ES2901785T3

ES2901785T3 - Formas sólidas cristalinas de 6-carboxi-2-(3,5-diclorofenil)-benzoxazol

Info

Publication number: ES2901785T3
Application number: ES15771276T
Authority: ES
Inventors: Kevin Paul Girard; Andrew J Jensen; Kris Nicole Jones
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2014-09-08
Filing date: 2015-08-31
Publication date: 2022-03-23
Anticipated expiration: 2035-08-31
Also published as: AU2015313875A1; DK3977993T3; PL3191461T3; RS62634B1; SI3191461T1; AU2015313875B2; CY1124843T1; IL251037B1; NZ766084A; JP2016065042A; BR112017003421B1; PT3977993T; RU2017107235A3; NZ729011A; ES2975633T3; PL3977993T3; HRP20211834T1; SG11201700958YA; JP2023134645A; JP7357525B2

Abstract

Una forma cristalina (Forma 1) de 6-carboxi-2-(3,5-diclorofenil)-benzoxazol, en la que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico en un ángulo de difracción (2θ) de 28,6 ± 0,2.

Description

DESCRIPCIÓN

Formas sólidas cristalinas de 6-carboxi-2-(3,5-didorofenN)-benzoxazol

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a formas cristalinas de 6-carboxi-2-(3,5-didorofenil)-benzoxazol y a procedimientos de preparación y uso de las mismas.

Las rutas sintéticas para el 6-carboxi-2-(3,5-diclorofenil)-benzoxazol (en lo sucesivo "el compuesto de Fórmula I") se describen en la Patente de EE. UU. No 7.214.695. y las formas sólidas de la sal de meglumina del compuesto de Fórmula I se describen en La Solicitud de Patente de EE. UU. No. 14/345.111que es la fase nacional estadounidense de la Solicitud Internacional No. PCT/IB2012/054748y tiene la estructura que se muestra a continuación.

El compuesto de Fórmula I estabiliza la proteína transtiretina (TTR), cuya disociación está implicada en la amiloidosis de TTR (es decir, el compuesto de Fórmula I impide la disociación del tetrámero nativo de TTR en monómeros, lo que resulta en la inhibición de la formación de fibrillas amiloides de TTR) y se está desarrollando para su uso en el tratamiento de las enfermedades amiloides de transtiretina.

Las formas sólidas son de interés para la industria farmacéutica y, en especial, para aquellos que participan en el desarrollo de formas farmacéuticas adecuadas. Si la forma sólida no se mantiene constante durante los estudios clínicos o de estabilidad, la forma de dosis exacta utilizada o estudiada puede no ser comparable de un lote a otro. También es deseable tener procedimientos para producir un compuesto con la forma sólida seleccionada en alta pureza cuando el compuesto se utiliza en estudios clínicos o productos comerciales, ya que las impurezas presentes pueden producir efectos toxicológicos no deseados. Ciertas formas sólidas también pueden presentar una mayor estabilidad o pueden fabricarse más fácilmente en alta pureza en grandes cantidades, y por lo tanto son más adecuadas para su inclusión en formulaciones farmacéuticas. Algunas formas sólidas pueden presentar otras propiedades físicas ventajosas, tales como la ausencia de tendencias higroscópicas, la filtrabilidad, la mejora de la solubilidad y el aumento de las tasas de disolución debido a las diferentes energías de red.

La discusión de los antecedentes de la invención se incluye en el presente documento para explicar el contexto de la presente invención. Esto no debe interpretarse como una admisión de que cualquiera de los materiales a los que se hace referencia estaban publicados, eran conocidos o formaban parte del conocimiento general en cualquier país en la fecha de prioridad de cualquiera de las reivindicaciones.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En el presente documento se divulgan formas sólidas del compuesto de Fórmula I, en la que cada forma sólida puede identificarse de forma exclusiva mediante varios parámetros analíticos diferentes, solos o en combinación, tales como, pero sin limitarse a: picos del patrón de difracción de rayos X en polvo o combinaciones de dos o más picos; desplazamientos químicos de 13C de RMN en estado sólido o combinaciones de dos o más desplazamientos químicos; y picos de desplazamiento Raman o combinaciones de dos o más picos de desplazamiento Raman. Con base en la divulgación proporcionada en el presente documento, una persona con conocimientos ordinarios de la técnica apreciaría que una primera forma cristalina del compuesto de Fórmula I (denominada en el presente documento "Forma 1") puede identificarse de forma exclusiva por varios picos o patrones espectrales diferentes en combinaciones variables. A continuación, se describen combinaciones ejemplares de valores de pico característicos que pueden utilizarse para identificar la Forma 1 y en ningún caso deben considerarse estas combinaciones ejemplares como limitantes de otras combinaciones de valores de pico divulgadas en el presente documento.

Un aspecto de la presente invención proporciona la Forma 1, en la que dicha forma tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 15,4 ± 0,2 y 20,2 ± 0,2. En otra realización, la Forma 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos con ángulos de difracción (20) de 15,4 ± 0,2, 20,2 ± 0,2 y 28,6 ± 0,2. En otra realización, la Forma 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos con ángulos de difracción (20) de 15,4 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 y 29,0 ± 0,2. En otra realización, la Forma 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos con ángulos de difracción (20) de 15,4 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 23,5 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 y 29,0 ± 0,2.

Un aspecto de la presente invención proporciona la forma 1, en la que dicha forma tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 16,5 ± 0,2, 26,7 ± 0,2 y 28,6 ± 0,2. En otra realización, la Forma 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos con ángulos de difracción (20) de 16,5 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 y 29,0 ± 0,2. En otra realización, la Forma 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos con ángulos de difracción (20) de 15,4 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 y 29,0 ± 0,2.

Otro aspecto de la presente invención proporciona la Forma 1, en la que dicha forma tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales a los mostrados en la Figura 1.

Otro aspecto de la presente invención proporciona la Forma 1, en la que dicha forma tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales a los mostrados en la Figura 21.

Otro aspecto de la presente invención proporciona la Forma 1, en la que dicha forma tiene un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento Raman (cm-1) en 287 ± 2, 869 ± 2, y 1.292 ± 2. En otra realización, la Forma 1 tiene un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento Raman (cm-1) en 213 ± 2, 287 ± 2, 869 ± 2, y 1.292 ± 2.

Otro aspecto de la presente invención proporciona la Forma 1, en la que dicha forma tiene un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento Raman (cm-1) en 994 ± 2, 1.273 ± 2, 1.292 ± 2 y 1.615 ± 2. En otra realización, la Forma 1 tiene un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento Raman (cm-1) en 213 ± 2, 994 ± 2, 1.273 ± 2, 1.292 ± 2 y 1.615 ± 2.

Otro aspecto de la presente invención proporciona la Forma 1, en la que dicha forma tiene un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento Raman (cm-1) en posiciones esencialmente iguales a las mostradas en la Figura 5.

Otro aspecto de la presente invención proporciona la Forma 1, en la que dicha forma tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 120,8 ± 0,2, 127,7 ± 0,2 y 139,6 ± 0,2. En otra realización, la Forma 1 tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 127,7 ± 0,2 y 139,6 ± 0,2. En otra realización, la Forma 1 tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 120,8 ± 0,2 y 139,6 ± 0,2. En otra realización, la Forma 1 tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 120,8 ± 0,2 y 127,7 ± 0,2.

Otro aspecto de la presente invención proporciona la Forma 1, en la que dicha forma tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 120,8 ± 0,2, 127,7 ± 0,2 y 144,7 ± 0,2. En otra realización, la Forma 1 tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 127,7 ± 0,2 y 144,7 ± 0,2. En otra realización, la Forma 1 tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 120,8 ± 0,2 y 144,7 ± 0,2. En otra realización, la Forma 1 tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 120,8 ± 0,2 y 127,7 ± 0,2.

Otro aspecto de la presente invención proporciona la Forma 1, en la que dicha forma tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) en posiciones esencialmente iguales a las mostradas en la Figura 9.

Otro aspecto de la presente invención proporciona la Forma 1, en la que dicha forma (i) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 15,4 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, y 28,6 ± 0,2; y (ii) tiene un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento Raman (cm-1) en 287 ± 2, 869 ± 2, y 1.292 ± 2.

Otro aspecto de la presente invención proporciona la Forma 1, en la que dicha forma (i) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico en un ángulo de difracción (20) de 28,6 ± 0,2; y (ii) tiene un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento Raman (cm-1) en 287 ± 2, 869 ± 2 y 1292 ±2.

Otro aspecto de la presente invención proporciona la Forma 1, en la que dicha forma (i) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 15,4 ± 0,2, 20,2 ± 0,2 y 28,6 ± 0,2; y (ii) tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) en 120,8 ± 0,2 y 139,6 ± 0,2.

Otro aspecto de la presente invención proporciona la Forma 1, en la que dicha forma (i) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico en un ángulo de difracción (20) de 28,6 ± 0,2; y (ii) tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) en 120,8 ± 0,2 y 139,6 ± 0,2.

Otro aspecto de la presente invención proporciona la Forma 1, en la que dicha forma (i) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 26,7 ± 0,2 y 28,6 ± 0,2; y (ii) tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) en 127,7 ± 0,2.

Otro aspecto de la presente invención proporciona la Forma 1, en la que dicha forma (i) tiene un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento Raman (cm-1) en 287 ± 2, 869 ± 2 y 1292 ± 2; y (ii) tiene un espectro de r Mn de estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) en 120,8 ± 0,2 y 139,6 ± 0,2.

Otro aspecto de la presente invención proporciona la Forma 1, en la que dicha forma (i) tiene un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento Raman (cm-1) en 994 ± 2, 1273 ± 2 y 1292 ± 2; y (ii) tiene un espectro de r Mn de estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) en 120,8 ± 0,2 y 127,7 ± 0,2.

Otro aspecto de la presente invención proporciona la Forma 1, en la que dicha forma (i) tiene un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento Raman (cm-1) a 1.292 ± 2 y 1.615 ± 2; y (ii) tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 127,7 ± 0,2.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a la Forma 1, en la que dicha forma es no higroscópica y anhidra.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a la Forma 1, en la que dicha forma comprende una pluralidad de agujas del compuesto de Fórmula I.

En otro aspecto, la presente invención contempla que la Forma 1 puede existir en presencia de cualquier otra de las formas sólidas (por ejemplo, las Formas 2, 4 y 6) o mezclas de las mismas. En consecuencia, en una realización, la presente invención proporciona la Forma 1, en la que la Forma 1 está presente en una forma sólida que incluye menos del 95 %, menos del 90 %, menos del 80 %, menos del 70 %, menos del 60 %, menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 3 %, o menos del 1 % en peso de cualquier otra forma física del compuesto de Fórmula I. Por ejemplo, en una realización es una forma sólida del compuesto de Fórmula I que comprende la Forma 1 que tiene uno cualquiera de los patrones de difracción de rayos X en polvo, espectros Raman, espectros IR y/o espectros RMN descritos anteriormente, en los que dicha forma sólida incluye menos del 95 %, menos del 90 %, menos del 80 %, menos del 70 %, menos del 60 %, menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 3 %, o menos del 1 % en peso de cualquier otra forma física del compuesto de Fórmula I.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a la Forma 1, en la que dicha forma es una forma cristalina sustancialmente pura.

Además, con base en la divulgación proporcionada en el presente documento, una persona con conocimientos ordinarios en la técnica apreciaría que una segunda forma cristalina del compuesto de Fórmula I (denominada en el presente documento "Forma 4") puede identificarse de forma exclusiva por varios picos o patrones espectrales diferentes en combinaciones variables. A continuación, se describen combinaciones ejemplares de valores de pico característicos que pueden utilizarse para identificar la Forma 4 y en ningún caso deben considerarse estas combinaciones ejemplares como limitantes de otras combinaciones de valores de pico divulgadas en el presente documento.

La divulgación también proporciona la Forma 4, en la que dicha forma tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 15,9 ± 0,2 y 16,9 ± 0,2. En otra realización, la Forma 4 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos con ángulos de difracción (20) de 15,9 ± 0,2, 16,9 ± 0,2 y 18,0 ± 0,2. En otra realización, la Forma 4 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos con ángulos de difracción (20) de 16,9 ± 0,2, 24,1 ± 0,2 y 27,3 ± 0,2. En otra realización, la Forma 4 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos con ángulos de difracción (20) de 15,9 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 18,0 ± 0,2 y 27,3 ± 0,2.

La divulgación también proporciona la Forma 4, en la que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales a los mostrados en la Figura 3.

La divulgación también proporciona la Forma 4, en la que dicha forma tiene un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento Raman (cm-1) en 266 ± 2, 283 ± 2 y 1.297 ± 2. En otra realización, la Forma 4 tiene un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento Raman (cm-1) en 213 ± 2, 287 ± 2, 869 ± 2, y 1.292 ± 2. En otra realización, la Forma 4 tiene un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento Raman (cm-1) en 213 ± 2, 287 ± 2, 869 ± 2, y 1.292 ± 2.

La divulgación también proporciona la Forma 4, en la que dicha forma tiene un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento Raman (cm-1) en posiciones esencialmente iguales a las mostradas en la Figura 7.

La divulgación también proporciona la Forma 4, en la que dicha forma tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 122,1 ± 0,2, 130,7 ± 0,2 y 140,1 ± 0,2. En otra realización, la Forma 4 tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 122,1 ± 0,2, 124,4 ± 0,2 y 130,7 ± 0,2. En otra realización, la Forma 4 tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 130,7 ± 0,2 y 140,1 ± 0,2. En otra realización, la Forma 4 tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 122,1 ± 0,2 y 140,1 ± 0,2. En otra realización, la Forma 4 tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 122,1 ± 0,2 y 130,7 ± 0,2. En otra realización, la Forma 4 tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 124,4 ± 0,2 y 130,7 ± 0,2.

La divulgación también proporciona la Forma 4, en la que dicha forma tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) en posiciones esencialmente iguales a las mostradas en la Figura 11.

La divulgación también proporciona la Forma 4, en la que dicha forma (i) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 15,9 ± 0,2 y 16,9 ± 0,2; y (ii) tiene un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento Raman (cm-1) en 266 ± 2, 283 ± 2 y 1.297 ± 2. La divulgación también proporciona la Forma 4, en la que dicha forma (i) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 15,9 ± 0,2 y 16,9 ± 0,2; y (ii) tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) en 122,1 ± 0,2, 130,7 ± 0,2 y 140,1 ± 0,2.

La divulgación también proporciona la Forma 4, en la que dicha forma (i) tiene un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento Raman (cm-1) en 266 ± 2, 283 ± 2, y 1.297 ± 2; y (ii) tiene un espectro de RMN de estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) en 122,1 ± 0,2, 130,7 ± 0,2, y 140,1 ± 0,2.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación se refiere a la Forma 4, en la que dicha forma es no higroscópica y anhidra.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación se refiere a la Forma 4, en la que dicha forma comprende una pluralidad de agujas del compuesto de Fórmula I.

La divulgación también contempla que la Forma 4 puede existir en presencia de cualquier otra de las formas sólidas (por ejemplo, las Formas 1, 2 y 6) o mezclas de las mismas. En consecuencia, en una realización, la presente divulgación proporciona la Forma 4, en la que la Forma 4 está presente en una forma sólida que incluye menos del 95 %, menos del 90 %, menos del 80 %, menos del 70 %, menos del 60 %, menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 3 %, o menos del 1 % en peso de cualquier otra forma física del compuesto de Fórmula I. Por ejemplo, en una realización es una forma sólida del compuesto de Fórmula I que comprende la Forma 4 que tiene cualquiera de los patrones de difracción de rayos X en polvo, espectros Raman, espectros IR y/o espectros de RMN descritos anteriormente, en los que dicha forma sólida incluye menos del 95 %, menos del 90 %, menos del 80 %, menos del 70 %, menos del 60 %, menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 3 %, o menos del 1% en peso de cualquier otra forma física del compuesto de Fórmula I.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación se refiere a la Forma 4, en la que dicha forma es una forma cristalina sustancialmente pura.

Además, con base en la divulgación proporcionada en el presente documento, una persona con conocimientos ordinarios en la técnica apreciaría que una tercera forma cristalina del compuesto de Fórmula I (denominada en el presente documento "Forma 6") puede identificarse de forma exclusiva por varios picos o patrones espectrales diferentes en combinaciones variables. A continuación, se describen combinaciones ejemplares de valores de pico característicos que pueden utilizarse para identificar la Forma 6 y en ningún caso deben considerarse estas combinaciones ejemplares como limitantes de otras combinaciones de valores de pico divulgadas en el presente documento.

La divulgación también proporciona la Forma 6, en la que dicha forma tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 23,8 ± 0,2 y 27,5 ± 0,2. En otra realización, la Forma 6 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos con ángulos de difracción (20) de 13,6 ± 0,2, 23,8 ± 0,2 y 27,5 ± 0,2. En otra realización, la Forma 6 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos con ángulos de difracción (20) de 13,6 ± 0,2, 23,5 ± 0,2, 23,8 ± 0,2 y 27,5 ± 0,2.

La divulgación también proporciona la Forma 6, en la que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) esencialmente iguales a los mostrados en la Figura 14.

La divulgación también proporciona la Forma 6, en la que dicha forma tiene un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento Raman (cm-1) en 223 ± 2, 1274 ± 2 y 1434 ± 2. En otra realización, la Forma 6 tiene un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento Raman (cm-1) en 213 ± 2, 287 ± 2, 869 ± 2, y 1.292 ± 2.

La divulgación también proporciona la Forma 6, en la que dicha forma tiene un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento Raman (cm-1) en posiciones esencialmente iguales a las mostradas en la Figura 16.

La divulgación también proporciona la Forma 6, en la que dicha forma tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 109,7 ± 0,2, 126,4 ± 0,2 y 131,5 ± 0,2. En otra realización, la Forma 6 tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 109,7 ± 0,2 y 126,4 ± 0,2. En otra realización, la Forma 6 tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 126,4 ± 0,2 y 131,5 ± 0,2. En otra realización, la Forma 6 tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 109,7 ± 0,2 y 131,5 ± 0,2.

La divulgación también proporciona la Forma 6, en la que dicha forma tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) en posiciones esencialmente iguales a las mostradas en la Figura 18.

La divulgación también proporciona la Forma 6, en la que dicha forma (i) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 23,8 ± 0,2 y 27,5 ± 0,2; y (ii) tiene un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento Raman (cm-1) en 223 ± 2, 1.274 ± 2 y 1.547 ± 2.

La divulgación también proporciona la Forma 6, en la que dicha forma (i) tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 23,8 ± 0,2 y 27,5 ± 0,2; y (ii) tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) en 109,7 ± 0,2, 126,4 ±0,2 y 131,5 ± 0,2.

La divulgación también proporciona la Forma 6, en la que dicha forma (i) tiene un espectro Raman que comprende picos de desplazamiento Raman (cm-1) en 223 ± 2, 1274 ± 2, y 1547 ± 2; y (ii) tiene un espectro de RMN de estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C (ppm) en 109,7 ± 0,2, 126,4 ± 0,2, y 131,5 ± 0,2.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación se refiere a la Forma 6, en la que dicha forma es no higroscópica y anhidra.

En otro aspecto, la presente divulgación contempla que la Forma 6 puede existir en presencia de cualquier otra de las formas sólidas (por ejemplo, las Formas 1,2 y 4) o mezclas de las mismas. En consecuencia, en una realización, la presente divulgación proporciona la Forma 6, en la que la Forma 6 está presente en una forma sólida que incluye menos del 95 %, menos del 90 %, menos del 80 %, menos del 70 %, menos del 60 %, menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 3 %, o menos del 1 % en peso de cualquier otra forma física del compuesto de Fórmula I. Por ejemplo, en una realización es una forma sólida del compuesto de Fórmula I que comprende la Forma 6 que tiene cualquiera de los patrones de difracción de rayos X en polvo, espectros Raman, espectros IR y/o espectros de RMN descritos anteriormente, en los que dicha forma sólida incluye menos del 95 %, menos del 90 %, menos del 80 %, menos del 70 %, menos del 60 %, menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 3 %, o menos del 1% en peso de cualquier otra forma física del compuesto de Fórmula I.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación se refiere a la Forma 6, en la que dicha forma es una forma cristalina sustancialmente pura.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la Forma 1 como se describió en el presente documento. En otro aspecto, la invención proporciona una forma de dosis oral que comprende la Forma 1, o una cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Por ejemplo, en una realización, la forma de dosis oral es un comprimido, píldora o cápsula. Por ejemplo, en una realización, la forma de dosis oral es un comprimido o una cápsula.

En una realización, la invención proporciona un comprimido que comprende la Forma 1, o cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Por ejemplo, en una realización el comprimido comprende desde aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg de la Forma 1. Además, por ejemplo, el comprimido comprende aproximadamente 10 mg de la Forma 1. Además, por ejemplo, el comprimido comprende aproximadamente 20 mg de la Forma 1. Además, por ejemplo, el comprimido comprende aproximadamente 30 mg de la Forma 1. Además, por ejemplo, el comprimido comprende aproximadamente 40 mg de la Forma 1. Además, por ejemplo, el comprimido comprende aproximadamente 50 mg de la Forma 1. Además, por ejemplo, el comprimido comprende aproximadamente 60 mg de la Forma 1. Además, por ejemplo, el comprimido comprende aproximadamente 70 mg de la Forma 1. Además, por ejemplo, el comprimido comprende aproximadamente 80 mg de la Forma 1. Además, por ejemplo, el comprimido comprende aproximadamente 90 mg de la Forma 1. Además, por ejemplo, el comprimido comprende aproximadamente 100 mg de la Forma 1.

En una realización, la invención proporciona una cápsula de gelatina blanda que comprende la Forma 1, o una cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Por ejemplo, en una realización, la cápsula de gelatina blanda comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg de la Forma 1. Además, por ejemplo, la cápsula de gelatina blanda comprende aproximadamente 10 mg de la Forma 1. Además, por ejemplo, la cápsula de gelatina blanda comprende aproximadamente 20 mg de la Forma 1. Además, por ejemplo, la cápsula de gelatina blanda comprende aproximadamente 30 mg de la Forma 1. Además, por ejemplo, la cápsula de gelatina blanda comprende aproximadamente 40 mg de la Forma 1. Además, por ejemplo, la cápsula de gelatina blanda comprende aproximadamente 50 mg de la Forma 1. Además, por ejemplo, la cápsula de gelatina blanda comprende aproximadamente 60 mg de la Forma 1. Además, por ejemplo, la cápsula de gelatina blanda comprende aproximadamente 70 mg de la Forma 1. Además, por ejemplo, la cápsula de gelatina blanda comprende aproximadamente 80 mg de la Forma 1. Además, por ejemplo, la cápsula de gelatina blanda comprende aproximadamente 90 mg de la Forma 1. Además, por ejemplo, la cápsula de gelatina blanda comprende aproximadamente 100 mg de la Forma 1.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar la Forma 1 como se describe en el Ejemplo 1. La divulgación también proporciona un procedimiento para preparar la Forma 4, comprendiendo dicho procedimiento calentar la Forma 1 como se describe en el Ejemplo 2. La divulgación también proporciona un procedimiento para preparar la Forma 2, comprendiendo dicho procedimiento disolver la Forma 1 en THF y evaporar la solución resultante como se describe en el Ejemplo 3. La divulgación también proporciona un procedimiento para preparar la Forma 6, comprendiendo dicho procedimiento calentar la Forma 1 como se describe en el Ejemplo 4.

La divulgación también proporciona un procedimiento para tratar enfermedades amiloides de transtiretina, tales como la amiloidosis sistémica senil (SSA), la polineuropatía amiloide familiar (FAP) y la cardiomiopatía amiloide familiar (FAC), en un mamífero, comprendiendo el procedimiento la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma 1, o de una cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 muestra un patrón PXRD característico de la Forma 1 realizado en un difractómetro PANalytical X'Pert PRO MPD.

La Figura 2 muestra una lista de picos correspondiente al patrón de PXRD mostrado en la Figura 1.

La Figura 3 muestra un patrón PXRD característico de la Forma 4 realizado en un difractómetro PANalytical X'Pert PRO MPD.

La Figura 4 muestra una lista de picos correspondiente al patrón de PXRD mostrado en la Figura 3.

La Figura 5 muestra un espectro Raman característico de la forma 1 realizado en un módulo NXR FT-Raman conectado a un espectrofotómetro Nexus 670 FT-IR (Thermo Nicolet), equipado con un detector InGaAs.

La Figura 6 muestra una lista de picos correspondiente al espectro Raman mostrado en la Figura 5.

La Figura 7 muestra un espectro Raman característico de la forma 4 realizado en un módulo NXR FT-Raman conectado a un espectrofotómetro Nexus 670 FT-IR (Thermo Nicolet), equipado con un detector InGaAs.

La Figura 8 muestra una lista de picos correspondiente al espectro Raman mostrado en la Figura 7.

La Figura 9 representa un espectro característico de RMN de 13C en estado sólido de la Forma 1 realizado en una sonda CPMAS Bruker-Biospin de 4 mm colocada en un espectrómetro de RMN Bruker-Biospin Avance III de 500 MHz.

La Figura 10 representa una lista de picos correspondiente al espectro de RMN de 13C en estado sólido mostrado en la Figura 9. Los desplazamientos químicos están referenciados a una muestra externa de adamantano en fase sólida, fijando su resonancia de campo superior en 29,5 ppm.

La Figura 11 representa un espectro característico de RMN de 13C en estado sólido de la Forma 4 realizado en una sonda CPMAS Bruker-Biospin de 4 mm colocada en un espectrómetro de RMN Bruker-Biospin Avance III de 500 MHz recogido bajo 15,0 kHz de giro de ángulo mágico. Los picos marcados con asteriscos son bandas laterales giratorias.

La Figura 12 representa una lista de picos correspondiente al espectro de RMN de 13C en estado sólido mostrado en la Figura 11. Los desplazamientos químicos están referenciados a una muestra externa de adamantano en fase sólida, fijando su resonancia de campo superior en 29,5 ppm.

La Figura 13 muestra el patrón de rayos X en polvo calculado de la forma 2.

La Figura 14 muestra un patrón PXRD característico de la Forma 6 realizado en un difractómetro PANalytical X'Pert PRO MPD.

La Figura 15 muestra una lista de picos correspondiente al patrón de PXRD mostrado en la Figura 14.

La Figura 16 muestra un espectro Raman característico de la forma 6 realizado en un módulo NXR FT-Raman conectado a un espectrofotómetro Nexus 670 FT-IR (Thermo Nicolet), equipado con un detector InGaAs.

La Figura 17 muestra una lista de picos correspondiente al espectro Raman mostrado en la Figura 16.

La Figura 18 representa un espectro característico de RMN de 13C en estado sólido de la Forma 6 realizado en una sonda CPMAS Bruker-Biospin de 4 mm colocada en un espectrómetro de RMN Bruker-Biospin Avance III de 500 MHz recogido bajo 15,0 kHz de giro de ángulo mágico. Los picos marcados con marcas con numeral son bandas laterales giratorias.

La Figura 19 representa una lista de picos correspondiente al espectro de RMN de 13C en estado sólido mostrado en la Figura 18. Los desplazamientos químicos están referenciados a una muestra externa de adamantano en fase sólida fijando su resonancia de campo superior en 29,5 ppm.

La Figura 20 muestra un patrón de PXRD característico de la forma amorfa del 6-carboxi-2-(3,5-diclorofenil)-benzoxazol realizado en un difractómetro PANalytical X'Pert PRO MPD.

La Figura 21 muestra un patrón PXRD característico de la Forma 1 realizado en un difractómetro Bruker AXS D8 ADVANCE.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Con base en una estructura química, no se puede predecir con ningún grado de certeza si un compuesto cristalizará, en qué condiciones lo hará, cuántas formas sólidas cristalinas del compuesto podrían existir, o la estructura en estado sólido de cualquiera de esas formas. Una característica clave de cualquier fármaco cristalino es el comportamiento polimórfico de dicho material. En general, se prefieren las formas cristalinas de los fármacos a las no cristalinas, en parte por su mayor estabilidad. Por ejemplo, en muchas situaciones, un fármaco no cristalino se convierte en una forma de fármaco cristalino al almacenarse. Dado que las formas no cristalinas y cristalinas de un fármaco suelen tener propiedades físicas y químicas diferentes, dicha interconversión puede ser indeseable por razones de seguridad en el uso farmacéutico. Las diferentes propiedades físicas que presentan las distintas formas sólidas de un compuesto farmacéutico pueden afectar a importantes parámetros farmacéuticos tales como el almacenamiento, la estabilidad, la compresibilidad, la densidad (importante en la formulación y la fabricación del producto) y la velocidad de disolución (importante para determinar la biodisponibilidad). Las diferencias de estabilidad pueden ser el resultado de cambios en la reactividad química (por ejemplo, hidrólisis u oxidación diferencial, de manera que una forma de dosis que comprende un determinado polimorfo puede decolorarse más rápidamente que una forma de dosis que comprende un polimorfo diferente), cambios mecánicos (por ejemplo, los comprimidos pueden desmoronarse durante el almacenamiento, ya que una forma cristalina cinéticamente favorecida se convierte en una forma cristalina termodinámicamente más estable), o ambos (por ejemplo, los comprimidos de un polimorfo pueden ser más susceptibles de romperse a una alta humedad). Las diferencias de solubilidad entre los polimorfos pueden, en situaciones extremas, dar lugar a transiciones a formas cristalinas que carecen de potencia y/o que son tóxicas. Además, las propiedades físicas de una forma cristalina también pueden ser importantes en el procesamiento farmacéutico. Por ejemplo, una forma cristalina particular puede formar solvatos más fácilmente o puede ser más difícil de filtrar y lavar libre de impurezas que otras formas cristalinas (es decir, la forma de las partículas y la distribución del tamaño pueden ser diferentes entre una forma cristalina en relación con otras formas).

No existe una forma física ideal de un fármaco porque las diferentes formas físicas proporcionan diferentes ventajas. La búsqueda de la forma más estable y de esas otras formas es ardua y el resultado es imprevisible. Por lo tanto, es importante buscar una variedad de formas farmacéuticas únicas, por ejemplo, sales, polimorfos, formas no cristalinas, que puedan utilizarse en diversas formulaciones. La selección de una forma farmacéutica para una formulación o aplicación terapéutica específica requiere la consideración de una variedad de propiedades, y la mejor forma para una aplicación particular puede ser una que tenga una buena propiedad específica importante, mientras que otras propiedades pueden ser aceptables o marginalmente aceptables.

El desarrollo exitoso de un fármaco requiere que éste cumpla con ciertos requisitos generales para ser un tratamiento terapéuticamente efectivo para los pacientes. Estos requisitos se dividen en dos categorías: (1) los requisitos para la fabricación satisfactoria de las formas farmacéuticas, y (2) los requisitos para el suministro y la eliminación satisfactorios del fármaco una vez que se ha administrado la formulación al paciente.

Diferentes formas sólidas cristalinas del mismo compuesto suelen poseer diferentes propiedades en estado sólido, tal como el punto de fusión, la solubilidad, la tasa de disolución, la higroscopicidad, la fluidez del polvo, las propiedades mecánicas, la estabilidad química y la estabilidad física. Estas propiedades de estado sólido pueden ofrecer ventajas en las operaciones unitarias de filtración, secado y fabricación de formas de dosis. Así, una vez identificadas las diferentes formas sólidas cristalinas de un mismo compuesto, se puede determinar la forma sólida cristalina óptima bajo cualquier conjunto de condiciones de procesamiento y fabricación, así como las diferentes propiedades en estado sólido de cada forma sólida cristalina.

Los polimorfos de una molécula pueden obtenerse por una serie de procedimientos conocidos en la técnica. Dichos procedimientos incluyen, pero no se limitan a, la recristalización de la masa fundida, el enfriamiento de la masa fundida, la recristalización del disolvente, la desolvatación, la evaporación rápida, el enfriamiento rápido, el enfriamiento lento, la difusión del vapor y la sublimación. Los polimorfos pueden detectarse, identificarse, clasificarse y caracterizarse mediante técnicas bien conocidas tales como, pero no limitadas a, la calorimetría diferencial de barrido (DSC), la termogravimetría (TGA), la difractometría de polvo de rayos X (PXRD), la difractometría de rayos X de un solo cristal, la resonancia magnética nuclear (RMN) de estado sólido, la espectroscopia de infrarrojos (IR), la espectroscopia Raman y la microscopia óptica de fase caliente. Para el desarrollo de fármacos, es importante proporcionar una forma de compuesto (comúnmente conocida como sustancia farmacéutica) que no sólo se prepare y purifique de forma fiable a gran escala, sino que también sea estable y no se degrade con el almacenamiento. Además, la sustancia farmacéutica debe ser adecuada para su formulación en una forma de dosis elegida de acuerdo la vía de administración prevista.

Se ha encontrado que el compuesto de Fórmula I puede existir en formas cristalinas únicas, denominadas aquí Forma 1, Forma 2, Forma 4 y Forma 6. Estas formas pueden utilizarse en un producto formulado para el tratamiento de las enfermedades amiloides de la transtiretina. Como se ha señalado anteriormente, cada forma puede tener ventajas sobre las demás en cuanto a propiedades tales como la biodisponibilidad, la estabilidad y la capacidad de fabricación. En un aspecto de la invención, se ha descubierto una forma cristalina del compuesto de Fórmula I, concretamente la Forma 1, que probablemente sea más adecuada para la preparación y manipulación a granel que la forma amorfa. En el presente documento se describen los procedimientos para producir la Forma 1, la Forma 2, la Forma 4 y la Forma 6 en alta pureza. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de la Forma 1 del compuesto de Fórmula I, sustancialmente libre de otras formas sólidas. Adicionalmente es un objeto de la presente invención proporcionar formulaciones farmacéuticas que comprendan el compuesto de Fórmula I en Forma 1 cristalina, y procedimientos de tratamiento de las enfermedades amiloides por transtiretina mediante la administración de dichas formulaciones farmacéuticas.

Definiciones

El término "tratar", tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o la condición a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o condición. El término "tratamiento", tal y como se utiliza en el presente documentos, a menos que se indique lo contrario, se refiere al acto de "tratar" tal y como se ha definido anteriormente.

Como se utiliza en el presente documento, la transtiretina o TTR es un homotetrámero de 55 kDa caracterizado por una simetría 2,2,2, que tiene dos sitios de unión idénticos en forma de embudo en la interfaz dímero-dímero, donde la hormona tiroidea (T4) puede unirse en el plasma sanguíneo y CSF. La TTR suele estar unida a menos de 1 equivalente de la proteína de unión al holo retinol. La TTR es una proteína de 127 residuos que se tetrameriza bajo condiciones fisiológicas. La TTR sirve como transportador terciario de tiroxina en el suero y como el transportador primario en el líquido cefalorraquídeo. La TTR también transporta retinol a través de su asociación con la proteína de unión al retinol. La TTR forma amiloide a bajo pH.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sustancialmente puro" con referencia a una forma cristalina particular indica que la forma cristalina o amorfa incluye menos del 10 %, preferentemente menos del 5 %, preferentemente menos del 3 %, preferentemente menos del 1 % en peso de cualquier otra forma física del compuesto.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "esencialmente igual" con referencia a las posiciones de los picos de difracción de rayos X indica que se tienen en cuenta la posición típica de los picos y la variabilidad de la intensidad. Por ejemplo, un experto en la técnica apreciará que las posiciones de los picos (20) mostrarán cierta variabilidad, típicamente de hasta 0,1 a 0,2 grados, así como en el aparato que se utilice para medir la difracción. Además, un experto en la técnica apreciará que las intensidades relativas de los picos mostrarán una variabilidad entre aparatos, así como una variabilidad debida al grado de cristalinidad, a la orientación preferida, a la superficie de la muestra preparada y a otros factores conocidos por los expertos en la técnica, y deben tomarse únicamente como medidas cualitativas. Del mismo modo, tal y como se utiliza en el presente documento, "esencialmente igual" con referencia a los espectros de RMN en estado sólido y a los espectros Raman pretende abarcar también las variabilidades asociadas a estas técnicas analíticas, que son conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los desplazamientos químicos de 13C medidos en la RMN en estado sólido suelen tener una variabilidad de hasta 0,2 ppm para los picos bien definidos, e incluso mayor para las líneas anchas, mientras que los desplazamientos Raman suelen tener una variabilidad de aproximadamente 2 cm-1.

El término "polimorfo" se refiere a diferentes formas cristalinas del mismo compuesto e incluye, pero no se limita a, otras formas moleculares en estado sólido, incluyendo hidratos (por ejemplo, agua ligada presente en la estructura cristalina) y solvatos (por ejemplo, solventes ligados distintos del agua) del mismo compuesto.

El término "amorfo" se refiere a cualquier sustancia sólida que carece de orden en tres dimensiones. En algunos casos, los sólidos amorfos pueden ser caracterizados por técnicas conocidas, incluyendo la cristalografía de difracción de rayos X (PXRD), la espectroscopia de resonancia magnética nuclear de estado sólido (ssNMR), la calorimetría diferencial de barrido (DSC), o alguna combinación de estas técnicas.

El término "cristalino" se refiere a cualquier sustancia sólida que muestra un orden tridimensional, que, en contraste con una sustancia sólida amorfa, da un patrón PXRD distintivo con picos claramente definidos.

El término "solvato" describe un complejo molecular que comprende la sustancia farmacológica y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de una o más moléculas de disolvente (por ejemplo, etanol). Cuando el disolvente está fuertemente unido al fármaco, el complejo resultante tendrá una estequiometría bien definida que es independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente está débilmente unido, como en los solvatos de canal y los compuestos higroscópicos, el contenido de disolvente dependerá de la humedad y de las condiciones de secado. En estos casos, el complejo suele ser no estequiométrico.

El término "hidrato" describe un solvato que comprende la sustancia farmacológica y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua.

El término "patrón de difracción de rayos X en polvo" o "patrón PXRD" se refiere al difractograma observado experimentalmente o a los parámetros derivados del mismo. Los patrones de difracción de rayos X en polvo se caracterizan por la posición de los picos (abscisa) y las intensidades de los picos (ordenada).

El término "valor 2 teta" o "20" se refiere a la posición del pico en grados con base en la configuración experimental del experimento de difracción de rayos X y es una unidad de abscisa común en los patrones de difracción. El montaje experimental requiere que si una reflexión se difracta cuando el rayo entrante forma un ángulo teta (0) con un determinado plano de la red, el rayo reflejado se registra en un ángulo 2 teta (20). Debe entenderse que la referencia en el presente documento a valores 20 específicos para una forma sólida concreta se refiere a los valores 20 (en grados) medidos utilizando las condiciones experimentales de difracción de rayos X descritas en el presente documento.

Formas Sólidas del Compuesto de Fórmula I

Las formas sólidas del compuesto de Fórmula I divulgado en el presente documento pueden caracterizarse por uno o más de los siguientes: el patrón de difracción de rayos X en polvo (es decir, picos de difracción de rayos X en diversos ángulos de difracción (20)), el patrón espectral de resonancia magnética nuclear (RMN) en estado sólido, el patrón de diagrama espectral Raman, el patrón espectral infrarrojo, la solubilidad acuosa, la estabilidad a la luz bajo condiciones de luz de alta intensidad de la International Conference on Harmonization (ICH), y la estabilidad física y química de almacenamiento. Por ejemplo, las formas sólidas del compuesto de Fórmula I se caracterizaron por las posiciones e intensidades relativas de los picos en sus patrones de difracción de rayos X en polvo.

Los patrones de difracción de rayos X en polvo de las formas sólidas del compuesto de Fórmula I se recogieron con un difractómetro PANalytical X'Pert PRO MPD utilizando un haz incidente de radiación de Cu producido con una fuente Optix larga de enfoque fino. Se utilizó un espejo multicapa con gradación elíptica para enfocar los rayos X de Cu Ka a través de la muestra y hacia el detector. Antes del análisis, se analizó un espécimen de silicio (NIST SRM 640d) para verificar que la posición observada del pico de Si 111 es coherente con la posición certificada por el NIST. Un espécimen de la muestra se colocó entre películas de 3 pm de espesor y se analizó en geometría de transmisión. Para minimizar el fondo generado por el aire, se utilizó un tope de haz, una extensión corta de antidifusor y un borde de cuchillo antidifusor. Se utilizaron hendiduras de Soller para los haces incidentes y difractados para minimizar el ensanchamiento por divergencia axial. Los patrones de difracción se recogieron utilizando un detector sensible a la posición de barrido (X'Celerator) situado a 240 mm de la muestra y el software Data Collector versión 2.2b. Los parámetros de adquisición de datos fueron los indicados en la Tabla 1.

Tabla 1. Parámetros de adquisición de datos para PXRD.

Más generalmente, para realizar una medición de difracción de rayos X en un instrumento de transmisión como el sistema PANalytical utilizado para las mediciones reportadas en el presente documento, un espécimen de la muestra se intercala entre películas de 3 pm de espesor y se analiza en geometría de transmisión. El haz de rayos X incidente se dirige a la muestra, inicialmente con un pequeño ángulo respecto al plano del soporte, y luego se mueve a través de un arco que aumenta continuamente el ángulo entre el haz incidente y el plano del soporte. Las diferencias de medición asociadas a estos análisis de polvo por rayos X son el resultado de una serie de factores, entre que incluyen: (a) errores en la preparación de la muestra; (b) errores de los instrumentos; (c) errores de calibración; (d) errores del operador (incluyendo los errores presentes al determinar las ubicaciones de los picos); y (e) la naturaleza del material (por ejemplo, errores de orientación y transparencia preferidos). Los errores de calibración y de altura de la muestra suelen provocar un desplazamiento de todos los picos en la misma dirección. Estos desplazamientos pueden identificarse en el difractograma de rayos X y pueden eliminarse compensando el desplazamiento (aplicando un factor de corrección sistemático a todos los valores de posición de los picos) o recalibrando el instrumento. En general, este factor de corrección hará que las posiciones de los picos medidos coincidan con las posiciones de los picos esperados y puede estar en el intervalo de ± 0,2° 2©

Un experto en la técnica apreciará que las posiciones de los picos (20) mostrarán cierta variabilidad entre aparatos, típicamente ± 0,2° 20. Por consiguiente, cuando se indican las posiciones de los picos (20), un experto en la técnica reconocerá que tales números pretenden abarcar dicha variabilidad entre aparatos. Además, cuando se describe que la forma cristalina de la presente invención y aquellas otras formas divulgadas en el presente documento tienen una posición de pico de difracción de rayos X en polvo esencialmente igual a la mostrada en una figura dada, el término "esencialmente igual" también pretende abarcar dicha variabilidad entre aparatos en las posiciones de pico de difracción. Además, un experto en la técnica apreciará que las intensidades relativas de los picos mostrarán una variabilidad entre aparatos, así como una variabilidad debida al grado de cristalinidad, a la orientación preferida, a la superficie de la muestra preparada y a otros factores conocidos por los expertos en la técnica, y deben tomarse únicamente como medidas cualitativas.

La identificación de los picos de PXRD se realizó como sigue. Se analizó un patrón de PXRD para la Forma 1 y la Forma 4; no se evaluaron los efectos de la orientación preferente y la estadística de las partículas. En la mayoría de las circunstancias, se seleccionaron los picos dentro del intervalo de hasta aproximadamente 30° 20. Para la selección de los picos se utilizaron los que tenían una intensidad mayor o igual al 2% del pico más intenso. Las posiciones de los picos se redondearon al 0,1° 20 más cercano. La ubicación de los picos a lo largo del eje x (° 20) se determinó utilizando el software TRIADS™ v2.0; el algoritmo TRIADS™ se describe en la Patente de e E. u U. 8,576,985. Como se ha indicado anteriormente, las variabilidades de la posición de los picos se dan con un margen de ± 0,2° 20 con base en las recomendaciones expuestas en la discusión de la USP sobre la variabilidad en la difracción de polvos de rayos X (véase la United States Pharmacopeia, USP 37, USP 37, NF 32, a través de S1 <941>, 503, 5/1/2014).

Las formas sólidas del compuesto de Fórmula I también pueden ser caracterizadas por espectroscopia Raman. Los espectros Raman se recogieron utilizando el módulo NXR FT-Raman conectado a un espectrofotómetro Nexus 670 FT-IR (Thermo Nicolet), equipado con un detector InGaAs. La verificación de la longitud de onda se realizó con azufre y ciclohexano. Cada muestra se preparó para el análisis empaquetando el material de la muestra en un soporte de pellas. Se utilizaron aproximadamente 0,5 W de potencia de láser Nd:YVO4 (longitud de onda de excitación de 1.064 nm) para irradiar cada muestra. Cada espectro representa 256 escaneos coadaptados recogidos con una resolución espectral de 2 cm-1, obtenidos a temperatura ambiente. Las posiciones de los picos se eligieron en los picos máximos. Los valores de intensidad relativa se clasificaron como fuertes (S), medios (M) y débiles (W) utilizando los siguientes criterios: fuerte (1,00-0,75); medio (0,74-0,30) y débil (0,29 e inferior).

Las formas sólidas del compuesto de Fórmula I también pueden caracterizarse mediante espectroscopia de RMN en estado sólido. Los espectros de 13C en estado sólido para las formas sólidas de la Fórmula 1 se recogieron como sigue. El análisis de RMN en estado sólido (ssNMR) se realizó a temperatura y presión ambiente en una sonda CPMAS de Bruker-Biospin colocada en un espectrómetro de RMN Bruker-Biospin Avance III de 500 MHz (frecuencia 1H). El rotor empaquetado se orientó en el ángulo mágico y giró a 15,0 kHz. Los espectros de ssNMR del carbono se recogieron a temperatura ambiente utilizando un experimento de rotación de ángulo mágico usando polarización cruzada desacoplada de protones (CPMAS). Se aplicó un campo de desacoplamiento de protones de fase modulada de 80-100 kHz durante la adquisición espectral. El tiempo de contacto de polarización cruzada se fijó en 2,0 ms. El retardo de reciclado se fijó en 180 segundos para la Forma 1, 50 segundos para la Forma 4 y 5 segundos para la Forma 6. El número de barridos se ajustó para obtener una relación de ruido de señal adecuada. Los espectros de carbono se referenciaron utilizando un estándar externo de adamantano cristalino, fijando su resonancia de campo ascendente en 29,5 ppm (como se determinó a partir del tetrametilsilano puro). La selección automática de picos se realizó con el software Bruker-BioSpin TopSpin versión 3.1. En general, se utilizó un valor umbral del 5% de intensidad relativa para seleccionar preliminarmente los picos. El resultado de la recogida de picos automatizada se comprobó visualmente para garantizar su validez y se realizaron ajustes manualmente si era necesario. Aunque los valores específicos de los picos de la RMN de 13c en estado sólido se indican en el presente documento, existe un intervalo para estos valores de pico debido a las diferencias en los instrumentos, las muestras y la preparación de las mismas. Esta es una práctica común en la técnica de la RMN en estado sólido debido a la variación inherente a los valores de los picos. Una variabilidad típica para un valor de desplazamiento químico del 13C en el eje x es del orden de más o menos 0,2 ppm para un sólido cristalino. Las alturas de los picos de RMN en estado sólido que se indican en el presente documento son intensidades relativas. Las intensidades de la RMN en estado sólido pueden variar en función de la configuración real de los parámetros experimentales del CPMAS y de la historia térmica de la muestra.

Un experto en la técnica también reconocerá que las formas cristalinas de un compuesto dado pueden existir en formas sustancialmente puras de un solo polimorfo, pero también pueden existir en una forma cristalina que comprenda dos o más polimorfos o formas amorfas diferentes. Cuando una forma sólida comprende dos o más polimorfos, el patrón de difracción de rayos X tendrá picos característicos de cada uno de los polimorfos. Por ejemplo, una forma sólida que comprende dos polimorfos tendrá un patrón de difracción de rayos X en polvo que es una convolución de los dos patrones de difracción de rayos X que corresponden a las formas sólidas sustancialmente puras. Por ejemplo, una forma sólida del compuesto de Fórmula I puede contener una primera y una segunda forma sólida, donde la forma sólida contiene al menos 10% en peso de la primera forma. En otro ejemplo, la forma sólida contiene al menos 20 % en peso de la primera forma. Incluso otros ejemplos contienen al menos 30 %, al menos 40 % o al menos 50 % en peso de la primera forma. Un experto en la técnica reconocerá que son posibles muchas de estas combinaciones de varias formas individuales en cantidades variables.

Forma 1

La Forma 1 es una forma cristalina, no higroscópica, anhidra, de un compuesto de Fórmula I que puede producirse como se describe en el Ejemplo 1.

La Forma 1 fue caracterizada por el patrón de PXRD mostrado en la Figura 1, que fue medido en un PANalytical X'Pert PRO MPD usando un haz incidente de radiación de Cu producido usando una fuente Optix larga de enfoque fino. El patrón de PXRD de la Forma 1, expresado en términos de grado (20) e intensidades relativas con una intensidad relativa de > 2,0 %, se muestra en la Figura 2. Las intensidades relativas pueden cambiar en función del tamaño y la morfología del cristal.

La Forma 1 ha sido caracterizada en el presente documento como una sustancia pura para identificar los picos característicos de la Forma 1 utilizando procedimientos analíticos apropiados. Estos procedimientos analíticos dan lugar a valores de pico característicos de la Forma 1, con un intervalo definido dentro de una variabilidad aceptada. Sin embargo, se espera que la intensidad relativa de estos picos característicos cambie una vez que la Forma 1 se mezcle con cualquier componente adicional, como los utilizados en una formulación. Por lo tanto, un experto en la técnica del análisis instrumental entiende que los parámetros analíticos de un procedimiento específico pueden requerir una optimización adicional para permitir la detección de estos picos característicos una vez que se mezcla y diluye con componentes adicionales dentro de la formulación de un producto farmacéutico. Por ejemplo, como se describe en el párrafo siguiente, el procedimiento PXRD puede optimizarse aún más para permitir la detección de los picos característicos de la Forma 1 si ésta se mezclara con componentes adicionales. Un experto la técnica del análisis PXRD entendería que los valores de los picos asociados con los picos característicos de la Forma 1 no se alterarían como resultado de esta optimización del procedimiento.

El análisis de difracción de rayos X en polvo para la Forma 1 también se realizó utilizando un difractómetro Bruker AXS D8 ADVANCE equipado con una fuente de radiación de Cu (promedio K-a). El sistema está equipado con 2,5 hendiduras Soller axiales en el lado primario. En el lado secundario se utilizan hendiduras Soller axiales de 2,5 y hendiduras motorizadas. La radiación difractada se detectó con un detector Lynx Eye XE. El voltaje y el amperaje del tubo de rayos X se ajustaron a 40 kV y 40 mA respectivamente. Los datos se recogieron en el goniómetro Teta-Teta en la longitud de onda Cu de 3,0 a 40,0 grados 2-Teta utilizando un tamaño de paso de 0,037 grados y un tiempo de paso de 10 segundos. Las muestras se prepararon colocándolas en un portador de bajo fondo y se rotaron durante la recogida. El patrón de polvo resultante de la Forma 1 se muestra en la Figura 21.

La Forma 1 también se caracterizó mediante el patrón espectral Raman mostrado en la Figura 5, que se llevó a cabo en un módulo NXR FT-Raman conectado a un espectrofotómetro Nexus 670 FT-IR (Thermo Nicolet), equipado con un detector InGaAs. Los picos espectrales Raman de la Forma 1 se muestran en la Figura 6.

La Forma 1 también se caracterizó mediante el patrón espectral de RMN en estado sólido mostrado en la Figura 9, que se llevó a cabo en una sonda CPMAS Bruker-Biospin de 4 mm colocada en un espectrómetro de RMN Bruker-Biospin Avance III de 500 MHz. Los desplazamientos químicos del 13C de la Forma 1 se muestran en la Figura 10.

La Forma 1 se analizó mediante el análisis de sorción de vapor isotérmico, que es una técnica gravimétrica que mide la rapidez y la cantidad de un disolvente que absorbe una muestra: como un polvo seco que absorbe agua. Para ello, varía la concentración de vapor que rodea la muestra y mide el cambio de masa que se produce. El análisis isotérmico de sorción de vapor de la Forma 1 muestra que la Forma 1 es anhidra con una ganancia de peso reversible menor que 0,25% hasta el 90 % de humedad relativa a temperatura ambiente.

Forma 4

La Forma 4 es una forma cristalina, no higroscópica, anhidra, del compuesto de Fórmula I que puede producirse como se describe en el Ejemplo 2.

La Forma 4 fue caracterizada por el patrón de PXRD mostrado en la Figura 3, que fue medido en un PANalytical X'Pert PRO MPD usando un haz incidente de radiación de Cu producido usando una fuente Optix larga de enfoque fino. El patrón de PXRD de la Forma 4, expresado en términos de grado (20) e intensidades relativas con una intensidad relativa de > 2,0 %, se muestra en la Figura 4. Las intensidades relativas pueden cambiar en función del tamaño y la morfología del cristal.

La Forma 4 también se caracterizó mediante el patrón espectral Raman mostrado en la Figura 7, que se llevó a cabo en un módulo NXR FT-Raman conectado a un espectrofotómetro Nexus 670 FT-IR (Thermo Nicolet), equipado con un detector InGaAs. Los picos espectrales Raman de la Forma 4 se muestran en la Figura 8.

La Forma 4 también se caracterizó mediante el patrón espectral de RMN en estado sólido mostrado en la Figura 11, que se llevó a cabo en una sonda CPMAS Bruker-Biospin de 4 mm colocada en un espectrómetro de RMN Bruker-Biospin Avance III de 500 MHz. Los desplazamientos químicos del 13C de la Forma 4 se muestran en la Figura 12.

Forma 2

La Forma 2 es un solvato de THF cristalino del compuesto de Fórmula I que puede producirse como se describe en el Ejemplo 3.

El patrón de polvo calculado de la Forma 2 que se muestra en la Figura 13 se preparó utilizando Mercury v. 3.1 (http://www.ccdc.cam.ac.uk/mercury/).

Forma 6

La Forma 6 es una forma cristalina, no higroscópica, anhidra, del compuesto de Fórmula I que puede producirse como se describe en el Ejemplo 4.

La Forma 6 fue caracterizada por el patrón de PXRD mostrado en la Figura 14, que fue medido en un PANalytical X'Pert PRO MPD usando un haz incidente de radiación de Cu producido usando una fuente Optix larga de enfoque fino. El patrón de PXRD de la Forma 6, expresado en términos de grado (20) e intensidades relativas con una intensidad relativa de > 2,0 %, se muestra en la Figura 15. Las intensidades relativas pueden cambiar en función del tamaño y la morfología del cristal.

La Forma 6 también se caracterizó mediante el patrón espectral Raman mostrado en la Figura 16, que se llevó a cabo en un módulo NXR FT-Raman conectado a un espectrofotómetro Nexus 670 FT-IR (Thermo Nicolet), equipado con un detector InGaAs. Los picos espectrales Raman de la Forma 6 se muestran en la Figura 17.

La Forma 6 también se caracterizó mediante el patrón espectral de RMN en estado sólido mostrado en la Figura 18, que se llevó a cabo en una sonda CPMAS Bruker-Biospin de 4 mm colocada en un espectrómetro de RMN Bruker-Biospin Avance III de 500 MHz. Los desplazamientos químicos de 13C de la forma 6 se muestran en la Figura 19.

Composiciones farmacéuticas

Los agentes activos (es decir, las formas sólidas del compuesto de Fórmula I descritas en el presente documento) que incluyen la Forma 1 de la invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso médico en mamíferos. Se puede emplear cualquier vía de administración adecuada para proporcionar a un paciente una dosis eficaz de cualquiera de las formas sólidas del compuesto de Fórmula I descrito en el presente documento. Por ejemplo, pueden emplearse formulaciones perorales o parenterales y similares. Las formas de dosis incluyen cápsulas, comprimidos, dispersiones, suspensiones y similares, por ejemplo, cápsulas y/o comprimidos con recubrimiento entérico, cápsulas y/o comprimidos que contienen pellas con recubrimiento entérico de las formas sólidas del compuesto de Fórmula I descritas en el presente documento. En todas las formas de dosis, las formas sólidas del compuesto de Fórmula I descrito en el presente documento pueden mezclarse con otros componentes adecuados. Las composiciones pueden presentarse convenientemente en formas de dosis unitarias, y prepararse por cualquier procedimiento conocido en las técnicas farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del agente activo y uno o más portadores inertes, farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente cualquier otro ingrediente terapéutico, estabilizadores o similares. Los portadores deben ser farmacéuticamente aceptables en el sentido de que sean compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no sean indebidamente perjudiciales para el receptor de la misma. Las composiciones pueden incluir además diluyentes, tampones, aglutinantes, desintegrantes, espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo antioxidantes), agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del sabor, sales inorgánicas (por ejemplo, cloruro de sodio), agentes antimicrobianos (por ejemplo, cloruro de benzalconio), edulcorantes, agentes antiestáticos, tensoactivos (por ejemplo, polisorbatos como "t W e EN 20™" y "TWEEN 80™", y Pluronic® F68 y F88, disponibles en BASF), ésteres de sorbitán, lípidos (por ejemplo, fosfolípidos tales como la lecitina y otras fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, ácidos grasos y ésteres grasos, esteroides (por ejemplo, colesterol)) y agentes quelantes (por ejemplo, EDTA, zinc y otros cationes adecuados). Otros excipientes y/o aditivos farmacéuticos adecuados para su uso en las composiciones de acuerdo con la invención se enumeran en Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 19a edición, Williams & Williams, (1995), y en el "Physician's Desk Reference", 52a ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998), y en "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 3a. Ed., Ed. A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000. Los agentes activos de la invención pueden formularse en composiciones que incluyen las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, nasal, oftálmica o parenteral (incluyendo la inyección intraperitoneal, intravenosa, subcutánea o intramuscular).

La cantidad del agente activo en la formulación variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo la forma de dosis, la condición que va a ser tratada, la población de pacientes objetivo, y otras consideraciones, y generalmente será determinada fácilmente por un experto en la técnica. Una cantidad terapéuticamente eficaz será una cantidad necesaria para inhibir la disociación de la transtiretina (TTR) (es decir, impide la disociación del tetrámero nativo de TTR en monómeros). Las composiciones contendrán generalmente desde aproximadamente 0,001 % en peso hasta aproximadamente 99 % en peso de agente activo, preferentemente desde aproximadamente 0,01 % hasta aproximadamente 5 % en peso de agente activo, y más preferentemente desde aproximadamente 0,01 % hasta 2 % en peso de agente activo, y también dependerá de las cantidades relativas de excipientes/aditivos contenidos en la composición.

Una composición farmacéutica de la invención se administra en forma de dosis convencional preparada mediante la combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo como ingrediente activo con uno o más portadores farmacéuticos apropiados de acuerdo con procedimientos convencionales. Estos procedimientos pueden consistir en mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes según la preparación deseada.

Los portadores farmacéuticos empleados pueden ser sólidos o líquidos. Los portadores sólidos ejemplares incluyen lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Los portadores líquidos ejemplares son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. Del mismo modo, Los portadores pueden incluir materiales de retardo o liberación temporal conocidos en la técnica, tales como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solos o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilmetacrilato y similares.

Se puede emplear una variedad de formas farmacéuticas. Así, si se utiliza un portador sólido, el preparado puede presentarse en forma de comprimido, en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o pellas o en forma de troche o pastilla. La cantidad de portador sólido puede variar, pero generalmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se utiliza un portador líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, solución inyectable estéril o suspensión en una ampolla o vial o suspensión líquida no acuosa.

Se apreciará que las dosis reales de las formas sólidas del compuesto de Fórmula I descritas en el presente documento, incluyendo la Forma 1 utilizada en las composiciones de esta invención, variarán de acuerdo con la forma sólida particular que se utilice, la composición particular formulada, el modo de administración y el sitio particular, el huésped y la enfermedad que se trate. Los expertos en la técnica que utilizan las pruebas convencionales de determinación de la dosis a la vista de los datos experimentales de un agente pueden determinar las dosis óptimas para un conjunto de condiciones determinado. Para la administración oral, una dosis diaria ejemplar generalmente empleada es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1.000 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, con cursos de tratamiento repetidos a intervalos apropiados. La administración de profármacos se realiza normalmente a niveles de peso que son químicamente equivalentes a los niveles de peso de la forma totalmente activa. En la práctica de la invención, la vía de administración más adecuada, así como la magnitud de una dosis terapéutica, dependerá de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que se va a tratar. La dosis, y la frecuencia de la dosis, también pueden variar de acuerdo con la edad, el peso corporal y la respuesta de cada paciente. En general, una forma de dosis oral adecuada puede cubrir un intervalo de dosis de 0,5 mg a 100 mg de ingrediente activo total diario, administrado en una sola dosis o en dosis igualmente divididas. Una cantidad preferida de las formas sólidas del compuesto de Fórmula I descrito en el presente documento en dichas formulaciones es de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg, tal como por ejemplo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg.

Las composiciones de la invención pueden fabricarse de maneras generalmente conocidas para preparar composiciones farmacéuticas, por ejemplo, utilizando técnicas convencionales como mezclar, disolver, granular, emulsionar, encapsular, envolver o liofilizar. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera convencional utilizando uno o más portadores fisiológicamente aceptables, que pueden seleccionarse entre excipientes y auxiliares que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que puedan utilizarse farmacéuticamente.

Para la administración oral, las formas sólidas del compuesto de Fórmula I descrito en el presente documento pueden formularse combinando el agente activo con portadores farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Dichos portadores permiten que los compuestos de la invención se formulen en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para su ingestión oral por parte del paciente que se va a tratar. Los preparados farmacéuticos para su uso oral pueden obtenerse utilizando un excipiente sólido en mezcla con el agente activo, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos después de añadir los auxiliares adecuados. Los excipientes adecuados incluyen: rellenos tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; y preparados de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes desintegradores, tales como la polivinilpirrolidona entrecruzada, el agar o el ácido algínico o una sal del mismo, tal como el alginato de sodio.

Las preparaciones farmacéuticas que pueden utilizarse por vía oral incluyen cápsulas hechas de gelatina con cierre a presión, así como cápsulas blandas y selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos en mezcla con rellenos tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los agentes activos pueden estar disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizadores. Todas las formulaciones para la administración oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administración. Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.

Para la administración en el ojo, la Forma 1 sólida del compuesto de Fórmula I descrito en el presente documento puede administrarse en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable de manera que el compuesto se mantenga en contacto con la superficie ocular durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre en la córnea y en las regiones internas del ojo, incluyendo, por ejemplo, la cámara anterior, la cámara posterior, el cuerpo vítreo, el humor acuoso, el humor vítreo, la córnea, el iris/ciliar, el cristalino, la coroides/retina y la esclerótica. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, una pomada, un aceite vegetal o un material de encapsulación. Un agente activo de la invención también puede inyectarse directamente en el humor vítreo y acuoso o en el subtenon.

Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso. Las formas sólidas del compuesto de Fórmula I descritas en el presente documento también pueden formularse en composiciones rectales o vaginales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contengan bases convencionales para supositorios, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Además de las formulaciones descritas anteriormente, las formas sólidas también pueden formularse como una preparación de depósito. Estas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, las formas sólidas pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.

Además, las formas sólidas del compuesto de Fórmula I descritas en el presente documento pueden administrarse mediante un sistema de liberación sostenida, como matrices semipermeables de polímeros sólidos hidrófobos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido diversos materiales de liberación sostenida que son conocidos por los expertos en la técnica.

Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender portadores o excipientes adecuados en fase sólida o de gel. Entre los ejemplos de dichos portadores o excipientes se encuentran carbonato de calcio, fosfato de calcio, azúcares, almidones, derivados de la celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles.

La invención se refiere a cualquiera de las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente, en las que dicha forma sólida es la Forma 1. La divulgación también se refiere a cualquiera de las composiciones farmacéuticas mencionadas, en las que dicha forma sólida es la Forma 4.

Artículos de Fabricación

Las formas sólidas del compuesto de Fórmula I descritas en el presente documento pueden empaquetarse como artículos de fabricación que contienen material de empaquetado, una forma sólida del compuesto de Fórmula I como se proporciona en el presente documento, que es eficaz para modular el plegado de t Tr , o para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos mediados por TTR, o enfermedades o trastornos en los que está implicado el mal plegado de TTR, dentro del material de empaquetado, y una etiqueta que indica que la forma sólida se utiliza para modular el plegado de TTR, o para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos mediados por TTR, o enfermedades o trastornos en los que está implicado el mal plegado de TTR.

Los artículos de fabricación proporcionados en el presente documento contienen materiales de empaquetado. Los materiales de empaquetado para el empaquetado de productos farmacéuticos son bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Patente de EE. UU. Nos. 5,323,907, 5,052,558 y 5,033,252. Los ejemplos de materiales de empaquetado farmacéutico incluyen, pero no se limitan a, ampolletas, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, recipientes, jeringas, frascos y cualquier material de empaquetado adecuado para una formulación seleccionada y un modo de administración y tratamiento previsto, incluyendo una variedad de tratamientos para cualquier enfermedad o trastorno en el que el mal plegamiento de TTR esté implicado como mediador o contribuyente a los síntomas o la causa.

En ciertas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de los artículos de fabricación mencionados anteriormente, en los que dicha forma sólida es la Forma 1. La divulgación también se refiere a cualquiera de los artículos de fabricación mencionados anteriormente, en los que dicha forma sólida es la Forma 2. La divulgación también se refiere a cualquiera de los artículos de fabricación mencionados anteriormente, en los que dicha forma sólida es la Forma 4. La divulgación también se refiere a cualquiera de los artículos de fabricación mencionados anteriormente, en los que dicha forma sólida es la Forma 6.

Pruebas biológicas in vitro

Se puede utilizar un número de pruebas in vitro para evaluar las formas sólidas en cuanto a su capacidad para estabilizar los tetrámeros de transtiretina o evitar la formación de fibrillas. Las pruebas pueden incluir un ensayo de formación de fibrillas, un ensayo de selectividad plasmática, la determinación de la estructura tridimensional de un complejo de compuestos de transtiretina (por ejemplo, mediante cristalografía de rayos X), la cinética de la disociación del tetrámero de transtiretina o la formación de fibrillas, y la determinación de la estequiometría y la energía de las interacciones de los compuestos de transtiretina, por ejemplo, mediante centrifugación o calorimetría. Los detalles de los ensayos in vitro ejemplares se proporcionan en la Patente de EE. UU. No. 7,214,695.

Procedimientos de Utilización de las Formas Sólidas de la Invención

El compuesto de Fórmula I descrito en el presente documento es útil para estabilizar la proteína transtiretina (TTR), cuya disociación está implicada en la amiloidosis de TTR (es decir, previene la disociación del tetrámero nativo de TTR en monómeros, lo que resulta en la inhibición de la formación de fibrillas amiloides de TTR), proporcionando así tratamientos para las enfermedades amiloides de transtiretina en mamíferos, incluyendo los seres humanos.

Al menos algunas enfermedades amiloides parecen estar causadas por la deposición de una cualquiera de las más de 20 proteínas no homólogas o fragmentos de proteínas, que en última instancia proporcionan una estructura cuaternaria fibrilar de hoja p cruzada. La formación de fibrillas amiloides a partir de una proteína normalmente plegada tal como la transtiretina requiere un mal plegamiento de la proteína para producir un intermediario competente para el ensamblaje. El procedimiento de amiloidogénesis de la transtiretina (TTR) parece ser la causa de la amiloidosis sistémica senil (SSA), la polineuropatía amiloide familiar (FAP) y la cardiomiopatía amiloide familiar (FAC). La SSA está asociada al depósito de TTR de tipo salvaje, mientras que la FAP y la FAC están causadas por la amiloidogénesis de una de las más de 80 variantes de TTR. Véase, por ejemplo, Colon, W.; Kelly, J. W. Biochemistry 1992, 31, 8654 60 Kelly, J. W. Curr. Opinen. Struct. Biol. 1996, 6, 11-7 Liu, K.; et al. Nat. Struct. Biol. 2000, 7, 754-7 Westermark, P.; et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1990, 87, 2843-5 Saraiva, M. J.; et al. J. Clin. Invest. 1985, 76, 2171-7 Jacobson, D. R.; et al. N. Engl. J. Med. 1997, 336, 466-73 Buxbaum, J. N.; Tagoe, C. E. Ann. Rev. Med. 2000, 51, 543-569y Saraiva, M. J. Hum. Mutat. 1995, 525 a 6). Otras enfermedades amiloides de la TTR son la amiloidosis cardíaca tras el trasplante de hígado, la amiloidosis del nervio periférico tras el trasplante de hígado, la amiloidosis leptomeníngea, el síndrome del túnel carpiano asociado al mutante de la transtiretina, la deposición vítrea y la amiloidosis cutánea asociada al mutante de la transtiretina.

Pueden administrarse cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de Fórmula 1, típicamente en forma de una composición farmacéutica, para tratar enfermedades mediadas por la modulación o regulación de la disociación de TTR. Por "cantidad eficaz" se entiende la cantidad de un agente que, cuando se administra a un mamífero que necesita dicho tratamiento, es suficiente para efectuar el tratamiento de una enfermedad mediada por la disociación de la TTR. Por lo tanto, una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 es una cantidad suficiente para modular, regular o inhibir la disociación de la TTR de manera que se reduzca o alivie una condición de enfermedad que está mediada por esa actividad. Por "tratar" se entiende, al menos, la mitigación de una enfermedad en un mamífero, como un ser humano, e incluye: evitar que la enfermedad se produzca en un mamífero, en particular cuando el mamífero está predispuesto a padecer la enfermedad, pero aún no se le ha diagnosticado; modular y/o inhibir la enfermedad; y/o aliviar la enfermedad. Entre las enfermedades ejemplares se encuentran la amiloidosis sistémica senil (SSA), la polineuropatía amiloide familiar (FAP), la cardiomiopatía amiloide familiar (FAC), la amiloidosis cardíaca tras el trasplante de hígado, la amiloidosis del nervio periférico tras el trasplante de hígado, amiloidosis leptomeníngea, síndrome del túnel carpiano asociado a mutante de transtiretina, deposición vítrea y amiloidosis cutánea asociada a mutante de transtiretina.

EJEMPLOS

Los ejemplos que siguen ilustrarán la preparación de las distintas formas de la invención, es decir, la Forma 1.

Ejemplo 1 - Preparación de Forma 1

El ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico (1,0 equiv, LR) se disolvió a 20 °C en una mezcla de tetrahidrofurano (19 L/kg) y agua (1,9 L/Kg). Se añadió cloruro de 3,5-diclorobenzoico (1,3 equiv) como solución de tetrahidrofurano (1,9 L/kg) y se agitó la mezcla durante al menos 30 minutos a 20 °C. Una vez que la reacción se consideró completa por HPLC (<5 % de ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico restante), se añadió trietilamina (1,2 equiv) y la mezcla se calentó a 35 °C y se agitó durante al menos 90 minutos. El disolvente se desplazó parcialmente con etanol mediante destilación a nivel constante hasta que quedara un 5-15 % de THF. La pasta se enfrió a 20 °C y se agitó durante al menos 60 minutos, después se filtró la pasta. Los sólidos se lavaron con etanol (3 x 4 L/kg) y luego se secaron al vacío a 65 °C durante al menos 16 horas para dar ácido 4-[(3,5-diclorobenzoil)amino]-3-hidroxibenzoico puro en un rendimiento del 88-92 %.

A una pasta de ácido 4-[(3,5-diclorobenzoil)amino]-3-hidroxibenzoico (1,0 equiv) en tetrahidrofurano (10 L/kg) se añadió trietilamina (1,1 equiv), seguida de agua (4 equiv). La mezcla se mantuvo a 20-25 °C durante 1 hora y luego se filtró para eliminar cualquier material insoluble restante. Se añadió ácido metanosulfónico (1,6 equiv) y se formó una pasta. Se llevó a cabo un desplazamiento de nivel constante de THF/agua con tolueno hasta que la temperatura de la reacción fue de al menos 107 °C, momento en el que se detuvo el desplazamiento y la reacción se sometió a reflujo durante al menos 15 horas. Una vez que la reacción se consideró completa por UPLC, es decir, >95 % de pureza, se enfrió a 20 °C y se añadió 2-propanol (5 L/kg). La pasta se granuló durante al menos 60 minutos, luego se filtró y se lavó dos veces con 2-propanol (4 L/kg en cada lavado) y se secó al vacío a 60-70 °C durante un mínimo de 18 horas para dar la Forma 1 en un rendimiento del 82-89 %.

Ejemplo 2 de Referencia -- Preparación de la Forma 4

La Forma 1 (187 mg) se suspendió en tetrahidrofurano (7,5 ml) y la suspensión se calentó a 75 °C. La solución clara se filtró en caliente a través de un filtro de nylon de 0,2 pm precalentado a un recipiente con tolueno (25 ml) enfriado en un baño de hielo/agua. La muestra se almacenó en el congelador (de -10 a -25 °C) durante la noche. La Forma 4 se recogió, en frío, por filtración al vacío.

Ejemplo 3 de Referencia - Preparación de la Forma 2

Una solución de THF de 3 mg/ml de la Forma 1 se dejó evaporar a condiciones ambientales en una campana y se obtuvieron cristales. El análisis de un solo cristal mostró los siguientes resultados:

Fórmula empírica C-MHyNOaCh

Peso de la fórmula 308,12

Temperatura Ambiente

(continuación)

Longitud de onda 1,54178 A

Sistema de cristales Triclínico

Grupo espacial P-1

Dimensiones de la celda unitaria a = 3,7740(2) A a= 80,668(3)°

b = 13,6536(8) A P= 89,381 (4)'

c = 15,5098(9) A Y = 89,520(3)°

Volumen 788,56(8) A3

Z 4

Densidad (calculada) 1,365 Mg/m 33

Bondad de ajuste en F2 1,112

Índices R finales [I>2sigma(I)] R1 = 0,0776, wR2 = 0,2360

Índices R (todos los datos) R1 = 0,1026, wR2 = 0,2561

Ejemplo 4 de Referencia - Preparación de la Forma 6

La Forma 1 (4.168 mg) se suspendió en tetrahidrofurano (100 ml), se calentó y se agitó a 60 °C. Se añadió dimetilacetamida (5 ml). La solución resultante se filtró en caliente a través de un filtro de nailon de 0,2 pm precalentado en un recipiente con diclorometano enfriado en un baño de hielo/agua. Los sólidos observados se aislaron por filtración al vacío y se secaron al aire a temperatura ambiente.

Ejemplo 5 de Referencia - Preparación de 6-Carboxi-2-(3,5-diclorofenil)-benzoxazol amorfo

La Forma 1 (79,7 mg) se suspendió en 5 ml de dioxano/agua 80/20 y se calentó a -80 °C. La solución clara resultante se filtró en caliente a través de un filtro de nailon de 0,2 pm precalentado en un vial receptor precalentado. A continuación, la muestra se congeló en un baño de hielo seco/IPA y se transfirió al liofilizador durante 2 días. Se recogieron los sólidos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una forma cristalina (Forma 1) de 6-carboxi-2-(3,5-diclorofenil)-benzoxazol, en la que dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico en un ángulo de difracción (20) de 28,6 ± 0,2.

2. La forma cristalina de 6-carboxi-2-(3,5-diclorofenil)-benzoxazol de la reivindicación 1, en la que dicho patrón de difracción de rayos X en polvo comprende además picos en ángulos de difracción (20) de 16,5 ± 0,2 y 26,7 ± 0,2.

3. La forma cristalina de 6-carboxi-2-(3,5-diclorofenil)-benzoxazol de la reivindicación 1, en la que dicho patrón de difracción de rayos X en polvo comprende además picos en ángulos de difracción (20) de 15,4 ± 0,2 y 20,2 ± 0,2.

4. La forma cristalina de 6-carboxi-2-(3,5-diclorofenil)-benzoxazol de la reivindicación 3, en la que dicho patrón de difracción de rayos X en polvo comprende además un pico en un ángulo de difracción (20) de 29,0 ± 0,2.

5. La forma cristalina de 6-carboxi-2-(3,5-diclorofenil)-benzoxazol de la reivindicación 4, en la que dicho patrón de difracción de rayos X en polvo comprende además un pico en un ángulo de difracción (20) de 23,5 ± 0,2.

6. Una forma cristalina de 6-carboxi-2-(3,5-diclorofenil)-benzoxazol de cualquier reivindicación anterior, en la que dicha forma cristalina tiene un espectro de RMN en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13c (ppm) a 120,8 ± 0,2 y 127,7 ± 0,2.

7. La forma cristalina de 6-carboxi-2-(3,5-diclorofenil)-benzoxazol de la reivindicación 6, en la que dicho espectro de RMN en estado sólido comprende además desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 139,6 ± 0,2.

8. La forma cristalina de 6-carboxi-2-(3,5-diclorofenil)-benzoxazol de la reivindicación 6, en la que dicho espectro de RMN en estado sólido comprende además desplazamientos químicos de 13C (ppm) a 144,7 ± 0,2.

9. La forma cristalina de 6-carboxi-2-(3,5-diclorofenil)-benzoxazol de cualquier reivindicación anterior, en la que dicha forma cristalina tiene un espectro Raman que comprende un pico de desplazamiento Raman (cm-1) en 1.292 ± 2.

10. La forma cristalina de 6-carboxi-2-(3,5-diclorofenil)-benzoxazol de la reivindicación 9, en la que dicha forma cristalina tiene un espectro Raman que comprende además picos de desplazamiento Raman (cm-1) en 994 ± 2, 1.273 ± 2 y 1.615 ± 2.

11. La forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que dicha forma es no higroscópica y anhidra.

12. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -11 en una cantidad terapéuticamente eficaz en mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. La forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una composición farmacéutica de la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento de enfermedades amiloides por transtiretina en un mamífero.