JP4834080B2 - グルコピラノシル置換ベンジル−ベンゼン誘導体の調製方法及びこれらの方法における中間体 - Google Patents

グルコピラノシル置換ベンジル−ベンゼン誘導体の調製方法及びこれらの方法における中間体 Download PDF

Info

Publication number
JP4834080B2
JP4834080B2 JP2008510573A JP2008510573A JP4834080B2 JP 4834080 B2 JP4834080 B2 JP 4834080B2 JP 2008510573 A JP2008510573 A JP 2008510573A JP 2008510573 A JP2008510573 A JP 2008510573A JP 4834080 B2 JP4834080 B2 JP 4834080B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
tetrahydrofuran
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2008510573A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008540489A (ja
Inventor
マティアス エックハルト
フランク ヒンメルスバッハ
シァオ ジュン ワン
シウフェン スン
リー ザン
ウェンジュン タン
ディレープクマー クリシュナムアティ
クリス エイチ セナナヤケ
ゼンシュー ハン
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36649807&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP4834080(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング filed Critical ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Publication of JP2008540489A publication Critical patent/JP2008540489A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4834080B2 publication Critical patent/JP4834080B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/247—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/02—Lithium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/02—Magnesium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

本発明は式Ｉ
Figure 0004834080
（式中、置換基R1及びR3は以下に定義されるとおりである）
のグルコピラノシル置換ベンジル-ベンゼン誘導体の調製方法に関する。更に、本発明はグルコピラノシル置換ベンジル-ベンゼン誘導体の調製方法の中間体及び出発物質の調製方法に関する。加えて、本発明はこのような中間体及び出発物質に関する。
国際特許出願WO 2005/092877には、一般式
Figure 0004834080
（式中、基R1〜R6及びR7a、R7b、R7cはそこに定義されたとおりである）
のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体が記載されている。このような化合物はナトリウム依存性グルコースコトランスポーターSGLT、特にSGLT2に対する有益な抑制効果を有する。
本発明の目的は式Ｉのグルコピラノシル置換ベンジル-ベンゼン誘導体の新規調製方法、特に生成物が高収率、高い鏡像体純度又はジアステレオマー純度で得られ、かつ低い技術的費用及び高スペース／時間歩留まりで商業規模の生成物の製造を可能にする方法を見出すことである。
本発明の別の目的は前記製造方法の出発物質の調製方法を提供することである。
本発明の更なる目的は本発明の方法における新規中間体及び出発物質に関する。
本発明のその他の目的は先の記載及び以下の記載から直接に当業者に明らかになるであろう。
第一の局面において、本発明は一般式Ｉ
Figure 0004834080
（式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R3は水素を表す）
の化合物の調製方法であって、
一般式II
Figure 0004834080
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、但し、少なくとも一つの置換基R2が水素ではないことを条件とし、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい）
の化合物において、水素ではない保護基R2を開裂、特に加水分解することを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第二の局面において、本発明は一般式II
Figure 0004834080
（式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい）
の化合物の調製方法であって、
一般式III
Figure 0004834080
（式中、R1及び夫々のR2は先に定義されたとおりであり、かつ
R'は水素、C1-6-アルキル、(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、
“アリール”という用語は先に定義されたとおりである）
の化合物を還元剤と反応させることを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第三の局面において、本発明は一般式III
Figure 0004834080
（式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、かつ
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
R'は水素、C1-6-アルキル、(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい）
の化合物の調製方法であって、
一般式VI
Figure 0004834080
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＭはLi又はMgHal（式中、HalはCl、Br又はＩを表す）を表す）
の有機金属化合物、又は
金属交換反応により得られたその誘導体
（式VIのその化合物はハロゲン金属交換又は一般式Ｖ
Figure 0004834080
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＸはBr又はＩを表す）
のハロゲン-ベンジルベンゼン化合物の炭素-ハロゲン結合中の金属の挿入そして必要によりその後の金属交換反応により得られてもよい）
を、一般式IV
Figure 0004834080
（式中、R2は先に定義されたとおりである）
のグルコノラクトンに付加し、
次いで得られた付加物を酸の存在下で水又はアルコールR'-OH（式中、R'はC1-6-アルキルを表す）と反応させ、必要により水（式中、R'がＨを表す）との反応で得られた生成物をアシル化剤とのその後の反応で式III（式中、R'が(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、“アリール”という用語は先に定義されたとおりである）の生成物に変換することを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第四の局面において、本発明は一般式XXXIII
Figure 0004834080
（式中、
R1及びR2は先に、また後に定義されるとおりである）
の化合物の調製方法であって、
一般式XXX
Figure 0004834080
（式中、R2は先に定義されたとおりである）
の保護されたD-グルカールを金属化して式XXXI
Figure 0004834080
（式中、R2は先に定義されたとおりであり、かつＭはリチウム又はマグネシウム部分を表す）
の金属化D-グルカール
（これは必要により金属交換されて式XXXI（式中、Ｍがマグネシウム、亜鉛、インジウム、ホウ素、スズ、ケイ素又はクロム部分を表す）の金属化D-グルカールを得てもよい）を得、そして
式XXXIの金属化又は金属交換されたD-グルカールを遷移金属触媒の存在下で式Ｖ
Figure 0004834080
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＸは脱離基を表す）
のアグリコンと反応させて式XXXII
Figure 0004834080
（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりである）
のグルカール誘導体を得、そして
式XXXIIのグルカール誘導体をグルカール部分の二重結合への水の付加、特に二重結合のハイドロボレーションそしてその後の炭素-ホウ素結合の開裂又は二重結合のエポキシド化もしくはジヒドロキシル化そしてその後の得られたアノマーの炭素-酸素結合の還元により式XXXIIIの生成物に変換することを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第五の局面において、本発明は一般式XXXIII
Figure 0004834080
（式中、
R1及びR2は先に、また後に定義されるとおりである）
の化合物の調製方法であって、
式XXX
Figure 0004834080
（式中、R2は先に定義されたとおりである）
の保護されたD-グルカールをエポキシド化して式XXXIV
Figure 0004834080
（式中、R2は先に定義されたとおりである）
の相当するグルカールオキサイドを得、そして
式XXXIVのグルカールオキサイドを式VI
Figure 0004834080
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＭはリチウム、マグネシウム、亜鉛、インジウム、アルミニウム又はホウ素部分を表す）
の金属化アグリコンと反応させて式XXXIIIの生成物を得ることを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第六の局面において、本発明は一般式II
Figure 0004834080
（式中、R1、R2は先に、また後に定義されるとおりである）
の化合物の調製方法であって、
式XXXV
Figure 0004834080
（式中、R2は先に定義されたとおりであり、かつ
HalはＦ、Cl、Br、C1-3-アルキルカルボニルオキシ、C1-3-アルキルオキシカルボニルオキシ又はC1-3-アルキルオキシを表す）
のグルコース誘導体を式VI
Figure 0004834080
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＭはリチウム、マグネシウム、亜鉛、インジウム又はホウ素部分を表す）
の金属化アグリコンと反応させて式IIの生成物を得ることを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第七の局面において、本発明は一般式Ｖ
Figure 0004834080
（式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
Ｘは臭素原子又はヨウ素原子を表す）
の化合物の調製方法であって、
式XII
Figure 0004834080
（式中、Ｘは先に定義されたとおりである）
の塩化ベンゾイル誘導体、又はこれらの誘導体、例えば、ベンゾイル酸無水物、エステルもしくはベンゾニトリルを触媒の存在下で式XXVII
Figure 0004834080
（式中、Z5はフッ素原子、塩素原子又はヨウ素原子を表す）
のハロベンゼンと反応させて式XXVI
Figure 0004834080
（式中、Ｘ及びZ5は先に定義されたとおりである）
の中間体化合物を得、そして
式XXVIの中間体化合物を塩基の存在下で、好ましくは溶媒又は溶媒の混合物中で、R1-OH（式中、R1は先に定義されたとおりである）、又はこれらの陰イオンと反応させて式VII
Figure 0004834080
（式中、Ｘ及びR1は先に定義されたとおりである）
のベンゾフェノン誘導体を得、そして
式VIIのベンゾフェノン誘導体をルイス酸の存在下で、好ましくは溶媒又は溶媒の混合物中で、還元剤と反応させて前記式Ｖの化合物を完成することを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第八の局面において、本発明は一般式II
Figure 0004834080
（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりである）
の化合物の調製方法であって、
式Ｖ
Figure 0004834080
（式中、Ｘ及びR1は先に定義されたとおりである）
のアグリコンを本発明の第七の局面の方法により得、そして
前記一般式Ｖのハロゲン-ベンジルベンゼン化合物をハロゲン-金属交換又は一般式Ｖのハロゲン-ベンジルベンゼン化合物の炭素-ハロゲン結合中の金属の挿入、及び必要によりその後の金属交換反応により式VI
Figure 0004834080
（式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＭはLi又はMgHal（式中、HalはCl、Br又はＩを表す）を表す）
の有機金属化合物に変換し、そして
前記式VIの有機金属化合物を本発明の第三の局面の方法に従って一般式IV
Figure 0004834080
（式中、R2は先に定義されたとおりである）
のグルコノラクトンと反応させて式III
Figure 0004834080
（式中、R2、R'及びR1は先に定義されたとおりである）
の中間体を得、そして
前記式IIIの中間体を本発明の第二の局面の方法に従って還元剤と反応させて式IIの化合物を得ることを特徴とする、上記化合物の調製方法に関する。
第九の局面において、本発明は一般式II
Figure 0004834080
の化合物に関する。
式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、但し、少なくとも一つの置換基R2が水素を表さないことを条件とし、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい。
更なる局面において、本発明は一般式III
Figure 0004834080
の化合物に関する。
式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基又はアリール基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
R'は水素、C1-6-アルキル、(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい。
更なる局面において、本発明は一般式VI
Figure 0004834080
の化合物に関する。
式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
ＭはLi又はMgHal（式中、HalはCl、Br又はＩを表す）を表す。
更なる局面において、本発明は一般式Ｖ
Figure 0004834080
の化合物に関する。
式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
ＸはBr又はＩを表す。
更なる局面において、本発明は一般式VII
Figure 0004834080
の化合物又は式XIX
Figure 0004834080
の化合物に関する。
式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
ＸはBr又はＩを表す。
更なる局面において、本発明は一般式XXVI
Figure 0004834080
の化合物に関する。
式中、
ＸはBr又はＩを表し、かつ
Ｚはヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4-アルキル-スルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリール-C1-3-アルキル-スルホニルオキシ、ジ-(C1-6-アルキルオキシ)-ボロニル、ジ-ヒドロキシ-ボロニル、KF3B、NaF3B又はLiF3Bを表し、かつ
“アリール”という用語は先に定義されたとおりである。
更なる局面において、本発明は一般式XXXII
Figure 0004834080
の化合物に関する。
式中、
R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、
Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい。
特にことわらない限り、基、残基及び置換基、特にR1、R2、R3、R'、Ra、Rb、Rc、L1、Ｍ、Ｘ及びＺは、先に、また以下に定義されるとおりである。
残基、置換基又は基が化合物中に数回現れる場合、それらは同じ又は異なる意味を有してもよい。
本発明の方法及び化合物において、基及び置換基の下記の意味が好ましい。
R1はR-テトラヒドロフラン-3-イル又はS-テトラヒドロフラン-3-イルを表すことが好ましい。
R2は水素、メチルカルボニル、エチルカルボニル又はトリメチルシリルを表すことが好ましい。
Ra、Rb、Rcは互いに独立にメチル、エチル、n-プロピルもしくはi-プロピル、tert.-ブチル又はフェニル、最も好ましくはメチルを表すことが好ましい。
R'は水素、メチル又はエチルを表すことが好ましい。
以下に、本発明の方法が詳しく記載される。
スキーム０は化合物II中に存在する水素ではない保護基R2の除去による化合物IIから化合物Ｉへの変換を示し、式中、R1、R2及びR3は先に定義されたとおりである。
スキーム０：保護基の除去による式ＩのC-グリコシドの合成
Figure 0004834080
使用されたあらゆるアシル保護基は、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で開裂される。
トリフルオロアセチル基R2は必要により溶媒、例えば、酢酸の存在下で50〜120℃の温度で酸、例えば、塩酸で処理することにより、又は必要により溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はメタノールの存在下で０〜50℃の温度で水酸化ナトリウム溶液で処理することにより開裂されることが好ましい。
使用されたあらゆるアセタール又はケタール保護基R2は、例えば、水性溶媒又は溶媒の水性混合物、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で加水分解により、又は、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で開裂される。
シリル基R2、例えば、トリメチルシリルは、例えば、水、水性溶媒混合物又は低級アルコール、例えば、メタノールもしくはエタノール中で塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドの存在下で開裂される。水性溶媒又はアルコール溶媒の中で、酸、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸がまた好適である。有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン中の開裂につき、フッ化物試薬、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドを使用することがまた好適である。
ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基R2は、例えば、触媒、例えば、パラジウム／木炭の存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の周囲温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧力で水素を用いて水添分解により開裂されることが有利である。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基は、トリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で開裂されることが好ましい。
tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基R2はトリフルオロ酢酸もしくは塩酸の如き酸で処理することにより、又は、必要により溶媒、塩化メチレン、ジオキサン、メタノールもしくはジエチルエーテルを使用してヨードトリメチルシランで処理することにより開裂されることが好ましい。
式IIのグルコース誘導体は化合物III（スキーム１）のアノマー炭素-酸素結合の還元により合成されてもよい（スキーム１）。
スキーム１：化合物IIIの還元
Figure 0004834080
R'及びR1は先に定義されたとおりである。R2は先に定義されたとおりであり、例えば、水素、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、ベンジル又は置換ベンジルを表す。二つの隣接基R2が互いに結合されてブリッジ基を形成する場合、それらはアセタール、例えば、ベンジリデンアセタール、ケタール、例えば、イソプロピリデンケタール、又はジオキサンの生成をもたらすエチレン基、例えば、ピラノースの酸素原子にブチレン基の２位及び３位を介して結合される2,3-ジメトキシ-ブチレンとの組み合わせを形成することが好ましい。R2の好ましい意味は水素又はトリ-(C1-3-アルキル)シリル、例えば、トリメチルシリル又はトリイソプロピルシリルである。R'は水素又はC1-4-アルキル、特にメチル又はエチルを表すことが好ましい。
その還元はルイス酸の存在下で、又はそれを用いないで還元剤で行なわれてもよい。好適な還元剤として、例えば、シラン、例えば、トリエチルシラン、トリプロピルシラン、トリイソプロピルシラン、又はジフェニルシラン、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化亜鉛、ボラン錯体、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、或いはヨウ化サマリウムが挙げられる。好適なルイス酸は、例えば、三フッ化ホウ素エーテラート、トリメチルシリルトリフレート、三塩化チタン、四塩化スズ、スカンジウムトリフレート、銅(II)トリフレート、もしくはヨウ化亜鉛であり、また好適なルイス酸はブレンステッド酸、例えば、塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は酢酸である。還元剤に応じて、還元はルイス酸を用いないで行なわれてもよい。その反応は溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、水、又はこれらの混合物中で行なわれてもよい。溶媒は還元剤及び任意のルイス酸に鑑みて選ばれることが好ましい。好ましい反応温度は-80〜120℃、更に好ましくは-30〜80℃である。
試薬の一つの特に好適な組み合わせは、例えば、トリエチルシラン及び三フッ化ホウ素エーテラートからなり、これはアセトニトリル、ジクロロメタン、又はこれらの混合物中で-60℃〜60℃の温度で都合よく使用される。
その反応は水の不在下で、特に2000ppm以下、更に好ましくは1000ppm以下の反応混合物中の水の含量で行なわれることが好ましい。
上記還元剤に加えて、水素が意図される還元に使用されてもよい。この変換は遷移金属触媒、例えば、パラジウム／木炭、酸化パラジウム、酸化白金、又はラネーニッケルの存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水、又は酢酸中で-40℃〜100℃の温度で１〜10トルの水素圧力で行なわれてもよい。
式IIIのグルコース誘導体はD-グルコノラクトン又はその誘導体から有機金属化合物の形態の所望のベンジルベンゼン化合物を反応させることにより合成されてもよい（スキーム2a）。
スキーム2a：グルコノラクトンへの有機金属化合物の付加
Figure 0004834080
スキーム2a及び下記の部分は本発明の第三の方法の好ましい条件及び実施態様を記載する。
ベンジルベンゼンのグリニヤール試薬又はリチウム試薬(VI)は所謂ハロゲン-金属交換反応又は金属を炭素-ハロゲン結合に挿入することにより相当する臭化又はヨウ化ベンジルベンゼンＶから調製し得る。相当するリチウム化合物VIを合成するためのハロゲン-金属交換は、例えば、有機リチウム化合物、例えば、n-、sec-又はtert-ブチルリチウムを用いて行ない得る。有機リチウム化合物の好ましい量はベンジルベンゼンＶに対して約１〜２モルの範囲、更に好ましくは約等モルである。
同様のマグネシウム化合物はまた金属化方法を促進し得る付加的な塩、例えば、塩化リチウムを用いないで、又はその存在下で好適なグリニヤール試薬、例えば、C3-4-アルキルマグネシウムクロリド又はブロミド、例えば、イソプロピル-もしくはsec-ブチルマグネシウムブロミドもしくはクロリド又はジイソプロピル-もしくはジ-sec-ブチルマグネシウムとのハロゲン-金属交換により生成し得る。特定の金属交換有機マグネシウム化合物はまた好適な前駆体からin situで生成されてもよい（例えば、Angew. Chem. 2004, 116, 3396-3399及びAngew. Chem. 2006, 118, 165-169並びにこれらの中に引用された文献を参照のこと）。グリニヤール試薬はベンジルベンゼンＶ１モル当り約１〜５モルの範囲の量で使用されることが好ましい。
ハロゲン-金属交換反応は-100℃〜40℃、特に好ましくは-80℃〜10℃で行なわれることが好ましい。ハロゲン-リチウム交換反応における更に好ましい温度範囲は-80℃〜-15℃である。
ハロゲン-金属交換反応は不活性溶媒又はこれらの混合物、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン又はこれらの混合物中で行なわれることが好ましい。特に好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ヘキサン及びこれらの混合物の中から選ばれる。
こうして得られたマグネシウム又はリチウム誘導体化化合物は必要により金属塩、例えば、三塩化セリウム、塩化亜鉛もしくは臭化亜鉛、塩化インジウムもしくは臭化インジウムと金属交換されて付加に適した別の有機金属化合物(VI)を生成してもよい。
また、有機金属化合物VIはまた金属をハロ芳香族化合物Ｖの炭素-ハロゲン結合に挿入することにより調製されてもよい。リチウム又はマグネシウムがこの変換に適した元素金属である。その挿入は溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物中で-80〜100℃の範囲の温度、好ましくは-70〜40℃で行ない得る。自然反応が起こらない場合、金属の前活性化、例えば、1,2-ジブロモエタン、ヨウ素、トリメチルシリルクロリド、酢酸、塩酸による処理及び／又は音波処理が必要であるかもしれない。
グルコノラクトン又はその誘導体(IV)への有機金属化合物VIの付加は-100℃〜40℃の温度、特に好ましくは-80〜-10℃で、不活性溶媒又はこれらの混合物中で行なわれて式IIIの化合物を得ることが好ましい。化合物VIがリチウム有機化合物である場合、その付加は-80〜-20℃の範囲の温度で行なわれることが更に好ましい。化合物VIがマグネシウム有機化合物である場合、付加中の特に好ましい温度は-30℃〜-15℃の範囲である。
全ての以上の反応は空気中で行なわれてもよいが、不活性ガス雰囲気下の実施が好ましい。アルゴン及び窒素が好ましい不活性ガスである。
金属化及び／又はカップリング反応はまた、例えば、WO 2004/076470に記載された方法と同様にして、高交換速度を可能にするミクロリアクター及び／又はミクロミキサー中で行なわれてもよい。
適当に保護されたグルコノラクトンIVへの金属化化合物VIの付加に適した溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、トルエン、塩化メチレン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N-メチルピロリドン及びこれらの混合物である。
その付加反応はアジュバントを更に使用しないで、又は緩慢に反応するカップリングパートナーの場合に有利であり得るプロモーター、例えば、BF3*OEt2又はMe3SiClの存在下で行なわれてもよい（M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994）。
スキーム2a中の置換基R2の好ましい定義はベンジル、置換ベンジル、トリアルキルシリル、特に好ましくはトリ-(C1-3-アルキル)シリル、例えば、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、4-メトキシベンジル及びベンジルである。二つの隣接置換基R2が一緒に結合される場合、これらの二つの置換基はベンジリデンアセタール、4-メトキシベンジリデンアセタール、イソプロピルケタールの部分であり、又はブタンの２位及び３位を介してピラノースの隣接酸素原子と結合される2,3-ジメトキシ-ブチレンを含むジオキサンを構成することが好ましい。基R'は水素、C1-4-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル又はC1-4-アルキルオキシカルボニル、特に好ましくは水素、メチル又はエチルを表すことが好ましい。
基R'はグルコノラクトンIVへの有機金属化合物VI又はその誘導体の付加後に導入される。R'が水素又はC1-4-アルキルに等しい場合、その反応溶液が酸、例えば、酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、又は塩酸の存在下でアルコール、特にC1-4-アルカノール、例えば、メタノールもしくはエタノール又は水で処理される。アルコール又は水とのこの反応は約０℃〜80℃、特に約20℃〜60℃の範囲の温度で行なわれることが好ましい。R'を取り付ける間に、保護基R2は使用される反応条件下で不安定の場合に開裂されて相当するプロトン化された化合物、即ち、R2がＨに等しい化合物IIIを生じ得る。例えば、R2がトリアルキルシリル、例えば、トリメチルシリルを表す保護基は、その反応溶液が酸の存在下でアルコール及び／又は水で処理される場合に通常開裂され、その結果、R2がＨを表す化合物IIIが得られる。
R'はまたアノマーヒドロキシル基を塩基、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム又は炭酸セシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム又は水酸化セシウムの存在下で好適な求電子試薬、例えば、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、ヨウ化エチル、ジエチル硫酸、塩化アセチル、又は無水酢酸と反応させることにより水素化合物III（R'=H）の調製後に結合されてもよい。ヒドロキシル基はまた求電子試薬の付加の前に、例えば、水素化ナトリウムで脱プロトン化し得る。
スキーム2b：C-グルコシドの合成−アプローチ２
Figure 0004834080
スキーム2bに示されたアプローチ２は適当に保護されたD-グルカールXXXで始まるC-グルコシドの合成を示す（同様のアプローチについてSynlett 2004, 1235-1238頁；Org. Lett. 2003, 5, 405-2408頁及びこれらの中に引用された文献を参照のこと）。保護されたD-グルカールが金属化されてD-グルカール誘導体XXXI（式中、Ｍはリチウム、マグネシウム、亜鉛、インジウム、ホウ素、スズ、ケイ素又はクロム部分、特にリチウム、マグネシウムハライド、亜鉛ハライド、インジウムハライド、ボロン酸、ボロン酸エステルを表す）を生じる。C-1におけるグルカールXXXの金属化は強塩基による脱プロトン化により行なわれてもよい。グルカールを脱プロトン化することができる強塩基はリチウム塩基、例えば、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム又はtert-ブチルリチウムであってもよい。こうして得られたC-1リチウム化グルカールは異なる求電子金属源と金属交換されて相当するC-1金属化グルカール誘導体を送出し得る。その後の変換、アグリコン部分とのカップリングに適した金属種は、例えば、リチウム、マグネシウム、亜鉛、インジウム、ホウ素、スズ、ケイ素、及びクロムから誘導される。リチウムから記載された金属の一種へのグルカール化合物の金属交換反応は、例えば、導入すべき金属種の相当するハライド、塩化物、臭化物及びヨウ化物、スルホン酸塩、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸塩、並びにアルコキシド、例えば、メトキシド、エトキシド、プロポキシド及びイソプロポキシドを用いて行なわれてもよい。金属交換される金属に応じて、金属は相当するトリグルカールインジウム又はジグルカール亜鉛中のように一つより多いグルカール残基を有してもよい。相当するモノグルカール置換金属誘導体が同様に使用できる。強塩基、特にリチウム塩基を用いるグルカールの金属化は、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ヘキサン、及びトルエン中で行なわれることが好ましい。好ましい温度は-80℃〜50℃の範囲である。金属交換反応は同じ温度範囲で求電子金属種に応じて同じ溶媒中で行なわれてもよい。金属交換反応に使用できる求電子金属種の中で、下記のものが最も適したものの中にある：トリアルキルクロロスタナン、テトラクロロスタナン、トリアルキルクロロシラン、トリアルコキシクロロシリルクロリド又はブロミド、三塩化ホウ素、トリアルキルボレート、ジアルキルクロロボラン、三塩化インジウム、塩化亜鉛、トリフレート又はブロミド、マグネシウムクロリド又はブロミド。この編集は使用できる金属求電子試薬を挙げられたものに限定することを決して意味しないが、使用し得る求電子試薬の概念を示すと考えられる。上記反応及び下記の反応において、保護基R2は塩基性条件下のそれらの安定性に鑑みて選ばれることが好ましく、特に基R2は互いに独立に-SiRaRbRcを表し、二つの隣接基R2が互いに結合されてブリッジ基SiRaRbを形成してもよく、Ra、Rb、Rcは先に定義されたとおりであり、イソプロピルを表すことが好ましい。
こうして得られた式XXXIの金属化グルカール誘導体はアグリコンＶとカップリングされてもよく、基Ｘは好ましくは塩素、臭素、ヨウ素、スルホネート、例えば、トリフルオロメタン-スルホネート、トシレート、ベンゼンスルホネート、及びメシレート、クロロスルホン酸塩、スルホン酸又はその塩、ヒドロキシカルボニル又はその塩、ニトリル、並びにジアゾニウム塩からなる群から選ばれた、脱離基を表す。そのカップリング反応は遷移金属触媒、例えば、パラジウム、銅、鉄、及びニッケルの塩、錯体又は元素変性物の存在下で行なわれることが好ましい。錯体はin situ又は反応混合物への遷移金属の添加の前に生成し得る。遷移金属の錯体中のリガンドは、例えば、トリアリールホスフィン、アリールジアルキルホスフィン、トリアルキルホスフィン、ホスファイト、1,3-二置換ジヒドロイミダゾリウムカルベン、1,3-二置換イミダゾリウムカルベン、及びアルケンであってもよい。その反応は不活性有機溶媒又はその混合物中で行なわれることが好ましい。好適な溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、アセトン、酢酸エチル、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコールであってもよい。カップリング反応は-80℃〜180℃、更に好ましくは-20℃〜120℃で行なわれることが好ましい。スキーム2b中の終結合成工程はグルカール部分中の二重結合への水のホルマール付加である。このプロセスは、例えば、炭素-ホウ素結合の酸化により相当するグルコース化合物に変換し得る2-ホウ素-2-デスオキシグルコース誘導体の生成をもたらすハイドロボレーションにより行なわれてもよい。そのハイドロボレーションに適したボランは、例えば、ボラン又はそのエーテル、チオエーテルもしくはアミン付加物、アルキルボラン又はジアルキルボラン、例えば、ヘキシルボラン、セキシルボラン、ジエチルボラン及び9-BBN、ピナコールボラン、カテコールボラン、ハロボラン又はジハロボラン、例えば、ジクロロボランである。そのハイドロボレーションは、例えば、テトラヒドロフラン、ヘキサン、シクロヘキサン、エーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン中で行なわれてもよい。好ましい温度範囲は-50℃〜150℃、好ましくは-20℃〜50℃である。炭素-ホウ素結合の酸化開裂は酸化試薬、例えば、過酸化水素、tert-ブチル過酸化水素、過ホウ酸ナトリウム、及びトリアルキルアミンN-オキサイドを用いて行なわれてもよい。酸化試薬に応じて、その反応は塩基、例えば、水酸化ナトリウムの存在下で有利に行なわれる。その反応は不活性有機溶媒又はこれらの混合物中で行なわれることが好ましい。好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、水、アルコール、ジオキサン、ジメトキシエタン、シクロヘキサン、ヘキサン、トルエン、ジクロロメタン及びこれらの混合物の中から選ばれる。好ましい温度範囲は-30〜150℃、好ましくは０〜110℃である。
水を二重結合に付加するためのハイドロボレーションの別法は二重結合のエポキシド化又はジヒドロキシル化と得られるアノマー炭素-酸素結合の還元の組み合わせである。エポキシド化に適した酸化試薬は、例えば、遷移金属触媒の存在下のジメチルジオキシラン、トリフルオロジメチルジオキシラン、3-クロロペルオキシ安息香酸、過酸化水素及び酸素である。別の好適な酸化剤は少なくとも一種のケトンの存在下の、ペルオキソモノ硫酸、ペルオキソジ硫酸及びこれらの塩、特に式2 KHSO5 x KHSO4 x K2SO4のトリプル塩（これらは、例えば、ケトン、好ましくはアセトンと組み合わせてブランド名オキソン（登録商標）（デュポン社のトレードマーク）及びカロート（登録商標）（デグッサ、ペルオキシド-ケミイGmbH&Co. KG, Dr.-Gustav-Adolph-Str. 3, D-82049プラハ、ドイツのトレードマーク）として商業上入手し得る）である。ジヒドロキシル化は、例えば、四酸化オスミウム及び四酸化二カリウムオスミウムを用いて、好ましくは補助酸化剤、例えば、カリウムヘキサシアノ-フェラート、過酸化水素、及びN-メチルモルホリンN-オキサイドの存在下で行ない得る。エポキシド化から得られるオキシランの加水分解開環がまたジヒドロキシル化生成物の入手を生じる。酸化は不活性溶媒又はこれらの混合物、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、水、アルコール及びこれらの混合物中で行なわれてもよい。好ましい温度範囲は-80℃〜100℃、好ましくは-50℃〜50℃である。そのオキシラン又はジヒドロキシル化生成物のアノマー炭素-酸素結合の還元は還元剤、例えば、トリアルキルシラン、例えば、トリエチルシラン、ホウ水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム及び水素化アルミニウム、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて行なわれてもよい。還元剤に応じて、ルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素エーテラート、塩化亜鉛、トリメチルシリルクロリドもしくはトリフレート、アルキル-、ジアルキル-もしくはアルミニウムハライド、銅トリフレート、及びブレンステッド酸、例えば、塩酸、酢酸、アルキル-もしくはアリールスルホン酸、トリフルオロ酢酸の存在が必要又は少なくとも有利である。ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エーテル、ヘキサンが好ましい溶媒の中にある。好ましい温度範囲は-80℃〜120℃である。遷移金属触媒、例えば、パラジウム／カーボン、ラネーニッケル、及び水酸化パラジウムと組み合わせての水素が同様に使用されてもよい。
続いて、式XXXIIIの生成物が有利には前記方法を使用して、水素ではない保護基R2を開裂、特に加水分解することにより式Ｉの生成物に変換し得る。
スキーム2c：C-グルコシドの合成−アプローチ３
Figure 0004834080
スキーム2cはグルカールXXXから始まるC-グルコシドの別の入手を示す（同様のアプローチにつき、例えば、Synlett 2003, 870-872頁; Tetrahedron 2002, 58, 1997-2009頁及びこれらの中に引用された文献を参照のこと）。適当な酸化試薬によるエポキシド化がグルカールXXXを相当するグルカールオキサイドXXXIVに変換する。この変換に適した反応条件はスキーム2bに示されたグルカールXXXIIの同様の変換について既に記載された。そこに記載された酸化剤の中で、別々に、又はin situで生成されたジメチルジオキシラン及びトリフルオロジメチルジオキシランが好ましい。前記酸化剤は、例えば、少なくとも一種のケトンの存在下の、ペルオキソモノ硫酸、ペルオキソジ硫酸及びこれらの塩、特に式2 KHSO5 x KHSO4 x K2SO4のトリプル塩（これらは、例えば、ケトン、好ましくはアセトンと組み合わせてブランド名オキソン（登録商標）（デュポン社のトレードマーク）及びカロート（登録商標）（デグッサ、ペルオキシド-ケミイGmbH&Co. KG, Dr.-Gustav-Adolph-Str. 3, D-82049プラハ、ドイツのトレードマーク）として商業上入手し得る）を用いて得られてもよい。その反応は-80〜０℃の範囲の温度で不活性有機溶媒又はこれらの混合物中で行なわれることが好ましい。好ましい溶媒はジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン及びこれらの混合物からなる群から選ばれる。先に、また以下に記載される反応において、保護基R2は互いに独立にC1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルキルオキシカルボニル、アリールメチル及びRaRbRcSiからなる群から選ばれることが好ましく、アリール、Ra、Rb及びRcは先に定義されたとおりである。
続いて起こる反応、式VI（式中、Ｍはリチウム、マグネシウム、亜鉛、インジウム、アルミニウム又はホウ素部分を表す）の金属化アグリコンによるエポキシド開環が、所望のC-グルコシドを生じる。この変換につき、Ｍの好ましい意味はリチウム、マグネシウムハライド、亜鉛ハライド、インジウムハライド、アルミニウムハライド、ジアルキルアルミニウムハライド又はボロン酸化合物である。化合物VIのリチウム又はマグネシウム誘導体の合成はスキーム2aに詳述され、一方、別の金属種の一つへのこれらの化合物の金属交換反応はスキーム2bに示された同じ金属誘導体へのリチウム化グルカールの金属交換反応と同様にして行なわれてもよい。エポキシド開環反応はアジュバントを用いないで、又は遷移金属塩もしくは錯体、例えば、銅シアン化物もしくはハライドの存在下で、或いはルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素エーテラート又はトリメチルシリル-クロリドもしくはトリフレートの存在下で起こり得る。好適な不活性溶媒は、例えば、アセトン、エーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、ヘキサン及びこれらの混合物であってもよい。好ましい温度範囲は-80℃〜60℃である。
続いて式XXXIIIの化合物は、有利には前記方法を使用して、水素ではない保護基R2を開裂、特に加水分解することにより式Ｉの生成物に変換し得る。
スキーム2d：C-グルコシドの合成−アプローチ４
Figure 0004834080
アノマー炭素の位置に潜在的な脱離基Halを有するグルコース誘導体XXXVが同様に金属化アリールアグリコンVIとのカップリングのための出発物質として利用されてもよい（同様のアプローチについてJ. Carbohydr. Chem. 1994, 13, 303-321頁及びその中に引用された文献を参照のこと）。好適な脱離基Halはハライド、アルコキシド、アシル基、例えば、カルボキシレート及びカーボネート、特にＦ、Cl、Br、C1-3-アルキルカルボニルオキシ、C1-3-アルキルオキシ-カルボニルオキシ又はC1-3-アルキルオキシ、例えば、Cl、Br、メトキシド、アセテート及びメチルカーボネートであってもよい。アリール部分に結合される好適な金属Ｍは、例えば、リチウム、マグネシウム、例えば、マグネシウムハライド、亜鉛、例えば、亜鉛ハライド、インジウム、例えば、インジウムジハライド、ホウ素、例えば、ボロン酸又はボロン酸エステルである。相当するハロゲン化芳香族化合物からのこれらの金属化アリール化合物の調製がスキーム2cに記載された。その置換反応は使用される金属種及びグルコシルドナーに応じて付加的なルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素エーテラート、トリメチルシリルクロリド又はトリフレートを用いないで、又はこれらの存在下で行ない得る。その反応は不活性有機溶媒又はこれらの混合物中で行なわれることが好ましい。好ましい溶媒は必要とされる金属化アグリコン、グルコシルドナー及びアジュバントに鑑みて選ばれることが好ましい。下記の溶媒が有利であるかもしれない：テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ヘキサン、エーテル、N-メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン及びこれらの混合物。そのカップリング反応は通常-80℃〜120℃、好ましくは-60℃〜60℃で行なわれる。先に、また以下に記載される反応において、保護基R2は互いに独立にC1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルキルオキシカルボニル、アリールメチル及びRaRbRcSiからなる群から選ばれることが好ましく、アリール、Ra、Rb及びRcは先に定義されたとおりである。
続いて式IIの生成物は、有利には前記方法を使用して、水素ではない保護基R2を開裂、特に加水分解することにより式Ｉの生成物に変換し得る。
ハロ芳香族化合物Ｖの合成は有機化学における通常の変換又は少なくとも有機合成の専門家の文献（とりわけ、J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure, 第４編, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Tronto/Singapore, 1992及びその中に引用された文献を参照のこと）から知られている方法を使用して行なわれてもよい。以下に記載される合成戦略が、例としてこの実証を与える。
下記のスキーム中で、特に示されない限り、
Ｘは臭素又はヨウ素を表し、
AlkはC1-4-アルキルを表し、
ＲはC1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、CF3、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、アリール基はL1で一置換又は多置換されていてもよく、
R1は先に定義されたとおりであり、かつ
L1は先に定義されたとおりである。
スキーム３は安息香酸誘導体及びフェニルアルキルエーテル又は金属化フェニルアルキルエーテル（スキーム５、８及び９を参照のこと）から調製し得るベンゾフェノン誘導体IXから始まるアグリコンＶの合成を示す。最初の工程は中性条件、酸性条件及び塩基性条件下で行ない得る化合物IX中のエーテル部分の開裂である。この変換に適した酸性試薬は、例えば、三塩化ホウ素もしくは三臭化ホウ素又は三ヨウ化ホウ素、トリメチルシリルヨージド、塩化アルミニウム又は臭化アルミニウム、臭化水素酸、塩酸、塩化セリウム、トリフルオロ酢酸、及びトリフルオロメチルスルホン酸であり、これらは求核試薬、例えば、金属ハライド、例えば、ヨウ化ナトリウム、水、アルキルチオール、チオアニソール、及びジアルキルスルフィドと協力して使用されてもよく、これらは出発アルキル基を脱除し得る。使用される酸に応じて、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又は1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、酢酸及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれた溶媒が好ましい。付加的な溶媒を使用しない反応がまた実施可能である。これらの反応は一般に-90〜150℃、好ましくは-80〜50℃で行なわれる。中性条件又は塩基性条件下の開裂は、例えば、金属チオレート、例えば、硫化ナトリウム、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウムトリメチルシリルチオレート、カリウムチオフェノレート、シアン化ナトリウム、及びヨウ化リチウムを用いて溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-オキソヘキサヒドロピリミジン、N-メチル-ピロリドン、テトラヒドロフラン、コリジン、及びキノリン中で０〜250℃、好ましくは50〜180℃で行ない得る。
スキーム３に概説された第二工程は化合物VIIIのフェノール酸素への残基R1の結合を含む。この変換は古典的求核置換反応として塩基性条件下で行ない得る。それ故、フェノールが塩基により脱プロトン化されて相当するフェノレートを生成する。好適な塩基は、例えば、Ｉ族又はII族金属塩、特に炭酸塩、水酸化物、アルコレート、例えば、メトキシド、エトキシド又はtertブトキシド、及び金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムである。その反応は極性溶媒及び無極性溶媒中だけでなく、溶媒を用いないで、好ましくはアルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール又はブタノール、アセトン、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びこれらの混合物中で行ない得る。次いで得られたフェノレートが20〜180℃、好ましくは40〜120℃の温度でR1の求電子試薬と反応させられる。R1の好適な求電子試薬は、例えば、ハライド、例えば、クロリド、ブロミド又はヨージド、アルキルスルホネート、例えば、メチルスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、アリールスルホネート、例えば、4-ブロモフェニルスルホネート、4-メチルフェニルスルホネート又はフェニルスルホネートである。R1をフェノールVIIIに結合するための別のアプローチは適当に位置されたC=C二重結合を有する基R1へのフェノールVIIIの付加である。この反応はブレンステッド酸、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、硫酸、又は遷移金属触媒、例えば、白金、ルテニウム、パラジウム、もしくは金、又はこれらの塩もしくは錯体の存在下で行なわれてもよい。好ましい塩はトリフレート、塩化物、臭化物及びヨウ化物である（例えば、Cai-Guang Yang及びChuang He; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127、及びその中に引用された文献を参照のこと）。その付加に最も適した溶媒は使用される酸又は遷移金属に依存する。溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ヘキサン、及び酢酸エチルが適しているかもしれない。その反応は０〜200℃、好ましくは20〜140℃で行なわれる。スキーム３はアグリコンＶを完成するためのベンゾフェノンVIIの還元で終結する。この変換に適した還元剤は、例えば、シラン、例えば、Et3SiH及びトリイソプロピルシラン、ホウ水素化物、例えば、NaBH4、及びアルミニウム水素化物、例えば、ルイス酸、例えば、BF3*OEt2、トリス（ペンタフルオロフェニル）ボラン、トリフルオロ酢酸、塩酸、塩化アルミニウム、又はInCl3の存在下のLiAlH4である。これらの反応は溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン及び1,2-ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、アセトニトリル及びこれらの混合物中で-30〜150℃、好ましくは20〜100℃の温度で行なわれることが好ましい。遷移金属触媒、例えば、Pd／木炭の存在下の水素による還元が合成の別の可能な方法であるが、その分子の残部における競合還元プロセスのためにここではそれ程適していないかもしれない。ウォルフ-キシュナーによる還元又はその変法がまた考えられる。それ故、ケトンがヒドラジン又はその誘導体、例えば、1,2-ビス(tert-ブチルジメチルシリル)ヒドラジンでヒドラゾンに変換され、これが強塩基性反応条件及び加熱のもとで分解してジフェニルメタンＶ及び窒素を放出する。その反応はワンポットで行なわれてもよく、又は二つの別々の反応工程でヒドラゾン又はその誘導体の単離後に行なわれてもよい。好適な塩基として、例えば、溶媒、例えば、エチレングリコール、トルエン、DMSO、2-(2-ブトキシエトキシ)エタノール又はtert-ブタノール中のKOH、NaOH又はKOtBuが挙げられる。無溶媒反応がまた可能である。これらの反応は20〜250℃、好ましくは80〜200℃の温度で行なわれてもよい。ウォルフ-キシュナー還元の塩基性条件の別型は酸性条件下で起こるクレメンゼン還元であり、同時の脱ハロゲン化が生じない場合には、これがまたここで使用されてもよい。
スキーム３：アグリコンＶの合成−アプローチ１
Figure 0004834080
スキーム４はスキーム３と較べてわずかに異なるアグリコンＶの合成のアプローチを概説する。それにもかかわらず、スキーム４に表されるエーテル開裂及び続いて起こるエーテル化は原則として化合物VIII及びVIIに関して上記された合成と同様の反応条件下で行ない得る。
スキーム４：アグリコンＶの合成−アプローチ２
Figure 0004834080
スキーム５は既知の塩化ベンゾイルXII及びフェニルエーテル誘導体XIIIから始まるアグリコンＶの組立を記載する。最初の工程、ベンゾフェノンVIIの調製は有機合成に公知かつ広く使用される方法である、フリーデル-クラフツ又はフリーデル-クラフツ型アシル化として特徴づけられる。原則として、塩化ベンゾイルXIIはその他の安息香酸誘導体、例えば、ベンゾイル酸無水物、エステル、又はベンゾニトリルにより置換されてもよい。この古典的反応は広い基質範囲を有し、触媒量又は化学量論量で使用される触媒、例えば、AlCl3、FeCl3、ヨウ素、鉄、ZnCl2、硫酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸の存在下で普通に行なわれる。これらの反応は塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン又は1,2-ジクロロエタン、炭化水素、例えば、ヘキサン中で-30〜140℃、好ましくは30〜100℃の範囲の温度で優先的に行なわれる。しかしながら、その他の溶媒及び溶媒混合物そしてまた無溶媒反応又はマイクロウェーブオーブン中の反応がまた可能である。スキーム５における第二反応工程は前記スキーム３における最後の反応と同様である。
スキーム５：アグリコンＶの合成−アプローチ３
Figure 0004834080
スキーム６はベンジル求電子試薬XIVによるフェニルエーテルXIIIのフリーデル-クラフツ型アルキル化によるアグリコンＶの別途合成を示す（Angew. Chem. 2005, 117, 242-246頁及びSyn. Commun. 2004, 34, 3161-3165頁並びにこれらの中に引用された文献を参照のこと）。その反応は触媒、特にルイス酸、例えば、塩化スカンジウム、塩化亜鉛、塩化アルミニウムもしくは三フッ化ホウ素、ブレンステッド酸、例えば、硫酸、塩酸もしくはフッ化水素、ランタニド塩、例えば、硫酸セリウムもしくは塩化イッテルビウム、アクチニド塩、遷移金属塩又は錯体、例えば、IrCl3*nH2O、RhCl3*nH2O、H2[PtCl6]*6H2OもしくはH2[PdCl6]*6H2Oの存在下で普通に行なわれる。触媒は化学量論量又は過剰の量で適用し得るが、多くの場合には化学量論量以下の量又は更には触媒量が充分である。これらの反応は無溶媒でベンジル求電子試薬に関して過剰の芳香族化合物XIIIを用いて通常行なわれるが、不活性溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素又は炭化水素が同様に使用し得る。その反応は一般に０〜200℃、好ましくは20〜140℃の温度で行なわれる。
スキーム６：アグリコンＶの合成−アプローチ４
Figure 0004834080
スキーム７に示されたアプローチはスキーム３に示されたエーテル化の合成と同様に行ない得る一置換フェノールXVからのフェニルエーテルXVIの合成で始まる。スキーム７の第二工程では、残基Z2が金属又は置換金属残基に交換される。リチウム又はマグネシウム置換芳香族化合物XVIIはスキーム2aに記載された金属化アグリコンVIと同じ様式で塩素化、臭素化、又はヨウ素化芳香族化合物XVから調製し得る。相当するホウ素置換化合物、例えば、ボロン酸、ボロン酸エステル、又はジアルキルアリールボランは適当なホウ素求電子試薬、例えば、ボロン酸エステル、ハロボロン酸エステル、アルキルボロン酸エステル、ジアルキルボロン酸エステル、トリハロボラン、及びこれらの誘導体との反応によりこれらの金属化フェニル基XVIIから入手し得る。加えて、ボロニル化芳香族化合物XVIIはまた遷移金属触媒反応により相当する塩素化、臭素化、ヨウ素化、又は擬ハロゲン化、例えば、トリフルオロメタンスルホン化及びトシル化前駆体とジボロン化合物、例えば、ビス（ピナコラート）ジボロン及びビス（ネオペンチル-グリコラート）ジボロン、又はボラン、例えば、ピナコールボランから調製されてもよい（例えば、Tetrahedron Lett. 2003, 4895-4898頁及びその中に引用された文献を参照のこと）。遷移金属は、例えば、元素、塩、又は錯体として使用されるパラジウムである。普通のPd源は、例えば、パラジウム／木炭、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、パラジウムジベンジリデンアセトン（これらはそのまま又はリガンド、例えば、ホスフィン、例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、1,1'-ビス（ジフェニル-ホスフィノ）フェロセン、及びトリトリルホスフィン、もしくはホスファイト又はイミダゾリウム塩、例えば、1,3-ジアリールもしくはジアルキルイミダゾリウムハライド又は擬ハライド或いはジヒドロイミダゾリウム塩と組み合わせて使用される）である。
遷移金属とリガンドの得られる錯体はin situで、又は別々の工程で調製されてもよい。これらの反応は塩基、例えば、トリエチルアミン、酢酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下で、溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン、ジオキサン、トルエン及びこれらの混合物中で０〜180℃、好ましくは60〜140℃で行なわれることが好ましい。リチウム又はマグネシウム置換フェニル化合物XVIIはベンズアルデヒドXVIIIに自然に付加してジアリールメタノールXIXを完成する。この反応は溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、炭化水素、例えば、ヘキサン及びこれらの混合物中で-100〜20℃、好ましくは-80〜０℃の範囲の温度で行ない得る。アリールボロン酸XVIIがロジウム触媒反応によりベンズアルデヒド誘導体XVIIIに付加されて夫々のジアリールメタノールXIXを完成し得る（例えば、Adv. Synth. Catal. 2001, 343-350頁及びその中に引用された文献を参照のこと）。スキーム７中の終結工程はアグリコンＶへのジアリールメタノールXIXの還元である。この変換に適した還元剤は、例えば、NaBH4、LiAlH4、iBu2AlH、Et3SiH、iPr3SiH又はPh2SiClHである。その反応は通常ルイス酸、例えば、BF3*OEt2、トリフルオロ酢酸、塩酸、InCl3、又はAlCl3の存在下で溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン又は1,2-ジクロロ-エタン、トルエン、炭化水素、例えば、ヘキサン、アセトニトリル又はこれらの混合物中で-80〜150℃、好ましくは-20〜100℃の温度で行なわれる。遷移金属触媒、例えば、Pd／木炭の存在下の水素による還元がまた原則として可能であるが、この方法を使用すると分子の残部の充分な保全性を保存するように特別な注意が払われるべきである。
スキーム７：アグリコンＶの合成−アプローチ５
Figure 0004834080
スキーム８にスケッチされた合成は安息香酸又はその誘導体(XX)、例えば、安息香酸エステル、無水安息香酸、ベンズアミド、例えば、ウェインレブ型のベンズアミド、ベンゾニトリル、又は塩化ベンゾイルへの金属化フェニルエーテル誘導体XXIの付加で始まってベンゾフェノンVIIを送出する。リチウム又はマグネシウム誘導体化フェニルエーテルXXIは原則としてベンズアミド、安息香酸エステル、塩化ベンゾイル、無水安息香酸、及びベンゾニトリルに付加されて所望のベンゾフェノンVIIを生じ、一方、リチウム化フェニルエーテルのみが安息香酸と反応して同じ化合物を生成する。後者の反応は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキサン及びこれらの混合物中で-80〜100℃、好ましくは-30〜40℃で行ない得る。ベンゾニトリル及びベンズアミド、例えば、相当するウェインレブ型アミド又は近似するその誘導体がテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ヘキサン、エーテル及びこれらの混合物中で-90〜50℃、好ましくは-80〜20℃の範囲の温度で優先的に反応させられる。塩化ベンゾイル又は酸無水物及び安息香酸エステルが不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、炭化水素、例えば、ヘキサン又はそれらの混合物中で低温、好ましくは-80〜０℃で普通に使用される。相当するアルコールを生じる塩化ベンゾイル、ベンゾイル酸無水物又は安息香酸エステルへの有機金属化合物の二重付加を防止するために、その付加はトラッピング試薬、例えば、トリメチルシリルクロリドの存在下で優勢に行なわれてもよい。記載された場合に二重付加を防止するための別の選択はそれ程反応性ではない求核試薬XXIへの金属交換反応であるかもしれない。好適な金属は、例えば、亜鉛、セリウム、クロム、又はインジウム（これらは、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物又は擬ハライド塩、例えば、トリフルオロメタンスルホネートとして導入されてリチウム又はマグネシウム化合物を金属交換して相当するそれ程反応性ではない、一層選択性の金属化合物XXIを生じる）である。金属交換反応は初期の有機金属化合物が生成される溶媒（上記を参照のこと）中で-90〜０℃の温度で優先的に行なわれる。金属交換反応は記載された金属及びスキーム７に既に記載されたホウ素誘導体化化合物に限定されないが、また、例えば、スタナン及びシランを完成し得る。金属交換された化合物の幾つかは相当するベンゾイル求電子試薬、特に塩化ベンゾイル及び酸無水物と自然に反応するが、遷移金属触媒の添加が有利であるかもしれない。特に、アリールボロン酸、そのエステル、ジアルキルアリールボラン、アリールトリフルオロボレート、スタナン、シラン、インジウム、クロム、及び亜鉛誘導体化化合物XXIは遷移金属、例えば、パラジウム、銅、鉄、ニッケル（これらはリガンド、例えば、ホスファイト、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリトリルホスフィン、1,3-置換イミダゾリウム又はジヒドロイミダゾリウム化合物と組み合わせて元素又は塩、例えば、酢酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、アセチルアセトネート、トリフルオロメタンスルホネート、及びシアン化物として使用されてもよい）により媒介されて塩化ベンゾイル誘導体XXとカップリングしてジアリールケトンVIIを送出する。その活性遷移金属種はカップリングパートナーへの付加の前に調製し得るが、また反応パートナーの存在下でin situで調製し得る。好適な溶媒は、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、エーテル、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はこれらの混合物であり、これらは-50〜150℃、特に好ましくは０〜120℃で使用されることが好ましい。アグリコンＶを得るための終結変換は先に詳述され、ここで同様に適用し得る。
スキーム８：アグリコンＶの合成−アプローチ６
Figure 0004834080
スキーム９によれば、上記のように合成し得る金属化アリール基XXIIIがまたベンジル求電子試薬XXII、例えば、ベンジルクロリド、ブロミド、ヨージド、スルホネート、ホスホネート、カーボネート、又はカルボキシレートと反応させられてジアリールメタンＶを与え得る。リチウム又はマグネシウム誘導体化フェニル化合物XXIIIが遷移金属、例えば、銅、鉄、ニッケル、又はパラジウムの存在下で有利に反応させられる（例えば、Org. Lett. 2001, 3, 2871-2874及びTetrahedron Lett. 2004, 8225-8228頁並びにこれらの中に引用された文献を参照のこと）。使用できる溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、ヘキサン、エーテル又はこれらの混合物である。反応温度の範囲は-90〜20℃、好ましくは-80〜-20℃である。遷移金属は元素として（例えば、木炭で担持されて）、塩、例えば、酢酸塩、アセチルアセトネート、シアン化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメタンスルホネートとして、又は錯体（例えば、ジベンジリデンアセトン、ホスファイト、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、及びトリトリルホスフィンとの錯体、又は、例えば、1,3-二置換イミダゾリウム化合物もしくはジヒドロイミダゾリウム化合物から誘導されたカルベンとの錯体）として使用し得る。
活性遷移金属種は反応パートナーの存在下でin situで、又はカップリングパートナーへの付加の前に調製し得る。例えば、ホウ素、スズ、ケイ素、亜鉛、インジウム、クロム残基を有するアリール金属化合物XXIIIが遷移金属触媒と組み合わせて使用されることが好ましい。これらの型の好適な金属化合物は、例えば、ボロン酸、ボロン酸エステル、ジアルキルボラン、トリフルオロボレート、トリアルキルスタナン、トリクロロスタナン、トリアルコキシシラン、ジハロインジウム置換化合物又はハロ亜鉛置換化合物である。金属置換化合物XXIIIは前記のように相当するリチウムもしくはマグネシウム誘導体化化合物からの金属交換反応により、又は亜鉛、クロム及びインジウムの場合のように相当するアリールクロリド、ブロミドもしくはヨージドから元素状金属の挿入により直接合成されてもよい。ベンジル求電子試薬とのカップリング反応はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエン、エーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ヘキサン、水、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、又はこれらの混合物中で-30〜180℃、好ましくは20〜150℃の反応温度で行なわれてもよい。金属に応じて、付加的な塩基、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、炭酸セシウムもしくは炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム或いは炭酸リチウム、カリウムtertブトキシドもしくはナトリウムtertブトキシド又はリチウムtertブトキシド、リン酸カリウム、フッ化カリウムもしくはフッ化セシウム又はフッ化テトラブチルアンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化タリウム、ナトリウムメトキシド及び／又はその他の添加剤、例えば、塩化リチウム、銀塩、例えば、炭酸塩又は酸化物、テトラブチルアンモニウムブロミド、及び臭化ナトリウムが有利又は更には必須であるかもしれない（例えば、M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/ New York/Brisbane/Toronto, 1994及びその中に引用された文献を参照のこと）。
スキーム９：アグリコンＶの合成−アプローチ７
Figure 0004834080
スキーム10はスキーム８に従って調製し得る中間体XXVIを経由するアグリコンＶの入手を示す。Z5がハロゲン、例えば、Ｆを表す場合、中間体XXVIはスキーム５によるフリーデル-クラフツアシル化により別途調製されてもよい。O-R1による化合物XXVI中のZ5の置換は異なる方法により達成されてもよい。Z5がフッ素、塩素、ヨウ素、トリフルオロメタンスルホネートを表すことが好ましい場合、O-R1は求核置換により芳香族環に結合されてもよく、この場合、R1-OH又はそのアニオンが付加／脱離順序でZ5を置換する。その反応は通常溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、tertブタノール、トルエン、N-メチルピロリドン、水、アルコール又はこれらの混合物中で塩基、例えば、リチウムtertブトキシドもしくはナトリウムtertブトキシド又はカリウムtertブトキシド、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム又は炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、又はジアザビシクロウンデカンの存在下で０〜180℃の範囲の温度、好ましくは40〜140℃で行なわれる。R1-OHはまた溶媒として使用されてもよく、例えば、水素化ナトリウム又はナトリウムで脱プロトン化されて化合物XXVIの付加の前にアルコキシドを生成してもよい。R1-O-金属の求核性を高めるために、クラウンエーテル、例えば、18-クラウン-6の添加が有益であるかもしれない。単離可能な中間体XXXVIとR1-OHのカップリングはまた遷移金属塩又は錯体、例えば、PdもしくはCuから誘導された錯体の存在下で行なわれてもよい（ウルマン反応又はウルマン型反応）。ここでZ5はヨウ素又はトリフルオロメタンスルホネートを表すことが好ましい。無触媒反応について記載されたのと同じ溶媒、塩基、添加剤、及び温度が触媒反応に使用されてもよいが、後者について不活性ガス雰囲気、例えば、アルゴン又は窒素の下で行なわれることが好ましい。触媒は通常元素としてそのまま又は木炭で担持されて使用され、塩、例えば、塩化物、臭化物、酢酸塩、シアン化物として、又はリガンド、例えば、ホスファイト、ホスフィン、ジベンジリデンアセトン、1,3-二置換イミダゾールもしくはジヒドロイミダゾールカルベンとの錯体として使用される。Z5がアリールボロン酸又はトリフルオロボレートを表す場合、R1-OHは銅源、例えば、酢酸銅(II)を用いて塩基、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在下で溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、及びN-メチルピロリドン中で銅(II)触媒反応により結合されてもよい。その反応は化学量論量の銅触媒を用いて、又は補助酸化剤、例えば、酸素、ピリジン-N-オキサイド、もしくはテトラメチルピペリジンオキサイドの存在下でほんの触媒量の触媒を用いて行なわれてもよい。乾燥溶媒及び乾燥剤、例えば、モレキュラーシーブの存在が有利である（例えば、Angew. Chem. 2003, 115, 5558-5607頁及びその中に引用された文献を参照のこと）。
スキーム10：アグリコンＶの合成−アプローチ８
Figure 0004834080
スキーム11はスキーム10に相当するアグリコンＶの好ましい入手を示し、これにより中間体XXVIがスキーム５に従ってフリーデル-クラフツアシル化により調製される。スキーム11及び下記の節は本発明の第七の局面の好ましい条件及び実施態様を記載する。
アグリコンＶの組立は既知の塩化ベンゾイルXII及びハロベンゼンXXVIIから始まる。置換基Ｘは臭素原子又はヨウ素原子を表すことが好ましい。置換基Z5の好ましい意味はフッ素原子である。最初の工程、ベンゾフェノンXXVIの調製は、有機合成における公知の方法である、フリーデル-クラフツアシル化又はフリーデル-クラフツ型アシル化として特徴づけられる。原則として、塩化ベンゾイルXIIはその他の安息香酸誘導体、例えば、ベンゾイル酸無水物、エステル、又はベンゾニトリルにより置換されてもよい。この反応は触媒、例えば、AlCl3、FeCl3、ヨウ素、鉄、ZnCl2、硫酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸（これらの全てが触媒量又は化学量論量までの量で使用される）の存在下で有利に行なわれる。好ましい触媒はAlCl3である。その反応は付加的な溶媒を使用して、又は使用しないで行なわれてもよい。好ましい付加的な溶媒は塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン又は1,2-ジクロロエタン、炭化水素、例えば、ヘキサン又はこれらの混合物である。好ましい実施態様によれば、その反応が過剰のハロベンゼンXXVII（これは更に溶媒として利用できる）を使用して行なわれる。反応中の好ましい温度は-30〜140℃、好ましくは30〜85℃の範囲である。反応の完結後に、その反応混合物が水で反応停止されてもよい。有機溶媒が除去されることが好ましい。中間体XXVIは、好ましくは、例えば、水からの結晶化により、単離されてもよい。
スキーム11中の第二反応工程（これはO-R1によるZ5の置換である）は前記スキーム10中の第二反応工程と同様である。好ましい実施態様によれば、O-R1が求核置換により芳香族環に結合され、この場合、R1-OH又はそのアニオンが付加／脱離順序でZ5を置換する。その反応は溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、tertブタノール、トルエン、ヘプタン、N-メチルピロリドン、水、アルコール又はこれらの混合物中で有利に行なわれる。好ましい溶媒はジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びジメチルアセトアミドから選ばれる。
この反応は塩基、例えば、アルカリC1-4-アルコキシド、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物、アルカリリン酸塩、トリ(C1-3アルキル)アミン及びその他のＮ含有有機塩基の存在下で行なわれることが好ましい。好ましい塩基の例はリチウムtertブトキシドもしくはナトリウムtertブトキシド又はカリウムtertブトキシド、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム又は炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（NaHMDS）、ジアザビシクロウンデセン(DBU)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)又はこれらの混合物である。更に好ましい塩基はナトリウムtertブトキシド又はカリウムtertブトキシド、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸セシウム、炭酸セシウムと炭酸カリウムの混合物、又はこれらの混合物から選ばれる。塩基の量は中間体XXVI１モル当り１〜５モルの塩基の範囲であることが好ましい。塩基が炭酸塩、リン酸塩又はこれらの混合物である場合、塩基の合計量は中間体XXVI１モル当り２〜４モルの塩基、最も好ましくは約３モルの塩基の範囲であることが更に好ましい。
その反応は約-20〜60℃、更に好ましくは約-10〜40℃、更に好ましくは約０〜30℃の範囲の温度で行なわれることが好ましい。
中間体VIIは好ましくは、例えば、エタノールと水の混合物からの、結晶化により反応混合物から単離されてもよい。
スキーム11による合成経路はアグリコンＶを完成するためのベンゾフェノンVIIの還元で終結する。この変換に適した還元剤はルイス酸、例えば、BF3*OEt2、トリス（ペンタフルオロフェニル）ボラン、トリフルオロ酢酸、塩酸、塩化アルミニウム、又はInCl3の存在下のシラン、特にトリ(C1-3-アルキル)シラン、例えば、トリエチルシラン、ジメチルエチルシラン及びトリイソプロピルシラン、ホウ水素化物、例えば、NaBH4、及び水素化アルミニウム、例えば、LiAlH4である。特に好ましい還元剤はルイス酸、例えば、BF3*OEt2の存在下のEt3SiHである。別の特に好ましい還元剤はルイス酸、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下のNaBH4である。
還元剤、特にEt3SiHの量はベンゾフェノンVII１モル当り好ましくは約１〜５モル、更に好ましくは約２〜４モル、最も好ましくは約３モルである。ルイス酸、特にBF3*OEt2の量はベンゾフェノンVII１モル当り好ましくは約１〜５モル、更に好ましくは約１〜３モルである。
その還元反応は溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン及び1,2-ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、アセトニトリル及びこれらの混合物中で行なわれることが好ましい。
その還元は約-30〜100℃、好ましくは約-20〜50℃、更に好ましくは約-10〜25℃の温度で行なわれることが好ましい。
式Ｖのアグリコンは単離され、精製されてもよく、又は更に精製しないで式Ｉの最終生成物の合成に使用されてもよい。
式Ｖのアグリコンから開始して、式Ｉの生成物が前記方法を使用して、好ましくはスキーム2aに示され、記載された方法を使用して得られてもよい。
スキーム11：アグリコンＶの合成−好ましい実施態様
Figure 0004834080
前記反応において、存在する反応性基、例えば、エチニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基は通常の保護基（これらは反応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基、アセチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよい。
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基は、例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよい。
更に、得られた化合物及び中間体は前記のようにそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。こうして、例えば、シス／トランス混合物はそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、少なくとも一つの光学活性炭素原子を有する化合物はそれらの鏡像体に分離されてもよい。
こうして、例えば、シス／トランス混合物はクロマトグラフィーによりこれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、ラセミ体として生じる得られた化合物及び中間体はそれ自体知られている方法（Allinger N. L.及びEliel E. L.著“立体化学におけるトピックス”,第６巻, Wiley Interscience, 1971を参照のこと）によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する化合物又は中間体はそれらの物理的-化学的相違に基づいてそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、またこれらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
鏡像体はキラル相によるカラム分離により、もしくは光学活性溶媒からの再結晶により、又は光学活性物質（これらはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、特にこれらの酸及び活性化誘導体又はアルコールと反応させ、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、それらの溶解性の相違に基づいて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体が好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマーの塩又は誘導体から放出されてもよい。普通に使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸もしくはジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+)又は(-)-メントールであってもよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
更に、本発明の化合物及び中間体は無機酸又は有機酸でそれらの塩、特に医薬用のために生理学上許される塩に変換されてもよい。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、コハク酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
本発明の化合物はまた以下の実施例に記載された方法（これらはまたこの目的のために文献から当業者に知られている方法、特にWO 98/31697、WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836及びWO 2004/063209に記載された方法と組み合わされてもよい）を使用して有利に得られる。
以上及び以下の明細書において、ヒドロキシル基のＨ原子は夫々の場合に構造式中に明らかに示されない。以下の実施例は本発明を説明することを目的とし、本発明を限定するものではない。圧力が単位“トル”で示される場合、相当する値は１トル＝133.322Paを使用することによりSI単位に変換し得る。“室温”又は“周囲温度”という用語は約20℃の温度を表す。
Ac アセチル、
Bu ブチル、
Et エチル、
EtOAc 酢酸エチル、
i-Pr イソ-プロピル、
Me メチル、
MeOH メタノール、
MTBE メチル-tertブチルエーテル、
THF テトラヒドロフラン
実験操作：
例Ｉ
Figure 0004834080
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン
塩化オキサリル38.3ml及びジメチルホルムアミド0.8mlをジクロロメタン500mL中の5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸100gの混合物に添加する。その反応混合物を14時間撹拌し、次いで濾過し、ロータリーエバポレーター中で全ての揮発性成分から分離する。残渣をジクロロメタン150mlに溶解し、得られる溶液を-5℃に冷却し、アニソール46.5gを添加する。次いで三塩化アルミニウム51.5gを回分添加し、その結果、温度が５℃を超えない。その溶液を１〜５℃で更に１時間撹拌し、次いで砕いた氷に注ぐ。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を1M塩酸水溶液、1M水酸化ナトリウム溶液で２回、そして食塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除去し、残渣をエタノールから再結晶する。
収量：86.3g（理論値の64％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=325/327/329（Br+Cl）[M+H]+
例Ｉと同様にして、下記の化合物を得てもよい。
(1) (5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-フェニル)-メタノン
２当量の三塩化アルミニウムを使用する以外は、その反応を上記操作に従って行なう。その反応混合物を三塩化アルミニウムの添加後に室温で撹拌する。
Figure 0004834080
質量スペクトル(ESI+)：m/z=382/384/386（Br+Cl）[M+H]+
(2) (5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-フェニル)-メタノン
２当量の三塩化アルミニウムを使用する以外は、その反応を上記操作に従って行なう。その反応混合物を三塩化アルミニウムの添加後に室温で撹拌する。
Figure 0004834080
例II
Figure 0004834080
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
別法Ａ：
塩化オキサリル8.7mL及びジメチルホルムアミド0.3mLをジクロロメタン150mL中の5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸24gの混合物に添加する。その反応混合物を14時間撹拌し、次いで濾過し、ロータリーエバポレーター中で全ての揮発性成分から分離する。残渣をフルオロベンゼン105mLに溶解し、85℃に加熱する。次いで三塩化アルミニウム13.3gを回分添加し、得られる混合物を85℃で16時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、その反応混合物を砕いた氷300g及び濃塩酸100mLの混合物に注ぐ。得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出液を1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸水溶液、そして食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を真空で除去する。固化した残渣を石油エーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。
収量：25.0g（理論値の80％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=313/315/317（Br+Cl）[M+H]+
別法Ｂ：
フルオロベンゼン40mL及びN,N-ジメチルホルムアミド0.1mL中の5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸9.42gの溶液に、塩化オキサリル4mLを０〜10℃で添加する。その溶液を約20℃で２時間撹拌する。過剰量の塩化オキサリルを蒸発させる。残渣をフルオロベンゼン38mLに溶解し、塩化アルミニウム5.87gを０℃で５回に分けて添加する。その溶液を80℃で５時間撹拌し、０〜25℃で水60mLで反応停止する。生成物をイソプロピルアセテート50mLで抽出し、３重量％の食塩水40mLで２回洗浄する。溶媒を蒸発で除去し、生成物をヘプタン及び水から結晶化する。
収量：11.94g（理論値の92.4％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=314/316（Cl）[M+H]+
例III
Figure 0004834080
(2-クロロ-5-ヨード-フェニル)-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン
フルオロベンゼン180mL及びN,N-ジメチルホルムアミド0.3mL中の2-クロロ-5-ヨード-安息香酸48.94gの溶液に、塩化オキサリル16.2mLを０〜10℃で添加する。その溶液を約20℃で２時間撹拌する。過剰量の塩化オキサリルを蒸発させる。残渣をフルオロベンゼン166mL中で希釈し、塩化アルミニウム25.93gを０℃で５回に分けて添加する。その溶液を75℃で1.5時間撹拌し、０〜25℃で水300mLで反応停止する。生成物をイソプロピルアセテート300mLで抽出し、食塩水（３重量％）200mLで２回洗浄する。残渣水及び溶媒を蒸発で除去する。
収量：60.56g（理論値の95％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=361/363（Cl）[M+H]+
例IV
Figure 0004834080
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-フェニル)-メタノン
別法Ａ：
ジメチルホルムアミド200ml中の(S)-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン8.1gの溶液にカリウムtert-ブトキシド10.3gを添加する。その混合物を室温で10分間撹拌し、次いでその溶液温度が35℃以下に留まるように水浴中で冷却しながら(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン24.0gを添加する。その反応混合物を室温で14時間撹拌し、次いで水1000mLで希釈する。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を水及び食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を除去し、残渣をエタノールから再結晶する。
収量：22.5g（理論値の77％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=382/384/386（Br+Cl）[M+H]+
別法Ｂ：
テトラヒドロフラン60mL及び(S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン5.87g中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン19.00gの溶液に、テトラヒドロフラン90mL中のカリウムtert-ブトキシド9.60gを０〜５℃で添加する。その溶液を10℃で0.5時間撹拌する。その反応を０〜25℃で水60mL及びメチルtert-ブチルエーテル40mLで停止する。生成物を食塩水（３重量％）80mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去し、2:1のイソプロピルアセテート／水135mL中で結晶化する。
収量：20.1g（理論値の87％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=382/384（Cl）[M+H]+
例Ｖ
Figure 0004834080
(2-クロロ-5-ヨード-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン
テトラヒドロフラン170mL及び(S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン16.46g中の(2-クロロ-5-ヨード-フェニル)-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン60.56gの溶液に、テトラヒドロフラン250mL中のカリウムtert-ブトキシド26gを０〜５℃で添加する。その溶液を10℃で0.5時間撹拌する。その反応を０〜25℃で水170mL及びメチルtert-ブチルエーテル170mLで停止する。生成物を食塩水（３重量％）170mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去し、イソ-プロピルアセテート220mL中で結晶化する。
収量：65.1g（理論値の90％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=428/430（Cl）[M+H]+
例VI
Figure 0004834080
4-ブロモ-2-ブロモメチル-1-クロロ-ベンゼン
N-ブロモスクシンイミド4.0gを５℃に冷却したテトラヒドロフラン50mL中の4-ブロモ-1-クロロ-2-ヒドロキシメチル-ベンゼン5.0g及びトリフェニルホスフィン5.9gの溶液に徐々に添加する。周囲温度で１時間撹拌した後、沈殿を濾過し、溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル50:1）により精製する。
収量：4.9g（理論値の76％）
質量スペクトル(EI)：m/z=282/284/286（Br+Cl）[M]+
例VII
Figure 0004834080
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼン
ジクロロメタン75mL及びアセトニトリル150mL中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン86.2g及びトリエチルシラン101.5mLの溶液を10℃に冷却する。温度が20℃を超えないように三フッ化ホウ素エーテラート50.8mLを添加する。その溶液を周囲温度で14時間撹拌し、その後にトリエチルシラン更に9mL及び三フッ化ホウ素エーテラート4.4mLを添加する。その溶液を45〜50℃で更に３時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。水70mL中の水酸化カリウム28gの溶液を添加し、得られた混合物を２時間撹拌する。次いで有機相を分離し、水相をジイソプロピルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を2M水酸化カリウム溶液で２回そして食塩水で１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、残渣をエタノールで洗浄し、60℃で乾燥させる。
収量：50.0g（理論値の61％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=310/312/314（Br+Cl）[M+H]+
例VIIと同様にして、下記の化合物を得てもよい。
(1) 4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-シクロペンチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0004834080
(2) (S)-4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0004834080
(3) (R)-4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0004834080
(4) 4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-4-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0004834080
(5) 4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-シクロヘキシルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0004834080
(6) 4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-シクロブチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0004834080
例VIII
Figure 0004834080
4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノール
ジクロロメタン150ml中の4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼン14.8gの溶液を氷浴中で冷却する。次いでジクロロメタン中の三臭化ホウ素の1M溶液50mlを添加し、その溶液を周囲温度で２時間撹拌する。次いでその溶液を再度氷浴中で冷却し、飽和炭酸カリウム溶液を滴下して添加する。周囲温度で、その混合物を1M塩酸水溶液で約１のpHに調節し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで更に３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を完全に除去する。
収量：13.9g（理論値の98％）
質量スペクトル(ESI-)：m/z=295/297/299（Br+Cl）[M-H]-
例IX
Figure 0004834080
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-シクロペンチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
エタノール300mL中の4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノール40.0g及び炭酸セシウム71.0gの混合物に、ヨードシクロペンタン23mLを添加する。その混合物を一夜にわたって60℃で撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。エタノールを蒸発させ、水を残渣に添加する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルにより濾過する（シクロヘキサン／酢酸エチル100:1→10:1）。
収量：34.4g（理論値の70％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=364/366/368（Br+Cl）[M]+
例IXと同様にして、下記の化合物を得てもよい。
(1) (S)-4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0004834080
質量スペクトル(ESI+)：m/z=366/368/370（Br+Cl）[M+H]+
(2) (R)-4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0004834080
質量スペクトル(ESI+)：m/z=366/368/370（Br+Cl）[M]+
(3) 4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロピラン-4-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0004834080
(4) 4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-シクロヘキシルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0004834080
(5) 4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-シクロブチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0004834080
例Ｘ
Figure 0004834080
(S)-4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
別法Ａ：
アセトニトリル1.33L及びトリエチルシラン314mL中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン250gの懸濁液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート93mLを20℃で添加する。その溶液を20℃で16時間撹拌する。その混合物を濾過し、濾液を０〜20℃で1.5M水酸化ナトリウム溶液1.5Lで反応停止する。溶媒を蒸発で除去し、残渣をメチルtert-ブチルエーテル1.3Lで希釈する。生成物を0.1M NaOH 1.2L続いて水1Lで洗浄する。溶媒を蒸発で除去し、トリエチルシラノールの殆どをトルエンの蒸留で除去する。
収量：218g（理論値の90％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=368/370（Cl）[M+H]+
別法Ｂ：
アセトニトリル260mL及びジメチルエチルシラン34.68g中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン50.00gの懸濁液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート20.45gを20℃で添加する。その溶液を20℃で16時間撹拌する。その混合物を濾過し、濾液を０〜20℃で1.5M水酸化ナトリウム溶液290mLで反応停止する。溶媒を蒸発で除去し、残渣をメチルtert-ブチルエーテル260mLで希釈する。生成物を0.1M NaOH 240mL続いて水200mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去し、ジメチルエチルシラノールの殆どをヘプタンの蒸留で除去する。
収量：45.76g（理論値の95％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=368/370（Cl）[M+H]+
別法Ｃ：
塩化メチレン（又はフルオロベンゼン）10mL中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン1.91g及びホウ水素化ナトリウム0.38gの懸濁液に、トリフルオロ酢酸5.92gを０℃で添加する。その溶液を20℃で16時間撹拌し、水20mL及びMTBE20mLで０〜20℃で反応停止する。生成物を水20mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去する。
収量：1.6〜1.75g（理論値の87〜95％）
別法Ｄ：
イソプロピルアセテート10mL中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン1.91g及びホウ水素化ナトリウム0.8gの懸濁液に、トリフルオロ酢酸11.4gを０℃で添加する。その溶液を20℃で16時間撹拌し、０〜20℃で水20mL及びMTBE20mLで反応停止する。生成物を水20mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去する。
収量：1.6〜1.75g（理論値の87〜95％）
別法Ｅ：
テトラヒドロフラン5mL中の(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン0.19gの溶液に、ホウ水素化ナトリウム0.04gを20℃で添加する。その溶液を20℃で16時間撹拌し、溶媒を塩化メチレン5mLに交換する。そのスラリーに1M三塩化ホウ素塩化メチレン溶液0.35mL、水0.02mL及びトリフルオロ酢酸0.24mLを０℃で夫々添加する。その混合物を周囲温度で４時間撹拌し、０〜20℃で水10mL及びMTBE10mLで反応停止する。生成物を水10mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去する。
収量：0.18g（理論値の97％）
例XI
Figure 0004834080
(S)-4-ヨード-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
別法Ａ：
アセトニトリル300mL及びジメチルエチルシラン40.14g中の(2-クロロ-5-ヨード-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン63.12gの懸濁液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート23.66gを10℃で添加する。その溶液を20℃で16時間撹拌する。その反応を０〜20℃で1.5M水酸化ナトリウム溶液350mLで停止する。生成物を酢酸エチル200mL中で希釈する。生成物を水200mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去し、1:2のアセトニトリル／水中で結晶化する。
収量：54.9g（理論値の90％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=414/416（Cl）[M+H]+
別法Ｂ：
テトラヒドロフラン5mL中の(2-クロロ-5-ヨード-フェニル)-{4-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-フェニル}-メタノン0.22 gの溶液に、ホウ水素化ナトリウム0.04gを20℃で添加する。その溶液を20℃で16時間撹拌し、溶媒を塩化メチレン5mLに交換する。そのスラリーに1M三塩化ホウ素塩化メチレン溶液0.35mL、水0.02mL及びトリフルオロ酢酸0.24mLを０℃で夫々添加する。その混合物を20℃で４時間撹拌し、０〜20℃で水10mL及びMTBE10mLで反応停止する。生成物を水10mLで洗浄する。溶媒を蒸発で除去し、1:2のアセトニトリル／水中で結晶化する。
収量：0.18g（理論値の86％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=414/416（Cl）[M+H]+
例XII
Figure 0004834080
2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン
テトラヒドロフラン200ml中のD-グルコノ-1,5-ラクトン20g及びN-メチルモルホリン98.5mlの溶液を-5℃に冷却する。次いで温度が５℃を超えないようにトリメチルシリルクロリド85mlを滴下して添加する。次いでその溶液を周囲温度で１時間、35℃で５時間、再度周囲温度で14時間撹拌する。トルエン300mlの添加後に、その溶液を氷浴中で冷却し、温度が10℃を超えないように水500mlを添加する。次いで有機相を分離し、リン酸二水素ナトリウム水溶液、水、及び食塩水で洗浄する。溶媒を真空で除去し、残渣をトルエン250mlに吸収し、溶媒を再度完全に除去する。
収量：52.5g（純度約90％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=467 [M+H]+
例XIII
Figure 0004834080
1-クロロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
乾燥ジエチルエーテル85mL中の(R)-4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン5.40gの溶液をアルゴン雰囲気下で-78℃に冷却する。ペンタン中のtert-ブチルリチウムの1.7M溶液18.5mLをその冷却した溶液に徐々に滴下して添加し、次いでその溶液を-78℃で45分間撹拌する。次いでジエチルエーテル35mL中の2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン7.50g（純度約90％）の-78℃の冷溶液を移入ニードルにより添加する。得られる溶液を-78℃で２時間撹拌し、次いでメタノール65ml中のメタンスルホン酸2.5mlの溶液を添加する。冷却浴を除去し、その溶液を周囲温度で16時間撹拌する。次いでその溶液を固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、溶媒の殆どを除去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を残渣に添加する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して粗生成物を完成し、これを更に精製しないで還元にかける。
収量：6.95g（粗生成物）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=503/505（Cl）[M+Na]+
例XIIIと同様にして、下記の化合物を得てもよい。
(1) 1-クロロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0004834080
(2) 1-クロロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロペンチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0004834080
質量スペクトル(ESI+)：m/z=501/503（Cl）[M+Na]+
例XIV
Figure 0004834080
1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
ジクロロメタン40ml及びアセトニトリル80ml中の1-クロロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(R)-テトラヒドロ-フラニルオキシ-ベンジル)-ベンゼン6.95g及びトリエチルシラン4.7mLの溶液を-10℃に冷却する。次いで溶液温度が０℃以下に留まるように三フッ化ホウ素エーテラート1.25mLを滴下して添加する。その溶液を氷浴中で３時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン80mLに吸収する。次いでピリジン8.5mL、無水酢酸7.8mL及び4-ジメチルアミノピリジン100mgを添加する。その溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで水で希釈する。その混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を1M塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、残渣をエタノールから再結晶して生成物を白色の固体として完成する。
収量：2.20g（理論値の25％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=619/621（Cl）[M+H]+
例XIVと同様にして、下記の化合物を得てもよい。
(1) 1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0004834080
(2) 1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロペンチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0004834080
質量スペクトル(ESI+)：m/z=640/642（Cl）[M+Na]+
例XV
Figure 0004834080
1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
ジクロロメタン2.5ml及びアセトニトリル7.5ml中の1-クロロ-4-(1-メトキシ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン0.37g及びトリエチルシラン0.21mLの溶液を-20℃に冷却する。次いで三フッ化ホウ素エーテラート0.13mLを１分間にわたって滴下して添加する。得られる混合物を１時間にわたって-10℃に温める。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製してアルファ異性体及びベータ異性体の混合物（アルファ：ベータの比約1:3）を定量的収率で濃厚な油として得た。
収量：0.36 g（理論値の100％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=833/835（Cl）[M+Na]+
例XVI
Figure 0004834080
1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アリル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
ジクロロメタン2.5ml及びアセトニトリル7.5ml中の1-クロロ-4-(1-メトキシ-2,3,4,6-テトラ-O-アリル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラニルオキシ-ベンジル)-ベンゼン0.37g及びトリエチルシラン0.28mLの溶液を-20℃に冷却する。次いで三フッ化ホウ素エーテラート0.16mLを１分間にわたって滴下して添加する。得られる混合物を１時間にわたって-10℃に温める。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製してアルファ異性体及びベータ異性体の混合物（アルファ：ベータの比約1:9）を濃厚な油として得た。
収量：0.30g（理論値の85％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=633/635（Cl）[M+Na]+
例XVII
Figure 0004834080
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
メタノール30mL中の1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン2.20gの溶液に、4M水酸化カリウム水溶液4mLを添加する。その溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで4M塩酸で中和する。メタノールを蒸発させ、残渣を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール1:0→4:1）。
収量：1.45g（理論値の90％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=451/453（Cl）[M+H]+
例XVIIと同様にして、下記の化合物を得てもよい。
(1) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0004834080
質量スペクトル(ESI+)：m/z=451/453（Cl）[M+H]+
(2) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロペンチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0004834080
質量スペクトル(ESI+)：m/z=466/468（Cl）[M+NH4]+
(3) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-テトラヒドロピラン-4-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0004834080
質量スペクトル(ESI+)：m/z=487/489（Cl）[M+Na]+
(4) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロヘキシルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0004834080
質量スペクトル(ESI+)：m/z=480/482（Cl）[M+NH4]+
(5) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロブチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 0004834080
質量スペクトル(ESI+)：m/z=452/454（Cl）[M+NH4]+
例XVIII
Figure 0004834080
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
別法Ａ：
工程i)
テトラヒドロフラン30mL中のTHF中2.0MのBuMgCl 5.5mLの溶液に、-15〜-5℃でヘキサン中2.5MのBuLi 12mLを添加し、-10℃で20分間撹拌する。THF10mL中の(S)-3-[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-テトラヒドロフラン10.00gを-23〜-20℃で添加し、-22℃で20分間撹拌する。THF7mL中の2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン20.32gを-20〜-18℃で添加する。次いでその反応液を-20℃で１時間撹拌し、更に１時間で-12℃に温める。25重量％のNH4Cl水溶液60mLを添加して反応を停止する。MTBE40mLを添加し、有機層を分離する。水層をEtOAc30mLで抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮する。
工程ii)
工程i)の残渣をMeOH100mL及びMeSO3H0.52gに溶解し、43℃で４時間撹拌する。次いでその反応を５℃に冷却し、10重量％のNaHCO3水溶液20mLで停止する。MeOHを減圧で蒸留し、水25mL及びEtOAc25mLを添加する。有機層を分離し、水相をEtOAc20mLで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮、乾燥する。
工程iii)
工程ii)の残渣をMeCN63mL及びCH2Cl2 43mLに溶解し、-20℃に冷却する。トリエチルシラン7.59gを添加し、続いて三フッ化ホウ素エーテラート6.95gを添加する。その反応を２時間にわたって-20℃から10℃まで徐々に温める。10重量％のNaHCO3 40gを添加して反応を停止する。有機溶媒を減圧で除去する。イソプロピルアセテート50mL及び水12mLを仕込み、その混合物を周囲温度で一夜撹拌する。生成物を濾過し、乾燥させる。
収量：13.5g（理論値の55％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=451/453（Cl）[M+H]+
別法Ｂ：
別法Ａの工程i)におけるBuMgClに代えて、i-PrMgClを使用する。工程ii)及びiii)は別法Ａのとおりである。
別法Ｃ：
別法Ａの工程i)におけるBuMgClに代えて、i-PrMgCl/LiClを使用する。工程ii)及びiii)は別法Ａのとおりである。
別法Ｄ：
工程i)
０〜20℃（又は20℃）のTHF4mL中の(S)-3-[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-テトラヒドロフラン2.90gの溶液に、THF中の1.0Mのi-PrMgCl/LiCl 8.4mLを徐々に仕込む。その反応液を20℃で16時間撹拌し、-23℃に冷却する。THF2mL中の2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン4.3gを滴下して添加する。次いでその反応液を-20℃で２時間撹拌する。NH4Cl水溶液（25重量％、12mL）を添加して反応を停止する。MTBE（8mL）を添加し、有機層を分離する。水層をEtOAc（30mL）で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮する。
工程ii)
工程i)の残渣をMeOH（20mL）及びMeSO3H（260mg、2.8ミリモル）に溶解し、43℃で３時間撹拌する。次いでその反応を５℃に冷却し、10重量％のNaHCO3水溶液（12mL）で停止する。MeOHを減圧で蒸留し、水（4mL）及びEtOAc（30mL）を添加する。有機層を分離し、水相をEtOAc（20ml）で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮、乾燥する。
工程iii)
工程ii)の残渣をMeCN（17mL）及びCH2Cl2（11mL）に溶解し、-20℃に冷却する。トリエチルシラン（2.08g、17.9ミリモル）を添加し、続いて三フッ化ホウ素エーテラート（1.9g、13.4ミリモル）を添加する。その反応を２時間にわたって-20℃から10℃に次第に温める。10％のNaHCO3（25mL）を添加して反応を停止する。有機溶媒を減圧で除去する。イソプロピルアセテート（15mL）及び水（５ml）を仕込み、その混合物を周囲温度で一夜撹拌する。生成物を濾過し、乾燥させる。
収量：0.91g（理論値の27％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=451/453（Cl）[M+H]+
別法Ｅ：
工程i)
-23℃のTHF4mL中の(S)-3-[4-(5-ヨード-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-テトラヒドロフラン2.90gの溶液に、THF中1.0Mのi-PrMgCl/LiCl 8.4mLを徐々に仕込む。その反応液を-22℃で20分間撹拌する。THF2mL中の2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン4.3gを滴下して添加する。次いでその反応液を-20℃で２時間撹拌する。NH4Cl水溶液（25重量％、12mL）を添加して反応を停止する。MTBE(8mL)を添加し、有機層を分離する。水層をEtOAc(30mL)で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮する。
工程ii)
工程i)の残渣をMeOH(20mL)及びMeSO3H（260mg、2.8ミリモル）に溶解し、43℃で３時間撹拌する。次いでその反応を５℃に冷却し、10重量％のNaHCO3水溶液(12mL)で停止する。MeOHを減圧で蒸留し、水(4mL)及びEtOAc(30mL)を添加する。有機層を分離し、水相をEtOAc(20mL)で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮、乾燥する。
工程iii)
工程ii)の残渣をMeCN(17mL)及びCH2Cl2 (11mL)に溶解し、-20℃に冷却する。トリエチルシラン（2.08g、17.9ミリモル）を添加し、続いて三フッ化ホウ素エーテラート（1.9g、13.4ミリモル）を添加する。その反応を２時間にわたって-20℃から10℃まで徐々に温める。10重量％のNaHCO3水溶液25mlを添加して反応を停止する。有機溶媒を減圧で除去する。イソプロピルアセテート(15mL)及び水(5mL)を仕込み、その混合物を周囲温度で一夜撹拌する。生成物を濾過し、乾燥させる。
収量：2.2g（理論値の65％）
質量スペクトル(ESI+)：m/z=451/453（Cl）[M+H]+

Claims (12)

  1. 一般式III
    Figure 0004834080
    （式中、
    R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
    R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、かつ
    R'は水素、C1-6-アルキル、(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、
    Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
    L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
    上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい）
    の化合物の調製方法であって、
    一般式VI
    Figure 0004834080
    （式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＭはLi又はMgHal（式中、HalはCl、Br又はＩを表す）を表す）
    の有機金属化合物、又は
    金属交換反応により得られたその誘導体
    （式VIのその化合物はハロゲン金属交換又は一般式Ｖ
    Figure 0004834080
    （式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＸはBr又はＩを表す）
    のハロゲン-ベンジルベンゼン化合物の炭素-ハロゲン結合中の金属の挿入そして必要によりその後の金属交換反応により得られてもよい）
    を、一般式IV
    Figure 0004834080
    （式中、R2は先に定義されたとおりである）
    のグルコノラクトンに付加し、
    次いで得られた付加物を酸の存在下で水又はアルコールR'-OH（式中、R'はC1-6-アルキルを表す）と反応させ、必要により水（式中、R'がＨを表す）との反応で得られた生成物をアシル化剤とのその後の反応で式III（式中、R'が(C1-4-アルキル)カルボニル、(C1-4-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、又はアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し、“アリール”という用語は先に定義されたとおりである）の生成物に変換することを特徴とする、上記化合物の調製方法。
  2. 一般式II
    Figure 0004834080
    （式中、
    R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
    R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、
    Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
    L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
    上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい）
    の化合物の調製方法であって、
    式XXXV
    Figure 0004834080
    （式中、R2は先に定義されたとおりであり、かつ
    HalはＦ、Cl、Br、C1-3-アルキルカルボニルオキシ、C1-3-アルキルオキシカルボニルオキシ又はC1-3-アルキルオキシを表す）
    のグルコース誘導体を式VI
    Figure 0004834080
    （式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＭはリチウム、マグネシウム、亜鉛、インジウム又はホウ素部分を表す）
    の金属化アグリコンと反応させて式IIの生成物を得ることを特徴とする、上記化合物の調製方法。
  3. 一般式Ｖ
    Figure 0004834080
    （式中、
    R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
    Ｘは臭素原子又はヨウ素原子を表す）
    の化合物の調製方法であって、
    式XII
    Figure 0004834080
    （式中、Ｘは先に定義されたとおりである）
    の塩化ベンゾイル誘導体、又は、そのベンゾイル酸無水物、エステルもしくはベンゾニトリル誘導体を触媒の存在下で式XXVII
    Figure 0004834080
    （式中、Z5はフッ素原子、塩素原子又はヨウ素原子を表す）
    のハロベンゼンと反応させて式XXVI
    Figure 0004834080
    （式中、Ｘ及びZ5は先に定義されたとおりである）
    の中間体化合物を得、そして
    式XXVIの中間体化合物を塩基の存在下でR1-OH（式中、R1は先に定義されたとおりである）、又はこれらの陰イオンと反応させて式VII
    Figure 0004834080
    （式中、Ｘ及びR1は先に定義されたとおりである）
    のベンゾフェノン誘導体を得、そして
    式VIIのベンゾフェノン誘導体をルイス酸の存在下で還元剤と反応させて前記式Ｖの化合物を得ることを特徴とする、上記化合物の調製方法。
  4. 一般式II
    Figure 0004834080
    （式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物の調製方法であって、
    式Ｖ
    Figure 0004834080
    （式中、Ｘ及びR1は請求項３に定義されたとおりである）
    のアグリコンを請求項３記載の方法により得、そして
    前記一般式Ｖの化合物をハロゲン-金属交換又は一般式Ｖの化合物の炭素-ハロゲン結合中の金属の挿入、及び必要によりその後の金属交換反応により式VI
    Figure 0004834080
    （式中、R1は先に定義されたとおりであり、かつＭはLi又はMgHal（式中、HalはCl、Br又はＩを表す）を表す）
    の有機金属化合物に変換し、そして
    前記式VIの有機金属化合物を請求項１記載の方法に従って一般式IV
    Figure 0004834080
    （式中、R2は先に定義されたとおりである）
    のグルコノラクトンと反応させて式III
    Figure 0004834080
    （式中、R2、R'及びR1は請求項１に定義されたとおりである）
    の中間体を得、そして
    前記式IIIの中間体を還元剤と反応させて式IIの化合物を得ることを特徴とする、上記化合物の調製方法。
  5. 式II中、置換基R2が水素を表し、かつ式IV中、置換基R2が請求項１に定義された保護基を表し、かつ式III中、置換基R2が式IV中と同じ意味を有し、又は水素を表す、請求項４記載の方法。
  6. R1がR-テトラヒドロフラン-3-イル又はS-テトラヒドロフラン-3-イルを表す、請求項１から５のいずれか１項記載の方法。
  7. 一般式II
    Figure 0004834080
    の化合物。
    [式中、
    R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
    R2は互いに独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル、アリール-(C1-3-アルキル)-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを表し、二つの隣接基R2は互いに結合されてブリッジ基SiRaRb、CRaRb又はCRaORb-CRaORbを形成してもよく、但し、少なくとも一つの置換基R2が水素を表さないことを条件とし、
    Ra、Rb、Rcは互いに独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し、そのアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、
    L1は互いに独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシ及びニトロの中から選ばれ、
    上記基の定義に記載されたアリール基はフェニル基又はナフチル基を意味し、これはL1で一置換又は多置換されていてもよい]
  8. R2が互いに独立に水素、(C1-4-アルキル)カルボニル又は(C1-4-アルキル)オキシカルボニルを表し、但し、少なくとも一つの置換基R2が水素を表さないことを条件とする、請求項７記載の一般式IIの化合物。
  9. 1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
    1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-ベンジル)-ベンゼン、
    1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-シクロペンチルオキシ-ベンジル)-ベンゼン
    からなる群から選ばれた請求項７記載の一般式IIの化合物。
  10. 一般式VI
    Figure 0004834080
    の化合物。
    [式中、
    R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
    ＭはLi又はMgHal（式中、HalはCl、Br又はＩを表す）を表す]
  11. 一般式VII
    Figure 0004834080
    の化合物又は式XIX
    Figure 0004834080
    の化合物。
    [式中、
    R1はシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、R-テトラヒドロフラン-3-イル、S-テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルを表し、かつ
    ＸはBr又はＩを表す]
  12. (5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-フェニル)-メタノン、
    (5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-フェニル)-メタノン、
    からなる群から選ばれた請求項１１記載の式VIIの化合物。
JP2008510573A 2005-05-10 2006-05-10 グルコピラノシル置換ベンジル−ベンゼン誘導体の調製方法及びこれらの方法における中間体 Active JP4834080B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05010115 2005-05-10
EP05010115.3 2005-05-10
EP05018265.8 2005-08-23
EP05018265 2005-08-23
EP05108484 2005-09-15
EP05108484.6 2005-09-15
PCT/EP2006/062191 WO2006120208A1 (en) 2005-05-10 2006-05-10 Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008540489A JP2008540489A (ja) 2008-11-20
JP4834080B2 true JP4834080B2 (ja) 2011-12-07

Family

ID=36649807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008510573A Active JP4834080B2 (ja) 2005-05-10 2006-05-10 グルコピラノシル置換ベンジル−ベンゼン誘導体の調製方法及びこれらの方法における中間体

Country Status (19)

Country Link
US (3) US7772191B2 (ja)
EP (1) EP1881990B1 (ja)
JP (1) JP4834080B2 (ja)
KR (1) KR101378320B1 (ja)
CN (2) CN103524468B (ja)
AR (1) AR057010A1 (ja)
AU (1) AU2006245712B2 (ja)
BR (1) BRPI0608603A2 (ja)
CA (2) CA2835779C (ja)
EA (1) EA014468B1 (ja)
IL (2) IL187229A (ja)
IN (1) IN2014DN07714A (ja)
MX (1) MX2007013632A (ja)
NO (1) NO20074093L (ja)
NZ (1) NZ564028A (ja)
SG (1) SG10201503667YA (ja)
TW (1) TWI384981B (ja)
UA (1) UA99896C2 (ja)
WO (1) WO2006120208A1 (ja)

Families Citing this family (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2360165A3 (de) * 2004-03-16 2012-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituierte Benzol-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2008524162A (ja) * 2004-12-16 2008-07-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、該化合物を含む薬物、その使用及びその製造方法
DE602006009772D1 (de) * 2005-02-23 2009-11-26 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose-cotransporters typ 2 (sglt2)
CA2605245A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
TW200733966A (en) * 2005-07-27 2007-09-16 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalkylethynyl-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2620566A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
RU2008113050A (ru) * 2005-09-08 2009-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-(4-ЭТИНИЛБЕНЗИН)-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
EP1989191B1 (en) * 2006-02-15 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP2019679B1 (en) * 2006-05-23 2018-06-20 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
EP2054426A1 (en) * 2006-08-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
CA2664095A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP2086991A1 (en) * 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
EP2079753A1 (en) 2006-11-06 2009-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
US8198464B2 (en) 2006-12-21 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Method for producing C-glycoside derivative and intermediate for synthesis thereof
US7795228B2 (en) * 2006-12-28 2010-09-14 Theracos, Inc. Spiroheterocyclic glycosides and methods of use
AR065033A1 (es) 2007-01-26 2009-05-13 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos neurodegenerativos
JP2010519273A (ja) 2007-02-21 2010-06-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 四置換グルコピラノシル化ベンゼン誘導体、このような化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの製造方法
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
UA99924C2 (en) 2007-08-23 2012-10-25 Теракос, Инк. Benzylbenzol derivatives and using thereof
MX2010002695A (es) * 2007-09-10 2010-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de compuestos utiles como inhibidores de transportador de glucosa dependiente de sodio (sglt).
WO2009068617A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-d) pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the teatment of cns disorders
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
EP2236137B1 (en) * 2008-01-31 2015-06-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for treatment of fatty liver diseases
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
WO2010009243A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
NZ604897A (en) 2008-08-22 2014-03-28 Theracos Sub Llc Processes for the preparation of sglt2 inhibitors
WO2010023594A1 (en) 2008-08-28 2010-03-04 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octane-2,3,4-triol derivatives
NZ590788A (en) 2008-09-08 2012-11-30 Boehringer Ingelheim Int Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
CN102307577A (zh) 2009-02-13 2012-01-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
WO2010092126A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient
BRPI1013640A2 (pt) 2009-02-13 2019-09-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh composicao farmaceutica, metodos para o tratamento e usos dos mesmos
PL2414363T3 (pl) 2009-03-31 2014-06-30 Boehringer Ingelheim Int Pochodne 1-heterocyklilo-1,5-dihydro-pirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-onu i ich zastosowanie jako modulatorów PDE9A
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
CA2767258C (en) 2009-07-10 2016-09-13 Janssen Pharmaceutica Nv Crystallisation process for 1-(.beta.-d-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl] benzene
JP5736377B2 (ja) 2009-09-30 2015-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］ベンゼンの結晶形の調製方法
PT2486029E (pt) * 2009-09-30 2015-10-14 Boehringer Ingelheim Int Processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glucopiranosilo
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
CA2777528C (en) * 2009-10-14 2018-09-18 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
CA2777857C (en) 2009-11-02 2014-12-02 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
EP2552442A1 (en) 2010-03-30 2013-02-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
CN102883726A (zh) 2010-05-11 2013-01-16 詹森药业有限公司 包含1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-2-噻吩基-甲基苯衍生物作为SGLT抑制剂的药物制剂
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
WO2012003811A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Zhejiang Beta Pharma Inc. C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method
DK2603511T3 (en) 2010-08-12 2017-05-08 Boehringer Ingelheim Int 6-CYCLOALKYL-1, 5-DIHYDRO-PYRAZOLO- [3,4-D] PYRIMIDIN-4-ON DERIVATIVES AND THEIR USES AS PDE9A INHIBITORS
CN103179960A (zh) 2010-11-02 2013-06-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗代谢疾病的药物组合
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
CN103596944B (zh) 2011-04-13 2017-02-22 詹森药业有限公司 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
CA2837627A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents
KR101719758B1 (ko) 2011-06-25 2017-03-24 수안주 파마 코포레이션 리미티드 씨 글루코사이드 유도체
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9018249B2 (en) 2011-09-13 2015-04-28 Panacea Biotec Limited SGLT inhibitors
CN102408459B (zh) * 2011-09-29 2014-07-23 天津药物研究院 一类含异头位烷基的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
BR112014027884A2 (pt) 2012-05-09 2017-06-27 Boehringer Ingelheim Int combinações farmacêuticas para tratamento de distúrbios metabólicos
CN104045513A (zh) * 2013-03-14 2014-09-17 爱康药业有限公司 4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯及其制备方法和作为中间体在制备抗ii型糖尿病药物中的应用
WO2014161836A1 (en) 2013-04-04 2014-10-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE058731T2 (hu) 2013-04-18 2022-09-28 Boehringer Ingelheim Int Gyógyászati készítmények, kezelési eljárások és ezek alkalmazásai
CN104250272B (zh) * 2013-06-27 2018-10-09 上海方楠生物科技有限公司 一种利用微反应器制备列净类药物中间体的方法
CN105611920B (zh) * 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
US20160280619A1 (en) * 2013-10-31 2016-09-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 4-bromo-1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)benzene
PL3082829T3 (pl) 2013-12-17 2021-09-06 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibitory sglt2 do leczenia zaburzeń metabolicznych u zwierząt kotowatych
US9902751B2 (en) 2013-12-30 2018-02-27 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of empagliflozin
CN104761522B (zh) * 2014-01-03 2017-02-15 山东轩竹医药科技有限公司 光学纯的苄基‑4‑氯苯基的c‑糖苷衍生物
US9315438B2 (en) 2014-01-03 2016-04-19 Xuanzhu Pharma Co., Ltd Optically pure benzyl-4-chlorophenyl-C-glucoside derivative
US10603300B2 (en) * 2014-01-23 2020-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in canine animals
HUE068880T2 (hu) 2014-04-01 2025-02-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Hipofízis pars intermedia diszfunkció kezelése lófélékben
KR102539788B1 (ko) 2014-09-25 2023-06-07 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 말과 동물의 대사 장애를 예방하기 위한 sglt2 억제제와 도파민 작용제의 병용 치료
US20170319539A1 (en) * 2014-10-01 2017-11-09 Mylan Laboratories Ltd. Amorphous Empagliflozin
CN105753827A (zh) * 2014-12-17 2016-07-13 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 制备化合物的方法
WO2016128995A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of sglt inhibitor compounds
CN104788438B (zh) * 2015-05-04 2018-02-02 南京华威医药科技集团有限公司 恩格列净b晶型及其制备
CN106336403A (zh) * 2015-07-14 2017-01-18 江苏豪森药业集团有限公司 依帕列净的工业制备方法
LT3341024T (lt) 2015-08-27 2025-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Skystos farmacinės kompozicijos, apimančios sglt-2 inhibitorius
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
CN105153137A (zh) * 2015-09-17 2015-12-16 上海应用技术学院 一种艾格列净的制备方法
WO2017064193A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
WO2017141202A1 (en) 2016-02-17 2017-08-24 Lupin Limited Complex of sglt2 inhibitor and process for preparation thereof
CN106117192B (zh) * 2016-06-23 2018-11-23 甘肃成纪生物药业有限公司 一种恩格列净的合成方法
PL3526229T3 (pl) 2016-10-13 2021-11-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sposób wytwarzania glukopiranozylo-podstawionych pochodnych benzylo-benzenu
EP3528800A1 (en) 2016-10-19 2019-08-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
CN109922813A (zh) 2016-11-10 2019-06-21 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
CN108285439B (zh) * 2017-01-09 2023-05-02 江苏天士力帝益药业有限公司 一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂
CN106905305B (zh) * 2017-02-09 2020-04-07 杭州科巢生物科技有限公司 一种恩格列净的制备方法
CN106938998B (zh) * 2017-04-07 2018-07-03 四川智强医药科技开发有限公司 卡格列净有关物质的合成方法
CN108794548B (zh) * 2017-04-28 2023-06-16 正大天晴药业集团股份有限公司 制备恩格列净及其中间体的方法
WO2018207111A1 (en) 2017-05-09 2018-11-15 Piramal Enterprises Limited A process for the preparation of sglt2 inhibitors and intermediates thereof
EP3634970B1 (en) * 2017-06-05 2023-07-19 Laurus Labs Limited Novel process for preparation of empagliflozin or its co-crystals, solvates and their polymorphs thereof
AR112015A1 (es) 2017-06-09 2019-09-11 Novo Nordisk As Composiciones sólidas para administración oral
CN107652276A (zh) * 2017-08-09 2018-02-02 江苏工程职业技术学院 一种sglt2抑制剂依帕列净的制备方法
CN109988161A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 徐州万邦金桥制药有限公司 一种适合工业化生产恩格列净的制备方法
CN111989103A (zh) 2018-04-17 2020-11-24 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、其治疗方法和用途
WO2020020896A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Empagliflozin for use in treating alport syndrome
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
CN112955215B (zh) 2018-10-29 2024-05-17 勃林格殷格翰国际有限公司 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途
CN112955214B (zh) 2018-10-29 2024-05-07 勃林格殷格翰国际有限公司 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途
JP2022506579A (ja) * 2018-11-09 2022-01-17 アールエムディー サイエンシズ インコーポレイテッド がん及び他の状態の治療用組成物
WO2020242253A1 (ko) * 2019-05-30 2020-12-03 동아에스티 주식회사 Sglt-2 억제제인 신규 엠파글리플로진 유도체
CN110305118B (zh) * 2019-06-20 2024-04-02 四川科伦药物研究院有限公司 一种适合工业生产恩格列净的合成方法
WO2021089752A1 (en) 2019-11-07 2021-05-14 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
AU2020394498A1 (en) 2019-11-28 2022-06-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
AU2021222297B2 (en) 2020-02-17 2026-01-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
CN111253346A (zh) * 2020-04-01 2020-06-09 安徽联创生物医药股份有限公司 一种制备依帕列净中间体的合成方法
US20230110193A1 (en) 2020-04-07 2023-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for the treatment of headache disorders
WO2021250565A1 (en) * 2020-06-10 2021-12-16 Hikal Limited An improved process for preparation of empagliflozin and its crystalline polymorph
CN112248572A (zh) * 2020-10-30 2021-01-22 深圳烯湾科技有限公司 碳纳米管增强碳纤维复合材料及其制备方法
KR20220068805A (ko) 2020-11-19 2022-05-26 한미약품 주식회사 신규한 글루코스 유도체
EP4023644A1 (en) 2020-12-30 2022-07-06 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Process for the preparation of a pharmaceutical agent
CN113121476A (zh) * 2021-04-02 2021-07-16 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种恩格列净中间体的制备工艺
CN113480497B (zh) * 2021-07-27 2023-02-28 山东铂源药业股份有限公司 一种恩格列净关键中间体的合成方法
EP4376830A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
US20240269105A1 (en) 2021-07-28 2024-08-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
EP4376829A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines
CN114195611B (zh) * 2021-12-24 2024-05-28 合肥工业大学 一种二芳基甲烷类化合物的合成方法
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
CN119095842A (zh) * 2022-05-12 2024-12-06 浙江华海药业股份有限公司 一种制备含吡喃葡萄糖基化合物的方法
CN119110722A (zh) 2022-05-25 2024-12-10 勃林格殷格翰动物保健有限公司 包含sglt-2抑制剂的水性医药组合物
AU2024233233A1 (en) 2023-03-06 2025-09-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Systems for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s)
CN116789658B (zh) * 2023-03-20 2025-12-02 南京桦冠生物技术有限公司 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法
CN116332882B (zh) * 2023-03-21 2025-03-18 江苏阿尔法集团福瑞药业(宿迁)有限公司 一种恩格列净关键中间体的合成工艺
AR132497A1 (es) 2023-04-24 2025-07-02 Newamsterdam Pharma B V Combinación de obicetrapib amorfo e inhibidor de sglt2
CN121218995A (zh) 2023-05-24 2025-12-26 勃林格殷格翰动物保健有限公司 包含一或多种sglt-2抑制剂及匹莫苯丹和/或替米沙坦的非人类哺乳动物中心脏疾病的组合治疗和/或预防
US20240390332A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of renal diseases and/or hypertension in non-human mammals comprising one or more SGLT-2 inhibitors and telmisartan
TW202543596A (zh) 2024-03-15 2025-11-16 法商因文帝華公司 預防接受過氧化物酶體增生劑活化受體（ppar）促效劑治療患者之血液病症

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003511458A (ja) * 1999-10-12 2003-03-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２抑制剤および方法
US20030114390A1 (en) * 2001-03-13 2003-06-19 Washburn William N. C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2003099836A1 (en) * 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method
JP2004196788A (ja) * 2002-12-04 2004-07-15 Kissei Pharmaceut Co Ltd ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
WO2004063209A2 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors
WO2004080990A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩
JP2004536047A (ja) * 2001-04-11 2004-12-02 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 糖尿病処置用ｃ−アリールグルコシドのアミノ酸複合体および方法
JP2005060625A (ja) * 2003-08-20 2005-03-10 Jsr Corp ポリアリーレンおよびその製造方法、ならびに高分子固体電解質およびプロトン伝導膜
JP4181605B2 (ja) * 2004-03-16 2008-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法

Family Cites Families (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
NL167151C (nl) 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
JPS5639056A (en) 1980-07-16 1981-04-14 Kanebo Ltd Preparation of n,n,n',n'-tetraacylated nucleus halogenated aromatic diamine
JPS58164502A (ja) 1982-03-26 1983-09-29 Chugai Pharmaceut Co Ltd 除草用組成物
US4602023A (en) 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786755A (en) 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786023A (en) * 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
US6297273B1 (en) 1996-04-02 2001-10-02 Mars, Inc. Use of cocoa solids having high cocoa polyphenol content in tabletting compositions and capsule filling compositions
JPH1085502A (ja) 1996-09-19 1998-04-07 Konica Corp 晶析方法
AU6024998A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
JPH11124392A (ja) 1997-10-21 1999-05-11 Sankyo Co Ltd Ｃ−グリコシル化されたアリールスズ化合物
US6613806B1 (en) * 1999-01-29 2003-09-02 Basf Corporation Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes
DE60009929T2 (de) 1999-08-31 2005-03-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Matsumoto Glucopyranosyloxypyrazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte zu deren herstellung
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
TR200202200T2 (tr) * 2000-03-17 2002-12-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glükopiranosiloksibenzilbenzen türevleri, bu türevleri ihtiva eden tıbbi bileşimler ve türevlerin hazırlanması için ara-maddeler.
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
IL155071A0 (en) 2000-09-29 2003-10-31 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medical compositions containing the same
AU2002223127A1 (en) 2000-11-30 2002-06-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Intellectual Property Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
CA2438551A1 (en) 2001-02-15 2002-08-22 Pfizer Products Inc. Ppar agonists
EP1364958B1 (en) 2001-02-27 2010-09-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glycopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
JP3698067B2 (ja) * 2001-03-30 2005-09-21 Ｊｓｒ株式会社 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜
JP2002338471A (ja) 2001-05-23 2002-11-27 Asahi Kasei Corp 勃起機能不全のための治療薬
DE10139416A1 (de) 2001-08-17 2003-03-06 Aventis Pharma Gmbh Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20030087843A1 (en) 2001-09-05 2003-05-08 Washburn William N. O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use
WO2003031458A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Dana-Farber Cancer Institute Methods for synthesis of diarylmethanes
CA2473468C (en) 2002-02-01 2011-06-21 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) * 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
ES2345250T3 (es) 2002-08-08 2010-09-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de pirazol en la composicion medicinal que contiene el mismo, el uso medicinal del mismo, y un intermedio para la produccion del mismo.
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
SI1532149T1 (sl) 2002-08-21 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma amino piperidin il ksantini njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila
US7176220B2 (en) 2002-11-20 2007-02-13 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as pharmaceutical agent
JP3567162B1 (ja) 2002-11-20 2004-09-22 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
EP1597266A4 (en) 2003-02-27 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES
WO2005000860A2 (en) 2003-06-03 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treatment of disease with acetylated disaccharides
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
AU2004261264A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indazole-O-glucosides
PL1651658T5 (pl) 2003-08-01 2020-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nowe związki o działaniu inhibitującym transporter zależny od sodu
TW200521131A (en) 2003-08-01 2005-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted fused heterocyclic c-glycosides
US7375090B2 (en) * 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
CA2539032A1 (en) 2003-08-26 2005-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pirazoles, drugs containing said compounds the use and production method thereof
US20050085680A1 (en) 2003-10-21 2005-04-21 Joseph Auerbach Method for industrial decontamination
US20050134555A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-23 Kye Systems Corp. Pointing device for detecting hand-movement
US7371732B2 (en) * 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE10361133A1 (de) 2003-12-22 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1934103B (zh) 2004-03-04 2011-06-01 橘生药品工业株式会社 稠杂环衍生物，包含稠杂环衍生物的药物组合物及其医药用途
ZA200606792B (en) 2004-03-04 2007-12-27 Kissei Pharmaceutical Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
DE102004012676A1 (de) 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
MX2007000209A (es) 2004-07-08 2007-03-30 Astellas Pharma Inc Proceso para la produccion de derivados de azuleno e intermediarios para la sintesis de los mismos.
DE102004034690A1 (de) * 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
CA2574451A1 (en) 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl phenyl-substituted cyclene, medicaments containing these compounds, their use, and method for the production thereof
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
CA2581922A1 (en) 2004-09-29 2006-04-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 1-(.beta.-d-glycopyranosyl)-3-substituted nitrogenous heterocyclic compound, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2008524162A (ja) * 2004-12-16 2008-07-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、該化合物を含む薬物、その使用及びその製造方法
JP2006176443A (ja) 2004-12-22 2006-07-06 Shionogi & Co Ltd メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
DE602006009772D1 (de) 2005-02-23 2009-11-26 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose-cotransporters typ 2 (sglt2)
CA2605245A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200733966A (en) * 2005-07-27 2007-09-16 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalkylethynyl-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7452872B2 (en) 2005-08-24 2008-11-18 Salix Pharmaceuticals, Inc. Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives
CA2620566A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
RU2008113050A (ru) * 2005-09-08 2009-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-(4-ЭТИНИЛБЕНЗИН)-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
JOP20180109A1 (ar) 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
EP1989191B1 (en) * 2006-02-15 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
EP2054426A1 (en) 2006-08-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
MX2009001763A (es) 2006-08-17 2009-02-25 Wellstat Therapeutics Corp Tratamiento combinado para trastornos metabolicos.
CA2664095A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP2086991A1 (en) 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
EP2079753A1 (en) 2006-11-06 2009-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
MX2009004104A (es) 2006-11-09 2009-06-16 Boehringer Ingelheim Int Terapia combinada con inhibidores de sglt-2 y sus composiciones farmaceuticas.
ATE514692T1 (de) 2007-01-26 2011-07-15 Sanofi Aventis Phenothiazin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AR065033A1 (es) 2007-01-26 2009-05-13 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos neurodegenerativos
ITFI20070042A1 (it) 2007-02-21 2008-08-22 Laboratori Guidotti Spa Formulazione farmaceutica e compressa comprendente detta formulazione.
JP2010519273A (ja) 2007-02-21 2010-06-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 四置換グルコピラノシル化ベンゼン誘導体、このような化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの製造方法
WO2008101938A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
TW200904454A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
EP2147008A2 (en) 2007-05-18 2010-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
PE20090603A1 (es) 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
MX2010002695A (es) 2007-09-10 2010-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de compuestos utiles como inhibidores de transportador de glucosa dependiente de sodio (sglt).
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
CN101503399B (zh) 2008-02-04 2012-06-27 白鹭医药技术（上海）有限公司 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
JPWO2009123194A1 (ja) 2008-04-01 2011-07-28 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
BRPI1013640A2 (pt) 2009-02-13 2019-09-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh composicao farmaceutica, metodos para o tratamento e usos dos mesmos
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
CN102307577A (zh) 2009-02-13 2012-01-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
JP2012517977A (ja) 2009-02-13 2012-08-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害剤（リナグリプチン）を任意で他の抗糖尿病薬と組み合わせて含む抗糖尿病薬
WO2010092126A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient
JP5077786B2 (ja) 2009-04-16 2012-11-21 大正製薬株式会社 併用医薬
CN102639125A (zh) 2009-05-27 2012-08-15 百时美施贵宝公司 使用sglt2抑制剂及其组合物在对先前用其它抗糖尿病药进行的治疗具有耐受的患者中治疗ii型糖尿病的方法
US20110077212A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Theracos, Inc. Therapeutic uses of sglt2 inhibitors
PT2486029E (pt) 2009-09-30 2015-10-14 Boehringer Ingelheim Int Processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glucopiranosilo
JP5736377B2 (ja) 2009-09-30 2015-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］ベンゼンの結晶形の調製方法
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
EP2498759B1 (en) 2009-11-13 2018-08-01 AstraZeneca AB Immediate release tablet formulations
EP2552442A1 (en) 2010-03-30 2013-02-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
CA2837627A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20160000816A1 (en) 2013-04-05 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE058731T2 (hu) 2013-04-18 2022-09-28 Boehringer Ingelheim Int Gyógyászati készítmények, kezelési eljárások és ezek alkalmazásai
HUE068880T2 (hu) 2014-04-01 2025-02-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Hipofízis pars intermedia diszfunkció kezelése lófélékben
US20180104268A1 (en) 2015-04-30 2018-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods and pharmaceutical compositions comprising a sglt2 inhibitor for treating or improving erectile dysfunction
WO2017064193A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
WO2017093419A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
KR20180122004A (ko) 2016-03-16 2018-11-09 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도
CN109922813A (zh) 2016-11-10 2019-06-21 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003511458A (ja) * 1999-10-12 2003-03-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２抑制剤および方法
US20030114390A1 (en) * 2001-03-13 2003-06-19 Washburn William N. C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP2004536047A (ja) * 2001-04-11 2004-12-02 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 糖尿病処置用ｃ−アリールグルコシドのアミノ酸複合体および方法
WO2003099836A1 (en) * 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method
JP2004196788A (ja) * 2002-12-04 2004-07-15 Kissei Pharmaceut Co Ltd ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
WO2004063209A2 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors
WO2004080990A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩
JP2005060625A (ja) * 2003-08-20 2005-03-10 Jsr Corp ポリアリーレンおよびその製造方法、ならびに高分子固体電解質およびプロトン伝導膜
JP4181605B2 (ja) * 2004-03-16 2008-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006120208A1 (en) 2006-11-16
US20150322053A1 (en) 2015-11-12
CA2606577A1 (en) 2006-11-16
BRPI0608603A2 (pt) 2010-01-19
CA2835779C (en) 2016-08-02
KR20080017343A (ko) 2008-02-26
EA014468B1 (ru) 2010-12-30
WO2006120208A8 (en) 2007-09-07
CN101193903B (zh) 2013-10-30
US7772191B2 (en) 2010-08-10
TW200722079A (en) 2007-06-16
JP2008540489A (ja) 2008-11-20
US9127034B2 (en) 2015-09-08
TWI384981B (zh) 2013-02-11
SG10201503667YA (en) 2015-06-29
IL215274A0 (en) 2011-10-31
IL215274A (en) 2013-07-31
IL187229A (en) 2012-02-29
IN2014DN07714A (ja) 2015-07-10
CN103524468B (zh) 2016-08-17
KR101378320B1 (ko) 2014-03-27
US20100240879A1 (en) 2010-09-23
CN101193903A (zh) 2008-06-04
AU2006245712B2 (en) 2012-07-12
NO20074093L (no) 2008-02-07
NZ564028A (en) 2011-07-29
IL187229A0 (en) 2008-02-09
CN103524468A (zh) 2014-01-22
US10442795B2 (en) 2019-10-15
UA99896C2 (uk) 2012-10-25
US20060258749A1 (en) 2006-11-16
AU2006245712A1 (en) 2006-11-16
EA200702347A1 (ru) 2008-04-28
EP1881990A1 (en) 2008-01-30
CA2606577C (en) 2014-02-18
EP1881990B1 (en) 2016-02-17
CA2835779A1 (en) 2006-11-16
HK1116802A1 (en) 2009-01-02
AR057010A1 (es) 2007-11-07
MX2007013632A (es) 2008-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4834080B2 (ja) グルコピラノシル置換ベンジル−ベンゼン誘導体の調製方法及びこれらの方法における中間体
US7847074B2 (en) Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted (ethynyl-benzyl)-benzene derivatives and intermediates thereof
CA2775962C (en) Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
KR101756772B1 (ko) β-Ｃ-아릴 글루코사이드의 제조 방법
US8952139B2 (en) Process for the preparation of β-C-aryl glucosides
HK1188602A (en) Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
HK1116802B (en) Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110221

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110519

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110526

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110819

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110912

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110922

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4834080

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140930

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250