JP4912356B2 - 腫瘍の診断及び治療のための組成物及び方法 - Google Patents
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- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3023—Lung
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
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-
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- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K—PEPTIDES
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- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
Description
本発明は、哺乳動物の腫瘍の診断及び治療にとって有用な組成物、及びこれら組成物を使用する方法に関する。
悪性腫瘍(癌)は、米国において心臓疾患に続き第2の主要な死亡原因である(Boringら, CA Cancel J. Clin., 43: 7 [1993])。癌は、増殖し腫瘤を形成する正常な組織に由来する異常、又は新生物細胞の増加、これらの新生物腫瘍細胞による隣接組織の侵襲、並びに血液又はリンパ系を介して領域リンパ節、及び転移というプロセスを介して離間部位に拡散する悪性細胞の生成を特徴とする。癌の段階では、細胞は正常細胞が成長しない条件下で増殖する。癌は、様々な程度の侵襲性及び攻撃性によって特徴づけられる幅広い種類の形態で出現する。
Boringら, CA Cancel J. Clin., 43: 7 [1993]
A.実施態様
本明細書において、出願人は、正常な非癌細胞の一つ又は複数の型の表面と比較して、癌細胞の一つ又は複数の型の表面でより多く発現する種々の細胞ポリペプチド(そしてそれらのコード化核酸又はその断片)の同定について初めて記載する。あるいは、そのようなポリペプチドは、癌細胞に対して増強又は成長促進効果を有するポリペプチドを産する及び/又は分泌する細胞によって発現される。かさねて、あるいは、このようなポリペプチドは、同じ組織型の正常細胞と比較して腫瘍細胞によって過剰発現しないであろうが、単一又は非常に限定された数の組織型(好ましくは、生命にとって必須ではない組織、例えば前立腺等)の腫瘍細胞と正常細胞の双方によって特異的に発現される可能性がある。ここで、そのようなポリペプチドは、腫瘍関連抗原性標的ポリペプチド(「TAT」ポリペプチド)と呼ばれ、哺乳動物における癌治療及び診断の効果的な標的として機能することが期待される。
本発明の他の態様は、膜貫通ドメインが欠失したか又は膜貫通ドメインが不活性化しているいずれかの単離されたTATポリペプチドを提供する。これを生成する方法もまたここに開示されており、これらの方法には、TATポリペプチドの発現に適した条件下で適切なコード化核酸分子を含むベクターを含む宿主細胞を培養し、細胞培養物からTATポリペプチドを回収することが含まれる。
他の実施態様では、本発明は、異種(非-TAT)ポリペプチドに融合した、ここに開示の任意のTATポリペプチドを含む単離したキメラポリペプチドを提供する。そのようなキメラ分子の例は、例えば、エピトープタグ配列又は免疫グロブリンのFc領域等の異種ポリペプチドと融合した任意のここに開示のTATポリペプチドを含む。
他の実施態様では、本発明は、上記又は下記に記載のTATポリペプチドのいずれかと好んで特異的に結合するオリゴペプチド(「TAT結合オリゴペプチド」)を提供する。状況に応じて、本発明のTAT結合オリゴペプチドを、例えばメイタンシノイド又はカリチェアミシンを含む毒素のような成長阻害剤又は細胞毒性剤、抗生物質、放射性同位体、核溶解性酵素等とコンジュゲートさせることが可能である。本発明のTAT結合オリゴペプチドは、CHO細胞又は細菌細胞で随意的に産生され、好ましくは、それが結合する細胞の死を誘導する。診断の目的として、本発明のTAT結合オリゴペプチドを検出可能に標識し、固体支持体等に付着させることが可能である。
他の実施態様では、本発明は、上記又は下記のTATポリペプチドのいずれかと好んで特異的に結合する小有機分子(「TAT結合有機分子」)を提供する。本発明のTAT結合有機分子は、例えばメイタンシノイド又はカリチェアミシンを含む毒素のような成長阻害剤又は細胞毒性剤、抗生物質、放射性同位体、核溶解性酵素等と状況に応じてコンジュゲートさせることが可能である。本発明のTAT結合有機分子は、それが結合する細胞の死を好んで誘導する。診断の目的として、本発明のTAT結合有機分子を、検出可能に標識し、固体支持体等と付着させてもよい。
さらにその他の実施態様では、本発明は、容器及び容器内の組成物を含む製造品に関し、その組成物には、ここに記載のTATポリペプチド、ここに記載のキメラTATポリペプチド、ここに記載の抗-TAT抗体、ここに記載のTAT結合オリゴペプチド、又はここに記載のTAT結合有機分子が含まれ得る。その製造品は、さらに状況に応じて、腫瘍の治療上の処置又は診断的検出に関して組成物の利用について言及する容器に添付した標識、又は容器内に含まれる添付文書を含む。
本発明のその他の実施態様は、TATポリペプチドを発現する細胞の成長を阻害する方法に関し、その方法には、TATポリペプチドと合する抗体、オリゴペプチド又は小有機分子と細胞を接触させることが含まれ、TATポリペプチドと抗体、オリゴペプチド又は有機分子の結合はTATポリペプチドを発現する細胞の成長の阻害を引き起こす。好ましい実施態様では、この細胞は癌細胞であり、TATポリペプチドへの抗体、オリゴペプチド又は有機分子の結合は、TATポリペプチドを発現する細胞の死を引き起こす。状況に応じて、この抗体は、モノクローナル抗体、抗体断片、キメラ抗体、ヒト化抗体、又は一本鎖抗体である。本発明の方法に用いられる抗体、TAT結合オリゴペプチド及びTAT結合有機分子は、例えば、メイタンシノイド又はカリチェアミシンを含む毒素のような成長阻害剤又は細胞毒性剤、抗生物質、放射性同位体、核溶解性酵素等と状況に応じて結合することができる。本発明の方法に用いられる抗体及びTAT結合オリゴペプチドは、状況に応じてCHO細胞又は細菌細胞で産生させることができる。
本発明の他の実施態様は、(a)TATポリペプチド、(b)TATポリペプチドをコードする核酸又はその核酸を含むベクター又は宿主細胞、(c)抗-TATポリペプチド抗体、(d)TAT-結合オリゴペプチド、又は(e)(i)癌又は腫瘍の治療法又は診断検出、又は(ii) 細胞増殖性疾患の治療法又は予防にとって有用な医薬の調製におけるTAT-結合小有機分子の使用に関する。
より更なる実施態様では、本発明は、本出願の潜在的な請求項である以下の組に関する:
1.(a)図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列をコードするDNA分子;
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列をコードするDNA分子;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインをコードするDNA分子;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインをコードするDNA分子;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列;
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域;又は
(g)(a),(b),(c),(d),(e)又は(f)の相補鎖
と少なくとも80%核酸配列同一性を有するヌクレオチド配列を有する単離された核酸。 2.(a)図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列;
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインをコードするヌクレオチド配列;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインをコードするヌクレオチド配列;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列;
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域;又は
(g)(a),(b),(c),(d),(e)又は(f)の相補鎖
を有する単離された核酸。
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列をコードする核酸;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインをコードする核酸;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインをコードする核酸;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列;
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域;又は
(g)(a),(b),(c),(d),(e)又は(f)の相補鎖
とハイブリダイズする単離された核酸。
4.ハイブリダイゼーションがストリンジェントな条件下で起こる、請求項3の核酸。 5.少なくとも約5ヌクレオチド長である、請求項3の核酸。
6.請求項1,2又は3の核酸を含んでなる発現ベクター。
7.前記核酸が作用可能にベクターで形質転換された宿主細胞によって認識される制御配列と作用可能に連結している、請求項6の発現ベクター。
8.請求項7の発現ベクターを含んでなる宿主細胞。
9.CHO細胞、大腸菌又は酵母細胞である、請求項8の宿主細胞。
10.ポリペプチドの発現及び細胞培養からポリペプチドを回収することに適した条件下で、請求項8の宿主細胞を培養することを含んでなる前記ポリペプチドを産する工程。
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチド;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるポリペプチド
と少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有する単離されたポリペプチド。
12.(a)図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列;
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるアミノ酸配列
を有する単離されたポリペプチド。
14.前記異種ポリペプチドが免疫グロブリンのエピトープタグ配列又はFc領域である、請求項13のキメラポリペプチド。
15.(a)図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチド;
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチド;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるポリペプチド
と少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチドと結合する単離された抗体。
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるアミノ酸配列
を有するポリペプチドと結合する単離された抗体。
18.抗体断片である、請求項15又は16の抗体。
19.キメラ又はヒト化抗体である、請求項15又は16の抗体。
20.成長阻害剤とコンジュゲートしている、請求項15又は16の抗体。
21.細胞傷害剤とコンジュゲートしている請求項15又は16の抗体。
22.細胞傷害剤が、毒素、抗生物質、放射性同位体及び核酸分解酵素で構成される群から選択される、請求項21の抗体。
23.細胞傷害性剤が毒素である、請求項21の抗体。
24.毒素がメイタンシノイド及びカリチェアミシンで構成される群から選択される、請求項23の抗体。
26.細菌から産せられる、請求項15又は16の抗体。
27.CHO細胞で産せられる請求項15又は16の抗体。
28.それが結合した細胞の死を誘導する、請求項15又は16の抗体。
29.検出可能に標識されている、請求項15又は16の抗体。
30.請求項15又は16の抗体をコードするヌクレオチド配列を有する単離された核酸。
31.ベクターで形質転換された宿主細胞によって認識される制御配列と作用可能に連結している、請求項30の核酸を含んでなる発現ベクター。
32.請求項31の発現ベクターを含んでなる宿主細胞。
33.CHO細胞、大腸菌細胞又は酵母細胞である、請求項32の宿主細胞。
34.前記抗体の発現及び細胞培養からの前記抗体を回収することに適した条件下で請求項32の宿主細胞を培養することを含んでなる、抗体を産するための工程。
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチド;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるポリペプチド
と少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチドと結合する単離されたオリゴペプチド。
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるアミノ酸配列
を有するポリペプチドと結合する単離されたオリゴペプチド。
38.細胞傷害性剤とコンジュゲートする、請求項35又は36のオリゴペプチド。
39.細胞傷害剤が、抗生物質、抗体、放射性同位体及び核酸分解酵素で構成される群から選択される、請求項38のオリゴペプチド。
40.細胞傷害性剤が毒素である、請求項38のオリゴペプチド。
41.毒素がメイタンシノイド及びカリチェアミシンで構成される群から選択される、請求項40のオリゴペプチド。
42.毒素がメイタンシノイドである、請求項40のオリゴペプチド。
43.それが結合する細胞の死を誘導する、請求項35又は36のオリゴペプチド。
44.検出可能に標識されている、請求項35又は36のオリゴペプチド。
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチド;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるポリペプチド:
と少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチドと結合するTAT結合有機分子。
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるアミノ酸配列:
を有するポリペプチドと結合する請求項45の有機分子。
48.細胞傷害剤とコンジュゲートする、請求項45又は46の有機分子。
49.細胞傷害剤が、抗生物質、抗体、放射性同位体及び核酸分解酵素で構成される群から選択される、請求項48の有機分子。
50.細胞傷害剤が毒素である、請求項48の有機分子。
51.毒素がメイタンシノイド及びカリチェアミシンで構成される群から選択される、請求項50の有機分子。
52.毒素がメイタンシノイドである、請求項50の有機分子。
53.それが結合する細胞の死を誘導する、請求項45又は46の有機分子。
54.検出可能に標識されている、請求項45又は46の有機分子。
(b)請求項12のポリペプチド;
(c)請求項13のキメラポリペプチド;
(d)請求項15の抗体;
(e)請求項16の抗体;
(f)請求項35のオリゴペプチド;
(g)請求項36のオリゴペプチド;
(h)請求項45のTAT結合有機分子;又は
(i)請求項46のTAT結合有機分子;
であって、担体との組み合わせを含んでなる組成物。
56.前記担体が製薬的に許容可能な担体である、請求項55の組成物。
57.(a)容器;及び
(b)前記容器内に含有された請求項55の組成物:
を含んでなる製造品。
59.(a)図79〜154(配列番号:79-154)のいずれか1つに示されたポリペプチド;
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチド;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるポリペプチド:
と少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質を発現する細胞の成長を阻害する方法であって、前記タンパク質と結合する抗体、オリゴペプチド又は有機分子と前記細胞を接触させること、前記タンパク質と前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子の結合によって前記細胞の成長の阻害が引き起こされることを含んでなる前記方法。
61.前記抗体が抗体断片である、請求項59の方法。
62.前記抗体がキメラ又はヒト化抗体である、請求項59の方法。
63.前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子が成長阻害剤とコンジュゲートしている、請求項59の方法。
64.前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子が細胞傷害剤である、請求項59の方法。 65.前記細胞傷害剤が、毒素、抗生物質、放射性同位元素及び核酸分解酵素で構成される群から選択される、請求項64の方法。
66.細胞傷害剤が毒素である、請求項64の方法。
67.毒素がメイタンシノイド及びカリチェアミシンで構成される群から選択される、請求項66の方法。
68.毒素がメイタンシノイドである、請求項66の方法。
69.前記抗体が細菌から産せられる、請求項59の方法。
70.前記抗体がCHO細胞で産せられる、請求項59の方法。
72.前記癌細胞が更に放射線療法又は化学療法剤に曝される、請求項71の方法。
73.前記癌細胞が、乳癌細胞、結腸直腸癌細胞、肺癌細胞、卵巣癌細胞、中枢神経系癌細胞、肝臓細胞、膀胱癌細胞、膵臓癌細胞、頸部癌細胞、黒色腫細胞及び白血病細胞で構成される群から選択される、請求項71の方法。
74.前記タンパク質が、同じ組織起源の正常細胞と比べて前記癌細胞によってより豊富に発現される、請求項71の方法。
75.前記細胞の死を起こす、請求項59の方法。
(a)図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列;
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるアミノ酸配列
を有する、請求項59の方法。
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチド;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるポリペプチド:
と少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質を発現する細胞を含んでなる癌性腫瘍を有する哺乳動物を治療的処置の方法であって、前記タンパク質と結合する治療的に有効な量の抗体、オリゴペプチド又は有機分子を前記哺乳動物へ投与し、それによって前記哺乳動物を効果的に治療することを含んでなる前記方法。
79.前記抗体が抗体断片である、請求項77の方法。
80.前記抗体がキメラ又はヒト化抗体である、請求項77の方法。
81.前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子が成長阻害剤とコンジュゲートしている、請求項77の方法。
82.前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子が細胞傷害剤とコンジュゲートしている、請求項77の方法。
83.細胞傷害剤が、毒素、抗生物質、放射性同位体及び核酸分解酵素で構成される群から選択される、請求項82の方法。
84.細胞傷害性剤が毒素である、請求項82の方法。
86.毒素がメイタンシノイドである、請求項84の方法。
87.前記抗体が細菌から産せられる、請求項77の方法。
88.前記抗体がCHO細胞で産せられる請求項77の抗体。
89.前記腫瘍が放射線療法又は化学療法剤に更に曝される、請求項77の方法。
90.前記腫瘍が乳腫瘍、結腸直腸腫瘍、肺腫瘍、卵巣腫瘍、中枢神経系腫瘍、肝臓腫瘍、膀胱腫瘍、膵臓腫瘍又は頸部腫瘍である、請求項77の方法。
91.前記タンパク質が、同じ組織を起源とする正常細胞と比較して、前記腫瘍の癌性細胞によってより豊富に発現している、請求項77の方法。
(a)図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列;
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるアミノ酸配列
を有する、請求項77の方法。
(a)図79〜154(配列番号:79-154)のいずれか1つに示されたポリペプチド;
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチド;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるポリペプチド:
と少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有し、前記タンパク質を含有すると思われる試料での前記タンパク質の存在を確かめる方法であって、前記タンパク質と結合する抗体、オリゴペプチド又は有機分子へ前記試料を曝し、前記試料中での前記タンパク質への前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子の結合を確かめることを含んでなり、前記タンパク質への抗体、オリゴペプチド又は有機分子の結合が前記試料中での前記タンパク質の存在の指標である前記方法。
96.前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子が検出可能に標識されている、請求項93の方法。
97.前記タンパク質が:
(a)図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列;
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるアミノ酸配列
を有する、請求項93の方法。
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチド;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるポリペプチド:
と少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質をコードする遺伝子の発現のレベルを測定することを含んでなる方法であって、コントロール試料と比較して、試験試料での前記タンパク質の発現のより高いレベルが、試料が得られた哺乳動物での腫瘍の存在の指標である、前記哺乳動物から得た組織細胞の試験試料、及び同じ組織の起源である既知の正常細胞のコントロール試料において、哺乳動物での腫瘍の存在を診断する方法。
100.前記タンパク質をコードする遺伝子の発現レベルを確かめる段階が、免疫組織化学又はウエスタンブロット解析で抗体を用いる、請求項98の方法。
101.前記タンパク質が:
(a)図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列;
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるアミノ酸配列
を有する、請求項98の方法。
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチド;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるポリペプチド:
と少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質と結合する抗体、オリゴペプチド又は有機分子と哺乳動物から得られた組織細胞の試験試料を接触させること、及び複合体の形成が前記哺乳動物での腫瘍の存在の指標となる、試験試料において前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子と前記タンパク質の間での複合体の形成を検出することを含んでなる方法である、哺乳動物での腫瘍の存在を診断する方法。
104.組織細胞の前記試験試料が癌性腫瘍を有すると思われる個体から得られた、請求項102の方法。
105.前記タンパク質が:
(a)図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列;
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるアミノ酸配列
を有する、請求項102の方法。
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチド;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるポリペプチド:
と少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質の増大した発現又は活性と関連している細胞増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療が必要とされる被検体へ前記タンパク質のアンタゴニストの有効量を投与し、それによって前記細胞増殖性疾患を効果的に治療することを含んでなる前記方法。
108.前記アンタゴニストが抗-TATポリペプチド抗体、TAT結合オリゴペプチド、TAT結合有機分子又はアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項106の方法。
109.(a)図79〜154(配列番号:79-154)のいずれか1つに示されたポリペプチド;
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチド;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるポリペプチド:
と少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質を発現する細胞へ抗体、オリゴペプチド又は有機分子を結合させる方法であって、前記タンパク質と結合する抗体、オリゴペプチド又は有機分子と前記細胞を接触させ、前記タンパク質への抗体、オリゴペプチド又は有機分子の結合を可能にし、それによって、前記細胞へ前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子を結合させることを含んでなる前記方法。
111.前記抗体が抗体断片である、請求項109の方法。
112.前記抗体がキメラ又はヒト化抗体である、請求項109の方法。
113.前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子が成長阻害剤とコンジュゲートしている、請求項109の方法。
114.前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子が細胞傷害剤ある、請求項109の方法。
115.前記細胞傷害剤が毒素、抗生物質、放射性同位元素及び核酸分解酵素で構成される群から選択される、請求項114。
116.細胞傷害剤が毒素である、請求項114の方法。
118.毒素がメイタンシノイドである、請求項116の方法。
119.前記抗体が細菌から産せられる、請求項109の方法。
120.前記抗体がCHO細胞で産せられる請求項109の抗体。
121.前記細胞が癌細胞である、請求項109の方法。
122.前記癌細胞が放射線療法又は化学療法剤に更に曝される、請求項121の方法。
123.前記癌細胞が乳癌細胞、結腸直腸癌細胞、肺癌細胞、卵巣癌細胞、中枢神経系癌細胞、肝臓癌細胞、膀胱癌細胞、膵臓癌細胞、頸部癌細胞、黒色腫細胞及び白血病細胞で構成される群から選択される、請求項121の方法。
124.前記タンパク質が、同じ組織を起源とする正常細胞と比較して、前記癌細胞によってより豊富に発現している、請求項123の方法。
125.前記細胞の死を起こす、請求項109の方法。
127.腫瘍の治療のための薬剤の調製における、請求項1〜5又は30のいずれかにクレームされた核酸の使用。
128.細胞増殖性疾患の治療又は予防のための薬剤の調製における、請求項1〜5又は30のいずれかにクレームされた核酸の使用。
129.癌の治療上の処置又は診断的検出のための薬剤の調製における、請求項6,7又は31のいずれかにクレームされた発現ベクターの使用。
130.腫瘍の治療のための薬剤の調製における、請求項6,7又は31のいずれかにクレームされた発現ベクターの使用。
132.癌の治療上の処置又は診断的検出のための薬剤の調製における、請求項8,9,32,又は33のいずれかにクレームされた宿主細胞の使用。
133.腫瘍の治療のための薬剤の調製における、請求項8,9,32,又は33のいずれかにクレームされた宿主細胞の使用。
134.細胞増殖性疾患の治療又は予防のための薬剤の調製における、請求項8,9,32,又は33のいずれかにクレームされた宿主細胞の使用。
135.癌の治療上の処置又は診断的検出のための薬剤の調製における、請求項11〜14のいずれかにクレームされたポリペプチドの使用。
137.細胞増殖性疾患の治療又は予防のための薬剤の調製における、請求項11〜14のいずれかにクレームされたポリペプチドの使用。
138.癌の治療上の処置又は診断的検出のための薬剤の調製における、請求項15〜29のいずれかにクレームされた抗体の使用。
139.腫瘍の治療のための薬剤の調製における、請求項15〜29のいずれかにクレームされた抗体の使用。
140.細胞増殖性疾患の治療又は予防のための薬剤の調製における、請求項15〜29のいずれかにクレームされた抗体の使用。
142.腫瘍の治療のための薬剤の調製における、請求項35〜44のいずれかにクレームされたオリゴペプチドの使用。
143.細胞増殖性疾患の治療又は予防のための薬剤の調製における、請求項35〜44のいずれかにクレームされたオリゴペプチドの使用。
144.癌の治療上の処置又は診断的検出のための薬剤の調製における、請求項45〜44のいずれかにクレームされたオリゴペプチドの使用。
145.腫瘍の治療のための薬剤の調製における、請求項45〜54のいずれかにクレームされたTAT結合有機分子の使用。
147.癌の治療上の処置又は診断的検出のための薬剤の調製における、請求項55又は56のいずれかにクレームされた組成物の使用。
148.腫瘍の治療のための薬剤の調製における、請求項55又は56のいずれかにクレームされてような組成物の使用。
149.細胞増殖性疾患の治療又は予防のための薬剤の調製における、請求項55又は56のいずれかにクレームされた組成物の使用。
150.癌の治療上の処置又は診断的検出のための薬剤の調製における、請求項57又は58のいずれかにクレームされた製造品の使用。
152.細胞増殖性疾患の治療又は予防のための薬剤の調製における、請求項57又は58のいずれかにクレームされた製造品の使用。
153.細胞の成長が、
(a)図79〜154(配列番号:79-154)のいずれか1つに示されたポリペプチド;
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチド;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるポリペプチド:
と少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質を有するタンパク質の成長増進効果に少なくとも部分的に依存する前記細胞の成長を阻害する方法であって、前記タンパク質と前記タンパク質と結合する抗体、オリゴペプチド又は有機分子を接触させ、それによって、前記細胞の成長を阻害することを含んである前記方法。
155.前記タンパク質が前記細胞によって発現される、請求項153の方法。
156.前記タンパク質への前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子の結合が、前記タンパク質の細胞増殖活性をアンタゴナイズする、請求項153の方法。
157.前記タンパク質への前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子の結合が前記細胞の死を誘導する、請求項153の方法。
158.前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項153の方法。
159.前記抗体が抗体断片である、請求項153の方法。
160.前記抗体がキメラ又はヒト化抗体である、請求項153の方法。
162.前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子が細胞傷害剤とコンジュゲートしている、請求項153の方法。
163.前記細胞傷害剤が、毒素、抗生物質、放射性同位元素及び核酸分解酵素で構成される群から選択される、請求項162の方法。
164.細胞傷害剤が毒素である、請求項162の方法。
165.毒素がメイタンシノイド及びカリチェアミシンで構成される群から選択される、請求項66の方法。
167.前記抗体が細菌から産せられる、請求項153の方法。
168.前記抗体がCHO細胞で産せられる、請求項153の方法。
169.前記タンパク質が:
(a)図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列;
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるアミノ酸配列
を有する、請求項153の方法。
(a)図79〜154(配列番号:79-154)のいずれか1つに示されたポリペプチド;
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチド;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメイン;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるポリペプチド:
と少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質の成長増強効果に少なくとも部分的に依存している、哺乳動物で腫瘍を治療的に処置する方法であって、前記タンパク質と結合する抗体、オリゴペプチド又は有機分子と前記タンパク質を接触させ、それによって、前記腫瘍を効果的に治療することを含んでなる前記方法。
172.前記タンパク質への前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子の結合が、前記タンパク質の細胞成長増強活性をアンタゴナイズする、請求項170の方法。
173.前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項170の方法。
174.前記抗体が抗体断片である、請求項170の方法。
175.前記抗体がキメラ又はヒト化抗体である、請求項170の方法。
177.前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子が細胞傷害剤とコンジュゲートしている、請求項170の方法。
178.前記細胞傷害剤が、毒素、抗生物質、放射性同位元素及び核酸分解酵素で構成される群から選択される、請求項177の方法。
179.細胞傷害剤が毒素である、請求項177の方法。
180.毒素がメイタンシノイド及びカリチェアミシンで構成される群から選択される、請求項179の方法。
182.前記抗体が細菌から産せられる、請求項170の方法。
183.前記抗体がCHO細胞で産せられる、請求項170の方法。
(a)図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列;
(b)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたアミノ酸配列;
(c)その結合シグナルペプチドを有する、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(d)その結合シグナルペプチドを欠く、図79〜154(配列番号:79〜154)のいずれか1つに示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(e)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;又は
(f)図1〜78A-B(配列番号:1-78)のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるアミノ酸配列
を有する、請求項170の方法。
本明細書を読むことによって、より更なる本発明の実施態様が、熟練者にとって明かになるであろう。
I.定義
ここで使用される際の「TATポリペプチド」及び「TAT」という用語は、直後に数値符号がある場合に種々のポリペプチドを指し、完全な符号(例えば、TAT/数字)は、ここに記載する特定のポリペプチド配列を意味する。用語「数字」が、ここで実際の数字の記号表示として提供されている、「TAT/数字ポリペプチド」及び「TAT/数字」には、天然配列ポリペプチド、ポリペプチド変異体及び天然配列ポリペプチドとポリペプチド変異体の断片(ここでさらに定義される)を含む。ここに記載されているTATポリペプチドは、ヒト組織型又は他の供給源といった種々の供給源から単離してもよく、組換え又は合成方法によって調製してもよい。「TATポリペプチド」という用語は、ここに記載の各個々のTAT/数字ポリペプチドを指す。「TATポリペプチド」を指すこの明細書のすべての開示は、各ポリペプチドを個々に指すと同時にまとめて指す。例えば、調製、精製、誘導、抗体の形成、TAT結合オリゴペプチドの形成、TAT結合有機分子の形成、投与、含有する組成物、疾患の治療等の記載は、本発明の各ポリペプチドごとに関している。「TATポリペプチド」という用語は、また、ここに記載のTAT/数字ポリペプチドの変異体を含む。
分率X/Yの100倍
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN-2のA及びBのプログラムのアラインメントによって同一であると一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。この方法を用いた%アミノ酸配列同一性の計算の例として、「TAT」が対象となる仮説的TATポリペプチドのアミノ酸配列を表し、「比較タンパク質」が対象となるTATポリペプチドが比較されているアミノ酸配列を表し、そして「X」、「Y」及び「Z」の各々が異なった仮説的アミノ酸残基を表し、表2及び3は、「比較タンパク質」と称されるアミノ酸配列の「TAT」と称されるアミノ酸配列に対する%アミノ酸配列同一性の計算方法を示す。特に断らない限りは、ここで使用する全ての%アミノ酸配列同一性値は、ALIGN-2比較コンピュータプログラムを用いた即前出のパラグラフに記載のようにして得られる。
分率W/Zの100倍
ここで、Wは配列アラインメントプログラムALIGN-2のC及びDのアラインメントによって同一であると一致したスコアのヌクレオチドの数であり、ZはDの全ヌクレオチドである。核酸配列Cの長さが核酸配列Dの長さと異なる場合、CのDに対する%核酸配列同一性は、DのCに対する%核酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。%核酸配列同一性の計算の例として、「TAT−DNA」が対象となる仮説的TATコード化核酸配列を表し、「比較DNA」が対象となる「TAT−DNA」核酸分子が比較されている核酸配列を表し、そして「N」、「L」及び「V」の各々が異なった仮説的ヌクレオチドを表していて、表4及び5が「比較DNA」と称される核酸配列の「TAT−DNA」と称される核酸配列に対する%核酸配列同一性の計算方法を示す。特に断らない限りは、ここでの全ての%核酸配列同一性値は、直上のパラグラフに示したようにALIGN-2コンピュータプログラムを用いて得られる。
TAT XXXXXXXXXXXXXXX (長さ = 15 アミノ酸)
比較タンパク質 XXXXXYYYYYYY (長さ = 12 アミノ酸)
% アミノ酸配列同一性 =
(ALIGN-2によって決定された通りに、2つのポリペプチド配列の間で同一であったアミノ酸残基の数) ÷ (TAT polypeptide の全アミノ酸残基数) =
5÷15 = 33.3%
TAT XXXXXXXXXX (長さ = 10 アミノ酸)
比較タンパク質 XXXXXYYYYYYZZYZ (長さ = 15 アミノ酸)
% アミノ酸配列同一性 =
(ALIGN-2によって決定された通りに、2つのポリペプチド配列の間で同一であるアミノ酸残基の数) ÷ (TAT polypeptide の全アミノ酸残基数) =
5 ÷ 10= 50%
TAT-DNA NNNNNNNNNNNNNN (長さ = 14 ヌクレオチド)
比較DNA NNNNNNLLLLLLLLLL (長さ = 16 ヌクレオチド)
% 核酸配列同一性 =
(ALIGN-2によって決定された通りに、2つの核酸配列の間で同一であるヌクレオチドの数) ÷ (TAT-DNA 核酸配列の全ヌクレオチド数) =
6 ÷14 = 42.9%
TAT-DNA NNNNNNNNNNNN (長さ = 12 ヌクレオチド)
比較DNA NNNNLLLVV (長さ = 9 ヌクレオチド)
% 核酸配列同一性 =
(ALIGN-2によって決定された通りに、2つの核酸配列の間で同一であるヌクレオチドの数) ÷ (TAT-DNA 核酸配列の全ヌクレオチド数) =
4 ÷ 12 = 33.3%
A.抗-TAT抗体
一実施態様では、本発明は、ここで治療及び/又は診断薬としての用途が見出され得る抗-TAT抗体を提供する。例示的な抗体には、ポリクローナル、モノクローナル、ヒト化、二重特異性及びヘテロコンジュゲート抗体が含まれる。
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連する抗原とアジュバントを複数回皮下(sc)又は腹腔内(ip)注射することにより、動物に産生される。それは、免疫化されるべき種において免疫原性であるタンパク質へ、関連する抗原(特に、合成ペプチドが用いられる場合)を結合させるために有用である。例えば、この抗原を、キーホールリンペットヘモシニアン(KLH)、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、又は大豆トリプシンインヒビターへ、二重官能性又は誘導体形成剤、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介する抱合)、N-ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介する抱合)、グルタルアルデヒド、及び無水コハク酸、SOCl2、又はR及びR1が異なるアルキル基であるR1N=C=NRを用いて結合させることができる。
モノクローナル抗体は、Kohlerら, Nature, 256:495 (1975)により最初に記載されたハイブリドーマ法、又は組換えDNA法(米国特許第4,816,567号)によって作成することができる。
本発明の抗-TAT抗体は、さらにヒト化抗体又はヒト抗体を含む。非ヒト(例えばマウス)抗体のヒト化形とは、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖又はその断片(例えばFv、Fab、Fab’、F(ab’)2あるいは抗体の他の抗原結合サブ配列)であって、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むものである。ヒト化抗体は、レシピエントの相補性決定領域(CDR)の残基が、マウス、ラット又はウサギのような所望の特異性、親和性及び能力を有する非ヒト種(ドナー抗体)のCDRの残基によって置換されたヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)を含む。幾つかの例では、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置換されている。また、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、移入されたCDRもしくはフレームワーク配列にも見出されない残基を含んでいてもよい。一般的に、ヒト化抗体は、全て又はほとんど全てのCDR領域が非ヒト免疫グロブリンのものに一致し、全て又はほとんど全てのFR領域がヒト免疫グロブリンのコンセンサス配列である、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的に全てを含む。ヒト化抗体は、最適には免疫グロブリン定常領域(Fc)、典型的にはヒトの免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含む[Jonesら, Nature, 321:522-525 (1986); Riechmannら, Nature, 332:323-329 (1988); 及びPresta, Curr. Op Struct. Biol., 2:593-596 (1992)]。
ある状況下では、抗体全体よりも、抗体断片を用いることに利点がある。より小さな大きさの断片によって迅速なクリアランスが可能となり、固形腫瘍への接近の改良につながり得る。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、ここで記載したTATタンパク質の2つの異なるエピトープに結合し得る。他のこのような抗体では、他のタンパク質に対する結合部位とTAT結合部位とが結合しうる。あるいは、抗-TATアームは、TAT-発現細胞に細胞防御メカニズムを集中させ局在させるように、FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)及びFcγRIII(CD16)等のIgG(FcγR)に対するFcレセプター、又はT細胞レセプター分子(例えばCD3)等の白血球上のトリガー分子に結合するアームと結合し得る。また、二重特異性抗体はTATを発現する細胞に細胞傷害剤を局在化するためにも使用されうる。これらの抗体はTAT結合アーム及び細胞傷害剤(例えば、サポリン(saporin)、抗インターフェロン-α、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキセート又は放射性同位体ハプテン)と結合するアームを有する。二重特異性抗体は全長抗体又は抗体断片(例えばF(ab')2二重特異性抗体)として調製することができる。
ヘテロコンジュゲート抗体もまた本発明の範囲に入る。ヘテロコンジュゲート抗体は、2つの共有結合した抗体からなる。このような抗体は、例えば、免疫系細胞を不要な細胞に対してターゲティングさせるため[米国特許第4,676,980号]及びHIV感染の治療のために[国際公開第91/00360;国際公開第92/200373;欧州特許第03089号]提案されている。この抗体は、架橋剤に関連したものを含む合成タンパク化学における既知の方法を使用して、インビトロで調製することができると考えられる。例えば、ジスルフィド交換反応を使用するか又はチオエーテル結合を形成することによって、免疫毒素を作成することができる。この目的に対して好適な試薬の例には、イミノチオレート及びメチル-4-メルカプトブチリミデート、及び例えば米国特許第4,676,980号に開示されたものが含まれる。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞により、二価抗体よりも早くインターナリゼーション(及び/又は異化)されうる。本発明の抗体は、3又はそれ以上の結合部位を有する多価抗体(IgMクラス以外のもの)であり得(例えば四価抗体)、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現により容易に生成することができる。多価抗体は二量化ドメインと3又はそれ以上の抗原結合部位を有する。好ましい二量化ドメインはFc領域又はヒンジ領域を有する(又はそれらからなる)。このシナリオにおいて、抗体はFc領域と、Fc領域のアミノ末端に3又はそれ以上の抗原結合部位を有しているであろう。ここで、好ましい多価抗体は3ないし8、好ましくは4の抗原結合部位を有する(又はそれらからなる)。多価抗体は少なくとも1つのポリペプチド鎖(好ましくは2つのポリペプチド鎖)を有し、ポリペプチド鎖(類)は2又はそれ以上の可変ドメインを有する。例えば、ポリペプチド鎖(類)はVD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fcを有し、ここでVD1は第1の可変ドメインであり、VD2は第2の可変ドメインであり、FcはFc領域のポリペプチド鎖の1つであり、X1及びX2はアミノ酸又はポリペプチドを表し、nは0又は1である。例えば、ポリペプチド鎖(類)は:VH-CH1-柔軟なリンカー-VH-CH1-Fc領域鎖;又はVH-CH1-VH-CH1-Fc領域鎖を有し得る。ここで多価抗体は、好ましくは少なくとも2つ(好ましくは4つ)の軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに有する。ここで多価抗体は、例えば約2〜約8の軽鎖可変ドメインポリペプチドを有する。ここで考察される軽鎖可変ドメインポリペプチドは軽鎖可変ドメインを有し、あるいはCLドメインをさらに有する。
本発明の抗体をエフェクター機能について改変し、例えば抗体の抗原-依存細胞媒介細胞毒性(ADCC)及び/又は補体依存細胞毒性(CDC)を向上させることは望ましい。これは、1つ又は複数のアミノ酸置換を抗体のFc領域へ導入することにより達成し得る。例えば、システイン残基をFc領域に導入し、それにより、この領域に鎖間ジスルフィド結合を形成するようにしてもよい。そのようにして生成された同種二量体抗体は、向上したインターナリゼーション能力及び/又は増加した補体媒介細胞殺傷及び抗体−依存細胞性細胞毒性(ADCC)を有する可能性がある。Caronら, J. Exp. Med. 176: 1191-1195 (1992)及びShopes, B. J. Immunol. 148: 2918-2922 (1992)参照。また、向上した抗腫瘍活性を持つ同種二量体抗体は、Wolffら, Cancer Research 53: 2560-2565 (1993)に記載されている異種二官能性架橋を用いて調製することができる。あるいは、抗体は、2つのFc領域を有するように加工して、それにより補体溶解及びADCC能力を向上させることもできる。Stevensonら, Anti-Cancer Drug Design 3: 219-230 (1989)参照。抗体の血清半減期を増大させるために、例えば米国特許第5,739,277号に記載のように、抗体(特に抗体断片)へサルベージレセプター結合エピトープを導入してもよい。ここで使用される場合の「サルベージレセプター結合エピトープ」なる用語は、IgG分子のインビボ血清半減期を増加させる原因であるIgG分子(例えば、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4)のFc領域のエピトープを意味する。
また、本発明は、化学治療薬、成長阻害剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物又は動物由来の酵素活性毒素、又はその断片)などの細胞毒性剤、あるいは放射性同位体(即ち、放射性コンジュゲート)とコンジュゲートしている抗体を含む免疫コンジュゲートに関する。
好ましい一実施態様では、本発明の抗-TAT抗体(全長又は断片)は1つ又は複数のメイタンシノイド分子と結合している。
メイタンシノイドは、チューブリン重合を阻害するように作用する分裂阻害剤である。メイタンシンは、最初、東アフリカシラブメイテナス・セラタ(Maytenus serrata)から単離されたものである(米国特許第3,896,111号)。その後、ある種の微生物がメイタンシノイド類、例えばメイタンシノール及びC-3メイタンシノールエステルを生成することが発見された(米国特許第4,151,042号)。合成メイタンシノール及びその誘導体及び類似体は、例えば米国特許第4,137,230号;同4,248,870号;同4,256,746号;同4,260,608号;同4,265,814号;同4,294,757号;同4,307,016号;同4,308,268号;同4,308,269号;同4,309,428号;同4,313,946号;同4,315,929号;同4,317,821号;同4,322,348号;同4,331,598号;同4,361,650号;同4,364,866号;同4,424,219号;同4,450,254号;同4,362,663号;及び同4,371,533号に開示されており、その開示は出典を明示してここに取り込まれる。
治療指標を改善する試みにおいて、メイタンシン及びメイタンシノイドは、腫瘍細胞抗原に特異的に結合する抗体と結合している。メイタンシノイドを含有する免疫コンジュゲート及びそれらの治療用途は、例えば米国特許第5,208,020号、同5,416,064号、欧州特許第0425235B1号に開示されており、その開示は出典を明示してここに取り込まれる。Liuら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:8618-8623(1996)には、ヒト結腸直腸癌に対するモノクローナル抗体C242に結合するDM1と命名されたメイタンシノイドを含有する免疫コンジュゲートが記載されている。このコンジュゲートは培養された結腸癌細胞に対して高い細胞毒性を有することが見出されており、インビボ腫瘍成長アッセイにおいて抗腫瘍活性を示す。Chariら, Cancer Research, 52:127-131(1992)には、メイタンシノイドが、ジスルフィド結合を介して、ヒト結腸癌株化細胞の抗原に結合するマウス抗体A7、又はHER-2/neuオンコジーンに結合する他のマウスモノクローナル抗体TA.1に結合している免疫コンジュゲートが記載されている。TA.1-メイタンシノイドコンジュゲートの細胞毒性はヒト乳癌株化細胞SK-BR-3におけるインビトロで試験され、細胞当たり3x105HER-2表面抗原が発現した。薬剤コンジュゲートにより、遊離のメイタンシノイド剤に類似した細胞傷害度が達成され、該細胞傷害度は、抗体分子当たりのメイタンシノイド分子の数を増加させることにより増加する。A7-メイタンシノイドコンジュゲートはマウスにおいては低い全身性細胞毒性を示した。
抗-TAT抗体-メイタンシノイドコンジュゲートは、抗体又はメイタンシノイド分子のいずれの生物学的活性もほとんど低減することなく、メイタンシノイド分子に抗-TAT抗体を化学的に結合させることにより調製される。1分子の毒素/抗体は、裸抗体の使用において細胞毒性を高めることが予期されているが、抗体分子当たり、平均3-4のメイタンシノイド分子が結合したものは、抗体の機能又は溶解性に悪影響を与えることなく、標的細胞に対する細胞毒性を向上させるといった効力を示す。メイタンシノイドは当該技術分野でよく知られており、公知の技術で合成することも、天然源から単離することもできる。適切なメイタンシノイドは、例えば米国特許第5,208,020号、及び他の特許、及び上述した特許ではない刊行物に開示されている。好ましいメイタンシノイドは、メイタンシノール、及び種々のメイタンシノールエステル等の、メイタンシノール分子の芳香環又は他の位置が修飾されたメイタンシノール類似体である。
関心ある他の免疫コンジュゲートには、1つ又は複数のカリーチアマイシン分子と結合した抗-TAT抗体が含まれる。抗生物質のカリーチアマイシンファミリーはサブ-ピコモルの濃度で二重ストランドDNA破壊を生じることができる。カリーチアマイシンファミリーのコンジュゲートの調製については、米国特許第5,712,374号、同5,714,586号、同5,739,116号、同5,767,285号、同5,770,701号、同5,770,710号、同5,773,001号、同5,877,296号(全て、アメリカン サイアナミッド カンパニー(American Cyanamid Company))を参照のこと。使用可能なカリーチアマイシンの構造類似体には、限定するものではないが、γ1 I、α2 I、α3 I、N-アセチル-γ1 I、PSAG及びθ1 I(Hinmanら, Cancer Research, 53:3336-3342(1993)、Lodeら. Cancer Research, 58:2925-2928(1998)及び上述したアメリカン サイアナミッドの米国特許)が含まれる。抗体が結合可能な他の抗腫瘍剤は、葉酸代謝拮抗薬であるQFAである。カリーチアマイシン及びQFAは双方とも、細胞内に作用部位を有し、原形質膜を容易に通過しない。よって抗体媒介性インターナリゼーションによるこれらの薬剤の細胞への取込により、細胞障害効果が大きく向上する。
本発明の抗-TAT抗体と結合可能な他の抗腫瘍剤には、BCNU、ストレプトゾイシン、ビンクリスチン及び5-フルオロウラシル、米国特許第5,053,394号、同5,770,710号に記載されており、集合的にLL-E33288複合体として公知の薬剤のファミリー、並びにエスペラマイシン類(esperamicines)(米国特許第5,877,296号)が含まれる。
使用可能な酵素活性毒及びその断片には、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合性活性断片、外毒素A鎖(シュードモナス・アエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa))、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシン(modeccin)A鎖、アルファ-サルシン(sarcin)、アレウライツ・フォルディイ(Aleurites fordii)プロテイン、ジアンシン(dianthin)プロテイン、フィトラッカ・アメリカーナ(Phytolaca americana)プロテイン(PAPI、PAPII及びPAP-S)、モモルディカ・キャランティア(momordica charantia)インヒビター、クルシン(curcin)、クロチン、サパオナリア(sapaonaria)オフィシナリスインヒビター、ゲロニン(gelonin)、マイトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン(restrictocin)、フェノマイシン、エノマイシン及びトリコセセンス(tricothecenes)が含まれる。例えば、1993年10月28日公開の国際公開第93/21232号を参照のこと。
本発明は、抗体と核分解活性(nucleolytic activity)を有する化合物(例えばリボヌクレアーゼ又はDNAエンドヌクレアーゼ、例えばデオキシリボヌクレアーゼ;DNアーゼ)との間に形成される免疫コンジュゲートをさらに考察する。
他の実施態様においては、抗体-レセプターコンジュゲートを患者に投与し、その後にキレート剤を使用による血液の循環からの未結合コンジュゲートの除去、細胞傷害剤(例えば放射性ヌクレオチド)にコンジュゲートする「リガンド」(例えばアビジン)の投与が続く腫瘍の事前ターゲティングに利用するために、「レセプター」(例えばストレプトアビジン)に抗体をコンジュゲートすることができる。
ここで開示されている抗-TAT抗体は、免疫リポソームとして処方することもできる。「リポソーム」は、哺乳動物への薬物輸送に有用な、脂質、リン脂質及び/又は界面活性剤を含む種々のタイプの小胞体である。リポソームの成分は、通常は生物膜の脂質配向に類似した2層構造に配列される。抗体を含有するリポソームは、例えばEpsteinら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688(1985);Hwangら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4030(1980);及び米国特許第4,485,045号及び同4,544,545号;及び1997年10月23日に公開の国際公開97/38731に記載されているように、当該分野において既知の方法により調製される。循環時間が増したリポソームは米国特許第5,013,556号に開示されている。
本発明のTAT結合オリゴペプチドはここで記載される様なTATポリペプチドと好んで特異的に結合するオリゴペプチドである。TAT結合オリゴペプチドは、既知のオリゴペプチド合成方法論を用いて化学的に合成することができるか、又は組み換え技術を用いて調製及び生成することができる。TAT結合オリゴペプチドは通常、少なくとも約5のアミノ酸長であり、或いは少なくとも約6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99又は100のアミノ酸長以上であり、このようなオリゴペプチドはここに記載される様なTATポリペプチドに対して好ましくは特異的に結合する能力がある。TAT結合オリゴペプチドは、よく知られた技術を用いて過度の実験をすることなしに同定することができる。この点において、ポリペプチド標的に特異的に結合する能力のあるオリゴペプチドのオリゴペプチドライブラリを検索する技術は当分野でよく知られていることを注記する(例えば、米国特許第5,556,762号、同第5,750,373号、同第4,708,871号、同第4,833,092号、同第5,223,409号、同第5,403,484号、同第5,571,689号、同第5,663,143号;PCT公開番号国際公開第84/03506号、及び国際公開第84/03564号;Geysenら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81:3998-4002 (1984);Geysenら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 82:178-182 (1985);Geysenら, in Synthetic Peptides as Antigens, 130-149 (1986);Geysenら, J. Immunol. Meth., 102:259-274 (1987);Schoofsら, J. Immunol., 140:611-616 (1988), Cwirla,S.E.ら(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:6378;Lowman,H.B.ら (1991) Biochemistry, 30:10832;Clackson,T.ら (1991) Nature, 352:624;Marks,J.D.ら (1991) J. Mol. Biol., 222:581;Kang,A.S.ら (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:8363、及びSmith, G.P. (1991) Current Opin. Biotechnol., 2:668参照)。
TAT結合有機分子とは、ここに記載されるようなTATポリペプチドに、好ましくは特異的に結合する、ここに定義されるようなオリゴペプチド又は抗体以外の有機分子である。TAT結合有機分子は既知の方法(例えばPCT公開番号国際公開00/00823及び国際公開00/39585号参照)を用いて同定され、化学的に合成されうる。TAT結合有機分子は通常、約2000ダルトンの大きさ未満であり、あるいは約1500、750、500、250又は200ダルトンの大きさであり、ここに記載される様なTATポリペプチドに、好ましくは特異的に結合する能力のあるこのような有機分子は、よく知られた技術を用いて過度の実験をすることなしに同定されうる。この点において、ポリペプチド標的に結合する能力のある分子の有機分子ライブラリを検索する技術は当分野でよく知られていることを注記する(例えばPCT公開番号国際公開00/00823及び国際公開00/39585号参照)。TAT結合有機分子は、例えばアルデヒド、ケトン、オキシム、ヒドラゾン、セミカルバゾン、カルバジド、一級アミン、二級アミン、三級アミン、N置換ヒドラジン、ヒドラジド、アルコール、エーテル、チオール、チオエーテル、ジスルフィド、カルボン酸、エステル、アミド、尿素、カルバミン酸塩、炭酸塩、ケタール、チオケタール、アセタール、チオアセタール、ハロゲン化アリール、アリールスルホン酸、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホン酸、芳香族化合物、複素環化合物、アニリン、アルケン、アルキン、ジオール、アミノアルコール、オキサゾリジン、オキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン、エナミン、スルホンアミド、エポキシド、アジリジン、イソシアン酸塩、塩化スルホニル、ジアゾ化合物、酸塩化物等であり得る。
TATポリペプチドに結合する抗体、オリゴペプチド及び有機分子を生成する技術を、上記に記載した。所望するような、所定の生物学的特性を有する抗体、オリゴペプチド又は有機分子をさらに選択することができる。
また、本発明の抗体は、プロドラッグ(例えばペプチジル化学療法剤、国際公開81/01145を参照)を活性な抗癌剤へ変換するプロドラッグ活性化酵素へ抗体をコンジュゲートすることによって、ADEPTにおいて使用することができる。例えば国際公開88/07378及び米国特許第4,975,278号を参照されたい。
ADEPTに有用な免疫コンジュゲートの酵素成分には、より活性な細胞毒形態に変換するようにプロドラッグへ作用し得る任意の酵素が含まれる。
本発明は、本出願でTATポリペプチドと呼ばれるポリペプチドをコードする新規に同定され単離された核酸配列を提供する。特に下記の実施例でさらに詳細に説明するように、種々のTATポリペプチドをコードするcDNA(部分及び完全長)が同定され単離された。
下記の実施例に開示するように、種々のcDNAクローンがATCCに寄託されている。これらのクローンの正確なヌクレオチド配列は、この分野で日常的な方法を用いて寄託されたクローンを配列決定することにより容易に決定することができる。予測されるアミノ酸配列は、ヌクレオチド配列から常套的技量を用いて決定できる。ここに記載したTATポリペプチド及びコード化核酸について、本出願人は、現時点で入手可能な配列情報と最も良く一致するリーディングフレームであると考えられるものを同定した。
ここに記載した抗-TAT抗体及び完全長天然配列TATポリペプチドに加えて、抗-TAT抗体及びTATポリペプチド変異体も調製できると考えられる。抗-TAT抗体及びTATポリペプチド変異体は、コード化DNAに適当なヌクレオチド変化を導入することによって、及び/又は所望の抗体又はポリペプチドを合成することによって調製できる。当業者は、アミノ酸変化がグリコシル化部位の数又は位置の変化あるいは膜固着特性の変化などの抗-TAT抗体の翻訳後プロセス又はTATポリペプチドの翻訳後プロセスを変えることが可能であることを理解するであろう。
元の残基 例示的置換 好ましい置換
Ala(A) val; Leu; ile val
Arg(R) lys; gln; asn lys
Asn(N) gln; his; lys; arg gln
Asp(D) glu glu
Cys(C) ser ser
Gln(Q) asn asn
Glu(E) asp asp
Gly(G) pro; ala ala
His(H) asn; gln; lys; arg arg
Ile(I) leu; val; met; ala; phe;
ノルロイシン leu
Leu(L) ノルロイシン; ile; val;
met; ala; phe ile
Lys(K) arg; gln; asn arg
Met(M) leu; phe; ile leu
Phe(F) leu; val; ile; ala; tyr leu
Pro(P) ala ala
Ser(S) thr thr
Thr(T) ser ser
Trp(W) tyr; phe tyr
Tyr(Y) trp; phe; thr; ser phe
Val(V) ile; leu; met; phe;
ala; ノルロイシン leu
(1)疎水性:ノルロイシン, met, ala, val, leu, ile;
(2)中性の親水性:cys, ser, thr;
(3)酸性:asp, glu;
(4)塩基性:asn, gln, his, lys, arg;
(5)鎖配向に影響する残基:gly, pro; 及び
(6)芳香族:trp, tyr, phe。
変異は、オリゴヌクレオチド媒介(部位特異的)突然変異誘発、アラニンスキャンニング、及びPCR突然変異誘発等のこの分野で知られた方法を用いて作り出すことができる。部位特異的突然変異誘発[Carterら, Nucl. Acids Res., 13: 4331 (1986); Zollerら, Nucl. Acids Res., 10: 6487 (1987)]、カセット突然変異誘発[Wellsら, Gene, 34: 315 (1985)]、制限的選択突然変異誘発[Wellsら, Philos. Trans. R. Soc. London SerA, 317: 415 (1986)]又は他の知られた技術をクローニングしたDNAに実施して、抗-TAT抗体又はTATポリペプチド変異体DNAを作成することもできる。
抗-TAT抗体及びTATポリペプチドの共有結合的修飾は本発明の範囲内に含まれる。共有結合的修飾の一型には、抗-TAT抗体又はTATポリペプチドの標的とするアミノ酸残基を、抗-TAT抗体又はTATポリペプチドの選択された側鎖又はN又はC末端残基と反応できる有機誘導体化試薬と反応させることが含まれる。二官能性試薬による誘導体化は、例えば抗-TAT抗体又はTATポリペプチドを、抗-TAT抗体の精製方法で用いる水不溶性支持体マトリクス又は表面と架橋させるために有用であり、その逆も同じである。通常用いられる架橋剤には、例えば、1,1-ビス(ジアゾアセチル)-2-フェニルエタン、グルタルアルデヒド、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、例えば4-アジドサリチル酸を有するエステル、3,3'-ジチオビス(スクシンイミジルプロピオネート)等のジスクシンイミジルエステルを含むホモ二官能性イミドエステル、ビス-N-マレイミド-1,8-オクタン等の二官能性マレイミド、及びメチル-3-[(p-アジドフェニル)-ジチオ]プロピオイミダート等の試薬が含まれる。
抗-TAT抗体又はTATポリペプチド上に存在する炭水化物部分の除去は、化学的又は酵素的に、あるいはグルコシル化の標的として提示されたアミノ酸残基をコードするコドンの変異的置換によって達成することが可能である。化学的脱グリコシル化技術は、この分野で知られており、例えば、Hakimuddinら, Arch. Biochem. Biophys., 259:52 (1987)によって、そしてEdgeら, Anal. Biochem., 118: 131 (1981)によって記載されている。ポリペプチド上の炭水化物部分の酵素的切断は、Thotakuraら, Meth. Enzymol. 138:350 (1987)に記載されているように、種々のエンド及びエキソグリコシダーゼを用いることにより達成することができる。
また、本発明の抗-TAT抗体又はTATポリペプチドは、その他の異種ポリペプチド又はアミノ酸配列と融合した抗-TAT抗体又はTATポリペプチドを含むキメラ分子が形成される方法で修飾されてもよい。
以下の説明は、主として、抗-TAT抗体及びTATポリペプチドコード化核酸を含むベクターで形質転換又は形質移入された細胞を培養することにより抗-TAT抗体及びTATポリペプチドを生成する方法に関する。勿論、当該分野においてよく知られている他の方法を用いて抗-TAT抗体及びTATポリペプチドを調製することができると考えられている。例えば、適切なアミノ酸配列、又はその一部分を、固相技術を用いた直接ペプチド合成によって生成してもよい[例えば、Stewartら, Solid-Phase Peptide Synthesis, W.H. Freeman Co., サン フランシスコ, カリフォルニア(1969);Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85:2149-2154 (1963)参照]。手動技術を使用して又は自動でインビトロタンパク質合成を行ってもよい。自動合成は、例えば、アプライド・バイオシステムズ・ペプチド合成機(フォスター シティー,カリフォルニア)を用いて、製造者の指示に従って実施してもよい。抗-TAT抗体又はTATポリペプチドの種々の部分を別々に化学的に合成し、化学的又は酵素的方法を用いて結合させて所望する抗-TAT抗体又はTATポリペプチドを生成させてもよい。
抗-TAT抗体又はTATポリペプチドをコードするDNAは、抗-TAT抗体又はTATポリペプチドmRNAを保有していてそれを検出可能なレベルで発現すると考えられる組織から調製されたcDNAライブラリから得ることができる。従って、ヒト抗-TAT抗体又はTATポリペプチドDNAは、ヒトの組織から調製されたcDNAライブラリから簡便に得ることができる。また抗-TAT抗体又はTATポリペプチド-コード化遺伝子は、ゲノムライブラリから又は公知の合成方法(例えば、自動化核酸合成)により得ることもできる。
ライブラリは、対象となる遺伝子あるいはその遺伝子によりコードされるタンパク質を同定するために設計されたプローブ(少なくとも約20-80塩基のオリゴヌクレオチド等)によってスクリーニングできる。選択されたプローブによるcDNA又はゲノムライブラリのスクリーニングは、例えばSambrookら, Molecular Cloning: A Laboratory Manual(ニューヨーク: コールド・スプリング・ハーバー 研究所出版, 1989)に記載されている標準的な手順を使用して実施することができる。抗-TAT抗体又はTATポリペプチドをコードする遺伝子を単離する他の方法は、PCR法を使用するものである[Sambrookら,上掲;Dieffenbachら, PCR Primer:A Laboratory Manual(コールド・スプリング・ハーバー 研究所出版, 1995)]。
このようなライブラリースクリーニング法において同定された配列は、GenBankらの公共データベース又は他の個人の配列データベースに寄託され利用可能となっている他の周知の配列と比較及びアラインメントすることができる。分子の決定された領域内の又完全長配列に渡っての(アミノ酸又はヌクレオチドレベルのいずれかでの)配列同一性は、当該分野で知られた、及びここに記載した方法を用いて決定することができる。
タンパク質コード化配列を有する核酸は、初めてここで開示された推定アミノ酸配列を使用し、また必要ならば、cDNAに逆転写されていないmRNAの生成中間体及び先駆物質を検出する上掲のSambrookら,に記述されているような従来のプライマー伸展法を使用して、選択されたcDNA又はゲノムライブラリをスクリーニングすることによって得られる。
宿主細胞を、ここに記載した抗-TAT抗体又はTATポリペプチド生成のための発現又はクローニングベクターで形質移入又は形質転換し、プロモーターを誘導し、形質転換体を選択し、又は所望の配列をコードする遺伝子を増幅するために適当に変性された常套的栄養培地で培養する。培養条件、例えば培地、温度、pH等々は、過度の実験をすることなく当業者が選ぶことができる。一般に、細胞培養の生産性を最大にするための原理、プロトコール、及び実用技術は、Mammalian Cell Biotechnology: a Practical Approach, M.Butler編 (IRL Press, 1991)及びSambrookら, 上掲に見出すことができる。
抗-TAT抗体又はTATポリペプチドをコードする核酸(例えば、cDNA又はゲノムDNA)は、クローニング(DNAの増幅)又は発現のために複製可能なベクター内に挿入される。様々なベクターが公的に入手可能である。ベクターは、例えば、プラスミド、コスミド、ウイルス粒子、又はファージの形態とすることができる。適切な核酸配列が、種々の手法によってベクターに挿入される。一般に、DNAはこの分野で周知の技術を用いて適当な制限エンドヌクレアーゼ部位に挿入される。ベクター成分としては、一般に、これらに制限されるものではないが、1つ又は複数のシグナル配列、複製開始点、1つ又は複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、及び転写終結配列を含む。これらの成分の1つ又は複数を含む適当なベクターの作成には、当業者に知られた標準的なライゲーション技術を用いる。
組換え脊椎動物細胞培養において抗-TAT抗体又はTATポリペプチドの合成へ適応化するために適した他の方法、ベクター及び宿主細胞は、Gethingら, Nature, 293:620-625 (1981); Manteiら, Nature, 281:40-46 (1979); 欧州特許第117,060号;及び欧州特許第117,058号に記載されている。
本発明の抗-TAT抗体又はTATポリペプチドを生成するために用いられる宿主細胞は、種々の培地において培養することができる。市販培地の例としては、ハム(Ham)のF10(シグマ)、最小必須培地((MEM), シグマ)、RPMI-1640(シグマ)及びダルベッコの改良イーグル培地((DMEM), シグマ)が宿主細胞の培養に好適である。また、Hamら, Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnesら, Anal. Biochem. 102:255 (1980), 米国特許第4,767,704号;同4,657,866号;同4,927,762号;同4,560,655号;又は同5,122,469号;国際公開第90/03430号;国際公開第87/00195号;又は米国特許再発行第30,985号に記載された任意の培地も宿主細胞に対する培養培地として使用できる。これらの培地はいずれも、ホルモン及び/又は他の成長因子(例えばインスリン、トランスフェリン、又は表皮成長因子)、塩類(例えば、塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びリン酸塩)、バッファー(例えばHEPES)、ヌクレオシド(例えばアデノシン及びチミジン)、抗生物質(例えば、ゲンタマイシン(商品名)薬)、微量元素(マイクロモル範囲の最終濃度で通常は存在する無機化合物として定義される)及びグルコース又は同等のエネルギー源を必要に応じて補充することができる。任意の他の必要な補充物質もまた当業者に知られている適当な濃度で含まれてもよい。培養条件、例えば温度、pH等々は、発現のために選ばれた宿主細胞について以前から用いられているものであり、当業者には明らかであろう。
遺伝子の増幅及び/又は発現は、ここで提供された配列に基づき、適切に標識されたプローブを用い、例えば、従来よりのサザンブロット法、mRNAの転写を定量化するノーザンブロット法[Thomas, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,77:5201-5205 (1980)]、ドットブロット法(DNA分析)、又はインサイツハイブリダイゼーションによって、直接的に試料中で測定することができる。あるいは、DNA二本鎖、RNA二本鎖、及びDNA−RNAハイブリッド二本鎖又はDNA-タンパク二本鎖を含む、特異的二本鎖を認識することができる抗体を用いることもできる。次いで、抗体を標識し、アッセイを実施することができ、ここで二本鎖は表面に結合しており、その結果、表面での二本鎖の形成の時点でその二本鎖に結合した抗体の存在を検出することができる。
抗-TAT抗体及びTATポリペプチドの形態は、培地又は宿主細胞の溶菌液から回収することができる。膜結合性であるならば、適切な洗浄液(例えばトリトン-X100)を用いて又は酵素的切断により膜から引き離すことができる。抗-TAT抗体及びTATポリペプチドの発現に用いられる細胞は、凍結融解サイクル、超音波処理、機械的破壊、又は細胞溶解剤などの種々の化学的又は物理的手段によって破壊することができる。
本発明に基づく抗-TAT抗体及び/又はTATポリペプチドの治療的製剤は、所望される程度の純度を持つ抗体を凍結乾燥製剤又は水性溶液の形態で、最適な製薬上許容される担体、賦形剤又は安定化剤と混合することにより調製され保存される(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th 版, Osol, A. 編. [1980])。許容される担体、賦形剤、又は安定化剤は、用いられる用量及び濃度で受容者に非毒性であり、酢酸、Tris、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;防腐剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;ベンズアルコニウムクロライド、ベンズエトニウムクロライド;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシン等のアミノ酸;グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTA等のキレート剤;トレハロース及び塩化ナトリウムなどのトニシファイヤー;スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖;ポリソルベート等の界面活性剤;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体);及び/又はトゥイーン(TWEEN)(登録商標)、プルロニクス(PLURONICS)(登録商標)、又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。抗体は、好ましくは5-200mg/mlの間、好ましくは10-100mg/mlの間の濃度の抗体で構成される。
インビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。これは、滅菌濾過膜を通した濾過により容易に達成される。
癌におけるTAT発現を確かめるために、種々の診断アッセイが利用可能である。一実施態様では、TATポリペプチド過剰発現は、免疫組織化学(IHC)によって分析される。腫瘍生検からのパラフィン包理組織切片をIHCアッセイへ供してもよいし、次のTATタンパク質染色強度基準と合致させてもよい:
スコア0 - 染色が観察されないか、又は膜染色が腫瘍細胞の10%未満で観察される。
スコア1+ - わずかに/弱く認知できる程度の膜染色が腫瘍細胞の10%を越えて検出される。細胞はそれらの膜の一部のみが染色される。
スコア2+ - 弱いないしは中程度の完全な膜染色が腫瘍細胞の10%を越えて観察される。
スコア3+ - 中程度から強い完全な膜染色が腫瘍細胞の10%を越えて観察される。
TATポリペプチド発現に関して0又は1+スコアの腫瘍は、TATが過剰発現していないことを特徴付けるものであるのに対し、2+又は3+スコアの腫瘍はTATが過剰発現していることを特徴付ける。
上記にて説明しているように、本発明の抗-TAT抗体、オリゴペプチド又は有機分子には、種々の非治療的な用途がある。本発明の抗-TAT抗体、オリゴペプチド又は有機分子は、TATポリペプチドを発現している癌の診断及び染色にとって有用である(例えば、ラジオイメージングで)。他の細胞の精製の段階として、混合細胞の集団からTAT発現細胞を死滅させて除去するために、この抗体、オリゴペプチド又は有機分子は、また、例えば、ELISA又はウェスタンブロットにおいて、インビトロでTATポリペプチドの検出及び定量化のために、細胞からTATポリペプチドを精製又は免疫沈降するのに有用である。
抗-TAT抗体、オリゴペプチド又は有機分子又はその免疫コンジュゲートは、公知の方法、例えばボーラス、もしくは一定時間にわたる連続注入による静脈内投与、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液包内、くも膜下腔内、経口、局所的、又は吸入経路により、ヒトの患者に投与される。抗体、オリゴペプチド又は有機分子の静脈内又は皮下投与が好ましい。
また、特定の癌に関連した他の腫瘍抗原に対する抗体の投与と共に、抗-TAT抗体又は抗体類、オリゴペプチド又は有機分子の投与を組合せることが望ましい。
しばしば、心臓保護剤(治療に関連する心筋の機能不全を防止又は低減するため)又は1つ又は複数のサイトカインを患者に同時投与することも有益なことである。上述した治療摂生に加えて、抗体、オリゴペプチド又は有機分子治療の前、同時又は治療後に、外科的に癌細胞を取り除くか、及び/又は放射線治療を施してもよい。上述した任意の同時投与される薬剤の適切な用量は現在使用されている量であり、抗-TAT抗体、オリゴペプチド又は有機分子と薬剤の組合せ作用(相乗作用)に応じてより少なくしてもよい。
上記の抗体の産生方法をここで詳細に記載する。
本発明は、抗-TAT抗体、オリゴペプチド又は有機分子を治療的有効量、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるTATポリペプチド-発現癌の治療又は癌の1つ又は複数の徴候を緩和するのに有用な方法を提供する。抗体、オリゴペプチド又は有機分子治療組成物は、医師の指示通りに、短い期間(急性)又は長期にわたって、又は間欠的に投与することができる。また、TAT-発現細胞の成長を阻害し、該細胞を殺傷する方法も提供される。
本発明の他の実施態様では、抗-TAT発現癌の治療に有用な物質を含有する製造品である。この製造品は容器と容器に付与又は添付されるラベル又は能書を含んでなる。好適な容器は、例えば、ビン、バイアル、シリンジ等を含む。容器は、ガラス又はプラスチックなどの多様な材料から形成されてよい。容器は、癌の状態の治療に有効な組成物を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも1つの活性剤は本発明の抗-TAT抗体、オリゴペプチド又は有機分子である。ラベル又は能書は、組成物が癌の治療のために使用されることを示す。ラベル又は能書は、癌患者に抗体、オリゴペプチド又は有機分子組成物を投与する際の注意書きをさらに含む。製造品はさらに、製薬的に許容可能なバッファー、例えば注射用の静菌水(BWFI)、リン酸緩衝塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第2の容器を具備してもよい。さらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
TATポリペプチドをコードする核酸配列(又はそれらの補体)は、ハイブリダイゼーションプローブとしての使用を含む分子生物学の分野において、染色体及び遺伝子マッピングにおいて、及びアンチセンスRNA及びDNAプローブの生成において種々の用途を有している。TATコード化核酸は、ここに記載される組換え技術によるTATポリペプチドの調製にも有用であり、これらTATポリペプチドは、例えば、ここで記載の抗-TAT抗体の調製において用途を見出すことが可能である。
あるいは、センス又はアンチセンスオリゴヌクレオチドは、国際公開90/10448に記載されたように、オリゴヌクレオチド−脂質複合体の形成により標的核酸配列を含む細胞に導入してもよい。センス又はアンチセンスオリゴヌクレオチド−脂質複合体は、好ましくは内因性リパーゼにより細胞内で分解される。
また、TATをコードするヌクレオチド配列は、そのTATをコードする遺伝子のマッピングのため、及び遺伝子疾患を持つ個体の遺伝子分析のためのハイブリダイゼーションプローブの作成にも用いることができる。ここに提供されるヌクレオチド配列は、インサイツハイブリダイゼーション、既知の染色体マーカーに対する連鎖分析、及びライブラリーでのハイブリダイゼーションスクリーニング等の周知の技術を用いて、染色体及び染色体の特定領域にマッピングすることができる。
また、本発明のTATポリペプチド及び核酸分子は組織タイピングの診断に使用でき、本発明のTATポリペプチドは、その他の組織と比較して1つの組織で特異的に発現し、むしろ同じ型の正常組織に比較して疾患性組織において発現する。TAT核酸分子には、PCR、ノーザン分析、サザン分析及びウェスタン分析のプローブ生成のための用途が見出されるであろう。
このアッセイは、タンパク質-タンパク質結合アッセイ、生化学スクリーニングアッセイ、免疫アッセイ、そして細胞ベースアッセイを含む、当該分野で良く特徴付けられている種々の形式でおこなうことができる。
アンタゴニストに関する全てのアッセイは、薬候補をここで同定された核酸によってコードされているTATポリペプチドと、これら両成分が相互作用するのに十分な条件下及び時間にわたって接触させることを必要とする点で共通である。
アンタゴニストの他の検定では、レセプターを発現する哺乳動物細胞又は膜調製物を、候補化合物の存在下で標識TATポリペプチドとともにインキュベートする。次いで、この相互作用を促進又は阻止する化合物の能力を測定する。
単離されたTATポリペプチド-コード化核酸は、ここに記載されているような当該分野で良く知られている技術を用いて、組み換え的にTATポリペプチドを生成するために、ここで用いることが可能である。次に、生成されたTATポリペプチドは、ここに記載されているような当該分野で良く知られている技術を用いて、抗-TAT抗体を生成するために用いることが可能である。
ここで同定されるTATポリペプチドに特異的に結合する抗体、並びに上記に開示したスクリーニングアッセイによって同定された他の分子は、種々の疾患の治療のために、製薬組成物の形態で投与することができる。
ここでの製剤は、治療すべき特定の徴候に必要な場合に1つ以上の活性化合物、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を持つものも含んでよい。あるいは、又はそれに加えて、組成物は、細胞毒性薬、サイトカイン、化学療法剤、又は成長阻害剤のようなその機能を高める薬剤を含んでもよい。これらの分子は、適切には、意図する目的に有効な量の組み合わせで存在する。
本明細書で引用した全ての特許及び参考文献の全体を、出典明示によりここに取り込む。
実施例で言及されている全ての市販試薬は、特に指示されない限りは製造者の使用説明に従い使用した。ATCC登録番号により以下の実施例及び明細書全体を通して特定されている細胞の供給源はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、マナッサス、バージニアである。
遺伝子発現情報を含む専用データベース(GeneExpress(登録商標),Gene Logic Inc., ゲーサーズバーグ,メリーランド)を分析して、発現が他の腫瘍及び/又は正常組織と比較して対象である特定の腫瘍組織で顕著にアップレギュレートしているポリペプチド(及びそれらのコード化核酸)の同定を試みた。具体的には、GeneExpress(登録商標)データベースの分析を、Gene Logic Inc., ゲーサーズバーグ,メリーランドを介して入手可能なGeneExpress(登録商標)データベースで使用するためのソフトウエア、又はジェネンテック社で作製されて開発されたGeneExpress(登録商標)データベースで使用するための専用ソフトウエアのいずれかを利用しておこなった。この分析でのポジティブヒットの割合は、例えば、組織特異性、腫瘍特異性及び正常な本質的組織及び/又は正常な増殖組織における発現レベルを含む幾つかの基準に基づいている。下記は、GeneExpress(登録商標)データベースの分析から決定された組織発現プロファイルによって、他の腫瘍及び/又は正常組織と比較して、特定の腫瘍で高い組織発現及び発現の有意なアップレギュレーションがあり、及び場合によっては、正常な本質的組織及び/又は正常な増殖組織において比較的に低い発現があることを証明された分子のリストである。従って、下に挙げる分子は、哺乳動物における癌の診断及び治療に関する優れたポリペプチド標的である。
DNA77507 (TAT161) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA77507 (TAT161) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA77507 (TAT161) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA77507 (TAT161) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA77507 (TAT161) 肝臓腫瘍 正常な肝臓組織
DNA77507 (TAT161) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA77507 (TAT161) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA77507 (TAT161) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA77507 (TAT161) 皮膚腫瘍 正常な皮膚組織
DNA77507 (TAT161) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA77507 (TAT161) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA77507 (TAT161) 軟部組織腫瘍 正常な軟部組織
DNA77507 (TAT161) 骨腫瘍 正常な骨組織
DNA80894 (TAT101) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA82343 (TAT157) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA82343 (TAT157) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA82343 (TAT157) 胃組織 正常な胃組織
DNA82343 (TAT157) 肝臓腫瘍 正常な肝臓組織
DNA82343 (TAT157) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA82343 (TAT157) 小腸腫瘍 正常な小腸組織
DNA82343 (TAT157) 食道腫瘍 正常な食道組織
DNA82343 (TAT157) 精巣腫瘍 正常な精巣組織
DNA82343 (TAT157) 胸腺腫瘍 正常な胸腺組織
DNA87994 (TAT160) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA87994 (TAT160) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA87994 (TAT160) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA87994 (TAT160) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA87994 (TAT160) 食道腫瘍 正常な食道組織
DNA87994 (TAT160) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA87994 (TAT160) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA87994 (TAT160) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA88131 (TAT158) 骨腫瘍 正常な骨組織
DNA88131 (TAT158) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA88131 (TAT158) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA88131 (TAT158) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA88131 (TAT158) 食道腫瘍 正常な食道組織
DNA88131 (TAT158) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA88131 (TAT158) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA88131 (TAT158) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA88131 (TAT158) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA88131 (TAT158) 皮膚腫瘍 正常な皮膚組織
DNA88131 (TAT158) 軟部組織腫瘍 正常な軟部組織
DNA88131 (TAT158) 胃組織 正常な胃組織
DNA88131 (TAT158) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA88131 (TAT158) 神経内分泌腫瘍 正常な神経内分泌組織
DNA88131 (TAT158) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA95930 (TAT110) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA95930 (TAT110) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA95930 (TAT110) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA95930 (TAT110) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA95930 (TAT110) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA95930 (TAT110) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA95930 (TAT110) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA95930 (TAT110) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA95930-1 (TAT210) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA95930-1 (TAT210) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA95930-1 (TAT210) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA95930-1 (TAT210) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA95930-1 (TAT210) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA95930-1 (TAT210) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA95930-1 (TAT210) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA95930-1 (TAT210) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA96917 (TAT159) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA96917 (TAT159) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA96917 (TAT159) 肝臓腫瘍 正常な肝臓組織
DNA96930 (TAT112) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA96930 (TAT112) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA96930 (TAT112) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA96930 (TAT112) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA96930 (TAT112) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA96930 (TAT112) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA96930 (TAT112) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA96930 (TAT112) 胃組織 正常な胃組織
DNA96936 (TAT147) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA96936 (TAT147) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA96936 (TAT147) 精巣腫瘍 正常な精巣組織
DNA96936 (TAT147) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA98565 (TAT145) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA98565 (TAT145) 神経膠腫 正常なグリア組織
DNA246435 (TAT152) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA246435 (TAT152) 神経膠腫 正常なグリア組織
DNA98591 (TAT162) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA98591 (TAT162) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA98591 (TAT162) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA98591 (TAT162) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA98591 (TAT162) 胃組織 正常な胃組織
DNA108809 (TAT114) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA108809 (TAT114) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA119488 (TAT119) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA119488 (TAT119) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA119488 (TAT119) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA143493 (TAT103) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA167234 (TAT130) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA235621 (TAT166) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA235621 (TAT166) 肝臓腫瘍 正常な肝臓組織
DNA176766 (TAT132) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA176766 (TAT132) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA176766 (TAT132) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA236463 (TAT150) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA236463 (TAT150) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA236463 (TAT150) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA181162 (TAT129) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA188221 (TAT111) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA188221 (TAT111) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA188221 (TAT111) 胃組織 正常な胃組織
DNA233876 (TAT146) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA233876 (TAT146) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA233876 (TAT146) 胃組織 正常な胃組織
DNA193891 (TAT148) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA248170 (TAT187) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA248170 (TAT187) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA194628 (TAT118) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA246415 (TAT167) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA215609 (TAT113) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA215609 (TAT113) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA220432 (TAT128) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA226094 (TAT164) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA226094 (TAT164) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA226094 (TAT164) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA226094 (TAT164) 皮膚腫瘍 正常な皮膚組織
DNA226165 (TAT122) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA226165 (TAT122) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA226165 (TAT122) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA226165 (TAT122) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA226165 (TAT122) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA226165 (TAT122) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA226165 (TAT122) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA226165 (TAT122) 皮膚腫瘍 正常な皮膚組織
DNA226165 (TAT122) 軟部組織腫瘍 正常な軟部組織
DNA226165 (TAT122) 膀胱腫瘍 正常な膀胱組織
DNA226237 (TAT117) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA246450 (TAT168) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA226456 (TAT144) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA226456 (TAT144) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA226456 (TAT144) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA226456 (TAT144) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA226456 (TAT144) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA226456 (TAT144) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA226456 (TAT144) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA226456 (TAT144) 皮膚腫瘍 正常な皮膚組織
DNA237637 (TAT188) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA237637 (TAT188) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA237637 (TAT188) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA237637 (TAT188) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA237637 (TAT188) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA237637 (TAT188) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA237637 (TAT188) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA237637 (TAT188) 皮膚腫瘍 正常な皮膚組織
DNA237637 (TAT188) 肝臓腫瘍 正常な肝臓組織
DNA237637 (TAT188) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA226539 (TAT126) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA226539 (TAT126) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA226539 (TAT126) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA226539 (TAT126) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA226539 (TAT126) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA226539 (TAT126) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA226539 (TAT126) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA236511 (TAT151) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA236511 (TAT151) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA236511 (TAT151) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA236511 (TAT151) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA236511 (TAT151) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA236511 (TAT151) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA236511 (TAT151) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA226771 (TAT115) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA226771 (TAT115) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA227087 (TAT163) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA227087 (TAT163) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA227087 (TAT163) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA227087 (TAT163) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA227087 (TAT163) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA227087 (TAT163) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA227087 (TAT163) 内分泌腫瘍 正常な内分泌組織
DNA227087 (TAT163) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA227087 (TAT163) 肝臓腫瘍 正常な肝臓組織
DNA227087 (TAT163) 神経系腫瘍 正常な神経系組織
DNA227087 (TAT163) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA227087 (TAT163) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA227087 (TAT163) 小腸腫瘍 正常な小腸組織
DNA227087 (TAT163) リンパ腫瘍 正常なリンパ組織
DNA266307 (TAT227) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA266307 (TAT227) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA266307 (TAT227) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA266307 (TAT227) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA266307 (TAT227) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA266307 (TAT227) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA266307 (TAT227) 内分泌腫瘍 正常な内分泌組織
DNA266307 (TAT227) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA266307 (TAT227) 肝臓腫瘍 正常な肝臓組織
DNA266307 (TAT227) 神経系腫瘍 正常な神経系組織
DNA266307 (TAT227) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA266307 (TAT227) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA266307 (TAT227) 小腸腫瘍 正常な小腸組織
DNA266307 (TAT227) リンパ腫瘍 正常なリンパ組織
DNA266311 (TAT228) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA266311 (TAT228) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA266311 (TAT228) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA266311 (TAT228) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA266311 (TAT228) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA266311 (TAT228) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA266311 (TAT228) 内分泌腫瘍 正常な内分泌組織
DNA266311 (TAT228) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA266311 (TAT228) 肝臓腫瘍 正常な肝臓組織
DNA266311 (TAT228) 神経系腫瘍 正常な神経系組織
DNA266311 (TAT228) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA266311 (TAT228) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA266311 (TAT228) 小腸腫瘍 正常な小腸組織
DNA266311 (TAT228) リンパ腫瘍 正常なリンパ組織
DNA266312 (TAT229) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA266312 (TAT229) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA266312 (TAT229) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA266312 (TAT229) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA266312 (TAT229) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA266312 (TAT229) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA266312 (TAT229) 内分泌腫瘍 正常な内分泌組織
DNA266312 (TAT229) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA266312 (TAT229) 肝臓腫瘍 正常な肝臓組織
DNA266312 (TAT229) 神経系腫瘍 正常な神経系組織
DNA266312 (TAT229) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA266312 (TAT229) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA266312 (TAT229) 小腸腫瘍 正常な小腸組織
DNA266312 (TAT229) リンパ腫瘍 正常なリンパ組織
DNA266313 (TAT230) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA266313 (TAT230) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA266313 (TAT230) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA266313 (TAT230) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA266313 (TAT230) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA266313 (TAT230) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA266313 (TAT230) 内分泌腫瘍 正常な内分泌組織
DNA266313 (TAT230) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA266313 (TAT230) 肝臓腫瘍 正常な肝臓組織
DNA266313 (TAT230) 神経系腫瘍 正常な神経系組織
DNA266313 (TAT230) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA266313 (TAT230) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA266313 (TAT230) 小腸腫瘍 正常な小腸組織
DNA266313 (TAT230) リンパ腫瘍 正常なリンパ組織
DNA227224 (TAT121) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA227224 (TAT121) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA227224 (TAT121) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA227224 (TAT121) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA227224 (TAT121) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA227224 (TAT121) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA227224 (TAT121) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA227224 (TAT121) 皮膚腫瘍 正常な皮膚組織
DNA227224 (TAT121) 精巣腫瘍 正常な精巣組織
DNA227224 (TAT121) 膀胱腫瘍 正常な膀胱組織
DNA247486 (TAT183) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA247486 (TAT183) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA247486 (TAT183) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA247486 (TAT183) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA247486 (TAT183) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA247486 (TAT183) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA247486 (TAT183) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA247486 (TAT183) 皮膚腫瘍 正常な皮膚組織
DNA247486 (TAT183) 精巣腫瘍 正常な精巣組織
DNA247486 (TAT183) 膀胱腫瘍 正常な膀胱組織
DNA227800 (TAT131) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA228199 (TAT127) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA228199 (TAT127) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA228199 (TAT127) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA228199 (TAT127) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA228199 (TAT127) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA228201 (TAT116) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA228201 (TAT116) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA247488 (TAT189) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA247488 (TAT189) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA236538 (TAT190) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA236538 (TAT190) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA247489 (TAT191) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA247489 (TAT191) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA228211 (TAT133) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA233937 (TAT186) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA233937 (TAT186) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA228994 (TAT124) 肺腫瘍 正常な卵巣組織
DNA228994 (TAT124) 皮膚腫瘍 正常な皮膚組織
DNA228994 (TAT124) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA229410 (TAT105) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA229411 (TAT107) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA229413 (TAT108) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA229700 (TAT139) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA231312 (TAT143) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA231312 (TAT143) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA231542 (TAT100) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA231542 (TAT100) 神経膠腫 正常なグリア組織
DNA231542-1 (TAT284) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA231542-1 (TAT284) 神経膠腫 正常なグリア組織
DNA231542-2 (TAT285) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA231542-2 (TAT285) 神経膠腫 正常なグリア組織
DNA297393 (TAT285-1) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA297393 (TAT285-1) 神経膠腫 正常なグリア組織
DNA234833 (TAT149) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA268022 (TAT231) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA268022 (TAT231) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA268022 (TAT231) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA236246 (TAT153) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA236343 (TAT104) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA236493 (TAT141) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA236493 (TAT141) グリア芽腫腫瘍 正常なグリア組織
DNA236534 (TAT102) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA236534 (TAT102) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA236534 (TAT102) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA236534 (TAT102) 頚部腫瘤 正常な頚部組織
DNA236534 (TAT102) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA236534 (TAT102) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA236534 (TAT102) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA236534 (TAT102) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA236534 (TAT102) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA236534 (TAT102) 胃組織 正常な胃組織
DNA236534 (TAT102) 膀胱腫瘍 正常な膀胱組織
DNA246430 (TAT109) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA246430 (TAT109) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA247480 (TAT142) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA247480 (TAT142) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA264454 (TAT106) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
幾千もの遺伝子配列を頻繁に含む核酸マイクロアレイは、組織の正常な対応物と比較して、疾患組織において特異的に発現している遺伝子を同定するために有用である。核酸マイクロアッセイを用いると、試験及びコントロール組織試料からの試験及びコントロールmRNA試料が逆転写、そして標識されてcDNAプローブが生成される。次いで、このcDNAプローブは、固体支持体上に固定化された核酸のアレイとハイブリダイズする。このアレイは、アレイの各メンバーの配列と位置がわかるように構成されている。例えば、ある疾患段階で発現することが知られているとして選択された遺伝子を、固体支持体上に整列することが可能である。標識プローブとある特定のアレイのメンバーとのハイブリダイゼーションは、プローブの起源である試料でその遺伝子が発現していることを示す。試験(疾患組織)試料からのプローブのハイブリダイゼーションシグナルが、コントロール(正常組織)試料からのプローブのハイブリダイゼーションシグナルより大きい場合は、疾患組織で過剰発現している遺伝子又は複数遺伝子が同定される。この結果の意味は、疾患組織で過剰発現しているタンパク質は、病状の存在に関する診断的マーカーとしてだけではなく、病状の治療のための治療上の標的としても有用であるということである。
DNA95930 (TAT110) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA95930 (TAT110) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA95930 (TAT110) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA95930 (TAT110) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA95930 (TAT110) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA95930-1 (TAT210) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA95930-1 (TAT210) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA95930-1 (TAT210) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA95930-1 (TAT210) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA95930-1 (TAT210) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA96930 (TAT112) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA96930 (TAT112) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA96930 (TAT112) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA96936 (TAT147) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA96936 (TAT147) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA96936 (TAT147) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA96936 (TAT147) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA108809 (TAT114) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA119488 (TAT119) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA119488 (TAT119) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA143493 (TAT103) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA181162 (TAT129) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA188221 (TAT111) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA188221 (TAT111) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA188221 (TAT111) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA233876 (TAT146) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA233876 (TAT146) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA233876 (TAT146) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA210499 (TAT123) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA210499 (TAT123) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA219894 (TAT211) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA219894 (TAT211) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA215609 (TAT113) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA220432 (TAT128) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA226165 (TAT122) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA226165 (TAT122) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA226165 (TAT122) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA226165 (TAT122) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA226165 (TAT122) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA226165 (TAT122) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA226456 (TAT144) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA226456 (TAT144) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA237637 (TAT188) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA237637 (TAT188) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA226539 (TAT126) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA226539 (TAT126) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA226539 (TAT126) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA226539 (TAT126) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA236511 (TAT151) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA236511 (TAT151) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA236511 (TAT151) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA236511 (TAT151) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA226771 (TAT115) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA227224 (TAT121) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA227224 (TAT121) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA227224 (TAT121) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA227224 (TAT121) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA227224 (TAT121) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA227224 (TAT121) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA247486 (TAT183) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA247486 (TAT183) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA247486 (TAT183) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA247486 (TAT183) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA247486 (TAT183) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA247486 (TAT183) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA228199 (TAT127) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA228199 (TAT127) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA228201 (TAT116) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA247488 (TAT189) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA236538 (TAT190) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA247489 (TAT191) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA228994 (TAT124) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA228994 (TAT124) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA228994 (TAT124) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA231312 (TAT143) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA231542 (TAT100) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA231542 (TAT100) 神経膠腫 正常なグリア組織
DNA231542-1 (TAT284) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA231542-1 (TAT284) 神経膠腫 正常なグリア組織
DNA231542-2 (TAT285) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA231542-2 (TAT285) 神経膠腫 正常なグリア組織
DNA297393 (TAT285-1) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA297393 (TAT285-1) 神経膠腫 正常なグリア組織
DNA236246 (TAT153) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA236343 (TAT104) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA236534 (TAT102) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA236534 (TAT102) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA246430 (TAT109) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA264454 (TAT106) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA98565 (TAT145) 神経膠腫 正常な脳組織
DNA246435 (TAT152) 神経膠腫 正常な脳組織
DNA226094 (TAT164) 神経膠腫 正常な脳組織
このアッセイでは、5'ヌクレアーゼアッセイ(例えば、TaqMan(登録商標))及びリアルタイム定量PCR(例えば、ABI Prizm7700シーケンス検出システム(登録商標)(パーキン エルマー,Applied Biosystems Division ,フォスター シティー,カリフォルニア))を、他の癌性腫瘍又は正常な非癌性組織と比較し、癌性腫瘍又は腫瘍で顕著に過剰発現している遺伝子を見出すために使用した。5'ヌクレアーゼアッセイ反応は、Taq DNAポリメラーゼ酵素の5'エキソヌクレアーゼ活性を利用してリアルタイムでの遺伝子発現をモニターする蛍光PCR-ベース技術である。2つのオリゴヌクレオチドプライマー(その配列は、対象である遺伝子又はEST配列に基づく)を、PCR反応で典型的な単位複製配列を生成するために使用する。三番目のオリゴヌクレオチド、又はプローブを、2つのPCRプライマーの間に位置するヌクレオチド配列を検出するために設計する。このプローブは、Taq DNAポリメラーゼ酵素によって伸長可能ではなく、レポーター蛍光色素及びクエンチャー 蛍光色素で標識する。レポーター色素からのどんなレーザー誘導放射も、プローブ上で2つの色素が近接して位置する場合には、消光色素によって消光する。PCR増幅反応の間、Taq DNAポリメラーゼ酵素は、鋳型依存的にプローブを切断する。この結果生じるプローブ断片は溶液中で分離し、放出レポーター色素からの信号は、二番目の蛍光物質の消火効果とは無関係である。レポーター色素の1つの分子は、各新規合成分子のために遊離され、非消光レポーター色素の検出によって、データの定量的解釈に関する根拠が提供される。
DNA77507 (TAT161) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA82343 (TAT157) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA88131 (TAT158) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA88131 (TAT158) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA95930 (TAT110) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA95930 (TAT110) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA95930 (TAT110) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA95930 (TAT110) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA95930 (TAT110) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA95930-1 (TAT210) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA95930-1 (TAT210) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA95930-1 (TAT210) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA95930-1 (TAT210) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA95930-1 (TAT210) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA96930 (TAT112) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA96936 (TAT147) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA98591 (TAT162) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA108809 (TAT114) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA119488 (TAT119) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA188221 (TAT111) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA233876 (TAT146) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA193891 (TAT148) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA248170 (TAT187) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA194628 (TAT118) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA246415 (TAT167) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA210499 (TAT123) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA219894 (TAT211) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA215609 (TAT113) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA220432 (TAT128) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA226165 (TAT122) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA226237 (TAT117) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA246450 (TAT168) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA226456 (TAT144) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA237637 (TAT188) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA226539 (TAT126) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA236511 (TAT151) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA227224 (TAT121) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA247486 (TAT183) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA227800 (TAT131) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA228199 (TAT127) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA228199 (TAT127) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA228201 (TAT116) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA247488 (TAT189) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA236538 (TAT190) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA247489 (TAT191) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA228993 (TAT120) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA228994 (TAT124) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA236343 (TAT104) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA236534 (TAT102) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA246430 (TAT109) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA247480 (TAT142) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA98565 (TAT145) 神経膠腫 正常な脳組織
DNA246435 (TAT152) 神経膠腫 正常な脳組織
DNA226094 (TAT164) 神経膠腫 正常な脳組織
DNA227578 (TAT165) 神経膠腫 正常な脳組織
DNA231542 (TAT100) 神経膠腫 正常な脳組織
DNA231542-1 (TAT284) 神経膠腫 正常な脳組織
DNA231542-2 (TAT285) 神経膠腫 正常な脳組織
DNA297393 (TAT285-1) 神経膠腫 正常な脳組織
インサイツハイブリダイゼーションは、細胞又は組織調製物内での核酸配列の検出及び局在化のための強力で多用途の技術である。それは、例えば、遺伝子発現部位の同定、転写物の組織分布の分析、ウイルス感染の同定及び局在化、特定mRNA合成及び染色体マッピングにおける追跡に有用である。
6.0μl(125mCi)の33P-UTP(アマシャム BF 1002, SA<2000Ci/mmol)をスピード真空乾燥させた。乾燥33P-UTPを含む管に以下の成分を添加した:
2.0μlの5x転写バッファー
1.0μlのDTT(100mM)
2.0μlのNTP混合物(2.5mM: 10μ; 各10mMのGTP, CTP & ATP+10μlのH2O)
1.0μlのUTP(50μM)
1.0μlのRNasin
1.0μlのDNAテンプレート(1μg)
1.0μlのH2O
1.0μlのRNAポリメラーゼ(PCR産物についてT3=AS,T7=S,通常)
プローブをTBE/尿素ゲル上で走らせた。1-3μlのプローブ又は5μlのRNA MrkIIIを3μlの負荷バッファーに添加した。加熱ブロック上で95℃に3分間加熱した後、ゲルを即座に氷上に置いた。ゲルのウェルをフラッシングし、試料を負荷し、180-250ボルトで45分間走らせた。ゲルをサランラップでラップし、−70℃のフリーザー内で補強スクリーンを持つXARフィルムに1時間から終夜曝した。
A.凍結切片の前処理
スライドをフリーザーから取り出し、アルミニウムトレイに配置して室温で5分間解凍した。トレイを55℃のインキュベータに5分間配置して凝結を減らした。スライドを蒸気フード内において4%パラホルムアルデヒド中で10分間固定し、0.5xSSCで5分間室温で洗浄した(25ml 20xSSC + 975ml SQ H2O)。0.5μg/mlのプロテイナーゼK中で、37℃で10分間の脱タンパクの後(250mlの予備加熱RNase無しRNAseバッファー中の10mg/mlストック12.5μl)、切片を0.5xSSCで10分間室温で洗浄した。切片を、70%、95%、100%エタノール中でそれぞれ2分間脱水した。
スライドを脱パラフィンし、SQ H2O中に配置し、2xSSCで室温において各々5分間2回リンスした。切片を20μg/mlのプロテイナーゼK(250mlのRNase無しRNaseバッファー中10mg/mlを500μl;37℃、15分間)−ヒト胚又は8xプロテイナーゼK(250mlのRNaseバッファー中100μl、37℃、30分間)−ホルマリン組織で脱タンパクした。続く0.5xSSCでのリンス及び脱水は上記のように実施した。
C.プレハイブリッド化
スライドをBoxバッファー(4xSSC、50%ホルムアミド)−飽和濾紙で列を作ったプラスチックボックスに並べた。
スライド当たり1.0x106cpmのプローブ及び1.0μlのtRNA(50mg/mlストック)を95℃で3分間加熱した。スライドを氷上で冷却し、スライド当たり48μlのハイブリダイゼーションバッファーを添加した。ボルテックスの後、50μlの33P混合物をスライド上のプレハイブリッド50μlに添加した。スライドを55℃で終夜インキュベートした。
E.洗浄
洗浄は、2xSSC、EDTAで2x10分間、室温で実施し(400mlの20xSSC+16mlの0.25M EDTA、Vf=4L)、次いでRNaseA処理を37℃で30分間行った(250ml Rnaseバッファー中10mg/mlを500μl=20μg/ml)。スライドを2xSSC、EDTAで2x10分間、室温において洗浄した。ストリンジェントな洗浄条件は次の通り:55℃で2時間、0.1xSSC、EDTA(20mlの20xSSC+16mlのEDTA、Vf=4L)。
ここに開示した種々のDNA配列に関してインサイツ分析を実施した。これらの分析に用いたオリゴヌクレオチドを、添付図面に示した核酸(又はその相補鎖)と相補的になるように得た。
ここに開示した様々なのDNA配列に関してインサイツ分析を実施した。これらの分析の結果は次の通りである:
(1)DNA95930(TAT110)
1つの分析では、3/3の肺腫瘍、3/3の結腸直腸腺癌、1/1の前立腺癌、3/3の移行細胞癌腫及び3/3の子宮内膜腺癌で有意な発現が観察され、それに対応する正常組織での発現のレベルは顕著に低い。
2番目の独立した分析では、7/7の子宮内膜及び12/15の卵巣腺癌で有意な発現が観察され、それに対応する正常組織での発現のレベルは顕著に低い。
3番目の独立した分析では、24/26の結腸直腸腫瘍試料で有意な発現が観察され、それに対応する正常組織での発現のレベルは顕著に低い。
最後に、4番目の独立した分析では、非悪性前立腺組織の8/26の試料、原発性前立腺癌の55/82の試料及び転移性前立腺癌の5/23の試料で発現が観察されている。
1つの分析では、3/3の肺腫瘍、3/3の結腸直腸腺癌、1/1の前立腺癌、3/3の移行細胞癌腫及び3/3の子宮内膜腺癌で有意な発現が観察され、それに対応する正常組織での発現のレベルは顕著に低い。
2番目の独立した分析では、7/7の子宮内膜及び12/15の卵巣腺癌で有意な発現が観察され、それに対応する正常組織での発現のレベルは顕著に低い。
3番目の独立した分析では、24/26の結腸直腸腫瘍試料で有意な発現が観察され、それに対応する正常組織での発現のレベルは顕著に低い。
最後に、4番目の独立した分析では、非悪性前立腺組織の8/26の試料、原発性前立腺癌の55/82の試料及び転移性前立腺癌の5/23の試料で発現が観察されている。
(3)DNA96930(TAT112)
結腸直腸癌での強い発現。悪性上皮での発現は、近接する良性上皮よりも有意に強いと思われる。更には、試験された前立腺腺癌の23の試料うちの23のすべてに強い発現が観察され、正常な膵臓組織での発現は検出不可能。
1つの分析では、6/6の乳房腫瘍で強いポジティブなシグナルが観察された。他の独立した分析では、4/4の非小細胞肺癌でポジティブなシグナルが観察されており、正常な肺と比べて、その腫瘍は強い発現を有するように思われる。1/1の子宮内膜腺癌は強い発現を示し、3/3の結腸直腺癌は発現に変化を示す。
(5)DNA108809(TAT114)
正常な腎臓組織では発現が観察されなかったが、試験されたすべての腎細胞癌でポジティブなシグナル(n=3)。更に、5/12の胃腫瘍、5/24の結腸直腸腫瘍、3/8の膵臓腫瘍及び1/3の肺腫瘍でポジティブな発現が観察された。正常な非癌性組織発現は、胃及び小腸に限定されている。
(6)DNA176766(TAT132)
正常な子宮内膜組織では発現が観察されないが、試験されたすべての子宮内膜腺癌(n=3)でポジティブなシグナル。
正常な子宮内膜組織では発現が観察されないが、試験されたすべての子宮内膜腺癌(n=3)でポジティブなシグナル。
(8)DNA181162(TAT129)
状況に応じてシグナル強度が弱から強まで変化しながら、新生前立腺上皮が一様にポジティブ。非前立腺組織はネガティブである。
(9)DNA188221(TAT111)
悪性上皮組織を上回る強いシグナルが結腸マルチ腫瘍アレイに見られた。正常な組織では、あるプローブは、より低い2/3の結腸陰窩の内側を覆う上皮組織に特異的なシグナルを示し、シグナルの強度は結腸癌腫でよりも顕著に低い。12/18の結腸直腸腺癌、6/8の転移性腺癌及び2/9の胃腺癌で、ポジティブな発現が観察される。
悪性上皮組織を上回る強いシグナルが結腸マルチ腫瘍アレイに見られた。正常な組織では、あるプローブは、より低い2/3の結腸陰窩の内側を覆う上皮組織に特異的なシグナルを示し、シグナルの強度は結腸癌腫でよりも顕著に低い。12/18の結腸直腸腺癌、6/8の転移性腺癌及び2/9の胃腺癌で、ポジティブな発現が観察される。
(11)DNA210499(TAT123)
1つの分析では、12/14の卵巣腺癌がポジティブ、8/9の子宮内膜腺癌がポジティブである。子宮筋層がそうであるように、正常な卵巣間質はネガティブである。他の正常な卵巣及び子宮組織はネガティブである。
独立した分析では、16/27の非小肺癌腫がポジティブで、そのシグナルは中程度又は強い。
1つの分析では、12/14の卵巣腺癌がポジティブ、8/9の子宮内膜腺癌がポジティブである。子宮筋層がそうであるように、正常な卵巣間質はネガティブである。他の正常な卵巣及び子宮組織はネガティブである。
独立した分析では、16/27の非小肺癌腫がポジティブで、そのシグナルは中程度又は強い。
(13)DNA215609(TAT113)
結腸癌腫で強いシグナルが見られ、正常な結腸では、非常に低レベルのシグナルのみが見られた。肺及び乳房癌腫はネガティブであった。
この遺伝子を発現している唯一の正常な成人組織は、前立腺上皮である。その発現は中程度から強度及び局限的であり、過形成上皮では、さらによく見られる。
検査のための50ケースの原発性前立腺癌が入手可能な1つの分析では、29ケース(58%)がポジティブ、18ケース(36%)がネガティブ、そして3ケース(6%)がはっきりしない。検査のための37ケースの原発性前立腺癌が入手可能な1つの分析では、33ケース(89%)がポジティブ、4ケース(11%)がネガティブである。最後に、検査のための27ケースの原発性前立腺癌が入手可能な他の独立した分析では、14ケース(52%)がポジティブ、11ケース(41%)がネガティブ、そして2ケース(7%)がはっきりしない。
(15)DNA226237(TAT117)
1つの分析では、3つの腎細胞癌腫のうちの2つがポジティブで、正常な腎臓での発現はネガティブである。
1つの分析では、3つの腎細胞癌腫のうちの2つがポジティブで、正常な腎臓での発現はネガティブである。
(17)DNA227087(TAT163)
この分子のためのプローブは、試験された肺、乳房、結腸、膵臓及び子宮内膜癌腫のすべてのケースにおいて、腫瘍関連間質細胞の部分集団でポジティブのシグナルを示した。ラベル化の強度は、たいていはかなり強かった。良性結腸に近接する結腸腺癌のケースでは、ラベル化は腫瘍関連間質に限定され、正常な良性組織はネガティブであった。乳房線維腺腫でも、表皮下間質細胞のラベル化を示した。
この分子のためのプローブは、試験された肺、乳房、結腸、膵臓及び子宮内膜癌腫のすべてのケースにおいて、腫瘍関連間質細胞の部分集団でポジティブのシグナルを示した。ラベル化の強度は、たいていはかなり強かった。良性結腸に近接する結腸腺癌のケースでは、ラベル化は腫瘍関連間質に限定され、正常な良性組織はネガティブであった。乳房線維腺腫でも、表皮下間質細胞のラベル化を示した。
(19)DNA266311(TAT228)
この分子のためのプローブは、試験された肺、乳房、結腸、膵臓及び子宮内膜癌腫のすべてのケースにおいて、腫瘍関連間質細胞の部分集団でポジティブのシグナルを示した。ラベル化の強度は、たいていはかなり強かった。良性結腸に近接する結腸腺癌のケースでは、ラベル化は腫瘍関連間質に限定され、正常な良性組織はネガティブであった。乳房線維腺腫でも、表皮下間質細胞のラベル化を示した。
この分子のためのプローブは、試験された肺、乳房、結腸、膵臓及び子宮内膜癌腫のすべてのケースにおいて、腫瘍関連間質細胞の部分集団でポジティブのシグナルを示した。ラベル化の強度は、たいていはかなり強かった。良性結腸に近接する結腸腺癌のケースでは、ラベル化は腫瘍関連間質に限定され、正常な良性組織はネガティブであった。乳房線維腺腫でも、表皮下間質細胞のラベル化を示した。
(21)DNA266313(TAT230)
この分子のためのプローブは、試験された肺、乳房、結腸、膵臓及び子宮内膜癌腫のすべてのケースにおいて、腫瘍関連間質細胞の部分集団でポジティブのシグナルを示した。ラベル化の強度は、たいていはかなり強かった。良性結腸に近接する結腸腺癌のケースでは、ラベル化は腫瘍関連間質に限定され、正常な良性組織はネガティブであった。乳房線維腺腫でも、表皮下間質細胞のラベル化を示した。
3つの子宮内膜腺腫のうちの2つに発現が見られる。
(23)DNA247486(TAT183)
3つの子宮内膜腺腫のうちの2つに発現が見られる。
(24)DNA227800(TAT131)
1つの分析では、46/64の原発性前立腺癌でポジティブであり、6/14転移性前立腺癌でポジティブである。前立腺上皮で、弱から中程度の発現が見られる。
(25)DNA228199(TAT127)
15の卵巣腫瘍のうちの13で発現が観察される(腺腫及び表面上皮腫瘍)。良性卵巣表面上皮もポジティブである。殆どのポジティブな腫瘍での発現レベルは、強いか又は中程度で、かなり均一である。9つの子宮腺腫のういちの8つで、発現も観察される。23の非小細胞肺癌腫のうちの7つがポジティブである。
13/16の結腸直腸腺癌の悪性細胞が、TAT116発現に関してポジティブである。更には、9/10の転移性腺癌が発現に関してポジティブである。発現は、正常な結腸陰窩の基底部分でも観察される。
(27)DNA247488(TAT189)
13/16の結腸直腸腺癌の悪性細胞が、TAT189発現に関してポジティブである。更には、9/10の転移性腺癌が発現に関してポジティブである。発現は、正常な結腸陰窩の基底部分でも観察される。
(28)DNA236538(TAT190)
13/16の結腸直腸腺癌の悪性細胞が、TAT190発現に関してポジティブである。更には、9/10の転移性腺癌が発現に関してポジティブである。発現は、正常な結腸陰窩の基底部分でも観察される。
(29)DNA247489(TAT191)
13/16の結腸直腸腺癌の悪性細胞が、TAT191発現に関してポジティブである。更には、9/10の転移性腺癌が発現に関してポジティブである。発現は、正常な結腸陰窩の基底部分でも観察される。
61ケースのうち13の非小細胞肺癌腫が、TAT124の発現に関してポジティブである。これらポジティブな腫瘍試料の発現レベルは、正常な成人組織よりも顕著に高い。
(31)DNA231542(TAT100)
上記のようして実施されたインサイツ解析によって、正常な脳(及び他の)組織に比べて、ヒト神経膠腫及びグリア芽腫での有意なアップレギュレーションされた発現が示されている。
(32)DNA231542−1(TAT284)
上記のようにして実施されたインサイツ解析によって、正常な脳(及び他の)組織に比べて、ヒト神経膠腫及びグリア芽腫での有意なアップレギュレーションされた発現が示されている。
(33)DNA231542−2(TAT285)
上記のようにして実施されたインサイツ解析によって、正常な脳(及び他の)組織に比べて、ヒト神経膠腫及びグリア芽腫での有意なアップレギュレーションされた発現が示されている。
(34)DNA297393(TAT285−1)
上記のようにして実施されたインサイツ解析によって、正常な脳(及び他の)組織に比べて、ヒト神経膠腫及びグリア芽腫での有意なアップレギュレーションされた発現が示されている。
15の卵巣上皮悪性腫瘍(腺癌、上皮表面腫瘍、子宮内膜様卵巣癌)のうち14で、TAT102の発現が見られる。また、子宮の9つの子宮内膜腺癌のうちの8つが、TAT102を発現する。更には、27の非小細胞肺癌のうちの24において、TAT102の発現が見られ、ポジティブのケースには、扁平上皮及び腺癌が含まれる。これら組織での発現は、それらに対応する正常組織よりも顕著に高い。
92の乳房腫瘍試料のうちの14が、TAT109発現に関してポジティブである。すべての正常な組織での発現は検出不可能である。
(37)DNA264454(TAT106)
TAT106の発現が38/88の乳房腫瘍で観察される。正常な乳房組織での発現は、弱い又は検出不可能である。
(38)DNA98565(TAT145)
TAT145に関するポジティブのシグナルは、殆どの神経膠腫、グリア芽腫、幾つかの黒色腫、及び正常な脳(主に星状細胞に局在)で観察された。グリア芽腫でのシグナルの強度は、正常な星状細胞よりも大きいように思われた。大多数の試験された神経膠腫及びグリア芽腫がTAT145発現に関してポジティブであったが、大多数の試験された正常な脳の試料は、そのような発現に関してネガティブであった。
TAT152に関するポジティブのシグナルは、殆どの神経膠腫、グリア芽腫、幾つかの黒色腫、及び正常な脳(主に星状細胞に局在)で観察された。グリア芽腫でのシグナルの強度は、正常な星状細胞よりも大きいように思われた。大多数の試験された神経膠腫及びグリア芽腫がTAT152発現に関してポジティブであったが、大多数の試験された正常な脳の試料は、そのような発現に関してネガティブであった。
(40)DNA167234(TAT130)
70の前立腺の原発性腺癌のケースが検査のために入手可能であった。これら70のケースのうち、56(80%)がTAT130発現に関してポジティブである。非前立腺組織でのTAT130発現は、弱い又は検出不可能である。
(41)DNA235621(TAT166)
70の前立腺の原発性腺癌のケースが検査のために入手可能であった。これら70のケースのうち、56(80%)がTAT166発現に関してポジティブである。非前立腺組織でのTAT166発現は、弱い又は検出不可能である。
70/148の乳房癌腫、2/63結腸直腸腺癌、4/42の卵巣腫瘍、9/69の非小細胞肺癌腫、9/67の前立腺腺癌及び5/25の神経膠腫で、ポジティブな発現が観察されている。正常な非癌腫組織での発現は、前立腺及び乳房上皮に限定されていると思われる。
(43)DNA226094(TAT164)
検査されたすべての他の腫瘍及び正常組織(正常な脳組織を含む)はネガティブであったが、37のグリア芽腫試料のうちの21、及び8又は8の神経膠腫が、TAT164発現に関してポジティブであった。
(44)DNA227578(TAT165)
試験された正常な脳の試料で顕著に弱い発現が観察されたが、試験された25のグリア芽腫試料のうちの15が、発現に関してポジティブであった。
ここで開示されたあるTATポリペプチドに対する抗体を調製し、以下のようにして免疫組織化学解析をおこなった。組織切片を最初に5分間、アセトン/エタノール(凍結又はパラフィン包理)中で固定した。次いで、この切片をPBSで洗浄し、その後、アビジン及びビオチン(Vector kit)のそれぞれで10分間ブロックし、次いでPBSで洗浄した。この切片をその後、20分間、10%血清でブロックし、次いで過度の血清を除いた。次いで、一次抗体を1時間、10μg/mlの濃度で切片へ添加し、その後、その切片をPBSで洗浄した。次いで、30分間、ビオチン化二次抗体(抗一次抗体)を切片へ添加し、次いで、その切片をPBSで洗浄した。次いで、30分間、切片をVector ABC kitの試薬に曝し、その後、その切片をPBSで洗浄した。次いで、5分間、切片をジアミノベンジジン(Pierce)に曝し、その後、PBSで洗浄した。次いで、その切片をマイヤーヘマトキシリン(Mayers Hematoxylin)で対比染色し、カバーガラスで覆い視覚化した。免疫組織化学解析は、例えば、Sambrookら, Molecular Cloning:A Laboratory Manual, ニューヨーク:コールド・スプリング・ハーバー研究所出版, 1989及びAusubelら, Current Protocols of Molecular Biology, Unit3.16, John H. Wiley and Sons(1997)に記載のようも実施することができる。これら解析の結果は、以下に示す。
正常な結腸陰窩の先端面よりも、結腸腫瘍の結腸陰窩の先端面で、顕著に高い発現が検出された。更には、TAT112は、正常な膵臓細胞と比較して、膵臓腺癌細胞で有意な過剰発現が見出された。最後に、上記のようにして実施したIHC解析によって、正常な肺組織と比較して肺癌腫で、正常な肺組織と比較して非小細胞肺癌腫で、そして正常な胃組織と比較して胃癌腫において、TAT112が有意に過剰発現していることが示された。
(2)DNA226539(TAT126)
ポジティブな発現は、2/10の子宮腺癌、9/17の卵巣腺癌及び2/20の非小細胞肺癌腫で観察される。この手法を使用して、あらゆる正常な組織でTAT126の発現は検出されなかった。
(3)DNA236511(TAT151)
ポジティブな発現は、2/10の子宮腺癌、9/17の卵巣腺癌及び2/20の非小細胞肺癌腫で観察される。この手法を使用して、あらゆる正常な組織でTAT151の発現は検出されなかった。
上記の実施例の1つ又は複数に記載の腫瘍抗原のように同定されてきたTATポリペプチドを、以下のようにして分析し及び確かめた。発現配列タグ(EST)DNAデータベース(LIFESEQ(登録商標)、インサイト ファーマシューティカルズ,パロアルト,カリフォルニア)を検索し、GEPISによって興味のあるEST配列を同定した。遺伝子発現プロファイリング インシリコ(GEPIS)は、ジェネンテック社で開発されたバイオインフォーマティックスの手法であり、新しい癌治療標的に関する対象とする遺伝子を特徴付ける。GEPISは、大量のEST配列及びライブラリ情報を上手く利用し、遺伝子発現プロファイルを確定する。GEPISは、ESTデータベースでのその発生数との比例相関に基づいて、遺伝子の発現プロファイルを確定することができ、それは、LIFESEQ(登録商標)ESTリレーショナル・データベースとジェネンテック知的財産情報を、厳密及び統計的に意味のある方法で統一することによって作動する。この例では、極めて具体的な分析又は広いスクリーニング課題のいずれかをおこなうために、GEPISを設定することができるが、GEPISを新規腫瘍抗原を同定して交差検定するために用いる。初期スクリーニングのために、GEPISを、特定の組織又は対象とする組織(たいていは対象とする腫瘍組織)での発現と相関するEST配列をLIFESEQ(登録商標)データベースから同定するために使用する。この初期スクリーニングで同定されるEST配列(又は、初期スクリーニングで得られた複数の関連及び重複するEST配列を整列させることによって得られるコンセンサス配列)は、次に、少なくとも1つのコードされたタンパク質の膜貫通ドメインの存在を同定することを意図するスクリーニングへ供した。最後に、対象とする種々の配列に関する完全な組織発現プロファイルを作成するために、GEPISを用いた。この型のスクリーニングバイオインフォーマティックスを用いて、他の癌及び/又は正常非癌牲組織と比較して、特定の型の癌又は幾つかの癌で顕著に過剰発現しているのと同じように、種々のTATポリペプチド(及びそれらのコード化核酸分子)が同定された。的中したGEPISの割合は、例えば、組織特異性、腫瘍特異性及び正常で必須及び/又は正常な増殖組織での発現レベルを含む幾つかの基準に基づく。以下のものは、組織発現プロファイルがGEPISによって確かめられた分子のリストであり、他の腫瘍及び/又は正常組織と比較して、特定の腫瘍又は腫瘍での高組織発現及び発現の顕著な上方制御、及び正常で必須及び/又は正常な増殖組織でのあるいは比較的に低い発現を証明する。従って、以下に示した分子は、哺乳動物の癌の診断及び治療にとって優れたポリペプチド標的である。
DNA77507 (TAT161) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA77507 (TAT161) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA77507 (TAT161) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA77507 (TAT161) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA77507 (TAT161) 肝臓腫瘍 正常な肝臓組織
DNA77507 (TAT161) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA77507 (TAT161) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA77507 (TAT161) 直腸腫瘍 正常な直腸組織
DNA77507 (TAT161) 皮膚腫瘍 正常な皮膚組織
DNA77507 (TAT161) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA77507 (TAT161) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA77507 (TAT161) 軟部組織腫瘍 正常な軟部組織
DNA77507 (TAT161) 骨腫瘍 正常な骨組織
DNA82343 (TAT157) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA82343 (TAT157) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA82343 (TAT157) 胃組織 正常な胃組織
DNA82343 (TAT157) 胸腺腫瘍 正常な胸腺腫瘍
DNA82343 (TAT157) 小腸腫瘍 正常な小腸組織
DNA87994 (TAT160) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA87994 (TAT160) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA87994 (TAT160) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA87994 (TAT160) 食道腫瘍 正常な食道組織
DNA87994 (TAT160) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA87994 (TAT160) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA88131 (TAT158) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA88131 (TAT158) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA88131 (TAT158) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA88131 (TAT158) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA88131 (TAT158) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA88131 (TAT158) 胃組織 正常な胃組織
DNA88131 (TAT158) 膀胱腫瘍 正常な膀胱組織
DNA88131 (TAT158) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA95930 (TAT110) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA95930 (TAT110) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA95930 (TAT110) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA95930 (TAT110) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA95930 (TAT110) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA95930 (TAT110) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA95930-1 (TAT210) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA95930-1 (TAT210) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA95930-1 (TAT210) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA95930-1 (TAT210) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA95930-1 (TAT210) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA95930-1 (TAT210) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA96917 (TAT159) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA96917 (TAT159) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA96917 (TAT159) 肝臓腫瘍 正常な肝臓組織
DNA96917 (TAT159) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA96930 (TAT112) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA96930 (TAT112) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA96930 (TAT112) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA96930 (TAT112) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA96930 (TAT112) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA96930 (TAT112) 胃組織 正常な胃組織
DNA96936 (TAT147) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA96936 (TAT147) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA96936 (TAT147) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA96936 (TAT147) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA98565 (TAT145) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA98565 (TAT145) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA246435 (TAT152) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA246435 (TAT152) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA98591 (TAT162) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA98591 (TAT162) 小腸腫瘍 正常な小腸組織
DNA98591 (TAT162) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA98591 (TAT162) 食道腫瘍 正常な食道組織
DNA108809 (TAT114) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA108809 (TAT114) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA108809 (TAT114) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA108809 (TAT114) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA143493 (TAT103) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA167234 (TAT130) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA235621 (TAT166) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA176766 (TAT132) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA176766 (TAT132) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA236463 (TAT150) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA236463 (TAT150) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA181162 (TAT129) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA188221 (TAT111) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA188221 (TAT111) 肝臓腫瘍 正常な肝臓組織
DNA188221 (TAT111) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA233876 (TAT146) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA233876 (TAT146) 肝臓腫瘍 正常な肝臓組織
DNA233876 (TAT146) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA193891 (TAT148) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA193891 (TAT148) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA248170 (TAT187) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA248170 (TAT187) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA194628 (TAT118) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA246415 (TAT167) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA215609 (TAT113) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA220432 (TAT128) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA226094 (TAT164) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA226094 (TAT164) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA226094 (TAT164) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA226094 (TAT164) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA226165 (TAT122) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA226165 (TAT122) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA226165 (TAT122) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA226165 (TAT122) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA226237 (TAT117) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA246450 (TAT168) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA246450 (TAT168) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA226456 (TAT144) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA226456 (TAT144) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA226456 (TAT144) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA226456 (TAT144) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA226456 (TAT144) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA237637 (TAT188) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA237637 (TAT188) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA237637 (TAT188) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA237637 (TAT188) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA237637 (TAT188) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA226539 (TAT126) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA226539 (TAT126) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA226539 (TAT126) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA226539 (TAT126) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA236511 (TAT151) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA236511 (TAT151) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA236511 (TAT151) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA236511 (TAT151) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA226771 (TAT115) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA227087 (TAT163) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA227087 (TAT163) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA227087 (TAT163) 内分泌腫瘍 正常な内分泌組織
DNA227087 (TAT163) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA227087 (TAT163) 肝臓腫瘍 正常な肝臓組織
DNA227087 (TAT163) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA227087 (TAT163) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA227087 (TAT163) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA227087 (TAT163) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA227087 (TAT163) 膀胱腫瘍 正常な膀胱組織
DNA266307 (TAT227) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA266307 (TAT227) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA266307 (TAT227) 内分泌腫瘍 正常な内分泌組織
DNA266307 (TAT227) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA266307 (TAT227) 肝臓腫瘍 正常な肝臓組織
DNA266307 (TAT227) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA266307 (TAT227) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA266307 (TAT227) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA266307 (TAT227) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA266307 (TAT227) 膀胱腫瘍 正常な膀胱組織
DNA266311 (TAT228) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA266311 (TAT228) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA266311 (TAT228) 内分泌腫瘍 正常な内分泌組織
DNA266311 (TAT228) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA266311 (TAT228) 肝臓腫瘍 正常な肝臓組織
DNA266311 (TAT228) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA266311 (TAT228) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA266311 (TAT228) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA266311 (TAT228) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA266311 (TAT228) 膀胱腫瘍 正常な膀胱組織
DNA266312 (TAT229) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA266312 (TAT229) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA266312 (TAT229) 内分泌腫瘍 正常な内分泌組織
DNA266312 (TAT229) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA266312 (TAT229) 肝臓腫瘍 正常な肝臓組織
DNA266312 (TAT229) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA266312 (TAT229) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA266312 (TAT229) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA266312 (TAT229) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA266312 (TAT229) 膀胱腫瘍 正常な膀胱組織
DNA266313 (TAT230) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA266313 (TAT230) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA266313 (TAT230) 内分泌腫瘍 正常な内分泌組織
DNA266313 (TAT230) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA266313 (TAT230) 肝臓腫瘍 正常な肝臓組織
DNA266313 (TAT230) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA266313 (TAT230) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA266313 (TAT230) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA266313 (TAT230) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA266313 (TAT230) 膀胱腫瘍 正常な膀胱組織
DNA227224 (TAT121) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA227224 (TAT121) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA227224 (TAT121) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA227224 (TAT121) 皮膚腫瘍 正常な皮膚組織
DNA247486 (TAT183) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA247486 (TAT183) 子宮内膜腫瘍 正常な子宮内膜組織
DNA247486 (TAT183) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA247486 (TAT183) 皮膚腫瘍 正常な皮膚組織
DNA227578 (TAT165) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA227800 (TAT131) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA227800 (TAT131) 腎臓腫瘍 正常な腎臓組織
DNA227904 (TAT140) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA228199 (TAT127) 子宮腫瘍 正常な子宮組織
DNA228199 (TAT127) 卵管腫瘍 正常な卵管組織
DNA228199 (TAT127) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
DNA228199 (TAT127) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA228201 (TAT116) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA247488 (TAT189) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA236538 (TAT190) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA247489 (TAT191) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA231312 (TAT143) 結腸腫瘍 正常な結腸組織
DNA231542 (TAT100) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA231542 (TAT100) 神経膠腫 正常なグリア組織
DNA231542-1 (TAT284) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA231542-1 (TAT284) 神経膠腫 正常なグリア組織
DNA231542-2 (TAT285) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA231542-2 (TAT285) 神経膠腫 正常なグリア組織
DNA297393 (TAT285-1) 脳腫瘍 正常な脳組織
DNA297393 (TAT285-1) 神経膠腫 正常なグリア組織
DNA232754 (TAT125) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA236246 (TAT153) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA236343 (TAT104) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA236493 (TAT141) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA236493 (TAT141) グリア芽腫腫瘍 正常なグリア組織
DNA236534 (TAT102) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA236534 (TAT102) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA236534 (TAT102) 膵臓腫瘍 正常な膵臓組織
DNA236534 (TAT102) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA236534 (TAT102) 膀胱腫瘍 正常な膀胱組織
DNA247480 (TAT142) 肺腫瘍 正常な肺組織
DNA264454 (TAT106) 乳房腫瘍 正常な乳房組織
DNA264454 (TAT106) 前立腺腫瘍 正常な前立腺組織
DNA264454 (TAT106) 卵巣腫瘍 正常な卵巣組織
以下の方法は、TATをコードする核酸配列のハイブリダイゼーションプローブとしての利用、すなわち哺乳動物における腫瘍の存在の診断を示している。
ここに開示されている完全長又は成熟TATをコード化配列を含むDNAは、ヒト組織cDNAライブラリ又はヒト組織ゲノムライブラリの相同的なDNA(TATの天然発生変異体をコードするもの等)のスクリーニングのためのプローブとして用いられる。
どちらかのライブラリDNAを含むフィルターのハイブリダイゼーション及び洗浄を、次の高ストリンジェンシー条件下において実施する。放射標識TAT誘導プローブのフィルターへのハイブリダイゼーションを、50%ホルムアミド、5xSSC、0.1%SDS、0.1%ピロリン酸ナトリウム、50mMリン酸ナトリウム、pH6.8、2xデンハード液、及び10%デキストラン硫酸の溶液中において42℃で20時間実施する。フィルターの洗浄は、0.1xSSC及び0.1%SDS水溶液中において42℃で実施する。
次いで、この分野で知られている標準的技術を用いて、完全長天然配列TATをコードするDNAと所望の配列同一性を有するDNAを同定することができる。
この実施例は、大腸菌中における組み換え発現によるTATの非グリコシル化型の調製を例証する。
選択したPCRプライマーを利用して、TATをコードするDNA配列を最初に増幅する。このプライマーは、選択した発現ベクター上の制限酵素部位に対応する制限酵素部位を含まなければならない。種々の発現ベクターを使用することができる。適したベクターの例としては、アンピシリン及びテトラサイクリン耐性に関する遺伝子を含むpBR322(大腸菌由来;Bolivarら, Gene, 2:95 (1977)を参照のこと)がある。このベクターを制限酵素によって消化し、脱リン酸化する。次いで、PCR増幅配列をベクターへライゲーションする。このベクターは、好ましくは抗生物質耐性遺伝子、trpプロモーター、ポリhisリーダー(最初の6つのSTIIコドン、ポリhis配列、及びエンテロキナーゼ切断部位を含む)、TATコード領域、ラムダ転写集結因子及びargU遺伝子をコードする配列を含む。
選択したクローンを、抗生物質で補填されたLBブロスのような液体培地で一晩かけて成長させることができる。次いで、この一晩の培養を、より大きなスケールでの培養を播種するために使用してもよい。そして、細胞を所望の光学密度になるまで成長させ、その間に発現プロモーターが作用し始める。
更に数時間、細胞を培養した後に、遠心分離によって細胞を収集することが可能である。遠心分離によって得られた細胞ペレットは、当該分野で公知の様々な薬剤を使用して可溶化でき、次いで、この溶解したTATタンパク質を、タンパク質の堅固な結合を可能にする条件下において、金属キレート化カラムを用いて精製することが可能である。
ここで開示されたあるTATポリペプチドは、上記の方法によって成功裏に発現し、精製された。
この実施例は、哺乳動物細胞での組み換え発現によるTATの潜在的なグリコシル化形態の調製を例証する。
発現ベクターとしては、ベクターpRK5(1989年3月15日公開の欧州特許第307,247号を参照)を用いる。場合によっては、上記のSambrookらに記載のようなライゲーション方法を用いて、選択した制限酵素でTAT DNAをpRK5とライゲーションし、TAT DNAの挿入を可能にする。その結果として生じたベクターをpRK5−TATと呼ぶ。
またTATは、一過性発現法によってCHO及び/又はCOS細胞で、他の安定な発現方法によってCHO細胞で発現させてもよい。
CHO細胞における安定な発現は、以下の方法を用いて実施された。タンパク質を、それぞれのタンパク質の可溶化形態のコード配列(例えば、細胞外ドメイン)がヒンジ、CH2及びCH2ドメイン及び/又はポリ-Hisタグ形態を含むIgG1定常領域配列へ融合しているIgGコンストラクト(イムノアドヘシン)として発現させる。
所望のプラスミドDNAの12マイクログラムを、市販の形質移入試薬Superfect(登録商標)(Quiagen), Dosper(登録商標)及びFugene(登録商標)(Boehringer Mannheim)を使用して、約1千万のCHO細胞に導入する。この細胞を、上記のLucas等に記載されているように成長させる。下記に記載のような更なる成長及び生産のために、約3x107の細胞をアンプルで凍結する。
ここに開示したあるTATポリペプチドが、この技術を用いることによって成功裏に発現し、精製された。
以下の方法は、酵母菌中でのTATポリペプチドの組換え発現を示す。
第1に、ADH2/GAPDHプロモーターからのTATの細胞内産生又は分泌のために、酵母菌発現ベクターを作成する。TATをコードするDNA及びプロモーターを、選択したプラスミドの適切な制限酵素部位に挿入してTATの細胞内発現を指示する。分泌のために、TATをコードするDNAを、選択したプラスミドへ、ADH2/GAPDHプロモーターをコードするDNA、天然TATシグナルペプチド又は他の哺乳動物シグナルペプチド、又は、例えば酵母菌α因子又はインベルターゼ分泌シグナル/リーダー配列、並びに(必要ならば)TATの発現のためのリンカー配列とともにクローニングすることができる。
組換えTATは、その後、遠心分離及び続く選択したカートリッジフィルターを用いて培地を濃縮することよって、発酵培地から酵母菌細胞を取り除くことで単離及び精製できる。TATを含む濃縮物を、選択したカラムクロマトグラフィー樹脂を用いてさらに精製することができる。
ここに開示したあるTATポリペプチドが、この技術を用いることによって成功裏に発現し、精製された。
以下の方法は、バキュロウイルス感染昆虫細胞におけるTATの組換え発現を示す。
TATをコードする配列を、バキュロウイルス発現ベクターに含まれるエピトープタグの上流に融合させる。このようなエピトープタグには、ポリ-hisタグ及び免疫グロブリンタグ(IgGのFc領域など)が含まれる。pVL1393(Novagen)などの市販されているプラスミドから誘導されるプラスミドを含む、種々のプラスミドを用いることができる。簡単には、TAT又はTATコード配列の所望部分、例えば膜貫通タンパク質の細胞外ドメインをコードする配列、又はタンパク質が細胞外である場合の成熟タンパク質をコードする配列が、5’及び3’領域に相補的なプライマーによるPCRによって増幅される。この5’プライマーは、隣接する(選択された)制限酵素部位を包含していてもよい。この生成物を、その後、選択された制限酵素で消化し、発現ベクターへサブクローニングする。
あるいは、IgGタグ(又はFcタグ)TATの精製は、例えば、プロテインA又はプロテインGカラムクロマトグラフィーを含む公知のクロマトグラフィー技術を用いて実施できる。
ここに開示したあるTATポリペプチドが、この技術を用いることによって成功裏に発現し、精製された。
この実施例は、TATと特異的に結合できるモノクローナル抗体の調製を例示する。
モノクローナル抗体の生成のための技術は、この分野で知られており、例えば、上掲のGodingに記載されている。用いられ得る免疫原には、精製TAT、TATを含む融合タンパク質、細胞表面に組換えTATを発現する細胞が含まれる。免疫原の選択は、当業者が過度の実験をせずにおこなうことができる。
天然又は組換えTATポリペプチドは、この分野の種々の標準的なタンパク質精製方法によって精製され得る。例えば、プロ-TATポリペプチド、成熟TATポリペプチド、又はプレ-TATポリペプチドは、対象とするTATポリペプチドに特異的な抗体を用いる免疫親和性クロマトグラフィーによって精製される。一般に、免疫親和性カラムは、抗TATポリペプチド抗体を活性化クロマトグラフィー樹脂に共有結合させて作成する。
対象であるTATポリペプチドを発現する哺乳動物は、標準的な発現ベクター及びクローニング技術を使用して得ることが可能である。場合によっては、対象であるTATポリペプチドを発現する多くの腫瘍細胞株は、例えば、ATCCを通して公的に入手可能であり、標準ELISA又はFACS解析を使用して日常的に同定することができる。抗-TATポリペプチドモノクローナル抗体(及びその毒素結合誘導体)は、その後、インビトロでTATポリペプチド発現細胞を死滅させる抗体の能力を確かめるためにアッセイに用いることが可能である。
コンジュゲートしていない抗-TAT112モノクローナル抗体の効果を試験するために、PC3.gD.NCAクローンの3細胞(上記の実施例14に記載のようにして得た)の皮下注射を脇腹に受ける24時間前に、抗-TAT112抗体をヌードマウスへ腹膜内注射した。以後の研究のために、週に2回の抗体の注射を続けた。週に2回、腫瘍容積を測定した。
DM1-コンジュゲート抗-TAT112抗体の効果を試験するために、PC3.gD.NCAクローンの3細胞(上記の実施例14に記載のようにして得た)をヌードマウスの脇腹へ接種した。腫瘍がおよそ100mm3の平均容積に達した場合、マウスを、週に1回又は2回のいずれかで静脈注射によってDM1-コンジュゲート抗-TAT112抗体で処置した。
ノーザンブロット解析を、基本的にSambrookら, 上掲による記載のようにして実施した。DNA231542,DNA231542−1,DNA231542−2及びDNA297393に由来するプローブを使用するノーザンブロット解析によって、正常なヒト脳組織と比較して、ヒト神経膠腫組織での発現の顕著なアップレギュレーションが示されている。
Claims (12)
- (a)図107(配列番号:107)に示されたアミノ酸配列;
(b)その結合シグナルペプチド配列を欠く、図107(配列番号:107)に示されたアミノ酸配列;
(c)その結合シグナルペプチド配列を有する、図107(配列番号:107)に示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(d)その結合シグナルペプチド配列を欠く、図107(配列番号:107)に示されたポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列;
(e)図29(配列番号:29)に示されたヌクレオチド配列によってコードされているアミノ酸配列;又は
(f)図29(配列番号:29)に示されたヌクレオチド配列の完全長コード化領域によってコードされるアミノ酸配列:
を有するポリペプチドと結合する抗体にコンジュゲートされた成長阻害剤を含んでなる抗体コンジュゲートからなるヒト肺および/または卵巣腫瘍を標的とする薬剤。 - モノクローナル抗体を含む請求項1に記載の薬剤。
- Fv、単鎖Fv(scFv)、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’) 2 、ダイアボディ、直鎖状抗体、及びF(ab’) 2 二重特異性抗体から選択される抗体断片を含む請求項1に記載の薬剤。
- キメラ又はヒト化抗体を含む、請求項1に記載の薬剤。
- 前記成長阻害剤が細胞傷害剤を含む、請求項1に記載の薬剤。
- 細胞傷害剤が毒素、抗生物質、放射性同位元素及び核酸分解酵素で構成される群から選択される、請求項5に記載の薬剤。
- 細胞傷害剤が毒素である、請求項5に記載の薬剤。
- 毒素がメイタンシノイド及びカリチェアミシンで構成される群から選択される、請求項7に記載の薬剤。
- 毒素がメイタンシノイドである、請求項7に記載の薬剤。
- 細菌で産生される請求項1に記載の薬剤。
- CHO細胞で産生される請求項1に記載の薬剤。
- 検出可能なようにラベルされている請求項1に記載の薬剤。
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