JP3053873B2 - B細胞リンパ腫細胞および白血病細胞に特異的な免疫結合体およびヒト化抗体 - Google Patents
B細胞リンパ腫細胞および白血病細胞に特異的な免疫結合体およびヒト化抗体Info
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Description
疫結合体に関する。詳細には、本発明は、B細胞リンパ
腫細胞および白血病細胞に対して向けられ、組換えによ
り生産されたキメラ抗体およびヒト化モノクローナル抗
体(humanized mAb)に関し、その抗体は診断用試薬ま
たは治療用試薬に共有結合することができ、その際に、
抗体結合機能およびインターナリゼーション機能を喪失
せず、しかもヒト抗マウス抗体の産生が少ない。
性白血病は、依然として癌死亡率の重要な一因であるB
細胞悪性腫瘍である。このような悪性腫瘍は、種々の治
療に対して様々に応答する。化学療法に対する応答はか
なり良好であり、NHLの臨床的病期を適切に分類できる
場合、限局性疾患患者に関しては、部分放射線治療を使
用して満足な治療を提供することが可能である(Hall e
t al.,Radiology for the Radiologist(放射線医師の
ための放射線医学)、Lippincott,Philadelphia,1989,p
p 365−376)。しかし、化学療法に付随する中毒性の副
作用や、全身放射線療法はもとより、局所放射線療法に
よる造血系に対する毒性のため、このような治療方法の
使用は制限を受ける。患者の約半数が病気で死亡する
(Posner et al.,Blood,61:705(1983))。
ィング・モノクローナル抗体を使用すると、このような
試薬を腫瘍部位に直接送達することが可能になり、その
結果、正常組織の有毒試薬被曝が制限される(Goldenbe
rg,Semin,Nucl.Med.,19:332(1989))。近年、抗体を
基礎とする療法の可能性および、腫瘍関連抗原を正確に
定位できる可能性が実験的試験と臨床試験の両者で証明
された(例えば、Thorpe,TIBTECH,11:42(1993);Golde
nberg,Scientific American,Science & Medicine,1:64
(1994);Baldwinら、米国特許第4,925,922号および第
4,916,213号;Young、米国特許第4918163号;米国特許第
5,204,095号;Irieら、米国特許第5,196,337号;Hellstro
mら、米国特許第5,134,075号および第5,171,665号を参
照されたい)。腫瘍による抗体取り込みは一般に低く、
総注入量の0.01%から0.001%にすぎないということも
あって、腫瘍関連マーカーに対する放射標識抗体または
放射標識抗体フラグメントの使用は、一般に治療より腫
瘍の定位の目的で成功をおさめてきた(Vaughan et a
l.,Brit.J.Radiol.,60:567(1987))。腫瘍への投与量
を増加させるために放射標識濃度を上昇させると、健常
な組織への放射能被曝も増加することになるため、一般
に逆効果である。
性白血病細胞により速やかにインターナライズ(内在
化)され、前述の困難の一部を克服することができる極
めて特異的な抗B細胞リンパ腫細胞および抗リンパ性白
血病細胞ネズミ・モノクローナル抗体(mAb)である(S
hih et al.,Int.J.Cancer,56:538(1994))。LL2は、I
gG2a抗体型であり、Raji Bリンパ腫細胞株を抗原の起源
として使用して開発された(Pawlak−Byczkowska et a
l.,Cancer Res.,49:4568(1989))。ネズミLL2(mLL
2)はCD22のエピトープと反応することが判明している
(Belisle et al.,Proc Amer.Assn.Clin.Res.,34:A2873
(1993))。CD22分子は前駆細胞および初期前B細胞の
細胞質に発現され、成熟B細胞の細胞表面に出現する。
リンパ腫51中50と反応することが証明された。mLL2は、
放射免疫検出法で決定されるため、in vivoでB細胞リ
ンパ腫細胞を検出する極めて高感度の手段である(Murt
hy et al.,Eur.J.Nucl.Med.,19:394(1992))。99mTc
で標識mLL2のFabフラグメントは、B細胞リンパ腫に罹
患しているフェーズII治験患者の既知病変65中63を定位
した(Mills et al.,Proc.Amer.Assn.Cancer Res.,14:A
2857(1993))。さらに、131I標識されたmLL2は、B細
胞リンパ腫患者で治療上有効であった(Goldenberg et
al.,J.Clin.Oncol.,9:548(1991))。外毒素PE38KDEL
に結合したmLL2 Fabは、ヌードマウスで成長している
測定可能なヒト・リンパ腫異種移植片(CA−46)を完全
緩解させた(Kreitman et al.,Cancer Res.,53:819(19
93))。
の場合とちょうど同じ様に、ヒトでHAMA応答が発生する
ことによって制限されてきた。HAMA応答はmLL2の注射後
に必ず見られるわけではないが、かなりの数の例で、mL
L2の単回投与後に患者にHAMAが発生した。HAMA応答は、
アナフィラキシの問題があるばかりではなく、循環結合
体の大部分が循環抗マウス抗体と複合体を形成し、循環
抗マウス抗体によって封鎖されるため、このような抗体
結合体の診断上および治療上の有用性が制限される可能
性がある。このことは、約6mgのmLL2 131I−IgGを単回
注射後に、患者の約30%に低レベルのHAMA応答が発生
し、追加の注射によってほぼ全例に強いHAMA応答が発生
した1つの試験によって例証される。一方、99mTcで標
識したmLL2 Fabでは、HAMA応答は認められなかった。
一般に、このようなHAMA応答によって、mLL2抗体の診断
能力および治療能力の完全実現の障害になる可能性があ
る。
メントを使用すると、特にこれらの免疫原性の問題が緩
和または回避されるが、治療に向けて細胞免疫性を誘導
するときや、生存期間を増大した抗体が必要な場合な
ど、IgG全体の方が望ましい情況もある。
ィとしてのmLL2 IgG抗体の価値を最大限に高めるため
に、また多回投与モダリティまたは持続投与モダリティ
での有用性を高めるために、mLL2の抗原結合特性を保持
するが、同じ物を受けた被験でのHAMA誘発がより少ない
mLL2関連のマウス/ヒト・キメラmAb(cLL2)およびヒ
ト化mAb(hLL2)を生産することにある。
め、cLL2 mAbおよびhLL2 mAbの軽鎖および重鎖の可変
領域のアミノ酸配列をコードするDNA配列を提供するこ
とにある。
ィを含むhLL2 mAbおよびcLL2 mAbの結合体を提供する
ことにもある。
を使用する治療方法および診断方法を提供することにあ
る。
後述する発明によって達成されている。
よび重鎖可変領域(VH)がヒト定常軽鎖(κ)および重
鎖(IgG1)に連結されるmLL2 mAb関連のcLL2 mAbが得
られる。このキメラmAbは、親mLL2のBリンパ腫細胞お
よび白血病細胞のターゲッティング特性およびインター
ナリゼーション(内在化)特性を保持する。
の相補性決定領域(CDR)が、それぞれヒトVK領域およ
びVH領域のフレームワーク(FR)配列に連結され、その
後で、それぞれヒトκ定常部ドメインおよびIgG1定常部
ドメインに連結されるmLL2 mAb関連のhLL2 mAbが得ら
れる。このヒト化抗体は、親mmLL2 mAbのリンパ腫細胞
および白血病細胞のターゲッティング特性およびインタ
ーナリゼーション特性を保持し、より低いHAMA反応を示
すと考えられる。
Abの、可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列をコード
するDNAを含む分離されたポリヌクレオチドが得られ
る。
配列が得られる。
用試薬または治療用試薬に共有結合している諸結合体が
得られる。
胞リンパ腫およびリンパ性白血病を診断することができ
る方法が得られる。
細書および添付の特許請求の範囲を検討することによっ
て明確になるであろう。
ドメイン(第1図A配列識別番号2および6)およびVH
ドメイン(第1図B配列識別番号4、9および8)とを
比較する図である。mFR配列(ネズミと呼ばれる)と異
なるhFR配列(REIhuVKおよびEUHuVHと呼ばれる)のみを
示し、星印で明示してある。これらの位置でより多くの
残基がヒト化構造に保持されていた。CDRを枠で囲って
ある。コンピュータモデルリングによるCDR接触を示すF
R残基を下線で示す。
の隣接関係を示す図である。mLL2のVLドメインおよびVH
ドメインのエネルギー最小化モデルを別個に構築し、半
径4.5Å以内のすべてのFR残基またはあらゆるCDR原子を
潜在的CDR−FR接触と認定した。軽鎖のCDR(第2図A、
L1、L2、およびL3)および重鎖(第2図B、H1、H2およ
びH3)を、それぞれ空間充填フレームワーク上に重なっ
た「ボールと棒」として表現されている。
び哺乳類発現ベクター(pKH)(第3図A)、ならびに
重鎖ステージングベクター(VHpBS)および哺乳類発現
ベクター(pG1g)(第3図B)を示す図である。
酸配列(第4図A配列識別番号1および2)ならびにLL
2 VHドメイン二本鎖DNAおよびアミノ酸配列(第4図B
配列識別番号3および4)を示す図である。対応するDN
A配列にコードされているアミノ酸配列を1文字コード
として示す。CDRアミノ酸配列を枠で囲ってある。LL2VK
のFR1に位置するAsn−グリコシル化部位(第4図A配列
識別番号2)を、下線付きNVT配列として示す。
応するアミノ酸残基(配列識別番号5および6)を示す
図である。CDRアミノ酸配列を枠で囲ってある。対応す
るVHドメインのデータを第5図Bに示す(配列識別番号
7および8)。
ージングベクターVHpBSへのサブクローニングを表す略
線図である。
件(レーン3〜5、軽鎖および重鎖)でのmLL2抗体およ
びcLL2抗体のSDS−PAGE分析を示す図である。レーン3
およびレーン6はコントロール抗体を含む。
件(レーン6〜8)でのcLL2抗体およびhLL2抗体の異な
るバージョンのSDS−PAGE分析を示す図である。
件(レーン7〜10)での混合適合化(mix−and−matc
h)cLL2抗体およびhLL2抗体のSDS−PAGE析を示す図であ
る。cLL2はコントロールの役割をする。
競うmLL2抗体およびcLL2抗体を含む比較Raji細胞競合抗
体結合分析の結果を示す図である。
した比較Raji細胞競合抗体結合分析の結果(第11図
A)、および2つのバージョンのhLL2をcLL2と比較した
比較Raji細胞競合抗体結合分析の結果(第11図B)を示
す図である。
比率を、cLL2抗体、cLL2抗体(QからVへの突然変異誘
発)、hLL2抗体およびmLL2抗体の時間の関数として比較
した図である。
ル化後のmLL2およびcLL2のSDS−PAGE分析を示す図であ
る。
アフィニティに及ぼす影響を示す図である。
分離して、それぞれヒト抗体のκ定常領域およびIgG1定
常領域をコードする遺伝子を含む哺乳類発現ベクター
に、組換えにより別々にサブクローニングした。この2
つのリコンビナントDNAを哺乳類細胞に共トランスフェ
クトすると、親mLL2 mAbと同様、Bリンパ腫細胞に貪
欲に結合し、Bリンパ腫細胞により速やかにインターナ
ライズされるcLL2 mAbを発現した。
を、それぞれヒトVK領域およびVH領域のフレームワーク
(FR)配列に連結させ、その後で、上記hLL2と同様、哺
乳類細胞に発現するために、それぞれヒトκ定常領域お
よびIgG1定常領域に連結させた。
現は、ネズミVK領域およびVH領域を、それぞれヒト定常
軽鎖および定常重鎖に連結するかサブクローニングする
ことにより構築されたキメラ・モノクローナル抗体を指
すつもりである。“hLL2"または“hLL2 mAb"という表
現は、cLL2のネズミFR配列をヒト・フレームワーク領域
の配列と置き換えることによる、キメラ・モノクローナ
ル抗体のヒト化を指す。
異的ターゲッティングおよび白血病細胞特異的ターゲッ
ティング、標的細胞内への迅速なインターナリゼーショ
ン、診断用試薬または化学療法試薬の迅速な細胞内放出
(それによって試薬の有効性が上昇する)、および患者
でのHAMA応答のが低減する可能性という利点を備えた、
cLL2 mAbおよびcLL2 mAbと、製薬上許容できる媒体
(例えば、Remington's Pharmaceutical Science(Remi
ngtonの薬科学)、第18版,Mack Publishing Co.,Easto
n,PA,1990を参照)で調合された診断用試薬または化学
療法試薬との間で共有結合体を調製することができる。
の結合に関与しないことが本明細書で明らかにされてい
るため、例えば酸化炭水化物誘導体を介するなど、この
ような炭水化物部分を介して試薬が抗体に結合している
結合体を使用する方が好ましい。例えば、引用すること
によりその内容が本明細書に組み込まれる、Shihらの米
国特許第5,057,313号、Shih et al.,Int.J.Cancer 41:8
32(1988)、および同時係属で同一所有者にかかるHans
enらの米国出願第08/162,912号で、このような結合体を
生産する方法および診断用および治療用に使用する方法
が得られる。重合キャリヤを使用せずに試薬を酸化炭水
化物に直接結合する方法が、やはり引用することにより
本明細書に組み込まれるMcKearnらの米国特許第5,156,8
40号に記述されている。
体に都合よく結合させることができる。この例として
は、ドキソルビシン、メトトレキサート、タキソールな
どの諸化学療法剤、蛍光分子などの検出可能標識または
重金属や放射核種などの細胞障害剤が錯体を形成するこ
とができるDTPAなどの諸キレート化剤、Pseudomonas外
毒素などのトキシン類などがある。この結合体のうち幾
つかの実施態様を以下の実施例に記述する。
2)ハイブリドーマ細胞(上記Pawlak−Byczkowskaら、
1989)、Sp2/0−Ag14骨髄腫細胞(ATCC,Rockville,MD)
およびRaji細胞などである。この細胞は、10%のウシ胎
仔血清(FCS)(Gibco/BRL,Gaithersburg,MA)、2mMの
L−グルタミンおよび75μg/mlのゲンタマイシンを加え
たDulbeccoの改良Eagle培地(DMEM)(完全DEME)で培
養することが望ましい。トランスフェクトーマは、10%
のFCSおよび75μg/mlのゲンタマイシンを加えたハイブ
リドーマ無血清培地であるHSFM(Gibco/BRL,Gaithersbu
rg,MA)(完全HSFM)で成長させるか、指示がある場合
には、抗生物質のみを含有するHSFMで成長させる。トラ
ンスフェクトーマの選択は、500μg/mlのハイグロマイ
シン(Calbiochem,San Diego,CA)を含有する完全HSFM
で実行することが可能である。すべての細胞株を5%の
CO2中、37℃で維持することが望ましい。
ュータモデリングでモデル化できることである。(例え
ば、引用することにより本明細書に組み込まれる、Gold
enbergら編、Cancer Therapy with Radiological Antib
odies(放射標識抗体による癌治療)、CRC Press,Boca
Raton,FL,1994の中のDionを参照されたい)。一般に、m
LL22抗体とhLL2抗体の両者の三次元構造は、相同関係に
よってモデル化するのが最善の方法である。推測される
mLL2軽鎖FR領域の一次配列とヒトREI(VK)の一次配列
との間で高頻度の残基一致(75.0〜92.3%)がみられた
ため、引用することにより本明細書に組み込まれるProt
ein Data Bank(タンパク質データバンク)(PDR Code
IREI,Bernsteinら、J.Mol.Biol.112:535(1977))の結
晶学データを利用できるので、この研究が促進された。
同様に、抗体EU(VH)配列は、mLL2重鎖のFR1〜FR3コン
ピュータ相対物として選択することができ、FR4はNEWM
を基礎とした。EU配列のX線座標データは現在不足して
いるため、FR1〜FR4のNEWM構造データ(PDR Code 3FA
B)を使用することが可能で、必要に応じてmLL2またはE
U(hLL2)に対応するようにアミノ酸側基を置き換える
ことができる。軽鎖のCDRは、1MCP(L1およびL2)およ
び1REI(L3)の対応する配列からモデル化することがで
きる。重鎖CDRの場合、H1およびH2はそれぞれ2HFLおよ
び1MCPを基礎とすることができるが、H3は新たにモデル
化することが可能である。CαとCβとの間の捻り角を
維持するように、可能な場合はいつも、側基置換を実施
する。エネルギ最小化は、AMBER分子力場(Weuner et a
l,J Amer.Chem.Sco.106:765(1984))により、収束法
を使用して遂行した。潜在的に重要なFR−CDR相互作用
は、mLL2の可変軽鎖および可変重鎖を最初にモデリング
することにより決定した。各CDR内のあらゆる原子の半
径4.5Å以内のあらゆるFR残基を同定し、それによってh
LL2の最終デザインモデルに保持することができる。
すると、その後は、PCR反応で長い合成DNAオリゴヌクレ
オチドを鋳型として使用し、短いオリゴヌクレオチドを
プライマとして使用して、CDR合体を遂行することがで
きる。ほとんどの場合、VKドメインまたはVHドメインを
コードするDNAは、約350bpとなる。コドン同義性(縮
重)を利用して、コードされるアミノ酸を変化させず
に、独特な制限部位を、V遺伝子DNA配列の中央に近い
領域に容易に導入することが可能である。例えば、最初
にデザインされたアミノ酸配列を維持しながら、hLL2
VHドメインのDNAヌクレオチド157〜162位(アミノ酸53
位および54位)に、独特なAvr II部位を導入することが
できる(第4図B)。自動DNAオリゴヌクレオチド・シ
ンセサイザ(Cyclone Plus DNA Syntesizer,Milligen−
Biosearch)で、Avr II部位の2本の長い非重複1本鎖D
NAオリゴヌクレオチド(〜150bp)上流および下流を作
ることができる(例えば、以下の実施例3、オリゴAお
よびオリゴBを参照されたい)。オリゴAやオリゴBな
どの全長DNAオリゴヌクレオチドの収率は低いと予測さ
れるため、PCR反応で2組の横側オリゴヌクレオチド
(実施例3、オリゴAはオリゴ配列識別番号10および1
1、オリゴBはオリゴ配列識別番号12および13)により
増幅することができる。必要な制限部位を含むプライマ
をデザインして、後続のサブクローニングを容易にする
ことができる。オリゴAのおよびオリゴBの各プライマ
は、それぞれ結果として得られるオリゴAおよびオリゴ
BのPCR産物がAvr II部位でフレーム内連結してhLL2 V
Hドメインをコードしている全長DNA配列(約350bp)を
形成することができるように、Avr II部位に重複配列を
含まなければならない。(Pst IおよびAvr IIで制限消
化した)オリゴAのPCR産物と(Avr IIおよびBstE IIで
制限消化した)オリゴBのPCR産物をAvr II部位で連結
させて、それらをステージングベクターVHpBSのPst II/
BstE II部位へサブクローニングすることは、1つの3
フラグメント連結ステップで完成することができる(例
えば、実施例3を参照されたい)。正しい配列がVHpBS
にサブクローニングされたことは、最初に制限消化分析
で分析し、その後で、Sanger et al.,Proc.Natl.Acad.S
ci.USA 74:5463(1977)による逐次反応で確認すること
ができる。
含むHind III/BamH Iフラグメントをステージングベク
ターから切除して、pSVgptベースのベクターpG1gの対応
する部位にサブクローニングすることが可能で、このpG
1gはヒトIgG定常領域のゲノム配列、Igエンハンサーお
よびgpt選択マーカーを含み、最終発現ベクターhLL2pG1
gを形成する。同様な戦術を使用してhLL2 VL配列を構
築することができる。長いオリゴヌクレオチド(以下の
実施例オリゴCおよびDを参照されたい)のためのPCR
産物の連結用に選択された制限部位は、この場合Nru I
でよい。
含むDNA配列をBamH1/Hind III処理によってステージン
グベクターVKpBRから切除して、pSVhygベースのベクタ
ーpKhの対応する部位にサブクローニングすることが可
能で、このpKhは、ヒトκ鎖定常領域、ハイグロマイシ
ン選択マーカー、Igおよびκエンハンサーを含み、最終
発現ベクターhLL2pKhを形成する。
合もあるため、もとのアフィニティを回復させるために
は、さらに修飾することが必要であることがある(例え
ば、引用することにより組み込まれる、Tempest et a
l.,Bio/Technology 9:266(1991);Verhoeyen et al.,S
cience 239:1534(1988)を参照されたい)。cLL2はネ
ズミの相対物に匹敵する結合アフィニティを示すことが
判明しているため(以下の実施例5を参照)、原型のhL
L2に欠陥デザインがあればその欠陥デザインは、cLL2の
軽鎖と重鎖を混合して、ヒト化バージョンと適合させる
ことによって同定することができる。非還元条件(ジス
ルフィドL−H鎖連結が無傷のままである)および還元
条件(鎖が切れる)での異なる混合により適合化した
(mix−and−match)ヒト化キメラLL2のSDS−PAGE分析
で、分子の特性に関する異なる種類の軽鎖と重鎖の関係
を分析することができる。例えば、多重バンドとしての
移動、あるいはより大きいみかけの分子サイズとしての
移動は、LL2のネズミVKドメインのFR1領域でみられるN
結合グリコシル化部位にグリカン基が存在することに起
因する可能性がある。別の実施例では、約25kDaで移動
する不連続バンドは、予期された非グリコシル化軽鎖の
分子サイズである。
プライマを使用してPCRクローニングで、mLL2のVH鎖お
よびVK鎖を得ることができる。(下記のOrlandiらの論
文および下記のLeungらの論文)。上記と同様、VK PCR
プライマをpBR327ベースのステージングベクター(VKpB
R)にサブクローニングすることも可能である。上記と
同様、類似したpBluescriptベースのステージングベク
ター(VHpBS)にVH PCR産物をサブクローニングするこ
とも可能である。Hind III制限エンドヌクレアーゼおよ
びBamH I制限エンドヌクレアーゼを使用して、VK配列お
よびVH配列を含むフラグメントを、プロモーター配列お
よびシグナルペプチド配列と共に、ステージングベクタ
ーから切除することができる。通常通り、VKフラグメン
ト(約600bp)を哺乳類発現ベクター(例えば、pKh)に
サブクローニングすることができる。pKhは、ヒトκ定
常領域のゲノム配列、Igエンハンサー、κエンハンサー
およびハイグロマイシン耐性遺伝子を含むpSVhygベース
の発現ベクターである。同様に、ヒトIgG1定常領域のゲ
ノム配列、Igエンハンサーおよびキサンチン−グアニン
ホスホリボシルトランスフェラーゼ(gpt)遺伝子を担
持しているpSVgptベースの発現ベクターpG1gに、約800b
pのVHフラグメントをサブクローニングすることができ
る。2つのプラスミドをエレクトロポレーションによっ
てSp2/0−Ag14細胞などの哺乳類発現細胞にトランスフ
ェクトして、ハイグロマイシン耐性を選択する。選択で
生き残ったコロニーを拡大し、上清液のcLL2抗体産生を
ELISA法でモニタリングする。約1〜106細胞のトランス
フェクション効率が望ましい。この系で、0.10〜2.5μg
/mlの抗体発現レベルが期待できる。
ことができる。引用することにより本明細書に組み込ま
れる、Sambrookら(Molecular Cloning:A Laboratory M
anual(分子クローニング:実験マニュアル)、第2
版、Cold Spring Harbor Press,1989)の方法に従っ
て、合計約107細胞を使用して、LL2ハイブリドーマ細胞
株から全細胞RNAを調製することができる。SuperScript
前増幅システム(Gibco/BRL.,Gaithersburg,MD)を使用
するなどして、通常通り、全RNAから第1鎖cDNAを逆転
写することができる。簡単に記述すると、2μlの10×
合成緩衝液[200 mM Tris−HCl(pH 8.4)、500 mM KC
l、25 mM MgCl2、1mg/ml BSA]、1μlの10 mM dNTP m
ix、2μlの0.1 M DTT、および200単位のSuperScript
逆転写酵素の存在下、反応体積20μlで、50ngのランダ
ムプライマを5μgのRNAにアニーリングすることがで
きる。延長ステップは、最初は室温で10分間進行させ、
続いて42℃で50分間インキュベートする。反応混合物を
90℃で5分間加熱することにより反応を停止することが
できる。
ら(Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,86:3883(1989))の記
述通りに、cLL2またはhLL2またはhLL2のVK配列およびVH
配列を増幅することができる。プライマCK3BHおよびプ
ライマVK5−3を使用して、VK配列を増幅することも可
能である(Leung et al.,Biotechniques,15:286(199
3)、これは引用することにより本明細書に組み込まれ
る)が、ネズミIgGのCH1領域およびVHIBACKにアニーリ
ングするプライマCH1Bを使用してVH配列を増幅すること
ができる(上記のOrlamdi et al.,1989)。10μlの第
1鎖cDNA産物、9μlの10×PCR緩衝液[500 mM KCl、1
00 mM Tris−HCl(pH 8.3)、15 mM MgCl2、および0.01
%(w/v)ゼラチン](Perkin Elmer Cetus,Norwalk,C
T)を含むPCR反応混合物を30サイクルのPCRにかけるこ
とができる。各PCRサイクルは、94℃で1分間の変性、5
0℃で1.5分間のアニーリング、および72℃で1.5分間の
重合から成ることが好ましい。増幅されたVKフラグメン
トおよびVHフラグメントは、2%アガロース(BioRad,R
ichmond,CA)で精製することができる。ヒト化V遺伝子
の構築に使用するオリゴA(149−mer)およびオリゴB
(140−mer)を自動Cyclone Plus DNAシンセサイザ(Mi
lligen Bioresearch)で合成する方法に関しては実施例
3を参照されたい。
PCR産物のフレーム内連結を促進するのに便利な制限部
位を含むpBR327ベースのステージングベクターVKpBRな
どのステージングベクターにVKのPCR産物をサブクロー
ニングすることができる。pBluescriptベースのVHpBSな
ど、類似したステージングベクターにVHのPCR産物をサ
ブクローニングすることができる。それぞれのPCR産物
を含む個々のクローンを、たとえば、引用することによ
り本明細書に組み込まれるSanger et al.,Proc Natl Ac
ad.Sci.,USA,74:5463(1977)の方法で配列決定すると
も可能である。
ならびに自然発生のものであろうと誘導されたものであ
ろうと、突然変異体およびその変種を含むものと考える
べきである。
胞、例えば骨髄腫Sp2/0−Ag14に共トランスフェクトし
て、ハイグロマイシン耐性のコロニーを選択し、上清液
のcLL2抗体産生またはhLL2抗体産生を、例えばELISA法
でモニタリングすることができる。
クローンの分析を次の様に実施することができる。引用
することにより本明細書に組み込まれるCo et al.,J.Im
munol.,148:1149(1992)に従って、約10μgのhLL2pKh
(軽鎖発現ベクター)および20μgのhLL2pG1g(重鎖発
現ベクター)を使用して5×106SP2/0骨髄腫細胞をエレ
クトロポレーション(BioRad,Richmond,CA)でトランス
フェクトすることができる。トランスフェクション後、
96ウェル微量滴定プレートの完全HSFM培地(GIBCO,Gait
hersburg,MD)中、37℃、5%CO2で細胞を成長させるこ
とが可能である。最終ハイグロマイシン濃度500μg/ml
でハイグロマイシン選択培地(Calbiochem,San Diego,C
A)を加えることによって、2日後に選択過程を開始す
ることができる。コロニーは一般にエレクトロポレーシ
ョン後2〜3週間で出現する。さらに分析するため、培
養を拡大することができる。
スフェクトーマ・クローンは、ELISA分析で同定するこ
とができる。簡単に記述すると、トランスフェクトーマ
培養の上清サンプル(100μl)を、F(ab)2フラグ
メント特異的抗体であるヤギ抗ヒト(GAH)−IgG(Jack
son ImmunoResearch,west Grove,PA)で予め被覆したEL
ISA微量滴定プレートに三重に加える。プレートを室温
で1時間インキュベートする。洗浄緩衝液(0.05%ポリ
ソルベート20を含有するPBS)で3回洗浄することによ
り、非結合タンパク質を除去する。Fcフラグメント特異
的抗体であるカラシペルオキシダーゼ(HRP)結合GAH−
IgG、(Jackson ImmunoResearch,west Grove,PA)をウ
ェルに加える(×104希釈し、非結合抗体を加えた抗体
ストック100μlを最終濃度1.0μg/mlまで)。1時間イ
ンキュベートした後、プレートを、一般には3回、洗浄
する。反応溶液[100μl、167μgのオルトフェニレン
−ジアミン(OPD)(Sigma,St.Louis,MO)を含有する、
PBS中0.025%過酸化水素]をウェルに加える。暗所で30
分間発色させる。50μの4N HCl溶液を各ウェルに加え
ることによって反応を停止してから自動ELISA読取り装
置(Bio−Tek instruments,Winooski,VT)により490nm
で吸光度を測定する。非関連キメラ抗体標準(Scotgen,
Ltd.,Edinburg,Scotlandから入手可能)を基準にして結
合キメラ抗体を測定する。
る。トランスフェクトーマ培養を無血清培地に適合させ
る。キメラ抗体産生用に、HSFMを使用してローラーボト
ルで500ml培養として、細胞を成長させる。培養を遠沈
し、上清を0.2ミクロン膜を通過させて濾過する。濾過
した培地を、流量1ml/minでタンパク質Aカラム(1×3
cm)を通過させる。カラムの約10培量のPBSで樹脂を洗
浄し、10mM EDTAを含有する0.1Mグリシン緩衝液(pH3.
5)でタンパク質A結合抗体をカラムから溶出させる。1
0μlの3M Tris(pH8.6)が入っている試験管に1.0ml
の分画を採集して、280/260nmの吸光度からタンパク質
濃度を決定する。ピーク分画をプールしてPBSに対して
透析を行い、例えばCentricon 30(Amicon Beverly,M
A)で抗体を濃縮する。前記同様、ELISAで抗体濃度を決
定し、その濃度をPBSで約1mg/mlに調整する。通常通
り、0.01%(w/v)アジ化ナトリウムを保存料としてサ
ンプルに加える。
hLL2抗体の比較結合アフィニティを直接ラジオイムノア
ッセイで測定する。クロラミンT法(例えば、引用する
ことにより本明細書に組み込まれるGrennwood et al.,B
iochem.J.,89:123(1963)を参照されたい)を用いてmL
L2を131Iまたは125Iで標識することができる。一般に、
ヨウ素標識抗体の比活性を約10μCi/μgに調整する。
反応培地(1%ウマ血清および100μg/mlゲンタマイシ
ンを加えたHSFM)を使用して、非標識抗体および標識抗
体を適切な濃度に稀釈する。適切な濃度の標識抗体と非
標識抗体の両者を、合計体積を100μlにして反応試験
管に一緒に加える。Raji細胞培養のサンプルを採取して
細胞濃度を測定する。培養を遠沈し、収集した細胞を反
応培地で1回洗浄した後、最終濃度が約107細胞/mlとな
るように反応培地に再懸濁する。あらゆる手順を4℃の
寒冷条件で実施する。細胞浮遊液100μlを反応試験管
に加える。反応試験管を定期的に穏やかに振とうさせな
がら、反応を4℃で2時間行って細胞を懸濁させる。反
応期間後、5mlの洗浄緩衝液(1%BSAを含有するPBS)
を各試験管に加える。浮遊液を遠沈し、さらに5mlの洗
浄緩衝液で細胞ペレットを2回洗浄する。遠沈後、細胞
ペレットに残っている残存放射能の量をγカウンタ(Mi
naxi,Packard Instruments,Sterling,VA)で測定する。
ている種々の濃度のmLL2 F(ab)2フラグメントを競
合物質として使用して、混合により適合化した抗体およ
び完全にヒト化した抗体のRaji細胞表面抗原結合アフィ
ニティを、cLL2と比較することができる。フローサイト
メトリーで、FITC標識抗ヒトFc特異的抗体により、ヒト
Fc部分を担持する残留表面結合LL2抗体(cLL2および混
合適合化(mix−and−match)LL2)を検出することがで
きる。混合適合化LL2抗体がcLL2と類似した抗原結合ア
フィニティを示す場合、軽鎖と重鎖の両者をヒト化する
ための最初のデザインはmLL2免疫反応性を保持すると結
論を下すことができる。
t al.,J.Clin.Invest.,76:1261(1985)の手順に実質的
に従って、mLL2抗体、cLL2抗体およびhLL2抗体の標的細
胞内へのインターナリゼーション後に蛍光標識が可能で
ある。培養Raji細胞を遠沈し、細胞を約5×106細胞/ml
の濃度まで新鮮な培地に懸濁させる。96ウェル微量滴定
プレートの各ウェルに、100μlの細胞浮遊液を加え
る。すべての反応を同時に停止させるため、体積100μ
lの40μg/ml抗体を反応ウェルに一定間隔で加える。プ
レートを37℃、CO2細胞培養インキュベータ内でインキ
ュベートする。インキュベーションの終わりに冷1%FC
S/PBSで3回洗浄することにより非結合抗体を除去す
る。次に1mlのFormaid−Fresh[10%ホルマリン溶液(F
isher,Fair Lawn,NJ)]で細胞を室温で15分間処理す
る。洗浄後、測定する抗体がネズミ、キメラ、あるいは
ヒト化であるかどうかによって、FITC標識ヤギ抗マウス
抗体(Tago,Burlingame,CA)またはFITC標識ヤギ抗ヒト
抗体(Jackson ImmunoResearch,West Grove,PA)で処理
して、細胞表面または細胞内部のいずれかに存在する抗
体を検出する。BH−2蛍光顕微鏡(Olympus,Lake Succe
ss,NY)を使用して蛍光分布を評価する。Opreskoら(J.
Biol.Chem.,262:4116(1987))に従って、放射性ヨー
ド標識抗体をトレーサとして使用して抗体インターナリ
ゼーション速度を測定することができる。簡単に記述す
ると、1%ヒト血清を含有するDMEM培地0.5mlの中で、
放射標識抗体(1×104cpm)をRaji細胞(1×106細胞/
ml)と共に4℃で2時間インキュベートする。反応間隔
後、0.5mlのDMEM培地で3回洗浄することにより、非特
異的に結合した抗体を除去する。インターナリゼーショ
ンを測定するため、各々の反応試験管に0.5mlのDMEM培
地を加えて、浮遊液を37℃でインキュベートする。三重
の細胞を一定間隔で取り出し、即座に氷浴で冷却してそ
れ以上のインタナリゼーションを停止させる。細胞を10
00×gで、4℃で5分間遠沈する。上清を除去して放射
能をカウントする。寒冷条件で、pH3.0、1mlの0.1mM酢
酸/0.1mMグリシン緩衝液で8分間処理することにより、
表面に結合した放射能を除去する。酸処理で除去された
放射能、および細胞と結合して残存している放射能を測
定した。インターナリゼーションCPM/表面CPMの比率を
時間に対してプロットし、勾配からインターナリゼーシ
ョンの速度を決定した。
ン化DNAの突然変異のための関連技術に関する詳細なプ
ロトコルは周知である。例えば、上記Sambrookらの文献
とAusubelらの文献を参照されたい。
使用して、Asn結合グリコシル化部位を抗体に導入する
ことも可能である。例えば、κタンパク質の18位のAsn
を導入するためには、コドン18をAGGからAACに変化させ
てもよい。これを遂行するには、チミンの代わりに少数
のウラシルを含むDNA分子を得るために、抗体軽鎖配列
を含む1本鎖DNA鋳型を、E.coliの適当な菌株(例え
ば、dut−ung−)から調製する。このようなDNA鋳型
は、MI3クローニングまたはSP6プロモーターを使用し
て、in vitro転写で得ることもできる。例えば、Ausube
lら編、Current Protocols in Molecular Biology(分
子生物学における現行プロトコル)、John Wiley & So
ns,NY,1987を参照されたい。突然変異した配列を含むオ
リゴヌクレオチドを通常通り合成し、1本鎖鋳型にアニ
ーリングして、生成物をT4 DNAポリメラーゼおよびT4
DNAリガーゼで処理すると、2本鎖DNA分子が生じる。
野生型E.coli(dut+ung+)細胞を2本鎖DNAで形質転
換すると、突然変異DNAが効率よく回収される。
レオチドを、VL鎖の可変領域のプライマおよびDNAクロ
ーンとして使用するか、関心事の抗体を産生する細胞由
来のRNAを鋳型として使用して、Asn連結したグリコシル
化部位を抗体軽鎖に導入することもできる。Huse、Anti
body Engineering:A Practical Guide(抗体エンジニア
リング:実践ガイド)のBoerrebaeck編、W.H.Freeman
& Co.,PP.103−120,1992も参照されたい。例えば、製
造業者の説明書に従ってTRANSFORMERTMキット(Clontec
h,Palo Alto,CA)を使用して、部位指向性突然変異誘発
を実施することができる。
ライミングするオリゴヌクレオチドを含む抗体鎖を合成
することによって、グリコシル化部位を導入することが
できる。例えば、引用することにより本明細書に組み込
まれるUhlmann,Gene 71:29(1988);Wosnick et al.,Ge
ne 60:115(1988);上記のAusubelらの文献を参照され
たい。
の導入に言及しているが、軽鎖の他所のAsn連結したグ
リコシル化部位、または重鎖可変領域の場合でも導入す
ることが可能なことは、当業者の心に浮かぶであろう。
るために使用するに過ぎない。当業者は、本材料の変化
は、請求の範囲に記載されている発明の広い全般的な範
囲内に属することを認めるであろう。本明細書で言及し
たすべての引用文献の内容は、引用することにより本明
細書に組み込まれる。
ティング特性及び細胞インターナリゼーション特性を実
質的に保持しているように、ヒトκ定常領域及びIgG1定
常領域にそれぞれ連結されたヒトVK及びヒトVH領域のフ
レームワーク配列とそれぞれ結合したmLL2モノクローナ
ル抗体の軽鎖と重鎖の相補性決定領域(「CDR」)を含
むhLL2モノクローナル抗体であって、 KSSQSVLYSANHKNYLA のアミノ酸配列(配列番号2の24〜40番目の残基)を含
む、LL2モノクローナル抗体のVK領域の単離された相補
性決定領域1(CDR1)のポリペプチドと、 WASTRES のアミノ酸配列(配列番号2の56〜62番目の残基)を含
む、LL2モノクローナル抗体のVK領域の単離されたCDR2
のポリペプチドと、 HQYLSSWTF のアミノ酸配列(配列番号2の95〜103番目の残基)を
含む、LL2モノクローナル抗体のVK領域の単離されたCDR
3のポリペプチドと、 SYWLH のアミノ酸配列(配列番号4の31〜35番目の残基)を含
む、LL2モノクローナル抗体のVH領域の単離されたCDR1
のポリペプチドと、 YINPRNDYTEYNQNFKD のアミノ酸配列(配列番号4の50〜66番目の残基)を含
む、LL2モノクローナル抗体のVH領域の単離されたCDR2
のポリペプチドと、 RDITTFY のアミノ酸配列(配列番号4の99〜105番目の残基)を
含む、LL2モノクローナル抗体のVH領域の単離されたCDR
3のポリペプチドとを含む前記モノクローナル抗体。
れている実施態様例1に記載のhLL2モノクローナル抗体 3.グルタミンが前記重鎖の5番目のアミノ酸の位置に挿
入されている実施態様例1に記載のhLL2のモノクローナ
ル抗体。
mLL2モノクローナル抗体の軽鎖と重鎖の可変領域を含む
cLL2モノクローナル抗体。
は、B細胞リンパ腫細胞及び白血病細胞と結合するその
特異的結合断片を含む、B細胞リンパ腫細胞及び白血病
細胞ターゲティング結合体であって、前記hLL2モノクロ
ーナル抗体は診断用又は治療用試薬と共有結合している
前記結合体。
は、B細胞リンパ腫細胞及び白血病細胞と結合するその
特異的結合断片を含むB細胞リンパ腫細胞及び白血病細
胞ターゲティング結合体であって、前記cLL2モノクロー
ナル抗体は診断用又は治療用試薬と共有結合している前
記結合体。
載の結合体。
は6に記載の結合体。
特異的細胞結合断片の炭水化物部分によって、前記モノ
クローナル抗体又はその特異的細胞結合断片と結合して
いる実施態様例5又は6に記載の結合体。
ノ酸配列をコードするDNA配列を含み、かつ、LL2pKhと
名付けられた哺乳類の発現ベクターに組み込まれている
図4A(配列番号1)に記載の単離されたポリヌクレオチ
ド。
列を含み、かつ、hLL2pKhと名付けられた哺乳類の発現
ベクターに組み込まれている図5A(配列番号5)に記載
の単離されたポリヌクレオチド。
定常領域のゲノム配列、Igエンハンサー、κエンハンサ
ー、及び、マーカー遺伝子を前記ベクターが適宜含む実
施態様例10又は11に記載のポリヌクレオチド。
ノ酸配列をコードするDNA配列を含み、かつ、hLL2pG1g
と名付けられた哺乳類の発現ベクターに組み込まれてい
る図4B(配列番号3)に記載の単離されたポリヌクレオ
チド。
列を含み、かつ、hLL2pK1gと名付けられた哺乳類の発現
ベクターに組み込まれている図5B(配列番号7)に記載
の単離されたポリヌクレオチド。
ドDNA配列、ヒトIgG1定常領域のゲノム配列、Igエンハ
ンサー、及び、マーカー遺伝子のうち一以上をさらに含
む実施態様例13又は14に記載のポリヌクレオチド。
ームワークの選択および配列デザイン 引用することにより組み込まれるKabatデータ(Kabat
ら、Sequences of Proteins of Immunological Interes
t(免疫学的に重要なタンパク質の配列)、第5版、連
邦保険福祉省、米国政府印刷局、Washington,D.C.)でL
L2のネズミ可変(V)領域フレームワーク(FR)をヒト
抗体の可変領域フレームワークと比較することにより、
ヒトREI配列(第1図A、配列識別番号6)およびEU配
列(第1図B、配列識別番号9および10)は、それぞれ
LL2のVKドメインおよびVHドメインのフレームワークと
最高級の配列ホモロジーを示すことが確認された。した
がって、LL2 VKおよびLL2 VHのCDRを移植するヒトフ
レームワークとして、それぞれREI FRおよびEU FRを
選択した。しかし、LL2重鎖のヒト化では、EUの配列で
はなく、むしろNEWMのFR4配列を使用してEU FR4配列を
置き換えた。コンピュータモデリング試験結果(第2図
Aおよび第2図B)に基づいて、ヒト化FR配列のデザイ
ンは、結果として得られる抗体のアフィニティおよび特
異性に影響を及ぼすと考えられる、潜在的CDR接触があ
るネズミFR残基を保持した(第1図)。
ージョン(hLL2−1、配列識別番号9)で、グルタミン
(Q)をアミノ酸5位(Kabatナンバリング)に導入し
てPst I制限部位を含め、ステージングベクターへのグ
ルタミンのサブクローニングを促進した。オリゴ指向性
突然変異誘発により、このネズミ残基をhLL2−2(配列
識別番号8)のヒトEU残基バリン(V)に変換した。も
とのネズミκ鎖可変配列で、18〜20位(第1図、配列識
別番号2)で潜在的N結合グリコシル化部位が同定さ
れ、炭水化物付加に使用されたことに注目すべきであ
る。このグリコシル化部位は、LL2軽鎖のヒト化に使用
したREI FR配列に含まれていなかった。
施例3を参照されたい。
ングおよび配列解明 mLL2(1gG2a)の重鎖可変領域(VH)と軽鎖変領域(V
K)の両者を、一般には上記通りに、さらに詳細には以
下の実施例3の記載通りに、DNAプライマを使用してPCR
クローニングで獲得した。PCRは突然変異させる傾向が
あるため、重鎖または軽鎖のいずれかの多様な個々のク
ローン可変領域を、6クローンについて決定し、同一で
あることを確認してからキメラ抗体の構築に使用した。
R産物のフレーム内連結反応の促進に便利な制限部位と
を含む、pBR327ベースのステージングベクターであるVK
pBRに、VKのPCR産物をサブクローニングした(第3図
A)。VHのPCR産物は、類似したpBluescriptベースのス
テージングベクターであるVHpBSにサブクローニングし
た(第3図B)。
個の個々のクローンの配列を、上記Sangerら(1977)の
方法に従って決定した。全てが同一配列を担持している
ことが証明され、LL2 VK(配列識別番号1)は第4図
Aから、またLL2 VH(配列識別番号3)は第4図Bか
らわかるように、その各々の配列が解明された。欠損突
然変異は、VK領域およびVH領域をコードする配列内で1
つも同定されなかった。LL2のPCR増幅可変領域配列とKa
batデータベース(Kabatら、上記)との比較によって、
LL2のVK配列およびVH配列は、それぞれサブグループ5
および2Bに属することがわかる。ドメイン内ジスルフィ
ド結合のためのCysなど、重要な残基は適切な部位に保
持された。
位、Asn−Val−Thrが18〜20位で同定され(第4図A、
配列識別番号2)、LL2のVKはグリコシル化されている
ことが示唆された。以下に詳述する通り、還元条件での
SDS−PAGE分析で、このAsnグリコシル化部位は実際に炭
水化物付加に使用されていることが証明された。しか
し、可変領域にグリコシル化部位が存在することによ
り、抗体の免疫反応性は影響を受けないようである。競
合的ラジオイムノアッセイでmLL2の免疫反応性とcLL2の
免疫反応性を比較すると、2つの抗体の活性はほぼ同じ
であった。
ゴヌクレオチドおよびPCRによるhLL2 VHドメインの構
築、hLL2 VHドメインを含むステージングベクターVHpB
Sを、第6図に示したスケッチにまとめる。
−mer)およびオリゴB(140−mer)を自動CYCLONE PLU
STM DNAシンセサイザ(Milligen Bioresearch)で合成
した。
補的なhLL2 VHドメインのマイナス鎖を表す。
補的なhLL2 VHドメインのマイナス鎖を表す。
支持体から切断し、保護解除した。サンプルを真空乾燥
して(SpeedVac,Savant,Farmingdale,NY)、水100μl
に再懸濁した後、CHROMOSPIN−100TMカラム(Clonetec
h,Palo Alto,CA)による遠心分離で不完全オリゴマ(10
0−mer未満)を除去してからDNAオリゴマをPCRで増幅し
た。オリゴAおよびオリゴBを別々に増幅してPCRクロ
ーニングするため、横側に位置するプライマすべてを、
本質的に上記Sambrookら(1989)の方法に従って、SDS
−PAGEで精製した。
HCl緩衝液、pH8.3、15mM MgCl2)および、5単位のAMP
LTAQTM DNAポリメラーゼ(Perkin Elmer Cetus,Norwal
k,CT)の存在下、5μlの5μMオリゴ を加えることによって、CHROMOSPIN精製オリゴAから、
1μlのサンプル・ストックを100μlの反応体積でPCR
増幅した。この反応混合物を、94℃で1分間の変性、50
℃で1.5分間のアニーリング、および72℃で1.5分間の重
合から成る30サイクルのPCR反応に供した。
精製し、Pst I/Avr II(オリゴAのPCR産物)およびBst
E II/Avr II(オリゴBのPCR産物)で制限消化して、重
鎖ステージングベクターVhpBSの相補的Pst I/BstE II部
位にサブクローニングすると、最終的なヒトIgG1重鎖発
現ベクターhLL2pG1gが得られた。
50−mer)およびオリゴF(121−mer)を上記のように
合成した。
て、それぞれPvu II/Nru IおよびNru I/Bg1 IIIで制限
消化した。2つのPCRフラグメントEおよびFをNru I部
位で連結し、軽鎖ステージングベクターであるVKpBRの
相補的Pvu I/Bc II部位に連結した。ヒト化VK配列をpKh
にサブクローニングすると最終的なヒトκ鎖発現ベクタ
ーであるhLL2pKhが生じた。
L2pKhと約20μgの直鎖化hLL2pG1gを使用して、エレク
トロポレーションにより5×106のSP2/0細胞にトランス
フェクトした。トランスフェクトーマを500μg/mlのハ
イグロマイシンで選択し、分泌された抗体を1×3cmの
タンパク質Aカラムで精製した。精製抗体をCentricon
30遠心分離機で濃縮した後、ELISAで抗体濃度を測定し
た。0.1%(w/v)アジ化ナトリウムを保存料として含有
するPBS緩衝液で最終抗体濃度を1mg/mlに調節した。
イン(第1図A、配列識別番号2および6)との間、お
よびネズミLL2 VHドメインとヒト化LL2 VKドメイン
(第1図B、配列識別番号4、9、8)との間で、アミ
ノ酸配列を比較する。VK鎖では、ヒトREIフレームワー
ク配列をすべてのFRに使用した。VH鎖では、ヒトEUフレ
ームワーク配列をFR1〜3に使用し、NEWM配列をFR−4
に使用した。マウスのFR配列と異なるヒトFR配列のみを
示す。星印は、対応する位置のヒトFR配列と異なるネズ
ミFR配列を示す。この星印の位置のネズミの残基は、ヒ
ト化構造においても保持された。CDRは枠で囲われてい
る。
VKドメインの二本鎖DNAおよび対応アミノ酸配列(1
文字コードで示す)を示す。CDR1〜3のアミノ酸配列は
枠で囲われている。第4図B(配列識別番号3および
4)に、対応するVHを表示する。
(配列識別番号7および8)に、それぞれヒト化LL2 V
KおよびLL2 VHの二本鎖DNA配列およびアミノ酸配列を
示す。アミノ酸配列は1文字コードで表し、CDRアミノ
酸配列は枠で囲ってある。
れぞれLL2VKpBRおよびLL2VHpBSから、LL2のVK配列およ
びVH配列を含むフラグメントを、プロモーター配列およ
びシグナル・ペプチド配列と共に切除した。約600bpのV
Kフラグメントを、哺乳類発現ベクターpKhのHind III/B
amH I部位にサブクローニングした(第3図A)。pKh
は、ヒトκ定常領域のゲノム配列、Igエンハンサー、κ
エンハンサーおよびハイグロマイシン耐性遺伝子を含む
pSVhygベースの発現ベクターである。同様に、pG1g、ヒ
トIgG1定常領域のゲノム配列、Igエンハンサーおよびキ
サンチン−グアニン・ホスホリボシルトランスフェラー
ゼ(gpt)遺伝子を担持するpSVgptベースの発現ベクタ
ー(第3図B)の対応するHind III/BamH I部位に約800
bpのVHフラグメントをサブクローニングした。最終発現
ベクターは、それぞれLL2pKhおよびLL2pG1gと呼ばれ
る。
2/0−Ag14細胞に共トランスフェクトしてハイグロマイ
シン耐性を選択した。選択で生き残ったコロニー由来の
上清のキメラ抗体分泌をELISA検定でモニタリングした
(上記参照)。トランスフェクション効率は約1〜10×
106細胞であった。終末培養での抗体発現レベルは、0.1
0/μg/ml未満から2.5/μg/mlまでの範囲で様々であっ
た。
び7)およびcLL2(レーン5および8)を、それぞれ還
元条件および非還元条件でSDS−PAGE分析した結果示す
図である。「HMW」は高分子量タンパク質マーカーを表
し、「LMW」は低分子量マーカーを表す。mmL2の軽鎖もc
LL2の軽鎖も(レーン4および5)主としてダブレット
・バンドとして泳動し、予期されたみかけの分子量より
大きかった。cLL2のヒトκ定常領域は潜在的グリコシル
化部位を含むことが判明しており、LL2 VKドメインのF
R1領域で同定された潜在的グリコシル化部位が利用され
たと推理される。
体を、還元条件および非還元条件でSDS−PAGE分析した
結果を示す図である。上記と同様、LMWおよびHMWは分子
量マーカーである。レーン3および6は、cLL2抗体であ
る。レーン4および7は、VHドメインにネズミFR残基が
7個含まれているhLL2である(hLL2−1)。レーン5お
よび8は、VHドメインにネズミFR残基が6個含まれてい
るhLL2である(hLL2−2)。ヒト化軽鎖はキメラ軽鎖と
比較して、より迅速に、しかもより不連続のバンドとし
て泳動する。
(mix−and−match)抗体およびcLL2抗体およびhLL2抗
体のSDS−PAGE分析成績を示す図である。レーン1およ
び2は、分子量マーカーである。レーン3および7はcL
L2である。レーン4および8は、ヒト化軽鎖およびキメ
ラ重鎖を含む混合適合化したものであり[(hL/cH)LL
2)]。レーン5および9は、キメラ軽鎖およびヒト化
重鎖(バージョン1)であり[(cL/hH)LL2−1)]。
レーン6および10はキメラ軽鎖およびヒト化重鎖(バー
ジョン2)である[(cL/hH)LL2−2]。ヒト化LL2バ
ージョン1はVHドメインにネズミFR残基7個を含むが、
バージョン2はVHドメインにネズミFR残基6個を含む。
(hL/cH)LL2)(レーン4)の軽鎖の位置は他の位置と
異なることは注目に値し、ヒト化LL2軽鎖への炭水化物
付着がないことが示唆される。
L2の免疫反応性を評価した。プローブとして131I標識mL
L2(0.025μg/ml)を使用して、Raji細胞を抗体と共に
インキュベートし、細胞結合した標識mLL2の量から細胞
への相対的結合を求めた(上記参照)。第10図に示した
競合分析からわかるように、mLL2抗体もcLL2抗体も類似
した結合活性を示した。
認した。簡単に記述すると、前述と同様、Raji細胞を使
用して、前述と同様、1つの抗体濃度を他と比較して変
化させながら、結合したmLL2またはcLL2の量を、FITC標
識抗マウスFc抗体または抗ヒトFc抗体で測定し、続いて
フローサイトメトリを使用して分析する。
ト化LL2の異なる3種類の組み合わせの抗原結合アフィ
ニティとcLL2の抗原結合アフィニティを、フローサイト
メトリで比較した。
リウムを加えた最終体積100μlのPBS緩衝液中に様々な
濃度のmLL2 F(ab′)2フラグメント(競合体とし
て)が存在する条件下、1μgのcLL2抗体、混合適合化
cLL2抗体、hLL2−1抗体またはhLL2−2抗体を108のRaj
i細胞と共にインキュベートした。混合液を4℃で30分
間インキュベートした後、PBSで3回洗浄して非結合抗
体を除去した。抗体にヒトFc部分が存在することを利用
して、20×希釈FITC標識ヤギ抗体ヒトIgG1、Fcフラグメ
ント特異的抗体(Jackson ImmunoResearch,West Grove
PA)を加えることにより、抗体の結合レベルを評価し
た。細胞をPBSで3回洗浄し、FACSCAN蛍光活性化細胞選
別装置(Becton−Dickinson,Bedford,MA)で蛍光強度を
測定した。結果を第11図Aに示す。
と比較した(第11図B)。
性は、ヒト化抗体または混合適合化抗体の免疫反応性と
同様または同じであることが明らかである。cLL2とmLL2
の比較(第10図)も考慮すると、得られたキメラVKおよ
びVHならびにヒト化VKおよびVHの配列の信憑性が証明さ
れ、cLL2およびhLL2の機能性が確認される。
ン LL2抗体独特の特性は、Raji細胞に結合するとすぐに
速やかにインターナライズすることである(上記、Shih
ら、1994)。インターナリゼーション後のネズミLL2
は、速やかにゴルジ装置に輸送され、そこから広く様々
な生化学物質の分解を担当する細胞小器官であるリソソ
ームに輸送される(Keisariら、Immunochem.,10:565(1
973))。
(1987)に従って測定した。細胞内CPM/表面CPMの比率
は、時間の関数として求めた。
清を含有するDMEM緩衝液0.5ml中で、放射標識LL2抗体
(1×106cpm)を0.5×106Raji細胞と共に4℃で2時間
インキュベートすることによって測定した。Fc受容体を
介した非抗原特異的インターナリゼーションを排除する
かまたは最小限に抑えるために、Raji細胞表面Fc受容体
を飽和させるため、過剰なヒト血清が含まれていた。4
℃のDMEM0.5mlで3回洗浄することにより、結合されて
いない放射標識LL2抗体を細胞から除去した。次に細胞
を37℃でインキュベートし、一定時間後に、インターナ
リゼーションを停止させるために細胞浮遊液の一部を移
して氷で冷却した。3つの部分標本中の細胞を1,000×
gで5分間遠沈して分離し、表面に結合している放射標
識LL2を、1mlの0.1M酢酸グリシン緩衝液、pH3を用いて
4℃で8分間除去した。このようにして得られた放射能
(表面CPM)および細胞内に残存している放射能(細胞
内CPM)を測定した。インターナリゼーション速度を、
細胞内:表面放射能比のプロットの勾配から時間の関数
として算出した。
Q抗体およびhLL2抗体は、類似した速度でインターナラ
イズされた(Ke=0.170(mLL2)〜0.1221(cLL2Q、NVT
からQVTへの突然変異)。この数値から、10分で表面結
合抗体の約50%がインターナライズされると考えられ
た。結果から、mLL2抗体のキメラ化もヒト化も脱グリコ
シル化も、インターナリゼーション速度を低下させない
ことがわかる。
式も、本明細書に記載のFITC標識第2抗体プローブを使
用して、時間経過ベースで蛍光検鏡法によりモニタリン
グした。両抗体のインターナリゼーションは、測定可能
な最も初期の時点で確認された。5分で、抗体は細胞表
面上でも、膜に隣接した領域内に細胞質小胞としてイン
ターナライズされた状態でも見られた。インキュベーシ
ョン後15分で、膜内周囲に散在した細かい点が、ゴルジ
装置であると考えられる位置の顆粒群に溶けこみ始め
た。30分間インキュベートした後、さらに多くの抗体が
インターナライズされるにつれて、抗体が分解されるリ
ソソームであると考えられる離ればなれの位置に、群れ
をなした抗体が再分布するのが確認された。インキュベ
ーション後2時間に、抗体のほとんどが細胞内部で認め
られた。LL2を氷上で20分間インキュベートすると、強
い表面染色のみが確認された。mLL2もcLL2も、類似した
様式でインターナライズされた。非関連コントロール・
ヒト化抗体は鈍感な表面染色にすぎないことが証明され
たため、LL2のインターナリゼーションは抗原−抗体結
合と特に関連していた。
が、効率よくインターナライズしないIgG2a抗体(Matte
sら、Hybridoma,2:253(1983))は、2時間まで強い膜
染色を示したが、抗トランスフェリン受容体抗体(5F
9)はLL2と同様、すみやかにインターナライズした。
領域内の18〜20位にあるAsnグリコシル化部位の同一性
である(第4図A配列識別番号2)。上記の通り、還元
条件でのSDS−PAGE分析から、Asnグリコシル化部位は炭
水化物付加に使用されることが示唆される。
的活性に及ぼす影響を試験した。
ダーゼFで(+)処理するか、通常通りエンドグリコシ
ダーゼFを使用せずに(−)処理して、その抗体産物を
還元条件および非還元条件でSDS−PAGEにより試験した
(第13図)。電気泳動的挙動に関して抗体型間で違いは
なかった。両者とも、脱グリコシル化により軽鎖の移動
速度が低下した。
ィに及ぼす影響を図14に示す。エンドグリコシダーゼF
で炭水化物を除去しても、結合活性に対する影響はなか
った。
鎖の18位に突然変異を導入した。NVTからQVTへの突然変
異によって、抗体のグリコシル化が完全に破壊されるこ
とがSDS−PAGE分析で証明された。軽鎖VKグリコシル化
を伴うcLL2と伴わないcLL2のRaji細胞結合アフィニティ
を比較すると、炭水化物部分はこれらの細胞への抗体の
結合に影響を及ぼさないことが明らであった。
免疫反応性は影響を受けないと結論を下すことができ
る。LL2のVK炭水化物部分をCDRから離して置くと、CDR
を支持するFR関連のβバレルのボトムループの上に「帽
子」を形成することが、コンピュータモデリング試験で
示唆された。
ズミ相対物に匹敵する免疫反応性を持つCDR移植LL2抗体
を生じる。
Bリンパ腫細胞または白血球細胞に結合して細胞内にイ
ンターナライズする能力を損なわずに治療用試薬または
診断用試薬をLL2に結合させることができることを示
す。
びhLL2 mAbの機能活性に明らかに関与していないこと
から、この部分は放射性核種トキシンなどの細胞障害剤
または検出剤の付加部位として有利に使用でき、その結
果、結合体が細胞表面に結合するのを妨害する可能性が
なくなる。
り本明細書に組み込まれる)に記載の手順を使用して、
抗体の酸化炭水化物部分、および種々の薬物、トキシ
ン、キレート形成剤、および検出可能標識のうちの1つ
以上と等価である重合キャリアの第一級アルカリアミノ
基を介して抗体結合物を調製すると、薬物の複数のコピ
ーを含む、付加グリカン類が欠如したドキソルビシン−
デキストランLL2抗体フラグメントが生じる。cLL2 VK
FR1領域に含まれる炭水化物部分は、Asnグリコシル化
部位に共有結合するものであった。
−CH2−CHOH−CH2−NH2によるSchiff塩基形成およびNaB
H4による還元によって、デキストラン(18〜40kDa)を
アミノデキストランに変換した。次に、無水コハク酸お
よび1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミドの存在化、アミノデキストランをドキソ
ルビシン(DOX)と縮合すると、DOXアミノデキストラン
を生じた。さらに、DOXアミノデキストランを、抗体フ
ラグメントの炭水化物部分をNaIO4で酸化して生じたLL2
VK FR−1のアルデヒド基と縮合させた。
の分子数はデキストラン1分子当たり14であり、1分子
のF(ab)2当たりのドキソルビシンの分子数は8.9で
あった。上記Raji細胞結合分析での免疫反応性は、コン
トロール値の約80%であった。
で、DOX15〜19分子/cLL2分子が結合していた。
ンの使用に制限されない。例えば、LL2 VK FR1領域の
炭水化物部分を酸化してアルデヒド基を生成することが
できる。このアルデヒド基は、任意の薬物のアミノ基と
反応してSchiff塩基を生成することができ、このSchiff
塩基は還元されると、アルキルアミン基により抗体に安
定に連結する薬物の複数のコピーを作成する。
である場合、キレート化剤に共有結合したLL2が生成す
る。キレート化剤を使用して、例えば、診断用または治
療用に使用できる可能性がある放射核種や常磁性金属イ
オンなどを、標的組織に送達することができる。Y−90
の47.3%およびIn−111の97.4%がキレート化されてい
る、キレート化剤5.5分子/抗体分子を含むDTPA−LL2結
合体が生成された。
ず、本出願は上記の詳細な実施例によって請求の範囲が
制限されるものではないことを強調する。
用することにより出願に組み込まれる。
Claims (6)
- 【請求項1】親mLL2抗体のB細胞リンパ腫細胞と、白血
病細胞ターゲティング特性及び細胞インターナリゼーシ
ョン特性とを実質的に保持するような、ヒトのモノクロ
ーナル抗体の軽鎖と重鎖の定常領域にそれぞれ繋ぎ合わ
せた、ヒトのモノクローナル抗体の軽鎖と重鎖の可変領
域のフレームワーク配列(「FR」)とそれぞれ結合し
た、マウス(「m」)のLL2モノクローナル抗体の軽鎖
と重鎖の相補性決定領域(「CDR」)を含む、ヒト化
(「h」)LL2モノクローナル抗体あるいはそのフラグ
メントであって、 KSSQSVLYSANHKNYLA のアミノ酸配列(配列番号2の24〜40番目の残基)を含
む、mLL2モノクローナル抗体の軽鎖可変領域の単離され
たCDR1のポリペプチドと、 WASTRES のアミノ酸配列(配列番号2の56〜62番目の残基)を含
む、mLL2モノクローナル抗体の軽鎖可変領域の単離され
たCDR2のポリペプチドと、 HQYLSSWTF のアミノ酸配列(配列番号2の95〜103番目の残基)を
含む、mLL2モノクローナル抗体の軽鎖可変領域の単離さ
れたCDR3のポリペブチドと、 SYWLH のアミノ酸配列(配列番号4の31〜35番目の残基)を含
む、mLL2モノクローナル抗体の重鎖可変領域の単離され
たCDR1のポリペプチドと、 YINPRNDYTEYNQNFKD のアミノ酸配列(配列番号4の50〜66番目の残基)を含
む、mLL2モノクローナル抗体の重鎖可変領域の単離され
たCDR2のポリペプチドと、 RDITTFY のアミノ酸配列(配列番号4の99〜105番目の残基)を
含む、mLL2モノクローナル抗体の重鎖可変領域の単離さ
れたCDR3のポリペプチドと を含むことを特徴とするモノクローナル抗体。 - 【請求項2】以下のポリヌクレオチド配列、 hLL2モノクローナル抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
をコードするDNA配列を含む、配列番号6をコードする
単離したポリヌクレオチドと、 hLL2モノクローナル抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列
をコードするDNA配列を含む、配列番号8をコードする
単離したポリヌクレオチドと、 hLL2モノクローナル抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列
をコードするDNA配列を含む、配列番号9をコードする
単離したポリヌクレオチドと の中から少なくとも一つを含んで成るベクターであっ
て、 さらに、Igプロモーター、シグナルペプチドDNA配列、
ヒトのIgG1定常領域のゲノム配列、Igエンハンサー、マ
ーカー遺伝子のうちに1以上のを適宜に含むことを特徴
とするベクター。 - 【請求項3】請求項1に記載のhLL2モノクローナル抗
体、若しくは、B細胞リンパ腫細胞又は白血病細胞と結
合する特異的な結合フラグメントを含む、B細胞リンパ
腫細胞と白血病細胞を標的とする化合物であって、該hL
L2又はフラグメントは、診断用又は治療用試薬と共有結
合することを特徴とする化合物。 - 【請求項4】請求項1に記載のhLL2モノクローナル抗
体、若しくは、B細胞リンパ腫細胞又は白血病細胞と結
合する特異的な結合フラグメントを含む、B細胞リンパ
腫細胞と白血病細胞を標的とする化合物であって、該hL
L2又はフラグメントは、患者のB細胞リンパ腫細胞若し
くは白血病細胞を診断または治療するために用いる、診
断用又は治療用試薬と共有結合することを特徴とする化
合物。 - 【請求項5】請求項1に記載のhLL2モノクローナル抗体
あるいはそのフラグメントをコードするポリヌクレオチ
ド配列。 - 【請求項6】請求項5に記載のポリヌクレオチド配列を
含んでなる1以上のベクター。
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