界を定める錠剤（実施例７．２および１４．５）に関する類似の粒径分布および類似のＡＰＩ抽出量をもたらすコーヒーミルを採用するので、さらなる試験は、これらの錠剤については実施しなかった。
この試験に使用される実験技術は、一般的な濫用方法を模擬し評価するための手順を提供するように設計した。４つのレベルの不正改変抵抗性を、不正改変抵抗性の相対的レベルの概略値を提供するようにおおまかに定義した。不正改変へのいくつかの接近方法が考えられ、これらには、力学的荷重（薬物製品を損壊するために印加される）、抽出溶媒の入手可能性および毒性、抽出時間の長さ、および熱処理が含まれる。それぞれより高いレベルの不正改変抵抗性は、薬物製品を成功裡に不正改変するのに必要な困難度の増大を意味する。不正改変抵抗性レベルの定義を、器具および試薬の例を含め、表２７．１に示す。
試験結果：対照データ（「直接的に服用」）および仕様限界
無傷の実施例７．２および実施例１４．２〜１４．５の錠剤に関する溶出試験を、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）を使用して実施した。サンプルを、溶出４５分の時点で採取し、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。三つ組みでの分析の平均結果を、表２７．２に報告し、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（商標）１０ｍｇ錠剤の相当するデータと比較する。
さらに、表２７．３は、研究したそれぞれの錠剤に対する１時間の溶出仕様限界を含む。これは、この研究で試験されたすべての製剤に対する１時間での許容される薬物放出の範囲を例示している。ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ１０ｍｇ錠剤からの塩酸オキシコドンの１時間でのインビトロ放出に関する許容上限が４９％であることに留意されたい。
レベル１の試験
レベル１の試験には、乳鉢および乳棒での破砕および簡単な抽出を含めた。
レベル１の効果−破砕
乳鉢と乳棒で破砕した後、インビトロ溶出試験を、対照データに関して前述したように、３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）を使用して各製品について三つ組みで実施した。実施例７．２の錠剤は、乳鉢および乳棒を使用して破砕することができず、そのため、ＡＰＩの放出は、対照の結果と比較して有意には増大しなかった。困難ではあったが、実施例１４．２〜１４．５の錠剤（１５、２０、３０および４０ｍｇ錠剤）を、乳鉢および乳棒を使用してほとんどまたはまったく粉末を作らないで大きな断片に破壊することができた。粒度のこの縮小は、ＡＰＩのより多くの放出をもたらしたが、ＳＧＦ中に溶出した場合の錠剤マトリックスの膨潤は、４５分後の放出がＡＰＩの半量に満たないような、用量の即時大量放出に対する保護を提供する。ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（商標）錠剤は、乳鉢および乳棒を使用して容易に粉末まで粉砕され、ほとんどのＡＰＩの放出をもたらした。図４０は、破砕された錠剤の代表的な画像を含む。表２７．４は、破砕後に放出されるパーセントＡＰＩの平均数値を含む。
さらに、実施例１４．５の錠剤は、２つのスプーンの間で破砕することができず、該錠剤を破砕するにはさらなる器具を採用する必要があることを示している。逆に、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（商標）錠剤は、２つのスプーンの間で容易に破砕された。
レベル１の効果−簡易抽出
実施例７．２および実施例１４．２〜１４．５の錠剤を、乳鉢および乳棒で破砕し、リストアクションシェーカーを用い、各種溶媒中で１０°を超える角度で、室温で１５分間激しく振とうした。前に述べたように、実施例７．２の錠剤は、乳鉢および乳棒での破砕によって影響を受けず、それゆえ、抽出量は増加しなかった。実施例１４．２〜１４．５の錠剤は、抽出前に乳鉢および乳棒で破砕された。試験された溶媒中での錠剤マトリックスの膨潤のため、破砕された錠剤は、徹底的な用量の即時大量放出に対して相変わらず抵抗性があったが、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）錠剤は、ＡＰＩのほとんどすべてを放出した。表２７．５は、各溶媒中で放出されたＡＰＩの平均量を含む。
レベル２の試験
レベル２の試験には、粉砕、模擬静脈（ＩＶ）調合物、熱処理、および抽出を含めた。
レベル２の効果−粉砕
実施例７．２および実施例１４．５の錠剤を、ステンレススチールのブレードを備えたＣｕｉｓａｎａｒｔ（登録商標）コーヒーミル（ＤＣＧ−１２ＢＣ型）で１分間磨り潰した。コーヒーミルのエネルギー出力（１分間）は１０．５ｋＪと測定された。三つ組みで、１回の投与単位に相当する材料を取り出し、対照データについて前述したように３７℃の酵素不含模擬胃液（ＳＧＦ）９００ｍＬ中で１００ｒｐｍのＵＳＰ装置１（バスケット）を使用する溶出試験によって分析した。１分後、実施例７．２および実施例１４．５の錠剤を、双方ともＡＰＩのほぼ半量を放出する錠剤効力をもたらす同様の粒度分布に粉砕した。ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（商標）錠剤を粉砕し、より大きな断片とＡＰＩのほとんど完全な放出をもたらす若干の粉末との混合物とした。表２７．６は、粉砕された錠剤から放出されたＡＰＩの平均量を含む。前に言及したように、磨り潰された実施例７．２および１４．５の錠剤は、膨潤してゼラチン状となる。この現象は、用量の即時大量放出に対する保護を提供する。図４１は、粉砕された錠剤の溶出前後の代表的な画像を含む。
相対インビトロ溶出速度
ＡＰＩの相対溶出速度を評価するために、粉砕した実施例７．２の錠剤（コーヒーミル）および破砕したＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（商標）１０ｍｇ錠剤（乳鉢および乳棒）について、ｔ＝０〜ｔ＝４０分に５分毎に溶出サンプルを採取した。ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（商標）錠剤は、乳鉢および乳棒を使用してより容易かつ効率的に破砕される。４５分を超えると粉砕した実施例７．２の錠剤からＡＰＩのほぼ半量が放出されるが、ＡＰＩは、制御放出性製品の特徴である緩やかな速度で放出される。用量の即時大量放出は観察されない。逆に、粉砕したＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（商標）錠剤の溶出は、１０分以内での完全な用量の即時大量放出をもたらす。このことを図４２に示す。
粉砕した錠剤の粒度分布
粉砕した実施例７．２および１４．５の錠剤（コーヒーミル）ならびに破砕したＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（商標）１０ｍｇ錠剤（乳鉢および乳棒）を、篩い分けによって分析して粉砕した材料の粒度分布を評価した。錠剤を、１２分間振動させて篩い分けた。使用した篩いおよび対応するメッシュの大きさを表２７．７に示す。図４３の粒度分布グラフに示すように、粉砕した実施例７．２および１４．５の錠剤の７０〜８０％が、６００μｍより大きかった。大きな粒径の粉砕材料は、鼻で吸うのにふさわしくない。ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（商標）１０ｍｇ錠剤は、はるかにより小さな粒度分布をもたらす。
レベル２の効果−模擬静脈調合物
実施例７．２および１４．５の錠剤を、コーヒーミルで粉砕し（前述のように）、スプーン上に載せた。ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（商標）１０ｍｇ錠を２つのスプーンの間で破砕した。薬物製品を抽出または溶出させるために、各スプーンに２ｍＬの水を添加した。粉砕した実施例７．２および１４．５の錠剤は、水を添加すると粘性を生じ、インスリン注射器中に吸引してＡＰＩ含有量について分析し得る少量（＜０．３ｍＬ）の液体をもたらした。極めてわずかなＡＰＩが回収された。破砕したオキシコドン１０ｍｇ錠では、ＡＰＩの半量を含む約１ｍＬが回収された。表２７．８は、模擬静脈調合物での結果を含む。
レベル２の効果−熱処理
電子レンジ中で熱処理を試みたが、少量の水中で試験は成功しなかった。粉砕した実施例７．２および１４．５の錠剤材料は、１０〜２０ｍＬの沸騰水中に収容できなかったので、水量を１００ｍＬに増やした。８００Ｗの電子オーブン（ＧＥ ＪＥ８３５型）中、高出力で３分間処理した後、残っている液体をＡＰＩ含有量について分析した。さらに、粉砕した錠剤を入れたバイアル瓶に１０ｍＬの沸騰水を添加して、少量の沸騰水中での抽出を評価した。バイアル瓶を１５分間激しく振とうした。表２７．９に示すように、熱処理を適用した後に、粉砕した錠剤は、服用量の完全な即時大量放出を防止する制御放出特性を維持した。電子レンジでの実験は、破砕したＯｘｙＣｏｎｔｉｎ錠剤については実施しなかったが、沸騰水での実験からの比較データを示す。
レベル２の効果−抽出
実施例７．２および１４．５の錠剤をコーヒーミルで粉砕し（前述の方法により）、続いて、各種溶媒中、室温で１５分間振とうした。ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（商標）錠剤は、乳鉢および乳棒を使用して破砕した。表２７．１０は、各溶媒中で放出されたＡＰＩの平均量を含む。粉砕した錠剤は、各種溶媒中で徹底的な用量の即時大量放出に対する抵抗性を維持していた。
レベル３の試験
レベル３の試験には、室温（ＲＴ）および５０℃で６０分間の抽出を含めた。
レベル３の効果−高度な抽出（ＲＴ、５０℃）
実施例７．２および１４．５の錠剤をコーヒーミルで粉砕し（前述の方法により）、続いて、各種溶媒中、室温で６０分間激しく振とうした。さらに、粉砕した錠剤を、加熱水浴を使用して５０℃に保持された各種溶媒中で６０分間抽出した。液体を撹拌するため、各バイアル瓶中に撹拌子を入れた。１時間の抽出後、磨り潰した錠剤は、用量の完全な即時大量放出に対する保護を提供する若干の制御放出特性を維持していた。高められた温度での抽出は、高い温度では試験したほとんどの溶媒に対する錠剤マトリックスの溶解度が増大するため、有意により効果的であるとはいえない。表２７．１１には、実施例７．２および１４．５の錠剤に関する放出量を、破砕したＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（商標）１０ｍｇ錠剤に関する１５分の抽出と比較した。
（実施例２８）
実施例２８では、健常ヒト被験者での無作為化、オープンラベル、単一施設、単一用量、２治療、２期間、２方式の交差研究を実施して、実施例１４．１の塩酸オキシコドン（１０ｍｇ）製剤の市販ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）（１０ｍｇ）製剤と比較した生物学的同等性を摂食状態で評価した。
研究治療は次の通りとした。
試験治療：１×実施例１４．１の錠剤（塩酸オキシコドン１０ｍｇ）
対照治療：１×ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）１０ｍｇ錠剤
治療は、それぞれ、摂食状態で８オンス（２４０ｍＬ）の水と一緒に単一用量として経口で投与した。
この研究は健常ヒト被験者で実施したので、オピオイド拮抗薬である塩酸ナルトレキソンを投与してオピオイドに関連する有害事象を最小化した。
被験者の選択
スクリーニング手順は、実施例２６に記載したように実施した。
実施例２６に記載したような組入れ基準に合致した被験者を研究に含めた。実施例２６に記載したような除外基準により潜在的被験者を除外した。但し、この研究に関する除外基準の項目１１は、「治験薬の投与に続いて４時間食物を断つこと、および各拘束中にカフェインまたはキサンチンを完全に断つことの拒絶」を指す。
すべての組入れ基準に合致し除外基準のいずれにも合致していない被験者を無作為化して研究に組み入れた。ほぼ８４名の被験者を無作為化すれば、ほぼ７６名の被験者が研究を完了するように導かれることが予想された。
チェックインの手続き
期間１の１日目の、および各期間のためのチェックイン時に実施されるチェックイン手続きは、実施例２６に記載したように実施した。夜間絶食（１０時間）に続いてバイタルサインおよびＳＰＯ２を測定した後、投与前の試験検体（血液学、生化学、および尿検査）を採取した（期間１の１日目のみ）。
期間１の最初の投薬に先立って、被験者を、実施例２６に記載したようなランダム割付計画（ＲＡＳ）に従って治療薬配列に無作為化した。この研究のための治療薬配列を表２８．１に示す。
研究手順
研究には、それぞれ単一用量で投与される２つの研究期間を含めた。各研究期間での用量投与の間には少なくとも６日間のウォッシュアウト期間をおいた。各期間中、被験者を、治験薬投与の前日から治験薬投与の４８時間後まで治験施設に拘束し、被験者は、７２時間の処置の間、治験施設に戻った。
各研究期間で、１０時間の終夜絶食に続いて、被験者は、２４０ｍＬの水と一緒に実施例１４．１の製剤またはＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）１０ｍｇ錠剤を投与する３０分前に、標準食（ＦＤＡ高脂肪朝食）を摂食した。食物は、投与後少なくとも４時間は許されなかった。
被験者は、実施例１４．１の製剤またはＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）投薬の１２時間前、および０、１２時間後に塩酸ナルトレキソン２５ｍｇ錠剤を服用した。
被験者は、実施例１４．１の製剤またはＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）の用量を服用する間、立ち姿勢、または直立着座姿勢とした。被験者は、少なくとも４時間直立姿勢を保った。
投薬のない研究日は、絶食を要求しなかった。
研究中、有害事象および併用薬剤を記録し、バイタルサイン（血圧、体温、脈拍数、および呼吸数を含む）およびＳＰＯ２を監視した。
血漿中オキシコドン濃度を測定するための血液検体を、各期間中に各被験者から、投与前、投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、８、１０、１２、１６、２４、２８、３２、３６、４８、および７２時間の時点で収得した。
各検体について、６ｍＬの静脈血を、留置カテーテルおよび／または直接静脈穿刺を介してＫ２ＥＤＴＡ抗凝血剤を含むチューブ中に抜き取った。血漿中オキシコドン濃度を、検証済みの液体クロマトグラフィーと連結した質量分光法で定量した。
研究完了の手順を、実施例２６に記載したように実施した。
この研究の結果を表２８．２に示す。
結果は、実施例１４．１の錠剤が、摂食状態でＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）１０ｍｇ錠剤と生物学的に同等であることを示している。
（実施例２９）
実施例２９では、健常ヒト被験者での無作為化、オープンラベル、単一用量、単一施設、２治療、２期間、２方式の交差研究を実施して、実施例１４．１の塩酸オキシコドン（１０ｍｇ）製剤の市販ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）（１０ｍｇ）製剤と比較した生物学的同等性を絶食状態で評価した。
研究治療は次の通りとした。
試験治療：１×実施例１４．１の錠剤（塩酸オキシコドン１０ｍｇ）
対照治療：１×ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）１０ｍｇ錠剤
治療は、それぞれ、絶食状態で８オンス（２４０ｍＬ）の水と一緒に単一用量として経口で投与した。
この研究は健常ヒト被験者で実施したので、オピオイド拮抗薬である塩酸ナルトレキソンを投与してオピオイドに関連する有害事象を最小化した。
被験者の選択
スクリーニング手順は、実施例２６に記載したように実施した。
実施例２６に記載したような組入れ基準に合致した被験者を研究に組み入れた。実施例２６に記載したような除外基準により潜在的被験者を除外した。
すべての組入れ基準に合致し、かつ除外基準のいずれにも合致していない被験者を無作為化して研究に組み入れた。ほぼ８４名の被験者を無作為化すれば、ほぼ７６名の被験者が研究を完了するように導かれることが予想された。
チェックインの手続き
期間１の１日目の、および各期間のためのチェックイン時に実施されるチェックイン手続きは、実施例２６に記載したように実施した。終夜絶食（１０時間）に続いてバイタルサインおよびＳＰＯ２を測定した後、投与前の試験検体（血液学、生化学、および尿検査）を採取した（期間１の１日目のみ）。
期間１の最初の投薬に先立って、被験者を、実施例２６に記載したようなランダム割付計画（ＲＡＳ）に従って治療薬配列に無作為化した。この研究のための治療薬配列を表２９．１に示す。
研究手順
研究には、それぞれ単一用量で投与される２つの研究期間を含めた。各研究期間での用量投与の間には少なくとも６日間のウォッシュアウト期間をおいた。各期間中、被験者を、治験薬投与の前日から治験薬投与の４８時間後まで治験施設に拘束し、被験者は、７２時間の処置の間、治験施設に戻った。
各研究期間で、被験者に、１０時間の終夜絶食に続いて、２４０ｍＬの水と一緒に実施例１４．１の製剤またはＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）１０ｍｇ錠剤を投与した。被験者は、投与後少なくとも４時間の間、絶食を継続した。
被験者は、実施例１４．１の製剤またはＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）投薬の１２時間前および０、１２時間後に塩酸ナルトレキソン２５ｍｇ錠剤を服用した。
被験者は、実施例１４．１の製剤またはＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）の用量を服用する間、立ち姿勢、または直立着座姿勢とした。被験者は、少なくとも４時間直立姿勢を保った。
水以外の食物を絶食（すなわち、少なくとも１０時間）してから臨床試験検体（１日目）を採取した。投薬のない研究日は、絶食を要求しなかった。
研究中、有害事象および併用薬剤を記録し、バイタルサイン（血圧、体温、脈拍数、および呼吸数を含む）およびＳＰＯ２を監視した。
血漿中オキシコドン濃度を測定するための血液検体を、各期間中に各被験者から、投与前、投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、８、１０、１２、１６、２４、２８、３２、３６、４８、および７２時間の時点で収得した。
各検体について、６ｍＬの静脈血を、留置カテーテルおよび／または直接静脈穿刺を介してＫ２ＥＤＴＡ抗凝血剤を含むチューブ中に抜き取った。血漿中オキシコドン濃度を、検証済みの液体クロマトグラフィーと連結した質量分光法で定量した。
研究完了の手順を、実施例２６に記載したように実施した。
この研究の結果を表２９．２に示す。
結果は、実施例１４．１の錠剤が、絶食状態でＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）１０ｍｇ錠剤と生物学的に同等であることを示している。
（実施例３０）
実施例３０では、健常ヒト被験者での無作為化、オープンラベル、単一施設、単一用量、２治療、２期間、２方式の交差研究を実施して、実施例１４．５の塩酸オキシコドン（４０ｍｇ）製剤の市販ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）（４０ｍｇ）製剤と比較した生物学的同等性を摂食状態で評価した。
研究治療は次の通りとした。
試験治療：１×実施例１４．５の錠剤（塩酸オキシコドン４０ｍｇ）
対照治療：１×ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）４０ｍｇ錠剤
治療は、それぞれ、摂食状態で８オンス（２４０ｍＬ）の水と一緒に単一用量として経口で投与した。
この研究は健常ヒト被験者で実施したので、オピオイド拮抗薬である塩酸ナルトレキソンを投与してオピオイドに関連する有害事象を最小化した。
被験者の選択
スクリーニング手順は、実施例２６に記載したように実施した。
実施例２６に記載したような組入れ基準に合致した被験者を研究に含めた。実施例２６に記載したような除外基準により潜在的被験者を除外した。但し、この研究のための除外基準の項目１１は、「治験薬の投与に続いて４時間食物を断つこと、および各拘束中にカフェインまたはキサンチンを完全に断つことの拒絶」を指す。
すべての組入れ基準に合致し、かつ除外基準のいずれにも合致していない被験者を無作為化して研究に組み入れた。ほぼ８４名の被験者を無作為化すれば、ほぼ７６名の被験者が研究を完了するように導かれることが予想された。
チェックインの手続き
期間１の１日目の、および各期間のためのチェックイン時に実施されるチェックイン手続きは、実施例２６に記載したように実施した。少なくとも４時間の絶食に続いてバイタルサインおよびＳＰＯ２を測定した後、投与前の試験検体（血液学、生化学、および尿検査）を採取した（期間１の１日目のみ）。
期間１の最初の投薬に先立って、被験者を、実施例２６に記載したような無作為割付計画（ＲＡＳ）に従って治療薬配列に無作為化した。この研究のための治療薬配列を表３０．１に示す。
研究手順
研究には、それぞれ単一用量で投与される２つの研究期間を含めた。各研究期間での用量投与の間には少なくとも６日間のウォッシュアウト期間をおいた。各期間中、被験者を、治験薬投与の前日から治験薬投与の４８時間後まで治験施設に拘束し、被験者は、７２時間の処置の間、治験施設に戻った。
各研究期間で、被験者に、１０時間の終夜絶食に続いて、２４０ｍＬの水と一緒に実施例１４．５の製剤またはＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）４０ｍｇ錠を投与した。被験者は、投薬後少なくとも４時間の間、食物を許されなかった。
被験者は、実施例１４．５の製剤またはＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）投薬の１２時間前、０、１２、２４、および３６時間後に塩酸ナルトレキソン５０ｍｇ錠剤を服用した。
被験者は、実施例１４．５の製剤またはＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）の用量を服用する間、立ち姿勢、または直立着座姿勢とした。被験者は、少なくとも４時間直立姿勢を保った。
投薬のない研究日は、絶食を要求しなかった。
研究中、有害事象および併用薬剤を記録し、バイタルサイン（血圧、体温、脈拍数、および呼吸数を含む）およびＳＰＯ２を監視した。
血漿中オキシコドン濃度を測定するための血液検体を、各期間中に各被験者から、投与前、投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、８、１０、１２、１６、２４、２８、３２、３６、４８、および７２時間の時点で収得した。
各検体について、６ｍＬの静脈血を、留置カテーテルおよび／または直接静脈穿刺を介してＫ２ＥＤＴＡ抗凝血剤を含むチューブ中に抜き取った。血漿中オキシコドン濃度を、検証済みの液体クロマトグラフィーと連結した質量分光法で定量した。
研究完了の手順を、実施例２６に記載したように実施した。
この研究の結果を表３０．２に示す。
結果は、実施例１４．５の錠剤が、摂食状態でＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）４０ｍｇ錠と生物学的に同等であることを示している。
（実施例３１）
実施例３１では、健常ヒト対象での無作為化、オープンラベル、単一施設、単一用量、２治療、２期間、２方式の交差研究を実施して、実施例１４．５の塩酸オキシコドン（４０ｍｇ）製剤の市販ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）（４０ｍｇ）製剤と比較した生物学的同等性を絶食状態で評価した。
研究治療は次の通りとした。
試験治療：１×実施例１４．５の錠剤（塩酸オキシコドン４０ｍｇ）
対照治療：１×ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）４０ｍｇ錠剤
治療は、それぞれ、絶食状態で８オンス（２４０ｍＬ）の水と一緒に単一用量として経口で投与した。
この研究は健常ヒト被験者で実施したので、オピオイド拮抗薬である塩酸ナルトレキソンを投与してオピオイドに関連する有害事象を最小化した。
被験者の選択
スクリーニング手順は、実施例２６に記載したように実施した。
実施例２６に記載したような組入れ基準に合致した被験者を研究に組み入れた。実施例２６に記載したような除外基準により潜在的被験者を除外した。
すべての組入れ基準に合致し、かつ除外基準のいずれにも合致していない被験者を無作為化して研究に組み入れた。ほぼ８４名の被験者を無作為化すれば、ほぼ７６名の被験者が研究を完了するように導かれることが予想された。
チェックイン手続き
期間１の１日目の、および各期間のためのチェックイン時に実施されるチェックイン手続きは、実施例２６に記載したように実施した。少なくとも４時間の絶食に続いてバイタルサインおよびＳＰＯ２を測定した後、投薬前の試験検体（血液学、生化学、および尿検査）を採取した（期間１の１日目のみ）。
期間１の最初の投薬に先立って、被験者を、実施例２６に記載したようなランダム割付計画（ＲＡＳ）に従って治療薬配列に無作為化した。この研究のための治療薬配列を表３１．１に示す。
研究手順
研究には、それぞれ単一用量で投与される２つの研究期間を含めた。各研究期間での用量投与の間には少なくとも６日間のウォッシュアウト期間をおいた。各期間中、被験者を、治験薬投与の前日から治験薬投与の４８時間後まで治験施設に拘束し、被験者は、７２時間の処置の間、治験施設に戻った。
各研究期間で、被験者に、１０時間の終夜絶食に続いて、２４０ｍＬの水と一緒に実施例１４．５の製剤またはＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）４０ｍｇ錠剤を投与した。被験者は、投与後少なくとも４時間の間、絶食を継続した。
被験者は、実施例１４．５の製剤またはＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）投薬の１２時間前、０、１２、２４、および３６時間後に塩酸ナルトレキソン５０ｍｇ錠を服用した。
被験者は、実施例１４．５の製剤またはＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）の用量を服用する間、立ち姿勢、または直立着座姿勢とした。被験者は、少なくとも４時間直立姿勢を保った。
投薬のない研究日は、絶食を要求しなかった。
研究中、有害事象および併用薬剤を記録し、バイタルサイン（血圧、体温、脈拍数、および呼吸数を含む）およびＳＰＯ２を監視した。
血漿中オキシコドン濃度を測定するための血液検体を、各期間中に各被験者から、投与前、投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、８、１０、１２、１６、２４、２８、３２、３６、４８、および７２時間の時点で収得した。
各検体について、６ｍＬの静脈血を、留置カテーテルおよび／または直接静脈穿刺を介してＫ２ＥＤＴＡ抗凝血剤を含むチューブ中に抜き取った。血漿中オキシコドン濃度を、検証済みの液体クロマトグラフィーと連結した質量分光法で定量した。
研究完了の手順を、実施例２６に記載したように実施した。
この研究の結果を表３１．２に示す。
結果は、実施例１４．５の錠剤が、絶食状態でＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）４０ｍｇ錠剤と生物学的に同等であることを示している。
本発明は、本発明の少数の態様を例示するものと解釈される実施例中で開示される具体的な実施形態によって範囲を限定されるものではなく、機能的に等価である任意の実施形態も、本発明の範囲に包含される。実際、本明細書中で示しかつ説明した形態に加え、本発明の各種修正形態も、当業者にとって明らかであり、かつ添付の特許請求の範囲に包含されると解釈される。
いくつかの参照文献が引用され、そのすべての開示は、すべての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (48)

  1. 持続放出性固形経口医薬剤形の調製方法であって、
    （ａ）少なくとも
    （１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
    （２）少なくとも１種の活性薬剤
    を組み合わせて組成物を形成するステップと、
    （ｂ）前記組成物を成形して持続放出性マトリックス製剤を形成するステップと、
    （ｃ）前記持続放出性マトリックス製剤を低くても前記ポリエチレンオキシドの軟化温度である温度に少なくとも１分間さらす硬化ステップを少なくとも含む、前記持続放出性マトリックス製剤を硬化するステップと
    を少なくとも含む方法。
  2. ステップｃ）で、前記持続放出性マトリックス製剤を低くても前記ポリエチレンオキシドの軟化温度である温度に少なくとも５分間さらす、請求項１に記載の方法。
  3. ステップｃ）で、前記持続放出性マトリックス製剤を低くても前記ポリエチレンオキシドの軟化温度である温度に少なくとも１５分間さらす、請求項１に記載の方法。
  4. ステップｂ）で、前記組成物を成形して錠剤形態の持続放出性マトリックス製剤を形成する、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
  5. ステップｂ）で、前記組成物を前記組成物の直接圧縮によって成形する、請求項４に記載の方法。
  6. ステップｃ）で、前記持続放出性マトリックス製剤を、低くても６０℃の温度にさらす、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記持続放出性マトリックス製剤を、６２℃〜９０℃の温度にさらす、請求項６に記載の方法。
  8. 前記持続放出性マトリックス製剤を、低くても６２℃の温度に１分〜５時間さらす、請求項６に記載の方法。
  9. 前記持続放出性マトリックス製剤を、低くても６２℃の温度に少なくとも１５分間さらす、請求項６に記載の方法。
  10. 前記持続放出性マトリックス製剤を、低くても６８℃の温度に少なくとも１５分間さらす、請求項６に記載の方法。
  11. 前記持続放出性マトリックス製剤を、ステップｃ）で、低くても６２℃、しかし８０℃未満の温度にさらす、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 硬化ステップｃ）を、ある内部温度を有するオーブン中で行う、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. ステップｃ）の温度がオーブンの目標内部温度であり、オーブンの内部温度が前記温度に到達すると硬化ステップが始まり、加熱が停止されるかまたは少なくとも弱められ、続いてオーブンの内部温度が前記温度下１０℃を下回るまでまたは６２℃未満にプラトー様温度プロフィールで降下し、あるいはオーブンの内部温度が前記温度未満に放物線または三角形の温度プロフィールで降下すると硬化ステップが終わる、請求項１２に記載の方法。
  14. 硬化ステップ中の温度プロフィールがプラトー様形状を示し、前記温度が、低くても６８℃であり、硬化時間が３０分〜２０時間の範囲である、請求項１３に記載の方法。
  15. 硬化ステップｃ）を、入気温度、排気温度および／または温度プローブを含む対流式硬化装置中で行う、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  16. ステップｃ）の温度が目標入気温度であると定義され、入気温度が前記温度に到達すると硬化ステップが始まり、加熱が停止されるか少なくとも弱められ、続いて入気温度が前記温度下１０℃を下回るまでまたは６２℃未満にプラトー様温度プロフィールで降下し、あるいは入気温度が前記温度未満に放物線または三角形の温度プロフィールで降下すると硬化ステップが終わる、請求項１５に記載の方法。
  17. 硬化ステップ中の温度プロフィールがプラトー様形状を示し、前記温度が低くても７２℃であり、硬化時間が１５分〜２時間の範囲である、請求項１６に記載の方法。
  18. ステップｃ）の温度が目標排気温度であり、排気温度が前記温度に到達すると硬化ステップが始まり、加熱が停止されるかまたは少なくとも弱められ、続いて排気温度が前記温度下１０℃を下回るまでまたは６２℃未満にプラトー様温度プロフィールで降下し、あるいは排気温度が前記温度未満に放物線または三角形の温度プロフィールで降下すると硬化ステップが終わる、請求項１５に記載の方法。
  19. 硬化ステップ中の温度プロフィールがプラトー様形状を示し、前記温度が低くても６８℃であり、硬化時間が１分〜２時間の範囲である、請求項１５に記載の方法。
  20. ステップｃ）の温度が持続放出性マトリックス製剤の目標温度であり、持続放出性マトリックス製剤の温度が前記温度に到達すると硬化ステップが始まり、加熱が停止されるかまたは少なくとも弱められ、続いて持続放出性マトリックス製剤の温度が前記温度下１０℃を下回るまでまたは６２℃未満にプラトー様温度プロフィールで降下し、あるいは持続放出性マトリックス製剤の温度が前記温度未満に放物線または三角形の温度プロフィールで降下すると硬化ステップが終わる、請求項１５に記載の方法。
  21. ステップｃ）の温度が温度プローブを使用して測定される目標温度であり、温度プローブを使用して測定される温度が前記温度に到達すると硬化ステップが始まり、加熱が停止されるかまたは少なくとも弱められ、続いて温度プローブを使用して測定される温度が前記温度下１０℃を下回るまでまたは６２℃未満にプラトー様温度プロフィールで降下し、あるいは温度プローブを使用して測定される温度が前記温度未満に放物線または三角形の温度プロフィールで降下すると硬化ステップが終わる、請求項１５に記載の方法。
  22. 硬化ステップ中の温度プロフィールがプラトー様形状を示し、前記温度が低くても６８℃であり、硬化時間が１５分〜２時間の範囲である、請求項２１に記載の方法。
  23. 硬化ステップｃ）を、自由流動持続放出性マトリックス製剤床中で行う、請求項１から１１および１５から２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 硬化をコーティングパン中で行う、請求項２３に記載の方法。
  25. 硬化された持続放出性マトリックス製剤をコーティングするさらなるステップを含む、請求項１から２４のいずれかに記載の方法。
  26. （ａ）少なくとも
    （１）レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、および
    （２）少なくとも１種の活性薬剤
    を組み合わせて組成物を形成するステップと、
    （ｂ）直接圧縮によって前記組成物を成形して錠剤形態の持続放出性マトリックス製剤を形成するステップと、
    （ｃ）前記錠剤を、
    − コーティングパン中で自由流動錠剤床を６２℃〜９０℃の温度に少なくとも１分間さらし、
    − 続いて、自由流動錠剤床を５０℃未満の温度まで冷却すること
    によって硬化するステップと、続いての
    （ｄ）前記コーティングパン中で剤形をコーティングするステップと
    を含む、請求項２５に記載の方法。
  27. 活性薬剤が、オピオイド鎮痛薬である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. オピオイド鎮痛薬が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チチリジン、トラマドール、これらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
  29. オピオイド鎮痛薬が、コデイン、モルフィン、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、またはオキシモルフォン、あるいはこれらの薬学上許容される塩、水和物および溶媒和物、上記のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
  30. オピオイド鎮痛薬が塩酸オキシコドンであり、剤形が、５ｍｇ〜５００ｍｇの塩酸オキシコドンを含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 剤形が、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、または１６０ｍｇの塩酸オキシコドンを含む、請求項３０に記載の方法。
  32. 活性薬剤が塩酸オキシコドンであり、塩酸オキシコドンが、２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノン濃度を有する、請求項２９から３１のいずれかに記載の方法。
  33. オピオイド鎮痛薬が塩酸オキシモルフォンであり、剤形が、１ｍｇ〜５００ｍｇの塩酸オキシモルフォンを含む、請求項２７に記載の方法。
  34. 剤形が、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、または１６０ｍｇの塩酸オキシモルフォンを含む、請求項３３に記載の方法。
  35. オピオイド鎮痛薬が塩酸ヒドロモルフォンであり、剤形が、１ｍｇ〜１００ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む、請求項２７に記載の方法。
  36. 剤形が、２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇ、４８ｍｇ、または６４ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 少なくとも１種のポリエチレンオキシドが、レオロジー測定に基づいて２，０００，０００〜８，０００，０００の概略分子量を有する、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 少なくとも１種のポリエチレンオキシドが、レオロジー測定に基づいて２，０００，０００、４，０００，０００、７，０００，０００、または８，０００，０００の概略分子量を有する、請求項３７に記載の方法。
  39. 組成物が、レオロジー測定に基づいて１，０００，０００未満の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドをさらに含む、請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 組成物が、レオロジー測定に基づいて１００，０００〜９００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドをさらに含む、請求項３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 組成物が、レオロジー測定に基づいて１００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
  42. 組成物中でのポリエチレンオキシドの全含有量が、少なくとも８０重量％である、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 活性薬剤が塩酸オキシコドンであり、組成物中での塩酸オキシコドンの全含有量が、５重量％を超える、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドの組成物中での含有量が、少なくとも８０重量％である、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 組成物が、レオロジー測定に基づいて少なくとも１，０００，０００の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシド、およびレオロジー測定に基づいて１，０００，０００未満の概略分子量を有する少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含み、組成物が、少なくとも１０重量％の、レオロジー測定に基づいて１，０００，０００未満の概略分子量を有するポリエチレンオキシドを含む、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 持続放出性マトリックス製剤を、８０℃未満の温度にさらす、請求項４５に記載の方法。
  47. 硬化ステップｃ）が、持続放出性マトリックス製剤の密度の減少をもたらす、請求項１から４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 硬化された持続放出性マトリックス製剤の密度が、未硬化の持続放出性マトリックス製剤に比較して、少なくとも０．５％まで減少する、請求項４７に記載の方法。
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