TWI644902B - ６－羧基－２－（３，５－二氯苯基）－苯并唑之結晶固體型式 - Google Patents

６－羧基－２－（３，５－二氯苯基）－苯并唑之結晶固體型式 Download PDF

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Abstract

本發明係關於6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并

Description

6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并 唑之結晶固體型式
本發明係關於6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并唑之結晶型式及其製備及使用方法。
6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并唑(在下文中「式I化合物」)之合成途徑描述於美國專利第7,214,695號中，且式I化合物之葡甲胺鹽之固體型式描述於處於國際申請案第PCT/IB2012/054748號之美國國家階段的美國專利申請案第14/345,111號中，出於所有目的，該等專利均藉此以全文引用的方式併入本文中，且具有以下所示之結構。
式I化合物使蛋白質甲狀腺素運送蛋白(transthyretin)(TTR)穩定，其中甲狀腺素運送蛋白之解離參與TTR澱粉樣變性(亦即，式I化合物阻止天然TTR四聚體解離成單體，從而導致抑制TTR澱粉樣原纖維形成)，且式I化合物正開發用於治療甲狀腺素運送蛋白澱粉樣疾病。
固體型式為醫藥產業及尤其參與適合劑型之開發的醫藥行業所關注。若固體型式在臨床或穩定性研究期間不保持恆定，則所用或所研究之精確劑型在批次間不可比較。當化合物用於臨床研究或商品時，亦需要具有製備具有高純度所選固體型式之化合物的方法，因為 所存在之雜質可產生不當毒理學作用。某些固體型式亦可展現增強之穩定性或可更易於以高純度大量製造，因此更適合包括於醫藥調配物中。某些固體型式可顯示其他有利物理性質，諸如不具有吸濕趨勢、可過濾性、改良之溶解性及增強之溶解速率(歸因於不同晶格能量)。
包括對本文中本發明之先前技術的論述以闡釋本發明之內容。截至申請專利範圍中任一者之優先權日期，此不應視為承認所提及之任何材料為公開的、已知的或為任何國家中公共常識之部分。
式I化合物之固體型式揭示於本文中，其中各固體型式可藉由以下數種不同分析參數單獨或以組合形式獨特地識別，諸如(但不限於)：粉末X射線繞射圖峰或兩個或兩個以上峰之組合；固態NMR 13C化學位移或兩個或兩個以上化學位移之組合；及拉曼位移(Raman shift)峰或兩個或兩個以上拉曼位移峰之組合。
基於本文所提供之揭示內容，一般熟習此項技術者應瞭解，式I化合物之第一結晶型式(在本文中稱為「型式1」)可藉由不同組合之數種不同光譜峰或圖案獨特地識別。下文所述為可用於識別型式1之特徵峰值之例示性組合，且此等例示性組合不應以任何方式視為限制本文所揭示之其他峰值組合。
本發明之一個態樣提供型式1，其中該型式具有包含在15.4±0.2及20.2±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在另一實施例中，型式1具有包含在15.4±0.2、20.2±0.2及28.6±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在另一實施例中，型式1具有包含在15.4±0.2、20.2±0.2、28.6±0.2及29.0±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在另一實施例中，型式1具有包含在15.4±0.2、20.2±0.2、23.5±0.2、28.6±0.2及29.0±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
本發明之一個態樣提供型式1，其中該型式具有包含在16.5±0.2、26.7±0.2及28.6±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在另一實施例中，型式1具有包含在16.5±0.2、26.7±0.2、28.6±0.2及29.0±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在另一實施例中，型式1具有包含在15.4±0.2、16.5±0.2、26.7±0.2、28.6±0.2及29.0±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
本發明之另一態樣提供型式1，其中該型式具有包含在與圖1中所示基本上相同之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
本發明之另一態樣提供型式1，其中該型式具有包含在與圖21中所示基本上相同之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
本發明之另一態樣提供型式1，其中該型式具有包含在287±2、869±2及1292±2處之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜(Raman spectrum)。 在另一實施例中，型式1具有包含在213±2、287±2、869±2及1292±2處之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜。
本發明之另一態樣提供型式1，其中該型式具有包含在994±2、1273±2、1292±2及1615±2處之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜。在另一實施例中，型式1具有包含在213±2、994±2、1273±2、1292±2及1615±2處之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜。
本發明之另一態樣提供型式1，其中該型式具有包含在與圖5中所示基本上相同之位置處之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜。
本發明之另一態樣提供型式1，其中該型式具有包含在120.8±0.2、127.7±0.2及139.6±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。在另一實施例中，型式1具有包含在127.7±0.2及139.6±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。在另一實施例中，型式1具有包含在120.8±0.2及139.6±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。在另一實施例中，型式1具有包含在120.8±0.2及127.7±0.2處之13C化 學位移(ppm)的固態NMR光譜。
本發明之另一態樣提供型式1，其中該型式具有包含在120.8±0.2、127.7±0.2及144.7±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。在另一實施例中，型式1具有包含在127.7±0.2及144.7±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。在另一實施例中，型式1具有包含在120.8±0.2及144.7±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。在另一實施例中，型式1具有包含在120.8±0.2及127.7±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。
本發明之另一態樣提供型式1，其中該型式具有包含在與圖9中所示基本上相同之位置處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。
本發明之另一態樣提供型式1，其中該型式(i)具有包含在15.4±0.2、20.2±0.2及28.6±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖；且(ii)具有包含在287±2、869±2及1292±2處之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜。
本發明之另一態樣提供型式1，其中該型式(i)具有包含在28.6±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖；且(ii)具有包含在287±2、869±2及1292±2處之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜。
本發明之另一態樣提供型式1，其中該型式(i)具有包含在15.4±0.2、20.2±0.2及28.6±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖；且(ii)具有包含在120.8±0.2及139.6±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。
本發明之另一態樣提供型式1，其中該型式(i)具有包含在28.6±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖；且(ii)具有包含在120.8±0.2及139.6±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。
本發明之另一態樣提供型式1，其中該型式(i)具有包含在26.7±0.2及28.6±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖；且(ii)具 有包含在127.7±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。
本發明之另一態樣提供型式1，其中該型式(i)具有包含在287±2、869±2及1292±2處之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜；且(ii)具有包含在120.8±0.2及139.6±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。
本發明之另一態樣提供型式1，其中該型式(i)具有包含在994±2、1273±2及1292±2處之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜；且(ii)具有包含在120.8±0.2及127.7±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。
本發明之另一態樣提供型式1，其中該型式(i)具有包含在1292±2及1615±2處之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜；且(ii)具有包含在127.7±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。
在某些實施例中，本發明係關於型式1，其中該型式為非吸濕且無水的。
在某些實施例中，本發明係關於型式1，其中該型式包含式I化合物之複數個針狀物。
在另一態樣中，本發明預期型式1可在任何其他固體型式(例如，型式2、4及6)或其混合物存在下存在。因此，在一個實施例中，本發明提供型式1，其中型式1以如下固體型式存在，其包括低於95%、低於90%、低於80%、低於70%、低於60%、低於50%、低於40%、低於30%、低於20%、低於10%、低於5%、低於3%或低於1重量%之式I化合物之任何其他實體型式。舉例而言，在一個實施例中，式I化合物之固體型式包含具有上文所述之粉末X射線繞射圖、拉曼光譜、IR光譜及/或NMR光譜中之任一者的型式1，其中該固體型式包括低於95%、低於90%、低於80%、低於70%、低於60%、低於50%、低於40%、低於30%、低於20%、低於10%、低於5%、低於3%、或低於1 重量%之式I化合物的任何其他實體型式。
在某些實施例中，本發明係關於型式1，其中該型式實質上為純結晶型式。
此外，基於本文所提供之揭示內容，一般熟習此項技術者應理解，該式I化合物之第二結晶型式(在本文中稱為「型式4」)可藉由不同組合之數種不同光譜峰或圖案獨特地識別。下文所述為可用於識別型式4之特徵峰值的例示性組合，且此等例示性組合不應以任何方式視為限制本文所揭示之其他峰值組合
本發明之一個態樣提供型式4，其中該型式具有包含在15.9±0.2及16.9±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在另一實施例中，型式4具有包含在15.9±0.2、16.9±0.2及18.0±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在另一實施例中，型式4具有包含在16.9±0.2、24.1±0.2及27.3±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在另一實施例中，型式4具有包含在15.9±0.2、16.9±0.2、18.0±0.2及27.3±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
本發明之另一態樣提供型式4，其中該結晶型式具有包含在與圖3中所示基本上相同之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
本發明之另一態樣提供型式4，其中該型式具有包含在266±2、283±2及1297±2處之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜。在另一實施例中，型式4具有包含在201±2、266±2、283±2及1297±2處之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜。在另一實施例中，型式4具有包含在283±2、994±2、1273±2及1547±2處之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜。
本發明之另一態樣提供型式4，其中該型式具有包含在與圖7中所示基本上相同之位置處之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜。
本發明之另一態樣提供型式4，其中該型式具有包含在122.1±0.2、130.7±0.2及140.1±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR 光譜。在另一實施例中，型式4具有包含在122.1±0.2、124.4±0.2及130.7±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。在另一實施例中，型式4具有包含在130.7±0.2及140.1±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。在另一實施例中，型式4具有包含在122.1±0.2及140.1±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。在另一實施例中，型式4具有包含在122.1±0.2及130.7±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。在另一實施例中，型式4具有包含在124.4±0.2及130.7±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。
本發明之另一態樣提供型式4，其中該型式具有包含在與圖11中所示基本上相同之位置處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。
本發明之另一態樣提供型式4，其中該型式(i)具有包含在15.9±0.2及16.9±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖；且(ii)具有包含在266±2、283±2及1297±2處之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜。本發明之另一態樣提供型式4，其中該型式(i)具有包含在15.9±0.2及16.9±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖；且(ii)具有包含在122.1±0.2、130.7±0.2及140.1±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。
本發明之另一態樣提供型式4，其中該型式(i)具有包含在266±2、283±2及1297±2處之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜；且(ii)具有包含在122.1±0.2、130.7±0.2及140.1±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。
在某些實施例中，本發明係關於型式4，其中該型式為非吸濕且無水的。
在某些實施例中，本發明係關於型式4，其中該型式包含該式I化合物之複數個針狀物。
在另一態樣中，本發明預期型式4可在任何其他固體型式(例如， 型式1、2及6)或其混合物存在下存在。因此，在一個實施例中，本發明提供型式4，其中型式4以如下固體型式存在，其包括低於95%、低於90%、低於80%、低於70%、低於60%、低於50%、低於40%、低於30%、低於20%、低於10%、低於5%、低於3%或低於1重量%之式I化合物之任何其他實體型式。舉例而言，在一個實施例中，式I化合物之固體型式包含具有上文所述之粉末X射線繞射圖、拉曼光譜、IR光譜及/或NMR光譜中之任一者的型式4，其中該固體型式包括低於95%、低於90%、低於80%、低於70%、低於60%、低於50%、低於40%、低於30%、低於20%、低於10%、低於5%、低於3%或低於1重量%之式I化合物之任何其他實體型式。
在某些實施例中，本發明係關於型式4，其中該型式實質上為純結晶型式。
此外，基於本文所提供之揭示內容，一般熟習此項技術者應瞭解，式I化合物之第三結晶型式(在本文中稱為「型式6」)可藉由不同組合之數種不同光譜峰或圖案獨特地識別。下文所述為可用於識別型式6之特徵峰值的例示性組合，且此等例示性組合不應以任何方式視為限制本文所揭示之其他峰值組合。
本發明之一個態樣提供型式6，其中該型式具有包含在23.8±0.2及27.5±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在另一實施例中，型式6具有包含在13.6±0.2、23.8±0.2及27.5±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。在另一實施例中，型式6具有包含在13.6±0.2、23.5±0.2、23.8±0.2及27.5±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
本發明之另一態樣提供型式6，其中該結晶型式具有包含在與圖14中所示基本上相同之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖。
本發明之另一態樣提供型式6，其中該型式具有包含在223±2、 1274±2及1434±2處之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜。在另一實施例中，型式6具有包含在223±2、1274±2、1434±2及1547±2處之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜。
本發明之另一態樣提供型式6，其中該型式具有包含在與圖16中所示基本上相同之位置處之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜。
本發明之另一態樣提供型式6，其中該型式具有包含在109.7±0.2、126.4±0.2及131.5±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。在另一實施例中，型式6具有包含在109.7±0.2及126.4±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。在另一實施例中，型式6具有包含在126.4±0.2及131.5±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。在另一實施例中，型式6具有包含在109.7±0.2及131.5±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。
本發明之另一態樣提供型式6，其中該型式具有包含在與圖18中所示基本上相同之位置處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。
本發明之另一態樣提供型式6，其中該型式(i)具有包含在23.8±0.2及27.5±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖；且(ii)具有包含在223±2、1274±2及1547±2處之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜。
本發明之另一態樣提供型式6，其中該型式(i)具有包含在23.8±0.2及27.5±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖；且(ii)具有包含在109.7±0.2、126.4±0.2及131.5±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。
本發明之另一態樣提供型式6，其中該型式(i)具有包含在223±2、1274±2及1547±2處之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜；且(ii)具有包含在109.7±0.2、126.4±0.2及131.5±0.2處之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。
在某些實施例中，本發明係關於型式6，其中該型式為非吸濕且無水的。
在另一態樣中，本發明預期型式6可在任何其他固體型式(例如，型式1、2及4)或其混合物存在下存在。因此，在一個實施例中，本發明提供型式6，其中型式6以如下固體型式存在，其包括低於95%、低於90%、低於80%、低於70%、低於60%、低於50%、低於40%、低於30%、低於20%、低於10%、低於5%、低於3%、或低於1重量%之式I化合物之任何其他實體型式。舉例而言，在一個實施例中，式I化合物之固體型式包含具有上文所述之粉末X射線繞射圖、拉曼光譜、IR光譜及/或NMR光譜中之任一者的型式6，其中該固體型式包括低於95%、低於90%、低於80%、低於70%、低於60%、低於50%、低於40%、低於30%、低於20%、低於10%、低於5%、低於3%或低於1重量%之式I化合物之任何其他實體型式。
在某些實施例中，本發明係關於型式6，其中該型式為實質上純結晶型式。
本發明之另一態樣提供包含如本文中所述之型式1、型式2、型式4或型式6的醫藥組合物。在另一態樣中，本發明提供包含本文所述之型式1、型式2、型式4或型式6或該等醫藥組合物中之任一者的口服劑型。舉例而言，在一個實施例中，該口服劑型為錠劑、丸劑或膠囊。舉例而言，在一個實施例中，該口服劑型為錠劑或膠囊。
在一個實施例中，本發明提供包含本文所述之型式1、型式2、型式4或型式6或該等醫藥組合物中之任一者的錠劑。舉例而言，在一個實施例中，該錠劑包含約1至約100mg之型式1、2、4或6。此外，舉例而言，該錠劑包含約10mg之型式1、2、4或6。甚至此外，舉例而言，該錠劑包含約20mg之型式1、2、4或6。甚至此外，舉例而言，該錠劑包含約30mg之型式1、2、4或6。甚至此外，舉例而言， 該錠劑包含約40mg之型式1、2、4或6。甚至此外，舉例而言，該錠劑包含約50mg之型式1、2、4或6。甚至此外，舉例而言，該錠劑包含約60mg之型式1、2、4或6。甚至此外，舉例而言，該錠劑包含約70mg之型式1、2、4或6。甚至此外，舉例而言，該錠劑包含約80mg之型式1、2、4或6。甚至此外，舉例而言，該錠劑包含約90mg之型式1、2、4或6。甚至此外，舉例而言，該錠劑包含約100mg之型式1、2、4或6。
在一個實施例中，本發明提供包含本文所述之型式1、型式2、型式4、型式6或該等醫藥組合物中之任一者的軟明膠膠囊。舉例而言，在一個實施例中，該軟明膠膠囊包含約1至約100mg之型式1、2、4或6。此外，舉例而言，該軟明膠膠囊包含約10mg之型式1、2、4或6。甚至此外，舉例而言，該軟明膠膠囊包含約20mg之型式1、2、4或6。甚至此外，舉例而言，該軟明膠膠囊包含約30mg之型式1、2、4或6。甚至此外，舉例而言，該軟明膠膠囊包含約40mg之型式1、2、4或6。甚至此外，舉例而言，該軟明膠膠囊包含約50mg之型式1、2、4或6。甚至此外，舉例而言，該軟明膠膠囊包含約60mg之型式1、2、4或6。甚至此外，舉例而言，該軟明膠膠囊包含約70mg之型式1、2、4或6。甚至此外，舉例而言，該軟明膠膠囊包含約80mg之型式1、2、4或6。甚至此外，舉例而言，該軟明膠膠囊包含約90mg之型式1、2、4或6。甚至此外，舉例而言，該軟明膠膠囊包含約100mg之型式1、2、4或6。
本發明之另一態樣提供一種用於製備如實例1中所述之型式1的方法。本發明之另一態樣提供一種用於製備型式4之方法，該方法包含如實例2中所述加熱型式1。本發明之另一態樣提供一種用於製備型式2之方法，該方法包含如實例3中所述將型式1溶解於THF中且蒸發所得溶液。本發明之另一態樣提供一種用於製備型式6之方法，該方 法包含如實例4中所述加熱型式1。
本發明之另一態樣提供一種治療哺乳動物之以下甲狀腺素運送蛋白澱粉樣疾病的方法，諸如老年全身性澱粉樣變性(SSA)、家族性澱粉樣多發性神經病(FAP)及家族性澱粉樣心肌症(FAC)，該方法包含向哺乳動物投與治療有效量之本文所述之型式1、型式2、型式4、型式6或該等醫藥組合物中之任一者。
圖1描繪在PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀上進行之型式1的特徵PXRD圖。
圖2描繪圖1所示之PXRD圖的對應峰清單。
圖3描繪在PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀上進行之型式4的特徵PXRD圖。
圖4描繪圖3所示之PXRD圖的對應峰清單。
圖5描繪在介接至Nexus 670 FT-IR分光光度計(Thermo Nicolet)，配備有InGaAs偵測器之NXR FT-Raman模組上進行之型式1的特徵拉曼光譜。
圖6描繪用於圖5中展示之拉曼光譜的對應峰清單。
圖7描繪在介接至Nexus 670 FT-IR分光光度計(Thermo Nicolet)且配備有InGaAs偵測器之NXR FT-Raman模組上進行之型式4的特徵拉曼光譜。
圖8描繪圖7所示之拉曼光譜的對應峰清單。
圖9描繪在置於Bruker-Biospin Avance III 500MHz NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4mm CPMAS探頭上進行之型式1的特徵13C固態NMR光譜。
圖10描繪圖9所示之13C固態NMR光譜的對應峰清單。化學位移參考固相金剛烷之外部樣本，將其高磁場共振設置為29.5ppm。
圖11描繪在置於Bruker-Biospin Avance III 500MHz NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4mm CPMAS探頭上進行且在15.0kHz之魔角旋轉下收集之型式4的特徵13C固態NMR光譜。由星號標記之峰為旋轉旁頻帶。
圖12描繪圖11所示之13C固態NMR光譜的對應峰清單。化學位移參考固相金剛烷之外部樣本，將其高磁場共振設置為29.5ppm。
圖13描繪型式2之計算粉末x射線圖案。
圖14描繪在PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀上進行之型式6的特徵PXRD圖。
圖15描繪圖14所示之PXRD圖的對應峰清單。
圖16描繪在介接至Nexus 670 FT-IR(Thermo Nicolet)且配備有InGaAs偵測器之NXR FT-Raman模組上進行之型式6的特徵拉曼光譜。
圖17描繪圖16所示之拉曼光譜的對應峰清單。
圖18描繪在置於Bruker-Biospin Avance III 500MHz NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4mm CPMAS探頭上進行且在15.0kHz之魔角旋轉下收集之型式6的特徵13C固態NMR光譜。由散列標記來標記的峰為旋轉旁頻帶。
圖19描繪圖18所示之13C固態NMR光譜的對應峰清單。化學位移參考固相金剛烷之外部樣本，將其高磁場共振設置為29.5ppm。
圖20描繪在PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀上進行之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并唑之非晶型式的特徵PXRD圖。
圖21描繪在Bruker AXS D8 ADVANCE繞射儀上進行之型式1的特徵PXRD圖。
基於化學結構，無法以任何程度之確定性預測化合物是否結 晶，其在何種條件下結晶，可存在之化合物之結晶固體型式的數量，或此等型式中之任一者的固態結構。任何結晶藥物之關鍵特徵為該物質之多晶型現象。一般而言，藥物之結晶型式部分由於其優良穩定性而優於藥物之非結晶型式。舉例而言，在諸多情況中，在儲存後，非結晶藥物轉化成結晶藥物型式。因為藥物之非結晶及結晶型式通常具有不同物理性質及化學性質，故該相互轉化出於醫藥使用上之安全原因可為不合需要的。藉由醫藥化合物之不同固體型式所展現之不同物理性質可影響重要醫藥參數，諸如儲存、穩定性、壓縮性、密度(在調配物及產品製造中至關重要)及溶解速率(在測定生物可用性中至關重要)。穩定性差異可由以下改變引起：化學反應性(例如，差異性水解或氧化，使得包含某種多形體之劑型可比包含不同多形體之劑型快速地褪色)、機械改變(例如，錠劑可在儲存時破碎，由於動力學上有利的結晶型式轉化成熱力學上較穩定的結晶型式)或兩者(例如，一種多形體之錠劑在高濕度下可較易分解)。多形體之間的溶解性差異可在極端情況下導致轉變為缺乏效能及/或具有毒性之結晶型式。此外，結晶型式之物理性質在醫藥加工中亦可至關重要。舉例而言，特定結晶型式可比其他結晶型式(亦即，在一種結晶型式相對於其他型式之間，粒子形狀及粒度分佈可不同)易於形成溶劑合物，或難以過濾及洗掉雜質。
藥物無一種理想實體型式，因為不同實體型式提供不同優勢。搜尋最穩定型式及此類其他型式很費力，且結果不可預測。因此，尋求多種可用於各種調配物中之獨特藥物型式(例如鹽、多形體、非結晶型式)至關重要。選擇特定調配物或治療應用之藥物型式需要考慮多種性質，且用於特定應用之最佳型式可為具有一種特定至關重要的良好性質，同時其他性質可接受或或多或少可接受。
藥物之成功開發要求其滿足某些一般需求以成為患者之治療上 有效療法。此等需求分為兩種類別：(1)成功製造劑型之需求；及(2)在藥物調配物已向患者投與之後，用於藥物成功傳遞及處置之需求。
同一化合物之不同結晶固體型式常常擁有不同固態性質，諸如熔點、溶解性、溶解速率、吸濕性、粉末流動性、機械性質、化學穩定性及物理穩定性。此等固態性質可在過濾、乾燥及劑型製造單元操作上提供優勢。因此，識別同一化合物之不同結晶固體型式後，在任何加工及製造條件之給定集合下，可測定最佳結晶固體型式以及各結晶固體型式之不同固態性質。
分子之多形體可藉由此項技術中已知之多種方法獲得。該等方法包括(但不限於)熔融再結晶、熔融冷卻、溶劑再結晶、去溶劑化、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散及昇華。多形體可使用以下熟知技術偵測、識別、分類及表徵，諸如(但不限於)差示掃描熱量測定(differential scanning calorimetry，DSC)、熱解重量分析(thermogravimetry，TGA)、X射線粉末繞射測定法(X-ray powder diffractometry，PXRD)、單晶X射線繞射測定法(single crystal X-ray diffractometry)、固態核磁共振(solid state nuclear magnetic resonance，NMR)、紅外線(IR)光譜法、拉曼光譜法(Raman spectroscopy)及熱載台光學顯微法(hot-stage optical microscopy)。對於藥物開發，提供一種不僅能大規模可靠地製備及純化，而且在儲存時穩定且不降解之化合物型式(通常稱為原料藥)至關重要。此外，原料藥必須適合於以根據所欲投藥途徑選擇之劑型調配。
已發現，式I化合物可以本文中稱為型式1、型式2、型式4及型式6之獨特結晶型式存在。此等型式可用於治療甲狀腺素運送蛋白澱粉樣疾病之調配產品。如上所述，各型式可在諸如生物可用性、穩定性及可製造性之性質方面具有優於其他型式之優勢。在本發明之一個態樣中，已發現式I化合物之結晶型式，亦即型式1、型式2、型式4及型 式6，其很可能比非晶型式適合於大量製備及處理。本文中描述用於製備高純度之型式1、型式2、型式4及型式6的方法。本發明之另一目標為提供用於製備式I化合物之各固體型式(實質上不含其他固體型式)的方法。此外，本發明之目標為提供包含如上文所論述之不同固體型式之式I化合物的醫藥調配物，及藉由投與該等醫藥調配物治療甲狀腺素運送蛋白澱粉樣疾病的方法。
定義
除非另外指示，否則如本文中所用，術語「治療(treating)」意謂逆轉、減輕該術語所應用之病症或病狀或該等病症或病狀之一或多種症狀、抑制其發展或對其進行預防。除非另外指示，否則如本文中所用，術語「治療(treatment)」係指如上文剛定義之「治療」的行為。
如本文所用，甲狀腺素運送蛋白或TTR為55kDa均四聚物，其特徵為：2,2,2對稱性；在二聚體至二聚體界面處具有兩個相同漏斗形結合位點，其中甲狀腺激素(T4)可在血漿及CSF中結合。TTR通常結合至小於1當量之全視網醇結合蛋白。TTR為在生理條件下四聚之127個殘基之蛋白質。TTR在血清中用作甲狀腺素之第三轉運體，且在腦脊髓液中用作第一載體。TTR亦經由其與視網醇結合蛋白結合而轉運視網醇。TTR在低pH下形成澱粉狀蛋白。
如本文所用，關於特定結晶型式之術語「實質上純」意謂結晶或非晶型式包括少於10%，較佳少於5%，較佳少於3%，較佳少於1重量%之化合物之任何其他實體型式。
如本文所用，關於X射線繞射峰位置之術語「基本上相同」意謂考慮到典型峰位置及強度變化。舉例而言，熟習此項技術者應瞭解，峰位置(2θ)將展示一些變化，通常多達0.1至0.2度，以及在量測繞射所使用之裝置上之變化。此外，熟習此項技術者應瞭解相對峰強度將展示裝置間之變化，以及歸因於結晶度、較佳取向、所製備之樣品表 面及熟習此項技術者已知之其他因素的變化，且其僅應視為定性量測。類似地，如本文所用，關於固態NMR光譜及拉曼光譜之「基本上相同」意欲亦包涵熟習此項技術者已知的與此等分析技術相關聯之變化。舉例而言，在固態NMR中量測之13C化學位移將通常具有針對定義明確的峰之多達0.2ppm的變化，且針對寬線甚至更大，而拉曼位移通常具有約2cm-1之變化。
術語「多形體」係指同一化合物之不同結晶型式，且包括(但不限於)其他固態分子型式，包括同一化合物之水合物(例如，以結晶結構存在之結合水)及溶劑合物(例如，除水以外之結合溶劑)。
術語「非晶」係指三維無次序之任何固體物質。在一些情況下，非晶固體可藉由已知技術表徵，其包括X射線粉末繞射(PXRD)結晶學、固態核磁共振(ssNMR)光譜法、差示掃描熱量測定(DSC)或此等技術之某種組合。
術語「結晶」係指與非晶固體物質相比呈現三維次序之任何固體物質產生具有尖銳界定之峰的獨特PXRD圖。
術語「溶劑合物」描述包含原料藥及化學計量或非化學計量量之一或多個溶劑分子(例如，乙醇)的分子複合物。當溶劑緊密結合至藥物時，所得複合物將具有明確定義之化學計量，其與濕度無關。然而，當溶劑如於通道溶劑合物及吸濕化合物中微弱結合時，溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件。在該等情形下，複合物常常為非化學計量的。
術語「水合物」描述包含原料藥及化學計量或非化學計量量之水的溶劑合物。
術語「粉末X射線繞射圖」或「PXRD圖」係指以實驗方式觀察到之繞射圖或源自其之參數。粉末X射線繞射圖之特徵為峰位置(橫座標)及峰強度(縱座標)。
術語「2θ值」或「2θ」係指基於X射線繞射實驗之實驗設定以度為單位的峰位置，且在繞射圖中為常見橫座標單元。實驗設定要求，若當入射光束與某個晶格面形成角θ時反射繞射，則反射光束以角2θ(2θ)記錄。應理解，本文中提及特定固體型式之特定2θ值欲意謂如使用如本文中所述之X射線繞射實驗條件量測的2θ值(以度為單位)。
式I化合物之固體型式
本文所揭示之式I化合物之固體型式可藉由以下中之一或多者表徵：粉末X射線繞射圖(亦即，在各種繞射角(2θ)處之X射線繞射峰)、固態核磁共振(NMR)光譜圖、拉曼光譜圖表圖案、紅外線光譜圖、水溶解性、在國際協調會議(International Conference on Harmonization，ICH)高強度光條件下之光穩定性以及物理及化學儲存穩定性。舉例而言，式I化合物之固體型式各自藉由在其粉末X射線繞射圖中之峰的位置及相對強度來表徵。
式I化合物之固體型式之粉末X射線繞射圖使用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀使用藉由使用Optix長細焦距光源產生之Cu輻射之入射光束來收集。使用橢圓形分級多層鏡穿過試樣聚焦Cu Kα射線至偵測器上。在分析之前，分析矽試樣(NIST SRM 640d)以驗證所觀察到的Si 111峰之位置與經NIST鑑定之位置相符。將樣品之試樣包夾在3μm厚的膜之間且以透射幾何法分析。使用光束阻擋物、短抗散射延伸部分、抗散射刀口將由空氣產生之背景減至最少。使用用於入射及繞射光束之索勒狹縫(Soller slit)以使自軸向發散變寬降至最低。使用離試樣240mm遠安置之掃描位置敏感性偵測器(X'Celerator)及Data Collector版本2.2b軟體收集繞射圖。資料獲取參數如下表1中所示。
更一般而言，為在透射儀器(如用於本文中所報導之量測的PANalytical系統)上進行X射線繞射量測，將樣品之試樣包夾在3μm厚的膜之間且以透射幾何法分析。在樣品上導引入射X射線光束，最初以相對於固持器平面之較小角度，隨後以圓弧移動以持續增加入射光束與固持器平面之間的角度。與該等X射線粉末分析相關聯之量測差異由以下多種因素引起，其包括：(a)在樣品製備中之誤差；(b)儀器誤差；(c)校準誤差；(d)操作員誤差(包括當測定峰位置時存在的該等誤差)；及(e)物質之性質(例如，較佳取向及透明度誤差)。校準誤差及樣品高度誤差通常導致所有峰在相同方向上產生位移。此等位移可自X射線繞射圖識別，且可藉由補償位移(對所有峰位置值應用系統修正因數)或重新校準儀器來消除。一般而言，此修正係數將使所量測之峰位置與預期峰位置一致，且可在±0.2° 2θ範圍內。
熟習此項技術者應瞭解，峰位置(2θ)將展示某些裝置間變化，通常在±0.2° 2θ範圍內。因此，當峰位置(2θ)經報導時，熟習此項技術者將認識到，該等數值意欲包涵該裝置間變化。此外，當本發明之結晶型式描述為具有與給定圖式中展示之粉末X射線繞射峰位置基本上相同之峰位置時，術語「基本上相同」亦意欲包涵在繞射峰位置中的該裝置間變化。此外，熟習此項技術者應瞭解，相對峰強度將展示裝置間變化以及歸因於結晶度、較佳定向、所製備之樣品表面及熟習此項技術者已知之其他因素之變化，且應僅視為定性量測。
PXRD峰識別如下進行。針對型式1及型式4分析PXRD圖；不評 定較佳取向及粒子統計作用。在大部分情況下，選擇在約30° 2θ範圍內之峰。將強度大於或等於最強峰之2%的峰用於峰選擇。將峰位置四捨五入至最接近0.1° 2θ。沿x軸(° 2θ)之峰位置使用TRIADSTM v2.0軟體測定；TRIADSTM演算法藉由美國專利8,576,985(其特此以全文引用之方式併入)描述。如上所述，基於x射線粉末繞射之變化的USP論述中所概述的建議(參看United States Pharmacopeia,USP 37,NF 32至S1<941>,503,5/1/2014)，所給定之峰位置變化在±0.2° 2θ內。
式I化合物之固體型式亦可使用拉曼光譜法表徵。拉曼光譜使用介接至Nexus 670 FT-IR分光光度計(Thermo Nicolet)且配備有InGaAs偵測器之NXR FT-Raman模組來收集。使用硫及環己烷進行波長驗證。各樣品經製備用於藉由將樣品物質填充至丸粒狀固持器中來分析。使用約0.5W之Nd：YVO4雷射功率(1064nm激發波長)輻射各樣品。各光譜表示在2cm-1之光譜解析度下收集且在環境溫度下獲得的256個共添加掃描。在峰最大值處挑選峰位置。相對強度值使用以下準則分類為強(S)、中(M)及弱(W)：強(1.00-0.75)；中(0.74-0.30)及弱(0.29及0.29以下)。
式I化合物之固體型式亦可使用固態NMR光譜法表徵。式1之固體型式的13C固態光譜收集如下。固態NMR(ssNMR)分析係在環境溫度及壓力下在置於Bruker-Biospin Avance III 500MHz(1H頻率)NMR光譜儀中之Bruker-Biospin CPMAS探頭上進行。填充之轉子係以魔角取向且以15.0kHz旋轉。碳ssNMR光譜係在環境溫度下使用質子解耦交叉極化魔角旋轉(CPMAS)實驗收集。在光譜獲取期間施加80-100kHz之相位調變質子解耦場。交叉極化接觸時間設定成2.0ms。再循環延遲設定成型式1為180秒，型式4為50秒及型式6為5秒。調整掃描次數以獲得適當信號雜訊比率。碳光譜係使用結晶金剛烷之外標準參考，將其高磁場共振設置為29.5ppm(如由純四甲基矽烷測定)。自動 峰挑選係使用Bruker-BioSpin TopSpin版本3.1軟體進行。通常，5%相對強度之臨限值用於初步選擇峰。以目視檢查自動峰挑選之輸出以確保有效性，且必要時進行人工調節。儘管本文中報告特定13C固態NMR峰值，但由於儀器、樣品及樣品製備中的差異，此等峰值存在一範圍。由於峰值之固有變化，此為固態NMR技術中之慣例。13C化學位移x軸值的典型變化約為結晶固體之加或減0.2ppm。本文中所報告之固態NMR峰高度為相對強度。固態NMR強度可視CPMAS實驗參數之實際設定及樣品之熱歷程而改變。
熟習此項技術者亦將認知，特定化合物之結晶型式可以單一多形體之實質上純型式存在，但亦可以包含兩種或兩種以上不同多形體或非晶型式的結晶型式存在。當固體型式包含兩種或兩種以上多形體時，X射線繞射圖將具有本發明之個別多形體之各峰特徵。舉例而言，包含兩種多形體之固體型式將具有粉末X射線繞射圖為對應於實質上純固體型式之兩種X射線繞射圖之卷積(convolution)。舉例而言，式I之化合物之固體型式可含有第一及第二固體型式，其中該固體型式含有至少10重量%第一型式。在另一實例中，固體型式含有至少20重量%第一型式。甚至另一實例含有至少30%、至少40%或至少50重量%第一型式。熟習此項技術者應認知，不同量之數種個別型式的諸多組合為可能的。
型式1
型式1為可如實例1中所述製備的式I化合物之結晶、非吸濕、無水型式。
型式1藉由圖1所示之PXRD圖表徵，其在PANalytical X'Pert Pro MPD上使用藉由使用Optix長細焦距光源產生之Cu輻射的入射光束量測。型式1之PXRD圖(以度(2θ)及相對強度2.0%之相對強度表示)在圖2中展示。相對強度可視晶體尺寸及形態而改變。
型式1已在本文中作為純物質表徵，以使用適當分析方法識別型式1特徵峰。此等分析方法產生為型式1之特徵的峰值，其具有在可接受變化內的指定範圍。然而，在型式1與任何其他組分(諸如在調配物中所利用之組分)混合後，此等特徵峰之相對強度預期會改變。因此，熟習儀器分析之技術者應瞭解，特定方法之分析參數可需要其他優化以在其與藥品調配物內之其他組分混合及稀釋後能夠偵測此等特徵峰。舉例而言，如以下段落中所述，PXRD方法可進一步優化以在型式1與其他組分混合後能夠偵測特徵型式1峰。PXRD分析之熟習此項技術者應瞭解，與型式1特徵峰相關聯之峰值不會由於此方法優化而改變。
型式1之粉末X射線繞射分析亦使用配備有Cu輻射源(K-α平均)之Bruker AXS D8 ADVANCE繞射儀進行。系統在第一側上配備有2.5軸向索勒狹縫。第二側利用2.5軸向索勒狹縫及電動狹縫。繞射輻射藉由Lynx Eye XE偵測器偵測。X射線管電壓及電流分別設定為40kV及40mA。使用0.037度步長及10秒步進時間以3.0度至40.0度2-θ之Cu波長在θ-θ測角計中收集資料。樣品藉由將其放入低背景固持器中製備，且在收集期間旋轉。所得型式1粉末圖案在圖21中給定。
型式1亦藉由圖5中展示之拉曼光譜圖表徵，其在介接至Nexus 670 FT-IR分光光度計(Thermo Nicolet)且配備有InGaAs偵測器之NXR FT-Raman模組上進行。型式1之拉曼光譜峰在圖6中展示。
型式1亦藉由圖9中展示之固態NMR光譜圖表徵，其在置於Bruker-Biospin Avance III 500MHz NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4mm CPMAS探頭上進行。型式1之13C化學位移在圖10中展示。
型式1經由等溫蒸氣吸附分析來分析，其為量測樣品吸收溶劑(諸如乾粉吸收水)之速度及數量的重量分析技術。此藉由改變樣品周圍之蒸氣濃度及量測此產生的質量改變來進行此分析。型式1之等溫蒸 氣吸附分析展示型式1為無水的，其中在高達90%相對濕度下，在環境溫度下，其可逆增重少於0.25%。
型式4
型式4為可如實例2中所述製備之式I化合物的結晶、非吸濕、無水型式。
型式4藉由圖3中展示之PXRD圖表徵，其在PANalytical X'Pert PRO MPD上使用藉由使用Optix長細焦距光源產生之Cu輻射的入射光束量測。型式4之PXRD圖(以度(2θ)及相對強度2.0%之相對強度表示)在圖4中展示。相對強度可視晶體尺寸及形態而改變。
型式4亦藉由圖7中展示之拉曼光譜圖表徵，其在介接至Nexus 670 FT-IR分光光度計(Thermo Nicolet)且配備有InGaAs偵測器之NXR FT-Raman模組上進行。型式4之拉曼光譜峰在圖8中展示。
型式4亦藉由圖11中展示之固態NMR光譜圖表徵，其在置於Bruker-Biospin Avance III 500MHz NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4mm CPMAS探頭上進行。型式4之13C化學位移在圖12中展示。
型式2
型式2為可如實例3中所述製備的式I化合物之結晶THF溶劑合物。
圖13中展示之型式2的所計算之粉末圖案使用Mercury v.3.1(http：//www.ccdc.cam.ac.uk/mercury/)製備。
型式6
型式6為可如實例4中所述製備的式I化合物之結晶、非吸濕、無水型式。
型式6藉由圖14中展示之PXRD圖表徵，其在PANalytical X'Pert PRO MPD上使用藉由使用Optix長、細焦距光源產生之Cu輻射的入射光束量測。型式6之PXRD圖(以度(2θ)及相對強度2.0%之相對強度表 示)在圖15中展示。相對強度可視晶體尺寸及形態而改變。
型式6亦藉由圖16中展示之拉曼光譜圖表徵，其在介接至Nexus 670 FT-IR分光光度計(Thermo Nicolet)且配備有InGaAs偵測器之NXR FT-Raman模組上進行。型式6之拉曼光譜峰在圖17中展示。
型式6亦藉由圖18中展示之固態NMR光譜圖表徵，其在置於Bruker-Biospin Avance III 500MHz NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4mm CPMAS探頭上進行。型式6之13C化學位移在圖19中展示。
醫藥組合物
本發明之活性劑(亦即，本文中描述之式I化合物之固體型式)可調配成適合於哺乳動物醫療用途的醫藥組合物。可採用任何適合投藥途徑來向患者提供有效劑量的本文所述之式I化合物之固體型式中之任一者。舉例而言，可採用經口或非經腸調配物及類似物。劑型包括膠囊、錠劑、分散液、懸浮液及類似物，例如腸溶衣膠囊及/或錠劑、含有本文所述之式I化合物之固體型式的腸溶衣丸粒的膠囊及/或錠劑。在所有劑型中，本文所述之式I化合物之固體型式可與其他適合組分混合。組合物可宜以單位劑型提供，且藉由醫藥技術中任何已知方法製備。本發明之醫藥組合物包含治療有效量之活性劑及一或多種醫藥學上可接受之惰性載劑及視情況選用之任何其他治療成分、穩定劑或類似物。載劑必須在與調配物之其他成分相容且不對其接受者過度有害之意義上為醫藥學上可接受的。組合物可進一步包括稀釋劑、緩衝劑、黏合劑、崩解劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)、調味劑、遮味劑、無機鹽(例如，氯化鈉)、抗微生物劑(例如，氯化苯甲烴銨)、甜味劑、抗靜電劑、界面活性劑(例如，聚山梨醇酯，諸如「TWEEN 20TM」及「TWEEN 80TM」、Pluronic® F68及F88，購自BASF)、脫水山梨糖醇酯、脂質(例如，磷脂，諸如卵磷脂及其他磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、脂肪酸及脂肪酯、類固醇(例 如，膽固醇))及螯合劑(例如，EDTA、鋅及其他該等適合之陽離子)。適合用於本發明之組合物的其他醫藥賦形劑及/或添加劑在以下文獻中列出：Remington：The Science & Practice of Pharmacy，第19版，Williams & Williams,(1995)；「Physician's Desk Reference」，第52版，Medical Economics,Montvale,NJ(1998)；及「Handbook of Pharmaceutical Excipients」，第3版，Ed.A.H.Kibbe,Pharmaceutical Press,2000。本發明之活性劑可在包括適合於口服、經直腸、局部、經鼻、經眼或非經腸(包括腹膜內、靜脈內、皮下或肌肉內注射)投藥的組合物中調配。
在調配物中活性劑之量將視包括劑型、待治療之病狀、目標患者群體及其他考慮因素之多種因素而改變，且將通常易於由熟習此項技術者確定。治療有效量應為抑制甲狀腺素運送蛋白(TTR)解離(亦即，阻止天然TTR四聚體解離成單體)之所需量。組合物通常含有約0.001重量%至約99%重量活性劑，較佳約0.01%至約5重量%活性劑及更佳約0.01%至2重量%活性劑，且亦取決於包含於組合物中之賦形劑/添加劑的相對量。
本發明之醫藥組合物以習知劑型投與，其藉由將治療有效量之作為活性成分之活性劑與一或多種適當醫藥載劑根據習知程序組合來製備。此等程序可涉及按需要將成分混合、粒化及壓縮或溶解以獲得所需製劑。
所採用之醫藥載劑可為固體或液體。例示性固體載劑包括乳糖、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸及類似物。例示性液體載劑包括糖漿、花生油、橄欖油、水及類似物。類似地，載劑可包括此項技術中已知之時間延遲或緩釋材料，諸如單獨或與蠟一起之單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯及類似物。
可採用多種醫藥型式。因此，若使用固體載劑，則製劑可進行製錠，將其以粉末或丸粒型式或以糖衣錠或口含錠型式放入硬明膠膠囊中。固體載劑之量可改變，但通常應為約25mg至約1g。若使用液體載劑，則製劑可呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊、在安瓿或小瓶中之無菌可注射溶液或懸浮液、或非水性液體懸浮液型式。
應瞭解，本發明組合物中所用的本文所述之式I化合物之固體型式的實際劑量將根據所使用特定固體型式、所調配特定組合物、投藥模式及特定位點、主體及所治療疾病而改變。熟習此項技術者可鑒於藥劑之實驗資料使用習知劑量測定測試來確定用於給定病狀集合之最佳劑量。對於口服投藥，所採用之例示性日劑量通常為每公斤體重約0.001至約1000mg，更佳每公斤體重約0.001至約50mg，其中以適當間隔重複治療過程。前藥之投與通常以化學上相當於完全活性型式之重量水準的重量水準給藥。在實施本發明時，最適合投藥途徑以及治療劑量之量將取決於待治療疾病之性質及嚴重性。給藥及給藥頻率亦可根據個別患者之年齡、體重及反應而改變。一般而言，適合口服劑型可涵蓋在0.5mg至100mg活性成分總日劑量之範圍內的劑量，其以單次劑量或分次等劑量形式投與。在該等調配物中本文所述之式I化合物之固體型式的較佳量為約0.5mg至約20mg，諸如約1mg至約10mg或約1mg至約5mg。
本發明之組合物可以通常已知用於製備醫藥組合物之方式製造，例如使用習知技術，諸如混合、溶解、粒化、乳化、囊封、包埋或冷凍乾燥。醫藥組合物可以習知方式使用一或多種生理上可接受之載劑調配，該等載劑可選自促進將活性化合物加工成醫藥學上可用之製劑的賦形劑及助劑。
對於口服投藥，本文所述之式I化合物之固體型式可藉由將活性劑與此項技術中已知之醫藥學上可接受之載劑組合來調配。該等載劑 使本發明之化合物可調配為錠劑、丸劑、膠囊、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及類似物以由待治療之患者口服攝取。用於口服使用之藥物製劑可使用固體賦形劑與活性劑之混合物，視情況研磨所得混合物且在添加適合助劑後加工顆粒之混合物來獲得。適合之賦形劑包括：填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；及纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、稻穀澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、膠狀物、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。若需要，則可添加崩解劑，諸如經交聯之聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽，諸如褐藻酸鈉。
可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之配合插入膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如，甘油或山梨糖醇)製成之密封軟膠囊。配合插入膠囊可含有活性成分與以下之混合物：填充劑，諸如乳糖；黏合劑，諸如澱粉；及/或潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂；及視情況選用之穩定劑。在軟膠囊中，活性劑可溶解或懸浮於適合之液體(諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。此外，可添加穩定劑。用於口服投藥之所有調配物應為適合於該投藥之劑量。對於經頰投藥，組合物可採用以習知方式調配的錠劑或口含錠的型式。
對於投與眼，本文所述之式I化合物之固體型式可以醫藥學上可接受之經眼媒劑傳遞，使得該化合物維持與眼部表面接觸足夠時段以允許化合物滲透眼睛之角膜及內部區域，包括例如前房、後房、玻璃體、眼房液、玻璃體液、角膜、虹膜/睫狀體、晶狀體、脈絡膜/視網膜及鞏膜。醫藥學上可接受之經眼媒劑可為例如軟膏、植物油或囊封材料。本發明之活性劑亦可直接注入玻璃體及眼房液或結膜下。
或者，活性成分可為粉末型式以在使用之前用適合媒劑(例如，無菌無熱原質水)製備。本文所述之式I化合物之固體型式亦可以如下經直腸或經陰道組合物調配，諸如栓劑或保留灌腸劑，其例如含有習 知栓劑基質，諸如可可脂或其他甘油酯。
除上文所述之調配物之外，固體型式亦可調配成儲槽式製劑。該等長效調配物可藉由植入(例如，皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射來投與。因此，例如，固體型式可用適合聚合或疏水性材料調配(例如，調配成於可接受之油中的乳液)或用離子交換樹脂調配，或調配成微溶性衍生物，例如微溶性鹽。
此外，本文所述之式I化合物之固體型式可使用持續釋放系統(諸如含有治療劑之固體疏水性聚合物的半可滲透基質)來傳遞。多種持續釋放材料已確立且為熟習此項技術者所已知。
醫藥組合物亦可包含適合固體或凝膠相載劑或賦形劑。該等載劑或賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠及聚合物，諸如聚乙二醇。
在某些實施例中，本發明係關於前述醫藥組合物中之任一者，其中該固體型式為型式1。在某些實施例中，本發明係關於前述醫藥組合物中之任一者，其中該固體型式為型式4。
製品
本文所述之式I化合物之固體型式可包裝成如下製品，其含有：包裝材料；該包裝材料內的如本文所提供之式I化合物之固體型式，其有效調節TTR摺疊或用於治療、預防或改善TTR介導之疾病或病症或涉及TTR摺疊異常之疾病或病症的一或多種症狀；及標籤，其指示該固體型式用於調節TTR摺疊或用於治療、預防或改善TTR介導之疾病或病症或涉及TTR摺疊異常之疾病或病症的一或多種症狀。
本文所提供之製品含有包裝材料。用於包裝醫藥產品之包裝材料為熟習此項技術者所熟知。參看例如美國專利第5,323,907號、第5,052,558號及第5,033,252號。醫藥包裝材料之實例包括(但不限於)泡殼包裝、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶及適合 於所選擇之調配物以及所欲投藥模式及治療的任何包裝材料，該治療包括如下任何疾病或病症之多種治療，其中涉及TTR摺疊異常作為症狀之介體或貢獻者或作為病因。
在某些實施例中，本發明係關於前述製品中之任一者，其中該固體型式為型式1。在某些實施例中，本發明係關於前述製品中之任一者，其中該固體型式為型式2。在某些實施例中，本發明係關於前述製品中之任一者，其中該固體型式為型式4。在某些實施例中，本發明係關於前述製品中之任一者，其中該固體型式為型式6。
活體外生物測試
多種活體外測試可用於評估固體型式穩定甲狀腺素運送蛋白四聚體或阻止形成原纖維之能力。測試可包括原纖維形成分析、血漿選擇性分析、測定甲狀腺素運送蛋白化合物複合物之三維結構(例如，藉由X射線結晶學)、甲狀腺素運送蛋白四聚體解離或原纖維形成之動力學及測定甲狀腺素運送蛋白化合物相互作用之化學計量及能量學，例如藉由離心或熱量測定。例示性活體外分析之詳情提供於美國專利第7,214,695號(其特此以全文引用之方式併入)。
使用本發明之固體型式之方法
本文所述之式I化合物適用於穩定蛋白質甲狀腺素運送蛋白(TTR)，其解離參與TTR澱粉樣變性(亦即，阻止天然TTR四聚體解離成單體，從而引起對TTR澱粉樣原纖維形成之抑制)，因此提供對包括人類之哺乳動物的甲狀腺素運送蛋白澱粉樣疾病的治療。
至少一些澱粉樣疾病似乎由大於20種非同源蛋白質或蛋白質片段中之任一者沈積，從而最終得到原纖維交叉β層四級結構所致。自正常摺疊蛋白質(如甲狀腺素運送蛋白)形成澱粉樣原纖維需要蛋白質摺疊異常以產生勝任組裝之中間物。甲狀腺素運送蛋白(TTR)澱粉樣化似乎導致老年全身性澱粉樣變性(SSA)、家族性澱粉樣多發性神經 病(FAP)及家族性澱粉樣心肌症(FAC)。SSA與野生型TTR之沈積相關聯，而FAP及FAC由超過80種TTR變異體中之一者之澱粉樣化所導致。參看例如Colon,W.；Kelly,J.W.Biochemistry1992,31,8654-60；Kelly,J.W.Curr.Opin.Struct.Biol.1996,6,11-7；Liu,K.等人，Nat.Struct.Biol.2000,7,754-7；Westermark,P.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1990,87,2843-5；Saraiva,M.J.等人，J.Clin.Invest.1985,76,2171-7；Jacobson,D.R.等人，N.Engl.J.Med.1997,336,466-73；Buxbaum,J.N.；Tagoe,C.E.Ann.Rev.Med.2000,51,543-569；及Saraiva,M.J.Hum.Mutat.1995,5,191-6，其中之每一者以引用之方式併入其全文。其他TTR澱粉樣疾病包括肝臟移植之後的心臟澱粉樣變性、肝臟移植之後的周邊神經澱粉樣變性、軟腦膜澱粉樣變性、甲狀腺素運送蛋白突變體相關之腕管症候群、玻璃體沈積及甲狀腺素運送蛋白突變體相關之皮膚澱粉樣變性。
治療有效量之式1化合物通常可以醫藥組合物型式投與以治療由TTR解離調節或調整介導之疾病。「有效量」欲意謂當向需要此治療之哺乳動物投與時，足以實現對由TTR解離介導之疾病的治療的藥劑之量。因此，化合物1之治療有效量為足以調節、調整或抑制TTR之解離以使得由該活性介導之疾病病狀減輕或緩解的量。「治療」欲意謂至少緩解諸如人類之哺乳動物體的疾病病狀，且包括：阻止該疾病病狀在哺乳動物中發生，尤其當該哺乳動物發現傾向於患有疾病病狀但尚未診斷患有該疾病病狀時；調節及/或抑制疾病病狀；及/或緩解疾病病狀。例示性疾病病狀包括老年全身性澱粉樣變性(SSA)、家族性澱粉樣多發性神經病(FAP)、家族性澱粉樣心肌症(FAC)、肝臟移植之後的心臟澱粉樣變性、肝臟移植之後的周邊神經澱粉樣變性、軟腦膜澱粉樣變性、甲狀腺素運送蛋白突變體相關之腕管症候群、玻璃體沈積及甲狀腺素運送蛋白突變體相關之皮膚澱粉樣變性。
實例
以下實例將說明本發明之獨特型式(亦即，型式1及型式4)之製備，但不意欲限制如本文所定義之或如以下所主張之本發明之範疇。
實例1--型式1之製備
在20℃下將4-胺基-3-羥基苯甲酸(1.0eq，LR)溶解於四氫呋喃(19L/kg)與水(1.9L/Kg)之混合物中。將3,5-二氯苯甲醯氯(1.3當量)以四氫呋喃溶液(1.9L/kg)形式添加，且將混合物在20℃下攪拌至少30分鐘。藉由HPLC認為反應完成(<5%殘餘4-胺基-3-羥基苯甲酸)後，添加三乙胺(1.2當量)，且將混合物加熱至35℃且攪拌至少90分鐘。藉由恆定水準之蒸餾用乙醇部分替換溶劑直至剩餘5-15% THF。將漿液冷卻至20℃且攪拌至少60分鐘，隨後過濾漿液。將固體用乙醇(3×4L/kg)洗滌，隨後在真空下在65℃下乾燥至少16小時，得到產率為88-92%的純4-[(3,5-二氯苯甲醯基)胺基]-3-羥基苯甲酸。
向4-[(3,5-二氯苯甲醯基)胺基]-3-羥基苯甲酸(1.0當量)於四氫呋喃(10L/kg)中之漿液中添加三乙胺(1.1當量)，接著添加水(4當量)。將混合物保持在20-25℃下1小時，隨後過濾混合物以移除任何殘餘不可溶物質。添加甲磺酸(1.6當量)，且形成漿液。用甲苯以恆定水準進行THF/水替換直至反應溫度為至少107℃，此時終止替換，隨後使反應物回流至少15小時。藉由UPLC認為反應完成(亦即，>95%純)後，將其冷卻至20℃，且添加2-丙醇(5L/kg)。將漿液粒化至少60分鐘，隨後過濾並用2-丙醇洗滌兩次(每次洗滌用4L/kg)，且在真空下在60-70℃下乾燥最少18小時，得到產率為82-89%的型式1。
實例2--型式4之製備
將型式1(187mg)懸浮於四氫呋喃(7.5mL)中，且將懸浮液在75℃下加熱。將澄清溶液經由預升溫之0.2μm耐綸過濾器熱過濾至在冰/水浴上冷卻之含有甲苯(25mL)的容器中。將樣品儲存在冷凍器(-10 至-25℃)中隔夜。藉由真空過濾在冷卻下收集型式4。
實例3--型式2之製備
使3mg/mL型式1之THF溶液在環境條件下在罩中蒸發，且獲得晶體。單晶分析展示以下結果：
實例4-型式6之製備
將型式1(4168mg)懸浮於四氫呋喃(100mL)中，在60℃下加熱且攪拌。添加二甲基乙醯胺(5mL)。將所得溶液經由預升溫之0.2μm耐綸過濾器熱過濾至含有二氯甲烷之在冰/水浴上冷卻之容器中。將所觀察到的固體藉由真空過濾分離，且在環境溫度下風乾。
實例5-非晶6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并 唑之製備
將型式1(79.7mg)懸浮於5mL之二噁烷/水80/20中，且在約80℃ 下加熱。將所得澄清溶液經由預升溫之0.2μm耐綸過濾器熱過濾至經預升溫之容納小瓶中。隨後將樣品在乾冰/IPA浴上冷凍，且輸送至凍結乾燥器後維持2天。收集固體。

Claims (19)

  1. 一種6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并
    Figure TWI644902B_C0001
    唑之結晶型式，其中該結晶型式具有包含在120.8±0.2及127.7±0.2之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。
  2. 如請求項1之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并
    Figure TWI644902B_C0002
    唑之結晶型式，其中該固態NMR光譜進一步包含在139.6±0.2之13C化學位移(ppm)。
  3. 如請求項1之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并
    Figure TWI644902B_C0003
    唑之結晶型式，其中該固態NMR光譜進一步包含在144.7±0.2之13C化學位移(ppm)。
  4. 一種6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并
    Figure TWI644902B_C0004
    唑之結晶型式，其中該結晶型式具有包含在28.6±0.2之繞射角(2θ)之峰的粉末X射線繞射圖。
  5. 如請求項4之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并
    Figure TWI644902B_C0005
    唑之結晶型式，其中該粉末X射線繞射圖進一步包含在16.5±0.2及26.7±0.2之繞射角(2θ)之峰。
  6. 如請求項4之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并
    Figure TWI644902B_C0006
    唑之結晶型式，其中該粉末X射線繞射圖進一步包含在15.4±0.2及20.2±0.2之繞射角(2θ)之峰。
  7. 如請求項6之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并
    Figure TWI644902B_C0007
    唑之結晶型式，其中該粉末X射線繞射圖進一步包含在29.0±0.2之繞射角(2θ)之峰。
  8. 如請求項7之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并
    Figure TWI644902B_C0008
    唑之結晶型式，其中該粉末X射線繞射圖進一步包含在23.5±0.2之繞射角(2θ)之峰。
  9. 一種6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并
    Figure TWI644902B_C0009
    唑之結晶型式，其中該結晶型式具有包含在1292±2之拉曼(Raman)位移峰(cm-1)的拉曼光譜。
  10. 如請求項9之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并
    Figure TWI644902B_C0010
    唑之結晶型式，其中該結晶型式具有進一步包含在994±2、1273±2及1615±2之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜。
  11. 如請求項6之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并
    Figure TWI644902B_C0011
    唑之結晶型式，其中該拉曼光譜進一步包含在287±2及869±2之拉曼位移峰(cm-1)。
  12. 如請求項11之6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并
    Figure TWI644902B_C0012
    唑之結晶型式，其中該拉曼光譜進一步包含在213±2之拉曼位移峰(cm-1)。
  13. 一種6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并
    Figure TWI644902B_C0013
    唑之結晶型式，其中該型式(i)具有包含在15.4±0.2、16.5±0.2、20.2±0.2、23.5±0.2、26.7±0.2、28.6±0.2及29.2±0.2之繞射角(2θ)之峰的粉末X射線繞射圖；且(ii)具有包含在120.8±0.2、127.7±0.2、139.6±0.2及144.7±0.2之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。
  14. 一種6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并
    Figure TWI644902B_C0014
    唑之結晶型式，其中該型式(i)具有包含在213±2、287±2、869±2、994±2、1273±2、1292±2及1615±2之拉曼位移峰(cm-1)的拉曼光譜；且(ii)具有包含在120.8±0.2、127.7±0.2、139.6±0.2及144.7±0.2之13C化學位移(ppm)的固態NMR光譜。
  15. 如請求項1至14中任一項之結晶型式，其中該型式為非吸濕且無水的。
  16. 如請求項1至14中任一項之結晶型式，其中該型式為實質上純的。
  17. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至16中任一項之結晶型式與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑混合。
  18. 一種如請求項1至16中任一項之結晶型式之用途，其用於製造供治療哺乳動物之甲狀腺素運送蛋白(transthyretin)澱粉樣疾病的藥劑。
  19. 如請求項17之醫藥組合物之用途，其用於製造供治療哺乳動物之甲狀腺素運送蛋白澱粉樣疾病的藥劑。
TW104129562A 2014-09-08 2015-09-07 ６－羧基－２－（３，５－二氯苯基）－苯并唑之結晶固體型式 TWI644902B (zh)

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