JP7386800B2 - 抗ポリシアル酸抗体およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年3月14日に出願された米国仮特許出願第62/643,141号の利益および優先権を主張し、その開示内容は、参照により全文が本明細書に組み込まれる。
本技術は、概して、ポリシアル酸と特異的に結合する、免疫グロブリン関連組成物(例えば、抗体またはその抗原結合断片)の調製およびその使用に関する。特に、本技術は、ポリシアル酸中和抗体の調製ならびにポリシアル酸関連癌の検出および処置におけるその使用に関する。
異常なグリコシル化は、癌の特徴と長い間考えられてきた(Hakomori, S. (1994) Prog Brain Res 101, 241-250)。腫瘍関連炭水化物抗原は、腫瘍増殖、浸潤、脈管形成、転移および免疫性と関連しているとわかっている。特に、シアル酸(N-アセチルノイラミン酸としても知られる)は、特に関連があるとわかっており、ガングリオシドGD2、GD3、GM1、GM2およびGM3を含むいくつかの癌関連糖脂質中に含有される炭水化物単位である(Daniotti, J. L., et al. (2013) Front Oncol 3, 306)。
いくつかの実施形態では、本開示は、軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン(VL)および重鎖免疫グロブリン可変ドメイン(VH)を含む抗体またはその抗原結合断片であって、(a)VLは、配列番号4のVL-CDR1配列、配列番号5のVL-CDR2配列、配列番号6のVL-CDR3配列を含み、ならびに/または(b)VHは、配列番号1、配列番号2、配列番号3;配列番号1、配列番号11、および配列番号3;配列番号1、配列番号12、配列番号3;配列番号1、配列番号13、および配列番号3;配列番号7、配列番号2、および配列番号3;配列番号7、配列番号11、および配列番号3;配列番号8、配列番号10、および配列番号3;配列番号8、配列番号12、および配列番号3;配列番号9、配列番号11、および配列番号3;配列番号9、配列番号12、配列番号3;配列番号1、配列番号14、および配列番号3;配列番号1、配列番号15、および配列番号3;配列番号1、配列番号16、および配列番号3;ならびに配列番号1、配列番号18および配列番号3からなる群から選択される、VH-CDR1配列、VH-CDR2配列およびVH-CDR3配列を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書において開示される組換え核酸配列のいずれかを含む宿主細胞またはベクターを提供する。
一態様では、本開示は、本技術の抗体または抗原結合断片および医薬上許容される担体を含む組成物を提供し、抗体または抗原結合断片は、同位元素、色素、クロマジェン(chromagen)、造影剤、薬物、毒素、サイトカイン、酵素、酵素阻害剤、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、増殖因子、放射性核種、金属、リポソーム、ナノ粒子、RNA、DNAまたはそれらの任意の組合せからなる群から選択される物質にコンジュゲートされていてもよい。
さらにまたはあるいは、方法のいくつかの実施形態では、抗体は、対象に、さらなる治療薬と別個に、逐次または同時に投与される。さらなる治療薬の例として、アルキル化剤、白金剤、タキサン、ビンカ剤、抗エストロゲン薬、アロマターゼ阻害剤、卵巣抑制剤、VEGF/VEGFR阻害剤、EGF/EGFR阻害剤、PARP阻害剤、細胞分裂停止性アルカロイド、細胞傷害性抗生物質、代謝拮抗剤、内分泌/ホルモン剤、ビスホスホネート療法剤のうち1種または複数が挙げられる。
さらにまたはあるいは、いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載される抗polySia免疫グロブリン関連組成物と特異的に結合する二次抗体をさらに含む。いくつかの実施形態では、二次抗体は、放射性標識、蛍光標識または発色標識からなる群から選択される少なくとも1つの検出可能な標識にカップリングされている。
別の態様では、本開示は、プレターゲッティングされる放射免疫治療のために対象を選択する方法であって、(a)対象に放射性標識DOTAハプテンならびに放射性標識DOTAハプテンおよびpolySia抗原と結合する本技術の二重特異性抗体を含む複合体の有効量を投与することであって、複合体が複合体の二重特異性抗体によって認識されるpolySia抗原を発現する固形腫瘍に局在するように構成されていることと、(b)複合体によって放射された放射性レベルを検出することと、(c)複合体によって放射された放射性レベルが参照値よりも高い場合に、プレターゲッティングされる放射免疫治療のために対象を選択することとを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象において癌を処置する方法であって、対象に放射性標識DOTAハプテンならびに放射性標識DOTAハプテンおよびpolySia抗原標的を認識および結合する本技術の二重特異性抗体を含む複合体の有効量を投与することであって、複合体が複合体の二重特異性抗体によって認識されるpolySia抗原標的を発現する腫瘍に局在するように構成されていることを含む方法を提供する。
本開示は、概して、polySia、特に、高DP polySiaと特異的に結合し、その生物活性を中和し得る免疫グロブリン関連組成物(例えば、抗体またはその抗原結合断片)を提供する。本技術の免疫グロブリン関連組成物は、それを必要とする対象においてpolySia関連癌を検出または処置する方法において有用である。したがって、本方法の種々の態様は、抗polySia抗体の調製、特性決定および操作に関する。本技術の免疫グロブリン関連組成物は、単独で、または癌を処置するためのさらなる治療薬と組み合わせて有用である。いくつかの実施形態では、免疫グロブリン関連組成物は、ヒト化抗体、キメラ抗体または二重特異性抗体である。
別に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、一般に、この技術が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、内容が明らかに別のものを指示しない限り、複数の言及を含む。例えば、「細胞」への言及は、2つ以上の細胞の組合せなどを含む。一般に、本明細書において使用される命名法、ならびに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、分析化学、および核酸化学における実験手順および以下に記載されるハイブリダイゼーションは、周知であり、当技術分野で一般に使用されている。
本明細書において、対象への薬剤または薬物の「投与」は、その意図される機能を発揮するために対象へ化合物を導入または送達する任意の経路を含む。投与は、それだけには限らないが、経口で、鼻腔内に、非経口的に(静脈内に、筋肉内に、腹膜内にまたは皮下に)、直腸性に、くも膜下腔内に、腫瘍内に、または局所的に含む任意の適した経路によって実施され得る。投与は、自己投与および別のものによる投与を含む。
上記の抗体断片のいずれも、当業者に公知の従来技術を使用して得られ、断片は、無傷の抗体と同一方法で結合特異性および中和活性についてスクリーニングされる。
用語「抗原結合断片」とは、抗原との結合に関与しているポリペプチドの一部を有する全免疫グロブリン構造の断片を指す。本技術において有用な抗原結合断片の例として、scFv、(scFv)2、scFvFc、Fab、Fab’およびF(ab’)2が挙げられるが、それらに限定されない。
「結合親和性」は、分子(例えば、抗体)およびその結合パートナー(例えば、抗原または抗原性ペプチド)の単一結合部位間の総合非共有結合相互作用の強度を意味する。分子XのそのパートナーYに対する親和性は、一般に、解離定数(KD)によって表され得る。親和性は、本明細書において記載されるものを含む当技術分野で公知の標準方法によって測定され得る。低親和性複合体は、一般に抗原から容易に解離する傾向がある抗体を含有するのに対し、高親和性複合体は、一般に抗原と長期間結合したままである傾向がある抗体を含有する。
本明細書において、用語「生物学的サンプル」とは、生存細胞に由来するサンプル材料を意味する。生物学的サンプルは、対象から単離された、組織、細胞、細胞のタンパク質または膜抽出物および生物学的流体(例えば、腹水または脳脊髄液(CSF))ならびに対象内に存在する組織、細胞および流体を含み得る。本技術の生物学的サンプルとして、それだけには限らないが、乳房組織、腎組織、子宮頸部、子宮内膜、頭部または頸部、胆嚢、耳下腺組織、前立腺、脳、下垂体腺、腎臓組織、筋肉、食道、胃、小腸、結腸、肝臓、脾臓、膵臓、甲状腺組織、心組織、肺組織、膀胱、脂肪組織、リンパ節組織、子宮、卵巣組織、副腎組織、精巣組織、扁桃腺、胸腺、血液、毛髪、頬側、皮膚、血清、血漿、CSF、精液、前立腺液、精液、尿、糞便、汗、唾液、痰、粘液、骨髄、リンパおよび涙から採取されたサンプルが挙げられる。生物学的サンプルはまた、内臓の、または癌からの生検から得ることができる。生物学的サンプルは、診断もしくは研究のために対象から得ることができ、または対照として、もしくは基礎研究のために非罹患個体から得ることができる。サンプルは、例えば、静脈穿刺および外科的生検を含む標準方法によって得ることができる。特定の実施形態では、生物学的サンプルは、ニードル生検によって得られた乳房、肺、膵臓、副腎、脳、腎臓、神経または筋肉組織サンプルである。外科的生検サンプルは、手術の時点で得られた新鮮サンプルまたは凍結サンプル、患者由来異種移植片または外科的試料について確立された細胞株から導くことができる。
本明細書において、用語「CDRグラフト抗体」とは、「アクセプター」抗体の少なくとも1つのCDRが、望ましい抗原特異性を有する「ドナー」抗体に由来するCDR「グラフト」によって置き換えられている抗体を意味する。
本明細書において、「対照」は、比較目的で実験において使用される代替サンプルである。対照は、「陽性」または「陰性」であり得る。例えば、実験の目的が、特定の種類の疾患の処置のための治療薬の有効性の相関を判定することである場合には、陽性対照(所望の治療効果を示すとわかっている化合物または組成物)および陰性対照(療法を受け取らない、またはプラセボを受け取る対象またはサンプル)が通常使用される。
本明細書において、「発現」は、適切な発現および機能のために必要な場合には以下のうち1つまたは複数を含む:遺伝子の前駆体mRNAへの転写、成熟mRNAを生成するための前駆体mRNAのスプライシングおよびその他のプロセシング、mRNA安定性;成熟mRNAのタンパク質への翻訳(コドン使用およびtRNA利用能を含む)ならびに翻訳産物のグリコシル化および/またはその他の修飾。
「相同性」または「同一性」または「類似性」とは、2つのペプチド間または2つの核酸分子間の配列類似性を指す。相同性は、比較目的でアラインされ得る各配列中の位置を比較することによって決定され得る。比較された配列中の位置が、同一塩基またはアミノ酸によって占められる場合には、その位置で分子は相同である。配列間の相同性の程度は、配列によって共有されるマッチするまたは相同な位置の数の関数である。ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド領域(またはポリペプチドまたはポリペプチド領域)は、2つの配列の比較においてアラインされた場合に、塩基(またはアミノ酸)のそのパーセンテージが同一であることを意味する、別の配列に対する「配列同一性」の特定のパーセンテージ(例えば、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%または99%)を有する。このアラインメントおよびパーセント相同性または配列同一性は、当技術分野で公知のソフトウェアプログラムを使用して決定できる。いくつかの実施形態では、アラインメントのためにデフォルトパラメータを使用する。1つのアラインメントプログラムとして、デフォルトパラメータを使用するBLASTがある。特に、プログラムとして、以下のデフォルトパラメータを使用するBLASTNおよびBLASTPがある:遺伝暗号=標準、フィルター=なし、鎖=両方、カットオフ=60、予測=10、Matrix=BLOSUM62、記載=50シーケンス、ソートされるもの=HIGH SCORE、データベース=非重複、GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBank CDS translations+SwissProtein+SPupdate+PIR。これらのプログラムの詳細は、アメリカ国立生物工学情報センター(National Center for Biotechnology Information)で見ることができる。生物学的に等価のポリヌクレオチドは、指定の相同性パーセントを有し、同一または類似の生物活性を有するポリペプチドをコードするものである。2つの配列は、互いに40%未満の同一性または25%未満の同一性しか共有しない場合に「無関係」または「非相同」と思われる。
本明細書において用語「モノクローナル抗体」とは、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体を指し、すなわち、集団を含む個々の抗体は、少量で存在し得るあり得る天然に存在する突然変異を除いて同一である。例えば、モノクローナル抗体は、任意の真核細胞の、原核生物の、またはファージクローンを含む単一クローンに由来する抗体であり得るのであって、それが製造される方法に由来しない。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して単一結合特異性および親和性を示す。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原性部位に対するものである。さらに、通常、種々の決定基(エピトープ)に対する種々の抗体を含む従来の(ポリクローナル)抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。修飾語句「モノクローナル」は、実質的に均一な集団から得られているような抗体の特徴を示し、任意の特定の方法に織る抗体の製造を必要とすると解釈されてはならない。モノクローナル抗体は、例えば、それだけには限らないが、ハイブリドーマ、組換えおよびファージディスプレイ技術を含む当技術分野で公知のさまざまな技術を使用して調製され得る。例えば、本方法に従って使用されるべきモノクローナル抗体は、Kohler et al., Nature 256:495 (1975)によって最初に記載されたハイブリドーマ方法によって作製され得る、または組換えDNA方法によって作製され得る(例えば、米国特許第4,816,567号)を参照のこと。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Clackson et al., Nature 352:624-628 (1991)およびMarks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991)に記載された技術を使用して、ファージ抗体ライブラリーから単離されてもよい。
本明細書において、用語「ポリヌクレオチド」または「核酸」とは、任意のRNAまたはDNAを意味し、非修飾または修飾RNAまたはDNAであり得る。ポリヌクレオチドとして、制限するものではないが、一本鎖および二本鎖DNA、一本鎖および二本鎖領域の混合物であるDNA、一本鎖および二本鎖RNA、一本鎖および二本鎖領域の混合物であるRNAならびに一本鎖またはより通常は、二本鎖または一本鎖および二本鎖領域の混合物であり得るDNAおよびRNAを含むハイブリッド分子が挙げられる。さらに、ポリヌクレオチドとは、RNAもしくはDNAまたはRNAおよびDNAの両方を含む三本鎖領域を指す。用語ポリヌクレオチドはまた、1つまたは複数の修飾された塩基を含有するDNAまたはRNAおよび安定性のためにまたはその他の理由のために修飾された骨格を有するDNAまたはRNAも含む。
本明細書において、「PRIT」または「プレターゲッティングされる放射免疫治療」とは、骨髄などの正常組織に対する望ましくない毒性に寄与する、腫瘍をターゲッティングする抗体の遅い血液クリアランスを解決するマルチステッププロセスを指す。プレターゲッティングでは、放射性核種またはその他の診断もしくは治療薬は、小ハプテンに付着される。ハプテンならびに標的抗原に対する結合部位を有するプレターゲッティング二重特異性抗体が最初に投与される。次いで、結合していない抗体が循環から除去されることが可能にされ、続いて、ハプテンが投与される。
本明細書において、治療的使用を用語「分離する」とは、異なる経路による同時のまたは実質的に同時の少なくとも2種の有効成分の投与を指す。
本明細書において、用語「逐次」治療的使用とは、異なる時間での少なくとも2種の有効成分の投与を指し、投与経路は、同一であるか、または異なっている。より詳しくは、逐次使用とは、有効成分のうち1種の、別のもの(単数または複数)の投与開始の前の全投与を指す。したがって、有効成分のうち1種を数分、数時間または数日かけて投与し、その後、その他の有効成分(単数または複数)を投与することすることが可能である。この場合には、同時処置はない。
本明細書において、用語「治療薬」は、有効量で存在する場合に、それを必要とする対象に所望の治療効果をもたらす化合物を意味するように意図される。
「処置すること」または「処置」は、本明細書において、ヒトなどの対象における本明細書において記載される疾患または障害の処置を対象とし、(i)疾患もしくは障害を阻害すること、すなわち、その発生を停止すること、(ii)疾患もしくは障害を軽減すること、すなわち、障害の退縮を引き起こすこと、(iii)障害の進行を減速することおよび/または(iv)疾患もしくは障害の1つもしくは複数の症状の進行を阻害、軽減もしくは減速することを含む。いくつかの実施形態では、処置は、疾患と関連する症状が、例えば、緩和される、低減される、治癒されるまたは緩解の状態に置かれることを意味する。
本明細書に記載される抗polySia抗体のアミノ酸配列修飾(複数可)が考慮される。例えば、抗体の結合親和性および/またはその他の生物学的特性を改善することが、望ましい場合がある。抗polySia抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体核酸中に適当なヌクレオチド変化を導入することによって、またはペプチド合成によって調製される。このような修飾として、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失および/またはそれへの挿入および/またはその置換が挙げられる。得られた抗体が所望の特性を有する限り、対象の抗体を得るために欠失、挿入および置換の任意の組合せが行われる。修飾はまた、タンパク質のグリコシル化のパターンの変化も含む。置換的突然変異誘発のための最大の対象の部位として、超可変領域が挙げられるが、FR変更も考慮される。「保存的置換」は以下の表に示される。
ポリシアル酸
シアル酸はまたそれ自体で、ポリシアル酸(polySia)として知られる最大200残基の長い鎖に一緒に連結されて見られることがあり、これは、α2-8-結合によって連結され、主に、神経細胞接着分子(NCAM)ならびにその他のタンパク質のN結合型オリゴ糖鎖の外鎖上で見られる(Finne, J., et al. Biochem Biophys Res Commun 112, 482-487(1983))。NCAMは、神経外胚葉起源の細胞上で発現され、神経組織発達および再生において役割を果たす(Sadoul, R., et al. Nature 304, 347-349(1983))。polySiaは、NCAM分子間の同種親和性相互作用および他の接着分子との異種親和性相互作用を調節する(Schreiber, S. C., et al. Gastroenterology 134, 1555-1566(2008))。polySiaの生物学的特性は、重合(DP)の程度に応じて変わり、これは、胚発生では高いが、成体組織では低い(Rutishauser, U. Nat Rev Neurosci 9, 26-35(2008))。高DP polySiaは、細胞接着に対して阻害効果を示し(Muhlenhoff, M., et al. Curr Opin Struct Biol 8, 558-564(1998); Johnson, C. P., et al. J Biol Chem 280, 137-145(2005))、小細胞および非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、下垂体腫瘍、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫(Falconer, R. A., et al. Curr Cancer Drug Targets 12, 925-939 (2012))、神経膠芽腫(Amoureux, M. C., et al. BMC Cancer 10, 91 (2010))を含むいくつかの転移性癌で、および乳癌(Wang, X., et al. Int J Mol Med 37, 197-206 (2016))において発現される。polySia のDPは、神経芽細胞腫では55Sia単位より大きかった(Livingston, B. D., et al. J Biol Chem 263, 9443-9448 (1988))。polySiaは、いくつかの腫瘍種類での広い発現およびほとんどの成体組織において実質的にないために、癌免疫療法の標的である。
本技術は、抗polySia免疫グロブリン関連組成物(例えば、抗polySia抗体またはその抗原結合断片)を作製および使用するための方法および組成物を記載する。本開示の抗polySia免疫グロブリン関連組成物は、polySia関連癌の診断または処置において有用であり得る。本技術の範囲内の抗polySia免疫グロブリン関連組成物として、例えば、それだけには限らないが、polySiaと特異的に結合するモノクローナル、キメラ、ヒト化およびダイアボディー、その相同体、誘導体または断片が挙げられる。本技術の範囲内の抗polySia免疫グロブリン関連組成物としてまた、増強された抗腫瘍効力(例えば、T細胞動員またはペイロード送達による)のための二重特異性抗体形式の組成物が挙げられる。本開示はまた、本明細書において開示される抗polySia抗体のいずれかの抗原結合断片を提供し、抗原結合断片は、Fab、F(ab)’2、Fab’、scFvおよびFvからなる群から選択される。本明細書において開示される免疫グロブリン関連組成物のCDR領域のアミノ酸配列は、Kabatシステムに従って定義される。
APTKAPDVFPIISGCRHPKDNSPVVLACLITGYHPTSVTVTWYMGTQSQPQRTFPEIQRRDSYYMTSSQLSTPLQQWRQGEYKCVVQHTASKSKKEIFRWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKKEKEKEEQEERETKTPECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCFVVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLPRSLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSDPPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPGSTTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYVTDHGPMK
ヒトIgG1定常領域、Uniprot:P01857(配列番号86)
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ヒトIgG2定常領域、Uniprot:P01859(配列番号87)
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ヒトIgA1定常領域、Uniprot:P01876(配列番号91)
ASPTSPKVFPLSLCSTQPDGNVVIACLVQGFFPQEPLSVTWSESGQGVTARNFPPSQDASGDLYTTSSQLTLPATQCLAGKSVTCHVKHYTNPSQDVTVPCPVPSTPPTPSPSTPPTPSPSCCHPRLSLHRPALEDLLLGSEANLTCTLTGLRDASGVTFTWTPSSGKSAVQGPPERDLCGCYSVSSVLPGCAEPWNHGKTFTCTAAYPESKTPLTATLSKSGNTFRPEVHLLPPPSEELALNELVTLTCLARGFSPKDVLVRWLQGSQELPREKYLTWASRQEPSQGTTTFAVTSILRVAAEDWKKGDTFSCMVGHEALPLAFTQKTIDRLAGKPTHVNVSVVMAEVDGTCY
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ヒトIgカッパ定常領域、Uniprot:P01834(配列番号19)
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
いくつかの実施形態では、本技術の免疫グロブリン関連組成物は、配列番号17または85~91に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%または100%同一である重鎖定常領域を含む。さらにまたはあるいは、いくつかの実施形態では、本技術の免疫グロブリン関連組成物は、配列番号19に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%または100%同一である軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、本技術の免疫グロブリン関連組成物は、高DP polySia(例えば、約10~20個のSia単位、約20~30個のSia単位、約30~50個のSia単位、約50~70個のSia単位、約70~100個のSia単位、約100~200個のSia単位または約200~400個のSia単位のDP)と結合する。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合断片は、例えば、DP>10、DP>20、DP>50、DP>100またはDP>200を有する高DP polySiaと結合する。いくつかの実施形態では、エピトープは、高DP polySiaに対して特異的であるコンホメーションエピトープである。いくつかの実施形態では、コンホメーションエピトープは、3個またはそれより多いSia単位を含む。いくつかの実施形態では、3個またはそれより多いSia単位は、連続単位であり得る。
いくつかの実施形態では、本技術の免疫グロブリン関連組成物は、polySiaと特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本技術の免疫グロブリン関連組成物は、約10-3M、10-4M、10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、10-10M、10-11Mまたは10-12Mの解離定数(KD)で高DP polySiaと結合する。特定の実施形態では、免疫グロブリン関連組成物は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体または二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体フレームワーク領域を含む。
いくつかの実施形態では、免疫グロブリン関連組成物は、配列番号61~73のうちいずれか1つのアミノ酸配列を有するscFvを含む。
例示的抗polySia免疫グロブリン関連組成物のアミノ酸およびヌクレオチド配列は、例えば、図15~65に示されている。
一態様では、本技術は、本明細書に記載される免疫グロブリン関連組成物の重鎖または軽鎖をコードする核酸配列を提供する。また、本明細書に記載される抗体のいずれかをコードする組換え核酸配列が本明細書において開示される。いくつかの実施形態では、核酸配列は、配列番号92~108からなる群から選択される。別の態様では、本技術は、本明細書に記載される免疫グロブリン関連組成物の重鎖または軽鎖をコードする任意の核酸配列を発現する宿主細胞を提供する。
本技術の免疫グロブリン関連組成物は、さらに、N末端またはC末端で異種ポリペプチドに組換えによって融合されてもよく、またはポリペプチドもしくはその他の組成物に化学的にコンジュゲートされてもよい(共有結合によるおよび非共有結合によるコンジュゲーションを含む)。例えば、本技術の免疫グロブリン関連組成物は、検出アッセイにおいて標識として有用である分子およびエフェクター分子、例えば、異種ポリペプチド、薬物または毒素に組換えによって融合されても、コンジュゲートされてもよい。例えば、WO92/08495、WO91/14438、WO89/12624、米国特許第5,314,995号およびEP0396387を参照のこと。
本技術の免疫グロブリン関連組成物の上記の実施形態のいずれかでは、抗体または抗原結合断片は、同位元素、色素、クロマジェン、造影剤、薬物、毒素、サイトカイン、酵素、酵素阻害剤、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、増殖因子、放射性核種、金属、リポソーム、ナノ粒子、RNA、DNAまたはそれらの任意の組合せからなる群から選択される物質にコンジュゲートされていてもよい。化学的結合または物理的結合については、免疫グロブリン関連組成物上の官能基は、通常、物質上の官能基と会合する。あるいは、物質上の官能基は、免疫グロブリン関連組成物上の官能基と会合する。
免疫グロブリン関連組成物を、当業者に公知の任意の方法によって修飾することができる。例えば、免疫グロブリン関連組成物を、上記のように、架橋剤または官能基によって修飾してもよい。
一般的な概要。最初に、本技術の抗体が作製され得る標的polySia種が選択される。例えば、例えば、DP>10、DP>20、DP>50、DP>100またはDP>200を有する高DP polySiaに対して、抗体が作製され得る。このような標的抗原に対する抗体を作製するための技術は、当業者に周知である。このような技術の例として、例えば、それだけには限らないが、ディスプレイライブラリー、異種またはヒトマウス、ハイブリドーマなどを含むものが挙げられる。polySiaに特異的な抗体の調製は、本明細書に記載されている。
polySiaに向けられた、組換えによって遺伝子操作された抗体および抗体断片、例えば、抗体関連ポリペプチドは、本開示に従って使用するのに適しているということは理解されなくてはならない。
一般に、抗体は、元来の種から得られる。より詳しくは、標的抗原に対して特異性を有する元来の種の抗体の軽鎖、重鎖または両方の可変部分の核酸またはアミノ酸配列が得られる。元来の種は、本技術の抗体または抗体のライブラリーを作製するのに有用であった任意の種、例えば、ラット、マウス、ウサギ、ニワトリ、サル、ヒトなどである。
ファージまたはファージミドディスプレイ技術は、本技術の抗体を導くための有用な技術である。モノクローナル抗体を作製し、クローニングするための技術は、当業者に周知である。本技術の抗体をコードする配列の発現は、大腸菌(E.coli)で実施され得る。
したがって、減弱または弱毒化になった既存の免疫応答を増強するために、または消失してしまった、またはもはや検出され得ないこれまでの免疫応答を再構築するために、二次免疫応答が誘発され得る。二次または記憶免疫応答は、体液性(抗体)応答または細胞性応答のいずれかであり得る。二次または記憶体液性応答は、抗原の最初の提示で生じた記憶B細胞の刺激の際に生じる。遅延型過敏症(DTH)応答は、CD4+T細胞によって媒介される細胞性二次または記憶免疫応答の種類である。抗原に対する最初の曝露は、免疫系を抗原刺激し、さらなる曝露は、DTHをもたらす。
ハイブリドーマ技術。いくつかの実施形態では、本技術の抗体は、不死化細胞に融合された、ヒト重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物、例えば、トランスジェニックマウスから得られたB細胞を含むハイブリドーマによって生成される抗polySiaモノクローナル抗体である。ハイブリドーマ技術は、当技術分野で公知の、Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, 349 (1988); Hammerling et al., Monoclonal Antibodies And T-Cell Hybridomas, 563-681 (1981)において教示されたものを含む。ハイブリドーマおよびモノクローナル抗体を製造するためのその他の方法は、当業者には周知である。
グリコシル化修飾。いくつかの実施形態では、本技術の抗polySia抗体は、親のFc領域と比較してバリアントグリコシル化を有するFc領域を有する。いくつかの実施形態では、バリアントグリコシル化は、フコースの不在を含み、いくつかの実施形態では、バリアントグリコシル化は、GnT1欠損CHO細胞における発現に起因する。
オリゴ糖側鎖は、通常、N-またはO-連結のいずれかによって抗体の骨格に連結される。N結合型グリコシル化とは、オリゴ糖部分のアスパラギン残基の側鎖への付着を指す。O結合型グリコシル化とは、オリゴ糖部分の、ヒドロキシアミノ酸、例えば、セリン、トレオニンへの付着を指す。例えば、フコースおよび末端N-アセチルグルコサミンを含む特定のオリゴ糖を欠くFc-グリコフォームは、特定のCHO細胞において製造され、増強されたADCCエフェクター機能を示し得る。
ジスルフィド結合された二量体構造(IgGによる)を有する融合タンパク質は、単量体で分泌されるタンパク質またはタンパク質断片単独と比較して、その他の分子に結合および中和することにおいてより有効であり得る。Fountoulakis et al., J. Biochem. 270: 3958-3964, 1995。
非放射性標識は、間接的な手段によって付着されることが多い。一般に、リガンド分子(例えば、ビオチン)は、分子に共有結合によって結合される。次いで、リガンドは、本質的に検出可能であるか、または検出可能な酵素、蛍光化合物もしくは化学発光化合物などのシグナル系に共有結合によって結合された抗リガンド(例えば、ストレプトアビジン)分子と結合する。いくつかのリガンドおよび抗リガンドが使用され得る。リガンドが、中性抗リガンド、例えば、ビオチン、チロキシンおよびコルチゾールを有する場合には、標識された天然に存在する抗リガンドとともに使用され得る。あるいは、任意のハプテン性または抗原性化合物が、抗体、例えば、抗polySia抗体と組み合わせて使用され得る。
いくつかのアッセイ形式は、標識された構成成分の使用を必要としない。例えば、凝集アッセイは、標識抗体、例えば、抗polySia抗体の存在を検出するために使用され得る。この場合には、抗原によってコーティングされた粒子が、標的抗体を含むサンプルによって凝集される。この形式では、標識されることを必要とする構成成分はなく、標識抗体の存在は、簡単な目視検査によって検出される。
本技術の抗polySia抗体を同定および/またはスクリーニングする方法。polySiaに対して所望の特異性を有するものについて、polySia種に対する抗体を同定およびスクリーニングするために有用な方法は、当技術分野で公知の任意の免疫学的に媒介される技術を含む。免疫応答の構成成分は、当業者に周知である種々の方法によってin vitroで検出され得る。例えば、(1)細胞傷害性Tリンパ球は、放射活性標識された標的細胞とともにインキュベートされ、これらの標的細胞の溶解は、放射活性の放出によって検出され得る、(2)ヘルパーTリンパ球は、抗原および抗原提示細胞とともにインキュベートされ、サイトカインの合成および分泌は、標準方法によって測定され得る(Windhagen A et al., Immunity, 2: 373-80, 1995)、(3)抗原提示細胞は、全タンパク質抗原とともにインキュベートされ、MHC上のその抗原の提示は、Tリンパ球活性化アッセイまたは生物物理学的方法のいずれかによって検出され得る(Harding et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 86: 4230-4, 1989)、(4)肥満細胞は、そのFc-イプシロン受容体と架橋結合する試薬とともにインキュベートされ、ヒスタミン放出は、酵素イムノアッセイによって測定され得る(Siraganian et al., TIPS, 4: 432-437, 1983)および(5)酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)。
いくつかの実施形態では、本技術の抗polySia抗体は、リボソームディスプレイを使用して選択される。リボソームディスプレイを使用してペプチドライブラリー中でリガンドを同定するのに有用な方法は、Mattheakis et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 9022-26, 1994およびHanes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4937-42, 1997によって記載されている。
所望の抗polySia抗体の選択後、当業者に公知の任意の技術、例えば、原核細胞または真核細胞発現などによって前記抗体が大容量で製造され得ることが考慮される。例えば、それだけには限らないが、抗polySiaハイブリッド抗体または断片である抗polySia抗体は、抗体重鎖をコードする発現ベクターを構築するための従来技術を使用して製造されてもよく、CDRおよび必要に応じて、元の種の抗体結合特異性を保持するために必要である可変領域フレームワークの最小部分(本明細書において記載される技術に従って遺伝子操作されるので)が、元の種の抗体に由来し、抗体の残部が、本明細書において記載されるように操作される標的種免疫グロブリンに由来し、それによって、ハイブリッド抗体重鎖の発現のためのベクターが生成する。
polySia中和の測定。本明細書において使用されるように、「polySia中和」とは、抗polySia抗体の結合によるpolySiaの活性および/もしくは発現の低減またはpolySia部分を用いて修飾されたタンパク質の活性および/もしくは発現の低減を指す。本技術の抗polySia抗体の、polySia活性/発現を中和する能力は、当技術分野で公知の方法を使用してin vitroまたはin vivoで評価され得る。
全般。本技術の抗polySia抗体は、polySiaの局在性および/または定量化に関する当技術分野で公知の方法において有用である(例えば、適当な生理学的サンプル内の高DP polySiaのレベルの測定において使用するため、診断法において使用するため、ポリペプチドのイメージングにおいて使用するためなど)。本技術の抗体は、アフィニティークロマトグラフィーまたは免疫沈降などの標準技術によって高DP polySiaを単離するために有用である。本技術の抗polySia抗体は、生物学的サンプル、例えば、哺乳動物血清または細胞からの免疫反応性高DP polySia種の精製、ならびに宿主系において発現された組換えによって製造された免疫反応性高DP polySiaの精製を促進し得る。さらに、抗polySia抗体は、免疫反応性高DP polySia種(例えば、血漿、細胞溶解物または細胞上清において)を検出して、免疫反応性高DP polySiaの発現の量およびパターンを評価するために使用され得る。本技術の抗polySia抗体は、臨床試験手順の一部として組織における免疫反応性高DP polySiaレベルをモニタリングするために、例えば、所与の治療計画の有効性を判定するために診断的に使用され得る。上記で記載されるように、検出は、本技術の抗polySia抗体を、検出可能な物質にカップリングすること(すなわち、物理的に連結すること)によって促進され得る。
用語「標識された」は、抗polySia抗体に関して、検出可能な物質を、抗体にカップリングすること(すなわち、物理的に連結すること)による抗体の直接標識ならびに二次抗体などの直接標識される別の化合物との反応性による抗体の間接標識を包含するように意図される。間接標識の例として、蛍光標識二次抗体を使用する一次抗体の検出および蛍光標識ストレプトアビジンを用いて検出され得るようなビオチンを用いるDNAプローブの末端標識が挙げられる。
化学発光標識の例として、ルミノール標識、イソルミノール標識、芳香族アクリジニウムエステル標識、イミダゾール標識、アクリジニウム塩標識、オキサレートエステル標識、ルシフェリン標識、ルシフェラーゼ標識およびエクオリン標識が挙げられる。核磁気共鳴造影剤の例として、重金属核、例えば、Gd、Mnおよび鉄が挙げられる。
イムノアッセイおよびイメージング。本技術の抗polySia抗体は、抗体ベース技術を使用して生物学的サンプル(例えば、ヒト血漿)において免疫反応性高DP polySiaレベルをアッセイするために使用され得る。例えば、組織における高DP polySia発現が、古典的免疫組織学的方法を用いて研究され得る。Jalkanen, M. et al., J. Cell. Biol. 101: 976-985, 1985; Jalkanen, M. et al., J. Cell. Biol. 105: 3087-3096, 1987。polySia発現を検出するのに有用なその他の抗体ベース方法として、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)およびラジオイムノアッセイ(RIA)などのイムノアッセイが挙げられる。適した抗体アッセイ標識は、当技術分野で公知であり、グルコースオキシダーゼなどの酵素標識および放射性同位元素またはその他の放射活性物質、例えば、ヨウ素(125I、121I、131I)、炭素(14C)、硫黄(35S)、トリチウム(3H)、インジウム(112In)およびテクネチウム(99mTc)ならびに蛍光標識、例えば、フルオレセイン、ローダミンおよび緑色蛍光タンパク質(GFP)ならびにビオチンが挙げられる。
アフィニティー精製。本技術の抗polySia抗体は、免疫反応性高DP polySiaをサンプルから精製するために使用され得る。いくつかの実施形態では、抗体は、固相支持体上に固定化されている。このような固相支持体の例として、ポリカーボネートなどのプラスチック、アガロースおよびセファロースなどの複合糖質、ポリアクリルアミドおよびラテックスビーズなどのアクリル樹脂が挙げられる。抗体をこのような固相支持体にカップリングする技術は、当技術分野で周知である(Weir et al., “Handbook of Experimental Immunology” 4th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, England, Chapter 10 (1986); Jacoby et al., Meth. Enzym. 34 Academic Press, N.Y. (1974))。
非共有結合関連。非共有結合相互作用によって、抗体ポリペプチドは、固相支持体にコンジュゲートされ得る、または第1の固相支持体はまた、第2の固相支持体にコンジュゲートされ得る。例えば、磁化されることが可能である強磁性材料で作製された磁性ビーズは、磁性固相支持体に引き寄せられ得る、また磁場の除去によって支持体から放出され得る。あるいは、固相支持体は、イオン性または疎水性部分を提供されてもよく、これは、それぞれ、イオン性または疎水性部分の、抗体ポリペプチド、例えば、付着されたトリチル基を含有する抗体ポリペプチドとの、または疎水性を有する第2の固相支持体との相互作用を可能にし得る。
本明細書において開示される、そうでなければ当技術分野で公知の結合メンバーのいずれも逆転されてもよいということは理解されなくてはならない。したがって、ビオチンは、例えば、抗体ポリペプチドまたは固相支持体のいずれかに組み込まれてもよく、逆に、アビジンまたはその他のビオチン結合部分がそれぞれ支持体または抗体ポリペプチドに組み込まれる。本明細書において使用するために考慮されるその他の特異的結合対として、それだけには限らないが、ホルモンおよびその受容体、酵素およびその基質、ヌクレオチド配列およびその相補性配列、抗体および特異的に相互作用する抗原および当業者に公知のその他のこのような対が挙げられる。
全般。本技術の抗polySia抗体は、診断方法において有用である。そのようなものとして、本技術は、対象における高DP polySia活性の診断において抗体を使用する方法を提供する。本技術の抗polySia抗体は、任意のレベルのエピトープ結合特異性および高DP polySiaに対する極めて高い結合親和性を有するように選択され得る。一般に、イムノアッセイでは標的抗原を除去することなく非特異的に結合した材料を除去するために、抗体の結合親和性が高いほどよりストリンジェントな洗浄条件が実施され得る。したがって、診断アッセイにおいて有用な本技術の抗polySia抗体は、普通、約108M-1、109M-1、1010M-1、1011M-1または1012M-1の結合親和性を有する。さらに、診断試薬として使用される抗polySia抗体は、少なくとも12時間、少なくとも5(5)時間または少なくとも1(1)時間で標準条件下で平衡に達するための十分な動力学的結合速度(on-rate)を有することが望ましい。
いくつかの実施形態では、本開示は、診断薬にコンジュゲートされた本技術の抗polySia抗体を提供する。診断薬は、放射性または非放射性標識、造影剤(例えば、磁気共鳴イメージング、コンピュータ断層撮影法または超音波のため)を含む場合があり、放射性標識は、ガンマ-、ベータ-、アルファ-、オージェ電子-、または陽電子-放射性同位元素であり得る。診断薬は、抗体部分、すなわち、抗体または抗体断片または部分断片にコンジュゲートされて投与される分子であり、抗原を含有する細胞の位置を決定することによって疾患の診断または検出において有用である。
RAITのための223Raなどの核種を安定に結合するために対象である大環状ポリエーテルなどのその他の環型キレートも考慮される。
本技術の免疫グロブリン関連組成物(例えば、抗体またはその抗原結合断片)は、polySia関連癌の処置にとって有用である。このような処置は、病的に高レベルの高DP polySiaを有すると同定された患者(例えば、本明細書において記載される方法によって診断されたもの)において、またはこのような病的レベルと関連するとわかっている疾患を有すると診断された患者において使用され得る。一態様では、本開示は、それを必要とする対象においてpolySia関連癌を処置する方法であって、対象に、本技術の抗体(またはその抗原結合断片)の有効量を投与することを含む方法を提供する。本技術の抗体によって処置され得る癌の例として、それだけには限らないが、小細胞または非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、下垂体腫瘍、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、乳癌または急性骨髄性白血病が挙げられる。
本技術の組成物は、単回ボーラスとしてそれを必要とする対象に投与されてもよい。あるいは、投薬計画は、腫瘍の出現後種々の時間で実施される複数回投与を含んでもよい。
投与は、経口で、鼻腔内に、非経口的に(静脈内に、筋肉内に、腹膜内にまたは皮下に)、直腸性に、頭蓋内に、くも膜下腔内に、または局所的にを含む任意の適した経路で実施され得る。投与は、自己投与および別のものによる投与を含む。記載されるような医学的状態の処置の種々の様式は、完全な処置だけでなく、完全未満の処置も含み、いくつかの生物学的にまたは医学的に関連する結果が達成される「実質的」なものを意味するものとすることも理解されたい。
いくつかの実施形態では、本技術の抗体は、1回または複数回用量でそれを必要とする対象に投与され得る医薬製剤を含む。投与計画は、所望の応答(例えば、治療的応答)を提供するように調整され得る。
別の態様では、本開示は、in vivoで対象において腫瘍を検出する方法であって、(a)対象に本技術の抗体(またはその抗原結合断片)の有効量を投与することであって、抗体は、polySiaを発現する腫瘍に局在するように構成されており、放射性同位元素を用いて標識されていることと、(b)参照値よりも高い抗体によって放射された放射性レベルを検出することによって、対象における腫瘍の存在を検出することとを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、参照値は、1グラムあたりの注入された用量(%ID/g)として表される。参照値は、非腫瘍(正常)組織中に存在する放射性レベルを測定することおよび非腫瘍(正常)組織中に存在する平均放射性レベル±標準偏差をコンピュータによって計算することによって算出され得る。いくつかの実施形態では、腫瘍および正常組織間の放射性レベルの比は、約2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1または100:1である。
抗DOTA二重特異性抗体は、腫瘍細胞を飽和するのに十分な条件下で、期間の間、投与される(例えば、投薬計画に従って)。いくつかの実施形態では、結合していない抗DOTA二重特異性抗体は、抗DOTA二重特異性抗体の投与後に血流から除去される。いくつかの実施形態では、放射性標識DOTAハプテンは、結合していない抗DOTA二重特異性抗体のクリアランスを可能にするのに十分であり得る期間の後に投与される。
一態様では、本開示は、polySia関連癌を有すると診断された対象において放射線療法に対する腫瘍感受性を増大させる方法であって、対象に、放射性標識DOTAハプテンならびに放射性標識DOTAハプテンおよび高DP polySia抗原標的を認識し、結合する本技術の二重特異性抗体を含む複合体の有効量を投与することであって、複合体が複合体の二重特異性抗体によって認識される高DP polySia抗原標的を発現する腫瘍に局在するように構成されていることを含む方法を提供する。複合体は、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、くも膜下腔内に、関節内に、眼窩内に、皮内に、腹膜内に、経気管的に、皮下に、脳室内に、経口的に、または鼻腔内に投与され得る。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
非経口、皮内または皮下適用のために使用される溶液または懸濁液として、以下の構成成分を挙げることができる:注射水、生理食塩水溶液、硬化油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒などの滅菌希釈剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌化合物、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化物質、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)などのキレート化化合物、酢酸、クエン酸またはリン酸などのバッファーおよび塩化ナトリウムまたはデキストロースなおの張力の調整のための化合物。pHは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いて調整され得る。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジまたは複数可用量バイアルに封入され得る。
滅菌注射用溶液は、本技術の抗polySia抗体を、必要に応じて、上記で列挙された成分のうち1種または組合せとともに、適当な溶媒中に必要な量で組み込むことと、それに続く、濾過滅菌によって調製され得る。一般に、分散物は、抗polySia抗体を、基本分散媒および上記で列挙されたものから必要なその他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌散剤の場合には、調製する方法は、事前に滅菌濾過されたその溶液から、有効成分および任意のさらなる所望の成分の散剤が得られる真空乾燥および凍結乾燥である。本技術の抗体は、有効成分の持続性または拍動性放出を可能にするような方法で製剤化され得る、デポー注射液または留置調製物の形態で投与され得る。
吸入による投与のために、抗polySia抗体は、適した噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含有する加圧容器もしくはディスペンサーまたは噴霧器からエアゾールスプレーの形態で送達される。
抗polySia抗体はまた、坐剤(例えば、ココアバターおよびその他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を用いて)または直腸送達のための保留浣腸の形態で医薬組成物として調製され得る。
本技術は、polySia関連癌の検出および/または処置のためのキットであって、本技術の少なくとも1種の免疫グロブリン関連組成物(例えば、本明細書に記載される任意の抗体または抗原結合断片)またはその機能的バリアント(例えば、置換バリアント)を含むキットを提供する。本技術のキットの上記の構成成分は、がんを伴うpolySiaの診断および/または処置のために、適した容器に詰められ、ラベルが付けられてもよい。上記の構成成分は、水性の、好ましくは、無菌の溶液として、または復元のための凍結乾燥された、好ましくは、無菌の製剤として、単位または複数回用量容器、例えば、密閉されたアンプル、バイアル、ボトル、シリンジおよび試験管中で貯蔵され得る。キットは、医薬組成物をより大きな容量にするために希釈するのに適した希釈剤を保持する第2の容器をさらに含み得る。適した希釈剤として、それだけには限らないが、医薬組成物の医薬上許容される賦形剤および生理食塩水溶液が挙げられる。さらに、キットは、医薬組成物を希釈するための説明書および/または希釈されるか否かに関わらず、医薬組成物を投与するための説明書を含み得る。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成されてもよく、無菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺され得るストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る)。キットは、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液などの医薬上許容されるバッファーを含むより多くの容器をさらに含み得る。その他のバッファー、希釈剤、フィルター、ニードル、シリンジ、適した宿主のうち1種または複数のための培養培地を含む、商業的およびユーザー観点から望ましいその他の材料をさらに含み得る。キットは、治療薬または診断薬の市販のパッケージ中に習慣的に含まれる説明書を含んでもよく、これは、このような治療薬または診断薬の、例えば、適応症、用法、投与量、製造、投与、禁忌症に関する情報および/または使用に関わる警告を含有する。
抗体ベースのキットについては、キットは、例えば、1)第1の抗体、例えば、高DP polySiaと結合する、固相支持体に付着された、本技術のヒト化、キメラまたは二重特異性抗polySia抗体(またはその抗原結合断片)と、任意に、2)高DP polySiaまたは第1の抗体のいずれかと結合し、検出可能な標識にコンジュゲートされている第2の異なる抗体とを含み得る。
キットはまた、例えば、緩衝剤、防腐剤またはタンパク質安定化剤を含み得る。キットは、検出可能な標識を検出するのに必要な構成成分、例えば、酵素または基質をさらに含み得る。キットはまた、アッセイされ、試験サンプルと比較され得る、対照サンプルまたは一連の対照サンプルを含有し得る。キットの各成分は、個々の容器内に封入されてもよく、種々の容器のすべては、キットを使用して実施されるアッセイの結果を解釈するための説明書とともに単一パッケージ内にあり得る。本技術のキットは、キット容器上または中に書面の製品を含有し得る。書面の製品には、それを必要とする対象におけるがんを伴うpolySiaの処置のための、例えば、in vitroまたはin vivoで高DP polySiaの検出のための、キット中に含有される試薬の使用方法が記載されている。特定の実施形態では、試薬の使用は、本技術の方法に従い得る。
本技術のポリシアル酸抗体を作製および特性決定するための材料および方法
polySia×CD3二重特異性抗体の作製。polySia×CD3 BsAbを、Xu H et al., Cancer Immunology Research 3:266-277 (2015)およびLopez-Albaitero A et al., OncoImmunology 6:e1267891 (2017)にこれまでに記載されたように、(G4S)3リンカーを介してP35H1L2抗体の軽鎖のC末端でヒト化OKT3 scFvを融合することによって構築した。N297AおよびK322A突然変異を、抗体のFc領域に導入して、それぞれFcRおよび補体結合活性を排除した(Shields RL et al., Journal of Biological Chemistry 276:6591-6604(2001); Idusogie EE et al., Journal of Immunology 164:4178-4184(2000))。次いで、DNA構築物をCHO-S細胞中にトランスフェクトし、安定クローンを高レベルの抗体産生について選択した。大規模抗体精製のために、選択した安定クローンをシェーカーフラスコにおいて拡大した。1ステッププロテインAアフィニティークロマトグラフィーを使用して上清から二重特異性抗体を精製した。
キメラおよびヒト化P35抗体の作製
密接に相同なヒト生殖系列配列を使用するCDRグラフト法を使用して、キメラおよびヒト化抗polySia抗体を作製した。2種の異なるヒト化VH(P35 H1、P35 H2)およびヒト化VL(P35 L1、P35 L2)配列を組み合わせて、4種の異なるヒト化抗polySia IgG1抗体を作製した。図3は、4種の組合せ、H1L1、H1L2、H2L1およびH2L2のフローサイトメトリーによる抗原-結合における相違を実証する。P35 H1L2は、最高結合を示し(図3)、さらに調査した。
これらの結果は、本技術の抗体またはその抗原結合断片は、高い結合親和性でポリシアル酸抗原と特異的に結合することを実証する。したがって、本明細書において開示される免疫グロブリン関連組成物は、サンプルにおいて高い重合度を有するポリシアル酸(高DP polySia)を検出する方法において、ならびに対象において腫瘍を検出する方法において有用である。
複数の癌細胞株でのpolySiaの発現
キメラP35 IgG1を使用して癌細胞株の大きなパネルでpolySiaの発現を試験した。アイソタイプ対応対照抗体(抗RSVパリビズマブ)を対照として使用し、平均蛍光強度が図1(A)および1(B)に示されている。神経芽細胞腫、小細胞肺癌(SCLC)について、および急性骨髄性白血病(AML)について、高レベルのpolySiaが観察された。AMLについて高レベルのpolySiaがこれまでに報告されていなかったことを考えると、AML細胞におけるpolySiaの検出は、予期しないものであった。
これらの結果は、本技術の抗体またはその抗原結合断片が、高い結合親和性でポリシアル酸抗原と特異的に結合することを実証する。したがって、本明細書において開示される免疫グロブリン関連組成物は、サンプルにおいて高い重合度を有するポリシアル酸(高DP polySia)を検出する方法において、ならびに対象において腫瘍を検出する方法において有用である。
SCLC患者由来異種移植片(PDX)でのpolySiaの発現
14種の異なるSCLC PDXサンプルでのpolySiaの発現を、キメラP35抗体を使用する免疫組織化学によって試験した。1~4の段階分け尺度を使用してサンプルを評価すると、14種のサンプルのうち11種が、高レベルの染色の領域(等級3または4)を示した。図2を参照のこと。
これらの結果は、本技術の抗体またはその抗原結合断片が、ポリシアル酸抗原と高い結合親和性で特異的に結合することを実証する。したがって、本明細書において開示される免疫グロブリン関連組成物は、サンプルにおいて高い重合度を有するポリシアル酸(高DP polySia)を検出する方法において、ならびに対象において腫瘍を検出する方法において有用である。
polySia×CD3二重特異性抗体の作製
polySia(+)細胞株に対する抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)について試験した場合に、ヒト化P35 IgG1抗体は、抗腫瘍活性を示さなかった(図66)。ヒト化P35抗体に抗腫瘍特性を付与するために、T細胞に腫瘍死滅を再指示するためにpolySia×CD3をターゲッティングする二重特異性抗体を作製した。図4(A)は、polySia×CD3 BsAbの模式図を示す。作製された第1のBsAbは、Biclone 137(BC137)を作製するためにP35 H1L2配列を利用した。図4(B)は、SEC-HPLCによるpolySia×CD3二重特異性抗体BC137の純度を示し、210kDaのおよそのMWを有するBC137の主要なピーク(280nmでの吸光度によって95%)を有していた。BC137 BsAbは、複数の凍結および解凍サイクル後にSEC-HPLCによって安定なままであった。
polySia-BsAbは、ヒト癌細胞株のT細胞細胞傷害性を再指示した
活性化ヒトT細胞(エフェクター/標的比:10:1)を用いる24時間乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)細胞傷害性アッセイにおいて、PolySia(+)細胞株黒色腫M14および神経芽細胞腫IMR-32を試験して、BC137によって再指示されたT細胞細胞傷害性を調べた。
図5(A)~5(B)は、BC137が100ng/ml(約450pM)近くのEC50値を示したことを実証する。BC137によって示された高いT細胞依存性細胞媒介性細胞傷害性(TDCC)は、ヒト化P35 H1L2抗体によって示されたADCCの欠如を考えると予期しないものであった。
これらの結果は、本技術の抗体またはその抗原結合断片は、高い結合親和性でポリシアル酸抗原と特異的に結合することを実証する。したがって、本明細書において開示される免疫グロブリン関連組成物は、サンプルにおいて高い重合度を有するポリシアル酸(高DP polySia)を検出する方法において、ならびに対象において腫瘍を検出する方法において有用である。
polySia-BsAbは、神経芽細胞腫IMR-32腫瘍を用いるマウス異種移植研究において抗腫瘍効力を示した
BC137の抗腫瘍効力を試験するために、ヒト腫瘍異種移植のために免疫不全マウスを使用した。神経芽細胞腫IMR-32腫瘍を、Balb/c Rag2-/-IL2Rγ-/-(DKO)マウスの側腹部で皮下移植した。図6に示されるように、抗体処置を伴わず、腫瘍のみおよび腫瘍+活性化T細胞群の両方が、迅速な腫瘍成長を示した。対照的に、5週間にわたる10用量のBC137は、マウスを効率的に治癒し、少なくとも50日間、腫瘍がないままであった。臨床毒性は観察されなかった。
総合すると、これらの結果は、本技術の抗体またはその抗原結合断片は、腫瘍を検出し、腫瘍成長および/または転移の進行を阻害することができることを実証する。したがって、本明細書において開示される免疫グロブリン関連組成物は、それを必要とする対象においてpolySia関連癌を検出および/または処置する方法において有用である。
コンピュータでのモデリングおよび合理的な設計による抗polySia抗体の親和性成熟
BC137の効力をさらに増大させようとして、合理的エンジニアリングおよびランダム突然変異誘発/酵母ディスプレイの両方によって親和性成熟を試みた。合理的エンジニアリングのために、これまでに解決されている(PDB 3WDB)オクタシアル酸リガンドと結合しているscFvの結晶構造に基づいて、mAb735の結合ポケットで静電解析を行った。Biovia Discovery Studioモデリングソフトウェア(Dassault System、カリフォルニア州、サンディエゴ)を使用してDelPhiアルゴリズムを使用して静電表面マップを作製した(図7(A))。静電ポテンシャルマップは、2個の負電荷を有する残基(ポケットの表面のVH:D31および結合ポケット中深部のVH:D105)を示した。図7(B)は、mAB735の結合ポケットの断面リボン図を示す。理論に捉われようとは思わないが、D31およびD105の電荷を、正電荷を有する残基に変更することによって、polySia結合が増強されると考えられる。P35 H1L2 IgG1中にこれらの部位で突然変異を導入し、次いで、polySia(+)神経芽細胞腫BE(1)n細胞との結合について試験した。驚くべきことに、D105Hは、親のP35 H1L2よりも弱い結合を示したが、一方で、D31の正電荷を有するアミノ酸は、増強された結合を示し、D31Rは、最も増強された結合を示した(図7(C))。
酵母ディスプレイによるpolySia-BsAbの親和性成熟
polySia-BsAbの効力をさらに改善しようとして、酵母ディスプレイ法を使用して、P35 H1L2に由来するscFvを親和性成熟させた。2つのスクリーニング法、ダイレクト法および動力学的方法を利用した(Boder, E. T. and Wittrup, K. D, Biotechnol Prog., 1998, 14:55-62)。ダイレクト法では、酵母細胞を抗原とともに平衡状態までインキュベートし、その後、選別した。動力学的スクリーニングでは、酵母細胞を飽和量の標識された抗原を用いて染色し、続いて、非標識抗原を競合物質として添加した。配列解析に基づいて、ダイレクトスクリーニング法から6つのクローンを選択し、動力学的スクリーニング法から8つのクローンを選択し、コンピュータによる設計から1つのクローンを選択した(D31R)。選択されたクローンで表面プラズモン共鳴(SPR)を実施した。
動力学的スクリーニングから選択されたクローンに関して(図9(A)~9(B))、KS34は、野生型クローンを上回って親和性において3倍の改善を有していた。クローンKS2は、野生型クローンよりも6倍超遅い、最も遅い解離速度(off rate)を有していた。動力学的スクリーニングから得たクローンは、それらのほとんどがD65Cの同一突然変異を共有するにもかかわらず、共通するアミノ酸の点でより少ない保存しか有していなかった。次いで、6つのクローンを変換して二重特異性形式に戻した。
これらの結果は、本技術の抗体またはその抗原結合断片は、高い結合親和性でポリシアル酸抗原と特異的に結合することを実証する。したがって、本明細書において開示される免疫グロブリン関連組成物は、サンプルにおいて高い重合度を有するポリシアル酸(高DP polySia)を検出する方法において、ならびに対象において腫瘍を検出する方法において有用である。
polySia×DOTA二重特異性抗体を使用するプレターゲッティングされる放射免疫治療
ヒト化P35抗体が、プレターゲット放射免疫治療のために利用され得るか否かを判定するために、IgG-scFv形式を使用してpolySia×DOTA BsAbを作製し、ここでは、ヒト化抗DOTA scFv(huC825)が、サイレントFcを用いてヒト化P35 IgG1の軽鎖のC末端に融合される(図12)。P35 H1L2を使用して、polySia×DOTA BsAb(BC163)を作製した。polySia×DOTA BsAbの効力を試験するために、セラノスティックプレターゲッティングされる放射免疫治療(PRIT)実験を設計した。
患者における免疫原性の可能性をさらに最適化し、低減するために、8種のさらなる重鎖バリアント(87~88%ヒト生殖系列含量)および3種のさらなる軽鎖バリアント(92%ヒト生殖系列含量)を作製した(図14(A)~14(B))。
総合すると、これらの結果は、本技術の抗体または抗原結合断片は、腫瘍を検出し、放射線療法に対する腫瘍感受性を増大させ、腫瘍成長および/または転移の進行を阻害することができ、プレターゲッティングされる免疫療法の患者を選択するために使用できることを実証する。したがって、本明細書において開示される免疫グロブリン関連組成物は、それを必要とする対象においてpolySia陽性癌を検出および処置する方法において有用である。
再ヒト化抗polySia抗体の治療効果の特性決定
コロミン酸に対する再ヒト化抗polySia抗体の親和性値を、表面プラズモン共鳴によって測定した。再ヒト化HP35重鎖(HC)バリアント1~8は、それぞれ、配列番号74~81に対応する。図55~62を参照のこと。再ヒト化HP35軽鎖(LC)バリアント1~3は、それぞれ、配列番号82~84に対応する。図63~65を参照のこと。これらのアッセイの結果は、表2に示されている。
加速貯蔵条件で再ヒト化抗polySia抗体の長期安定性を評価するために、抗体溶液を、37℃の温度制御インキュベーター中で貯蔵した。種々の時間でサンプルを取り出し、HPLCによって整合性について解析した。表3に示されるように、37℃で3週間後に、再ヒト化polySia抗体のほとんどが76%~95%無傷であった。
本技術の種々の再ヒト化抗polySia抗体のM14黒色腫細胞との結合を、フローサイトメトリーを使用してアッセイした。図67は、本技術の再ヒト化抗polySia抗体の平均蛍光強度(MFI)を示す。図68は、キメラHP35 polySia抗体に対して、本技術の種々の再ヒト化抗polySia抗体の抗原結合特性および安定性を比較するヒートマップを示す。
これらの結果は、本技術の抗polySia抗体または抗原結合断片が、生物学的サンプルにおいて高い重合度を有するポリシアル酸(高DP polySia)を検出する方法ならびにそれを必要とする対象においてpolySia陽性癌を検出する方法において有用であることを実証する。
再ヒト化抗polySia抗体の治療効果の評価
図14(A)および14(B)に示される8種のさらなる重鎖バリアント(87~88%ヒト生殖系列含量)および3種のさらなる軽鎖バリアント(92%ヒト生殖系列含量)は、polySia×DOTA BsAbの効力を試験するために、本明細書に記載される同一PRIT実験プロトコールを使用して試験される。本明細書において開示されるバリアント抗polySia抗体を受け取る腫瘍を有する動物は、腫瘍体積の低減を示すと予測される。
これらの結果は、本明細書において開示される免疫グロブリン関連組成物は、それを必要とする対象においてpolySia陽性癌を検出および処置する方法において有用であることを実証する。
本技術は、本出願に記載される特定の実施形態に関して限定されるべきではなく、本技術の個々の態様の単一の例示として意図される。当業者には明らかなように、本技術の多くの改変および変法は、その趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書に列挙されたものに加えて、本技術の範囲内の機能的に同等の方法および装置は、前述の説明から当業者には明らかであろう。そのような改変および変法は、本技術の範囲内にあることが意図される。この本技術は、特定の方法、試薬、化合物組成または生物学的システムに限定されず、これらはもちろん変わり得ることは理解されなければならない。また、本明細書で使用される用語は、単に特定の実施形態を説明することを目的としており、限定されることを意図するものではないことも理解されるべきである。
さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュグループの観点から説明される場合、当業者は、開示がまた、マーカッシュグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループの観点から説明されることを認識するであろう。
当業者によって理解されるように、特に書面による説明を提供するという観点から、ありとあらゆる目的のために、本明細書に開示されるすべての範囲は、ありとあらゆるあり得る部分範囲およびその部分範囲の組合せも包含する。列挙された範囲は、同じ範囲を少なくとも等しい半分、3分の1、4分の1、5分の1、10分の1などに分解して十分に説明し、有効にするものとして簡単に認識できる。限定されない例として、本明細書で論じられる各範囲は、下位3分の1、中3分の1、および上位3分の1などに容易に分解できる。また、当業者によって理解されるように、「まで」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」などのすべての言語は、列挙された数を含み、上記で論じたような部分範囲にその後分解され得る範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は各個々のメンバーを含む。したがって、例えば、1~3個のセルを有するグループは、1個、2個、または3個のセルを持つグループを指す。同様に、1~5個のセルを有するグループは、1、2、3、4、または5個のセルを有するグループなどを指します。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕重鎖免疫グロブリン可変ドメイン(V H )および軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン(V L )を含む抗体またはその抗原結合断片であって、
(a)V H は、DYYIH(配列番号1)、RYYIH(配列番号7)、GYYIH(配列番号8)およびNYYIH(配列番号9)からなる群から選択されるV H -CDR1配列、WIYPGSGNTKYNEKFKG(配列番号2)、SIYPGSGNTKYNEKFKG(配列番号10)、RIYPGSGNTKYNEKFKG(配列番号11)、CIYPGSGNTKYNEKFKG(配列番号12)、WIYPGSGNTKYNEKFEG(配列番号13)、WIYPGSGNTKYNQKFQG(配列番号14)、WIYPGSGNTKYSQKFQG(配列番号15)、WIYPGSGNTKYSEKFQG(配列番号16)、およびWIYPGSGNTKYSQKFKG(配列番号18)からなる群から選択されるV H -CDR2配列、およびGGKFAMDY(配列番号3)のV H -CDR3配列を含み、ならびに/または
(b)V L は、RSSQSLVHSNGNTYLY(配列番号4)およびRSSQSLVHSNGKTYLY(配列番号20)からなる群から選択されるV L -CDR1配列、RVSNRFS(配列番号5)のV L -CDR2配列、およびFQGTHVPYT(配列番号6)、FQGTHVPYI(配列番号21)、およびFQGTHEPYT(配列番号22)からなる群から選択されるV L -CDR3配列を含む、抗体またはその抗原結合断片。
〔2〕IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgM、IgDおよびIgEからなる群から選択されるアイソタイプのFcドメインをさらに含む、前記〔1〕に記載の抗体または抗原結合断片。
〔3〕N297AおよびK322Aからなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を含むIgG1定常領域を含む、前記〔2〕に記載の抗体。
〔4〕S228P突然変異を含むIgG4定常領域を含む、前記〔2〕に記載の抗体。
〔5〕Fab、F(ab’) 2 、Fab’、scF v およびF v からなる群から選択される、前記〔1〕に記載の抗原結合断片。
〔6〕高い重合度を有するポリシアル酸(高DP polySia)と結合する、前記〔1〕~〔5〕のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合断片。
〔7〕モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体または二重特異性抗体である、前記〔1〕~〔4〕または〔6〕のいずれか1項に記載の抗体。
〔8〕配列番号23、配列番号25、配列番号26、配列番号29、配列番号48、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、もしくは1つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む重鎖(HC)アミノ酸配列、ならびに/または配列番号24、配列番号27、配列番号28、配列番号49、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号60、配列番号82、配列番号83、配列番号84、もしくは1つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む軽鎖(LC)アミノ酸配列を含む抗体。
〔9〕それぞれ、
a)配列番号23および配列番号24(キメラP35);
b)配列番号25および配列番号28(ヒト化P35 H1L2);
c)配列番号25および配列番号27(ヒト化P35 H1L1);
d)配列番号26および配列番号28(ヒト化P35 H2L2);
e)配列番号26および配列番号27(ヒト化P35 H2L1);
f)配列番号48および配列番号49(BC137);
g)配列番号51および配列番号52(BC137 KS2);
h)配列番号53および配列番号54(BC137 KS34);
i)配列番号55および配列番号49(BC137 DS47);
j)配列番号56および配列番号49(BC137 DS54);
k)配列番号57および配列番号49(BC137 DS47 D31R);
l)配列番号58および配列番号49(BC137 DS54 D31R);
m)配列番号55および配列番号50(BC137-2 DS47);
n)配列番号56および配列番号50(BC137-2 DS54);
o)配列番号59および配列番号60(BC163);
p)配列番号74および配列番号82(再ヒト化P35H1L1;、
q)配列番号75および配列番号82(再ヒト化P35H2L1);
r)配列番号76および配列番号82(再ヒト化P35H3L1);
s)配列番号77および配列番号82(再ヒト化P35H4L1);
t)配列番号78および配列番号82(再ヒト化P35H5L1);
u)配列番号79および配列番号82(再ヒト化P35H6L1);
v)配列番号80および配列番号82(再ヒト化P35H7L1);
w)配列番号81および配列番号82(再ヒト化P35H8L1);
x)配列番号74および配列番号83(再ヒト化P35H1L2);
y)配列番号75および配列番号83(再ヒト化P35H2L2);
z)配列番号76および配列番号83(再ヒト化P35H3L2);
aa)配列番号77および配列番号83(再ヒト化P35H4L2);
bb)配列番号78および配列番号83(再ヒト化P35H5L2);
cc)配列番号79および配列番号83(再ヒト化P35H6L2);
dd)配列番号80および配列番号83(再ヒト化P35H7L2);
ee)配列番号81および配列番号83(再ヒト化P35H8L2);
ff)配列番号74および配列番号84(再ヒト化P35H1L3);
gg)配列番号75および配列番号84(再ヒト化P35H2L3);
hh)配列番号76および配列番号84(再ヒト化P35H3L3);
ii)配列番号77および配列番号84(再ヒト化P35H4L3);
jj)配列番号78および配列番号84(再ヒト化P35H5L3);
kk)配列番号79および配列番号84(再ヒト化P35H6L3);
ll)配列番号80および配列番号84(再ヒト化P35H7L3);ならびに
mm)配列番号81および配列番号84(再ヒト化P35H8L3)
からなる群から選択されるHCアミノ酸配列およびLCアミノ酸配列を含む、前記〔8〕に記載の抗体。
〔10〕(a)配列番号37、39、41、43、44、45、47、24、27、28、49、50、52、54、60、82、83もしくは84のうちいずれか1つ中に存在する軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列に対して少なくとも95%同一である軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列および/または
(b)配列番号30、31、32、33、34、35、36、38、40、42、46、23、25、26、29、48、51、53、55、56、57、58、59、74、75、76、77、78、79、80もしくは81のうちいずれか1つ中に存在する重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列に対して少なくとも95%同一である重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列
を含む抗体。
〔11〕(a)配列番号24、27、28、49、50、52、54、60、82、83もしくは84のうちいずれか1つ中に存在するLC配列に対して少なくとも95%同一であるLC配列および/または
(b)配列番号23、25、26、29、48、51、53、55、56、57、58、59、74、75、76、77、78、79、80もしくは81のうちいずれか1つ中に存在するHC配列に対して少なくとも95%同一であるHC配列
を含む抗体。
〔12〕キメラ抗体、ヒト化抗体または二重特異性抗体である、前記〔8〕~〔11〕のいずれか1項に記載の抗体。
〔13〕少なくとも3個の連続シアル酸残基を含む高DPのエピトープと結合する、前記〔8〕~〔12〕のいずれか1項に記載の抗体。
〔14〕N297AおよびK322Aからなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を含むIgG1定常領域を含む、前記〔8〕~〔13〕のいずれか1項に記載の抗体。
〔15〕S228P突然変異を含むIgG4定常領域を含む、前記〔8〕~〔13〕のいずれか1項に記載の抗体。
〔16〕前記〔8〕~〔15〕のいずれか1項に記載の抗体をコードする組換え核酸配列。
〔17〕配列番号92~108からなる群から選択される組換え核酸配列。
〔18〕前記〔16〕または前記〔17〕に記載の組換え核酸配列を含む宿主細胞またはベクター。
〔19〕前記〔1〕~〔7〕のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合断片および医薬上許容される担体を含む組成物であって、抗体または抗原結合断片は、同位元素、色素、クロマジェン、造影剤、薬物、毒素、サイトカイン、酵素、酵素阻害剤、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、増殖因子、放射性核種、金属、リポソーム、ナノ粒子、RNA、DNAまたはそれらの任意の組合せからなる群から選択される物質にコンジュゲートされていてもよい、組成物。
〔20〕前記〔8〕~〔15〕のいずれか1項に記載の抗体および医薬上許容される担体を含む組成物であって、抗体は、同位元素、色素、クロマジェン、造影剤、薬物、毒素、サイトカイン、酵素、酵素阻害剤、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、増殖因子、放射性核種、金属、リポソーム、ナノ粒子、RNA、DNAまたはそれらの任意の組合せからなる群から選択される物質にコンジュゲートされていてもよい、組成物。
〔21〕前記〔1〕~〔4〕、〔6〕または〔7〕のいずれか1項に記載の抗体であって、α-1,6-フコース修飾を欠く抗体。
〔22〕前記〔8〕~〔15〕のいずれか1項に記載の抗体であって、α-1,6-フコース修飾を欠く抗体。
〔23〕T細胞、B細胞、骨髄系細胞、形質細胞または肥満細胞と結合する、前記〔7〕または〔12〕に記載の二重特異性抗体。
〔24〕CD3、CD4、CD8、CD20、CD19、CD21、CD23、CD46、CD80、HLA-DR、CD74、CD22、CD14、CD15、CD16、CD123、TCRガンマ/デルタ、NKp46、KIRまたは小分子DOTAハプテンと結合する、前記〔7〕または〔12〕に記載の二重特異性抗体。
〔25〕それを必要とする対象においてポリシアル酸(polySia)関連癌を処置する方法であって、対象に、HCアミノ酸配列およびLCアミノ酸配列を含む抗体の有効量を投与することを含み、各々は、
それぞれ、
a)配列番号23および配列番号24(キメラP35);
b)配列番号25および配列番号28(ヒト化P35 H1L2);
c)配列番号25および配列番号27(ヒト化P35 H1L1);
d)配列番号26および配列番号28(ヒト化P35 H2L2);
e)配列番号26および配列番号27(ヒト化P35 H2L1);
f)配列番号48および配列番号49(BC137);
g)配列番号51および配列番号52(BC137 KS2);
h)配列番号53および配列番号54(BC137 KS34);
i)配列番号55および配列番号49(BC137 DS47);
j)配列番号56および配列番号49(BC137 DS54);
k)配列番号57および配列番号49(BC137 DS47 D31R);
l)配列番号58および配列番号49(BC137 DS54 D31R);
m)配列番号55および配列番号50(BC137-2 DS47);
n)配列番号56および配列番号50(BC137-2 DS54);
o)配列番号59および配列番号60(BC163);
p)配列番号74および配列番号82(再ヒト化P35H1L1);
q)配列番号75および配列番号82(再ヒト化P35H2L1);
r)配列番号76および配列番号82(再ヒト化P35H3L1);
s)配列番号77および配列番号82(再ヒト化P35H4L1);
t)配列番号78および配列番号82(再ヒト化P35H5L1);
u)配列番号79および配列番号82(再ヒト化P35H6L1);
v)配列番号80および配列番号82(再ヒト化P35H7L1);
w)配列番号81および配列番号82(再ヒト化P35H8L1);
x)配列番号74および配列番号83(再ヒト化P35H1L2);
y)配列番号75および配列番号83(再ヒト化P35H2L2);
z)配列番号76および配列番号83(再ヒト化P35H3L2);
aa)配列番号77および配列番号83(再ヒト化P35H4L2);
bb)配列番号78および配列番号83(再ヒト化P35H5L2);
cc)配列番号79および配列番号83(再ヒト化P35H6L2);
dd)配列番号80および配列番号83(再ヒト化P35H7L2);
ee)配列番号81および配列番号83(再ヒト化P35H8L2);
ff)配列番号74および配列番号84(再ヒト化P35H1L3);
gg)配列番号75および配列番号84(再ヒト化P35H2L3);
hh)配列番号76および配列番号84(再ヒト化P35H3L3);
ii)配列番号77および配列番号84(再ヒト化P35H4L3);
jj)配列番号78および配列番号84(再ヒト化P35H5L3);
kk)配列番号79および配列番号84(再ヒト化P35H6L3);
ll)配列番号80および配列番号84(再ヒト化P35H7L3);ならびに
mm)配列番号81および配列番号84(再ヒト化P35H8L3)
からなる群から選択される配列を含み、
抗体は、polySiaと特異的に結合する、方法。
〔26〕polySia関連癌が、小細胞または非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、下垂体腫瘍、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、乳癌または急性骨髄性白血病である、前記〔25〕に記載の方法。
〔27〕抗体が、対象にさらなる治療薬と、別個に、逐次または同時に投与される、前記〔25〕または〔26〕に記載の方法。
〔28〕さらなる治療薬が、アルキル化剤、白金剤、タキサン、ビンカ剤、抗エストロゲン薬、アロマターゼ阻害剤、卵巣抑制剤、VEGF/VEGFR阻害剤、EGF/EGFR阻害剤、PARP阻害剤、細胞分裂停止性アルカロイド、細胞傷害性抗生物質、代謝拮抗剤、内分泌/ホルモン剤、ビスホスホネート療法剤のうち1種または複数である、前記〔27〕に記載の方法。
〔29〕in vivoで対象において腫瘍を検出する方法であって、
(a)対象に前記〔8〕~〔15〕のいずれか1項に記載の抗体の有効量を投与することであって、抗体は高い重合度を有するポリシアル酸(高DP polySia)を発現する腫瘍に局在するように構成されており、放射性同位元素で標識されていることと、
(b)参照値よりも高い抗体によって放射された放射性レベルを検出することによって、対象において腫瘍の存在を検出することと
を含む方法。
〔30〕対象が、癌を有すると診断されている、または癌を有すると疑われている、前記〔29〕に記載の方法。
〔31〕抗体によって放射された放射性レベルが、陽電子放射型断層撮影または単一光子放出型コンピュータ断層撮影を使用して検出される、前記〔29〕または〔30〕に記載の方法。
〔32〕対象に、放射性核種にコンジュゲートされた前記〔8〕~〔15〕のいずれか1項に記載の抗体を含むイムノコンジュゲートの有効量を投与することをさらに含む、前記〔29〕~〔31〕のいずれか1項に記載の方法。
〔33〕放射性核種が、アルファ粒子放射性同位元素、ベータ粒子放射性同位元素、オージェ放射体またはそれらの任意の組合せである、前記〔32〕に記載の方法。
〔34〕ベータ粒子放射性同位元素が、 86 Y、 90 Y、 89 Sr、 165 Dy、 186 Re、 188 Re、 177 Luおよび 67 Cuからなる群から選択される、前記〔33〕に記載の方法。
〔35〕前記〔1〕~〔15〕のいずれか1項に記載の抗体および使用するための説明書を含むキット。
〔36〕前記〔1〕~〔15〕のいずれか1項に記載の抗体が、放射性標識、蛍光標識および発色性標識からなる群から選択される少なくとも1つの検出可能な標識にカップリングされている、前記〔35〕に記載のキット。
〔37〕前記〔1〕~〔15〕のいずれか1項に記載の抗体と特異的に結合する二次抗体をさらに含む、前記〔35〕または〔36〕に記載のキット。
〔38〕放射性標識DOTAハプテンおよび高DP polySiaと結合する、前記〔7〕または〔12〕に記載の二重特異性抗体。
〔39〕それを必要とする対象において固形腫瘍を検出する方法であって、
(a)対象に、放射性標識DOTAハプテンおよび前記〔38〕に記載の二重特異性抗体を含む複合体の有効量を投与することであって、複合体が、高DP polySiaを発現する固形腫瘍に局在するように構成されていることと、
(b)参照値より高い複合体によって放射された放射性レベルを検出することによって、対象において固形腫瘍の存在を検出することと
を含む方法。
〔40〕プレターゲッティングされる放射免疫治療のために対象を選択する方法であって、
(a)対象に放射性標識DOTAハプテンおよび前記〔38〕に記載の二重特異性抗体を含む複合体の有効量を投与することであって、複合体は、高DP polySiaを発現する固形腫瘍に局在するように構成されていることと、
(b)複合体によって放射された放射性レベルを検出することと、
(c)複合体によって放射された放射性レベルが参照値よりも高い場合に、プレターゲッティングされる放射免疫治療のために対象を選択することと
を含む方法。
〔41〕polySia関連癌を有すると診断された対象において放射線療法に対する腫瘍感受性を増大させる方法であって、対象に放射性標識DOTAハプテンおよび前記〔38〕に記載の二重特異性抗体を含む複合体の有効量を投与することであって、複合体は、高DP polySiaを発現する腫瘍に局在するように構成されていることを含む方法。
〔42〕それを必要とする対象において癌を処置する方法であって、対象に放射性標識DOTAハプテンおよび前記〔38〕に記載の二重特異性抗体を含む複合体の有効量を投与することであって、複合体は、高DP polySiaを発現する腫瘍に局在するように構成されていることを含む方法。
〔43〕polySia関連癌を有すると診断された対象において放射線療法に対する腫瘍感受性を増大させる方法であって、
(a)前記〔38〕に記載の二重特異性抗体の有効量を投与することであって、二重特異性抗体は、高DP polySiaを発現する腫瘍に局在するように構成されていることと、
(b)対象に放射性標識DOTAハプテンの有効量を投与することであって、放射性標識DOTAハプテンは、二重特異性抗体と結合するように構成されていることと
を含む方法。
〔44〕それを必要とする対象において癌を処置する方法であって、
(a)前記〔38〕に記載の二重特異性抗体の有効量を投与することであって、二重特異性抗体は、高DP polySiaを発現する腫瘍に局在するように構成されていることと、
(b)対象に放射性標識DOTAハプテンの有効量を投与することであって、放射性標識DOTAハプテンは、二重特異性抗体と結合するように構成されていることと
を含む方法。
〔45〕放射性標識DOTAハプテンの投与の前に対象に清澄剤の有効量を投与することをさらに含む、前記〔43〕または〔44〕に記載の方法。
〔46〕対象がヒトである、前記〔39〕~〔45〕のいずれか1項に記載の方法。
〔47〕複合体が、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、くも膜下腔内に、関節内に、眼窩内に、皮内に、腹膜内に、経気管的に、皮下に、脳室内に、経口的にまたは鼻腔内に投与される、前記〔39〕~〔42〕のいずれか1項に記載の方法。
〔48〕放射性標識DOTAハプテンが、アルファ粒子放射性同位元素、ベータ粒子放射性同位元素またはオージェ放射体を含む、前記〔39〕~〔47〕のいずれか1項に記載の方法。
〔49〕放射性標識DOTAハプテンが、 213 Bi、 211 At、 225 Ac、 152 Dy、 212 Bi、 223 Ra、 219 Rn、 215 Po、 211 Bi、 221 Fr、 217 At、 255 Fm、 86 Y、 90 Y、 89 Sr、 165 Dy、 186 Re、 188 Re、 177 Lu、 67 Cu、 111 In、 67 Ga、 51 Cr、 58 Co、 99m Tc、 103m Rh、 195m Pt、 119 Sb、 161 Ho、 189m Os、 192 Ir、 201 Tl、 203 Pb、 68 Ga、 227 Thまたは 64 Cuを含む、前記〔39〕~〔48〕のいずれか1項に記載の方法。
〔50〕polySia発現性腫瘍細胞に対するTDCCのためにT細胞を動員する、前記〔1〕~〔15〕のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合断片。
〔51〕polySia発現性腫瘍細胞が、polySia特異的抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)に対して耐性である、前記〔50〕に記載の抗体または抗原結合断片。
Claims (20)
- 重鎖免疫グロブリン可変ドメイン(VH)および軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン(VL)を含む抗体またはその抗原結合断片であって、
VHは、RYYIH(配列番号7)のVH-CDR1配列、WIYPGSGNTKYNEKFKG(配列番号2)のVH-CDR2配列、およびGGKFAMDY(配列番号3)のVH-CDR3配列を含み、かつVLは、RSSQSLVHSNGNTYLY(配列番号4)のVL-CDR1配列、RVSNRFS(配列番号5)のVL-CDR2配列、およびFQGTHVPYT(配列番号6)のVL-CDR3配列を含む、または
VHは、GYYIH(配列番号8)のVH-CDR1配列、SIYPGSGNTKYNEKFKG(配列番号10)のVH-CDR2配列、およびGGKFAMDY(配列番号3)のVH-CDR3配列を含み、かつVLは、RSSQSLVHSNGNTYLY(配列番号4)のVL-CDR1配列、RVSNRFS(配列番号5)のVL-CDR2配列、およびFQGTHVPYT(配列番号6)のVL-CDR3配列を含む、または
VHは、NYYIH(配列番号9)のVH-CDR1配列、RIYPGSGNTKYNEKFKG(配列番号11)のVH-CDR2配列、およびGGKFAMDY(配列番号3)のVH-CDR3配列を含み、かつVLは、RSSQSLVHSNGNTYLY(配列番号4)のVL-CDR1配列、RVSNRFS(配列番号5)のVL-CDR2配列、およびFQGTHVPYT(配列番号6)のVL-CDR3配列を含む、または
VHは、GYYIH(配列番号8)のVH-CDR1配列、CIYPGSGNTKYNEKFKG(配列番号12)のVH-CDR2配列、およびGGKFAMDY(配列番号3)のVH-CDR3配列を含み、かつVLは、RSSQSLVHSNGNTYLY(配列番号4)のVL-CDR1配列、RVSNRFS(配列番号5)のVL-CDR2配列、およびFQGTHVPYT(配列番号6)のVL-CDR3配列を含む、または
VHは、DYYIH(配列番号1)のVH-CDR1配列、RIYPGSGNTKYNEKFKG(配列番号11)のVH-CDR2配列、およびGGKFAMDY(配列番号3)のVH-CDR3配列を含み、かつVLは、RSSQSLVHSNGNTYLY(配列番号4)のVL-CDR1配列、RVSNRFS(配列番号5)のVL-CDR2配列、およびFQGTHVPYT(配列番号6)のVL-CDR3配列を含む、または
VHは、NYYIH(配列番号9)のVH-CDR1配列、RIYPGSGNTKYNEKFKG(配列番号11)のVH-CDR2配列、およびGGKFAMDY(配列番号3)のVH-CDR3配列を含み、かつVLは、RSSQSLVHSNGNTYLY(配列番号4)のVL-CDR1配列、RVSNRFS(配列番号5)のVL-CDR2配列、およびFQGTHVPYT(配列番号6)のVL-CDR3配列を含む、または
VHは、NYYIH(配列番号9)のVH-CDR1配列、CIYPGSGNTKYNEKFKG(配列番号12)のVH-CDR2配列、およびGGKFAMDY(配列番号3)のVH-CDR3配列を含み、かつVLは、RSSQSLVHSNGNTYLY(配列番号4)のVL-CDR1配列、RVSNRFS(配列番号5)のVL-CDR2配列、およびFQGTHVPYT(配列番号6)のVL-CDR3配列を含む、または
VHは、DYYIH(配列番号1)のVH-CDR1配列、WIYPGSGNTKYNEKFEG(配列番号13)のVH-CDR2配列、およびGGKFAMDY(配列番号3)のVH-CDR3配列を含み、かつVLは、RSSQSLVHSNGNTYLY(配列番号4)のVL-CDR1配列、RVSNRFS(配列番号5)のVL-CDR2配列、およびFQGTHVPYI(配列番号21)のVL-CDR3配列を含む、または
VHは、DYYIH(配列番号1)のVH-CDR1配列、CIYPGSGNTKYNEKFKG(配列番号12)のVH-CDR2配列、およびGGKFAMDY(配列番号3)のVH-CDR3配列を含み、かつVLは、RSSQSLVHSNGNTYLY(配列番号4)のVL-CDR1配列、RVSNRFS(配列番号5)のVL-CDR2配列、およびFQGTHVPYT(配列番号6)のVL-CDR3配列を含む、または
VHは、DYYIH(配列番号1)のVH-CDR1配列、WIYPGSGNTKYNEKFKG(配列番号2)のVH-CDR2配列、およびGGKFAMDY(配列番号3)のVH-CDR3配列を含み、かつVLは、RSSQSLVHSNGKTYLY(配列番号20)のVL-CDR1配列、RVSNRFS(配列番号5)のVL-CDR2配列、およびFQGTHVPYT(配列番号6)のVL-CDR3配列を含む、または
VHは、DYYIH(配列番号1)のVH-CDR1配列、WIYPGSGNTKYNEKFKG(配列番号2)のVH-CDR2配列、およびGGKFAMDY(配列番号3)のVH-CDR3配列を含み、かつVLは、RSSQSLVHSNGNTYLY(配列番号4)のVL-CDR1配列、RVSNRFS(配列番号5)のVL-CDR2配列、およびFQGTHEPYT(配列番号22)のVL-CDR3配列を含む、または
VHは、RYYIH(配列番号7)のVH-CDR1配列、RIYPGSGNTKYNEKFKG(配列番号11)のVH-CDR2配列、およびGGKFAMDY(配列番号3)のVH-CDR3配列を含み、かつVLは、RSSQSLVHSNGNTYLY(配列番号4)のVL-CDR1配列、RVSNRFS(配列番号5)のVL-CDR2配列、およびFQGTHVPYT(配列番号6)のVL-CDR3配列を含む、または
VHは、DYYIH(配列番号1)のVH-CDR1配列、WIYPGSGNTKYNQKFQG(配列番号14)のVH-CDR2配列、およびGGKFAMDY(配列番号3)のVH-CDR3配列を含み、かつVLは、RSSQSLVHSNGNTYLY(配列番号4)のVL-CDR1配列、RVSNRFS(配列番号5)のVL-CDR2配列、およびFQGTHVPYT(配列番号6)のVL-CDR3配列を含む、または
VHは、DYYIH(配列番号1)のVH-CDR1配列、WIYPGSGNTKYSQKFQG(配列番号15)のVH-CDR2配列、およびGGKFAMDY(配列番号3)のVH-CDR3配列を含み、かつVLは、RSSQSLVHSNGNTYLY(配列番号4)のVL-CDR1配列、RVSNRFS(配列番号5)のVL-CDR2配列、およびFQGTHVPYT(配列番号6)のVL-CDR3配列を含む、または
VHは、DYYIH(配列番号1)のVH-CDR1配列、WIYPGSGNTKYSEKFQG(配列番号16)のVH-CDR2配列、およびGGKFAMDY(配列番号3)のVH-CDR3配列を含み、かつVLは、RSSQSLVHSNGNTYLY(配列番号4)のVL-CDR1配列、RVSNRFS(配列番号5)のVL-CDR2配列、およびFQGTHVPYT(配列番号6)のVL-CDR3配列を含む、または
VHは、DYYIH(配列番号1)のVH-CDR1配列、WIYPGSGNTKYSQKFKG(配列番号18)のVH-CDR2配列、およびGGKFAMDY(配列番号3)のVH-CDR3配列を含み、かつVLは、RSSQSLVHSNGNTYLY(配列番号4)のVL-CDR1配列、RVSNRFS(配列番号5)のVL-CDR2配列、およびFQGTHVPYT(配列番号6)のVL-CDR3配列を含み、
高い重合度を有するポリシアル酸(高DP polySia)と結合する抗体またはその抗原結合断片。 - 抗原結合断片が、Fab、F(ab’)2、Fab’、scFvおよびFvからなる群から選択され、または
抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体または二重特異性抗体であり、任意選択で二重特異性抗体が、T細胞、B細胞、骨髄系細胞、形質細胞または肥満細胞と結合し、または、二重特異性抗体が、CD3、CD4、CD8、CD20、CD19、CD21、CD23、CD46、CD80、HLA-DR、CD74、CD22、CD14、CD15、CD16、CD123、TCRガンマ/デルタ、NKp46、KIRまたは小分子DOTAハプテンと結合し、または
抗体または抗原結合断片が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgM、IgDおよびIgEからなる群から選択されるアイソタイプのFcドメインをさらに含む、請求項1に記載の抗体または抗原結合断片。 - 配列番号23、配列番号25、配列番号26、配列番号29、配列番号48、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、または配列番号81を含む重鎖(HC)アミノ酸配列、ならびに配列番号24、配列番号27、配列番号28、配列番号49、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号60、配列番号82、配列番号83、または配列番号84を含む軽鎖(LC)アミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。
- それぞれ、
a)配列番号23および配列番号24(キメラP35);
b)配列番号25および配列番号28(ヒト化P35 H1L2);
c)配列番号25および配列番号27(ヒト化P35 H1L1);
d)配列番号26および配列番号28(ヒト化P35 H2L2);
e)配列番号26および配列番号27(ヒト化P35 H2L1);
f)配列番号48および配列番号49(BC137);
g)配列番号51および配列番号52(BC137 KS2);
h)配列番号53および配列番号54(BC137 KS34);
i)配列番号55および配列番号49(BC137 DS47);
j)配列番号56および配列番号49(BC137 DS54);
k)配列番号57および配列番号49(BC137 DS47 D31R);
l)配列番号58および配列番号49(BC137 DS54 D31R);
m)配列番号55および配列番号50(BC137-2 DS47);
n)配列番号56および配列番号50(BC137-2 DS54);
o)配列番号59および配列番号60(BC163);
p)配列番号74および配列番号82(再ヒト化P35H1L1;、
q)配列番号75および配列番号82(再ヒト化P35H2L1);
r)配列番号76および配列番号82(再ヒト化P35H3L1);
s)配列番号77および配列番号82(再ヒト化P35H4L1);
t)配列番号78および配列番号82(再ヒト化P35H5L1);
u)配列番号79および配列番号82(再ヒト化P35H6L1);
v)配列番号80および配列番号82(再ヒト化P35H7L1);
w)配列番号81および配列番号82(再ヒト化P35H8L1);
x)配列番号74および配列番号83(再ヒト化P35H1L2);
y)配列番号75および配列番号83(再ヒト化P35H2L2);
z)配列番号76および配列番号83(再ヒト化P35H3L2);
aa)配列番号77および配列番号83(再ヒト化P35H4L2);
bb)配列番号78および配列番号83(再ヒト化P35H5L2);
cc)配列番号79および配列番号83(再ヒト化P35H6L2);
dd)配列番号80および配列番号83(再ヒト化P35H7L2);
ee)配列番号81および配列番号83(再ヒト化P35H8L2);
ff)配列番号74および配列番号84(再ヒト化P35H1L3);
gg)配列番号75および配列番号84(再ヒト化P35H2L3);
hh)配列番号76および配列番号84(再ヒト化P35H3L3);
ii)配列番号77および配列番号84(再ヒト化P35H4L3);
jj)配列番号78および配列番号84(再ヒト化P35H5L3);
kk)配列番号79および配列番号84(再ヒト化P35H6L3);
ll)配列番号80および配列番号84(再ヒト化P35H7L3);ならびに
mm)配列番号81および配列番号84(再ヒト化P35H8L3)
からなる群から選択されるHCアミノ酸配列およびLCアミノ酸配列を含み、抗体が高い重合度を有するポリアシル酸(高DP polySia)と結合する抗体。 - (I)(a)V L 配列が、配列番号37、39、41、43、44、45、47、24、27、28、49、50、52、54、60、82、83もしくは84のうちいずれか1つ中に存在する軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列に対して少なくとも95%同一であり、および
(b)V H 配列が、配列番号30、31、32、33、34、35、36、38、40、42、46、23、25、26、29、48、51、53、55、56、57、58、59、74、75、76、77、78、79、80もしくは81のうちいずれか1つ中に存在する重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列に対して少なくとも95%同一であり、あるいは
(II)(a)V L 配列が、配列番号37、39、41、43、44、45、47、24、27、28、49、50、52、54、60、82、83もしくは84のうちいずれか1つ中に存在する軽鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と同一であり、および
(b)V H 配列が、配列番号30、31、32、33、34、35、36、38、40、42、46、23、25、26、29、48、51、53、55、56、57、58、59、74、75、76、77、78、79、80もしくは81のうちいずれか1つ中に存在する重鎖免疫グロブリン可変ドメイン配列と同一である、請求項1に記載の抗体または抗原結合断片。 - キメラ抗体、ヒト化抗体または二重特異性抗体であり、および/または
少なくとも3個の連続シアル酸残基を含む高DPのエピトープと結合する、請求項3~5のいずれか1項に記載の抗体。 - 二重特異性抗体が、T細胞、B細胞、骨髄系細胞、形質細胞または肥満細胞と結合し、または、
二重特異性抗体が、CD3、CD4、CD8、CD20、CD19、CD21、CD23、CD46、CD80、HLA-DR、CD74、CD22、CD14、CD15、CD16、CD123、TCRガンマ/デルタ、NKp46、KIRまたは小分子DOTAハプテンと結合する、請求項6に記載の抗体。 - N297AおよびK322Aからなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を含むIgG1定常領域を含み、または、S228P突然変異を含むIgG4定常領域を含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項4または5に記載の抗体をコードする組換え核酸配列からなるポリヌクレオチド。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合断片および医薬上許容される担体を含む組成物であって、任意選択で、抗体または抗原結合断片は、同位元素、色素、クロマジェン、造影剤、薬物、毒素、サイトカイン、酵素、酵素阻害剤、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、増殖因子、放射性核種、金属、リポソーム、ナノ粒子、RNA、DNAまたはそれらの任意の組合せからなる群から選択される物質にコンジュゲートされている、組成物。
- それを必要とする対象におけるポリシアル酸(polySia)関連癌の処置で使用するための有効量の抗体を含む組成物であって、前記抗体が、HCアミノ酸配列およびLCアミノ酸配列を含み、各々は、
それぞれ、
a)配列番号23および配列番号24(キメラP35);
b)配列番号25および配列番号28(ヒト化P35 H1L2);
c)配列番号25および配列番号27(ヒト化P35 H1L1);
d)配列番号26および配列番号28(ヒト化P35 H2L2);
e)配列番号26および配列番号27(ヒト化P35 H2L1);
f)配列番号48および配列番号49(BC137);
g)配列番号51および配列番号52(BC137 KS2);
h)配列番号53および配列番号54(BC137 KS34);
i)配列番号55および配列番号49(BC137 DS47);
j)配列番号56および配列番号49(BC137 DS54);
k)配列番号57および配列番号49(BC137 DS47 D31R);
l)配列番号58および配列番号49(BC137 DS54 D31R);
m)配列番号55および配列番号50(BC137-2 DS47);
n)配列番号56および配列番号50(BC137-2 DS54);
o)配列番号59および配列番号60(BC163);
p)配列番号74および配列番号82(再ヒト化P35H1L1);
q)配列番号75および配列番号82(再ヒト化P35H2L1);
r)配列番号76および配列番号82(再ヒト化P35H3L1);
s)配列番号77および配列番号82(再ヒト化P35H4L1);
t)配列番号78および配列番号82(再ヒト化P35H5L1);
u)配列番号79および配列番号82(再ヒト化P35H6L1);
v)配列番号80および配列番号82(再ヒト化P35H7L1);
w)配列番号81および配列番号82(再ヒト化P35H8L1);
x)配列番号74および配列番号83(再ヒト化P35H1L2);
y)配列番号75および配列番号83(再ヒト化P35H2L2);
z)配列番号76および配列番号83(再ヒト化P35H3L2);
aa)配列番号77および配列番号83(再ヒト化P35H4L2);
bb)配列番号78および配列番号83(再ヒト化P35H5L2);
cc)配列番号79および配列番号83(再ヒト化P35H6L2);
dd)配列番号80および配列番号83(再ヒト化P35H7L2);
ee)配列番号81および配列番号83(再ヒト化P35H8L2);
ff)配列番号74および配列番号84(再ヒト化P35H1L3);
gg)配列番号75および配列番号84(再ヒト化P35H2L3);
hh)配列番号76および配列番号84(再ヒト化P35H3L3);
ii)配列番号77および配列番号84(再ヒト化P35H4L3);
jj)配列番号78および配列番号84(再ヒト化P35H5L3);
kk)配列番号79および配列番号84(再ヒト化P35H6L3);
ll)配列番号80および配列番号84(再ヒト化P35H7L3);ならびに
mm)配列番号81および配列番号84(再ヒト化P35H8L3)
からなる群から選択される配列を含み、
抗体は、高い重合度を有するポリシアル酸(高DP polySia)と特異的に結合し、
任意選択で、
polySia関連癌が、小細胞または非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、下垂体腫瘍、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、乳癌または急性骨髄性白血病であり、または、
抗体が、対象にさらなる治療薬と、別個に、逐次または同時に投与されるように製剤化され、任意選択で、さらなる治療薬が、アルキル化剤、白金剤、タキサン、ビンカ剤、抗エストロゲン薬、アロマターゼ阻害剤、卵巣抑制剤、VEGF/VEGFR阻害剤、EGF/EGFR阻害剤、PARP阻害剤、細胞分裂停止性アルカロイド、細胞傷害性抗生物質、代謝拮抗剤、内分泌/ホルモン剤、およびビスホスホネート療法剤のうち1種または複数である、前記組成物。 - in vivoで対象における腫瘍の検出に使用するための請求項3~8のいずれかに1項に記載の有効量の抗体を含む組成物であって、
抗体は高い重合度を有するポリシアル酸(高DP polySia)を発現する腫瘍に局在するように構成されており、放射性同位元素で標識されており、
任意選択で、
対象が、癌を有すると診断されている、または癌を有すると疑われている、または
抗体によって放射された放射性レベルが、陽電子放射型断層撮影または単一光子放出型コンピュータ断層撮影を使用して検出される、前記組成物。 - 放射性核種にコンジュゲートされた請求項3~8のいずれか1項に記載の抗体を含むイムノコンジュゲートの使用をさらに含み、
任意選択で、放射性核種が、アルファ粒子放射性同位元素、ベータ粒子放射性同位元素、オージェ放射体またはそれらの任意の組合せであり、任意選択でベータ粒子放射性同位元素が、86Y、90Y、89Sr、165Dy、186Re、188Re、177Luおよび67Cuからなる群から選択される、請求項12に記載の組成物。 - 請求項1および3~8のいずれか1項に記載の抗体および使用するための説明書を含むキットであって、任意選択で抗体が、放射性標識、蛍光標識および発色性標識からなる群から選択される少なくとも1つの検出可能な標識にカップリングされており、かつ/または前記抗体と特異的に結合する二次抗体をさらに含む、前記キット。
- それを必要とする対象における固形腫瘍の検出、またはプレターゲッティングされる放射免疫治療のための対象の選択に使用するための、放射性標識DOTAハプテンおよび請求項2または6に記載の二重特異性抗体を含む複合体の有効量を含む組成物であって、
二重特異性抗体が、放射性標識DOTAハプテンおよび高DP polySiaと結合する、前記組成物。 - それを必要とする対象における癌の処置、または放射線療法に対する腫瘍感受性の増大に使用するための、放射性標識DOTAハプテンおよび請求項2または6に記載の二重特異性抗体を含む複合体の有効量を含む組成物であって、複合体は、高DP polySiaを発現する腫瘍に局在するように構成されている前記組成物。
- それを必要とする対象における癌を処置する方法で、または放射線療法に対する腫瘍感受性を増大させる方法で使用するための、請求項2または6に記載の二重特異性抗体を含む組成物であって、前記方法が、
(a)二重特異性抗体の有効量を投与することであって、二重特異性抗体は、高DP polySiaを発現する腫瘍に局在するように構成されていることと、
(b)対象に放射性標識DOTAハプテンの有効量を投与することであって、放射性標識DOTAハプテンは、二重特異性抗体と結合するように構成されていることと
を含み、
任意選択で、放射性標識DOTAハプテンの投与の前に対象に清澄剤の有効量が投与されることをさらに含む、前記組成物。 - polySia発現性腫瘍細胞に対するTDCCのためにT細胞を動員し、任意選択でpolySia発現性腫瘍細胞が、polySia特異的抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)に対して耐性である、請求項1および3~8のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合断片。
- 抗体または抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドであり、
配列番号92、93、96、99、101、103、104、105、106、および107の重鎖をコードする組換え核酸配列、ならびに
配列番号94、95、97、98、100、102、および108の軽鎖をコードする組換え核酸配列からなる、ポリヌクレオチド。 - 請求項9または19で定義される組換え核酸配列からなるポリヌクレオチドを含む、ベクターまたは宿主細胞。
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