JP3315704B2 - ４”−置換−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体 - Google Patents
４”−置換−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ誘導体Info
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- JP3315704B2 JP3315704B2 JP50193599A JP50193599A JP3315704B2 JP 3315704 B2 JP3315704 B2 JP 3315704B2 JP 50193599 A JP50193599 A JP 50193599A JP 50193599 A JP50193599 A JP 50193599A JP 3315704 B2 JP3315704 B2 JP 3315704B2
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ヒトを含む哺乳類、並びに魚類及び鳥類の
抗菌薬及び抗原虫薬として有用な９−デオキソ−9a−ア
ザ−9a−ホモエリスロマイシンＡの新規Ｃ−4"置換誘導
体に関する。また、本発明は、該新規化合物を含有する
薬剤組成物、並びに、細菌感染及び原虫感染の処置を必
要とする哺乳類、魚類、及び鳥類に、該新規化合物を投
与することにより、哺乳類、魚類、及び鳥類における細
菌感染及び原虫感染を処置する方法にも関する。
抗菌薬及び抗原虫薬として有用な９−デオキソ−9a−ア
ザ−9a−ホモエリスロマイシンＡの新規Ｃ−4"置換誘導
体に関する。また、本発明は、該新規化合物を含有する
薬剤組成物、並びに、細菌感染及び原虫感染の処置を必
要とする哺乳類、魚類、及び鳥類に、該新規化合物を投
与することにより、哺乳類、魚類、及び鳥類における細
菌感染及び原虫感染を処置する方法にも関する。
マクロライド抗生物質は、哺乳類、魚類、及び鳥類に
おける、広域の細菌感染及び原虫感染の処置に有用であ
ることが知られている。このような抗生物質には様々な
エリスロマイシンＡ誘導体が含まれる。例えば、市販さ
れ、米国特許第4,474,768号及び同第4,517,359号に引用
されているアジスロマイシンなどである。前記２米国特
許は、いずれも参照により全内容を本発明に引用して援
用する。アジスロマイシン及びその他のマクロライド抗
生物質と同様、本発明の新規マクロライド化合物も、以
下に記載するように様々な細菌感染及び原虫感染に対し
て効力のある活性を有する。
おける、広域の細菌感染及び原虫感染の処置に有用であ
ることが知られている。このような抗生物質には様々な
エリスロマイシンＡ誘導体が含まれる。例えば、市販さ
れ、米国特許第4,474,768号及び同第4,517,359号に引用
されているアジスロマイシンなどである。前記２米国特
許は、いずれも参照により全内容を本発明に引用して援
用する。アジスロマイシン及びその他のマクロライド抗
生物質と同様、本発明の新規マクロライド化合物も、以
下に記載するように様々な細菌感染及び原虫感染に対し
て効力のある活性を有する。
発明の要約 本発明は、次式： の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩に関する。
式中、R1は、Ｈ、ヒドロキシ、又はメトキシ； R2は、ヒドロキシ； R3は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C
10アルキニル、シアノ、−CH2S（Ｏ）nR8［式中、ｎは
０〜２の整数］、−CH2OR8、−CH2N（OR9）R8、−CH2NR
8R15、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、又は−（C
H2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式中、ｍは０
〜４の整数］で、前記R3基は、場合により１〜３個のR
16基で置換されており； 又は、R2及びR3は、一緒になって以下に示すオキサゾ
リル環を形成し； R4は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）R9、−Ｃ（Ｏ）OR9、−Ｃ
（Ｏ）NR9R10、又はヒドロキシ保護基； R5は、−SR8、−（CH2）nC（Ｏ）R8［式中、ｎは０又
は１］、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C
10アルキニル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、又は
−（CH2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式中、
ｍは０〜４の整数］で、前記R5基は、場合により１〜３
個のR16基で置換されており； R6及びR7は、それぞれ独立してＨ、ヒドロキシ、C1−
C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2
−C6アルキニル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、又
は−（CH2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式
中、ｍは０〜４の整数］； 各R8は、独立してＨ、C1−C10アルキル、C2−C10アル
ケニル、C2−C10アルキニル、−（CH2）qCR11R12（C
H2）rNR13R14［式中、ｑ及びｒは、それぞれ独立して０
〜３の整数、ただしｑ及びｒは両方同時に０ではな
い］、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、又は−（C
H2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式中、ｍは０
〜４の整数］で、前記R8基は、Ｈを除いて、場合により
１〜３個のR16基で置換されており； 又は、R8が−CH2NR8R15の場合、R15とR8は、一緒にな
って４〜10員環の単環式もしくは多環式飽和環、又は５
〜10員環のヘテロアリール環を形成してもよく、前記飽
和及びヘテロアリール環は、場合により、R15及びR8が
結合している窒素のほかに、Ｏ、Ｓ、及び−Ｎ（R8）−
から選ばれた１又は２個のヘテロ原子を含み、前記飽和
環は、場合により１又は２個の炭素−炭素二重結合又は
三重結合を含み、前記飽和及びヘテロアリール環は、場
合により１〜３個のR16基で置換されており； R9及びR10は、それぞれ独立してＨ又はC1−C6アルキ
ル； R11、R12、R13、及びR14は、それぞれ独立してＨ、C1
−C10アルキル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、及
び−（CH2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式
中、ｍは０〜４の整数］から選ばれ、前記R11、R12、R
13、及びR14基は、Ｈを除いて、場合により１〜３個のR
16基で置換されており； 又は、R11及びR13は、一緒になって−（CH2）ｐ−
［式中、ｐは０〜３の整数］を形成する結果、場合によ
り１又は２個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含む
４〜７員環の飽和環を形成し； 又は、R13及びR14は、一緒になって４〜10員環の単環
式もしくは多環式飽和環、又は５〜10員環のヘテロアリ
ール環を形成し、前記飽和及びヘテロアリール環は、場
合によりR13及びR14が結合している窒素のほかに、Ｏ、
Ｓ、及び−Ｎ（R8）−から選ばれた１又は２個のヘテロ
原子を含み、前記飽和環は、場合により１又は２個の炭
素−炭素二重結合又は三重結合を含み、前記飽和及びヘ
テロアリール環は、場合により１〜３個のR16基で置換
されており； R15は、Ｈ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、
又はC2−C10アルキニルで、前記R15基は、場合により、
ハロ及び−OR9から独立して選ばれる１〜３個の置換基
で置換されており； 各R16は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、アジド、−Ｃ（Ｏ）R17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−Ｃ
（Ｏ）OR17、−OC（Ｏ）OR17、−NR6C（Ｏ）R7、−Ｃ
（Ｏ）NR6R7、−NR6R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、
C1−C6アルコキシ、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、
及び−（CH2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式
中、ｍは０〜４の整数］から独立して選ばれ、前記アリ
ール及びヘテロアリール置換基は、場合により、ハロ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ
（Ｏ）R17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−OC
（Ｏ）OR17、−NR6C（Ｏ）R7、−Ｃ（Ｏ）NR6R7、−NR6
R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキ
シから独立して選ばれた１又は２個の置換基で置換され
ており； 各R17は、Ｈ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニ
ル、C2−C10アルキニル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリー
ル）、及び−（CH2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリー
ル）［式中、ｍは０〜４の整数］から独立して選ばれ； ただし、R3が−CH2S（Ｏ）nR8の場合、R8はＨではな
い。
10アルキニル、シアノ、−CH2S（Ｏ）nR8［式中、ｎは
０〜２の整数］、−CH2OR8、−CH2N（OR9）R8、−CH2NR
8R15、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、又は−（C
H2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式中、ｍは０
〜４の整数］で、前記R3基は、場合により１〜３個のR
16基で置換されており； 又は、R2及びR3は、一緒になって以下に示すオキサゾ
リル環を形成し； R4は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）R9、−Ｃ（Ｏ）OR9、−Ｃ
（Ｏ）NR9R10、又はヒドロキシ保護基； R5は、−SR8、−（CH2）nC（Ｏ）R8［式中、ｎは０又
は１］、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C
10アルキニル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、又は
−（CH2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式中、
ｍは０〜４の整数］で、前記R5基は、場合により１〜３
個のR16基で置換されており； R6及びR7は、それぞれ独立してＨ、ヒドロキシ、C1−
C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2
−C6アルキニル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、又
は−（CH2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式
中、ｍは０〜４の整数］； 各R8は、独立してＨ、C1−C10アルキル、C2−C10アル
ケニル、C2−C10アルキニル、−（CH2）qCR11R12（C
H2）rNR13R14［式中、ｑ及びｒは、それぞれ独立して０
〜３の整数、ただしｑ及びｒは両方同時に０ではな
い］、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、又は−（C
H2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式中、ｍは０
〜４の整数］で、前記R8基は、Ｈを除いて、場合により
１〜３個のR16基で置換されており； 又は、R8が−CH2NR8R15の場合、R15とR8は、一緒にな
って４〜10員環の単環式もしくは多環式飽和環、又は５
〜10員環のヘテロアリール環を形成してもよく、前記飽
和及びヘテロアリール環は、場合により、R15及びR8が
結合している窒素のほかに、Ｏ、Ｓ、及び−Ｎ（R8）−
から選ばれた１又は２個のヘテロ原子を含み、前記飽和
環は、場合により１又は２個の炭素−炭素二重結合又は
三重結合を含み、前記飽和及びヘテロアリール環は、場
合により１〜３個のR16基で置換されており； R9及びR10は、それぞれ独立してＨ又はC1−C6アルキ
ル； R11、R12、R13、及びR14は、それぞれ独立してＨ、C1
−C10アルキル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、及
び−（CH2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式
中、ｍは０〜４の整数］から選ばれ、前記R11、R12、R
13、及びR14基は、Ｈを除いて、場合により１〜３個のR
16基で置換されており； 又は、R11及びR13は、一緒になって−（CH2）ｐ−
［式中、ｐは０〜３の整数］を形成する結果、場合によ
り１又は２個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含む
４〜７員環の飽和環を形成し； 又は、R13及びR14は、一緒になって４〜10員環の単環
式もしくは多環式飽和環、又は５〜10員環のヘテロアリ
ール環を形成し、前記飽和及びヘテロアリール環は、場
合によりR13及びR14が結合している窒素のほかに、Ｏ、
Ｓ、及び−Ｎ（R8）−から選ばれた１又は２個のヘテロ
原子を含み、前記飽和環は、場合により１又は２個の炭
素−炭素二重結合又は三重結合を含み、前記飽和及びヘ
テロアリール環は、場合により１〜３個のR16基で置換
されており； R15は、Ｈ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、
又はC2−C10アルキニルで、前記R15基は、場合により、
ハロ及び−OR9から独立して選ばれる１〜３個の置換基
で置換されており； 各R16は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、アジド、−Ｃ（Ｏ）R17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−Ｃ
（Ｏ）OR17、−OC（Ｏ）OR17、−NR6C（Ｏ）R7、−Ｃ
（Ｏ）NR6R7、−NR6R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、
C1−C6アルコキシ、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、
及び−（CH2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式
中、ｍは０〜４の整数］から独立して選ばれ、前記アリ
ール及びヘテロアリール置換基は、場合により、ハロ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ
（Ｏ）R17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−OC
（Ｏ）OR17、−NR6C（Ｏ）R7、−Ｃ（Ｏ）NR6R7、−NR6
R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキ
シから独立して選ばれた１又は２個の置換基で置換され
ており； 各R17は、Ｈ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニ
ル、C2−C10アルキニル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリー
ル）、及び−（CH2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリー
ル）［式中、ｍは０〜４の整数］から独立して選ばれ； ただし、R3が−CH2S（Ｏ）nR8の場合、R8はＨではな
い。
式１の好適な化合物は、R1がヒドロキシ、R2がヒドロ
キシ、R3が−CH2NR15R8又は−CH2SR8、及びR4がＨであ
るものを含む。
キシ、R3が−CH2NR15R8又は−CH2SR8、及びR4がＨであ
るものを含む。
式１のその他の好適な化合物は、R1がヒドロキシ、R2
がヒドロキシ、R3が−CH2NR8R15、R4がＨ、R15及びR8が
それぞれ、Ｈ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、
及びC2−C10アルキニルから選ばれ、前記R15及びR8基
が、Ｈを除いて、場合により、ヒドロキシ、ハロ、及び
C1−C6アルコキシから独立して選ばれた１又は２個の置
換基で置換されているものを含む。前記一般構造を有す
る特定の好適化合物は、R15がＨであるか、又は以下の
基から選ばれるものを含む。以下の基からはR8も独立し
て選ばれる。すなわち、メチル、エチル、アリル、ｎ−
ブチル、イソブチル、２−メトキシエチル、シクロペン
チル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、
シクロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、２−プ
ロピニル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びｎ−ヘキ
シルの各基である。
がヒドロキシ、R3が−CH2NR8R15、R4がＨ、R15及びR8が
それぞれ、Ｈ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、
及びC2−C10アルキニルから選ばれ、前記R15及びR8基
が、Ｈを除いて、場合により、ヒドロキシ、ハロ、及び
C1−C6アルコキシから独立して選ばれた１又は２個の置
換基で置換されているものを含む。前記一般構造を有す
る特定の好適化合物は、R15がＨであるか、又は以下の
基から選ばれるものを含む。以下の基からはR8も独立し
て選ばれる。すなわち、メチル、エチル、アリル、ｎ−
ブチル、イソブチル、２−メトキシエチル、シクロペン
チル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、
シクロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、２−プ
ロピニル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びｎ−ヘキ
シルの各基である。
式１のその他の好適な化合物は、R1がヒドロキシ、R2
がヒドロキシ、R3が−CH2NHR8、R4がＨ、及びR8が−（C
H2）ｍ（C6−C10アリール）［式中、ｍは０〜４の整
数］であるものを含む。前記一般構造を有する特定の好
適化合物は、R8がフェニル又はベンジルであるものを含
む。
がヒドロキシ、R3が−CH2NHR8、R4がＨ、及びR8が−（C
H2）ｍ（C6−C10アリール）［式中、ｍは０〜４の整
数］であるものを含む。前記一般構造を有する特定の好
適化合物は、R8がフェニル又はベンジルであるものを含
む。
式１のその他の好適な化合物は、R1がヒドロキシ、R2
がヒドロキシ、R3が−CH2NR15R8、R4がＨ、及びR15とR8
が一緒になって飽和環を形成するものを含む。前記一般
構造を有する特定の好適化合物は、R6とR8が一緒になっ
て、ピペリジノ、トリメチレンイミノ、又はモルホリノ
環を形成するものを含む。
がヒドロキシ、R3が−CH2NR15R8、R4がＨ、及びR15とR8
が一緒になって飽和環を形成するものを含む。前記一般
構造を有する特定の好適化合物は、R6とR8が一緒になっ
て、ピペリジノ、トリメチレンイミノ、又はモルホリノ
環を形成するものを含む。
式１のその他の好適な化合物は、R1がヒドロキシ、R2
がヒドロキシ、R3が−CH2NR15R8、R4がＨ、及びR15とR8
が一緒になって、場合により１又は２個のC1−C6アルキ
ル基で置換されたヘテロアリール環を形成するものを含
む。前記一般構造を有する特定の好適化合物は、R15とR
8が一緒になってピロリジノ、トリアゾリル、又はイミ
ダゾリル環を形成し、前記ヘテロアリール環が場合によ
り１又は２個のメチル基で置換されているものを含む。
がヒドロキシ、R3が−CH2NR15R8、R4がＨ、及びR15とR8
が一緒になって、場合により１又は２個のC1−C6アルキ
ル基で置換されたヘテロアリール環を形成するものを含
む。前記一般構造を有する特定の好適化合物は、R15とR
8が一緒になってピロリジノ、トリアゾリル、又はイミ
ダゾリル環を形成し、前記ヘテロアリール環が場合によ
り１又は２個のメチル基で置換されているものを含む。
式１のその他の好適な化合物は、R1がヒドロキシ、R2
がヒドロキシ、R3が−CH2SR8、R4がＨ、及びR8が、C1−
C10アルキル、C2−C10アルケニル、及びC2−C10アルキ
ニルから選ばれ、前記R8基が、場合により、ヒドロキ
シ、ハロ、及びC1−C6アルコキシから独立して選ばれた
１又は２個の置換基で置換されたものを含む。前記一般
構造を有する特定の好適化合物は、R8がメチル、エチ
ル、又は２−ヒドロキシエチルであるものを含む。
がヒドロキシ、R3が−CH2SR8、R4がＨ、及びR8が、C1−
C10アルキル、C2−C10アルケニル、及びC2−C10アルキ
ニルから選ばれ、前記R8基が、場合により、ヒドロキ
シ、ハロ、及びC1−C6アルコキシから独立して選ばれた
１又は２個の置換基で置換されたものを含む。前記一般
構造を有する特定の好適化合物は、R8がメチル、エチ
ル、又は２−ヒドロキシエチルであるものを含む。
式１のその他の好適な化合物は、R1がヒドロキシ、R2
がヒドロキシ、R4がＨ、及びR3が、C1−C10アルキル、C
2−C10アルケニル、及びC2−C10アルキニルから選ば
れ、前記R3基が、場合により、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）
R17、−NR6R7、ハロ、シアノ、アジド、５〜10員環のヘ
テロアリール、及びC1−C6アルコキシから独立して選ば
れた１又は２個の置換基で置換されたものを含む。前記
一般構造を有する特定の好適化合物は、R3がメチル、ア
リル、ビニル、エチニル、１−メチル−１−プロペニ
ル、３−メトキシ−１−プロピニル、３−ジメチルアミ
ノ−１−プロピニル、２−ピリジルエチニル、１−プロ
ピニル、３−ヒドロキシ−１−プロピニル、３−ヒドロ
キシ−１−プロペニル、３−ヒドロキシプロピル、３−
メトキシ−１−プロペニル、３−メトキシプロピル、１
−プロピニル、ｎ−ブチル、エチル、プロピル、２−ヒ
ドロキシエチル、ホルミルメチル、６−シアノ−１−ペ
ンチニル、３−ジメチルアミノ−１−プロペニル、又は
３−ジメチルアミノプロピルであるものを含む。
がヒドロキシ、R4がＨ、及びR3が、C1−C10アルキル、C
2−C10アルケニル、及びC2−C10アルキニルから選ば
れ、前記R3基が、場合により、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）
R17、−NR6R7、ハロ、シアノ、アジド、５〜10員環のヘ
テロアリール、及びC1−C6アルコキシから独立して選ば
れた１又は２個の置換基で置換されたものを含む。前記
一般構造を有する特定の好適化合物は、R3がメチル、ア
リル、ビニル、エチニル、１−メチル−１−プロペニ
ル、３−メトキシ−１−プロピニル、３−ジメチルアミ
ノ−１−プロピニル、２−ピリジルエチニル、１−プロ
ピニル、３−ヒドロキシ−１−プロピニル、３−ヒドロ
キシ−１−プロペニル、３−ヒドロキシプロピル、３−
メトキシ−１−プロペニル、３−メトキシプロピル、１
−プロピニル、ｎ−ブチル、エチル、プロピル、２−ヒ
ドロキシエチル、ホルミルメチル、６−シアノ−１−ペ
ンチニル、３−ジメチルアミノ−１−プロペニル、又は
３−ジメチルアミノプロピルであるものを含む。
式１のその他の好適な化合物は、R1がヒドロキシ、R2
がヒドロキシ、R4がＨ、及びR3が−（CH2）ｍ（５〜10
員環のヘテロアリール）［式中、ｍは０〜４の整数］で
あるものを含む。前記一般構造を有する特定の好適化合
物は、R3が２−チエニル、２−ピリジル、１−メチル−
２−イミダゾリル、２−フリル、又は１−メチル−２−
ピロリルであるものを含む。
がヒドロキシ、R4がＨ、及びR3が−（CH2）ｍ（５〜10
員環のヘテロアリール）［式中、ｍは０〜４の整数］で
あるものを含む。前記一般構造を有する特定の好適化合
物は、R3が２−チエニル、２−ピリジル、１−メチル−
２−イミダゾリル、２−フリル、又は１−メチル−２−
ピロリルであるものを含む。
式１のその他の好適な化合物は、R1がヒドロキシ、R2
がヒドロキシ、R4がＨ、及びR3が−（CH2）ｍ（C6−C10
アリール）［式中、ｍは０〜４の整数］であるものを含
む。前記一般構造を有する特定の好適化合物は、R3がフ
ェニルであるものを含む。
がヒドロキシ、R4がＨ、及びR3が−（CH2）ｍ（C6−C10
アリール）［式中、ｍは０〜４の整数］であるものを含
む。前記一般構造を有する特定の好適化合物は、R3がフ
ェニルであるものを含む。
式１の特定の化合物は、R2とR3が一緒になって、以下
に示すオキサゾリル環を形成するものを含む。
に示すオキサゾリル環を形成するものを含む。
式中、R5は前述の定義の通りである。
式１の特定の化合物は、R3が以下から選ばれるものを
含む。
含む。
式中、X3はＯ、Ｓ、又は−Ｎ（R15）−で、−OR9基は、
フェニル基上の利用可能な任意の炭素に結合することが
できる。
フェニル基上の利用可能な任意の炭素に結合することが
できる。
本発明は、また、哺乳類、魚類、又は鳥類における細
菌感染又は原虫感染の処置のための、治療上有効量の式
１の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、及び製
薬学的に許容しうる担体を含む薬剤組成物に関する。
菌感染又は原虫感染の処置のための、治療上有効量の式
１の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、及び製
薬学的に許容しうる担体を含む薬剤組成物に関する。
本発明は、さらに、哺乳類、魚類、又は鳥類における
細菌感染又は原虫感染の処置のために、前記哺乳類、魚
類、又は鳥類に、治療上有効量の式１の化合物又はその
製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む処置法に
関する。
細菌感染又は原虫感染の処置のために、前記哺乳類、魚
類、又は鳥類に、治療上有効量の式１の化合物又はその
製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む処置法に
関する。
本明細書中で用いている“処置”という用語は、別途
記載のない限り、本発明の方法において提供される細菌
感染又は原虫感染の処置又は予防を含む。
記載のない限り、本発明の方法において提供される細菌
感染又は原虫感染の処置又は予防を含む。
本明細書中で用いている“細菌感染”及び“原虫感
染”という用語は、別途記載のない限り、本発明の化合
物のような抗生物質の投与により処置又は予防できる、
哺乳類、魚類、及び鳥類に発生する細菌感染及び原虫感
染、並びに細菌感染及び原虫感染に関連した障害を含
む。そのような細菌感染及び原虫感染、並びにそれらの
感染に関連した障害は、以下のものを含む。肺炎連鎖球
菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌
（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラリス
（Moraxella catarrhalis）、黄色ブドウ球菌（Staphyl
ococcus aureus）、又はペプトストレプトコッカス属
（Peptostreptococcus）菌種による感染に関連した肺
炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳様突
起炎；化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、Ｃ及
びＧ群連鎖球菌、クロストリジウム・ジプテリエ（Clos
tridium diptheriae）、又はアクチノバチルス・ヘモリ
ティカム（Actinobacillus haemolyticum）による感染
に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；肺炎
マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）、レジオネ
ラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、肺炎
連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエ
ンザ菌（Haemophilus influenzae）、又はクラミジア・
ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）による感染に関
連した気道感染；黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aur
eus）、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌［すなわち、表皮
ブドウ球菌（S.epidermidis）、スタフィロコッカス・
ヘモリティカス（S.hemolyticus）など］、化膿連鎖球
菌（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・
アガラクチエ（Streptococcus agalactiae）、Ｃ〜Ｆ群
連鎖球菌（微小コロニー連鎖球菌）、ヴィリダンス型連
鎖球菌、コリネバクテリウム・ミヌティシマム（Coryne
bacterium minutissimum）、クロストリジウム属（Clo
stridium）菌種、又はバルトネラ・ヘンセレ（Bartonel
la henselae）による感染に関連した単純性皮膚及び軟
組織感染、膿瘍及び骨髄炎、並びに産褥熱；腐生ブドウ
球菌（Staphylococcus saprophyticus）又は腸球菌属
（Enterococcus）菌種による感染に関連した単純性急性
尿路感染；トラコーマクラミジア（Chlamydia trachom
atis）、軟性下疳菌（Haemophilus ducreyi）、梅毒ト
レポネーマ（Treponema pallidum）、ウレアプラズマ・
ウレアリティカム（Ureaplasma urealyticum）、又は
淋菌（Neiserria gonorrheae）による感染に関連した尿
道炎及び子宮頚管炎、並びに性感染症；黄色ブドウ球菌
（S.aureus）（食中毒及び中毒性ショック症候群）、又
はＡ、Ｂ、及びＣ群連鎖球菌による感染に関連した毒素
疾患；ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）
による感染に関連した潰瘍；回帰熱ボレリア（Borrelia
recurrentis）による感染に関連した全身性発熱症候
群；ライム病ボレリア（Borrelia burgdorferi）による
感染に関連したライム病；トラコーマクラミジア（Chla
mydia trachomatis）、淋菌（Neiserria gonorrhea
e）、黄色ブドウ球菌（S.aureus）、肺炎連鎖球菌（S.p
neumoniae）、化膿連鎖球菌（S.pyogenes）、インフル
エンザ菌（H.influenzae）、又はリステリア属（Lister
ia）菌種による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙
嚢炎；鳥型結核菌（Mycobacterium avium）、又はマイ
コバクテリウム・イントラセルラーレ（Mycobacterium
intracellulare）による感染に関連した播種性鳥型結核
菌複合体（MAC）病；カンピロバクター・ジェジュニー
（Campylobacter jejuni）による感染に関連した胃腸
炎；クリプトスポリジウム属（Cryptosporidium）菌種
による感染に関連した腸原虫症；ヴィリダンス型連鎖球
菌による感染に関連した歯性感染；百日咳菌（Bordetel
la pertussis）による感染に関連した持続性咳；ウェル
シュ菌（Clostridium perfringens）又はバクテロイデ
ス属（Bacteroides）菌種による感染に関連したガス壊
疽；ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）又
はクラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumonia
e）による感染に関連したアテローム性動脈硬化などで
ある。動物において処置又は予防できる細菌感染及び原
虫感染、並びにそれらの感染に関連した障害は以下の通
りである。すなわち、パスツレラ・ヘモリティカ（P.ha
em.）、パスツレラ・マルトシダ（P.multocida）、マイ
コプラズマ・ボビス（Mycoplasma bovis）、又はボル
デテラ属（Bordetella）菌種による感染に関連したウシ
呼吸器疾患；大腸菌（E.coli）又は原虫（すなわち、コ
クシジウム、クリプトスポリジウムなど）による感染に
関連したウシ腸疾患；黄色ブドウ球菌（Staph.aureu
s）、ストレプトコッカス・ウベリス（Strep.uberi
s）、ストレプトコッカス・アガラクチエ（Strep.agala
ctiae）、ストレプトコッカス・ジスガラクチエ（Stre
p.dysgalactiae）、クレブシエラ属（Klebsiella）菌
種、コリネバクテリウム（Corynebacterium）、又は腸
球菌属（Enterococcus）菌種による感染に関連した乳牛
乳腺炎；アクチノバチルス・プリュロニューモニエ（A.
pleuro.）、パスツレラ・マルトシダ（P.multocida）、
又はマイコプラズマ属（Mycoplasma）菌種による感染に
関連したブタ呼吸器疾患；大腸菌（E.coli）、ラウソニ
ア・イントラセルラリス（Lawsonia intracellulari
s）、サルモネラ（Salmonella）、又はセルプリナ・ヒ
オジシンテリエ（Serpulina hyodyisinteriae）による
感染に関連したブタ腸疾患；フソバクテリウム属（Fuso
bacterium）菌種による感染に関連したウシ腐蹄症；大
腸菌（E.coli）による感染に関連したウシ子宮炎；フソ
バクテリウム・ネクロフォルム（Fusobacterium necrop
horum）又はバクテロイデス・ノドサス（Bacteroides n
odosus）による感染に関連したウシ毛いぼ；モラクセラ
・ボビス（Moraxella bovis）による感染に関連したウ
シ急性カタル性結膜炎；原虫（すなわち、ネオスポリウ
ム）による感染に関連したウシ早熟流産；大腸菌（E.co
li）による感染に関連したイヌ及びネコの尿路感染；表
皮ブドウ球菌（Staph.epidermidis）、スタフィロコッ
カス・インターメディウス（Staph.intermedius）、コ
アグラーゼ陰性ブドウ球菌（coagulase neg.Staph.）、
又はパスツレラ・マルトシダ（P.multocida）による感
染に関連したイヌ及びネコの皮膚及び軟組織感染；アル
カリゲネス属（Alcaligenes）菌種、バクテロイデス属
（Bacteroides）菌種、クロストリジウム属（Clostridi
um）菌種、エンテロバクター属（Enterobacter）菌種、
ユーバクテリウム（Eubacterium）、ペプトストレプト
コッカス（Peptostreptococcus）、ポルフィロモナス
（Porphyromonas）、又はプレボテラ（Prevotella）に
よる感染に関連したイヌ及びネコの歯科又は口腔感染な
どである。本発明の方法に従って処置又は予防できるそ
の他の細菌感染及び原虫感染、並びにそれらの感染に関
連した障害は、J.P.Sanfordらによる“The Sanford Gui
de To Antimicrobial Therapy"第26版（Antimicrobial
Therapy,Inc.,1996）を参照。
染”という用語は、別途記載のない限り、本発明の化合
物のような抗生物質の投与により処置又は予防できる、
哺乳類、魚類、及び鳥類に発生する細菌感染及び原虫感
染、並びに細菌感染及び原虫感染に関連した障害を含
む。そのような細菌感染及び原虫感染、並びにそれらの
感染に関連した障害は、以下のものを含む。肺炎連鎖球
菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌
（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラリス
（Moraxella catarrhalis）、黄色ブドウ球菌（Staphyl
ococcus aureus）、又はペプトストレプトコッカス属
（Peptostreptococcus）菌種による感染に関連した肺
炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳様突
起炎；化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、Ｃ及
びＧ群連鎖球菌、クロストリジウム・ジプテリエ（Clos
tridium diptheriae）、又はアクチノバチルス・ヘモリ
ティカム（Actinobacillus haemolyticum）による感染
に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；肺炎
マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）、レジオネ
ラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、肺炎
連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエ
ンザ菌（Haemophilus influenzae）、又はクラミジア・
ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）による感染に関
連した気道感染；黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aur
eus）、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌［すなわち、表皮
ブドウ球菌（S.epidermidis）、スタフィロコッカス・
ヘモリティカス（S.hemolyticus）など］、化膿連鎖球
菌（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・
アガラクチエ（Streptococcus agalactiae）、Ｃ〜Ｆ群
連鎖球菌（微小コロニー連鎖球菌）、ヴィリダンス型連
鎖球菌、コリネバクテリウム・ミヌティシマム（Coryne
bacterium minutissimum）、クロストリジウム属（Clo
stridium）菌種、又はバルトネラ・ヘンセレ（Bartonel
la henselae）による感染に関連した単純性皮膚及び軟
組織感染、膿瘍及び骨髄炎、並びに産褥熱；腐生ブドウ
球菌（Staphylococcus saprophyticus）又は腸球菌属
（Enterococcus）菌種による感染に関連した単純性急性
尿路感染；トラコーマクラミジア（Chlamydia trachom
atis）、軟性下疳菌（Haemophilus ducreyi）、梅毒ト
レポネーマ（Treponema pallidum）、ウレアプラズマ・
ウレアリティカム（Ureaplasma urealyticum）、又は
淋菌（Neiserria gonorrheae）による感染に関連した尿
道炎及び子宮頚管炎、並びに性感染症；黄色ブドウ球菌
（S.aureus）（食中毒及び中毒性ショック症候群）、又
はＡ、Ｂ、及びＣ群連鎖球菌による感染に関連した毒素
疾患；ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）
による感染に関連した潰瘍；回帰熱ボレリア（Borrelia
recurrentis）による感染に関連した全身性発熱症候
群；ライム病ボレリア（Borrelia burgdorferi）による
感染に関連したライム病；トラコーマクラミジア（Chla
mydia trachomatis）、淋菌（Neiserria gonorrhea
e）、黄色ブドウ球菌（S.aureus）、肺炎連鎖球菌（S.p
neumoniae）、化膿連鎖球菌（S.pyogenes）、インフル
エンザ菌（H.influenzae）、又はリステリア属（Lister
ia）菌種による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙
嚢炎；鳥型結核菌（Mycobacterium avium）、又はマイ
コバクテリウム・イントラセルラーレ（Mycobacterium
intracellulare）による感染に関連した播種性鳥型結核
菌複合体（MAC）病；カンピロバクター・ジェジュニー
（Campylobacter jejuni）による感染に関連した胃腸
炎；クリプトスポリジウム属（Cryptosporidium）菌種
による感染に関連した腸原虫症；ヴィリダンス型連鎖球
菌による感染に関連した歯性感染；百日咳菌（Bordetel
la pertussis）による感染に関連した持続性咳；ウェル
シュ菌（Clostridium perfringens）又はバクテロイデ
ス属（Bacteroides）菌種による感染に関連したガス壊
疽；ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）又
はクラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumonia
e）による感染に関連したアテローム性動脈硬化などで
ある。動物において処置又は予防できる細菌感染及び原
虫感染、並びにそれらの感染に関連した障害は以下の通
りである。すなわち、パスツレラ・ヘモリティカ（P.ha
em.）、パスツレラ・マルトシダ（P.multocida）、マイ
コプラズマ・ボビス（Mycoplasma bovis）、又はボル
デテラ属（Bordetella）菌種による感染に関連したウシ
呼吸器疾患；大腸菌（E.coli）又は原虫（すなわち、コ
クシジウム、クリプトスポリジウムなど）による感染に
関連したウシ腸疾患；黄色ブドウ球菌（Staph.aureu
s）、ストレプトコッカス・ウベリス（Strep.uberi
s）、ストレプトコッカス・アガラクチエ（Strep.agala
ctiae）、ストレプトコッカス・ジスガラクチエ（Stre
p.dysgalactiae）、クレブシエラ属（Klebsiella）菌
種、コリネバクテリウム（Corynebacterium）、又は腸
球菌属（Enterococcus）菌種による感染に関連した乳牛
乳腺炎；アクチノバチルス・プリュロニューモニエ（A.
pleuro.）、パスツレラ・マルトシダ（P.multocida）、
又はマイコプラズマ属（Mycoplasma）菌種による感染に
関連したブタ呼吸器疾患；大腸菌（E.coli）、ラウソニ
ア・イントラセルラリス（Lawsonia intracellulari
s）、サルモネラ（Salmonella）、又はセルプリナ・ヒ
オジシンテリエ（Serpulina hyodyisinteriae）による
感染に関連したブタ腸疾患；フソバクテリウム属（Fuso
bacterium）菌種による感染に関連したウシ腐蹄症；大
腸菌（E.coli）による感染に関連したウシ子宮炎；フソ
バクテリウム・ネクロフォルム（Fusobacterium necrop
horum）又はバクテロイデス・ノドサス（Bacteroides n
odosus）による感染に関連したウシ毛いぼ；モラクセラ
・ボビス（Moraxella bovis）による感染に関連したウ
シ急性カタル性結膜炎；原虫（すなわち、ネオスポリウ
ム）による感染に関連したウシ早熟流産；大腸菌（E.co
li）による感染に関連したイヌ及びネコの尿路感染；表
皮ブドウ球菌（Staph.epidermidis）、スタフィロコッ
カス・インターメディウス（Staph.intermedius）、コ
アグラーゼ陰性ブドウ球菌（coagulase neg.Staph.）、
又はパスツレラ・マルトシダ（P.multocida）による感
染に関連したイヌ及びネコの皮膚及び軟組織感染；アル
カリゲネス属（Alcaligenes）菌種、バクテロイデス属
（Bacteroides）菌種、クロストリジウム属（Clostridi
um）菌種、エンテロバクター属（Enterobacter）菌種、
ユーバクテリウム（Eubacterium）、ペプトストレプト
コッカス（Peptostreptococcus）、ポルフィロモナス
（Porphyromonas）、又はプレボテラ（Prevotella）に
よる感染に関連したイヌ及びネコの歯科又は口腔感染な
どである。本発明の方法に従って処置又は予防できるそ
の他の細菌感染及び原虫感染、並びにそれらの感染に関
連した障害は、J.P.Sanfordらによる“The Sanford Gui
de To Antimicrobial Therapy"第26版（Antimicrobial
Therapy,Inc.,1996）を参照。
本発明は、また、R3が−CH2S（Ｏ）nR8、−CH2OR8、
又は−CH2NR8R15［式中、ｎ、R15、及びR8は前述の定義
の通り、ただしR3が−CH2S（Ｏ）nR8の場合、R8はＨで
はない］である前記式１の化合物又はその製薬学的に許
容しうる塩の調製法にも関する。調製法は、次式： ［式中、R1及びR4は前述の定義の通り］の化合物を、式
HSR8、HOR8、又はHNR15R8［式中、ｎ、R15及びR8は前述
の定義の通り］の化合物で処理し、その後、場合により
−SR8置換基を酸化して−Ｓ（Ｏ）R8又は−Ｓ（Ｏ）2R8
を形成させることを含む。
又は−CH2NR8R15［式中、ｎ、R15、及びR8は前述の定義
の通り、ただしR3が−CH2S（Ｏ）nR8の場合、R8はＨで
はない］である前記式１の化合物又はその製薬学的に許
容しうる塩の調製法にも関する。調製法は、次式： ［式中、R1及びR4は前述の定義の通り］の化合物を、式
HSR8、HOR8、又はHNR15R8［式中、ｎ、R15及びR8は前述
の定義の通り］の化合物で処理し、その後、場合により
−SR8置換基を酸化して−Ｓ（Ｏ）R8又は−Ｓ（Ｏ）2R8
を形成させることを含む。
式１の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩の上記
調製法の別の態様において、上記式５の化合物は、次
式： ［式中、R1及びR4は前述の定義の通り］の化合物を、カ
リウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、1,1,3,
3−テトラメチルグアニジン、1,8−ジアザビシクロ［5.
4.0］ウンデク−７−エン（1,8−diazabicyclo［5.4.
0］undec−７−ene）、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］
ノン−５−エン（1,5−diazabicyclo［4.3.0］non−５
−ene）、カリウムヘキサメチルジシラジド（KHMDS）、
カリウムエトキシド、又はナトリウムメトキシド、好ま
しくはKHMDS又は水素化ナトリウムのようなナトリウム
含有塩基などの塩基の存在下で、（CH3）3S（Ｏ）nX
2［式中、ｎは０又は１、X2はハロ、−BF4、又は−P
F6、好ましくはヨード又は−BF4］で処理することによ
って調製される。
調製法の別の態様において、上記式５の化合物は、次
式： ［式中、R1及びR4は前述の定義の通り］の化合物を、カ
リウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、1,1,3,
3−テトラメチルグアニジン、1,8−ジアザビシクロ［5.
4.0］ウンデク−７−エン（1,8−diazabicyclo［5.4.
0］undec−７−ene）、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］
ノン−５−エン（1,5−diazabicyclo［4.3.0］non−５
−ene）、カリウムヘキサメチルジシラジド（KHMDS）、
カリウムエトキシド、又はナトリウムメトキシド、好ま
しくはKHMDS又は水素化ナトリウムのようなナトリウム
含有塩基などの塩基の存在下で、（CH3）3S（Ｏ）nX
2［式中、ｎは０又は１、X2はハロ、−BF4、又は−P
F6、好ましくはヨード又は−BF4］で処理することによ
って調製される。
本発明は、また、前述のように、上記式１の化合物及
びその製薬学的に許容しうる塩の調製に有用な上記式４
及び５の化合物にも関する。
びその製薬学的に許容しうる塩の調製に有用な上記式４
及び５の化合物にも関する。
本明細書中で用いている“ヒドロキシ保護基”という
用語は、別途記載のない限り、アセチル、ベンジルオキ
シカルボニル、及び当業者に周知の各種ヒドロキシ保護
基を含む。各種ヒドロキシ保護基は、T.W.Greene,P.G.
M.Wuts,“Protective Groups In Organic Synthesis"
（J.Wiley ＆ Sons,1991）に引用されている基を含む。
用語は、別途記載のない限り、アセチル、ベンジルオキ
シカルボニル、及び当業者に周知の各種ヒドロキシ保護
基を含む。各種ヒドロキシ保護基は、T.W.Greene,P.G.
M.Wuts,“Protective Groups In Organic Synthesis"
（J.Wiley ＆ Sons,1991）に引用されている基を含む。
本明細書中で用いている“ハロ”という用語は、別途
記載のない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨー
ドを含む。
記載のない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨー
ドを含む。
本明細書中で用いている“アルキル”という用語は、
別途記載のない限り、直鎖、環状、又は分枝部を有する
飽和一価炭化水素ラジカル、又はそれらの混合物を含
む。環状部を意図する場合、前記アルキル中には少なく
とも３個の炭素が存在しなければならないことは承知の
通りである。そのような環状部は、シクロプロピル、シ
クロブチル、及びシクロペンチルを含む。
別途記載のない限り、直鎖、環状、又は分枝部を有する
飽和一価炭化水素ラジカル、又はそれらの混合物を含
む。環状部を意図する場合、前記アルキル中には少なく
とも３個の炭素が存在しなければならないことは承知の
通りである。そのような環状部は、シクロプロピル、シ
クロブチル、及びシクロペンチルを含む。
本明細書中で用いている“アルコキシ”という用語
は、別途記載のない限り、−Ｏ−アルキル基を含む。ア
ルキルは前述の定義の通りである。
は、別途記載のない限り、−Ｏ−アルキル基を含む。ア
ルキルは前述の定義の通りである。
本明細書中で用いている“アリール”という用語は、
別途記載のない限り、芳香族炭化水素から１個の水素を
除去して誘導された有機ラジカル、例えばフェニル又は
ナフチルを含む。
別途記載のない限り、芳香族炭化水素から１個の水素を
除去して誘導された有機ラジカル、例えばフェニル又は
ナフチルを含む。
本明細書中で用いている“５〜10員環のヘテロアリー
ル”という用語は、別途記載のない限り、Ｏ、Ｓ、及び
Ｎからそれぞれ選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有す
る芳香族複素環基を含み、各複素環基は、その環系に５
〜10個の原子を有する。適切な５〜10員環のヘテロアリ
ール基は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、
ピラゾリル、（1,2,3）−及び（1,2,4）−トリアゾリ
ル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イ
ソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、及びチアゾ
リルを含む。
ル”という用語は、別途記載のない限り、Ｏ、Ｓ、及び
Ｎからそれぞれ選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有す
る芳香族複素環基を含み、各複素環基は、その環系に５
〜10個の原子を有する。適切な５〜10員環のヘテロアリ
ール基は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、
ピラゾリル、（1,2,3）−及び（1,2,4）−トリアゾリ
ル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イ
ソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、及びチアゾ
リルを含む。
本明細書中で用いている“製薬学的に許容しうる塩”
という語句は、別途記載のない限り、本発明の化合物中
に存在することのできる酸性基又は塩基性基の塩を含
む。本質的に塩基性である本発明の化合物は、各種の無
機酸及び有機酸と様々な塩を形成できる。本発明のこの
ような塩基性化合物の、製薬学的に許容しうる酸付加塩
の調製に使用できる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち
製薬学的に許容しうるアニオンを含む塩、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、
硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性
クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素
塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲ
ンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン
酸塩（glucaronate）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、
グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、及びパモエート［すなわち、1,1'−メチレン−ビス
−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］を形成する
酸である。アミノ部を含む本発明の化合物は、前述の酸
のほか、各種のアミノ酸と製薬学的に許容しうる塩を形
成できる。
という語句は、別途記載のない限り、本発明の化合物中
に存在することのできる酸性基又は塩基性基の塩を含
む。本質的に塩基性である本発明の化合物は、各種の無
機酸及び有機酸と様々な塩を形成できる。本発明のこの
ような塩基性化合物の、製薬学的に許容しうる酸付加塩
の調製に使用できる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち
製薬学的に許容しうるアニオンを含む塩、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、
硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性
クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素
塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲ
ンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン
酸塩（glucaronate）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、
グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、及びパモエート［すなわち、1,1'−メチレン−ビス
−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］を形成する
酸である。アミノ部を含む本発明の化合物は、前述の酸
のほか、各種のアミノ酸と製薬学的に許容しうる塩を形
成できる。
本質的に酸性である本発明の化合物は、製薬学的に許
容しうる各種のカチオンと塩基性塩を形成することがで
きる。そのような塩の例は、本発明の化合物のアルカリ
金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マ
グネシウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩を含む。
容しうる各種のカチオンと塩基性塩を形成することがで
きる。そのような塩の例は、本発明の化合物のアルカリ
金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マ
グネシウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩を含む。
本発明のある種の化合物は不斉中心を有してもよく、
従って異なるエナンチオマー及びジアステレオマーの形
態で存在する。本発明は、本発明の化合物のすべての光
学異性体及び立体異性体、及びそれらの混合物の使用、
並びにそれらを使用又は含有するすべての薬剤組成物及
び処置法に関する。
従って異なるエナンチオマー及びジアステレオマーの形
態で存在する。本発明は、本発明の化合物のすべての光
学異性体及び立体異性体、及びそれらの混合物の使用、
並びにそれらを使用又は含有するすべての薬剤組成物及
び処置法に関する。
本発明は、１個以上の水素、炭素、又はその他の原子
がそれらの同位体で置換された本発明の化合物、及びそ
の製薬学的に許容しうる塩を含む。このような化合物
は、代謝薬物動態研究及び結合アッセイにおける研究及
び診断ツールとして有用となりうる。
がそれらの同位体で置換された本発明の化合物、及びそ
の製薬学的に許容しうる塩を含む。このような化合物
は、代謝薬物動態研究及び結合アッセイにおける研究及
び診断ツールとして有用となりうる。
発明の詳細な説明 本発明の化合物は、以下のスキーム１〜３、及びそれ
に続く説明に従って調製することができる。
に続く説明に従って調製することができる。
本発明の化合物は容易に調製される。前述のスキーム
を参照しながら説明する。式２の出発化合物は、先に引
用した米国特許第4,474,768号及び同第4,517,359号に記
載された合成法を含む、当業者に周知の一つ以上の方法
によって調製できる。スキーム１のステップ１におい
て、式２の化合物を、外部塩基の不在下、ジクロロメタ
ン中で１当量の無水酢酸で処理することにより、Ｃ−2'
のヒドロキシ基が選択的に保護され、R4がアセチルであ
る式３の化合物が提供できる。アセチル保護基は、式３
の化合物を23〜65℃で10〜48時間メタノールで処理する
ことにより除去できる。Ｃ−2'のヒドロキシは、当業者
に周知の、例えばベンジルオキシカルボニル（Cbz）基
のような他のヒドロキシ保護基で保護してもよい。Ｃ−
9aのアミノ基も、以後の合成のための改変を実施する前
に保護を必要としうる。アミノ部の適切な保護基は、Cb
z及びｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）基である。Ｃ
−9aのアミノ基を保護するには、マクロライドを、無水
テトラヒドロフラン（THF）中でｔ−ブチルジカーボネ
ート、又はベンジルオキシカルボニルＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル、又はベンジルクロロホルメート
で処理し、該アミノ基をそのｔ−ブチルカーバーメート
又はベンジルカーバメートとして保護すればよい。Ｃ−
9aアミノとＣ−2'ヒドロキシはいずれも、式２の化合物
をTHF及び水の中でベンジルクロロホルメートで処理す
ることにより、ワンステップでCbz基で選択的に保護で
きる。Boc基は酸処理により、Cbz基は従来の接触水素化
により除去できる。以下の説明中、Ｃ−9aのアミノ部と
Ｃ−2'のヒドロキシ基は、当業者が適切と考えるとおり
に保護され、また脱保護されると仮定する。
を参照しながら説明する。式２の出発化合物は、先に引
用した米国特許第4,474,768号及び同第4,517,359号に記
載された合成法を含む、当業者に周知の一つ以上の方法
によって調製できる。スキーム１のステップ１におい
て、式２の化合物を、外部塩基の不在下、ジクロロメタ
ン中で１当量の無水酢酸で処理することにより、Ｃ−2'
のヒドロキシ基が選択的に保護され、R4がアセチルであ
る式３の化合物が提供できる。アセチル保護基は、式３
の化合物を23〜65℃で10〜48時間メタノールで処理する
ことにより除去できる。Ｃ−2'のヒドロキシは、当業者
に周知の、例えばベンジルオキシカルボニル（Cbz）基
のような他のヒドロキシ保護基で保護してもよい。Ｃ−
9aのアミノ基も、以後の合成のための改変を実施する前
に保護を必要としうる。アミノ部の適切な保護基は、Cb
z及びｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）基である。Ｃ
−9aのアミノ基を保護するには、マクロライドを、無水
テトラヒドロフラン（THF）中でｔ−ブチルジカーボネ
ート、又はベンジルオキシカルボニルＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル、又はベンジルクロロホルメート
で処理し、該アミノ基をそのｔ−ブチルカーバーメート
又はベンジルカーバメートとして保護すればよい。Ｃ−
9aアミノとＣ−2'ヒドロキシはいずれも、式２の化合物
をTHF及び水の中でベンジルクロロホルメートで処理す
ることにより、ワンステップでCbz基で選択的に保護で
きる。Boc基は酸処理により、Cbz基は従来の接触水素化
により除去できる。以下の説明中、Ｃ−9aのアミノ部と
Ｃ−2'のヒドロキシ基は、当業者が適切と考えるとおり
に保護され、また脱保護されると仮定する。
スキーム１のステップ２において、式３の化合物のＣ
−4"のヒドロキシ基は、Journal of Antibiotics,1988,
1029〜1047ページに記載の一つ以上の方法を含む、当業
者に周知の方法によって、対応するケトンに酸化され
る。例えば、式４のケトンは、DMSO及び適当な活性化剤
を用いて調製できる。酸化のための典型的な反応条件
は、（ａ）Ｎ−エチル−N'−（N,N−ジメチルアミノプ
ロピル）カーボジイミド及びDMSOをピリジニウムトリフ
ルオロアセテートの存在下で使用するMoffatt酸化法；
又は（ｂ）CH2Cl2中のオキサリルクロリド及びDMSOに次
いでトリエチルアミンの添加、あるいはCH2Cl2中の無水
トリフルオロ酢酸及びDMSOに次いでトリエチルアミンの
添加をするSwern酸化法を含む。スキーム１のステップ
３において、式４の化合物を、THF、エチレングリコー
ルジメチルエーテル（DME）、ジイソプロピルエーテ
ル、トルエン、ジエチルエーテル、又はテトラメチルエ
チレンジアミン（TMEDA）、ヘキサン、又は前記溶媒の
２つ以上の混合物のような溶媒、好ましくはエーテル溶
媒中で、約−78℃〜約室温（20〜25℃）の温度範囲で、
R3MgX1又はR3−Li及びMg（X1）２［式中、X1はクロロ又
はブロモのようなハライド］で処理し、R2がヒドロキシ
で、R1、R3、及びR4が前述の定義の通りの式１の化合物
を得る。
−4"のヒドロキシ基は、Journal of Antibiotics,1988,
1029〜1047ページに記載の一つ以上の方法を含む、当業
者に周知の方法によって、対応するケトンに酸化され
る。例えば、式４のケトンは、DMSO及び適当な活性化剤
を用いて調製できる。酸化のための典型的な反応条件
は、（ａ）Ｎ−エチル−N'−（N,N−ジメチルアミノプ
ロピル）カーボジイミド及びDMSOをピリジニウムトリフ
ルオロアセテートの存在下で使用するMoffatt酸化法；
又は（ｂ）CH2Cl2中のオキサリルクロリド及びDMSOに次
いでトリエチルアミンの添加、あるいはCH2Cl2中の無水
トリフルオロ酢酸及びDMSOに次いでトリエチルアミンの
添加をするSwern酸化法を含む。スキーム１のステップ
３において、式４の化合物を、THF、エチレングリコー
ルジメチルエーテル（DME）、ジイソプロピルエーテ
ル、トルエン、ジエチルエーテル、又はテトラメチルエ
チレンジアミン（TMEDA）、ヘキサン、又は前記溶媒の
２つ以上の混合物のような溶媒、好ましくはエーテル溶
媒中で、約−78℃〜約室温（20〜25℃）の温度範囲で、
R3MgX1又はR3−Li及びMg（X1）２［式中、X1はクロロ又
はブロモのようなハライド］で処理し、R2がヒドロキシ
で、R1、R3、及びR4が前述の定義の通りの式１の化合物
を得る。
スキーム２は、式１の化合物をエポキシド中間体を用
いて調製する方法を示している。スキーム２のステップ
１において、式５の化合物は２種類の方法によって生成
させることができる。第一の方法（方法Ａ）では、式４
の化合物を、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムte
rt−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリ
ウム、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン、1,8−ジアザ
ビシクロ［5.4.0］ウンデス−７−エン（1,8−diazabic
yclo［5.4.0］undec−７−ene）、1,5−ジアザビシクロ
［4.3.0］ノン−５−エン（1,5−diazabicyclo［4.3.
0］non−５−ene）、カリウムエトキシド、又はナトリ
ウムメトキシド、好ましくは水素化ナトリウムのような
ナトリウム含有塩基などの塩基の存在下、THF、エーテ
ル溶媒、ジメチルホルムアミド（DMF）、又はメチルス
ルホキシド（DMSO）、又は前記溶媒の２つ以上の混合物
のような溶媒中で、約０〜約60℃の範囲内の温度で、
（CH3）3S（Ｏ）X2［式中、X2はハロ、−BF4、又は−PF
6、好ましくはヨード］を用いて処理すると、以下のよ
うな配置のエポキシド部が優勢であろう式５の化合物が
生成する。
いて調製する方法を示している。スキーム２のステップ
１において、式５の化合物は２種類の方法によって生成
させることができる。第一の方法（方法Ａ）では、式４
の化合物を、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムte
rt−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリ
ウム、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン、1,8−ジアザ
ビシクロ［5.4.0］ウンデス−７−エン（1,8−diazabic
yclo［5.4.0］undec−７−ene）、1,5−ジアザビシクロ
［4.3.0］ノン−５−エン（1,5−diazabicyclo［4.3.
0］non−５−ene）、カリウムエトキシド、又はナトリ
ウムメトキシド、好ましくは水素化ナトリウムのような
ナトリウム含有塩基などの塩基の存在下、THF、エーテ
ル溶媒、ジメチルホルムアミド（DMF）、又はメチルス
ルホキシド（DMSO）、又は前記溶媒の２つ以上の混合物
のような溶媒中で、約０〜約60℃の範囲内の温度で、
（CH3）3S（Ｏ）X2［式中、X2はハロ、−BF4、又は−PF
6、好ましくはヨード］を用いて処理すると、以下のよ
うな配置のエポキシド部が優勢であろう式５の化合物が
生成する。
第二の方法（方法Ｂ）では、式４の化合物を、カリウ
ムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウ
ムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、1,1,3,3−テ
トラメチルグアニジン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］
ウンデス−７−エン（1,8−diazabicyclo［5.4.0］unde
c−７−ene）、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５
−エン（1,5−diazabicyclo［4.3.0］non−５−ene）、
カリウムエトキシド、カリウムヘキサメチルジシラジド
（KHMDS）、又はナトリウムメトキシド、好ましくはKHM
DSのような塩基の存在下、THF、エーテル溶媒、DMF、又
はDMSO、又は前記溶媒の２つ以上の混合物のような溶媒
中で、約−78〜約60℃の範囲内の温度で、（CH3）3SX2
［式中、X2はハロ、−BF4、又は−PF6、好ましくは−BF
4］を用いて処理すると、以下のような配置のエポキシ
ド部が優勢であろう式５の化合物が生成する。
ムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウ
ムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、1,1,3,3−テ
トラメチルグアニジン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］
ウンデス−７−エン（1,8−diazabicyclo［5.4.0］unde
c−７−ene）、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５
−エン（1,5−diazabicyclo［4.3.0］non−５−ene）、
カリウムエトキシド、カリウムヘキサメチルジシラジド
（KHMDS）、又はナトリウムメトキシド、好ましくはKHM
DSのような塩基の存在下、THF、エーテル溶媒、DMF、又
はDMSO、又は前記溶媒の２つ以上の混合物のような溶媒
中で、約−78〜約60℃の範囲内の温度で、（CH3）3SX2
［式中、X2はハロ、−BF4、又は−PF6、好ましくは−BF
4］を用いて処理すると、以下のような配置のエポキシ
ド部が優勢であろう式５の化合物が生成する。
スキーム２のステップ２において、式５の化合物は、
R2がヒドロキシで、R3がメチレン基を介してＣ−4"の炭
素に結合している基、例えばR3が−CH2NR15R8又は−CH2
S（Ｏ）nR8［式中、ｎ、R15、及びR8は前述の定義の通
り］である、式１の化合物に転化できる。R3が−CH2NR
15R8である式１の化合物を調製するには、式５の化合物
を、水、メタノール、又はTHF、又は前記溶媒の混合物
のような極性溶媒の不在下又は存在下、約室温〜約100
℃、好ましくは約60℃で、場合によりハライド試薬、例
えばヨウ化カリウム、過塩素酸リチウム、過塩素酸マグ
ネシウム、リチウムテトラフルオロボレート、ピリジニ
ウムヒドロクロリド、又はヨウ化テトラブチルアンモニ
ウムのようなハロゲン化テトラアルキルアンモニウムの
存在下で、式HNR15R8［式中、R15及びR8は前述の定義の
通り］の化合物を用いて処理すればよい。R3が−CH2S
（Ｏ）nR8［式中、ｎ及びR8は前述の定義の通り］であ
る式１の化合物を調製するには、式５の化合物を、K2CO
3、KI、又はナトリウムメトキシドの存在下、メタノー
ル、ベンゼン、又はトルエンのような芳香族溶媒中で、
約室温〜約120℃で、式HSR8の化合物を用いて処理すれ
ばよい。イオウ部は、当業者に周知の方法によって、−
SO−又は−SO2−に酸化するのが適切であろう。R3が−C
H2SR8で、R8が−（CH2）qCR11R12（CH2）rNR13R14［前
記R8基の置換基は前述の定義の通り］である式１の化合
物を調製するには、式５の化合物を、式HS−（CH2）qCR
11R12（CH2）ｒ−NPhth［式中、NPhthは、フタルイミド
を表す］の化合物とヨウ化カリウムで処理し、その後フ
タルイミド部を除去すると、R3が−CH2S（CH2）qCR11R
12（CH2）rNH2である式１の化合物を得ることができ
る。フタルイミド部は、必要であればさらに改変しても
よい。同一又は類似の方法を用いて、R3が−CH2NR15R8
で、R8が−（CH2）qCR11R12（CH2）rNR13R14である式１
の化合物は、式５の化合物を、式HNR9−（CH2）qCR11R
12（CH2）ｒ−NR13R14の化合物、又は式H2N−（CH2）qC
R11R12（CH2）ｒ−NH2の化合物のいずれかで処理し、次
いで窒素原子の還元的アルキル化をすることにより調製
できる。同一又は類似の方法を用いて、R3が−CH2OR
8で、R8が前述の定義の通りである式１の化合物は、式
５の化合物を式HOR8の化合物で処理することにより調製
できる。
R2がヒドロキシで、R3がメチレン基を介してＣ−4"の炭
素に結合している基、例えばR3が−CH2NR15R8又は−CH2
S（Ｏ）nR8［式中、ｎ、R15、及びR8は前述の定義の通
り］である、式１の化合物に転化できる。R3が−CH2NR
15R8である式１の化合物を調製するには、式５の化合物
を、水、メタノール、又はTHF、又は前記溶媒の混合物
のような極性溶媒の不在下又は存在下、約室温〜約100
℃、好ましくは約60℃で、場合によりハライド試薬、例
えばヨウ化カリウム、過塩素酸リチウム、過塩素酸マグ
ネシウム、リチウムテトラフルオロボレート、ピリジニ
ウムヒドロクロリド、又はヨウ化テトラブチルアンモニ
ウムのようなハロゲン化テトラアルキルアンモニウムの
存在下で、式HNR15R8［式中、R15及びR8は前述の定義の
通り］の化合物を用いて処理すればよい。R3が−CH2S
（Ｏ）nR8［式中、ｎ及びR8は前述の定義の通り］であ
る式１の化合物を調製するには、式５の化合物を、K2CO
3、KI、又はナトリウムメトキシドの存在下、メタノー
ル、ベンゼン、又はトルエンのような芳香族溶媒中で、
約室温〜約120℃で、式HSR8の化合物を用いて処理すれ
ばよい。イオウ部は、当業者に周知の方法によって、−
SO−又は−SO2−に酸化するのが適切であろう。R3が−C
H2SR8で、R8が−（CH2）qCR11R12（CH2）rNR13R14［前
記R8基の置換基は前述の定義の通り］である式１の化合
物を調製するには、式５の化合物を、式HS−（CH2）qCR
11R12（CH2）ｒ−NPhth［式中、NPhthは、フタルイミド
を表す］の化合物とヨウ化カリウムで処理し、その後フ
タルイミド部を除去すると、R3が−CH2S（CH2）qCR11R
12（CH2）rNH2である式１の化合物を得ることができ
る。フタルイミド部は、必要であればさらに改変しても
よい。同一又は類似の方法を用いて、R3が−CH2NR15R8
で、R8が−（CH2）qCR11R12（CH2）rNR13R14である式１
の化合物は、式５の化合物を、式HNR9−（CH2）qCR11R
12（CH2）ｒ−NR13R14の化合物、又は式H2N−（CH2）qC
R11R12（CH2）ｒ−NH2の化合物のいずれかで処理し、次
いで窒素原子の還元的アルキル化をすることにより調製
できる。同一又は類似の方法を用いて、R3が−CH2OR
8で、R8が前述の定義の通りである式１の化合物は、式
５の化合物を式HOR8の化合物で処理することにより調製
できる。
スキーム３は、R2とR3が一緒になってオキサゾリル部
を形成する式１の化合物の調製法を示している。スキー
ム３のステップ１において、式５の化合物を、NH4Clの
存在下、メタノール又は水、又はこの２つの溶媒の混合
物中で、約０〜約100℃、好ましくは約80℃で、アジ化
ナトリウムで処理すると、式６の化合物が得られる。ス
キーム３のステップ２において、式６の化合物は、従来
の接触水素化によって対応するアミンである式７の化合
物に転化できる。この接触水素化は、好ましくは、H2雰
囲気下（1atm）でPd（10％、炭素上）粉末を用いて実施
する。得られた式７のアミンは、還元的アミノ化のよう
な従来の合成法を用いて、R3が−CH2NR15R8である式１
の様々な化合物に転化できる。
を形成する式１の化合物の調製法を示している。スキー
ム３のステップ１において、式５の化合物を、NH4Clの
存在下、メタノール又は水、又はこの２つの溶媒の混合
物中で、約０〜約100℃、好ましくは約80℃で、アジ化
ナトリウムで処理すると、式６の化合物が得られる。ス
キーム３のステップ２において、式６の化合物は、従来
の接触水素化によって対応するアミンである式７の化合
物に転化できる。この接触水素化は、好ましくは、H2雰
囲気下（1atm）でPd（10％、炭素上）粉末を用いて実施
する。得られた式７のアミンは、還元的アミノ化のよう
な従来の合成法を用いて、R3が−CH2NR15R8である式１
の様々な化合物に転化できる。
スキーム３のステップ３において、式７の化合物は、
式７の化合物を、HCl、又はZnCl2もしくはBF4Et3Oのよ
うなルイス酸などの酸、あるいはNaOH又はTEAのような
塩基の存在下又は不在下、THF、クロロ炭化水素（例え
ばCH2Cl2又はクロロベンゼン）のような溶媒中で、約室
温〜還流温度で、式R5−CN、R5−Ｃ＝Ｎ（OCH3）、R5−
Ｃ＝Ｎ（OC2H5）、R5−Ｃ（Ｏ）Cl、又はR5−CO2H［式
中、R5は前述の定義の通り、ただしNH2以外］の化合物
で処理することにより、図示されているようにR2とR3が
一緒になった式１の化合物に転化できる。あるいは、式
７の化合物は、スキーム３のステップ４及び５に示した
ように進むこともできる。スキーム３のステップ４で
は、式７の化合物を、塩化メチレン中で、約０℃〜室温
でチオカルボニルジイミダゾールを用いて処理すること
により、式13の化合物を得る。スキーム３のステップ５
では、式13の化合物を、メタノール又はアセトン、又は
この２つの溶媒の混合物などの溶媒中で、約０℃〜室温
で、R5−X1［式中、X1はブロモ又はヨードのようなハラ
イド］とナトリウムメトキシドのような塩基を用いて処
理する。
式７の化合物を、HCl、又はZnCl2もしくはBF4Et3Oのよ
うなルイス酸などの酸、あるいはNaOH又はTEAのような
塩基の存在下又は不在下、THF、クロロ炭化水素（例え
ばCH2Cl2又はクロロベンゼン）のような溶媒中で、約室
温〜還流温度で、式R5−CN、R5−Ｃ＝Ｎ（OCH3）、R5−
Ｃ＝Ｎ（OC2H5）、R5−Ｃ（Ｏ）Cl、又はR5−CO2H［式
中、R5は前述の定義の通り、ただしNH2以外］の化合物
で処理することにより、図示されているようにR2とR3が
一緒になった式１の化合物に転化できる。あるいは、式
７の化合物は、スキーム３のステップ４及び５に示した
ように進むこともできる。スキーム３のステップ４で
は、式７の化合物を、塩化メチレン中で、約０℃〜室温
でチオカルボニルジイミダゾールを用いて処理すること
により、式13の化合物を得る。スキーム３のステップ５
では、式13の化合物を、メタノール又はアセトン、又は
この２つの溶媒の混合物などの溶媒中で、約０℃〜室温
で、R5−X1［式中、X1はブロモ又はヨードのようなハラ
イド］とナトリウムメトキシドのような塩基を用いて処
理する。
本発明の化合物は不斉炭素原子を有していてもよく、
従って異なるエナンチオマー及びジアステレオマーの形
態で存在する。ジアステレオマー混合物は、その物理化
学的相違に基づいて、当業者に公知の方法、例えばクロ
マトグラフィー又は分別結晶などにより、個々のジアス
テレオマーに分離できる。エナンチオマーは、エナンチ
オマー混合物を適当な光学活性化合物（例えばアルコー
ル）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、
このジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマ
ーを対応する純エナンチオマーに変換（例えば加水分
解）することによって分離できる。ジアステレオマー混
合物及び純エナンチオマーを含む、これらすべての異性
体の使用は、本発明の一部であるとみなす。
従って異なるエナンチオマー及びジアステレオマーの形
態で存在する。ジアステレオマー混合物は、その物理化
学的相違に基づいて、当業者に公知の方法、例えばクロ
マトグラフィー又は分別結晶などにより、個々のジアス
テレオマーに分離できる。エナンチオマーは、エナンチ
オマー混合物を適当な光学活性化合物（例えばアルコー
ル）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、
このジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマ
ーを対応する純エナンチオマーに変換（例えば加水分
解）することによって分離できる。ジアステレオマー混
合物及び純エナンチオマーを含む、これらすべての異性
体の使用は、本発明の一部であるとみなす。
本質的に塩基性である本発明の化合物は、各種の無機
酸及び有機酸と様々な塩を形成することができる。これ
らの塩は、哺乳類への投与用として製薬学的に許容しう
るものに違いないが、実際的には、本発明の化合物を反
応混合物から製薬学的に許容しえない塩としてまず単離
し、次いで、単にこれをアルカリ試薬で処理することに
よって遊離の塩基性化合物に戻し、その後この遊離塩基
を製薬学的に許容しうる酸付加塩に転化するのが望まし
いことが多い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、該
塩基性化合物を、水性溶媒媒体又は適切な有機溶媒、例
えばメタノール又はエタノール中で、実質的に同等量の
選ばれた鉱酸又は有機酸で処理することにより容易に調
製される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩
が容易に得られる。所望の塩は、有機溶媒中の遊離塩基
溶液から、該溶液に適当な鉱酸又は有機酸を添加するこ
とにより、析出させることもできる。
酸及び有機酸と様々な塩を形成することができる。これ
らの塩は、哺乳類への投与用として製薬学的に許容しう
るものに違いないが、実際的には、本発明の化合物を反
応混合物から製薬学的に許容しえない塩としてまず単離
し、次いで、単にこれをアルカリ試薬で処理することに
よって遊離の塩基性化合物に戻し、その後この遊離塩基
を製薬学的に許容しうる酸付加塩に転化するのが望まし
いことが多い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、該
塩基性化合物を、水性溶媒媒体又は適切な有機溶媒、例
えばメタノール又はエタノール中で、実質的に同等量の
選ばれた鉱酸又は有機酸で処理することにより容易に調
製される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩
が容易に得られる。所望の塩は、有機溶媒中の遊離塩基
溶液から、該溶液に適当な鉱酸又は有機酸を添加するこ
とにより、析出させることもできる。
本質的に酸性である本発明の化合物は、各種のカチオ
ンと塩基性塩を形成することができる。哺乳類、魚類、
又は鳥類に投与する予定の化合物にとって、これらの塩
は製薬学的に許容されうるものでなければならない。製
薬学的に許容しうる塩が必要である場合、まず本発明の
化合物を反応混合物から製薬学的に許容しえない塩とし
て単離し、次いで、これを、製薬学的に許容し得ない酸
付加塩を製薬学的に許容しうる塩への転化に関して前述
したのと類似の方法で、製薬学的に許容しうる塩に転化
するのが望ましいと思われる。塩基性塩の例は、アルカ
リ金属又はアルカリ土類金属の塩、特にナトリウム塩、
アミン塩、及びカリウム塩を含む。これらの塩はいずれ
も従来技術によって調製される。製薬学的に許容しうる
本発明の塩基性塩を調製するための試薬として使用され
る化学塩基は、本発明の酸性化合物と非毒性の塩基性塩
を形成するものである。そのような非毒性の塩基性塩
は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、各種アミンのカチオンなどのような製薬学的に許容
しうるカチオンから誘導されるものを含む。これらの塩
は、対応する酸性化合物を、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、各種アミンのカチオンなどの
ようなカチオンを有する所望の製薬学的に許容しうる塩
基を含有する水溶液で処理し、次いで、得られた溶液を
好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより、容易に調
製できる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶
液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、
得られた溶液を前述したのと同様の方法で蒸発乾固する
ことにより調製することもできる。いずれの場合も、反
応の完了と所望の最終生成物の最大収量を保証するため
に、化学量論量の試薬を使用するのが好ましい。
ンと塩基性塩を形成することができる。哺乳類、魚類、
又は鳥類に投与する予定の化合物にとって、これらの塩
は製薬学的に許容されうるものでなければならない。製
薬学的に許容しうる塩が必要である場合、まず本発明の
化合物を反応混合物から製薬学的に許容しえない塩とし
て単離し、次いで、これを、製薬学的に許容し得ない酸
付加塩を製薬学的に許容しうる塩への転化に関して前述
したのと類似の方法で、製薬学的に許容しうる塩に転化
するのが望ましいと思われる。塩基性塩の例は、アルカ
リ金属又はアルカリ土類金属の塩、特にナトリウム塩、
アミン塩、及びカリウム塩を含む。これらの塩はいずれ
も従来技術によって調製される。製薬学的に許容しうる
本発明の塩基性塩を調製するための試薬として使用され
る化学塩基は、本発明の酸性化合物と非毒性の塩基性塩
を形成するものである。そのような非毒性の塩基性塩
は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、各種アミンのカチオンなどのような製薬学的に許容
しうるカチオンから誘導されるものを含む。これらの塩
は、対応する酸性化合物を、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、各種アミンのカチオンなどの
ようなカチオンを有する所望の製薬学的に許容しうる塩
基を含有する水溶液で処理し、次いで、得られた溶液を
好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより、容易に調
製できる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶
液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、
得られた溶液を前述したのと同様の方法で蒸発乾固する
ことにより調製することもできる。いずれの場合も、反
応の完了と所望の最終生成物の最大収量を保証するため
に、化学量論量の試薬を使用するのが好ましい。
本発明の化合物の、細菌病原体及び原虫病原体に対す
る抗菌活性及び抗原虫活性は、本化合物の、ヒト病原体
（アッセイＩ）又は動物病原体（アッセイII及びIII）
の特定菌株の成長を阻害する能力によって示される。
る抗菌活性及び抗原虫活性は、本化合物の、ヒト病原体
（アッセイＩ）又は動物病原体（アッセイII及びIII）
の特定菌株の成長を阻害する能力によって示される。
アッセイＩ 以下に記載するアッセイＩは、従来の方法論及び解釈
基準を採用しており、マクロライド耐性の特定機構を回
避する化合物に導き得る化学的改変のための方向性を提
供するように設計されている。アッセイＩでは、これま
でに特徴付けされたマクロライド耐性機構の代表を含
め、多様な標的病原体種が含まれるように菌株のパネル
が集められている。このパネルを使用すると、薬効、活
性のスペクトル、及び耐性機構を回避するのに必要と思
われる構造上の要素又は改変に関する、化学構造／活性
関係の測定ができる。スクリーニングパネルを構成する
細菌病原体を以下の表に示す。多くの場合、マクロライ
ド感受性親株も、それから誘導されたマクロライド耐性
株も、化合物の耐性機構回避能力をより正確に評価する
ために利用することができる。ermA/ermB/ermCと表示さ
れる遺伝子を含む菌株は、マクロライド、リンコサミ
ド、及びストレプトグラミンＢ抗生物質に対して耐性が
ある。これは、Ermメチラーゼによって23S rRNA分子が
改変（メチル化）されるため、それによって一般的にこ
れら３種類の構造クラスの結合がいずれも妨げられるか
らである。これまでに、マクロライド流出に関して２種
類の説明がなされている。msrAは、マクロライド及びス
トレプトグラミンの侵入を妨害する、ブドウ球菌の流出
システムの成分をコード化するが、mefA/Eは、マクロラ
イドだけを流出させるとみられる膜通過タンパクをコー
ド化する。マクロライド抗生物質の不活化は、2'−ヒド
ロキシルのリン酸化（mph）、又は大環状ラクトンの開
裂（エステラーゼ）のいずれかが介在して発生しうる。
菌株は、従来のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）技術及び
／又は耐性決定因子の配列決定を用いて特徴付けするこ
とができる。本願におけるPCR技術の使用に関しては、
J.Sutcliffeらによる“Detection Of Erythromycin−Re
sistant Determinants By PCR",Antimicrobial Agents
and Chemotherapy,40（11）,2562〜2566（1996）に記載
されている。アッセイは、マイクロタイタートレイ中で
実施し、The National Committee for Clinical Labora
tory Standards（NCCLS）発行のPerformance Standards
for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests−Sixt
h Edition;Approved Standardに従って解釈した。すな
わち、最小阻止濃度（MIC）を用いて菌株を比較する。
化合物は、まず、ジメチルスルホキシド（DMSO）中に溶
解し、40mg/mlのストック溶液とする。
基準を採用しており、マクロライド耐性の特定機構を回
避する化合物に導き得る化学的改変のための方向性を提
供するように設計されている。アッセイＩでは、これま
でに特徴付けされたマクロライド耐性機構の代表を含
め、多様な標的病原体種が含まれるように菌株のパネル
が集められている。このパネルを使用すると、薬効、活
性のスペクトル、及び耐性機構を回避するのに必要と思
われる構造上の要素又は改変に関する、化学構造／活性
関係の測定ができる。スクリーニングパネルを構成する
細菌病原体を以下の表に示す。多くの場合、マクロライ
ド感受性親株も、それから誘導されたマクロライド耐性
株も、化合物の耐性機構回避能力をより正確に評価する
ために利用することができる。ermA/ermB/ermCと表示さ
れる遺伝子を含む菌株は、マクロライド、リンコサミ
ド、及びストレプトグラミンＢ抗生物質に対して耐性が
ある。これは、Ermメチラーゼによって23S rRNA分子が
改変（メチル化）されるため、それによって一般的にこ
れら３種類の構造クラスの結合がいずれも妨げられるか
らである。これまでに、マクロライド流出に関して２種
類の説明がなされている。msrAは、マクロライド及びス
トレプトグラミンの侵入を妨害する、ブドウ球菌の流出
システムの成分をコード化するが、mefA/Eは、マクロラ
イドだけを流出させるとみられる膜通過タンパクをコー
ド化する。マクロライド抗生物質の不活化は、2'−ヒド
ロキシルのリン酸化（mph）、又は大環状ラクトンの開
裂（エステラーゼ）のいずれかが介在して発生しうる。
菌株は、従来のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）技術及び
／又は耐性決定因子の配列決定を用いて特徴付けするこ
とができる。本願におけるPCR技術の使用に関しては、
J.Sutcliffeらによる“Detection Of Erythromycin−Re
sistant Determinants By PCR",Antimicrobial Agents
and Chemotherapy,40（11）,2562〜2566（1996）に記載
されている。アッセイは、マイクロタイタートレイ中で
実施し、The National Committee for Clinical Labora
tory Standards（NCCLS）発行のPerformance Standards
for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests−Sixt
h Edition;Approved Standardに従って解釈した。すな
わち、最小阻止濃度（MIC）を用いて菌株を比較する。
化合物は、まず、ジメチルスルホキシド（DMSO）中に溶
解し、40mg/mlのストック溶液とする。
アッセイIIは、パスツレラ・マルトシダ（Pasteurell
a multocida）に対する活性を試験するのに利用し、ア
ッセイIIIは、パスツレラ・ヘモリティカ（Pasteurella
haemolytica）に対する活性を試験するのに利用する。
a multocida）に対する活性を試験するのに利用し、ア
ッセイIIIは、パスツレラ・ヘモリティカ（Pasteurella
haemolytica）に対する活性を試験するのに利用する。
アッセイII 本アッセイは、マイクロリッターフォーマットでの液
体希釈法に基づく。パスツレラ・マルトシダ（P.multoc
ida）（59A067菌株）の単一コロニーを、ブレイン・ハ
ートインフュージョン（BHI）ブロスに接種する。試験
化合物は、化合物1mgを125μｌのジメチルスルホキシド
（DMSO）に溶解して調製する。試験化合物の希釈液は、
非接種BHIブロスを用いて調製する。使用する試験化合
物の濃度は、２倍の倍数希釈により、200μg/ml〜0.098
μg/mlの範囲である。パスツレラ・マルトシダ（P.mult
ocida）接種BHIを非接種BHIブロスで希釈し、200μｌ当
たり104個の細胞の懸濁液を作成する。このBHI細胞懸濁
液を試験化合物のそれぞれの倍数希釈液と混合し、37℃
で18時間インキュベートする。最小阻止濃度（MIC）
は、非接種対照と比較して決定した、パスツレラ・マル
トシダ（P.multocida）の成長を100％阻止する化合物の
濃度に等しい。
体希釈法に基づく。パスツレラ・マルトシダ（P.multoc
ida）（59A067菌株）の単一コロニーを、ブレイン・ハ
ートインフュージョン（BHI）ブロスに接種する。試験
化合物は、化合物1mgを125μｌのジメチルスルホキシド
（DMSO）に溶解して調製する。試験化合物の希釈液は、
非接種BHIブロスを用いて調製する。使用する試験化合
物の濃度は、２倍の倍数希釈により、200μg/ml〜0.098
μg/mlの範囲である。パスツレラ・マルトシダ（P.mult
ocida）接種BHIを非接種BHIブロスで希釈し、200μｌ当
たり104個の細胞の懸濁液を作成する。このBHI細胞懸濁
液を試験化合物のそれぞれの倍数希釈液と混合し、37℃
で18時間インキュベートする。最小阻止濃度（MIC）
は、非接種対照と比較して決定した、パスツレラ・マル
トシダ（P.multocida）の成長を100％阻止する化合物の
濃度に等しい。
アッセイIII 本アッセイは、Steers Replicatorを用いる寒天希釈
法に基づく。寒天平板から単離した２〜５個のコロニー
をBHIブロスに接種し、振とう（200rpm）しながら37℃
で一晩インキュベートする。翌朝、300μｌの十分に成
長したパスツレラ・ヘモリティカ（P.haemolytica）の
前培養物を、3mlの新鮮なBHIブロスに接種し、振とう
（200rpm）しながら37℃でインキュベートする。適当な
量の試験化合物をエタノールに溶解し、２倍の倍数希釈
液のシリーズを調製する。それぞれの倍数希釈液2ml
を、18mlの溶融BHI寒天と混合し、固化させる。接種パ
スツレラ・ヘモリティカ（P.haemolytica）培養物が0.5
マックファーランド標準密度に到達したら、約５μｌの
パスツレラ・ヘモリティカ（P.haemolytica）培養物
を、各濃度の試験化合物を含有するBHI寒天平板に、Ste
ers Replicatorを用いて接種し、37℃で18時間インキ
ュベートする。試験化合物の初期濃度は、100〜200μg/
mlである。MICは、非接種対照と比較して決定した、パ
スツレラ・ヘモリティカ（P.haemolytica）の成長を100
％阻止する試験化合物の濃度に等しい。
法に基づく。寒天平板から単離した２〜５個のコロニー
をBHIブロスに接種し、振とう（200rpm）しながら37℃
で一晩インキュベートする。翌朝、300μｌの十分に成
長したパスツレラ・ヘモリティカ（P.haemolytica）の
前培養物を、3mlの新鮮なBHIブロスに接種し、振とう
（200rpm）しながら37℃でインキュベートする。適当な
量の試験化合物をエタノールに溶解し、２倍の倍数希釈
液のシリーズを調製する。それぞれの倍数希釈液2ml
を、18mlの溶融BHI寒天と混合し、固化させる。接種パ
スツレラ・ヘモリティカ（P.haemolytica）培養物が0.5
マックファーランド標準密度に到達したら、約５μｌの
パスツレラ・ヘモリティカ（P.haemolytica）培養物
を、各濃度の試験化合物を含有するBHI寒天平板に、Ste
ers Replicatorを用いて接種し、37℃で18時間インキ
ュベートする。試験化合物の初期濃度は、100〜200μg/
mlである。MICは、非接種対照と比較して決定した、パ
スツレラ・ヘモリティカ（P.haemolytica）の成長を100
％阻止する試験化合物の濃度に等しい。
式（１）の化合物の、in vivo活性は、当業者には周
知の、通常マウスで実施される従来の動物保護試験によ
って測定できる。
知の、通常マウスで実施される従来の動物保護試験によ
って測定できる。
到着したマウスは各ケージに10匹ずつ入れ、最低48時
間慣らしてから使用する。動物に、0.5mlの３×103CFU/
mlの細菌懸濁液［パスツレラ・マルトシダ（P.multocid
a）59A006菌株］を腹腔内接種する。各実験には少なく
とも３群の非投薬対照群があり、その１群は0.1×誘発
刺激量（challenge dose）で感染させ、２群は１×誘発
刺激量で感染させてある。10×誘発刺激データ群を使用
してもよい。一般的に、所定の実験における全マウス
は、特に反復注射器［例えばCornwall（登録商標）注射
器］を用いて誘発刺激投与を行う場合、30〜90分以内に
投与を受けることができる。誘発刺激投与開始後30分で
最初の化合物処置を行う。30分後にまだ全動物に対して
誘発刺激投与が終わってない場合、化合物の投与を始め
る第二の人間が必要となろう。投与経路は、皮下又は経
口投与である。皮下投与は、首の背側の弛緩した皮膚に
行い、経口投与は給餌針を用いて行う。いずれの場合と
も、マウス１匹当たり0.2mlを用いる。化合物は、誘発
刺激投与後30分、４時間、及び24時間後に投与する。同
じ経路で投与された薬効既知の対照化合物も各試験に含
められる。動物を毎日観察し、各群における生存数を記
録する。パスツレラ・マルトシダ（P.multocida）モデ
ルのモニタリングは、誘発刺激投与後96時間（４日間）
続ける。
間慣らしてから使用する。動物に、0.5mlの３×103CFU/
mlの細菌懸濁液［パスツレラ・マルトシダ（P.multocid
a）59A006菌株］を腹腔内接種する。各実験には少なく
とも３群の非投薬対照群があり、その１群は0.1×誘発
刺激量（challenge dose）で感染させ、２群は１×誘発
刺激量で感染させてある。10×誘発刺激データ群を使用
してもよい。一般的に、所定の実験における全マウス
は、特に反復注射器［例えばCornwall（登録商標）注射
器］を用いて誘発刺激投与を行う場合、30〜90分以内に
投与を受けることができる。誘発刺激投与開始後30分で
最初の化合物処置を行う。30分後にまだ全動物に対して
誘発刺激投与が終わってない場合、化合物の投与を始め
る第二の人間が必要となろう。投与経路は、皮下又は経
口投与である。皮下投与は、首の背側の弛緩した皮膚に
行い、経口投与は給餌針を用いて行う。いずれの場合と
も、マウス１匹当たり0.2mlを用いる。化合物は、誘発
刺激投与後30分、４時間、及び24時間後に投与する。同
じ経路で投与された薬効既知の対照化合物も各試験に含
められる。動物を毎日観察し、各群における生存数を記
録する。パスツレラ・マルトシダ（P.multocida）モデ
ルのモニタリングは、誘発刺激投与後96時間（４日間）
続ける。
PD50は、薬剤による処置をしなければ致死的と考えら
れる細菌感染による死亡から、ある群のマウスの50％を
保護する試験化合物の算出投与量である。
れる細菌感染による死亡から、ある群のマウスの50％を
保護する試験化合物の算出投与量である。
式１の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩（以後
“活性化合物”）は、細菌及び原虫感染の処置におい
て、経口、非経口、局所、又は直腸経路によって投与で
きる。一般的にこれらの化合物は、最も望ましくは、体
重1kg当たり１日約0.2mg（mg/kg/day）〜約200mg/kg/da
yの用量を１回に又は分割して（すなわち、１日１〜４
回）投与するが、処置を受ける患者の動物種、体重、及
び状態、並びに選択した特別な投与経路によって、変動
は必然的に生じるであろう。しかしながら、約4mg/kg/d
ay〜約50mg/kg/dayの範囲にある用量レベルを用いるの
が最も望ましい。それでも、処置を受ける哺乳類、魚
類、又は鳥類の種、及び前記薬剤に対する個々の応答、
並びに選ばれた薬剤の剤型、及びそれらの投与が行われ
る期間及び間隔によって、変動は起こりうる。一部のケ
ースでは、前記範囲の下限未満の用量レベルが非常に適
切であり得るし、別のケースでは、さらに大用量を、１
日かけて投与するためにその大用量をまずいくつかの少
量に分けるのであれば、これといった有害な副作用を起
こさずに使用することができる。
“活性化合物”）は、細菌及び原虫感染の処置におい
て、経口、非経口、局所、又は直腸経路によって投与で
きる。一般的にこれらの化合物は、最も望ましくは、体
重1kg当たり１日約0.2mg（mg/kg/day）〜約200mg/kg/da
yの用量を１回に又は分割して（すなわち、１日１〜４
回）投与するが、処置を受ける患者の動物種、体重、及
び状態、並びに選択した特別な投与経路によって、変動
は必然的に生じるであろう。しかしながら、約4mg/kg/d
ay〜約50mg/kg/dayの範囲にある用量レベルを用いるの
が最も望ましい。それでも、処置を受ける哺乳類、魚
類、又は鳥類の種、及び前記薬剤に対する個々の応答、
並びに選ばれた薬剤の剤型、及びそれらの投与が行われ
る期間及び間隔によって、変動は起こりうる。一部のケ
ースでは、前記範囲の下限未満の用量レベルが非常に適
切であり得るし、別のケースでは、さらに大用量を、１
日かけて投与するためにその大用量をまずいくつかの少
量に分けるのであれば、これといった有害な副作用を起
こさずに使用することができる。
当該活性化合物は、単独で、又は製薬学的に許容しう
る担体又は希釈剤と組み合わせて、前述の経路によって
投与することができる。また、そのような投与は１回で
又は複数回に分けて実施できる。更に詳しくは、当該活
性化合物は、様々に異なる投与形態、すなわち製薬学的
に許容しうる種々の不活性担体と組み合わせて、錠剤、
カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬飴、粉末、スプレ
ー、クリーム、膏薬（salves）、坐剤、ゼリー、ゲル、
ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射用溶
液、エリキシル、シロップなどの形態で投与できる。そ
のような担体は、固体の希釈剤又は充填剤、無菌水性媒
体、及び各種の非毒性有機溶媒などを含む。さらに、経
口用薬剤組成物は、適切な甘味及び／又は香味を付ける
ことができる。一般的に、当該活性化合物は、そのよう
な投与形態中に、約5.0〜約70重量％の範囲の濃度で存
在する。
る担体又は希釈剤と組み合わせて、前述の経路によって
投与することができる。また、そのような投与は１回で
又は複数回に分けて実施できる。更に詳しくは、当該活
性化合物は、様々に異なる投与形態、すなわち製薬学的
に許容しうる種々の不活性担体と組み合わせて、錠剤、
カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬飴、粉末、スプレ
ー、クリーム、膏薬（salves）、坐剤、ゼリー、ゲル、
ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射用溶
液、エリキシル、シロップなどの形態で投与できる。そ
のような担体は、固体の希釈剤又は充填剤、無菌水性媒
体、及び各種の非毒性有機溶媒などを含む。さらに、経
口用薬剤組成物は、適切な甘味及び／又は香味を付ける
ことができる。一般的に、当該活性化合物は、そのよう
な投与形態中に、約5.0〜約70重量％の範囲の濃度で存
在する。
経口投与については、微晶セルロース、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグ
リシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプ
ン（好ましくは、コーン、ポテト、又はタピオカデンプ
ン）、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩のような
種々の崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ショ糖、
ゼラチン、及びアカシアのような顆粒化バインダと共に
使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクのような潤
滑剤も、錠剤化のために非常に有用であることが多い。
同様の種類の固体組成物をゼラチンカプセルに充填剤と
して用いることもできる。これに関する好適な材料に
は、ラクトースすなわち乳糖、並びに高分子量のポリエ
チレングリコールも含まれる。経口投与用に水性懸濁液
及び／又はエリキシルが所望であれば、活性化合物に、
種々の甘味料又は香料、着色料又は染料を組み合わせる
ことができる。また、所望であれば乳化剤及び／又は懸
濁剤、並びに、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン、及びそれらの多様な類似の組合わせな
どの希釈剤も組み合わせることができる。
リウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグ
リシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプ
ン（好ましくは、コーン、ポテト、又はタピオカデンプ
ン）、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩のような
種々の崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ショ糖、
ゼラチン、及びアカシアのような顆粒化バインダと共に
使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクのような潤
滑剤も、錠剤化のために非常に有用であることが多い。
同様の種類の固体組成物をゼラチンカプセルに充填剤と
して用いることもできる。これに関する好適な材料に
は、ラクトースすなわち乳糖、並びに高分子量のポリエ
チレングリコールも含まれる。経口投与用に水性懸濁液
及び／又はエリキシルが所望であれば、活性化合物に、
種々の甘味料又は香料、着色料又は染料を組み合わせる
ことができる。また、所望であれば乳化剤及び／又は懸
濁剤、並びに、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン、及びそれらの多様な類似の組合わせな
どの希釈剤も組み合わせることができる。
非経口投与については、活性化合物をゴマ油もしくは
ピーナツ油、又はプロピレングリコール水溶液のいずれ
かに溶かした溶液を使用できる。水溶液は、必要であれ
ば、適切に緩衝（好ましくはpHが８より大）し、液体希
釈剤はまず等張にしなければならない。このような水溶
液は静脈注射用に適している。油性溶液は、関節内、筋
肉内、及び皮下注射用に適している。無菌条件下におけ
るこれらすべての溶液の調製は、当業者に周知の標準製
薬技術によって容易に達成される。
ピーナツ油、又はプロピレングリコール水溶液のいずれ
かに溶かした溶液を使用できる。水溶液は、必要であれ
ば、適切に緩衝（好ましくはpHが８より大）し、液体希
釈剤はまず等張にしなければならない。このような水溶
液は静脈注射用に適している。油性溶液は、関節内、筋
肉内、及び皮下注射用に適している。無菌条件下におけ
るこれらすべての溶液の調製は、当業者に周知の標準製
薬技術によって容易に達成される。
さらに、本発明の活性化合物は局所投与も可能で、そ
の場合、標準の製薬実施基準に従って、クリーム、ゼリ
ー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏などの手段によって
行うことができる。
の場合、標準の製薬実施基準に従って、クリーム、ゼリ
ー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏などの手段によって
行うことができる。
ウシや家畜など、ヒト以外の動物に投与するには、活
性化合物を動物飼料に入れて投与するか、飲薬組成物と
して経口投与することができる。
性化合物を動物飼料に入れて投与するか、飲薬組成物と
して経口投与することができる。
当該活性化合物は、大小の単層小胞、及び多層小胞な
どのリポソーム送達システムの形態で投与することもで
きる。リポソームは、各種のリン脂質、例えばコレステ
ロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリン
などから製造できる。
どのリポソーム送達システムの形態で投与することもで
きる。リポソームは、各種のリン脂質、例えばコレステ
ロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリン
などから製造できる。
当該活性化合物は、標的可能薬剤担体としての可溶性
ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマ
ーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリ
ヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェニル、ポリヒ
ドロキシエチルアスパルタミド−フェノール、又はパル
ミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリ
リジンを含み得る。さらに、当該活性化合物は、薬剤の
制御放出を達成するのに有用なある種の生分解可能ポリ
マーと結合させることもできる。生分解可能ポリマー
は、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸と
ポリグリコール酸のコポリマー類、ポリエプシロンカプ
ロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル
類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシ
アノアクリレート類、及び架橋又は両親媒性のヒドロゲ
ルブロックコポリマー類である。
ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマ
ーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリ
ヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェニル、ポリヒ
ドロキシエチルアスパルタミド−フェノール、又はパル
ミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリ
リジンを含み得る。さらに、当該活性化合物は、薬剤の
制御放出を達成するのに有用なある種の生分解可能ポリ
マーと結合させることもできる。生分解可能ポリマー
は、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸と
ポリグリコール酸のコポリマー類、ポリエプシロンカプ
ロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル
類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシ
アノアクリレート類、及び架橋又は両親媒性のヒドロゲ
ルブロックコポリマー類である。
以下の実施例で、本発明の方法及び中間体をさらに説
明する。本発明が、以下に提供される実施例の特定の詳
細に制限されないことは言うまでもない。
明する。本発明が、以下に提供される実施例の特定の詳
細に制限されないことは言うまでもない。
表１の調製法 上記のスキームを参照しながら説明する。ＲがＨ、R4
がＨである式11の化合物［25g（34.01mmol、1.0当
量）］を、フェノールレッドを入れた250mLのTHFと125m
Lの水の溶液中に混合した。このピンク色の溶液に、29m
L（204.1mmol、6.0当量）のベンジルクロロホルメート
と2NのNaOHをゆっくり添加し、該溶液を塩基性に保っ
た。反応は室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して
THFを除去し、水相をpH9.5に調整して、500mLのEtOAcで
３回抽出した（３×500mL）。合わせた有機層は、500mL
の塩水で洗浄し、Na2CO3上で乾燥させた。ろ過、ろ液の
濃縮、及び乾燥により、粗生成物が得られた。更なる精
製は、カラムクロマトグラフィーで実施し（100％のCH2
Cl2で不純物を除去し、次いで５％のMeOH/CH2Cl2で生成
物を除去）、32.6g（96％）の帯黄色の固体を得た。こ
れが、Ｒ及びR4がいずれもCbzである式11の化合物であ
った［MS（FAB）m/z1003］。この生成物32.6g（32.49mm
ol、1.0当量）を、216.6mLのCH2Cl2及び27.3mLのDMSOに
溶解した。この溶液に、21.2g（110.5mmol、3.4当量）
のEDCと、24.1g（124.8mmol、3.8当量）のPTFAを加え
た。一晩攪拌した後、150mLの水で反応を停止し、2NのN
aOHを添加してpHを9.5に調整した。有機層を３×150mL
のCH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。ろ過、ろ液
の濃縮、及び乾燥により黄色の粗製油が得られた。シリ
カゲルカラム（２％MeOH/CHCl3）を用いてさらに精製
し、25.6g（79％）の黄色固体を得た。これが、Ｒ及びR
4がいずれもCbzである式12の化合物であった。
がＨである式11の化合物［25g（34.01mmol、1.0当
量）］を、フェノールレッドを入れた250mLのTHFと125m
Lの水の溶液中に混合した。このピンク色の溶液に、29m
L（204.1mmol、6.0当量）のベンジルクロロホルメート
と2NのNaOHをゆっくり添加し、該溶液を塩基性に保っ
た。反応は室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して
THFを除去し、水相をpH9.5に調整して、500mLのEtOAcで
３回抽出した（３×500mL）。合わせた有機層は、500mL
の塩水で洗浄し、Na2CO3上で乾燥させた。ろ過、ろ液の
濃縮、及び乾燥により、粗生成物が得られた。更なる精
製は、カラムクロマトグラフィーで実施し（100％のCH2
Cl2で不純物を除去し、次いで５％のMeOH/CH2Cl2で生成
物を除去）、32.6g（96％）の帯黄色の固体を得た。こ
れが、Ｒ及びR4がいずれもCbzである式11の化合物であ
った［MS（FAB）m/z1003］。この生成物32.6g（32.49mm
ol、1.0当量）を、216.6mLのCH2Cl2及び27.3mLのDMSOに
溶解した。この溶液に、21.2g（110.5mmol、3.4当量）
のEDCと、24.1g（124.8mmol、3.8当量）のPTFAを加え
た。一晩攪拌した後、150mLの水で反応を停止し、2NのN
aOHを添加してpHを9.5に調整した。有機層を３×150mL
のCH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。ろ過、ろ液
の濃縮、及び乾燥により黄色の粗製油が得られた。シリ
カゲルカラム（２％MeOH/CHCl3）を用いてさらに精製
し、25.6g（79％）の黄色固体を得た。これが、Ｒ及びR
4がいずれもCbzである式12の化合物であった。
前述のように調製した式12の化合物14g（13.98mmol、
1.0当量）を、1Lの２−プロパノールに溶解し、これに1
4gの10％Pd/Cを加えた。この混合物は、50psiで３日間
水素添加を行った。この反応に14gの10％Pd/Cを加え、
さらに１日攪拌した。これをもう一度繰り返し、さらに
１日攪拌した。Celiteに通してろ過することにより触媒
を除去し、２−プロパノールの最少洗浄で、4.8g（47
％）の、Ｒ及びR4がいずれもＨである式12の化合物を得
た［（MS（APCi）m/z734］。
1.0当量）を、1Lの２−プロパノールに溶解し、これに1
4gの10％Pd/Cを加えた。この混合物は、50psiで３日間
水素添加を行った。この反応に14gの10％Pd/Cを加え、
さらに１日攪拌した。これをもう一度繰り返し、さらに
１日攪拌した。Celiteに通してろ過することにより触媒
を除去し、２−プロパノールの最少洗浄で、4.8g（47
％）の、Ｒ及びR4がいずれもＨである式12の化合物を得
た［（MS（APCi）m/z734］。
6.7g（169.17mmol、6.2当量）のNaH（油状分散液中60
％）を、150mLのヘキサンで２回洗浄し、鉱油を除去し
た。固体を335mLのDMSO中に希釈し、38.4g（174.62mmo
l、6.4当量）のMe3SOIを３回に分けて加えた。該溶液を
１時間、又は透明になるまで攪拌した。Ｒ及びR4がいず
れもＨである式12の化合物20g（27.29mmol、1.0当量）
を、200mLのTHFに溶解した。該ケトンをカニューレを通
して反応フラスコに移し、20分間攪拌した。反応を50mL
の飽和NaHCO3で停止し、４×500mLのEtOAcで抽出し、Na
2SO4上で乾燥させた。ろ過、ろ液の濃縮、及び乾燥によ
り、粗製油を得た。750gのシリカゲル上でさらに精製し
（５％MeOH/CHCl3、0.3％NH4OH）、8.8g（43％）の白色
固体を得た。これが式13の化合物であった［MS（TS）m/
z747）］。
％）を、150mLのヘキサンで２回洗浄し、鉱油を除去し
た。固体を335mLのDMSO中に希釈し、38.4g（174.62mmo
l、6.4当量）のMe3SOIを３回に分けて加えた。該溶液を
１時間、又は透明になるまで攪拌した。Ｒ及びR4がいず
れもＨである式12の化合物20g（27.29mmol、1.0当量）
を、200mLのTHFに溶解した。該ケトンをカニューレを通
して反応フラスコに移し、20分間攪拌した。反応を50mL
の飽和NaHCO3で停止し、４×500mLのEtOAcで抽出し、Na
2SO4上で乾燥させた。ろ過、ろ液の濃縮、及び乾燥によ
り、粗製油を得た。750gのシリカゲル上でさらに精製し
（５％MeOH/CHCl3、0.3％NH4OH）、8.8g（43％）の白色
固体を得た。これが式13の化合物であった［MS（TS）m/
z747）］。
調製１ 式13の上記化合物250〜500mgを、表１に特定したＲ置
換基に対応するアミン１〜2mLに溶解した。触媒量（20m
g）のピリジニウムヒドロクロリドを添加し、溶液を１
〜７日間50〜85℃に加熱した。反応を、50mLの飽和NaHC
O3で停止し、３×50mLのCH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾
燥させることにより、後処理した。ろ過、ろ液の濃縮、
及び乾燥により、粗製油又は粗固体を得た。シリカゲル
カラム上でさらに精製し（２〜４％MeOH/CHCl3、0.2％N
H4OH）、最終生成物を得た。
換基に対応するアミン１〜2mLに溶解した。触媒量（20m
g）のピリジニウムヒドロクロリドを添加し、溶液を１
〜７日間50〜85℃に加熱した。反応を、50mLの飽和NaHC
O3で停止し、３×50mLのCH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾
燥させることにより、後処理した。ろ過、ろ液の濃縮、
及び乾燥により、粗製油又は粗固体を得た。シリカゲル
カラム上でさらに精製し（２〜４％MeOH/CHCl3、0.2％N
H4OH）、最終生成物を得た。
調製２ 式13の上記化合物250〜500mgを、表１に特定したＲ置
換基に対応するアミン１〜2mLに、封管中で溶解した。
触媒量（20mg）のピリジニウムヒドロクロリドを添加
し、溶液を１〜５日間50〜75℃に加熱した。反応を、50
mLの飽和NaHCO3で停止し、３×50mLのCH2Cl2で抽出し、
Na2SO4上で乾燥させることにより、後処理した。ろ過、
ろ液の濃縮、及び乾燥により、粗製油又は粗固体を得
た。シリカゲルカラム上でさらに精製し（２〜４％MeOH
/CHCl3、0.2％NH4OH）、最終生成物を得た。
換基に対応するアミン１〜2mLに、封管中で溶解した。
触媒量（20mg）のピリジニウムヒドロクロリドを添加
し、溶液を１〜５日間50〜75℃に加熱した。反応を、50
mLの飽和NaHCO3で停止し、３×50mLのCH2Cl2で抽出し、
Na2SO4上で乾燥させることにより、後処理した。ろ過、
ろ液の濃縮、及び乾燥により、粗製油又は粗固体を得
た。シリカゲルカラム上でさらに精製し（２〜４％MeOH
/CHCl3、0.2％NH4OH）、最終生成物を得た。
調製３ 式13の上記化合物100mgを、MeOH/H2O（8:1）に溶解し
た。アジ化ナトリウム（７当量）と塩化アンモニウム
（5.5当量）を添加し、溶液を２日間60℃に加熱した。
反応を、50mLの飽和NaHCO3で停止し、３×50mLのCH2Cl2
で抽出し、Na2SO4上で乾燥させることにより、後処理し
た。ろ過、ろ液の濃縮、及び乾燥により、粗製油又は粗
固体を得た。シリカゲルカラム上でさらに精製し（２％
MeOH/CHCl3、0.2％NH4OH）、最終生成物を得た。
た。アジ化ナトリウム（７当量）と塩化アンモニウム
（5.5当量）を添加し、溶液を２日間60℃に加熱した。
反応を、50mLの飽和NaHCO3で停止し、３×50mLのCH2Cl2
で抽出し、Na2SO4上で乾燥させることにより、後処理し
た。ろ過、ろ液の濃縮、及び乾燥により、粗製油又は粗
固体を得た。シリカゲルカラム上でさらに精製し（２％
MeOH/CHCl3、0.2％NH4OH）、最終生成物を得た。
調製４ 式13の上記化合物150〜250mgを、１〜2mLのMeOH/H2O
又はMeOHに溶解した。これに、表１に特定したＲ置換基
に対応するヘテロ芳香族試薬（10〜50当量）と触媒量
（20mg）のピリジニウムヒドロクロリドを添加した。反
応混合物を１〜３日間45〜50℃に加熱した。次に、反応
を100mLの飽和NaHCO3で停止、３×25mLのCH2Cl2で抽
出、Na2SO4上で乾燥、ろ過、及び濃縮して固体を得た。
該固体を100mLのEtOAcに再溶解し、３×25mLの2N NaOH
で洗浄して過剰の試薬を除去した。シリカゲルカラム上
でさらに精製し（２〜５％MeOH/CHCl3、0.2％NH4OH）、
最終生成物を得た。
又はMeOHに溶解した。これに、表１に特定したＲ置換基
に対応するヘテロ芳香族試薬（10〜50当量）と触媒量
（20mg）のピリジニウムヒドロクロリドを添加した。反
応混合物を１〜３日間45〜50℃に加熱した。次に、反応
を100mLの飽和NaHCO3で停止、３×25mLのCH2Cl2で抽
出、Na2SO4上で乾燥、ろ過、及び濃縮して固体を得た。
該固体を100mLのEtOAcに再溶解し、３×25mLの2N NaOH
で洗浄して過剰の試薬を除去した。シリカゲルカラム上
でさらに精製し（２〜５％MeOH/CHCl3、0.2％NH4OH）、
最終生成物を得た。
調製５ 式13の上記化合物50mgを、表１に特定したＲ置換基に
対応するアミン1mLに溶解した。少量の１すくいの中性
アルミナを添加し、混合物を室温で７日間攪拌した。反
応は、Celite（登録商標）（珪藻土）に通してろ過する
ことにより後処理し、濃縮して粗固体にした。シリカゲ
ルカラム上でさらに精製し（５％MeOH/CHCl3、0.2％NH4
OH）、最終生成物を得た。
対応するアミン1mLに溶解した。少量の１すくいの中性
アルミナを添加し、混合物を室温で７日間攪拌した。反
応は、Celite（登録商標）（珪藻土）に通してろ過する
ことにより後処理し、濃縮して粗固体にした。シリカゲ
ルカラム上でさらに精製し（５％MeOH/CHCl3、0.2％NH4
OH）、最終生成物を得た。
調製６ 式13の上記化合物270mgを4mLのベンゼンに溶解した。
これに、過剰のK2CO3と0.5mLのチオールを加えた。この
混合物を室温で16時間攪拌した。反応を100mLの飽和NaH
CO3で停止、３×25mLのCH2Cl2で抽出、Na2SO4上で乾
燥、ろ過、及び濃縮して固体を得た。シリカゲルカラム
上でさらに精製し（２％MeOH/CHCl3、0.2％NH4OH）、最
終生成物を得た。
これに、過剰のK2CO3と0.5mLのチオールを加えた。この
混合物を室温で16時間攪拌した。反応を100mLの飽和NaH
CO3で停止、３×25mLのCH2Cl2で抽出、Na2SO4上で乾
燥、ろ過、及び濃縮して固体を得た。シリカゲルカラム
上でさらに精製し（２％MeOH/CHCl3、0.2％NH4OH）、最
終生成物を得た。
調製７ 式13の上記化合物250mgを0.5mLのビス（２−ヒドロキ
シエチル）アミンと2mLの２−プロパノールに、封管中
で溶解した。触媒量（20mg）のピリジニウムヒドロクロ
リドを添加し、該溶液を７日間75℃に加熱した。反応を
50mLの飽和NaHCO3で停止し、３×50mLのCH2Cl2で抽出
し、Na2SO4上で乾燥することにより後処理した。ろ過、
ろ液の濃縮、及び乾燥により粗製油又は粗固体を得た。
シリカゲルカラム上でさらに精製し（２％MeOH/CHCl3、
0.2％NH4OH）、最終生成物を得た。
シエチル）アミンと2mLの２−プロパノールに、封管中
で溶解した。触媒量（20mg）のピリジニウムヒドロクロ
リドを添加し、該溶液を７日間75℃に加熱した。反応を
50mLの飽和NaHCO3で停止し、３×50mLのCH2Cl2で抽出
し、Na2SO4上で乾燥することにより後処理した。ろ過、
ろ液の濃縮、及び乾燥により粗製油又は粗固体を得た。
シリカゲルカラム上でさらに精製し（２％MeOH/CHCl3、
0.2％NH4OH）、最終生成物を得た。
以下の実施例33〜68で、以下の式９の一般構造を有す
る化合物の調製法を説明する。式中、Ｒは実施例中に定
義の通りである。
る化合物の調製法を説明する。式中、Ｒは実施例中に定
義の通りである。
実施例33 R4がＨである式４の化合物（0.059g、0.08mmol）をTH
F（2mL）に溶かした溶液（０℃）に、Et2Oに溶かした臭
化アリルマグネシウム（1.0M、0.5mL）を加えた。０℃
で２時間攪拌後、室温で12時間攪拌を続けた。反応を、
炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（10mL）とEtOAc（20m
L）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（２
×15mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液（20mL）と塩水（25mL）で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH
（6:93:1〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーにより、Ｒがアリルである式９の化合物0.011g
（収率18％）を得た。MS:776（TS）。
F（2mL）に溶かした溶液（０℃）に、Et2Oに溶かした臭
化アリルマグネシウム（1.0M、0.5mL）を加えた。０℃
で２時間攪拌後、室温で12時間攪拌を続けた。反応を、
炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（10mL）とEtOAc（20m
L）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（２
×15mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液（20mL）と塩水（25mL）で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH
（6:93:1〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーにより、Ｒがアリルである式９の化合物0.011g
（収率18％）を得た。MS:776（TS）。
実施例34 R4がＨである式４の化合物（0.059g、0.08mmol）のDM
E（3mL）溶液（０℃）に、THFに溶かした臭化ビニルマ
グネシウム（1.0M、0.56mL）を加えた。０℃で１時間、
室温で１時間攪拌後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウ
ムの飽和水溶液（10mL）とEtOAc（10mL）で希釈した。
分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（３×10mL）。合わ
せた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液
（15mL）と塩水（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:93:1）
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒがビ
ニルである式９の化合物0.016g（収率26％）を得た。M
S:762（FAB）。
E（3mL）溶液（０℃）に、THFに溶かした臭化ビニルマ
グネシウム（1.0M、0.56mL）を加えた。０℃で１時間、
室温で１時間攪拌後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウ
ムの飽和水溶液（10mL）とEtOAc（10mL）で希釈した。
分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（３×10mL）。合わ
せた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液
（15mL）と塩水（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:93:1）
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒがビ
ニルである式９の化合物0.016g（収率26％）を得た。M
S:762（FAB）。
実施例35 MgCl2（0.095g、1mmol）とDME（1mL）を含むフラスコ
（０℃）に、２−チエニルリチウム（1.0M、1.0mL）を
加えた。0.5時間後、R4がＨである式４の化合物のDME
（2mL）溶液を導入し、０℃で１時間、次いで室温で0.5
時間攪拌を続けた。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの
飽和水溶液（10mL）とEtOAc（15mL）で希釈した。分離
後、水性層をEtOAcで洗浄した（３×10mL）。合わせた
有機抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（15mL）
と塩水（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下
で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:93:1）を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが２−チエニル
である式９の化合物0.012g（収率15％）を得た。MS:817
（TS）。
（０℃）に、２−チエニルリチウム（1.0M、1.0mL）を
加えた。0.5時間後、R4がＨである式４の化合物のDME
（2mL）溶液を導入し、０℃で１時間、次いで室温で0.5
時間攪拌を続けた。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの
飽和水溶液（10mL）とEtOAc（15mL）で希釈した。分離
後、水性層をEtOAcで洗浄した（３×10mL）。合わせた
有機抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（15mL）
と塩水（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下
で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:93:1）を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが２−チエニル
である式９の化合物0.012g（収率15％）を得た。MS:817
（TS）。
実施例36 R4がＨである式４の化合物（0.147g、0.2mmol）のDME
（10mL）溶液（０℃）に、THFに溶かした臭化エチニル
マグネシウム（0.5M、2.8mL）を加えた。０℃で１時
間、室温で１時間攪拌後、反応混合物を、水（20mL）と
EtOAc（35mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗
浄した（３×25mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液（30mL）と塩水（30mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2
Cl2:NH4OH（6:93:1〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロ
マトグラフィーにより、Ｒがエチニルである式９の化合
物0.068g（収率45％）を得た。MS:759（API）。
（10mL）溶液（０℃）に、THFに溶かした臭化エチニル
マグネシウム（0.5M、2.8mL）を加えた。０℃で１時
間、室温で１時間攪拌後、反応混合物を、水（20mL）と
EtOAc（35mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗
浄した（３×25mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液（30mL）と塩水（30mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2
Cl2:NH4OH（6:93:1〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロ
マトグラフィーにより、Ｒがエチニルである式９の化合
物0.068g（収率45％）を得た。MS:759（API）。
実施例37 R4がＨである式４の化合物（0.220g、0.3mmol）のDME
（15mL）溶液（０℃）に、THFに溶かした臭化１−メチ
ル−１−プロペニルマグネシウム（0.5M、4.2mL）を加
えた。室温で３時間攪拌後、反応混合物を、炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液（20mL）とEtOAc（30mL）で希釈
した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（３×10m
L）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽
和水溶液（25mL）と塩水（30mL）で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:9
3:1〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、Ｒが１−メチル−１−プロペニルである式９の
化合物0.068g（収率26％）を得た。MS:790（API）。
（15mL）溶液（０℃）に、THFに溶かした臭化１−メチ
ル−１−プロペニルマグネシウム（0.5M、4.2mL）を加
えた。室温で３時間攪拌後、反応混合物を、炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液（20mL）とEtOAc（30mL）で希釈
した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（３×10m
L）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽
和水溶液（25mL）と塩水（30mL）で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:9
3:1〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、Ｒが１−メチル−１−プロペニルである式９の
化合物0.068g（収率26％）を得た。MS:790（API）。
実施例38 臭化ブチルマグネシウムのTHF溶液（2.0M、1.0mL）
（０℃）に、メチルプロパルギルエーテル（0.154g、0.
2mmol）のDME（3mL）溶液を加えた。０℃で0.5時間攪拌
後、R4がＨである式４の化合物（0.147g、0.2mmol）のD
ME（7mL）溶液を加えた。０℃で0.5時間、室温で４時間
攪拌後、反応混合物を、水（20mL）とEtOAc（25mL）で
希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（３×20m
L）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽
和水溶液（20mL）と塩水（25mL）で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:9
3:1〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、Ｒが３−メトキシ−１−プロピニルである式９
の化合物0.081g（収率50％）を得た。MS:803（API）。
（０℃）に、メチルプロパルギルエーテル（0.154g、0.
2mmol）のDME（3mL）溶液を加えた。０℃で0.5時間攪拌
後、R4がＨである式４の化合物（0.147g、0.2mmol）のD
ME（7mL）溶液を加えた。０℃で0.5時間、室温で４時間
攪拌後、反応混合物を、水（20mL）とEtOAc（25mL）で
希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（３×20m
L）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽
和水溶液（20mL）と塩水（25mL）で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:9
3:1〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、Ｒが３−メトキシ−１−プロピニルである式９
の化合物0.081g（収率50％）を得た。MS:803（API）。
実施例39 臭化メチルマグネシウムのEt2O溶液（3.0M、1.8mL）
（０℃）に、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（0.15
4g、0.2mmol）のTHF（5mL）溶液を加えた。０℃で６時
間攪拌後、R13がＨである式４の化合物（0.147g、0.2mm
ol）のDME（10mL）溶液を室温で加えた。室温で３時間
攪拌後、反応混合物を、水（40mL）とEtOAc（50mL）で
希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（３×50m
L）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽
和水溶液（40mL）と塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:9
3:1〜8:91:1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、Ｒが３−ジメチルアミノ−１−プロピニルであ
る式９の化合物0.140g（収率57％）を得た。MS:817（AP
I）。
（０℃）に、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（0.15
4g、0.2mmol）のTHF（5mL）溶液を加えた。０℃で６時
間攪拌後、R13がＨである式４の化合物（0.147g、0.2mm
ol）のDME（10mL）溶液を室温で加えた。室温で３時間
攪拌後、反応混合物を、水（40mL）とEtOAc（50mL）で
希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（３×50m
L）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽
和水溶液（40mL）と塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:9
3:1〜8:91:1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、Ｒが３−ジメチルアミノ−１−プロピニルであ
る式９の化合物0.140g（収率57％）を得た。MS:817（AP
I）。
実施例40 臭化メチルマグネシウムをEt2O（3.0M、1.8mL）とDME
（1mL）に溶かした溶液（０℃）に、２−エチニルピリ
ジン（0.186g、1.8mmol）のDME（2mL）溶液を加えた。
０℃で１時間、室温で１時間攪拌後、R4がＨである式４
の化合物（0.110g、0.15mmol）のDME（7mL）溶液を室温
で加えた。室温で３時間攪拌後、反応混合物を、水（20
mL）とEtOAc（40mL）で希釈した。分離後、水性層をEtO
Acで洗浄した（３×30mL）。合わせた有機抽出物を、炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）と塩水（50mL）
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。Me
OH:CH2Cl2:NH4OH（6:93:1〜10:89:1）を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより、Ｒが２−ピリジルエチニ
ルである式９の化合物0.066g（収率53％）を得た。MS:8
36（API）。
（1mL）に溶かした溶液（０℃）に、２−エチニルピリ
ジン（0.186g、1.8mmol）のDME（2mL）溶液を加えた。
０℃で１時間、室温で１時間攪拌後、R4がＨである式４
の化合物（0.110g、0.15mmol）のDME（7mL）溶液を室温
で加えた。室温で３時間攪拌後、反応混合物を、水（20
mL）とEtOAc（40mL）で希釈した。分離後、水性層をEtO
Acで洗浄した（３×30mL）。合わせた有機抽出物を、炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）と塩水（50mL）
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。Me
OH:CH2Cl2:NH4OH（6:93:1〜10:89:1）を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより、Ｒが２−ピリジルエチニ
ルである式９の化合物0.066g（収率53％）を得た。MS:8
36（API）。
実施例41 MgBr2（0.552g、3.0mmol）とプロピニルリチウム（0.
069g、1.5mmol）を含む丸底フラスコ（０℃）に、THF
（5mL）を加えた。４時間後、R4がＨである式４の化合
物（0.110g、0.15mmol）のDME（10mL）溶液を室温で導
入し、攪拌を３時間続けた。反応混合物は、水（30mL）
とEtOAc（30mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで
洗浄した（３×40mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水
素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）と塩水（50mL）で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:C
H2Cl2:NH4OH（6:93:1〜7:92:1）を用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーにより、Ｒが１−プロピニルである式
９の化合物0.060g（収率52％）を得た。MS:817（TS）。
069g、1.5mmol）を含む丸底フラスコ（０℃）に、THF
（5mL）を加えた。４時間後、R4がＨである式４の化合
物（0.110g、0.15mmol）のDME（10mL）溶液を室温で導
入し、攪拌を３時間続けた。反応混合物は、水（30mL）
とEtOAc（30mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで
洗浄した（３×40mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水
素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）と塩水（50mL）で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:C
H2Cl2:NH4OH（6:93:1〜7:92:1）を用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーにより、Ｒが１−プロピニルである式
９の化合物0.060g（収率52％）を得た。MS:817（TS）。
実施例42 臭化メチルマグネシウムのEt2O溶液（3.0M、0.6mL）
（０℃）に、プロパルギルアルコール（0.346mL、0.289
g、2.25mmol）のTHF（5mL）溶液を加えた。０℃で３時
間攪拌後、R4がＨである式４の化合物（0.110g,0.15mmo
l）のDME（10mL）溶液を室温で加えた。室温で２時間攪
拌後、反応混合物を、水（35mL）とEtOAc（50mL）で希
釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（３×40m
L）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽
和水溶液（50mL）と塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:9
3:1〜15:84:1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、Ｒが３−ヒドロキシ−１−プロピニルである式
９の化合物0.038g（収率32％）を得た。MS:790（AP
I）。
（０℃）に、プロパルギルアルコール（0.346mL、0.289
g、2.25mmol）のTHF（5mL）溶液を加えた。０℃で３時
間攪拌後、R4がＨである式４の化合物（0.110g,0.15mmo
l）のDME（10mL）溶液を室温で加えた。室温で２時間攪
拌後、反応混合物を、水（35mL）とEtOAc（50mL）で希
釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（３×40m
L）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽
和水溶液（50mL）と塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:9
3:1〜15:84:1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、Ｒが３−ヒドロキシ−１−プロピニルである式
９の化合物0.038g（収率32％）を得た。MS:790（AP
I）。
実施例43 実施例42で得た化合物のイソプロパノール（8mL）溶
液に、パラジウム触媒（20mg、10％Pd/C）を加えた。反
応容器を水素でフラッシュ及び充填して（50psi）、室
温で24時間振とうした。反応混合物の一部をCelite（登
録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮して、Ｒが３−
ヒドロキシ−１−プロペニルである式９の化合物を得
た。MS:791（API）。
液に、パラジウム触媒（20mg、10％Pd/C）を加えた。反
応容器を水素でフラッシュ及び充填して（50psi）、室
温で24時間振とうした。反応混合物の一部をCelite（登
録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮して、Ｒが３−
ヒドロキシ−１−プロペニルである式９の化合物を得
た。MS:791（API）。
実施例44 実施例43の残りの溶液にパラジウム触媒（20mg、10％
Pd/C）を加え、反応容器を水素でフラッシュ及び充填し
て（50psi）、室温で48時間振とうした。反応混合物をC
elite（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮し
た。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:93:1〜8:91:1）を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが３−ヒドロキ
シプロピルである式９の化合物0.018g（収率57％）を得
た。MS:793（API）。
Pd/C）を加え、反応容器を水素でフラッシュ及び充填し
て（50psi）、室温で48時間振とうした。反応混合物をC
elite（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮し
た。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:93:1〜8:91:1）を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが３−ヒドロキ
シプロピルである式９の化合物0.018g（収率57％）を得
た。MS:793（API）。
実施例45 実施例38で得た標記化合物のイソプロパノール（8m
L）溶液に、パラジウム触媒（15mg、10％Pd/C）を加え
た。反応容器を水素でフラッシュ及び充填して（50ps
i）、室温で24時間振とうした。反応混合物の一部をCel
ite（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮して、
Ｒが３−メトキシ−１−プロペニルである式９の化合物
を得た。MS:806（API）。
L）溶液に、パラジウム触媒（15mg、10％Pd/C）を加え
た。反応容器を水素でフラッシュ及び充填して（50ps
i）、室温で24時間振とうした。反応混合物の一部をCel
ite（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮して、
Ｒが３−メトキシ−１−プロペニルである式９の化合物
を得た。MS:806（API）。
実施例46 実施例45の残りの溶液にパラジウム触媒（15mg、10％
Pd/C）を加え、反応容器を水素でフラッシュ及び充填し
て（50psi）、室温で48時間振とうした。反応混合物をC
elite（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮し
た。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:93:1〜7:92:1）を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが３−メトキシ
−プロピルである式９の化合物0.017g（収率73％）を得
た。MS:808（API）。
Pd/C）を加え、反応容器を水素でフラッシュ及び充填し
て（50psi）、室温で48時間振とうした。反応混合物をC
elite（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮し
た。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:93:1〜7:92:1）を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが３−メトキシ
−プロピルである式９の化合物0.017g（収率73％）を得
た。MS:808（API）。
実施例47 R4がベンジルオキシカルボニルである式４の化合物
（0.520g、0.6mmol）をDME（6mL）とTMEDA（2mL）に溶
かした溶液（−40℃）に、プロピニルリチウム（0.414
g、9.0mmol）を加えた。−40℃で2.5時間攪拌後、反応
混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液（30mL）とEt
OAc（30mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄
した（３×10mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液（25mL）と塩水（30mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2
Cl2:NH4OH（4:95.6:0.4〜6:93.6:0.4）を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより、溶出の速いジアステレ
オマー0.157g（収率29％）を、溶出の遅いジアステレオ
マー0.071g（収率13％）、及びジアステレオマー混合物
0.070g（収率13％）と共に得た。
（0.520g、0.6mmol）をDME（6mL）とTMEDA（2mL）に溶
かした溶液（−40℃）に、プロピニルリチウム（0.414
g、9.0mmol）を加えた。−40℃で2.5時間攪拌後、反応
混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液（30mL）とEt
OAc（30mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄
した（３×10mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液（25mL）と塩水（30mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2
Cl2:NH4OH（4:95.6:0.4〜6:93.6:0.4）を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより、溶出の速いジアステレ
オマー0.157g（収率29％）を、溶出の遅いジアステレオ
マー0.071g（収率13％）、及びジアステレオマー混合物
0.070g（収率13％）と共に得た。
溶出の速いジアステレオマー（0.157g、0.17mmol）の
MeOH（5mL）溶液を30℃で６日間攪拌した。真空下で濃
縮後、MeOH:CH2Cl2:NH4OH（4:95.6:0.4〜6:93.6:0.4）
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｃ−4"
炭素における配置が次式のような、Ｒが１−プロピニル
である式９の化合物0.102g（収率78％）を得た。MS:774
（API）。
MeOH（5mL）溶液を30℃で６日間攪拌した。真空下で濃
縮後、MeOH:CH2Cl2:NH4OH（4:95.6:0.4〜6:93.6:0.4）
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｃ−4"
炭素における配置が次式のような、Ｒが１−プロピニル
である式９の化合物0.102g（収率78％）を得た。MS:774
（API）。
溶出の遅いジアステレオマー（0.071g、0.078mmol）
のMeOH（3mL）溶液を30℃で６日間攪拌した。真空下で
濃縮後、MeOH:CH2Cl2:NH4OH（4:95.6:0.4〜6:93.6:0.
4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、実
施例41の化合物で説明したのと同一の物質0.041g（収率
68％）を得た。すなわち、Ｒが１−プロピニルで、Ｃ−
4"炭素における配置が次式のような式９の化合物である
［MS:774（API）］。
のMeOH（3mL）溶液を30℃で６日間攪拌した。真空下で
濃縮後、MeOH:CH2Cl2:NH4OH（4:95.6:0.4〜6:93.6:0.
4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、実
施例41の化合物で説明したのと同一の物質0.041g（収率
68％）を得た。すなわち、Ｒが１−プロピニルで、Ｃ−
4"炭素における配置が次式のような式９の化合物である
［MS:774（API）］。
実施例48 トリメチルスルホニウムテトラフルオロボレート（1.
03g、6.3mmol）をTHF（40mL）中に懸濁した液（−10
℃）に、KHMDS（1.20g、6.0mmol）を加えた。０℃未満
で0.5時間攪拌後、反応容器を−78℃に冷却し、R13がベ
ンジルオキシカルボニルである式４の化合物（2.60g、3
mmol）のDME（10mL）溶液を加えた。0.5時間後、反応混
合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液（40mL）とEtOA
c（50mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄し
た（３×30mL）。合わせた有機抽出物を塩水（40mL）で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeO
H:CH2Cl2:NH4OH（2:97.6:0.4〜4:95.5:0.4）を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにより、R4がベンジルオキ
シカルボニルである式５の化合物0.834g（収率32％）を
得た［MS:881（API）］。
03g、6.3mmol）をTHF（40mL）中に懸濁した液（−10
℃）に、KHMDS（1.20g、6.0mmol）を加えた。０℃未満
で0.5時間攪拌後、反応容器を−78℃に冷却し、R13がベ
ンジルオキシカルボニルである式４の化合物（2.60g、3
mmol）のDME（10mL）溶液を加えた。0.5時間後、反応混
合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液（40mL）とEtOA
c（50mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄し
た（３×30mL）。合わせた有機抽出物を塩水（40mL）で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeO
H:CH2Cl2:NH4OH（2:97.6:0.4〜4:95.5:0.4）を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにより、R4がベンジルオキ
シカルボニルである式５の化合物0.834g（収率32％）を
得た［MS:881（API）］。
実施例49 実施例48の化合物（0.176g、0.2mmol）のMeOH（5mL）
溶液を50℃で４日間攪拌した。濃縮後、MeOH:CH2Cl2:NH
4OH（4:95.6:0.4〜6:93.5:0.4）を用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーにより、R4が水素で、Ｃ−4"における
エポキシド部の配置が次式のような式５の化合物0.107g
（収率72％）を得た［MS:748（API）］。
溶液を50℃で４日間攪拌した。濃縮後、MeOH:CH2Cl2:NH
4OH（4:95.6:0.4〜6:93.5:0.4）を用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーにより、R4が水素で、Ｃ−4"における
エポキシド部の配置が次式のような式５の化合物0.107g
（収率72％）を得た［MS:748（API）］。
実施例50 実施例48の化合物（0.176g、0.2mmol）と、ヨウ化カ
リウム（2.32g、14mmol）と、シクロプロピルアミン
（2.43mL、2.00g、35mmol）をMeOH（30mL）に溶かした
溶液を50℃で２日間攪拌した。濃縮後、残渣を水（50m
L）とEtOAc（100mL）に溶解した。分離後、水性層をEtO
Acで洗浄した（３×50mL）。合わせた有機抽出物を、炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）と塩水（40mL）
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。Me
OH:CH2Cl2:NH4OH（4:95.6:0.4〜6:93.5:0.4）を用いた
シリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒがシクロプロ
ピルアミノメチルで、Ｃ−4"炭素における配置が次式の
ような式９の化合物0.377g（収率69％）を得た［MS:805
（API）］。
リウム（2.32g、14mmol）と、シクロプロピルアミン
（2.43mL、2.00g、35mmol）をMeOH（30mL）に溶かした
溶液を50℃で２日間攪拌した。濃縮後、残渣を水（50m
L）とEtOAc（100mL）に溶解した。分離後、水性層をEtO
Acで洗浄した（３×50mL）。合わせた有機抽出物を、炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）と塩水（40mL）
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。Me
OH:CH2Cl2:NH4OH（4:95.6:0.4〜6:93.5:0.4）を用いた
シリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒがシクロプロ
ピルアミノメチルで、Ｃ−4"炭素における配置が次式の
ような式９の化合物0.377g（収率69％）を得た［MS:805
（API）］。
実施例51 実施例48の化合物（0.176g、0.2mmol）と、ヨウ化テ
トラブチルアンモニウム（0.739g、2.0mmol）と、ブチ
ルアミン（0.395mL、0.293g、4mmol）をMeOH（5mL）に
溶かした溶液を50℃で２日間攪拌した。濃縮後、残渣を
水（20mL）とEtOAc（20mL）に溶解した。分離後、水性
層をEtOAcで洗浄した（３×20mL）。合わせた有機抽出
物を塩水（40mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空
下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（4:95.6:0.4〜6:93.
5:0.4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、Ｒがプロピルアミノメチルで、Ｃ−4"炭素における
配置が次式のような式９の化合物0.088g（収率54％）を
得た［MS:821（API）］。
トラブチルアンモニウム（0.739g、2.0mmol）と、ブチ
ルアミン（0.395mL、0.293g、4mmol）をMeOH（5mL）に
溶かした溶液を50℃で２日間攪拌した。濃縮後、残渣を
水（20mL）とEtOAc（20mL）に溶解した。分離後、水性
層をEtOAcで洗浄した（３×20mL）。合わせた有機抽出
物を塩水（40mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空
下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（4:95.6:0.4〜6:93.
5:0.4）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、Ｒがプロピルアミノメチルで、Ｃ−4"炭素における
配置が次式のような式９の化合物0.088g（収率54％）を
得た［MS:821（API）］。
実施例52 R4がベンジルオキシカルボニルで、Ｃ−9aの窒素に結
合した水素がベンジルオキシカルボニルで置換された式
４の化合物（0.500g、0.499mmol）のTHF（15mL）溶液
（０℃）に、Et2O中の臭化メチルマグネシウム（3.0M、
1.2mL）を加えた。20分後、反応をEtOAc（30mL）と水
（50mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄し
た（３×35mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナト
リウムの10％水溶液（100mL）と塩水（120mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、0.500g（収
率98％）のオフホワイト泡沫を得た［MS:1017,845（AP
I）］。
合した水素がベンジルオキシカルボニルで置換された式
４の化合物（0.500g、0.499mmol）のTHF（15mL）溶液
（０℃）に、Et2O中の臭化メチルマグネシウム（3.0M、
1.2mL）を加えた。20分後、反応をEtOAc（30mL）と水
（50mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄し
た（３×35mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナト
リウムの10％水溶液（100mL）と塩水（120mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、0.500g（収
率98％）のオフホワイト泡沫を得た［MS:1017,845（AP
I）］。
上記化合物（0.500g、0.491mmol）のイソプロパノー
ル（50mL）溶液にパラジウム触媒（0.250g、10％Pd/C）
を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填して
（50psi）、室温で48時間振とうした。追加のパラジウ
ム触媒（0.250g、10％Pd/C）を加え、水素添加を50psi
で24時間続けた。反応混合物をCelite（登録商標）に通
してろ過し、真空下で濃縮した。得られた油状物をイソ
プロパノール（50mL）に溶解し、パラジウム触媒（0.31
2g、10％Pd/C）を加え、水素添加を50psiで24時間続け
た。追加のパラジウム触媒（0.170g、10％Pd/C）を加
え、水素添加を50psiで24時間続けた。反応混合物をCel
ite（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。M
eOH:CH2Cl2:NH4OH（8:91:1〜10:89:1）を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより、Ｒがメチルで、Ｃ−4"
炭素における配置が次式のような式９の化合物0.120g
（収率33％）を得た［MS:749（API）］。
ル（50mL）溶液にパラジウム触媒（0.250g、10％Pd/C）
を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填して
（50psi）、室温で48時間振とうした。追加のパラジウ
ム触媒（0.250g、10％Pd/C）を加え、水素添加を50psi
で24時間続けた。反応混合物をCelite（登録商標）に通
してろ過し、真空下で濃縮した。得られた油状物をイソ
プロパノール（50mL）に溶解し、パラジウム触媒（0.31
2g、10％Pd/C）を加え、水素添加を50psiで24時間続け
た。追加のパラジウム触媒（0.170g、10％Pd/C）を加
え、水素添加を50psiで24時間続けた。反応混合物をCel
ite（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。M
eOH:CH2Cl2:NH4OH（8:91:1〜10:89:1）を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより、Ｒがメチルで、Ｃ−4"
炭素における配置が次式のような式９の化合物0.120g
（収率33％）を得た［MS:749（API）］。
実施例53 R4がベンジルオキシカルボニルで、Ｃ−9aの窒素に結
合した水素がベンジルオキシカルボニルで置換された式
４の化合物（0.101g、0.101mmol）のTHF（2mL）溶液
（−78℃）に、THF中の臭化フェニルマグネシウム（1.0
1M、1.0mL）を加えた。15分後、０℃で１時間、次いで
室温で12時間攪拌を続けた。反応を炭酸水素ナトリウム
の10％水溶液（10mL）とEtOAc（20mL）で希釈した。分
離後、水性層をEtOAcで洗浄した（３×15mL）。合わせ
た有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（20
mL）と塩水（25mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真
空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（5:94:1〜25:74:
1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.0
48g（収率45％）の白色泡沫を得た［MS:1080（LSIM
S）］。
合した水素がベンジルオキシカルボニルで置換された式
４の化合物（0.101g、0.101mmol）のTHF（2mL）溶液
（−78℃）に、THF中の臭化フェニルマグネシウム（1.0
1M、1.0mL）を加えた。15分後、０℃で１時間、次いで
室温で12時間攪拌を続けた。反応を炭酸水素ナトリウム
の10％水溶液（10mL）とEtOAc（20mL）で希釈した。分
離後、水性層をEtOAcで洗浄した（３×15mL）。合わせ
た有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（20
mL）と塩水（25mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真
空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（5:94:1〜25:74:
1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.0
48g（収率45％）の白色泡沫を得た［MS:1080（LSIM
S）］。
上記化合物（0.024g、0.022mmol）のメタノール（15m
L）溶液にパラジウム触媒（0.024g、10％Pd/C）を加え
た。反応容器を水素でフラッシュ及び充填して（50ps
i）、室温で24時間振とうした。反応混合物をCelite
（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。MeO
H:CH2Cl2:NH4OH（5:94.5:1〜10:89:1）を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより、Ｒがフェニルである式
９の化合物0.010g（収率28％）を得た［MS:811（LSIM
S）］。
L）溶液にパラジウム触媒（0.024g、10％Pd/C）を加え
た。反応容器を水素でフラッシュ及び充填して（50ps
i）、室温で24時間振とうした。反応混合物をCelite
（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。MeO
H:CH2Cl2:NH4OH（5:94.5:1〜10:89:1）を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより、Ｒがフェニルである式
９の化合物0.010g（収率28％）を得た［MS:811（LSIM
S）］。
実施例54 実施例53で用いた出発化合物（0.300g、0.30mmol）の
THF（3mL）溶液（０℃）に、THF中の塩化ｎ−ブチルマ
グネシウム（2.0M、1.5mL）を加えた。20分後、反応を
水とEtOAc（20mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAc
で洗浄した（３×50mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸
水素ナトリウムの10％水溶液（50mL）と塩水（55mL）で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、0.295g
（収率93％）のオフホワイト泡沫を得た［MS:1060（FA
B）］。
THF（3mL）溶液（０℃）に、THF中の塩化ｎ−ブチルマ
グネシウム（2.0M、1.5mL）を加えた。20分後、反応を
水とEtOAc（20mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAc
で洗浄した（３×50mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸
水素ナトリウムの10％水溶液（50mL）と塩水（55mL）で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、0.295g
（収率93％）のオフホワイト泡沫を得た［MS:1060（FA
B）］。
上記化合物（0.087g、0.082mmol）のイソプロパノー
ル（15mL）溶液に、パラジウム触媒（0.087g、10％Pd/
C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填し
て（50psi）、室温で24時間振とうした。追加のパラジ
ウム触媒（0.087g、10％Pd/C）を加え、水素添加を50ps
iで60時間続けた。反応混合物をCelite（登録商標）に
通してろ過し、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH
（5:94.5:0.5〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロマト
グラフィーにより、Ｒがｎ−ブチルである式９の化合物
0.010g（収率28％）を得た。MS:792（API）。
ル（15mL）溶液に、パラジウム触媒（0.087g、10％Pd/
C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填し
て（50psi）、室温で24時間振とうした。追加のパラジ
ウム触媒（0.087g、10％Pd/C）を加え、水素添加を50ps
iで60時間続けた。反応混合物をCelite（登録商標）に
通してろ過し、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH
（5:94.5:0.5〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロマト
グラフィーにより、Ｒがｎ−ブチルである式９の化合物
0.010g（収率28％）を得た。MS:792（API）。
実施例55 実施例53で用いた出発化合物（0.200g、0.20mmol）の
THF（2mL）溶液（０℃）に、THF中の臭化エチルマグネ
シウム（1.0M、2.0mL）を加えた。20分後、反応を水とE
tOAc（20mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗
浄した（３×30mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素
ナトリウムの10％水溶液（50mL）と塩水（55mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2
Cl2:NH4OH（5:94.5:0.5〜20:79:1）を用いたシリカゲル
クロマトグラフィーにより、0.079g（収率38％）の白色
泡沫を得た［MS:1033（LSIMS）］。
THF（2mL）溶液（０℃）に、THF中の臭化エチルマグネ
シウム（1.0M、2.0mL）を加えた。20分後、反応を水とE
tOAc（20mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗
浄した（３×30mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素
ナトリウムの10％水溶液（50mL）と塩水（55mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2
Cl2:NH4OH（5:94.5:0.5〜20:79:1）を用いたシリカゲル
クロマトグラフィーにより、0.079g（収率38％）の白色
泡沫を得た［MS:1033（LSIMS）］。
上記化合物（0.079g、0.077mmol）のエタノール（20m
L）溶液に、パラジウム触媒（0.035g、10％Pd/C）を加
えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填して（50ps
i）、室温で24時間振とうした。追加のパラジウム触媒
（0.036g、10％Pd/C）を加え、水素添加を50psiで24時
間続けた。反応混合物をCelite（登録商標）に通してろ
過して、真空下で濃縮し、Ｒがエチルである式９の化合
物0.056g（収率96％）を得た。MS:763（TS）。
L）溶液に、パラジウム触媒（0.035g、10％Pd/C）を加
えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填して（50ps
i）、室温で24時間振とうした。追加のパラジウム触媒
（0.036g、10％Pd/C）を加え、水素添加を50psiで24時
間続けた。反応混合物をCelite（登録商標）に通してろ
過して、真空下で濃縮し、Ｒがエチルである式９の化合
物0.056g（収率96％）を得た。MS:763（TS）。
実施例56 実施例53で用いた出発化合物（0.300g、0.30mmol）の
THF（3mL）溶液（０℃）に、THF中の塩化イソプロペニ
ルマグネシウム（0.5M、6.0mL）を加えた。20分後、反
応を水とEtOAc（20mL）で希釈した。分離後、水性層をE
tOAcで洗浄した（３×30mL）。合わせた有機抽出物を、
炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（50mL）と塩水（55m
L）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し
た。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（3:96.9:0.1〜20:79.9:0.1）を
用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.063g
（収率20％）の白色泡沫を得た［MS:1045（LSIMS）］。
THF（3mL）溶液（０℃）に、THF中の塩化イソプロペニ
ルマグネシウム（0.5M、6.0mL）を加えた。20分後、反
応を水とEtOAc（20mL）で希釈した。分離後、水性層をE
tOAcで洗浄した（３×30mL）。合わせた有機抽出物を、
炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（50mL）と塩水（55m
L）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し
た。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（3:96.9:0.1〜20:79.9:0.1）を
用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.063g
（収率20％）の白色泡沫を得た［MS:1045（LSIMS）］。
上記化合物（0.150g、0.165mmol）のエタノール（30m
L）溶液に、パラジウム触媒（0.075g、10％Pd/C）を加
えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填して（50ps
i）、室温で24時間振とうした。追加のパラジウム触媒
（0.075g、10％Pd/C）を加え、水素添加を50psiで24時
間続けた。反応混合物をCelite（登録商標）に通してろ
過し、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:93:1
〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに
より、Ｒがイソプロペニルである式９の化合物0.024g
（収率19％）を得た。MS:775（TS）。
L）溶液に、パラジウム触媒（0.075g、10％Pd/C）を加
えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填して（50ps
i）、室温で24時間振とうした。追加のパラジウム触媒
（0.075g、10％Pd/C）を加え、水素添加を50psiで24時
間続けた。反応混合物をCelite（登録商標）に通してろ
過し、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:93:1
〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに
より、Ｒがイソプロペニルである式９の化合物0.024g
（収率19％）を得た。MS:775（TS）。
実施例57 実施例53で用いた出発化合物（0.750g、0.75mmol）の
THF（12mL）溶液（０℃）に、THF中の塩化アリルマグネ
シウム（2.0M、3.0mL）を加えた。15分後、反応を水とE
tOAc（40mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗
浄した（３×50mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素
ナトリウムの10％水溶液（100mL）と塩水（100mL）で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:C
H2Cl2:NH4OH（6:93:1〜15:84:1）を用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーにより、0.530g（収率68％）のオフホ
ワイト泡沫を得た［MS:1044,910（API）］。
THF（12mL）溶液（０℃）に、THF中の塩化アリルマグネ
シウム（2.0M、3.0mL）を加えた。15分後、反応を水とE
tOAc（40mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗
浄した（３×50mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素
ナトリウムの10％水溶液（100mL）と塩水（100mL）で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:C
H2Cl2:NH4OH（6:93:1〜15:84:1）を用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーにより、0.530g（収率68％）のオフホ
ワイト泡沫を得た［MS:1044,910（API）］。
上記化合物（0.350g、0.335mmol）のイソプロパノー
ル（100mL）溶液に、パラジウム触媒（0.175g、10％Pd/
C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填し
て（50psi）、室温で24時間振とうした。追加のパラジ
ウム触媒（0.150g、10％Pd/C）を加え、水素添加を50ps
iで24時間続けた。反応混合物をCelite（登録商標）に
通してろ過し、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH
（6:93:1〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーにより、Ｒがプロピルである式９の化合物0.148g
（収率57％）を得た。MS:778（API）。
ル（100mL）溶液に、パラジウム触媒（0.175g、10％Pd/
C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填し
て（50psi）、室温で24時間振とうした。追加のパラジ
ウム触媒（0.150g、10％Pd/C）を加え、水素添加を50ps
iで24時間続けた。反応混合物をCelite（登録商標）に
通してろ過し、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH
（6:93:1〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーにより、Ｒがプロピルである式９の化合物0.148g
（収率57％）を得た。MS:778（API）。
実施例58 実施例53で出発物質として用いた化合物（0.750g、0.
75mmol）のTHF（12mL）溶液（０℃）に、THF中の塩化ア
リルマグネシウム（2.0M、3.0mL）を加えた。15分後、
反応を水とEtOAc（40mL）で希釈した。分離後、水性層
をEtOAcで洗浄した（３×50mL）。合わせた有機抽出物
を、炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（100mL）と塩水
（100mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃
縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:93:1〜15:84:1）を用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.530g（収率
68％）のオフホワイト泡沫を得た［MS:1044（API）］。
75mmol）のTHF（12mL）溶液（０℃）に、THF中の塩化ア
リルマグネシウム（2.0M、3.0mL）を加えた。15分後、
反応を水とEtOAc（40mL）で希釈した。分離後、水性層
をEtOAcで洗浄した（３×50mL）。合わせた有機抽出物
を、炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（100mL）と塩水
（100mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃
縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:93:1〜15:84:1）を用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより、0.530g（収率
68％）のオフホワイト泡沫を得た［MS:1044（API）］。
上記化合物（0.104g、0.100mmol）と（1S）−（＋）
−10−カンフルスルホン酸（0.046g、0.200mmol）のMeO
H（4mL）溶液を−78℃に冷却し、濃青色が持続するまで
オゾンで処理した。反応を酸素でパージし、ジメチルス
ルフィド（0.136mL、1.76mmol）とピリジン（0.20mL、
2.42mmol）を添加して攪拌を12時間続けた。CH2Cl2（30
mL）と炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（10mL）を加
え、層を分離させて、水性層をCH2Cl2で抽出した（３×
30mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの
10％水溶液（50mL）と塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4上
で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH
（6:93:1〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーにより、0.024g（収率23％）のオフホワイト泡沫
を得た［MS:912（API）］。
−10−カンフルスルホン酸（0.046g、0.200mmol）のMeO
H（4mL）溶液を−78℃に冷却し、濃青色が持続するまで
オゾンで処理した。反応を酸素でパージし、ジメチルス
ルフィド（0.136mL、1.76mmol）とピリジン（0.20mL、
2.42mmol）を添加して攪拌を12時間続けた。CH2Cl2（30
mL）と炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（10mL）を加
え、層を分離させて、水性層をCH2Cl2で抽出した（３×
30mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの
10％水溶液（50mL）と塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4上
で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH
（6:93:1〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーにより、0.024g（収率23％）のオフホワイト泡沫
を得た［MS:912（API）］。
上記化合物（0.022g、0.024mmol）のMeOH（1mL）溶液
に、水素化ホウ素ナトリウム（0.001g、0.024mmol）を
加えた。追加の水素化ホウ素ナトリウム（0.004g、1.00
mmol）を３時間かけて加えた。反応混合物をCH2Cl2（30
mL）と炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（20mL）で希釈
した。分離後、水性層をCH2Cl2で抽出した（３×30m
L）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの10
％水溶液（50mL）と塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、真空下で濃縮し、0.022g（収率100％）の黄
色泡沫を得た［MS:914（API）］。
に、水素化ホウ素ナトリウム（0.001g、0.024mmol）を
加えた。追加の水素化ホウ素ナトリウム（0.004g、1.00
mmol）を３時間かけて加えた。反応混合物をCH2Cl2（30
mL）と炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（20mL）で希釈
した。分離後、水性層をCH2Cl2で抽出した（３×30m
L）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの10
％水溶液（50mL）と塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、真空下で濃縮し、0.022g（収率100％）の黄
色泡沫を得た［MS:914（API）］。
上記化合物（0.022g、0.024mmol）のイソプロパノー
ル（10mL）溶液に、パラジウム触媒（0.012g、10％Pd/
C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填し
て（50psi）、室温で24時間振とうした。追加のパラジ
ウム触媒（0.020g、10％Pd/C）を加え、水素添加を50ps
iで24時間続けた。反応混合物をCelite（登録商標）に
通してろ過し、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH
（8:91:1〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーにより、Ｒが２−ヒドロキシエチルである式９の
化合物0.005mg（収率23％）を得た。MS:779（API）。
ル（10mL）溶液に、パラジウム触媒（0.012g、10％Pd/
C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填し
て（50psi）、室温で24時間振とうした。追加のパラジ
ウム触媒（0.020g、10％Pd/C）を加え、水素添加を50ps
iで24時間続けた。反応混合物をCelite（登録商標）に
通してろ過し、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH
（8:91:1〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーにより、Ｒが２−ヒドロキシエチルである式９の
化合物0.005mg（収率23％）を得た。MS:779（API）。
実施例59 実施例53で用いた出発化合物（0.750g、0.75mmol）の
THF（12mL）溶液（０℃）に、THF中の塩化アリルマグネ
シウム（2.0M、3.0mL）を加えた。15分後、反応を水とE
tOAc（40mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗
浄した（３×50mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素
ナトリウムの10％水溶液（100mL）と塩水（100mL）で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:C
H2Cl2:NH4OH（6:93:1〜15:84:1）を用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーにより、0.530g（収率68％）のオフホ
ワイト泡沫を得た［MS:1044（API）］。
THF（12mL）溶液（０℃）に、THF中の塩化アリルマグネ
シウム（2.0M、3.0mL）を加えた。15分後、反応を水とE
tOAc（40mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗
浄した（３×50mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素
ナトリウムの10％水溶液（100mL）と塩水（100mL）で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:C
H2Cl2:NH4OH（6:93:1〜15:84:1）を用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーにより、0.530g（収率68％）のオフホ
ワイト泡沫を得た［MS:1044（API）］。
上記化合物（0.104g、0.100mmol）と（1S）−（＋）
−10−カンフルスルホン酸（0.046g、0.200mmol）のMeO
H（4mL）溶液を−78℃に冷却し、濃青色が持続するまで
オゾンで処理した。反応を酸素でパージし、ジメチルス
ルフィド（0.13mL、1.76mmol）とピリジン（0.20mL、2.
42mmol）を添加して攪拌を12時間続けた。CH2Cl2（30m
L）と炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（10mL）を加
え、層を分離させて、水性層をCH2Cl2で抽出した（３×
30mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの
10％水溶液（50mL）と塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4上
で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH
（6:93:1〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーにより、0.024g（収率23％）のオフホワイト泡沫
を得た［MS:912（API）］。
−10−カンフルスルホン酸（0.046g、0.200mmol）のMeO
H（4mL）溶液を−78℃に冷却し、濃青色が持続するまで
オゾンで処理した。反応を酸素でパージし、ジメチルス
ルフィド（0.13mL、1.76mmol）とピリジン（0.20mL、2.
42mmol）を添加して攪拌を12時間続けた。CH2Cl2（30m
L）と炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（10mL）を加
え、層を分離させて、水性層をCH2Cl2で抽出した（３×
30mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの
10％水溶液（50mL）と塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4上
で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH
（6:93:1〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーにより、0.024g（収率23％）のオフホワイト泡沫
を得た［MS:912（API）］。
上記化合物（0.057g、0.063mmol）のイソプロパノー
ル（15mL）溶液に、パラジウム触媒（0.040g、10％Pd/
C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填し
て（50psi）、室温で24時間振とうした。追加のパラジ
ウム触媒（0.040g、10％Pd/C）を加え、水素添加を50ps
iで24時間続けた。反応混合物をCelite（登録商標）に
通してろ過し、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH
（6:93:1〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーにより、Ｒがホルミルメチルである式９の化合物
0.010g（収率15％）を得た。MS:777（API）。
ル（15mL）溶液に、パラジウム触媒（0.040g、10％Pd/
C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填し
て（50psi）、室温で24時間振とうした。追加のパラジ
ウム触媒（0.040g、10％Pd/C）を加え、水素添加を50ps
iで24時間続けた。反応混合物をCelite（登録商標）に
通してろ過し、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH
（6:93:1〜10:89:1）を用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーにより、Ｒがホルミルメチルである式９の化合物
0.010g（収率15％）を得た。MS:777（API）。
実施例60 ２−ブロモピリジン（0.474g、3.0mmol）のTHF（5m
L）溶液（−78℃）に、ｎ−ブチルリチウム（3.0M、1.2
mL）（−78℃）を加えた。40分後、溶液を、ドライアイ
スジャケットで冷却したカニューレを通して、MgCl
2（0.428g、4.5mmol）とエーテル（4mL）を含むフラス
コ（−78℃）に移した。15分後、R4がベンジルオキシカ
ルボニルである式４の化合物（0.260g、0.3mmol）のTHF
（3mL）溶液（−78℃）を導入し、攪拌を続けながら数
時間かけて反応を室温にまで上昇させた。3.5時間後、
反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（20mL）
とEtOAc（30mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで
洗浄した（３×50mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水
素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）と塩水（60mL）で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:C
H2Cl2:NH4OH（6:93.3:0.7〜10:89:1）を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより、Ｒが２−ピリジルである
式９の化合物0.023g（収率9.5％）を得た。MS:812（AP
I）。
L）溶液（−78℃）に、ｎ−ブチルリチウム（3.0M、1.2
mL）（−78℃）を加えた。40分後、溶液を、ドライアイ
スジャケットで冷却したカニューレを通して、MgCl
2（0.428g、4.5mmol）とエーテル（4mL）を含むフラス
コ（−78℃）に移した。15分後、R4がベンジルオキシカ
ルボニルである式４の化合物（0.260g、0.3mmol）のTHF
（3mL）溶液（−78℃）を導入し、攪拌を続けながら数
時間かけて反応を室温にまで上昇させた。3.5時間後、
反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（20mL）
とEtOAc（30mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで
洗浄した（３×50mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水
素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）と塩水（60mL）で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:C
H2Cl2:NH4OH（6:93.3:0.7〜10:89:1）を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより、Ｒが２−ピリジルである
式９の化合物0.023g（収率9.5％）を得た。MS:812（AP
I）。
実施例61 ジエチルエーテル（15mL）に溶かしたｎ−ブチルリチ
ウム（3.0M、1.62mL）（−78℃）を含む丸底フラスコ
に、冷却した（−78℃）３−ブロモピリジン（0.790g、
5mmol）を、ドライアイスジャケットで冷却したカニュ
ーレを通して加えた。−78℃で攪拌を35分間続けた。ジ
エチルエーテル（3mL）中に懸濁したMgBr2ジエチルエー
テレアート（ethereate）（0.114g、0.440mmol）懸濁液
（−78℃）を、ドライアイスジャケットで冷却したカニ
ューレを通して３−ピリジルリチウム溶液に加えた。R4
がベンジルオキシカルボニルである式４の化合物（0.34
7g、0.400mmol）のジエチルエーテル（3mL）溶液（−78
℃）をカニューレを通して導入した。攪拌を−78℃で２
時間続け、その後３時間かけて徐々に０℃に上昇させ
た。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（20
mL）とEtOAc（30mL）で希釈した。分離後、水性層をEtO
Acで洗浄した（３×50mL）。合わせた有機抽出物を、炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）と塩水（60mL）
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。Me
OH:CH2Cl2:NH4OH（4:95.4:0.6〜20:79:1）を用いたシリ
カゲルクロマトグラフィーにより、0.075g（収率26）の
白色泡沫を得た［MS:947,812（API）］。
ウム（3.0M、1.62mL）（−78℃）を含む丸底フラスコ
に、冷却した（−78℃）３−ブロモピリジン（0.790g、
5mmol）を、ドライアイスジャケットで冷却したカニュ
ーレを通して加えた。−78℃で攪拌を35分間続けた。ジ
エチルエーテル（3mL）中に懸濁したMgBr2ジエチルエー
テレアート（ethereate）（0.114g、0.440mmol）懸濁液
（−78℃）を、ドライアイスジャケットで冷却したカニ
ューレを通して３−ピリジルリチウム溶液に加えた。R4
がベンジルオキシカルボニルである式４の化合物（0.34
7g、0.400mmol）のジエチルエーテル（3mL）溶液（−78
℃）をカニューレを通して導入した。攪拌を−78℃で２
時間続け、その後３時間かけて徐々に０℃に上昇させ
た。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（20
mL）とEtOAc（30mL）で希釈した。分離後、水性層をEtO
Acで洗浄した（３×50mL）。合わせた有機抽出物を、炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液（50mL）と塩水（60mL）
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。Me
OH:CH2Cl2:NH4OH（4:95.4:0.6〜20:79:1）を用いたシリ
カゲルクロマトグラフィーにより、0.075g（収率26）の
白色泡沫を得た［MS:947,812（API）］。
上記化合物（0.073g、0.077mmol）のイソプロパノー
ル（30mL）溶液に、パラジウム触媒（0.073g、10％Pd/
C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填し
て（50psi）、室温で48時間振とうした。反応混合物をC
elite（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮し
た。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:93:1〜8:91:1）を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが３−ピリジル
である式９の化合物0.032g（収率51％）を得た。MS:812
（API）。
ル（30mL）溶液に、パラジウム触媒（0.073g、10％Pd/
C）を加えた。反応容器を水素でフラッシュ及び充填し
て（50psi）、室温で48時間振とうした。反応混合物をC
elite（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮し
た。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:93:1〜8:91:1）を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが３−ピリジル
である式９の化合物0.032g（収率51％）を得た。MS:812
（API）。
実施例62 臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（3.
0M、1.8mL）（０℃）に、５−ヘキシンニトリル（0.63m
L、6.00mmol）のTHF（5mL）溶液を加えた。０℃で６時
間攪拌後、R4がＨである式４の化合物（0.220g、0.300m
mol）のDME（10mL）溶液を加え、０℃で0.5時間、次い
で室温で４時間攪拌を続けた。反応混合物を水（20mL）
とEtOAc（25mL）で希釈した。層を分離させ、水性層をE
tOAcで洗浄した（３×20mL）。合わせた有機抽出物を、
炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（20mL）と塩水（25m
L）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し
た。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:93:1〜10:89:1）を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが６−シアノ−
１−ペンチニルである式９の化合物0.035g（収率14％）
を得た。MS:827（API）。
0M、1.8mL）（０℃）に、５−ヘキシンニトリル（0.63m
L、6.00mmol）のTHF（5mL）溶液を加えた。０℃で６時
間攪拌後、R4がＨである式４の化合物（0.220g、0.300m
mol）のDME（10mL）溶液を加え、０℃で0.5時間、次い
で室温で４時間攪拌を続けた。反応混合物を水（20mL）
とEtOAc（25mL）で希釈した。層を分離させ、水性層をE
tOAcで洗浄した（３×20mL）。合わせた有機抽出物を、
炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（20mL）と塩水（25m
L）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し
た。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:93:1〜10:89:1）を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが６−シアノ−
１−ペンチニルである式９の化合物0.035g（収率14％）
を得た。MS:827（API）。
実施例63 実施例49の化合物（ただし、R4はベンジルオキシカル
ボニル）（0.101g、0.115mmol）のDME（3mL）溶液に、L
iAlH4（1.0M、2.1mL）を一滴ずつ加えた。10分後、反応
混合物を、水（0.044mL）、15％NaOH溶液（0.044mL）、
水（0.132mL）の順で処理し、次に室温で0.5時間攪拌し
た。反応混合物をEtOAc（20mL）と水（20mL）で希釈し
た。分離後、水性層をEtOAcで抽出した（３×30mL）。
合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
液（50mL）と塩水（60mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（3:96.5:0.
5〜3.5:95:0.5）を用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより、Ｒがメチルで、Ｃ−4"炭素における配置が次
式のような式９の化合物0.042g（収率49％）を得た［M
S:749（API）］。
ボニル）（0.101g、0.115mmol）のDME（3mL）溶液に、L
iAlH4（1.0M、2.1mL）を一滴ずつ加えた。10分後、反応
混合物を、水（0.044mL）、15％NaOH溶液（0.044mL）、
水（0.132mL）の順で処理し、次に室温で0.5時間攪拌し
た。反応混合物をEtOAc（20mL）と水（20mL）で希釈し
た。分離後、水性層をEtOAcで抽出した（３×30mL）。
合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
液（50mL）と塩水（60mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（3:96.5:0.
5〜3.5:95:0.5）を用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより、Ｒがメチルで、Ｃ−4"炭素における配置が次
式のような式９の化合物0.042g（収率49％）を得た［M
S:749（API）］。
実施例64 １−メチルイミダゾール（0.41g、4.99mmol）のTHF
（5ml）溶液（−78℃）に、ｎ−ブチルリチウム（2.5
M、2.02ml）を加えた。45分後、−78℃で該溶液をカニ
ューレを通してMgCl2（0.71g、7.49mmol）とTHF（5mL）
を含むフラスコ（０℃）に加えた。1.5時間後、０℃
で、実施例53で用いた出発化合物（0.500g、0.499mmo
l）のDME（2mL）溶液を導入し、０℃で１時間攪拌を続
けた。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液
（100mL）とEtOAc（100mL）で希釈した。分離後、水性
層をEtOAcで洗浄した（３×100mL）。合わせた有機抽出
物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（100mL）と塩
水（100mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で
濃縮し、0.660gの黄色泡沫を得た［MS:949（API）］。
（5ml）溶液（−78℃）に、ｎ−ブチルリチウム（2.5
M、2.02ml）を加えた。45分後、−78℃で該溶液をカニ
ューレを通してMgCl2（0.71g、7.49mmol）とTHF（5mL）
を含むフラスコ（０℃）に加えた。1.5時間後、０℃
で、実施例53で用いた出発化合物（0.500g、0.499mmo
l）のDME（2mL）溶液を導入し、０℃で１時間攪拌を続
けた。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液
（100mL）とEtOAc（100mL）で希釈した。分離後、水性
層をEtOAcで洗浄した（３×100mL）。合わせた有機抽出
物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（100mL）と塩
水（100mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で
濃縮し、0.660gの黄色泡沫を得た［MS:949（API）］。
上記化合物のイソプロパノール（60mL）溶液に、パラ
ジウム触媒（0.700g、10％Pd/C）を加えた。反応容器を
水素でフラッシュ及び充填して（50psi）、室温で24時
間振とうした。追加のパラジウム触媒（0.500g、10％Pd
/C）を加え、水素添加を50psiで24時間続けた。反応混
合物をCelite（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃
縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（1:98:1〜8:91:1）を用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが１−メチ
ルイミダゾール−２−イルである式９の化合物0.052g
（収率13％）を得た。MS:816（API）。
ジウム触媒（0.700g、10％Pd/C）を加えた。反応容器を
水素でフラッシュ及び充填して（50psi）、室温で24時
間振とうした。追加のパラジウム触媒（0.500g、10％Pd
/C）を加え、水素添加を50psiで24時間続けた。反応混
合物をCelite（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃
縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（1:98:1〜8:91:1）を用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが１−メチ
ルイミダゾール−２−イルである式９の化合物0.052g
（収率13％）を得た。MS:816（API）。
実施例65 フラン（0.34g、4.99mmol）のTHF（5ml）溶液（−78
℃）に、ｎ−ブチルリチウム（2.5M、1.98ml）を加え
た。0.5時間後、−78℃で該溶液を、MgCl2（0.71g、7.4
9mmol）とTHF（5mL）を含むフラスコ（０℃）に加え
た。1.5時間後、０℃で、実施例53で用いた出発化合物
（0.500g、0.499mmol）のDME（2mL）溶液を導入し、０
℃で１時間、次いで室温で１時間攪拌を続けた。反応混
合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（100mL）とEtO
Ac（100mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄
した（３×100mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液（100mL）と塩水（100mL）で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:C
H2Cl2:NH4OH（1:98:1〜8:91:1）を用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーにより、0.096g（収率24％）の白色泡
沫を得た［MS:935（API）］。
℃）に、ｎ−ブチルリチウム（2.5M、1.98ml）を加え
た。0.5時間後、−78℃で該溶液を、MgCl2（0.71g、7.4
9mmol）とTHF（5mL）を含むフラスコ（０℃）に加え
た。1.5時間後、０℃で、実施例53で用いた出発化合物
（0.500g、0.499mmol）のDME（2mL）溶液を導入し、０
℃で１時間、次いで室温で１時間攪拌を続けた。反応混
合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（100mL）とEtO
Ac（100mL）で希釈した。分離後、水性層をEtOAcで洗浄
した（３×100mL）。合わせた有機抽出物を、炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液（100mL）と塩水（100mL）で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。MeOH:C
H2Cl2:NH4OH（1:98:1〜8:91:1）を用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーにより、0.096g（収率24％）の白色泡
沫を得た［MS:935（API）］。
上記化合物のイソプロパノール（15mL）溶液に、パラ
ジウム触媒（0.100g、10％Pd/C）を加えた。反応容器を
水素でフラッシュ及び充填して（50psi）、室温で72時
間振とうした。反応混合物をCelite（登録商標）に通し
てろ過し、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（1:9
8:1〜8:91:1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、Ｒが２−フリルである式９の化合物0.053g（収
率13％）を得た。MS:802（API）。
ジウム触媒（0.100g、10％Pd/C）を加えた。反応容器を
水素でフラッシュ及び充填して（50psi）、室温で72時
間振とうした。反応混合物をCelite（登録商標）に通し
てろ過し、真空下で濃縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（1:9
8:1〜8:91:1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により、Ｒが２−フリルである式９の化合物0.053g（収
率13％）を得た。MS:802（API）。
実施例66 Ｎ−メチルピロール（0.184g、2.31mmol）のTHF（4m
l）溶液（−78℃）に、ｎ−ブチルリチウム（2.5M、0.9
3ml）を加えた。該溶液を１時間かけて室温に温め、次
いで、カニューレを通してMgCl2（0.329g、3.46mmol）
とEt2O（4mL）を含むフラスコ（室温）に加えた。１時
間後、R4がベンジルオキシカルボニルである式４の化合
物（0.200g、0.231mmol）のTHF（2mL）溶液を導入し、
室温で45分間攪拌を続けた。反応混合物を炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液（50mL）とEtOAc（50mL）で希釈し
た。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（３×50mL）。
合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
液（50mL）と塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、真空下で濃縮し、0.293gの黄色泡沫を得た［MS:949
（API）］。
l）溶液（−78℃）に、ｎ−ブチルリチウム（2.5M、0.9
3ml）を加えた。該溶液を１時間かけて室温に温め、次
いで、カニューレを通してMgCl2（0.329g、3.46mmol）
とEt2O（4mL）を含むフラスコ（室温）に加えた。１時
間後、R4がベンジルオキシカルボニルである式４の化合
物（0.200g、0.231mmol）のTHF（2mL）溶液を導入し、
室温で45分間攪拌を続けた。反応混合物を炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液（50mL）とEtOAc（50mL）で希釈し
た。分離後、水性層をEtOAcで洗浄した（３×50mL）。
合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
液（50mL）と塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、真空下で濃縮し、0.293gの黄色泡沫を得た［MS:949
（API）］。
上記化合物のイソプロパノール（30mL）溶液に、パラ
ジウム触媒（0.324g、10％Pd/C）を加えた。反応容器を
水素でフラッシュ及び充填して（50psi）、室温で24時
間振とうした。追加のパラジウム触媒（0.300g、10％Pd
/C）を加え、水素添加を50psiで24時間続けた。反応混
合物をCelite（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃
縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:93:1〜8:91:1）を用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが１−メチ
ル−２−ピロリルである式９の化合物0.033g（収率18
％）を得た。MS:814（API）。
ジウム触媒（0.324g、10％Pd/C）を加えた。反応容器を
水素でフラッシュ及び充填して（50psi）、室温で24時
間振とうした。追加のパラジウム触媒（0.300g、10％Pd
/C）を加え、水素添加を50psiで24時間続けた。反応混
合物をCelite（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃
縮した。MeOH:CH2Cl2:NH4OH（6:93:1〜8:91:1）を用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒが１−メチ
ル−２−ピロリルである式９の化合物0.033g（収率18
％）を得た。MS:814（API）。
実施例67 実施例39に記載のように調製した未精製の化合物（0.
480g）のイソプロパノール（40mL）溶液に酸化白金（0.
115g、0.505mmol）を加えた。反応容器を水素でフラッ
シュ及び充填して（50psi）、室温で24時間振とうし
た。反応混合物の一部をCelite（登録商標）に通してろ
過し、真空下で濃縮して、Ｒが３−ジメチルアミノ−１
−プロペニルである式９の化合物を得た。MS:819（AP
I）。
480g）のイソプロパノール（40mL）溶液に酸化白金（0.
115g、0.505mmol）を加えた。反応容器を水素でフラッ
シュ及び充填して（50psi）、室温で24時間振とうし
た。反応混合物の一部をCelite（登録商標）に通してろ
過し、真空下で濃縮して、Ｒが３−ジメチルアミノ−１
−プロペニルである式９の化合物を得た。MS:819（AP
I）。
実施例68 実施例67の残りの溶液に酸化白金（0.076g、0.335mmo
l）を加え、反応容器を水素でフラッシュ及び充填して
（50psi）、室温で96時間振とうした。反応混合物をCel
ite（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。M
eOH:CH2Cl2:NH4OH（4:95:1〜6:93:1）を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより、Ｒが３−ジメチルプロピ
ルである式９の化合物0.069g（収率15％）を得た。MS:8
21（API）。
l）を加え、反応容器を水素でフラッシュ及び充填して
（50psi）、室温で96時間振とうした。反応混合物をCel
ite（登録商標）に通してろ過し、真空下で濃縮した。M
eOH:CH2Cl2:NH4OH（4:95:1〜6:93:1）を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより、Ｒが３−ジメチルプロピ
ルである式９の化合物0.069g（収率15％）を得た。MS:8
21（API）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カネコ，タクシ アメリカ合衆国コネチカット州06437, ギルフォード，ノースウッド・ドライブ 398 (72)発明者 ヤン，ビングウェイ・ヴェラ アメリカ合衆国コネチカット州06385, ウォーターフォード，リンカーン・スト リート 27 (72)発明者 グレイザー，エドワード・アラン アメリカ合衆国コネチカット州06385, ウォーターフォード，ボストン・ポス ト・ロード 310，ユニット 77 (72)発明者 チェン，ヘングミャオ アメリカ合衆国コネチカット州06333, イースト・ライム，メイフィールド・テ ラス 39 (56)参考文献 特開 昭60−231691（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 17/00 - 17/08 A61K 31/7048 - 31/7052 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
Claims (25)
- 【請求項１】次式： 【化１】 ｛式中、R1は、Ｈ、ヒドロキシ、又はメトキシ； R2は、ヒドロキシ； R3は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10
アルキニル、シアノ、−CH2S（Ｏ）nR8［式中、ｎは０
〜２の整数］、−CH2OR8、−CH2N（OR9）R8、−CH2NR8R
15、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、又は−（CH2）
ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式中、ｍは０〜４
の整数］で、前記R3基は、場合により１〜３個のR16基
で置換されており； 又は、R2及びR3は、一緒になって以下に示すオキサゾリ
ル環を形成し； 【化２】 R4は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）R9、−Ｃ（Ｏ）OR9、−Ｃ（Ｏ）N
R9R10、又はヒドロキシ保護基； R5は、−SR8、−（CH2）nC（Ｏ）R8［式中、ｎは０又は
１］、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10
アルキニル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、又は−
（CH2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式中、ｍ
は０〜４の整数］で、前記R5基は、場合により１〜３個
のR16基で置換されており； R6及びR7は、それぞれ独立してＨ、ヒドロキシ、C1−C6
アルコキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−
C6アルキニル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、又は
−（CH2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式中、
ｍは０〜４の整数］； 各R8は、独立してＨ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケ
ニル、C2−C10アルキニル、−（CH2）qCR11R12（CH2）r
NR13R14［式中、ｑ及びｒは、それぞれ独立して０〜３
の整数、ただしｑ及びｒは両方同時に０ではない］、−
（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、又は−（CH2）ｍ（５
〜10員環のヘテロアリール）［式中、ｍは０〜４の整
数］で、前記R8基は、Ｈを除いて、場合により１〜３個
のR16基で置換されており； 又は、R8が−CH2NR8R15の場合、R15とR8は、一緒になっ
て４〜10員環の単環式もしくは多環式飽和環、又は５〜
10員環のヘテロアリール環を形成してもよく、前記飽和
及びヘテロアリール環は、場合により、R15及びR8が結
合している窒素のほかに、Ｏ、Ｓ、及び−Ｎ（R8）−か
ら選ばれた１又は２個のヘテロ原子を含み、前記飽和環
は、場合により１又は２個の炭素−炭素二重結合又は三
重結合を含み、前記飽和及びヘテロアリール環は、場合
により１〜３個のR16基で置換されており； R9及びR10は、それぞれ独立してＨ又はC1−C6アルキ
ル； R11、R12、R13、及びR14は、それぞれ独立してＨ、C1−
C10アルキル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、及び
−（CH2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式中、
ｍは０〜４の整数］から選ばれ、前記R11、R12、R13、
及びR14基は、Ｈを除いて、場合により１〜３個のR16基
で置換されており； 又は、R11及びR13は、一緒になって−（CH2）ｐ−［式
中、ｐは０〜３の整数］を形成する結果、場合により１
又は２個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含む４〜
７員環の飽和環を形成し； 又は、R13及びR14は、一緒になって４〜10員環の単環式
もしくは多環式飽和環、又は５〜10員環のヘテロアリー
ル環を形成し、前記飽和及びヘテロアリール環は、場合
によりR13及びR14が結合している窒素のほかに、Ｏ、
Ｓ、及び−Ｎ（R8）−から選ばれた１又は２個のヘテロ
原子を含み、前記飽和環は、場合により１又は２個の炭
素−炭素二重結合又は三重結合を含み、前記飽和及びヘ
テロアリール環は、場合により１〜３個のR16基で置換
されており； R15は、Ｈ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、又
はC2−C10アルキニルで、前記R15基は、場合により、ハ
ロ及び−OR9から独立して選ばれる１〜３個の置換基で
置換されており； 各R16は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、アジド、−Ｃ（Ｏ）R17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−Ｃ
（Ｏ）OR17、−OC（Ｏ）OR17、−NR6C（Ｏ）R7、−Ｃ
（Ｏ）NR6R7、−NR6R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、
C1−C6アルコキシ、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、
及び−（CH2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式
中、ｍは０〜４の整数］から独立して選ばれ、前記アリ
ール及びヘテロアリール置換基は、場合により、ハロ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ
（Ｏ）R17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−OC
（Ｏ）OR17、−NR6C（Ｏ）R7、−Ｃ（Ｏ）NR6R7、−NR6
R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキ
シから独立して選ばれた１又は２個の置換基で置換され
ており； 各R17は、Ｈ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C
2−C10アルキニル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、
及び−（CH2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式
中、ｍは０〜４の整数］から独立して選ばれ； ただし、R3が−CH2S（Ｏ）nR8の場合、R8はＨではな
い｝の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項２】R4がＨ、アセチル、又はベンジルオキシカ
ルボニルである、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】R1がヒドロキシ、R2がヒドロキシ、R3が−
CH2NR15R8又は−CH2SR8である、請求項２に記載の化合
物。 - 【請求項４】R3が−CH2NR15R8で、R15及びR8が、Ｈ、C1
−C10アルキル、C2−C10アルケニル、及びC2−C10アル
キニルから独立して選ばれ、前記R15及びR8基が、Ｈを
除いて、場合により、ヒドロキシ、ハロ、及びC1−C6ア
ルコキシから独立して選ばれた１又は２個の置換基で置
換されている、請求項３に記載の化合物。 - 【請求項５】R15及びR8が、それぞれ独立して、Ｈ、メ
チル、エチル、アリル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−
メトキシエチル、シクロペンチル、３−メトキシプロピ
ル、３−エトキシプロピル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、２−ヒドロキシエチル、シクロプロピル、2,2,2−
トリフルオロエチル、２−プロピニル、sec−ブチル、t
ert−ブチル、及びｎ−ヘキシルから選ばれる、請求項
４に記載の化合物。 - 【請求項６】R1がヒドロキシ、R2がヒドロキシ、R3が−
CH2NHR8、及びR8が−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）
［式中、ｍは０〜４の整数］である、請求項２に記載の
化合物。 - 【請求項７】R8がフェニル又はベンジルである、請求項
６に記載の化合物。 - 【請求項８】R1がヒドロキシ、R2がヒドロキシ、R3が−
CH2NR15R8、及びR15とR8が一緒になって４〜10員環の飽
和環を形成する、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項９】R15とR8が一緒になって、ピペリジノ、ト
リメチレンイミノ、又はモルホリノ環を形成する、請求
項８に記載の化合物。 - 【請求項１０】R1がヒドロキシ、R2がヒドロキシ、R3が
−CH2NR15R8、及びR15とR8が一緒になって、場合により
１又は２個のC1−C6アルキル基で置換された５〜10員環
のヘテロアリール環を形成する、請求項２に記載の化合
物。 - 【請求項１１】R15とR8が一緒になってピロリジノ、ト
リアゾリル、又はイミダゾリル環を形成し、前記ヘテロ
アリール環が場合により１又は２個のメチル基で置換さ
れている、請求項10に記載の化合物。 - 【請求項１２】R1がヒドロキシ、R2がヒドロキシ、R3が
−CH2SR8、及びR8が、C1−C10アルキル、C2−C10アルケ
ニル、及びC2−C10アルキニルから選ばれ、前記R8基
が、場合により、ヒドロキシ、ハロ、及びC1−C6アルコ
キシから独立して選ばれた１又は２個の置換基で置換さ
れている、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項１３】R8が、メチル、エチル、又は２−ヒドロ
キシエチルである、請求項12に記載の化合物。 - 【請求項１４】R1がヒドロキシ、R2がヒドロキシ、及び
R3が、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、及びC2−
C10アルキニルから選ばれ、前記R3基が、場合により、
ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）R17、−NR6R7、ハロ、シアノ、
アジド、５〜10員環のヘテロアリール、及びC1−C6アル
コキシから独立して選ばれた１又は２個の置換基で置換
されている、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項１５】R3がメチル、アリル、ビニル、エチニ
ル、１−メチル−１−プロペニル、３−メトキシ−１−
プロピニル、３−ジメチルアミノ−１−プロピニル、２
−ピリジルエチニル、１−プロピニル、３−ヒドロキシ
−１−プロピニル、３−ヒドロキシ−１−プロペニル、
３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシ−１−プロペニ
ル、３−メトキシプロピル、１−プロピニル、ｎ−ブチ
ル、エチル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、アジド
メチル、ホルミルメチル、６−シアノ−１−ペンチニ
ル、３−ジメチルアミノ−１−プロペニル、又は３−ジ
メチルアミノプロピルである、請求項14に記載の化合
物。 - 【請求項１６】R1がヒドロキシ、R2がヒドロキシ、及び
R3が−（CH2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式
中、ｍは０〜４の整数］である、請求項２に記載の化合
物。 - 【請求項１７】R3が２−チエニル、２−ピリジル、１−
メチル−２−イミダゾリル、２−フリル、又は１−メチ
ル−２−ピロリルである、請求項16に記載の化合物。 - 【請求項１８】R1がヒドロキシ、R2がヒドロキシ、及び
R3が−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）［式中、ｍは０〜
４の整数］である、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項１９】R3がフェニルである、請求項18に記載の
化合物。 - 【請求項２０】R2とR3が一緒になって、以下に示すオキ
サゾリル環を形成する、請求項２に記載の化合物。 【化３】 - 【請求項２１】R3が次式： 【化４】 ［式中、X3はＯ、Ｓ、又は−Ｎ（R15）−、R9及びR15は
請求項１に定義の通り、−OR9基はフェニル基上の利用
可能な任意の炭素に結合できる］から選ばれる、請求項
２に記載の化合物。 - 【請求項２２】次式： 【化５】 ｛式中、R1は、Ｈ、ヒドロキシ、又はメトキシ； R2は、ヒドロキシ； R3は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10
アルキニル、シアノ、−CH2S（Ｏ）nR8［式中、ｎは０
〜２の整数］、−CH2OR8、−CH2N（OR9）R8、−CH2NR8R
15、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、又は−（CH2）
ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式中、ｍは０〜４
の整数］で、前記R3基は、場合により１〜３個のR16基
で置換されており； 又は、R2及びR3は、一緒になって以下に示すオキサゾリ
ル環を形成し； 【化６】 R4は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）R9、−Ｃ（Ｏ）OR9、−Ｃ（Ｏ）N
R9R10、又はヒドロキシ保護基； R5は、−SR8、−（CH2）nC（Ｏ）R8［式中、ｎは０又は
１］、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10
アルキニル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、又は−
（CH2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式中、ｍ
は０〜４の整数］で、前記R5基は、場合により１〜３個
のR16基で置換されており； R6及びR7は、それぞれ独立してＨ、ヒドロキシ、C1−C6
アルコキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−
C6アルキニル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、又は
−（CH2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式中、
ｍは０〜４の整数］； 各R8は、独立してＨ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケ
ニル、C2−C10アルキニル、−（CH2）qCR11R12（CH2）r
NR13R14［式中、ｑ及びｒは、それぞれ独立して０〜３
の整数、ただしｑ及びｒは両方同時に０ではない］、−
（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、又は−（CH2）ｍ（５
〜10員環のヘテロアリール）［式中、ｍは０〜４の整
数］で、前記R8基は、Ｈを除いて、場合により１〜３個
のR16基で置換されており； 又は、R8が−CH2NR8R15の場合、R15とR8は、一緒になっ
て４〜10員環の単環式もしくは多環式飽和環、又は５〜
10員環のヘテロアリール環を形成してもよく、前記飽和
及びヘテロアリール環は、場合により、R15及びR8が結
合している窒素のほかに、Ｏ、Ｓ、及び−Ｎ（R8）−か
ら選ばれた１又は２個のヘテロ原子を含み、前記飽和環
は、場合により１又は２個の炭素−炭素二重結合又は三
重結合を含み、前記飽和及びヘテロアリール環は、場合
により１〜３個のR16基で置換されており； R9及びR10は、それぞれ独立してＨ又はC1−C6アルキ
ル； R11、R12、R13、及びR14は、それぞれ独立してＨ、C1−
C10アルキル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、及び
−（CH2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式中、
ｍは０〜４の整数］から選ばれ、前記R11、R12、R13、
及びR14基は、Ｈを除いて、場合により１〜３個のR16基
で置換されており； 又は、R11及びR13は、一緒になって−（CH2）ｐ−［式
中、ｐは０〜３の整数］を形成する結果、場合により１
又は２個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含む４〜
７員環の飽和環を形成し； 又は、R13及びR14は、一緒になって４〜10員環の単環式
もしくは多環式飽和環、又は５〜10員環のヘテロアリー
ル環を形成し、前記飽和及びヘテロアリール環は、場合
によりR13及びR14が結合している窒素のほかに、Ｏ、
Ｓ、及び−Ｎ（R8）−から選ばれた１又は２個のヘテロ
原子を含み、前記飽和環は、場合により１又は２個の炭
素−炭素二重結合又は三重結合を含み、前記飽和及びヘ
テロアリール環は、場合により１〜３個のR16基で置換
されており； R15は、Ｈ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、又
はC2−C10アルキニルで、前記R15基は、場合により、ハ
ロ及び−OR9から独立して選ばれる１〜３個の置換基で
置換されており； 各R16は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、アジド、−Ｃ（Ｏ）R17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−Ｃ
（Ｏ）OR17、−OC（Ｏ）OR17、−NR6C（Ｏ）R7、−Ｃ
（Ｏ）NR6R7、−NR6R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、
C1−C6アルコキシ、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、
及び−（CH2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式
中、ｍは０〜４の整数］から独立して選ばれ、前記アリ
ール及びヘテロアリール置換基は、場合により、ハロ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ
（Ｏ）R17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−Ｃ（Ｏ）OR17、−OC
（Ｏ）OR17、−NR6C（Ｏ）R7、−Ｃ（Ｏ）NR6R7、−NR6
R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキ
シから独立して選ばれた１又は２個の置換基で置換され
ており； 各R17は、Ｈ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C
2−C10アルキニル、−（CH2）ｍ（C6−C10アリール）、
及び−（CH2）ｍ（５〜10員環のヘテロアリール）［式
中、ｍは０〜４の整数］から独立して選ばれ； ただし、R3が−CH2S（Ｏ）nR8の場合、R8はＨではな
い｝の化合物の製造方法であって、次式： 【化７】 ［式中、R1及びR4は前述の定義の通り］の化合物を、式
HOR8、HSR8、又はHNR15R8［式中、ｎ、R15及びR8は前述
の定義の通り］の化合物と反応させる（前記式HSR8の化
合物を使用する場合、得られるR3基の式−CH2SR8は、場
合により−CH2S（Ｏ）R8又は−CH2S（Ｏ）2R8に酸化さ
れる）ことを含む、前記製造方法。 - 【請求項２３】式５の化合物が、次式： 【化８】 ［式中、R1及びR4は請求項24で定義の通り］の化合物
を、塩基の存在下で、（CH3）3S（Ｏ）nX2［式中、ｎは
０又は１、X2はハロ、−BF4、又は−PF6］と反応させる
ことによって調製される、請求項22に記載の方法。 - 【請求項２４】X2がヨード又はBF4で、前記塩基が、カ
リウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、1,1,3,
3−テトラメチルグアニジン、1,8−ジアザビシクロ［5.
4.0］ウンデス−７−エン（1,8−diazabicyclo［5.4.
0］undec−７−ene）、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］
ノン−５−エン（1,5−diazabicyclo［4.3.0］non−５
−ene）、カリウムヘキサメチルジシラジド（KHMDS）、
カリウムエトキシド、及びナトリウムメトキシドから選
ばれる、請求項23に記載の方法。 - 【請求項２５】次式： 【化９】 ［式中、R1は、Ｈ、ヒドロキシ、又はメトキシ；及び、 R4は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）R9、−Ｃ（Ｏ）OR9、−Ｃ（Ｏ）N
R9R10、又はヒドロキシ保護基；及び、 R9及びR10は、それぞれ独立して、Ｈ又はC1−C6アルキ
ル］の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
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| PCT/IB1998/000839 WO1998056802A1 (en) | 1997-06-11 | 1998-05-29 | 4'-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives |
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|---|---|
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