JP4665076B2 - トランスチレチンの安定化及びトランスチレチンの誤った折り畳みの阻害のための組成物及び方法 - Google Patents
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Description
本願は、2002年12月19日出願の米国仮出願番号60/435,079に基づく優先権を主張しており、その全内容は参照により全体として本明細書に組み入れられる。
本明細書に開示した研究の幾つかを支援するために用いられた資金は、国立衛生研究所により裁定された認可番号NIH DK 46335によって提供された。政府は本発明における一定の権利を有することがある。
本発明は、一般的にタンパク質の誤った折り畳み(misfolding)に関する。より詳しくは、本発明は、トランスチレチンの安定化、トランスチレチンの誤った折り畳みの阻害、及びそれに関連するアミロイド病の治療のための組成物及び方法を提供する。
少なくとも幾つかのアミロイド病は、20種を超える非相同タンパク質又はタンパク質断片の何れか一つの沈着によって引き起こされるように思われ、究極的にはクロス-β-シート四次構造を与える。トランスチレチンのように正常に折り畳まれたタンパク質からのアミロイドフィブリルの形成は、集合成分の中間体を生成するタンパク質の誤った折り畳みを必要とする。トランスチレチン(TTR)アミロイド生成の過程は、三つの異なるアミロイド病 -- 老人性全身性アミロイド症(SSA)、家族性アミロイド多発性神経障害(FAP)及び家族性アミロイド心筋症(FAC)を引き起こすように思われる。SSAは野生型トランスチレチンの沈着に関連する一方で、FAP及びFACは80種を超えるTTR変異体の一つのアミロイド生成により引き起こされる。例えば、Colon, W.; Kelly, J. W. Biochemistry 1992, 31, 8654-60; Kelly, J. W. Curr. Opin. Struct. Biol. 1996, 6, 11-7; Liu, K.; et al. Nat. Struct. Biol. 2000, 7, 754-7; Westermark, P.; et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1990, 87, 2843-5; Saraiva, M. J.; et al. J. Clin. Invest. 1985, 76, 2171-7; Jacobson, D. R.; et al. N. Engl. J. Med. 1997, 336, 466-73; Buxbaum, J. N.; Tagoe, C. E. Ann. Rev. Med. 2000, 51, 543-569; 及び Saraiva, M. J. Hum. Mutat. 1995, 5, 191-6 参照、これらの各々は全体として参照により組み入れられる。
アミロイドフィブリル形成を招くTTRの誤った折り畳みは、テトラマーのT4媒介安定化により防止することができる。テトラマー安定剤の幾つかの構造豊富なファミリーは、TTR内の一方又は両方のT4部位に結合してアミロイド症を予防し、ホルモンT4の起こりそうな副作用がない。これらのテトラマー安定化化合物は、幾つかの非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDS)、例えばフルフェナミン酸、ジクロフェナク、フルルビプロフェン及びジフルニサルを含み、これらは基底状態の結合及び安定化によってテトラマー解離に関連する動力学的バリアを増強することにより機能するように思われる。TTRは血漿中のT4の二次的運搬体であるので、TTRのT4結合能の95%より多くは利用されないままであり、これらの部位を標的にするテトラマー安定化化合物の投与を可能にする。ジフルニサルはシクロオキシゲナーゼ-2であるので、長期投与は胃腸の副作用を招くことがある。従って、減少又は消失したNSAID活性を有するが、血漿中のTTRに対して高親和性を有するジフルニサル類似体が望ましい。この目標に向けた第一段階は、ジフルニサル類似体をアミロイドフィブリル形成の阻害剤として設計及び合成することである。例えば、Miroy, G. J.; et al. Proc. Sci. U. S. A. 1996, 93,15051-6; Klabunde, T.; et al, Nat. Struct. Biol. 2000, 7, 312-21; Baures, P. W.; Peterson, S. A.; Kelly, J. W. Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1389-4-1; Petrassi, H. M.; et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2178-2192; Baures, P. W.; et al. Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 1339-47; Sacchettini, J. W. Nat. Rev. Drug Disc. 2002, 1, 267-275; Oza, V. B.; et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 321-32; Bartalena, L. Clin. Lab. Med, 1993, 13, 583-98; Aldred, A. R.; Brack, C. M.; Schreiber, G. Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol. 1995, 111, 1-15; 及び Mao, H. Y.; et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10429-10435 参照、これらの各々は全体として参照により組み入れられる。
式中、Ar1はアリール又はヘテロアリール基であり、Ar1はハロ、-R1、-OR1、-OC(=O)R1、-OC(=O)OR1、-OC(=O)NHR1、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、-C(=O)R1、-CO2R1、-C(=O)NHR1、-NR1R2、-NHC(=O)R1、-NHC(=O)NHR1、-NHC(=O)OR1又は-NHS(=O)2R1の1個以上で場合により置換されており、
Ar2はアリール又はヘテロアリール基であり、Ar2はハロ、-R1、-OR1、-OC(=O)R1、-OC(=O)OR1、-OC(=O)NHR1、-SR1、-S(=O)R1、-S(=O)2R1、-C(=O)R1、-CO2R1、-C(=O)NHR1、-NR1R2、-NHC(=O)R1、-NHC(=O)NHR1、-NHC(=O)OR1又は-NHS(=O)2R1の1個以上で場合により置換されている。
本明細書に記載した化合物(例えば、ジフルニサル類似体、ポリ塩化ビフェニル又はベンゾオキサゾール)は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直量に、鼻に、頬側に、膣に又は移植したリザーバーを介して投与できる医薬組成物に製剤化することができる。本明細書で用いられるように、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内の注射又は注入技術を含む。
アミロイド症を含む数百のヒトの疾患は、タンパク質の誤った折り畳みに関連している。80の家族性突然変異体であって、トランスチレチン(TTR)アミロイド病理を悪化させるもの[例えば、Val 30→Met 30(V30M)及びLeu 55→Pro 55(L55P)]、又は改善するもの[Thr 119→Met 119(T119M)]は、貴重な力学的洞察を提供する。これまでに特性決定された全ての疾患関連突然変異体は、TTRテトラマーを不安定化し、そして多くは律速テトラマー解離の速度に影響を与え、速い速度はアミロイド症を促進し、遅い速度は遅らせる。我々は、T119MがV30M複合ヘテロ接合体における疾患を予防する機構を利用して、小分子TTRアミロイド阻害剤を開発した。これらの阻害剤は、初期の誤った折り畳みのイベント(テトラマー解離)が部分的なモノマー変性にとって必要であり、アミロイド及び他の凝集物への集合ミスを可能にすることを劇的に示した。
ジフルニサル(1)はトランスチレチン(TTR)アミロイド生成を減速することができる。例えば、一定の条件(例えば、3.6μM TTR、3.6μMジフルニサル、pH4.4、72時間、37℃)において、ジフルニサルはTTRアミロイド生成を63%だけ減速する。これらの条件において、ジフルニサル濃度を倍増(7.2μMに)すると、アミロイド生成を97%だけ減速する。ジフルニサルは、今日までに報告された良好なアミロイドフィブリル阻害剤の一つであり、経口投与したジフルニサルは生物学的利用率が高く、毎日2回250mgの用量で100μMを超える持続した血漿濃度を与える。ジフルニサルはシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤であるので、長期投与は胃腸副作用をもたらすことがある。それ故に、減速又は消失したNSAID活性を有するが血漿中でTTRに対して高親和性を有するジフルニサル類似体が、場合により望ましい。従って、ジフルニサルの構造を、TTRアミロイド生成を阻害できる新規化合物を設計するための基礎として使用することができる。例えば、Verbeeck, R. K.; et al. Biochem. Parm. 1980, 29, 571-576; 及び Nuernberg, B.; Koehler, G.; Brune, K. Clin. Pharmacokin. 1991, 20, 81-89 参照。
m)としてのCDCl3を基準にして百万分の一(ppm)で報告される。全ての質量スペクトルは、The Scripps Research Institute Center for Mass Spectrometry 又は the University of Illinois Mass Spectrometry Laboratory で得た。
トランスチレチン(TTR)は、チロキシン及びホロレチノール結合タンパク質を輸送するホモテトラマータンパク質である。変性条件において、律速的テトラマー解離及び急速なモノマーの誤った折り畳みは、集合ミスさせてアミロイドが原因となる老人性アミロイド症、家族性アミロイド多発性神経障害及び家族性アミロイド心筋症にすることがある。TTR中の二つの未占有チロキシン結合部位の少なくとも一方へのジフルニサルの結合は、TTRテトラマーを安定化し、またインビトロで解離活性化バリアを増大させることが知られている。TTRアミロイド症の治療のためにジフルニサルを使用する実現可能性を調査した。
30人の健康ボランティア(男性25人、女性5人)を、インフォームドコンセントを与えた後に登録した。被験者は年齢23〜53歳の範囲にあり(平均年齢、37.6±8.8)、平均体重は78.0±12.1kgであった。各被験者を、ジフルニサル(Dolobid (登録商標))を用いて、125、250又は500mgの用量を毎日2回(12時間毎に)、7日間治療した(合計13用量)。治療前の第1日目は治療前に、そして第8日目はジフルニサル服用後の4及び12時間に、採血した。この研究計画は、Human Subjects Committee of Scripps Clinic、Scripps Green Hospital、The Scripps Research Indtitutem 及び The Scripps General Clinical Research Center により認可された。
13回目の用量を服用した後の4及び12時間にHPLCにより測定した平均血清ジフルニサル濃度は、毎日2回125mgのグループでは20.1±7.1及び6.9±3.0μM、毎日2回250mgのグループでは233.5±76.0及び145.8±38.9μM、そして毎日2回500mgのグループでは517.0±79.5及び421.9±78.1μMであった。毎日2回250mg及び毎日2回500mgのグループで観察されたこれらの濃度は、血清中のTTR濃度(3.6〜7.2μM)に対して極めて高く、そして小分子のための複数の結合部位を有する競争タンパク質、例えばTBG(0.3〜0.5μM)及び/又はアルブミン(580〜725μM)への結合が高親和性結合でないならば、2の最高値に近いジフルニサル結合化学量を生じるはずである。
ポリ塩化ビフェニル(PCB)は、げっ歯類及び多分ヒトに毒性があると報告されている持続性の環境汚染物質である。これらの化合物の環境中での長寿は、それらの遅い分解及び高脂質親和性のためであり、これは、それらが食物連鎖の上方に移動するので生物に蓄積及び濃縮するようになる。ヒドロキシル化PCB(OH-PCB)はP450モノオキシゲナーゼによるPCBの酸化によって形成される代謝物である。個々のPCB化合物のヒトにおける毒性に関する決定的なデータを見出すことは、市販のPCBが一般的に多くの異なる異性体並びに痕跡量の公知のトキシン、例えば塩素化ジベンゾフランを含む混合物であるという事実のために困難である。しかしながら、幾つかの精製PCBの毒性は実験動物で決定されている。OH-PCBのエストロゲン性に加えて、骨損失、免疫学的毒性、神経毒性及び低下した甲状腺ホルモンは、これらの化合物の投与に関連する。
8種のPCB(化合物1〜8、図5)、すなわち甲状腺ホルモンを50nM未満のIC50 でTTRから押しのけると報告されたもの、及び14種のOH-PCB(化合物9〜22、図6)、すなわちマウス又はラットにおいてTTR又はより低いチロキシンレベルに結合すると報告された公知のPCB代謝物を評価した。血漿中のTTRへのPCB結合化学量の下限は、PCB又はOH-PCB(10.8μM)で前処理したヒト血漿と混合したセファロース樹脂に共有結合させた多クローン性TTR抗体を用いて確立した。洗浄した後、TTRへのPCB又はOH-PCB結合化学量(≒5μM)を、逆相HPLCにより評価した。二つまでのPCBが、TTRテトラマー中の二つの同一チロイドホルモン結合部位に結合することができる。PCB1及び3を除いて、残りのヒドロキシル化されていないPCBは、血漿TTRに対して比較的低い結合選択性を示した(表4)。これとは対照的に、OH-PCBは、血漿TTRに対して良好ないし優れた結合選択性を示した(表5)。幾つかのヒドロキシル化PCB(例えば、16及び22)は、2の結合化学量に近づく。全血液中でのOH-PCBの結合選択性は、血漿中で観察したものと極めて類似しており、それ故に赤血球膜は研究したOH-PCBを有意に留めない。
OH-PCB及びPCB3がインビトロでTTRフィブリル形成を阻害する能力を評価した。なぜならば、これらの化合物が血中のTTRへの良好な結合選択性を示すからである。肝臓から血中に分泌されたTTRは、全身性TTRアミロイドの源であるように見える。ヒトにおいてアミロイドがどこで又はどのように形成されるのかはまだ明らかではないが、細胞中の典型的な変性物質は酸であり、これはほとんど全てのアミロイド生成ペプチド及びタンパク質をアミロイド及び/又は関連凝集物に変換するのに有効である。それ故に、濁度により監視した酸媒介(pH4.4)フィブリル形成を採用して、阻害剤としてのPCBの有効性を監視した。ヒドロキシル化OH-PCB及びPCB3は、TTRフィブリル阻害剤として著しく効果的であった。WT TTR濃度(3.6μM)と等しい阻害剤濃度において、フィブリル形成の正常量の僅かに12〜15%が72時間のインキュベーション期間の後に観察された。この活性は、今日までに発見された最良のフィブリル阻害剤、例えばフルフェナミン酸(Flu)によって示された活性と同等であり、これを正のコントロールとして含めた。
前の質量分析実験は、OH-PCB18がTTRの二つのC2 関連甲状腺ホルモン結合部位への正の結合共同性を示すことを示唆する。18の化学量以下(<1:1)の量をTTRに加えると、質量分析計で観察された優勢な種は、アポTTR及びTTR・182 複合体であり、正共同結合と一致する。18のTTR結合特性は、負共同性で結合する多数の他のTTRアミロイドフィブリル阻害剤により示された特性とは対照的である。生理的条件下で行った等温滴定熱量研究は、WT TTRへのOH-PCB18の結合が、解離定数が同一Kd値(3.2±1.8nM)であるモデルに最もよくフィットすることを明らかにする。この結果は、正共同性結合の反証を挙げるものではない。なぜならば、不十分な熱放出のために負共同性を精査するのに十分低いTTR濃度を達成できないからである。補正したデータを正又は負共同性結合のモデルにフィットさせる試みは、劣ったフィットを生じた。
WR TTRに結合したOH-PCB12、16、17及び18の共結晶は、TTR結晶を10倍過剰量の阻害剤で4週間浸漬することによって得た。次いで、X線構造を複合体のそれぞれについて解いた。結晶学的不斉単位内のTTRダイマーは、リガンド結合ポケットの半分を形成する。両方の結合部位は、同じ2回回転対称軸によって二分されるので、阻害剤の二つの対称等価結合モードが典型的に観察される。各TTR結合部位は、内部及び外部キャビティに細分することができる。これらのキャビティは、それらがチロキシンの二つの芳香族環上のヨウ素により占有されるので、三つのいわゆるハロゲン結合ポケット(HBP)を含む。HBP3及び3’ は内部結合キャビティの奥深くに位置し、HBP2及び2’ は内部及び外部結合キャビティ間の境界を定める一方で、HBP1及び1’ は外部結合キャビティの周辺に位置する。共結晶構造は、OH-PCBの二つの芳香族環を結合するC-C結合が、2回回転対称軸上にほぼ集中しており、単結合立体配座の外観を与えることを明らかにする。二つのフェニル環の間の二面角は、12では59o、16及び17の両者では37o、そして18では44oである。OH-PCBの全ては内部及び外部結合ポケット中で同様に占有する。ビアリール環系のファン・デル・ワールス補完性は、各結合部位を含む一方のサブユニットに残基X’、Y’ 及びZ’ を、他方のサブユニットに残基n’ m’ 及びo’ を伴う幾つかのサブユニット間相互作用を容易にする。フェニル環上の置換基の幾つかは軸外であり、そして観察した電子密度内の複数位置にモデル化することができる。
TTR・182 の1.8Å X線構造は、阻害剤がTTR結合部位との優れた立体補完性を有することを実証する。分子力学 (Insight II, Accelrys) は、18の結合していない立体配座がその結合した構造に近似することを示す。精密化した構造は、18の高親和性結合に寄与する直接又は水媒介の静電相互作用を定める。3-Cl、4-OH及び5-Clで同一に置換された芳香族環の一方は、内部結合ポケットを占め、その塩素置換基はHBP3及び3’ 内に突き出ている。Ser 117及びThr 119の側鎖は、不偏電子密度図により識別されるように、それらのCα-Cβ結合の周りでの回転によって代替立体配座を取る。Ser 117の側鎖は、電子密度の分布により識別されるように、三つの回転異性体立体配座の全てを取る。興味深いことに、二つの水分子は、2回回転対称軸において隣接するSer 117の間に50%の占有率で位置し、Ser 117、付近の水分子及び18のフェノール官能基をつなぐ水素結合のネットワークを容易にする。この構造の検討からは、なぜ18が非共同的又は正共同的挙動で結合するのかは明らかでない。他方の同一に置換された環は、外部TTR結合ポケットを占め、そのハロゲンはHBP1及び1’ 内に突き出ている。
16の3-Cl、4-OH及び5-Clでトリ置換されたフェノール環は、TTRの内部結合部位内に配位し、この環が上記のTTR・182 構造において作るものと同一のTTRとの静電及び疎水性相互作用を作る。3,4-ジ塩素化芳香族環は外部結合ポケットを占め、ハロゲンはHBP1及び1’ 内に向いており、対称等価結合モードはこれに依存すると考えられる。OH-PCB18の電子密度と同様に、16の電子密度は対称的であり、従って電子密度図に明確に基づいて、パラOH及びパラClを配置することは不可能である。不偏電子密度図は、Ser 117の三つの回転異性体立体配座と一致し、TTR・182 構造と同様に、Ser 117残基間に二つの水分子を含む。
阻害剤17は、内部結合ポケット内に配向した3-Cl、4-OH及び5-Clで置換されたアリール環により、この環が上記のようにTTR・162 及びTTR・182 構造で使用したのと同じ相互作用を利用して結合する。2,3,4-トリ塩素化された環は、二つの対称的等価結合モードでHBP1、HBP1’、HBP2、HBP1’ との相互作用を利用して外部結合ポケットを占める。Ser 117及び二つの保存された水分子の複数の立体配座もまた、TTR・172 構造の特色である。Thr 119側鎖の立体配座の変化は、不偏電子密度図からの明らかであった。
ビアリール12は、その3-Cl、4-OHで置換されたアリール間を外部結合ポケットに配置し、その二つの塩素はHBP1及び1’ と相互作用する。これは、フェノールが内部結合ポケット中に位置するTTR・162 及びTTR・172 とは対照的である。ヒドロキシル基は(おそらくイオン化形態で)、Lys 15側鎖の水素結合距離内にある。テトラ置換された環は内部結合ポケット中に位置し、そこでハロゲンはHBP2及び2’ 並びにHBP3及び3’ 中に配向する。Ser 117及びThr 119側鎖は、16、17及び18の状況とは異なり、アポTTR構造において見出されたのと同一である立体配座を取る。
トランスチレチン抗体の精製及びセファロースへの結合
抗体を製造し、精製し、セファロースに結合させた。樹脂はTSA(1mMトリス、pH8.0/140mM NaCl/0.025%NaN3)中の1:1のスラリーとして貯蔵した。加えて、停止したセファロースは、200mMトリス、pH8.0を抗体の代わりに樹脂に結合させることにより調製した。
全血液を、健康ボランティアから Scripps General Clinical Research Center’s Normal Blood-Drawing Program で採血し、円錐管に移した。管を、旋回式バケットロータを備えた Sorvall RT7 ベンチトップ型遠心分離機により3000RPM(1730×g)において25℃で10分間遠心分離した。血漿上澄み液を除去し、再び3000RPMで10分間遠心分離して残りの細胞を除去した。ナトリウムアジドを加えて0.05%溶液にした。血漿は使用するまで4℃で貯蔵した。
2mLエッペンドルフ管に、1.5mLのヒト血漿及び評価するPCBの2.16mM DMSO溶液の7.5μLを満たした。この溶液を37℃で24時間インキュベートした。この溶液に、停止したセファロースの1:1の樹脂/TSAスラリー(187μL)を加え、4℃で1時間穏やかに振動した。この溶液を遠心分離し(16,000×g)、上澄み液をそれぞれ400μLの三つのアリコートに分けた。これらをそれぞれ、抗トランスチレチン抗体結合セファロースの1:1の樹脂/TSAスラリの200μLに加え、4℃で20分間ゆっくりと振動した。サンプルを遠心分離し(16,000×g)、上澄み液を除去した。樹脂を1mLのTSA/0.05%サポニン (Acros)(3×10分間)を用いて4℃で、さらに1mLのTSA(2×10分間)を用いて4℃で洗浄した。サンプルを遠心分離し(16,000×g)、最終洗浄液を除去し、155μLの100mMトリエチルアミン、pH11.5を加えてTTR及び結合した小分子を抗体から溶離した。4℃で30分間穏やかに振動した後、サンプルを遠心分離し(16,000×g)、TTR及び阻害剤を含む145μLの上澄み液を除去した。
TTR抗体ビーズからの上澄み液溶離サンプル(145μL)を、Waters 71P 自動サンプラー上に負荷した。各サンプルの135μL注入分を、Keystone 3 cm C18 逆相カラム上で、Waters 600E 多溶剤配送装置により制御して、40〜100%のB勾配を利用して8分間にわたって分離した(A:94.8%H2O/5%アセトニトリル/0.2%TFA;B:94.8%アセトニトリル/5%H2O/0.2%TFA)。検出は、280nmで Waters 486 チューナブル吸光度検出器により行い、ピークを積分してTTR及び小分子の両者の面積を得た。それぞれの種の量を決定するために、既知量のテトラマーTTR又はPCBをHPLC上に注入した。ピークを積分して、Kaleidatraph (Synergy Software) を用いてデータの線形回帰から検量線を作成した。検量線を用いて、サンプル中に存在するそれぞれの種のモル数を決定した。小分子とタンパク質との比は、血漿中のTTRに結合した小分子の化学量を得た。
化合物をDMSOに720μMの濃度で溶解した。評価する化合物の溶液の5μLを、1mMリン酸塩pH7.6、100mM KCl、1mM EDTA緩衝液中の7.2μMTTR溶液の0.5mLに加え、化合物をTTRと共に30分間インキュベートするのを可能にした。0.2mM酢酸塩pH4.2、100mM KCl、1mM EDTAの495μLを加えて、それぞれ3.6μMの最終タンパク質及び阻害剤濃度並びに4.4のpHにした。次いでこの混合物を37℃で72時間インキュベートし、その後、管を3秒間旋回し、光学密度を400nmで測定した。フィブリル形成の程度は、阻害剤なしのTTRの光学密度により各光学密度を正規化し、100%フィブリル形成を定めた。TTR非存在下の各化合物のコントロール溶液も試験したが、400nmで何も認めうるほど吸収されなかった。
組み換えTTRの結晶は、2M硫酸アンモニウムに対して懸滴実験で平衡化した5mg/mlのタンパク質溶液(100mM KCl、100mMリン酸塩、pH7.4、1M硫酸アンモニウム中)から得た。TTR・リガンド複合体は、両方の結合部位の完全な飽和を確保するために10倍モル過剰量のリガンドで2週間浸漬した結晶から調製した。1:1のアセトン:水を浸漬剤として使用した。RU200 回転陽極型X線発生装置に結合したDIP2030b イメージ板装置 (MAC Science, Yokohama, Japan) をデータ収集のために使用した。結晶を凍結保護剤としてのパラトーン油に入れ、回折実験のために120Kに冷却した。TTR・リガンド複合体の全ての結晶は、単位格子寸法a=43Å、b=86Å及びc=65Åを有するアポ結晶形態と同形である。それらは空間群P21212に属し、非対称単位中にホモテトラマーの半分を含む。データセットは DENZO 及び SCALEPAC で整理した。例えば、Otwinowski, Z.; Minor W. Macromolecular Crystallography, Part A, in Method in Enzymology; Carter, C. W., Sweet, R. M. Eds.; Academic Press; 1997, Vol. 276, p 307-326 参照、これは全体として参照により組み入れられる。 20及び26のデータセットを SAINT 及び PROSCALFE (Bruker AXS, nc.) で整理した。
The Protein Data Bank からのTTRに関するタンパク質原子配位 (受入番号 1BMZ) を、プログラムCNSを用いる分子動力学及びエネルギー最小化による天然TTR及びTTR-リガンド複合体の精密化のための出発モデルとして使用した。PCBで浸漬したか又は同時に共結晶化したかの何れかのTTR結晶について収集した回折データから、図を計算した。TTRとPCBとの複合体について、得られた図はTTRテトラマーの両方の結合ポケット中のリガンドのおよその位置を明らかにし、ピーク高は5〜9 r.m.s. を超えた。小分子の電子密度をさらに改善し、かつモデルの偏向を除去するために、モデルをゆがみ/振動プロトコールの数サイクル付すると、特に阻害剤の付近で図の著しい改善が生じた。後続のモデルのフィッティングはこれらの図を用いて行い、リガンド分子を濃度に配置した。三つの全ての場合に、プログラム InsightII (Accelrys) により計算した阻害剤の最小エネルギー立体配座は、図と良く一致した。結合チャンネルに沿った2回回転結晶学的対称軸のため、統計上の不規則モデルを適用する必要があり、テトラマーTTRの二つの結合部位のそれぞれにおける二つのリガンド結合モデルを生じた。水分子は、不偏電子密度図に基づいて加えた。最終の図には解釈できる電子密度が欠如していたので、9個のN末端残基及び3個のC末端残基は最終モデルに含めなかった。
トランスチレチンの二つのチロキシン結合部位は、その四次構造界面によって作り出される。これらの部位に小分子が結合することによりテトラマーを安定化することができ、る。TTRアミロイド病を小分子で治療する手段を提供する可能性がある。化合物の多くのファミリーは、それらの結合が小分子解離定数Kd1及びKd2に比例する程度でテトラマー基底状態を安定化することを発見した。これは解離活性化バリアを効果的に増大し、動力学的安定化によってアミロイドーシスを阻害する。このような阻害剤は、一方の環がハロゲン置換基を有し、他方が疎水性置換基を有する芳香族環から典型的に構成される。C(4)〜C(7)においてカルボン酸で置換されたベンゾオキサゾール、そしてハロゲン化フェニル環も、TTRチロキシン結合部位を補完するようである。それ故に、これらの化合物の小さなライブラリーを、スキーム1で説明するように、N-アシルアミノヒドロキシ安息香酸の脱水環化反応によって作成した。
試薬:(a)ArCOCl、THF、ピリジン(Ar=フェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2-(トリフルオロメチル)フェニル及び3-(トリフルオロメチル)フェニル;(b)TsOH・H2O、還流キシレン;(c)TMSCHN2、ベンゼン、MeOH;(d)LiOH、THF、MeOH、H2O(4段階にわたって8〜27%の収率)。
ベンゾオキサゾール合成の一般的手順及び生成物の特性決定(1H-及び13C-NMR及び高分解能質量スペクトル)を下記に詳述する。
20の存在下のTTRの四次構造を、沈降速度分析用超遠心分離を用いて観察した。サンプルを3.6、7.2又は36μMの20と共に72時間インキュベートした。データは、温度制御 Beckman XL-I 分析用超遠心分離器(An60Ti ローター及び光電走査機を備えた)で収集した。12mmの Epon センターピース及びサファイア窓を備えたダブルセクターセルに、シリンジを用いて400〜420μLのサンプルを負荷した。データは、3000〜50000rpmのローター速度で連続モードにより25℃で補正し、0.005cmのステップサイズでポイント当たり1走査の平均を採用した。検出は、280nmで行った。データは、Philo により開発されたプログラムDCDT+ (Philo, 2000; Stafford, 1992) を用いて時間-微分分析に付した。分析は、溶液中の種の分布がs値の範囲で表したことを示した。次いでこの分布を、系内の種に関する沈降及び拡散係数を決定するために、種々のモデルにフィットさせた。それぞれの種の分子量を、先に報告された方法により決定した (petrassi, et al 2000)。TTRについて見出されたs値は、TTRが7.2及び36μMの20の存在下でテトラマーのままであった一方で、3.6μMでは溶液中に残ったTTRは、幾分かの凝集物を形成下にもかかわらずテトラマーであったことを示した。
wt TTRの結晶は、2M硫酸アンモニウムに対して懸滴(hanging drop)実験で平衡化した12mg/mlのタンパク質溶液(100mM KCl、100mMリン酸ナトリウム、pH7.0、0.35M硫酸アンモニウム中)から得た。TTR-20複合体は、両方の結合部位の完全な飽和を確保するために10倍モル過剰量のリガンドで3週間浸漬した結晶から調製した。リガンドで浸漬した結晶は、14-BM-C, BIOCARS, Advanced Photon Source の単色高エネルギー源での Quantum-4 検出器 (Argonne National Laboratory) により1.55Åまで回折した。結晶をパラトーン油に入れ、回折実験のために120Kにフラッシュ冷却した。TTR-20複合体の結晶は、単位格子寸法a=43Å、b=84.7Å及びc=64.7Åを有するアポ結晶形態と同形であり、非対称単位中に二つのTTRサブユニットを含む空間群P21212であった。データは HKL2000 の DENZO 及び SCALEPAC で整理した (Otwinowski, 1997)。
The Protein Data Bank からのTTRに関するタンパク質原子配位 (受入番号 1BMZ) を、分子置換調査のための出発モデルとして使用した。TTR-20複合体の精密化は、CNSの分子動力学及びエネルギー最小化プロトコールを用いて行った。得られたフーリエの差の分布図は、TTRテトラマーの両方の結合ポケット中でリガンドが結合していることを明らかにした。これらの分布図を用いて、リガンドを密度に明確に配置することができ、結晶学的精密化に含めた。プログラム InsightII (Accelrys Inc.) により計算した阻害剤の最小エネルギー立体配座を、結晶学的精密化のための初期モデルとして使用した。2回回転結晶学的対称軸が結合チャンネルに沿っていたので、統計上の不規則モデルを適用する必要があり、テトラマーTTRの二つの結合部位のそれぞれにおける二つのリガンド結合モデルを生じた。模倣アニーリングの数サイクル、並びに後続の位置及び温度因子精密化の後、水分子をフーリエの差の分布図に配置した。図のフィッティングの最終サイクルは、振動n’ ゆがみバイアス除去プロトコールにより計算した不偏加重電子密度図を用いて行った。リガンドの対称関連結合立体配座は、不偏アニール省略図、並びに阻害剤の非存在下で同期させた振動n’ ゆがみの不偏加重図と良く一致した。精密化の最終サイクルは、Refinac の制限精密化プロトコールにより行った。最終の図には解釈できる電子密度が欠如していたので、9個のN末端残基及び3個のC末端残基は最終モデルに含めなかった。結晶学的分析の概要を表6に示す。
別に述べない限り、全ての反応は、オーブン乾燥したガラス製品中でアルゴン雰囲気下に FirstMate Organic Synthesizer (Argonaut Technologies) を用いて行った。全ての溶剤(無水)及び試薬は Ardrich から購入し、さらに精製することなく使用した。1H NMRスペクトルは、Bruker DRX-500 分光計により500MHzで、又は Bruker DRX-600 分光計により600MHzで測定し、内部CHD2-S(O)-CD3(2.49ppm)を基準とした。13Cスペクトルは、Bruker DRX-500により125MHzで、又はBruker DRX-600により150MHzで行い、(CD3) 2SO(39.5ppm)を基準とした。薄層クロマトグラフィー分析は、ガラス裏打ちした分析用薄層プレート (Kieselgel 60 F254 、0.25mm、EM Science no. 5715-7) 上で行った。可視化は、UV級光度又はエタノール中の10%リンモリブデン酸を用いて行った。クロマトグラフィーは、chromatotron (Harrison Research, Model 7924T、2mmプレート) 又は分取用シリカゲルプレート (Kieselgel 60 F254 、1mm、EM Science no. 13895-7) 上で行った。
THF(3mL)中のアミノヒドロキシ安息香酸(0.2mmol)の混合物を、順にピリジン(500μl、0.6mmol)及び所望の酸クロリド(0.2mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で10時間攪拌し、1時間還流し、真空濃縮し、精製することなく次の段階に使用した。
7-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾール (28). 一般的手順により3-アミノサリチル酸から調製して、28を白色固体として得る (13.1 mg, 27%)。28のデータ: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (br. s, 1H,CO2H), 8.20-8.19(m, 2H, Ar), 8.05 (AMX, 1H,J= 1. 2,7. 9 Hz, Ar), 7.92 (AMX, 1H,J= 1. 2,7. 6 Hz, Ar), 7.66-7. 62 (m, 3H, Ar), 7.50 (AMX, 1H,J= 7. 9 Hz, Ar); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 164.8, 163.1, 149.2, 142.9, 132.2, 129.4,127. 4,127. 2,126. 0,124. 7,124. 4,115. 8; HRMS (MALDI-FTMS) :C14H9NO3 (MH+) 240.0655, 実測値240.0656。
本発明をその詳細な説明と併せて記載してきたが、上記の記載は説明を意図したものであって、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の他の態様、利点及び修正は請求項に記載した範囲内にある。
Claims (65)
- 4-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - 4-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 4-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 4-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 4-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 4-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 4-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 5-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 5-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 5-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 5-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 5-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 5-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 6-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 6-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 6-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 6-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 6-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 6-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 7-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 7-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 7-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 7-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 7-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 7-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容される塩がN-メチル-D-グルカミンである、請求項1〜26のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜27のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 一回用量の投与のために製剤化された、請求項28に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が:
4-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
4-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
5-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
6-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール;
7-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾール;
又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。 - 上記化合物が4-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が4-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が4-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が4-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が4-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が4-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が4-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が5-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が5-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が5-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が5-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が5-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が5-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が5-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が6-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が6-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が6-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が6-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が6-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が6-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が6-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が7-カルボキシ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が7-カルボキシ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が7-カルボキシ-2-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が7-カルボキシ-2-[(2-トリフルオロメチル)フェニル]-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が7-カルボキシ-2-(3,5-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が7-カルボキシ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 上記化合物が7-カルボキシ-2-フェニル-ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される塩がN-メチル-D-グルカミンである、請求項30〜59のいずれかに記載の医薬組成物。
- トランスチレチンアミロイド病が、家族性アミロイド多発性神経障害、家族性アミロイド心筋症、老人性全身性アミロイド症、又は肝臓移植後の心アミロイド症である、請求項30〜60のいずれかに記載の医薬組成物。
- トランスチレチンアミロイド病が家族性アミロイド多発性神経障害である、請求項30〜60のいずれかに記載の医薬組成物。
- トランスチレチンアミロイド病が家族性アミロイド心筋症である、請求項30〜60のいずれかに記載の医薬組成物。
- トランスチレチンアミロイド病が老人性全身性アミロイド症である、請求項30〜60のいずれかに記載の医薬組成物。
- トランスチレチンアミロイド病が肝臓移植後の心アミロイド症である、請求項30〜60のいずれかに記載の医薬組成物。
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