JP2023116646A - Ｃｏｖｉｄ－１９に対する高活性化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】ＣＯＶＩＤ－１９の治療及び予防のための化合物、組成物及び方法を提供する。【解決手段】治療又は予防を必要とする宿主、例えばヒトにおけるＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされる感染症であるＣＯＶＩＤ－１９の治療又は予防に有効な量で投与されるプリンヌクレオチドホスホロアミデート又はその薬学的に許容可能な塩、およびその使用を提供する。【選択図】なし

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０２０年２月２７日付けで出願された米国仮特許出願第６２／９８２，６７０号、２０２０年３月２４日付けで出願された米国仮特許出願第６２／９９４，２０６号、２０２０年５月２９日付けで出願された米国仮特許出願第６３／０３２，２４７号、２０２０年６月１５日付けで出願された米国仮特許出願第６３／０３９，３５２号、２０２０年６月１８日付けで出願された米国仮特許出願第６３／０４０，９８５号、２０２０年７月２１日付けで出願された米国仮特許出願第６３／０５４，６８０号、２０２０年９月１日付けで出願された米国仮特許出願第６３／０７３，３２８号、及び２０２１年２月５日付けで出願された米国特許出願第６３／１４６，４５６号の利益を主張するものである。これらの出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
本発明は、治療又は予防を必要とする宿主、通例ヒトにおけるＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの治療又は予防に有利な活性及び投薬利便性を有する選択プリンヌクレオチド及びそれらの薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
２０１９年１２月、中国の武漢において多数の患者が肺炎と診断された。これらの患者は、２００２年～２００３年のＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）の大流行と同様の症状を示していた。２０２０年１月には、感染原因が新型のコロナウイルスであると特定され、このウイルスは重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）と命名され、生じる疾患はコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）と名付けられた。この重症化する恐れがあり、場合によっては致命的な疾患は、急速に世界中に広まった。２０２０年３月１１日、世界保健機関は、ＣＯＶＩＤ－１９を世界的規模のパンデミックであると宣言した。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに感染した患者の大半は、発熱、咳、倦怠感、息切れ、筋肉痛、並びに味覚及び／又は嗅覚の喪失を含む感冒に似た軽度の症状を示す。これらの症状は、通常は最小限の医療で数週間のうちに軽快する。しかしながら、症状が数ヶ月間持続することもある。ウイルスが肺、心臓及び脳に対して長期的損傷を引き起こす恐れもある。さらに、一部の患者、特に高齢者、免疫障害を有する個体又は基礎疾患を有する患者では、ウイルスが重度の症状を引き起こし、入院、換気及び／又は死亡に至る場合もある。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、一本鎖プラス鎖ＲＮＡゲノムを有するエンベロープウイルスであるニドウイルス目コロナウイルス科コロナウイルス亜科に含まれるコロナウイルス（ＣｏＶ）である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、およそ３０キロベースのサイズであり、既知のＲＮＡゲノムの中でも最大級である。近縁のコロナウイルスとしては、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）及び中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）が挙げられる。しかしながら、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、そのゲノムの７９．５％しかＳＡＲＳ－ＣｏＶと共通しておらず、したがってヒトに感染する新たなベータコロナウイルスとみなされる（非特許文献１）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＭＥＲＳ－ＣｏＶと比較して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、より速いヒト－ヒト感染速度を示すため（非特許文献２）、封じ込めが特に困難であり、危険である。
ＣｏＶは、動物－ヒトの種の壁を越える流行性（enzootic）感染症として発生し、ヒトにおける人獣共通感染症の確立に至ることが多い（非特許文献３、非特許文献４）。種間
の壁を越えることで、ＳＡＲＳ ＣｏＶ及び中東呼吸器症候群ＣｏＶ（ＭＥＲＳ）等のＣｏＶは、悪性ヒトウイルスとして現れることとなった（非特許文献５）。同様に、ゲノムシークエンシングから、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が全ゲノムレベルでコウモリコロナウイルスと９６％同一であり（非特許文献１）、したがってコウモリに由来する可能性が最も高いことが明らかとなった。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、アンジオテンシン変換酵素２（ｈＡＣＥ２）受容体に結合することによってヒト細胞に侵入する。ウイルスエンベロープの表面上のスパイク糖タンパク質がＡＣＥ２受容体に結合し、続いてヒト膜貫通型プロテアーゼセリン２によりスパイクタンパク質が切断され、活性化されることで、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がエンドサイトーシス又は宿主膜との直接融合によって細胞に侵入する（非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８）。
細胞内へ入った後、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の転写及び複製がマルチサブユニットポリメラーゼ複合体によって媒介される。複合体の触媒サブユニットは、ｎｓｐ１２として知られるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）である。単離ｎｓｐ１２サブユニットは、単独でポリメラーゼ反応を行うことが可能であるが、補因子ｎｓｐ７及びｎｓｐ８の存在によりポリメラーゼ反応の効率が顕著に高まる（非特許文献９、非特許文献１０）。
２０２０年４月には、ｎｓｐ－７及びｎｓｐ－８と複合したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｎｓｐ－１２の結晶構造が解明された（非特許文献１１）。ｎｓｐ１２の構造は、ニドウイルスＲｄＲｐ関連ヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＮｉＲＡＮ）ドメインと称されるＮ末端伸長ドメインと接続するポリメラーゼＣ末端ＲｄＲｐドメインを含む。このＮｉＲＡＮドメインは、ヌクレオチジル化（nucleotidylation）活性を示すことが可能な全てのニドウイルスにおいて保存されており、８つのαヘリックス及び５本鎖βシートから構成されるα及びβフォールドを特徴とする（非特許文献１１）。Ｃ末端ドメインは、ｆｉｎｇｅｒ、ｔｈｕｍｂ及びｐａｌｍサブドメインを有する「ｃｕｐｐｅｄ ｒｉｇｈｔ ｈａｎｄ」ドメインと特徴付けられている。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスは、世界中に広まったことから、高い突然変異率を示し、ウイルスの多数の突然変異型が地球規模で広がっている。これらの突然変異は、感染を引き起こすウイルスの能力及び伝播率に影響を及ぼす可能性がある。例えば、英国では、２０２０年の秋に英国公衆衛生庁によってＶａｒｉａｎｔ ｏｆ Ｃｏｎｃｅｒｎ ２０２０１２／０１と命名されたＢ．１．１．７変異体が特定されている。この変異体は、スパイク領域に８つの突然変異を有する。この変異体がより急速かつ容易に広がり、死亡リスクの増加を伴う恐れがあることが証明されている。南アフリカでは、他の変異体であるＢ．１．３５１及び５０１Ｙ．Ｖ２が特定されている。どちらの変異体も、Ｎ５０１Ｙ突然変異を含む、Ｂ．１．１．７変異体と共通した幾つかの突然変異を有する。ブラジルにおいても、抗体に認識されるウイルスの能力に影響を及ぼし得る突然変異を有する、Ｐ．１として知られる変異体が特定されている。この理由から、ウイルスの突然変異型、特にスパイクタンパク質上に突然変異を有する突然変異型を治療することが可能な療法を開発することが重要である。
ヒトコロナウイルス疾患の治療薬の創出の歴史が、この問題の複雑さ及び難点を物語っている。ＭＥＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶは、それぞれ２０１２年及び２００３年に発見されたにも関わらず、これらのウイルスに認可された市販のワクチン又は薬物はなかった。
その高い死亡率並びにその伝播の容易さ及び速度と相まって、認可された治療がないことから、効果的なＣＯＶＩＤ－１９抗ウイルス剤を開発する必要性が強調される。
Zhou et al. Nature 2020, 579, 270 Huang et al., Lancet 2000, 395, 497 Lau et al., PNAS 2005, 102, 14040-5 Rest et al., Infect Genet Evol. 2003, 3, 219-25 Schoeman and Fielding, Virology 2019, 16, 69 Luan et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2020: 527, 165 Hoffman, M. et al. Cell, 2020, 181, 271 Yang et al. Int. J. Biol. Sci. 2020, 16, 1724 Ahn et al. Arch Virol. 2012, 157, 2095 Subissi et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 2014, 111, E3900 Gao et al. Science 2020, 368:779-782
したがって、本発明の目的は、ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの治療及び予防のための化合物、組成物及び方法を提供することである。
本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの有利な治療、阻止（prevention）又は予防（prophylaxis）のための本明細書に更に記載される有効
量の選択プリンヌクレオチド化合物を投与することを含む、治療を必要とする宿主におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの治療を提供する。これらのプリンヌクレオチドは、ウイルスに対して焦点を絞った活性を示す。
さらに、重要なことには、これらの化合物は、非経口投与又は入院を必要とすることなく、自宅で又は概して医療施設の外で都合よく服用することができる単純な固体経口剤形を用いて、それを必要とするヒト等の宿主に投与することができる。必要に応じて又は適切な場合に、本明細書に記載される活性化合物を、代替的には医療施設内で非経口又は経口投与してもよい。療法は軽度、中等度又は重度の疾患の治療に用いることができる。
本発明の一実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ：
Figure 2023116646000001
 （式中、
Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２は水素、Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む）、Ｃ３～７シクロアルキル又はアリール（フェニル及びナフチルを含む）であり、代替的な
実施の形態では、Ｒ２はアリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり、
Ｒ３は水素又はＣ１～６アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む）であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは独立して水素、Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む）及びＣ３～７シクロアルキルから選択され、
Ｒ５は水素、Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む）、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ３～７シクロアルキルであり、代替的な実施の形態では、Ｒ５はアリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が、それを必要とするＣＯＶＩＤ－１９の宿主、通例ヒト、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによる感染若しくは再感染のリスクがある宿主に、すなわち予防法として有効量で投与される（ここで、予防法という用語は、かかる予防的処置を行わない場合の疾患と比較した後天性感染の完全な阻止又は最小化を意味する）。
Ｃ１～Ｃ６アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２が挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、ＣＨ２－シクロプロピル、シクロブチル、及びＣＨ２－シクロブチルが挙げられる。
アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－の非限定的な例は、ベンジルである。アリールの非限定的な例は、フェニルである。
一実施の形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスは野生型である。別の実施の形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスは、自然突然変異又は薬物誘発突然変異、例えば、限定されるものではないが、エンベロープ（Ｅ）タンパク質、膜（Ｍ）タンパク質、スパイク（Ｓ）タンパク質、ｎｓｐ１、ｎｓｐ２、ｎｓｐ３、ｎｓｐ４、ｎｓｐ５、ｎｓｐ６、ｎｓｐ７、ｎｓｐ８、ｎｓｐ９、ｎｓｐ１０、ｎｓｐ１２、ｎｓｐ１３、ｎｓｐ１４、ｎｓｐ１５、ｎｓｐ１６、ＯＲＦ１ａｂ、ＯＲＦ３ａ、ＯＲＦ６、ＯＲＦ７ａ、ＯＲＦ７ｂ、ＯＲＦ８及びＯＲＦ１０から選択されるウイルスタンパク質の突然変異を発現している。
式Ｉの化合物の非限定的な例は、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩である。一実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の化合物１又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染したヒト等の宿主に、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによる感染のリスクがある宿主に、すなわち予防法として投与する。
Figure 2023116646000002
化合物１は、キラルであるリン原子での立体化学を考慮せずに上に示される。化合物１は、リンでの立体化学を考慮せずに、又はホスホロ－ラセミ体（phosphoro-racemic form）で、又は片方のエナンチオマーに富んだ（enantiomerically enriched）物質（すなわ
ち、反対のエナンチオマーを最大で少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％又は更には１００％含まず、分子中に複数のキラル炭素が存在することから実際にはジアステレオマーである）を含む化合物のリンＲ－及びＳ－エナンチオマーの任意の所望の比率で使用することができる。化合物１ＡはＳ－エナンチオマーであり、化合物１ＢはＲ－エナンチオマーである。
Figure 2023116646000003
化合物１Ａ及び化合物１Ｂを含む化合物１は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９に対する強力な阻害剤である。実施例５及び実施例６に記載されるように、化合物１Ａは、ＨＡＥ細胞（ヒト気道上皮細胞）においてＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２に対して０．６４μＭのＥＣ９０値を示す。ＨＡＥ細胞を用いたアッセイは、肺のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルであり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製の代表的な系である。驚くべきことに、化合物１Ａの活性トリホスフェート代謝産物が、正常な初代気管支及び鼻上皮細胞に曝露した場合に確実に形成されることも判明した。実施例７に記載されるように、化合物１Ａをヒト鼻及び気管支上皮細胞においてインキュベートした場合に、活性トリホスフェート種の半減期は、気管支及び鼻上皮細胞の両方で１．５日を超える。これは以前には予測することができなかったが、ウイルスが鼻及び気管支細胞に高度に集中している感染の初期段階の患者の治療に特に重要である。
本明細書に提示するデータから、化合物が肝臓と比べて肺に集中することが示され、以前に報告されたデータから、化合物が心臓と比べて肝臓に選択的に集中することも確認される（例えば、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０１６３０１号の実施例１９を参照されたい）。まとめると、このデータから、化合物が肝臓又は心臓と比べて標的器官である肺に集中し、毒性が低下することが確認される。
一実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の化合物１Ａ若しくは化合物１Ｂ等の化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに感染した宿主、例えばヒト、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによる感染のリスクがある宿主に、すなわち予防法として有効量で投与する。一実施の形態では、薬学的に許容可能な塩は、化合物２、化合物２Ａ及び化合物２Ｂとして下に示すヘミ硫酸塩である：
Figure 2023116646000004
Figure 2023116646000005
実施例８に記載されるように、化合物２Ａを非ヒト霊長類に投与し、活性トリホスフェート種の細胞内濃度を肺、腎臓及び肝臓細胞において測定した。驚くべきことに、活性トリホスフェート代謝産物は、肝臓と比べて肺に集中し（表８）、肺における活性代謝産物の半減期は９．４時間である（図７Ａ）。これは、ＣＯＶＩＤ－１９が通例、呼吸器疾患として発現することから重要である。実際に、活性トリホスフェート種濃度は、３０ｍｇ／ｋｇの化合物２Ａの１日２回の経口投与後に肺において肝臓の１．６倍高い。
さらに、本発明の化合物は、高い選択性をもたらす独自の作用機序によりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を阻害することができる。ＣｏＶウイルス複製は、補因子ｎｓｐ７及びｎｓ
ｐ８によって活性化するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）ｎｓｐ１２サブユニットで達成される。実施例６で論考されるように、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、並びにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２等の他のＣｏＶがＲｄＲｐ活性部位に顕著な構造差を示さないにも関わらず、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及びＭＥＲＳ－ＣｏＶに対して化合物１Ａの活性に３０倍の差が見られる。これにより、ポリメラーゼ阻害がこれらのウイルスに対する活性差の唯一の根拠ではないことが示唆される。
ＣＯＶＩＤ－１９は急性ウイルス感染であり、抗ウイルス治療薬は、ウイルス量が最大であり、初めに鼻、咽喉及び肺細胞で急速なウイルス複製が見られる感染の初期段階において効果的であり得る。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した個体に対し疾患の初期段階に投与される強力で安全な経口抗ウイルス薬のアベイラビリティは、臨床疾患を回避し、長期的な被害を最小限に抑え、ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックを緩和する可能性がある。上記のように、本発明の選択化合物が肝臓と比べて肺に集中し得ることが示されている。これは、後期のウイルスによる被害を阻止又は軽減することが望ましい、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２病原体による感染の初期段階の患者を治療する場合に治療上有益である。心臓及び肝臓と比べて高い肺での濃度は、感染の後期の患者の治療にも治療上有益である。
本発明はまた、本明細書に記載される治療又は予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための有効量の式ＩＩ：
Figure 2023116646000006
 （式中、
Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２は水素、Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む）、Ｃ３～７シクロアルキル又はアリール（フェニル及びナフチルを含む）であり、代替的な実施の形態では、Ｒ２はアリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり、
Ｒ３は水素又はＣ１～６アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む）であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは独立して水素、Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む）及びＣ３～７シクロアルキルから選択され、
Ｒ５は水素、Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む）、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ３～７シクロアルキルであり、代替的な実施の形態では、Ｒ５はアリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を含む。
一実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに感染した宿主に、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによる感染若しくは再感染のリスクがある宿主に、す
なわち予防法として有効量で投与する。
式ＩＩの化合物の非限定的な例は、化合物３又はその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 2023116646000007
一実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の化合物３又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに感染した宿主に、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによる感染のリスクがある宿主に、すなわち予防法として有効量で投与する。化合物３は、ホスホロ－ラセミ体で、又は純粋なエナンチオマーまでの片方のエナンチオマーに富んだ物質を含む化合物のリンＲ－及びＳ－エナンチオマーの任意の所望の比率で使用することができる。化合物３ＡはＳ－エナンチオマーであり、化合物３ＢはＲ－エナンチオマーである。
Figure 2023116646000008
式ＩＩの付加的な非限定的な例として化合物４が挙げられる。化合物４の代替構造としては、化合物４Ａ及び化合物４Ｂが挙げられる。一実施の形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の化合物４を、それを必要とするＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに感染した宿主に、又は感染のリスクがある宿主に、すなわち予防法として有効量で投与する。
Figure 2023116646000009
本発明はまた、本明細書に記載される治療又は予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための式ＩＩＩ：
Figure 2023116646000010
 （式中、
ＸはＣ１～Ｃ３ハロアルキル（ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＦ３及びＣＨ２Ｃｌ等のＣ１～３フルオロアルキル及びＣ１～３クロロアルキルを含む）、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４ア
ルキニル及びＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５は、本明細書で定義される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を含む。
一実施の形態では、ＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＩＩｄ、式ＩＩＩｅ又は式ＩＩＩｆの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である：
Figure 2023116646000011
Figure 2023116646000012
本発明はまた、本明細書に記載される治療又は予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための有効量の式ＩＶ：
Figure 2023116646000013
 （式中、
ＸはＣ１～Ｃ３ハロアルキル（ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＦ３及びＣＨ２Ｃｌ等のＣ１～３フルオロアルキル及びＣ１～３クロロアルキルを含む）、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル及びＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５は、本明細書で定義される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を含む。
一実施の形態では、ＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための式ＩＶの化合物は、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶｄ、式ＩＶｅ又は式ＩＶｆの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である：

Figure 2023116646000014
Figure 2023116646000015
本発明はまた、本明細書に記載される治療又は予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための有効量の式Ｖ：
Figure 2023116646000016
 （式中、
Ｙ及びＹ’は独立してＣｌ及びＦから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５は、本明細書で定義される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を含む。
式Ｖの化合物の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000017
 が挙げられる。
本発明はまた、本明細書に記載される治療又は予防を必要とする宿主においてＣＯＶＩＤ－１９を治療又は予防するための式ＶＩ：
Figure 2023116646000018
 （式中、
Ｒ６は水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、Ｃ１～６アルキル及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ６Ａ、代替的な実施の形態では、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃから選択され、
Ｒ６Ａは水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば－ＣＨＣｌ２、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ）、アリール及びアリール（Ｃ１～６アルキル）－から選択され、ここで、アリール基はアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、アジド及びハロアルキルから選択される置換基で任意に置換され、代替的な実施の形態では、Ｒ６ＡはＣ１～２０アルキル及びＣ２～２０アルケニルから選択され、
Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｃは独立して水素、Ｃ１～２０アルキル、Ｃ２～２０アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１～６アルキル）－、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、Ｃ１～２０アルキル、Ｃ２～２０アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１～６アルキル）－、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは、アルコキシ（メトキシ及びエトキシを含むが、これらに限定されない）、ヒドロキシ、ニトロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、アジド及びハロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ７はＮＨ２、Ｈ又は－ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａから選択され、
ＹはＦ及びＣｌから選択され、
Ｚはメチル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル（ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＦ３及びＣＨ２Ｃｌ等のＣ１～３フルオロアルキル及びＣ１～３クロロアルキルを含む）、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル及びハロゲン（Ｃｌ及びＦを含む）から選択され、代替的な実施の形態では、ＺはＣ１～４アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５は、本明細書で定義される通りである）の化合物の使用を含む。
Ｒ６の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000019
 が挙げられる。
Ｒ６の追加の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000020
 が挙げられる。
Ｒ６の追加の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000021
 が挙げられる。
Ｒ６の追加の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000022
Figure 2023116646000023
が挙げられる。
式ＶＩの化合物の非限定的な例としては、

Figure 2023116646000024
Figure 2023116646000025
Figure 2023116646000026
Figure 2023116646000027
Figure 2023116646000028
が挙げられる。
本発明はまた、本明細書に記載される治療又は予防を必要とする宿主においてＣＯＶＩＤ－１９を治療又は予防するための式ＶＩＩ：
Figure 2023116646000029
 （式中、
Ｂは、
Figure 2023116646000030
 から選択され、
Ｒ６は水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、Ｃ１～６アルキル及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ６Ａ、代替的な実施の形態では、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃから選択され、
Ｒ６Ａは水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば－ＣＨＣｌ２、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ）、アリール及びアリール（Ｃ１～６アルキル）－から選択され、ここで、アリール基はアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、アジド及びハロアルキルから選択される置換基で任意に置換され、代替的な実施の形態では、Ｒ６ＡはＣ１～２０アルキル及びＣ２～２０アルケニルから選択され、
Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｃは独立して水素、Ｃ１～２０アルキル、Ｃ２～２０アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１～６アルキル）－、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、Ｃ１～２０アルキル、Ｃ２～２０アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１～６アルキル）－、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは、アルコキシ（メトキシ及びエトキシを含むが、これらに限定されない）、ヒドロキシ、ニトロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、アジド及びハロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ７はＮＨ２、Ｈ又は－ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａから選択され、
ＹはＦ及びＣｌから選択され、
Ｚはメチル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル（ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＦ３及びＣＨ２Ｃｌ等のＣ１～３フルオロアルキル及びＣ１～３クロロアルキルを含む）、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル及びハロゲン（Ｃｌ及びＦを含む）から選択され、代替的な実施の形態では、ＺはＣ１～４アルキルであり、
Ｒ４０はＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｎ３、ＣＮ及びハロゲン（Ｃｌ及びＦを含む）から選択され、
Ｒ４１はＨ、Ｃ１～３アルキル（メチルを含む）及びハロゲン（Ｃｌ、Ｆ及びＢｒを含む）から選択され、
Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂは独立してＣ１～３アルキル（メチルを含む）、ＮＨ２、Ｈ、－ＮＲ８Ｒ９及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５は、本明細書で定義される通りである）の化
合物の使用を含む。
一実施の形態では、本発明はまた、式ＶＩＩａ、式ＶＩＩｂ、式ＶＩＩｃ、及び式ＶＩＩｄ：
Figure 2023116646000031
 の化合物を含む。
Ｂの非限定的な例としては、
Figure 2023116646000032
 が挙げられる。
式ＶＩＩの化合物の非限定的な例としては、

Figure 2023116646000033
Figure 2023116646000034
が挙げられる。
本発明はまた、本明細書に記載される治療又は予防を必要とする宿主においてＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための、Ｒ１０がモノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート又はＲ１０Ａであり、Ｒ１０Ａがｉｎ ｖｉｖｏでモノホスフェート、ジホスフェート又はトリホスフェートへと代謝される安定化ホスフェートプロドラッグである式ＶＩＩＩ、式ＩＸ又は式Ｘ：
Figure 2023116646000035
 （式中、
Ｒ１０は、
Figure 2023116646000036
 及びＲ１０Ａから選択され、
Ｒ１０Ａは、ｉｎ ｖｉｖｏでモノホスフェート、ジホスフェート又はトリホスフェートへと代謝される安定化ホスフェートプロドラッグであり、
Ｒ１１は水素及びＲ１から選択され、
Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される）の化合物の使用を含む。
式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘの化合物の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000037
Figure 2023116646000038
が挙げられる。
式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘの化合物の追加の非限定的な例としては、

Figure 2023116646000039
Figure 2023116646000040
が挙げられる。
本明細書に記載される式のいずれかにおけるリンは、キラルであってもよいため、Ｒ若しくはＳエナンチオマー、又はラセミ混合物を含むそれらの混合物で提供され得る。化合物は通例、反対のエナンチオマーを少なくとも９０％含まず、反対のエナンチオマーを少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は更には１００％含まなくてもよい。他に記載のない限り、化合物は、反対のエナンチオマーを少なくとも９０％含まない。例えば、化合物１は、キラルであるリン原子での立体化学を考慮せずに示される。化合物１は、ラセミ体で、又は純粋なエナンチオマーまでの片方のエナンチオマーに富んだ物質を含む化合物のリンＲｐ－及びＳｐ－エナンチオマーの任意の所望の比率で使用することができる。化合物１ＡはリンでＳ－立体化学を有し、化合物１ＢはリンでＲ－立体化学を有する。幾つかの実施の形態では、化合物１は、反対のエナンチオマーを少なくとも９０％含まない形態で使用され、反対のエナンチオマーを少なくとも９８％、９９％又は更には１００％含まなくてもよい。例えば、化合物１Ａは、反対のＲｐ－エナンチオマーを少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％又は更には１００％含まなくてもよい。代替的には、化合物１Ｂは、反対のＳｐ－エナンチオマーを少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％又は更には１００％含まなくてもよい。
同様に、化合物２は、キラルであるリン原子での立体化学を考慮せずに示される。化合物２は、ラセミ体で、又は純粋なエナンチオマーまでの片方のエナンチオマーに富んだ物質を含む化合物のリンＲ－及びＳ－エナンチオマーの任意の所望の比率で使用することができる。化合物２ＡはリンでＳ－立体化学を有し、化合物２ＢはリンでＲ－立体化学を有する。幾つかの実施の形態では、化合物２は、反対のエナンチオマーを少なくとも９０％含まない形態で使用され、反対のエナンチオマーを少なくとも９８％、９９％又は更には１００％含まなくてもよい。一実施の形態では、化合物２Ａは、反対のＲｐ－エナンチオマーを少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％又は更には１００％含まなくてもよい。一実施の形態では、化合物２Ｂは、反対のＳｐ－エナンチオマーを少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％又は更には１００％含まなくてもよい。
他に記載のない限り、リン原子での立体化学を考慮して描かれた式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ又は式ＸＩＩＩの化合物は、反対のエナンチオマーを少なくとも９０％含まない。
治療を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９を有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ
、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与によって治療するための化合物、組成物、剤形及び方法が提供される。一実施の形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、ＣＯＶＩＤ－１９の進行を阻止又は制限するために予防的に、ウイルスに曝露された又は感染若しくは再感染のリスクがある、それを必要とする宿主において有効量で使用することもできる。
本明細書に記載される剤形中の活性化合物の重量は、他に特に指定のない限り、化合物の遊離形態又は塩形態のいずれかに関するものである。例えば、およそ６００ｍｇの化合物２は、およそ５５０ｍｇの化合物１に相当する。非限定的な一実施の形態では、負荷用量は１１００ｍｇ／日（遊離塩基）（すなわち、１２００ｍｇ／日の化合物１のヘミ硫酸塩）であり、維持用量は５５０ｍｇ／日（遊離塩基）（すなわち、６００ｍｇ／日のヘミ硫酸塩））である。一実施の形態では、負荷用量を１回投与し、維持用量を少なくとも３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間又は１２日間にわたって１日２回投与する。
或る特定の実施の形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を少なくとも約１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ又は１７００ｍｇの剤形で投与する。或る特定の実施の形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を少なくとも２５０ｍｇ、５００ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、少なくとも１０００ｍｇ、少なくとも１１００ｍｇ、少なくとも１２００ｍｇ、少なくとも１３００ｍｇ、少なくとも１４００ｍｇ又は少なくとも１５００ｍｇの用量で投与する。
或る特定の実施の形態では、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩、例えば化合物２を含む、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を約５５０ｍｇの剤形で１日１回投与する。
或る特定の実施の形態では、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩、例えば化合物２を含む、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を約６００ｍｇの剤形で１日１回投与する。
或る特定の実施の形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を約５５０ｍｇの剤形で１日２回投与する。
或る特定の実施の形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を約６００ｍｇの剤形で１日２回投与する。
或る特定の実施の形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に標準治療と共に約５５０ｍｇの剤形で少なくとも５日間にわたって１日２回投与する。一実施の形態では、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に標準治療と共に約５５０ｍｇの剤形で少なくとも５日間にわたって１日２回投与する。一実施の形態では、化合物１は化合物１Ａである。一実施の形態では、化合物１は化合物１Ｂである。
或る特定の実施の形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に標準治療と共に約６００ｍｇの剤形で少なくとも日間にわたって１日２回投与する。一実施の形態では、化合物２又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に標準治療と共に約６００ｍｇの剤形で少なくとも５日間にわたって１日２回投与する。一実施の形態では、化合物２は化合物２Ａである。一実施の形態では、化合物２は化合物２Ｂである。
或る特定の実施の形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に標準治療と共に約５５０ｍｇの剤形で少なくとも約５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間又はそれ以上にわたって１日２回投与する。一実施の形態では、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に標準治療と共に約５５０ｍｇの剤形で少なくとも約５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間又はそれ以上にわたって１日２回投与する。
或る特定の実施の形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に標準治療と共に約６００ｍｇの剤形で少なくとも約５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間又はそれ以上にわたって１日２回投与する。一実施の形態では、化合物２又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に標準治療と共に約６００ｍｇの剤形で少なくとも約５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間又はそれ以上にわたって１日２回投与する。
或る特定の実施の形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、例えば化合物１若しくは化合物３、又は化合物２若しくは化合物４を含むその薬学的に許容可能な塩は、初期用量（すなわち負荷用量）に続く維持用量で投与され、負荷用量は、発現した疾患の重症度及び患者の体格に基づく医師の判断によるものである。或る特定の実施の形態では、負荷用量は、維持用量よりも約１．５倍若しくは少なくとも１．５倍高く、約２倍若しくは少なくとも２倍高く、約２．５倍若しくは少なくとも２．５倍高く、又は約３倍若しくは少なくとも３倍高い。一実施の形態では、負荷用量は、初回維持用量の前に１回、２回、３回、４回又はそれ以上投与され、医師の指示に従って１日１回、２回、３回又は４回与えられ得る。
一実施の形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、例えば化合物１若しくは化合物３、又は化合物２若しくは化合物４を含むその薬学的に許容
可能な塩は、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１１００ｍｇ、少なくとも約１２００ｍｇ、少なくとも約１３００ｍｇ又は少なくとも約１４００ｍｇの１日負荷用量（１日を通して１回又は数回の投与で与えることができる）に続く少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３５０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４５０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５５０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６５０ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ又は少なくとも約７５０ｍｇの維持用量で投与され、維持用量は１日１回、２回又は３回与えられる。一実施の形態では、維持用量は、任意に１日、２日、３日又は４日かけて１日２回与えられる。一実施の形態では、維持用量をその後少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、少なくとも約８日間、少なくとも約９日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約１５日間、少なくとも約２０日間、少なくとも約２５日間又はそれ以上にわたって１日１回、２回又は３回投与する。
或る特定の実施の形態では、化合物１若しくは化合物３、又は化合物２若しくは化合物４を含むその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３５０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４５０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５５０ｍｇ、少なくとも約６５０ｍｇ又は少なくとも約７５０ｍｇの用量で投与され、この用量は１日１回、２回又は３回与えられる。
一実施の形態では、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩、例えば化合物２は、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５５０ｍｇ又は少なくとも６００ｍｇの用量で投与され、この用量は１日２回与えられる。一実施の形態では、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩、例えば化合物２を少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１１００ｍｇ又は少なくとも約１２００ｍｇの負荷用量に続く少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５５０ｍｇ又は少なくとも６００ｍｇの維持用量で１日２回投与する。一実施の形態では、維持用量を少なくとも約４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間又はそれ以上にわたって投与する。一実施の形態では、化合物１は化合物１Ａである。一実施の形態では、化合物１は化合物１Ｂである。一実施の形態では、化合物２は化合物２Ａである。一実施の形態では、化合物２は化合物２Ｂである。
一実施の形態では、化合物１は約５５０ｍｇの用量で投与され、この用量は１日２回与えられる。一実施の形態では、化合物１は化合物１Ａである。一実施の形態では、化合物１は化合物１Ｂである。
一実施の形態では、化合物２は約６００ｍｇの用量で投与され、この用量は１日２回与えられる。一実施の形態では、化合物２は化合物２Ａである。一実施の形態では、化合物２は化合物２Ｂである。
或る特定の実施の形態では、本発明の方法は、本明細書に記載される化合物、例えば式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩ、又はその薬学的に許容可能な塩、例えば化合物１又は化合物２を、感染を治療するために必要に応じて１日１回、２回、３回若しくは４回、又はそれ以上投与することを含む。一実施の形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、例えば化合物１又は化合物２を少なくとも約４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１５日間、２０日間、２５日間若しくはそれ以上、又は医療提供者の判断による期間にわたって投与する。代替的には、化合物を、ウイルスに感染するリスクがあるヒト又は他の動物の感染を回避するか、又は感染の重症度を低下させるのに適切な期間にわたって投与することができる。
一実施の形態では、本発明の化合物を、感染又は再感染のリスクが存在しなくなるまで無期限に投与する。一実施の形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月若しくは少なくとも６ヶ月、又はそれ以上にわたって投与する。或る特定の実施の形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を１日１回、２回、３回若しくは４回、又はそれ以上投与する。
別の代替的な実施の形態では、有効量の本明細書に記載される化合物の１つを、旅行時若しくは公共イベント若しくは会議を含む高リスク状況への曝露の前に又は宿主が高リスク群にある場合に十分な長さの期間（例えば伝染性状況の前及びその後の潜在的曝露の間、任意にその後に最長３日間、５日間、７日間、１０日間、１２日間、１４日間又はそれ以上を含む）にわたって、それを必要とするヒトに投与することを含む、伝播を阻止する方法が提供される。代替的には、本明細書に記載される選択化合物を、高リスク環境下の個体を保護するために維持投与量で無期限に投与することができる。
本発明はまた、式ＸＩ及び式ＸＩＩ：
Figure 2023116646000041
 （式中、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは酸素保護基であり、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの少なくとも一方が－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、例えば－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ベンジルであり、ここで、アルキル及びベンジル基はアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、アジド及びハロアルキルから選択される置換基で任意に置換されていてもよい）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
一実施の形態では、Ｒ１２ａは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ベンジルであり、Ｒ１２ｂは、酸素に付着する場合にエステル、エーテル又はシリルエーテル部分である酸素保護基である。代替的な実施の形態では、Ｒ１２ｂは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ベンジルであり、Ｒ１２ａは、酸素に付着する場合にエステル、エーテル又はシリルエーテル部分である酸素保護基である。一実施の形態では、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、どちらも－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、例えば－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕである。一実施の形態では、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、どちらも－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ベンジルである。
一実施の形態では、式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩＡ：
Figure 2023116646000042
 である。
一実施の形態では、式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩＢ：
Figure 2023116646000043
 である。
このため、本発明は以下の特徴を含む：
（ａ）任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、治療を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９を治療する方法、
（ｂ）任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、予防又は最小化を必要とする宿主においてＣＯＶＩＤ－１９を予防又は最小化する方法、
（ｃ）予防又は最小化を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによる再感染又はＣＯＶＩＤ－１９への罹患を予防又は最小化するための（ｂ）の方法、
（ｄ）化合物が化合物１である、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｅ）化合物が化合物１Ａである、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｆ）化合物が化合物１Ｂである、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｇ）化合物が化合物２である、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｈ）化合物が化合物２Ａである、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｉ）化合物が化合物２Ｂである、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｊ）化合物が化合物３である、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｋ）化合物が化合物３Ａである、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｌ）化合物が化合物３Ｂである、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｍ）化合物が化合物４である、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｎ）化合物が化合物４Ａである、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｏ）化合物が化合物４Ｂである、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｐ）化合物が式ＩＩＩａの化合物である、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｑ）化合物が式ＩＩＩｂの化合物である、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｒ）化合物が式ＩＩＩｃの化合物である、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｓ）化合物が式ＩＩＩｄの化合物である、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｔ）化合物が式ＩＩＩｅの化合物である、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｕ）化合物が式ＩＩＩｆの化合物である、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｖ）化合物が式ＩＶａの化合物である、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｗ）化合物が式ＩＶｂの化合物である、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｘ）化合物が式ＩＶｃの化合物である、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｙ）化合物が式ＩＶｄの化合物である、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｚ）化合物が式ＩＶｅの化合物である、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ａａ）化合物が式ＩＶｆの化合物である、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｂｂ）化合物が式Ｖの化合物である、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｃｃ）化合物が式ＶＩの化合物である、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｄｄ）化合物が式ＶＩＩの化合物である、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｅｅ）化合物が式ＶＩＩＩ、式ＩＸ又は式Ｘの化合物である、（ａ）～（ｃ）の方法、
（ｆｆ）治療を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９感染を治療するために使用される、任意に薬学的に許容可能な
担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
（ｇｇ）予防又は最小化を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされる感染を（治療を行わない場合と比べて）予防又は最小化するために使用される、任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
（ｈｈ）予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされる再感染を予防するための（ｇｇ）の化合物、
（ｉｉ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療のための薬剤の製造への、任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用、
（ｊｊ）予防を必要とする宿主におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９の予防のための薬剤の製造への、任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用、
（ｋｋ）予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされる再感染を予防するための（ｊｊ）の使用、
（ｌｌ）薬学的に許容可能な担体が経口投与に適した剤形である、上記の実施の形態のいずれか、
（ｍｍ）剤形が固体剤形である、（ｌｌ）の剤形、
（ｎｎ）錠剤の形態である、（ｍｍ）の剤形、
（ｏｏ）カプセルの形態である、（ｍｍ）の剤形、
（ｐｐ）剤形が液体剤形である、（ｌｌ）の剤形、
（ｑｑ）溶液又は懸濁液の形態である、（ｐｐ）の剤形、
（ｒｒ）薬学的に許容可能な担体が静脈内投与に適した剤形である、実施の形態（ａ）～（ｋｋ）のいずれか、
（ｓｓ）薬学的に許容可能な担体が非経口投与に適した剤形である、実施の形態（ａ）～（ｋｋ）のいずれか、
（ｔｔ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を１日１回投与する、上記の実施の形態のいずれか、
（ｕｕ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を１日２回投与する、上記の実施の形態のいずれか、
（ｖｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を１日３回投与する、上記の実施の形態のいずれか、
（ｗｗ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を少なくとも１週間、１０日間、２週間、３週間、１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月若しくは少なくとも６ヶ月、又はそれ以上にわたって投与する、上記の実施の形態のいずれか、
（ｘｘ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、感染のリスクが存在しなくなるまで無期限に１日に少なくとも１回、少なくとも２回又は少なくとも３回投与する、上記の実施の形態のいずれか、
（ｙｙ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を少なくとも約
４００ｍｇの用量で投与する、上記の実施の形態のいずれか、
（ｚｚ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を少なくとも約５００ｍｇの用量で投与する、上記の実施の形態のいずれか、
（ａａａ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を少なくとも約５５０ｍｇの用量で投与する、上記の実施の形態のいずれか、
（ｂｂｂ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を少なくとも約６００ｍｇの用量で投与する、上記の実施の形態のいずれか、
（ｃｃｃ）治療を必要とする宿主においてＣＯＶＩＤ－１９を治療する方法であって、化合物１を投与することを含み、化合物１を少なくとも約５５０ｍｇの用量で投与し、該用量を１日２回投与する、方法、
（ｄｄｄ）治療を必要とする宿主においてＣＯＶＩＤ－１９ウイルスを治療する方法であって、化合物１を投与することを含み、化合物１を少なくとも約１１００ｍｇの負荷用量に続く少なくとも約５５０ｍｇの維持用量で１日２回投与する、方法、
（ｅｅｅ）化合物１が化合物１Ａである、実施の形態（ｃｃｃ又はｄｄｄ）、
（ｆｆｆ）化合物１が化合物１Ｂである、実施の形態（ｃｃｃ又はｄｄｄ）、
（ｇｇｇ）治療を必要とする宿主においてＣＯＶＩＤ－１９を治療する方法であって、化合物２を投与することを含み、化合物２を少なくとも約６００ｍｇの用量で投与し、該用量を１日２回投与する、方法、
（ｈｈｈ）治療を必要とする宿主においてＣＯＶＩＤ－１９を治療する方法であって、化合物２を投与することを含み、化合物２を少なくとも約１２００ｍｇの負荷用量に続く少なくとも約６００ｍｇの維持用量で１日２回投与する、方法、
（ｉｉｉ）化合物２が化合物２Ａである、実施の形態（ｇｇｇ又はｈｈｈ）、
（ｊｊｊ）化合物２が化合物２Ｂである、実施の形態（ｇｇｇ又はｈｈｈ）、
（ｋｋｋ）式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、
（ｌｌｌ）本明細書に記載される化合物４又は薬学的に許容可能な塩、
（ｍｍｍ）本明細書に記載される化合物４Ａ及び化合物４Ｂ、
（ｎｎｎ）任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の式ＩＩの化合物を含む医薬製剤、
（ｏｏｏ）式ＸＩ又は式ＸＩＩの化合物、
（ｐｐｐ）式ＸＩＩＡの化合物、
（ｑｑｑ）式ＸＩＩＢの化合物、
（ｒｒｒ）式ＶＩＩの化合物、
（ｓｓｓ）式ＶＩＩａの化合物、
（ｔｔｔ）式ＶＩＩｂの化合物、
（ｕｕｕ）式ＶＩＩｃの化合物、
（ｖｖｖ）式ＶＩＩｄの化合物、並びに、
（ｗｗｗ）有効量の式ＶＩＩａ、式ＶＩＩｂ、式ＶＩＩｃ又は式ＶＩＩｄの化合物を含む医薬組成物。
実施例７に記載されるような１０μＭの化合物１Ａへの曝露後のヒト気管支及び鼻上皮細胞におけるトリホスフェート化合物１－６の濃度のグラフである。気管支細胞及び鼻細胞における化合物１－６の半減期は、それぞれ３９時間及び３８時間であった。ｘ軸は時間単位で測定されるウォッシュアウト後の時間であり、ｙ軸はｐｍｏｌ／１００万細胞での化合物１－６の濃度である。 実施例７に記載されるような化合物１Ａ（１Ａ）、ＡＬＳ－８１１２（ＡＬＳ）、及び４’－Ｍｅ置換プロドラッグであるイソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（４’－Ｍｅ）への曝露後のヒト気管支上皮細胞におけるトリホスフェート化合物１－６のレベルを比較したグラフである。ｘ軸は時間単位で測定されるウォッシュアウト後の時間であり、ｙ軸はｐｍｏｌ／１００万細胞での化合物１－６の濃度である。 実施例７に記載されるような化合物１Ａ（１Ａ）、ＡＬＳ－８１１２（ＡＬＳ）、及び４’－Ｍｅ置換プロドラッグであるイソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（４’－Ｍｅ）への曝露後のヒト鼻上皮細胞におけるトリホスフェート化合物１－６のレベルを比較したグラフである。ｘ軸は時間単位で測定されるウォッシュアウト後の時間であり、ｙ軸はｐｍｏｌ／１００万細胞での化合物１－６の濃度である。 実施例８に記載されるような３０ｍｇ／ｋｇの経口用量の化合物２Ａを３日間にわたって１日２回（ＢＩＤ）投与したサルにおける化合物１Ａの平均血漿プロファイルのグラフである。ｘ軸は時間単位で測定される投与後の時間であり、ｙ軸はｎｇ／ｍＬ単位で測定される化合物１Ａの血漿濃度である。 実施例８に記載されるような３０ｍｇ／ｋｇの経口用量の化合物２Ａを３日間にわたって１日２回（ＢＩＤ）投与したサルにおける代謝産物である化合物１－２の平均血漿プロファイルのグラフである。ｘ軸は時間単位で測定される投与後の時間であり、ｙ軸はｎｇ／ｍＬ単位で測定される化合物１－２の血漿濃度である。 実施例８に記載されるような３０ｍｇ／ｋｇの経口用量の化合物２Ａを３日間にわたって１日２回（ＢＩＤ）投与したサルにおけるトリホスフェートサロゲート（surrogate）代謝産物である化合物１－７の平均血漿プロファイルのグラフである。ｘ軸は時間単位で測定される投与後の時間であり、ｙ軸はｎｇ／ｍＬ単位で測定される化合物１－７の血漿濃度である。 実施例８に記載されるような３０ｍｇ／ｋｇの経口用量の化合物２Ａの３日間にわたる１日２回（ＢＩＤ）の投与後のサルの肺、腎臓及び肝臓組織におけるトリホスフェート化合物１－６の濃度のグラフである。肺、腎臓及び肝臓における半減期は、それぞれ９．４時間、８．０時間及び４．３時間であった。ｘ軸は時間単位で測定される投与後の時間であり、ｙ軸はｎｇ／ｇで測定される化合物１－６の組織濃度である。 実施例８に記載されるような３０ｍｇ／ｋｇの経口用量の化合物２Ａの３日間にわたる１日２回（ＢＩＤ）の投与後のサルの肺、腎臓及び肝臓組織におけるトリホスフェート化合物１－６の濃度のグラフである。最終投与の２時間後、１２時間後、２４時間後及び４８時間後の化合物１－６の組織濃度を示す。ｘ軸は時間単位で測定される最終投与後の時間であり、ｙ軸はμＭで測定される組織濃度である。 実施例９に記載され、以前にGood, S.S. et al. 2020 PLoS ONE 15(1):e0227104に記載されているように化合物２Ａとインキュベートした肝細胞におけるトリホスフェート化合物１－６のレベルのグラフである。濃度は、ヒト肝細胞においてサルよりも７倍高かった。ｘ軸は時間単位で測定されるインキュベーション時間であり、ｙ軸はｐｍｏｌ／１０６細胞で測定される化合物１－６の濃度である。 実施例１０に記載されるようなヒト肺組織における化合物１－６の細胞内濃度のシミュレーションを示す図である。予測肺濃度は、１．６の比率を乗算した（実施例８に記載されるように、肺におけるトリホスフェート濃度は、定常状態トラフレベルで肝臓よりも１．６倍高い）、ヒトにおける細胞内トリホスフェート化合物１－６の血漿サロゲートである血漿化合物１－７の予測トラフ（Ｃ１２ｈ）定常状態に基づく（Berliba, e. et al. 2019 Antimicrob. Agents Chemother. 63(12):e01201-19）。ｘ軸は日単位で測定される時間であり、ｙ軸はμＭ単位で測定される、シミュレートされた肺の化合物１－６濃度である。 実施例１０に記載されるような２つのアプローチを用いたヒト肺組織における化合物１－６の細胞内濃度のシミュレーションを示す図である。実線の曲線は、１．６という化合物１－６の肺対肝臓の濃度比に対して補正した後の活性トリホスフェート化合物１－６代謝産物の予測肺濃度を表す。点線の曲線は、１．２という肺の化合物１－６対血漿の化合物１－７の比に対して補正した後の活性トリホスフェート化合物１－６代謝産物の予測肺濃度を表す。横線は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨＡＥ細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する化合物１ＡのＥＣ９０を表す（０．４７μＭ）。ｘ軸は日単位で測定される時間であり、ｙ軸はμＭ単位で測定される、シミュレートされた肺の化合物１－６濃度である。 薬学的に許容可能な塩としても投与することができる式Ｉの化合物を示す図である。
本明細書に開示される発明は、有効量の式Ｉ：
Figure 2023116646000044
 （式中、
Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２は水素、Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む）、Ｃ３～７シクロアルキル又はアリール（フェニル及びナフチルを含む）であり、代替的な実施形態では、Ｒ２はアリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり、
Ｒ３は水素又はＣ１～６アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む）であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは独立して水素、Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む）及びＣ３～７シクロアルキルから選択され、
Ｒ５は水素、Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む）、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ３～７シクロアルキルであり、代替的な実施形態では、Ｒ５はアリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、治療又は予防を必要とする宿主、例えばヒトにおいてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療又は予防する方法である。
式Ｉの化合物の非限定的な例としては、化合物１及び化合物２が挙げられる。一実施形態では、化合物は、化合物１Ａ等のＳ－エナンチオマーとして投与される。一実施形態では、化合物は、化合物１Ｂ等のＲ－エナンチオマーとして投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物は化合物２、化合物２Ａ又は化合物２Ｂである。

Figure 2023116646000045
Figure 2023116646000046
使用可能な化合物１又はその薬学的に許容可能な塩の代替的な立体配置には、
Figure 2023116646000047
Figure 2023116646000048
が含まれる。
使用可能な化合物２の代替的な立体配置には、
Figure 2023116646000049
 が含まれる。
使用可能な化合物１又はその薬学的に許容可能な塩、例えば、化合物２の代替的な立体配置には、
Figure 2023116646000050
Figure 2023116646000051
が含まれる。
式Ｉの化合物の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000052
Figure 2023116646000053
Figure 2023116646000054
又はその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
式Ｉの化合物の追加の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000055
Figure 2023116646000056
Figure 2023116646000057
Figure 2023116646000058
又はその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
式Ｉの化合物の追加の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000059
Figure 2023116646000060
Figure 2023116646000061
又はその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
本発明はまた、治療又は予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための有効量の式ＩＩ：
Figure 2023116646000062
 （式中、
Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２は水素、Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む）、Ｃ３～７シクロアルキル又はアリール（フェニル及びナフチルを含む）であり、代替的な実施形態では、Ｒ２はアリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり、
Ｒ３は水素又はＣ１～６アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む）であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは独立して水素、Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む）及びＣ３～７シクロアルキルから選択され、
Ｒ５は水素、Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む）、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ３～７シクロアルキルであり、代替的な実施形態では、Ｒ５はアリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を含む。
一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする、ＣＯＶＩＤ－１９を有する宿主、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによる感染のリスクがある宿主に、すなわち予防法として有効量で投与する。
式ＩＩの化合物の非限定的な例としては、化合物３及び化合物４が挙げられる。一実施形態では、化合物は、化合物３Ａ及び化合物４Ａ等のＳ－エナンチオマーとして投与される。一実施形態では、化合物は、化合物３Ｂ及び化合物４Ｂ等のＲ－エナンチオマーとして投与される。

Figure 2023116646000063
Figure 2023116646000064
化合物３又はその薬学的に許容可能な塩の代替的な立体配置には、
Figure 2023116646000065
 が含まれる。
化合物４の追加の代替的な立体配置には、
Figure 2023116646000066
Figure 2023116646000067
が含まれる。
使用可能な化合物３又はその薬学的に許容可能な塩、例えば、化合物４の追加の代替的な立体配置には、
Figure 2023116646000068
 が含まれる。
式ＩＩの化合物の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000069
Figure 2023116646000070
Figure 2023116646000071
又はその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
式ＩＩの化合物の追加の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000072
Figure 2023116646000073
Figure 2023116646000074
又はその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
式ＩＩの化合物の追加の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000075
Figure 2023116646000076
Figure 2023116646000077
Figure 2023116646000078
又はその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
本発明はまた、治療又は予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための有効量の式ＩＩＩ：
Figure 2023116646000079
 （式中、
Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２は水素、Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む）、Ｃ３～７シクロアルキル又はアリール（フェニル及びナフチルを含む）であり、代替的な実施形態では、Ｒ２はアリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり、
Ｒ３は水素又はＣ１～６アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む）であり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは独立して水素、Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む）及びＣ３～７シクロアルキルから選択され、
Ｒ５は水素、Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む）、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ３～７シクロアルキルであり、代替的な実施形態では、Ｒ５
はアリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり、
ＸはＣ１～Ｃ３ハロアルキル（ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＦ３及びＣＨ２Ｃｌ等のＣ１～３フルオロアルキル及びＣ１～３クロロアルキルを含む）、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル及びＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を含む。
一実施形態では、治療又は予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａ：
Figure 2023116646000080
 の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
式ＩＩＩａの一実施形態では、Ｒ１はメチルである。
式ＩＩＩａの一実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
式ＩＩＩａの一実施形態では、Ｒ２はフェニルである。
式ＩＩＩａの一実施形態では、Ｒ２はナフチルである。
式ＩＩＩａの一実施形態では、Ｒ４ａは水素であり、かつ、Ｒ４ｂはメチルである。
式ＩＩＩａの一実施形態では、Ｒ５はイソプロピルである。
式ＩＩＩａの一実施形態では、上記化合物はＳｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＩＩａの一実施形態では、上記化合物はＲｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＩＩａの一実施形態では、薬学的に許容可能な塩はヘミ硫酸塩である。
式ＩＩＩａの化合物の非限定的な例としては、

Figure 2023116646000081
Figure 2023116646000082
Figure 2023116646000083
Figure 2023116646000084
Figure 2023116646000085
Figure 2023116646000086
Figure 2023116646000087
が挙げられる。
式ＩＩＩａの化合物の追加の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000088
 が挙げられる。
一実施形態では、治療又は予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｂ：
Figure 2023116646000089
 の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
式ＩＩＩｂの一実施形態では、Ｒ１はメチルである。
式ＩＩＩｂの一実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
式ＩＩＩｂの一実施形態では、Ｒ２はフェニルである。
式ＩＩＩｂの一実施形態では、Ｒ２はナフチルである。
式ＩＩＩｂの一実施形態では、Ｒ４ａは水素であり、かつ、Ｒ４ｂはメチルである。
式ＩＩＩｂの一実施形態では、Ｒ５はイソプロピルである。
式ＩＩＩｂの一実施形態では、上記化合物はＳｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＩＩｂの一実施形態では、上記化合物はＲｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＩＩｂの一実施形態では、薬学的に許容可能な塩はヘミ硫酸塩である。
式ＩＩＩｂの化合物の非限定的な例としては、

Figure 2023116646000090
Figure 2023116646000091
Figure 2023116646000092
Figure 2023116646000093
Figure 2023116646000094
Figure 2023116646000095
Figure 2023116646000096
が挙げられる。
式ＩＩＩｂの化合物の追加の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000097
Figure 2023116646000098
が挙げられる。
一実施形態では、治療又は予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｃ：
Figure 2023116646000099
 の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
式ＩＩＩｃの一実施形態では、Ｒ１はメチルである。
式ＩＩＩｃの一実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
式ＩＩＩｃの一実施形態では、Ｒ２はフェニルである。
式ＩＩＩｃの一実施形態では、Ｒ２はナフチルである。
式ＩＩＩｃの一実施形態では、Ｒ４ａは水素であり、かつ、Ｒ４ｂはメチルである。
式ＩＩＩｃの一実施形態では、Ｒ５はイソプロピルである。
式ＩＩＩｃの一実施形態では、上記化合物はＳｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＩＩｃの一実施形態では、上記化合物はＲｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＩＩｃの一実施形態では、薬学的に許容可能な塩はヘミ硫酸塩である。
式ＩＩＩｃの化合物の非限定的な例としては、

Figure 2023116646000100
Figure 2023116646000101
Figure 2023116646000102
Figure 2023116646000103
Figure 2023116646000104
Figure 2023116646000105
Figure 2023116646000106
が挙げられる。
式ＩＩＩｃの化合物の追加の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000107
 が挙げられる。
一実施形態では、治療又は予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｄ：
Figure 2023116646000108
 の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
式ＩＩＩｄの一実施形態では、Ｒ１はメチルである。
式ＩＩＩｄの一実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
式ＩＩＩｄの一実施形態では、Ｒ２はフェニルである。
式ＩＩＩｄの一実施形態では、Ｒ２はナフチルである。
式ＩＩＩｄの一実施形態では、Ｒ４ａは水素であり、かつ、Ｒ４ｂはメチルである。
式ＩＩＩｄの一実施形態では、Ｒ５はイソプロピルである。
式ＩＩＩｄの一実施形態では、上記化合物はＳｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＩＩｄの一実施形態では、上記化合物はＲｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＩＩｄの一実施形態では、薬学的に許容可能な塩はヘミ硫酸塩である。
式ＩＩＩｄの化合物の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000109
Figure 2023116646000110
Figure 2023116646000111
Figure 2023116646000112
Figure 2023116646000113
Figure 2023116646000114
Figure 2023116646000115
が挙げられる。
式ＩＩＩｄの化合物の追加の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000116
 が挙げられる。
一実施形態では、治療又は予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｅ：
Figure 2023116646000117
 の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
式ＩＩＩｅの一実施形態では、Ｒ１はメチルである。
式ＩＩＩｅの一実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
式ＩＩＩｅの一実施形態では、Ｒ２はフェニルである。
式ＩＩＩｅの一実施形態では、Ｒ２はナフチルである。
式ＩＩＩｅの一実施形態では、Ｒ４ａは水素であり、かつ、Ｒ４ｂはメチルである。
式ＩＩＩｅの一実施形態では、Ｒ５はイソプロピルである。
式ＩＩＩｅの一実施形態では、上記化合物はＳｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＩＩｅの一実施形態では、上記化合物はＲｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＩＩｅの一実施形態では、薬学的に許容可能な塩はヘミ硫酸塩である。
式ＩＩＩｅの化合物の非限定的な例としては、

Figure 2023116646000118
Figure 2023116646000119
Figure 2023116646000120
Figure 2023116646000121
Figure 2023116646000122
Figure 2023116646000123
Figure 2023116646000124
が挙げられる。
式ＩＩＩｅの化合物の追加の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000125
 が挙げられる。
一実施形態では、治療又は予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｆ：
Figure 2023116646000126
 の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
式ＩＩＩｆの一実施形態では、Ｒ１はメチルである。
式ＩＩＩｆの一実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
式ＩＩＩｆの一実施形態では、Ｒ２はフェニルである。
式ＩＩＩｆの一実施形態では、Ｒ２はナフチルである。
式ＩＩＩｆの一実施形態では、Ｒ４ａは水素であり、かつ、Ｒ４ｂはメチルである。
式ＩＩＩｆの一実施形態では、Ｒ５はイソプロピルである。
式ＩＩＩｆの一実施形態では、上記化合物はＳｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＩＩｆの一実施形態では、上記化合物はＲｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＩＩｆの一実施形態では、薬学的に許容可能な塩はヘミ硫酸塩である。
式ＩＩＩｆの化合物の非限定的な例としては、

Figure 2023116646000127
Figure 2023116646000128
Figure 2023116646000129
Figure 2023116646000130
Figure 2023116646000131
Figure 2023116646000132
Figure 2023116646000133
が挙げられる。
式ＩＩＩｅの化合物の追加の非限定的な例としては、

Figure 2023116646000134
Figure 2023116646000135
が挙げられる。
式ＩＩＩの化合物の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000136
 が挙げられる。
本発明はまた、本明細書に記載される治療又は予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための式ＩＶ：
Figure 2023116646000137
 （式中、
ＸはＣ１～Ｃ３ハロアルキル（ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＦ３及びＣＨ２Ｃｌ等のＣ１～３フルオロアルキル及びＣ１～３クロロアルキルを含む）、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル及びＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５は、本明細書で定義される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を含む。
一実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための式ＩＶの化合物は、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶｄ、式ＩＶｅ又は式ＩＶｆの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である：
Figure 2023116646000138
Figure 2023116646000139
一実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための式ＩＶの化合物は、式ＩＶａ：
Figure 2023116646000140
 の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
式ＩＶａの一実施形態では、Ｒ１はメチルである。
式ＩＶａの一実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
式ＩＶａの一実施形態では、Ｒ２はフェニルである。
式ＩＶａの一実施形態では、Ｒ２はナフチルである。
式ＩＶａの一実施形態では、Ｒ４ａは水素であり、かつ、Ｒ４ｂはメチルである。
式ＩＶａの一実施形態では、Ｒ５はイソプロピルである。
式ＩＶａの一実施形態では、上記化合物はＳｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＶａの一実施形態では、上記化合物はＲｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＶａの化合物の非限定的な例としては、

Figure 2023116646000141
Figure 2023116646000142
Figure 2023116646000143
Figure 2023116646000144
Figure 2023116646000145
Figure 2023116646000146
Figure 2023116646000147
が挙げられる。
一実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための式ＩＶの化合物は、式ＩＶｂ：
Figure 2023116646000148
 の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
式ＩＶｂの一実施形態では、Ｒ１はメチルである。
式ＩＶｂの一実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
式ＩＶｂの一実施形態では、Ｒ２はフェニルである。
式ＩＶｂの一実施形態では、Ｒ２はナフチルである。
式ＩＶｂの一実施形態では、Ｒ４ａは水素であり、かつ、Ｒ４ｂはメチルである。
式ＩＶｂの一実施形態では、Ｒ５はイソプロピルである。
式ＩＶｂの一実施形態では、上記化合物はＳｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデ
ートはＬ－立体配置である。
式ＩＶｂの一実施形態では、上記化合物はＲｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＶｂの化合物の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000149
Figure 2023116646000150
Figure 2023116646000151
Figure 2023116646000152
Figure 2023116646000153
Figure 2023116646000154
Figure 2023116646000155
が挙げられる。
一実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための式ＩＶの化合物は、式ＩＶｃ：
Figure 2023116646000156
 の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
式ＩＶｃの一実施形態では、Ｒ１はメチルである。
式ＩＶｃの一実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
式ＩＶｃの一実施形態では、Ｒ２はフェニルである。
式ＩＶｃの一実施形態では、Ｒ２はナフチルである。
式ＩＶｃの一実施形態では、Ｒ４ａは水素であり、かつ、Ｒ４ｂはメチルである。
式ＩＶｃの一実施形態では、Ｒ５はイソプロピルである。
式ＩＶｃの一実施形態では、上記化合物はＳｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＶｃの一実施形態では、上記化合物はＲｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＶｃの一実施形態では、薬学的に許容可能な塩はヘミ硫酸塩である。
式ＩＶｃの化合物の非限定的な例としては、

Figure 2023116646000157
Figure 2023116646000158
Figure 2023116646000159
Figure 2023116646000160
Figure 2023116646000161
Figure 2023116646000162
が挙げられる。
一実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための式ＩＶの化合物は、式ＩＶｄ：
Figure 2023116646000163
 の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
式ＩＶｄの一実施形態では、Ｒ１はメチルである。
式ＩＶｄの一実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
式ＩＶｄの一実施形態では、Ｒ２はフェニルである。
式ＩＶｄの一実施形態では、Ｒ２はナフチルである。
式ＩＶｄの一実施形態では、Ｒ４ａは水素であり、かつ、Ｒ４ｂはメチルである。
式ＩＶｄの一実施形態では、Ｒ５はイソプロピルである。
式ＩＶｄの一実施形態では、上記化合物はＳｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＶｄの一実施形態では、上記化合物はＲｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＶｄの一実施形態では、薬学的に許容可能な塩はヘミ硫酸塩である。
式ＩＶｄの化合物の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000164
Figure 2023116646000165
Figure 2023116646000166
Figure 2023116646000167
Figure 2023116646000168
が挙げられる。
一実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための式ＩＶの化合物は、式ＩＶｅ：
Figure 2023116646000169
 の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
式ＩＶｅの一実施形態では、Ｒ１はメチルである。
式ＩＶｅの一実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
式ＩＶｅの一実施形態では、Ｒ２はフェニルである。
式ＩＶｅの一実施形態では、Ｒ２はナフチルである。
式ＩＶｅの一実施形態では、Ｒ４ａは水素であり、かつ、Ｒ４ｂはメチルである。
式ＩＶｅの一実施形態では、Ｒ５はイソプロピルである。
式ＩＶｅの一実施形態では、上記化合物はＳｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＶｅの一実施形態では、上記化合物はＲｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＶｅの一実施形態では、薬学的に許容可能な塩はヘミ硫酸塩である。
式ＩＶｅの化合物の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000170
Figure 2023116646000171
Figure 2023116646000172
Figure 2023116646000173
が挙げられる。
一実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための式ＩＶの化合物は、式ＩＶｆ：
Figure 2023116646000174
 の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
式ＩＶｆの一実施形態では、Ｒ１はメチルである。
式ＩＶｆの一実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
式ＩＶｆの一実施形態では、Ｒ２はフェニルである。
式ＩＶｆの一実施形態では、Ｒ２はナフチルである。
式ＩＶｆの一実施形態では、Ｒ４ａは水素であり、かつ、Ｒ４ｂはメチルである。
式ＩＶｆの一実施形態では、Ｒ５はイソプロピルである。
式ＩＶｆの一実施形態では、上記化合物はＳｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＶｆの一実施形態では、上記化合物はＲｐ－異性体であり、かつ、ホスホロアミデートはＬ－立体配置である。
式ＩＶｆの一実施形態では、薬学的に許容可能な塩はヘミ硫酸塩である。
式ＩＶｆの化合物の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000175
Figure 2023116646000176
Figure 2023116646000177
Figure 2023116646000178
Figure 2023116646000179
が挙げられる。
本発明はまた、本明細書に記載されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための式Ｖ：
Figure 2023116646000180
 （式中、
Ｙ及びＹ’は独立してＣｌ及びＦから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５は、本明細書で定義される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を含む。
式ＩＶの一実施形態では、Ｙ’はＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｙ’はＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｙ’はＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｙ’はＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｙ’はＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｙ’はＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｙ’はＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｙ’はＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｙ’はＣｌであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４ア
ルキルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｙ’はＣｌであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｙ’はＣｌであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｙ’はＣｌであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｙ’はＦであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｙ’はＦであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｙ’はＦであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶの一実施形態では、Ｙ’はＦであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｖの化合物の非限定的な例としては、

Figure 2023116646000181
Figure 2023116646000182
Figure 2023116646000183
Figure 2023116646000184
Figure 2023116646000185
Figure 2023116646000186
Figure 2023116646000187
Figure 2023116646000188
が挙げられる。
式Ｖの追加の非限定的な例としては、

Figure 2023116646000189
Figure 2023116646000190
が挙げられる。
本発明はまた、本明細書に記載される治療又は予防を必要とする宿主においてＣＯＶＩＤ－１９を治療又は予防するための式ＶＩ：
Figure 2023116646000191
 （式中、
Ｒ６は水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、Ｃ１～６アルキル及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ６Ａ、代替的な実施形態では、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃから選択され、
Ｒ６Ａは水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば－ＣＨＣｌ２、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ）、アリール及びアリール（Ｃ１～６アルキル）－から選択され、ここで、アリール基はアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、アジド及びハロアルキルから選択される置換基で任意に置換され、代替的な実施形態では、Ｒ６ＡはＣ１～２０アルキル及びＣ２～２０アルケニルから選択され、
Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｃは独立して水素、Ｃ１～２０アルキル、Ｃ２～２０アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１～６アルキル）－、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、Ｃ１～２０アルキル、Ｃ２～２０アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１～６アルキル）－、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは、アルコキシ（メトキシ及びエトキシを含むが、これらに限定されない）、ヒドロキシ、ニトロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、アジド及びハロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ７はＮＨ２、Ｈ又は－ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａから選択され、
ＹはＦ及びＣｌから選択され、
Ｚはメチル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル（ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＦ３及びＣＨ２Ｃｌ等のＣ１～３フルオロアルキル及びＣ１～３クロロアルキルを含む）、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２
～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル及びハロゲン（Ｃｌ及びＦを含む）から選択され、代替的な実施形態では、ＺはＣ１～４アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５は、本明細書で定義される通りである）の化合物の使用を含む。
Ｒ６の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000192
 が挙げられる。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＨである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＲ８Ｒ９である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ
２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＦ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＦ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＨである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＦ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＲ８Ｒ９である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＦ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＦ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＦ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＦ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＦ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＨである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＲ８Ｒ９である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＨである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＲ８Ｒ９である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＦであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＦであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨＣＨ２であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２ＣＨ２であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＨである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２ＣＨ２であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＲ８Ｒ９である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２ＣＨ２であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２ＣＨ２であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨＣＨ２であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨＣＨ２であり、ＹはＦであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ
１～Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨＣＨ２であり、ＹはＦであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＨである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＲ８Ｒ９である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＦであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＦであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＨである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキル
であり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＲ８Ｒ９である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＨである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＲ８Ｒ９である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１
～Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＦ３であり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＦ３であり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＨである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＦ３であり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＲ８Ｒ９である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＦ３であり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＦ３であり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＦ３であり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＦ３であり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＦ３であり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＨである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アル
キルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＲ８Ｒ９である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＨである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＲ８Ｒ９である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨＣＨ２であり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２ＣＨであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＨである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２ＣＨであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＲ８Ｒ９である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２ＣＨであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２ＣＨであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨＣＨ２であり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨＣＨ２であり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＨＣＨ２であり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＨである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＲ８Ｒ９である。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６Ａである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＣｌであり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはメチルであり、かつ、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式ＶＩの化合物の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000193
Figure 2023116646000194
Figure 2023116646000195
Figure 2023116646000196
Figure 2023116646000197
Figure 2023116646000198
が挙げられる。
式ＶＩの化合物の追加の非限定的な例としては、

Figure 2023116646000199
Figure 2023116646000200
Figure 2023116646000201
が挙げられる。
本発明はまた、本明細書に記載される治療又は予防を必要とする宿主においてＣＯＶＩＤ－１９を治療又は予防するための式ＶＩＩ：
Figure 2023116646000202
 （式中、
Ｂは、
Figure 2023116646000203
 から選択され、
Ｒ６は水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、Ｃ１～６アルキル及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ６Ａ、代替的な実施形態では、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃから選択され、
Ｒ６Ａは水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば－ＣＨＣｌ２、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ）、アリール及びアリール（Ｃ１～６アルキル）－から選択され、ここで、アリール基はアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、アジド及びハロアルキルから選択される置換基で任意に置換され、代替的な実施形態では、Ｒ６ＡはＣ１～２０アルキル及びＣ２～２０アルケ
ニルから選択され、
Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｃは独立して水素、Ｃ１～２０アルキル、Ｃ２～２０アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１～６アルキル）－、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、Ｃ１～２０アルキル、Ｃ２～２０アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１～６アルキル）－、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは、アルコキシ（メトキシ及びエトキシを含むが、これらに限定されない）、ヒドロキシ、ニトロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、アジド及びハロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ７はＮＨ２、Ｈ又は－ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９は独立して水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａから選択され、
ＹはＦ及びＣｌから選択され、
Ｚはメチル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル（ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＦ３及びＣＨ２Ｃｌ等のＣ１～３フルオロアルキル及びＣ１～３クロロアルキルを含む）、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル及びハロゲン（Ｃｌ及びＦを含む）から選択され、代替的な実施形態では、ＺはＣ１～４アルキルであり、
Ｒ４０はＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｎ３、ＣＮ及びハロゲン（Ｃｌ及びＦを含む）から選択され、
Ｒ４１はＨ、Ｃ１～３アルキル（メチルを含む）及びハロゲン（Ｃｌ、Ｆ及びＢｒを含む）から選択され、
Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂはＣ１～３アルキル（メチルを含む）、ＮＨ２、Ｈ、－ＮＲ８Ｒ９及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５は、本明細書で定義される通りである）の化合物の使用を含む。
Ｂの非限定的な例としては、
Figure 2023116646000204
 が挙げられる。
一実施形態では、本発明はまた、式ＶＩＩａ、式ＶＩＩｂ、式ＶＩＩｃ、及び式ＶＩＩｄ：
Figure 2023116646000205
 の化合物を含む。
式ＶＩＩの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000206
 である。
更なる実施形態では、Ｒ１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ１はメチルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩＩａの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000207
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。
式ＶＩＩｂの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000208
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはメチルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｃの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000209
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｄの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000210
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
式ＶＩＩの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつＢは、
Figure 2023116646000211
 である。
更なる実施形態では、Ｒ１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ１はメチルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩＩａの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつＢは、
Figure 2023116646000212
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。
式ＶＩＩｂの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000213
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはメチルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｃの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000214
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｄの一実施形態では、ＺはＣＨ３であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000215
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
式ＶＩＩの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000216
 である。
更なる実施形態では、Ｒ１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ１はメチルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩＩａの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000217
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。
式ＶＩＩｂの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000218
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはメチルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｃの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000219
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｄの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000220
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
式ＶＩＩの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000221
 である。
更なる実施形態では、Ｒ１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ１はメチルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩＩａの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000222
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。
式ＶＩＩｂの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000223
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはメチルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｃの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000224
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｄの一実施形態では、ＺはＣｌであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000225
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
式ＶＩＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000226
 である。
更なる実施形態では、Ｒ１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ１はメチルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩＩａの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000227
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。
式ＶＩＩｂの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000228
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはメチルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｃの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであ
り、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000229
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｄの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000230
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
式ＶＩＩの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000231
 である。
更なる実施形態では、Ｒ１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ１はメチルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩＩａの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000232
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。
式ＶＩＩｂの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000233
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはメチルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｃの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000234
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｄの一実施形態では、ＺはＣＨ２Ｆであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000235
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
式ＶＩＩの一実施形態では、ＺはＣＨＣＨ２であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000236
 である。
更なる実施形態では、Ｒ１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ１はメチルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩＩａの一実施形態では、ＺはＣＨＣＨ２であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000237
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。
式ＶＩＩｂの一実施形態では、ＺはＣＨＣＨ２であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000238
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはメチルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｃの一実施形態では、ＺはＣＨＣＨ２であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルで
あり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000239
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｄの一実施形態では、ＺはＣＨＣＨ２であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000240
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
式ＶＩＩの一実施形態では、ＺはＣＨＣＨ２であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000241
 である。
更なる実施形態では、Ｒ１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ１はメチルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩＩａの一実施形態では、ＺはＣＨＣＨ２であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000242
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。
式ＶＩＩｂの一実施形態では、ＺはＣＨＣＨ２であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000243
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはメチルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｃの一実施形態では、ＺはＣＨＣＨ２であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000244
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｄの一実施形態では、ＺはＣＨＣＨ２であり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000245
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
式ＶＩＩの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000246
 である。
更なる実施形態では、Ｒ１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ１はメチルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩＩａの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000247
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。
式ＶＩＩｂの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000248
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはメチルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｃの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり
、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000249
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｄの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000250
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
式ＶＩＩの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000251
 である。
更なる実施形態では、Ｒ１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ１はメチルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩＩａの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000252
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。
式ＶＩＩｂの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000253
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはメチルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｃの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000254
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｄの一実施形態では、ＺはＣＣＨであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000255
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
式ＶＩＩの一実施形態では、ＺはＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000256
 である。
更なる実施形態では、Ｒ１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ１はメチルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩＩａの一実施形態では、ＺはＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000257
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。
式ＶＩＩｂの一実施形態では、ＺはＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000258
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはメチルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｃの一実施形態では、ＺはＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000259
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｄの一実施形態では、ＺはＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０は水素であり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000260
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
式ＶＩＩの一実施形態では、ＺはＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000261
 である。
更なる実施形態では、Ｒ１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ１はメチルであり、かつ、Ｒ７はＮＨ２である。
式ＶＩＩａの一実施形態では、ＺはＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000262
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。更なる実施形態では、Ｒ４１はメチルであり、かつ、Ｒ４２ａはＮＨ２である。
式ＶＩＩｂの一実施形態では、ＺはＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000263
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＨであり、かつ、Ｒ４２ｂはメチルである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｃの一実施形態では、ＺはＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000264
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａはＮＨ２であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＲ８Ｒ９であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＣ１～６アルキル又はＨである。更なる実施形態では、Ｒ４１はＣ１～６アルキル又はＨであり、Ｒ４２ａは－ＮＨＣＨ３であり、かつ、Ｒ４２ｂはＮＨ２である。
式ＶＩＩｄの一実施形態では、ＺはＦであり、ＹはＦであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４ａは水素であり、Ｒ４ａはＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ４０はシアノ又はニトロであり、かつ、Ｂは、
Figure 2023116646000265
 である。
更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はハロゲンであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である。更なる実施形態では、Ｒ４１はＢｒであり、かつ、Ｒ４２ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
式ＶＩＩの化合物の非限定的な例としては、

Figure 2023116646000266
Figure 2023116646000267
Figure 2023116646000268
Figure 2023116646000269
Figure 2023116646000270
Figure 2023116646000271
Figure 2023116646000272
が挙げられる。
本発明はまた、本明細書に記載される治療又は予防を必要とする宿主においてＣＯＶＩ
Ｄ－１９疾患を治療又は予防するための、Ｒ１０がモノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート又はＲ１０Ａであり、Ｒ１０Ａがｉｎ ｖｉｖｏでモノホスフェート、ジホスフェート又はトリホスフェートへと代謝される安定化ホスフェートプロドラッグである式ＶＩＩＩ、式ＩＸ又は式Ｘ：
Figure 2023116646000273
 （式中、
Ｒ１０は、
Figure 2023116646000274
 及びＲ１０Ａから選択され、
Ｒ１０Ａは、ｉｎ ｖｉｖｏでモノホスフェート、ジホスフェート又はトリホスフェートへと代謝される安定化ホスフェートプロドラッグであり、
Ｒ１１は水素及びＲ１から選択され、
Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される）の化合物の使用を含む。
本発明はまた、式ＸＩ及び式ＸＩＩ：
Figure 2023116646000275
 （式中、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは酸素保護基であり、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの少なくとも一方が－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、例えば－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ベンジルであり、ここで、アルキル及びベンジル基はアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、アジド及びハロアルキルから選択される置換基で任意に置換されていてもよい）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
一実施形態では、Ｒ１２ａは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ベンジルであり、Ｒ１２ｂは、酸素に付着する場合にエステル、エーテル又はシリルエーテル部分である酸素保護基である。代替的な実施形態では、Ｒ１２ｂは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ベンジルであり、Ｒ１２ａは、酸素に付着する場合にエステル、エーテル又はシリルエーテル部分である酸素保護基である。一実施形態では、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、どちらも－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、例えば－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕである。一実施形態では、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、どちらも－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ベンジルである。
一実施形態では、式ＸＩＩの化合物は式ＸＩＩＡ：
Figure 2023116646000276
 である。
一実施形態では、式ＸＩＩの化合物は式ＸＩＩＢ：
Figure 2023116646000277
 である。
例えば、酸素に付着する場合の保護基は、エステル部分、例えばベンゾエート、アセテートであり得る。一実施形態では、酸素に付着する場合の酸素保護基は、シリルエーテル部分（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ又はＴＢＳ）又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ））である。一実施形態では、酸素に付着する場合の酸素保護基は、エーテル部分、例えばメチルエーテル、メトキシメチルエーテル又はベンジルエーテルである。これらの保護基は、ヒドロキシルの保護のために、Theodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons (1999)（引用することにより本明細書の一部をなす）に記載される手順の１つに従って導入することができる。例えば、酸素に付着する場合の酸素保護基がエステル部分である場合、式ＸＩ又は式ＸＩＩの化合物を、１４９頁～１７８頁の文中に記載される条件に従って調製することができ、酸素に付着する場合の酸素保護基がシリルエーテル部分である場合、式ＸＩ又は式ＸＩＩの化合物を、１１３頁～１４７頁の文中に記載される条件に従って調製することができる。一実施形態では、保護基はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基である。ＴＢＳ基は、１２８頁の文中及びOgilvie et al. Can. J. Chem. 1979, 57, 2230に
記載される条件を用いて第二級アルコールに対して第一級アルコールに選択的に導入される。これらの条件としては、２５℃でのＤＭＦ中のＴＢＳＣｌ、ＤＭＡＰ及びＮＥｔ３の使用が挙げられる。
酸素に付着する場合の追加の保護基の非限定的な例としては、ブロモ安息香酸、ｐ－メトキシベンジルオキシメチルエーテル（ＭＰＢＭ）、ｏ－ニトロベンジルオキシメチルエーテル（ＮＢＯＭ）、ｐ－ニトロベンジルオキシメチルエーテル、ｔ－ブトキシメチルエ
ーテル、２，２，２－トリクロロエトキシメチルエーテル、３－ブロモテトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロチオピラニルエーテル、１－メトキシシクロヘキシルエーテル、１，４－ジオキサン－２－イルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、テトラヒドロチオフラニルエーテル、置換フェニルエーテル、２－ピコリルエーテル、４－ピコリルエーテル、１，３－ベンゾジチオラン－２－イルエーテル、ｐ－クロロフェノキシ酢酸エステル、３－フェニルプロピオン酸エステル、ｐ－フェニル安息香酸エステル、アルキルｐ－ニトロフェニルカルボニル、アルキルベンジルカルボニル、アルキルｐ－メトキシベンジルカルボニル、アルキルｏ－ニトロベンジルカルボニル及びアルキルｐ－ニトロベンジルカルボニルも挙げられる。
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂの非限定的な例としては、
Figure 2023116646000278
 が挙げられる。
式ＸＩ及び式ＸＩＩの化合物の非限定的な例としては、

Figure 2023116646000279
Figure 2023116646000280
が挙げられる。
幾つかの実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ又は式ＸＩＩＩの化合物、例えば化合物１Ａ、化合物１Ｂ、化合物２Ａ、化合物２Ｂ、化合物３Ａ、化合物３Ｂ、化合物４Ａ又は化合物４Ｂは、反対のリンエナンチオマーを少なくとも９０％含まない形態で使用され、反対のリンエナンチオマーを少なくとも９８％、９９％又は更には１００％含まなくてもよい。
化合物１（イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート）は以前に、Atea Pharmaceuticalsに譲渡された米国特許第９，８２８，４１０号、同第１０，０００，５２３号、同第１０，００５，８１１号、同第１０，２３９，９１１号、同第１０，８１５，２６６号、同第１０，８７０，６７２号、同第１０，８７０，６７３号、同第１０，８７５，８８５号及び同第１０，８７４，６８７号、米国特許出願公開第２０１９－０２０１４３３号及び米国特許出願公開第２０２０－０２２２４４２号、並びに国際公開第２０１６／１４４９１８号、国際公開第２０１８／０４８９３７号、国際公開第２０１９／２００００５号及び国際公開第２０２０／１１７９６６号に記載されている。化合物１の合成を下記実施例１に記載する。
化合物２は以前に、Atea Pharmaceuticalsに譲渡された米国特許第１０，５１９，１８６号、同第１０，９０６，９２８号、同第１０，８９４，８０４号及び同第１０，８７４，６８７号、並びに国際公開第２０１８／１４４６４０号、国際公開第２０１９／２００００５号及び国際公開第２０２０／１１７９６６号に開示されている。化合物２Ａは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）を阻害することによってＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の臨床分離株に対する強力なｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を示した（Good, S.S. et al. PLoS ONE 15(1), e0227104 (2020)）。化合物２Ａは、第１ｂ相研究（Berliba, E. et al. Antimicrob. Agents Chemther. 63, e011201-19 (2020)）及び第２相臨床試験（Mungar, Q. et al. EASL abstract (2020)）において評価されている。後者の研究では、化合物２Ａは、ＨＣＶに感染した被験体において最長１２週間にわたって安全かつ耐容性良好であり、高い有効率を達成した。
化合物２（イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートのヘミ硫酸塩）の合成を下記実施例１に記載する。
一実施形態では、化合物２は、その薬学的に許容可能な組成物又は固体剤形で提供される。
化合物２の調製のための非限定的なプロセスの例は、
（ｉ）化合物１をフラスコ又は容器内の有機溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、メタノール、アセトニトリル又はエーテル等に溶解する第１の工程と、
（ｉｉ）第２のフラスコ又は容器に、工程（ｉ）の有機溶媒と同じであっても又は異なっていてもよい第２の有機溶媒を投入し、任意に第２の溶媒を０℃～１０℃に冷却し、Ｈ２ＳＯ４を第２の有機溶媒に滴加して、Ｈ２ＳＯ４／有機溶媒混合物を作り出すこと（溶媒は、例えばメタノールであり得る）と、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）のＨ２ＳＯ４／溶媒混合物を０．５／１．０のモル比で工程（ｉ）の化合物１の溶液に、周囲温度又は僅かに高い若しくは低い温度（例えば２３℃～３５℃）で滴加することと、
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の反応物を、化合物２の沈殿が形成されるまで、例えば周囲温度又は僅かに高い若しくは低い温度で撹拌することと、
（ｖ）任意に、工程（ｉｖ）から得られる沈殿を濾過し、有機溶媒で洗浄することと、
（ｖｉ）得られる化合物２を真空にて、任意に高温、例えば５５℃、５６℃、５７℃、５８℃、５９℃又は６０℃で任意に乾燥させることと、
を含む。
一実施形態では、工程（ｉｉｉ）の溶媒はアルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロピルアルコールである。一実施形態では、工程（ｉｉｉ）の溶媒はアルキルエステル、例えば酢酸エチルである。
スキーム１に式Ｉの化合物の代謝経路を提示する。代謝経路は、代謝産物１－１を形成するホスホロアミデート（化合物１）の最初の脱エステル化を含み、代謝産物１－１は、代謝産物１－２へと自然に分解される。代謝産物１－２は、次にＮ６－メチル－２，６－ジアミノプリン－５’－モノホスフェート誘導体（代謝産物１－３）へと変換され、これが次に遊離５’－ヒドロキシル－Ｎ６－メチル－２，６－ジアミノプリンヌクレオシド（代謝産物１－８）及び５’－モノホスフェートとしての（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル二水素ホスフェート（代謝産物１－４）へと代謝される。代謝産物１－４は、対応するジホスフェート（代謝産物１－５）及び続いて活性トリホスフェート誘導体（代謝産物１－６）へと同化される。５’－トリホスフェートは更に代謝され、２－アミノ－９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（１－７）を生成し得る。代謝産物１－７は、血漿中で測定可能であるため、血漿中で測定可能でない活性トリホスフェート（１－６）のサロゲートとなる。
Figure 2023116646000281
Figure 2023116646000282
定義
「患者」又は「宿主」又は「被験体」は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９の治療又は予防を必要とするヒト又は非ヒト動物である。通例、宿主はヒトである。「患者」又は「宿主」又は「被験体」は、例えば哺乳動物、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、鳥類、コウモリ等も指す。
「予防（prophylactic）」又は「阻止（preventative）」という用語は、使用された場合、ＣＯＶＩＤ－１９の発生若しくは再発の可能性を防ぎ、減少させるか、又はかかる治療を行わない場合に発生する感染と比べて新たな感染を最小限に抑えるための活性化合物の投与を指す。本発明は、治療及び予防療法又は阻止療法の両方を含む。一実施形態では、活性化合物は、ＣＯＶＩＤ－１９に曝露されたため、ＣＯＶＩＤ－１９の感染のリスクがある宿主に投与される。別の代替的な実施形態では、有効量の本明細書に記載される化合物の１つを、旅行時又は公共イベント又は会議を含む、感染の可能性がある人混みへの曝露の前に十分な長さの期間（例えば伝染性状況の前に最長３日間、５日間、７日間、１０日間、１２日間、１４日間又はそれ以上を含む）にわたって、ヒトに投与することを含む、伝播を阻止する方法が提供される。
「同時投与する」、「同時投与」又は「併用」という用語は、少なくとも１つの他の抗ウイルス活性剤と組み合わせた、本発明による式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬
学的に許容可能な塩の投与を記載するために使用される。同時投与のタイミングは、患者を治療する専門医によって最適に決定される。時には、作用物質が同時に投与されることが好ましい。代替的には、併用療法に対して選択された薬物は、異なる時に患者に投与されてもよい。もちろん、２以上のウイルス若しくは他の感染、又は他の病状が存在する場合、本発明の化合物を必要に応じて他の感染又は病状を治療するために他の作用物質と組み合わせてもよい。
「薬学的に許容可能な塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が過度の毒性を有しないその無機及び有機の酸付加塩又は塩基付加塩に変性されている、誘導体である。本発明の化合物の塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分又は酸性部分を有する親化合物から合成され得る。一般にそのような塩は、これらの化合物の遊離酸形を化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）と反応させることによって又はこれらの化合物の遊離塩基形を化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製され得る。そのような反応は、典型的には、水中又は有機溶媒中、又はそれら２つの混合物中で行われる。一般に、実施可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が典型的である。本発明の化合物の塩は、任意に溶媒和物の形で提供され得る。
薬学的に許容可能な塩の例として、限定されるものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられる。薬学的に許容可能な塩には、例えば過度に毒性でない無機酸又は有機酸から形成される親化合物の慣用の塩及び第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、酸塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩、並びに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０～４である）等の有機酸から又は同じ対イオンを生成する異なる酸を使用して調製された塩が含まれる。追加の適切な塩のリストは、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見
出すことができる。
化合物は、望ましい結果を与える塩の任意のモル比で送達され得る。例えば、化合物は、モル当量より少ない対イオンと一緒に、例えばヘミ硫酸塩の形で提供され得る。代替的には、化合物は、モル当量より多くの対イオンと一緒に、例えば二硫酸塩の形で提供され得る。化合物と対イオンとのモル比の非限定的な例として、１：０．２５、１：０．５、１：１、及び１：２が挙げられる。
「アルキル」は、直鎖の又は分岐した飽和脂肪族炭化水素基である。或る特定の実施形態では、アルキルはＣ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ５又はＣ１～Ｃ６である（すなわち、アルキル鎖は１、２、３、４、５又は６炭素長であり得る）。本明細書で使用される指定範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員の長さを有するアルキル基を示す。例えば、本明細書で使用されるＣ１～Ｃ６アルキルは、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有するアルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意味することを意図し、本明細書で使用されるＣ１～Ｃ４アルキルは、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有するアルキル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意味することを意図する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－
ヘキシル、２－メチルペンタン、３－メチルペンタン、２，２－ジメチルブタン、及び２，３－ジメチルブタンが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」は、飽和した単環炭化水素環系である。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
「アルケニル」は、隣接する炭素原子間の少なくとも１つの二重結合、及び本明細書で別途記載されるアルキル基に類似の構造を含む非芳香族炭化水素基を指す。例えば、アルケニル基は、４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～Ｃ４アルケニル）を有してもよい。好適なアルケニル基の例としては、エテニル、すなわち、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、１－ブテニル（－Ｃ＝ＣＨ－ＣＨ２ＣＨ３）、及び２－ブテニル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」という用語は、隣接する炭素原子間の少なくとも１つの三重結合、及び本明細書で別途記載されるアルキル基に類似の構造を含む非芳香族炭化水素基を指す。例えば、アルキニル基は、２個～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～Ｃ４アルキニル）を有してもよい。アルキニル基の例としては、エチニル及びプロパルギルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」は、芳香環（単数又は複数）に炭素のみを含む芳香族基を示す。一実施形態では、アリール基は、１つ～３つの別個の又は縮合した環を含み、環原子数６～約１４又は１８であり、環員としてヘテロ原子を含まない。アリール基としては、例えばフェニル、並びに１－ナフチル及び２－ナフチルを含むナフチルが挙げられる。一実施形態では、アリール基はペンダントである。ペンダント環の一例は、フェニル基で置換されたフェニル基である。一実施形態では、アリール基は上記のように任意に置換される。一実施形態では、アリール基としては、例えばジヒドロインドール、ジヒドロベンゾフラン、イソインドリン－１－オン及びインドリン－２－オンが挙げられる。
「アリール（アルキル）－」は、本明細書に記載のアリール基で置換された本明細書に記載のアルキル基である。例えば、アリール（ＣＨ２）－はベンジルである。アリール（アルキル）－の例としては、ベンジル、２－フェニル（アルキル）、３－フェニル（アルキル）、及びナフチル（アルキル）が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｂ及びＰから選択される（通例、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される）１個～３個、若しくは幾つかの実施形態では１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である安定した単環式、二環式若しくは多環式芳香環、又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｂ若しくはＰから選択される１個～３個、若しくは幾つかの実施形態では１個若しくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの５員、６員若しくは７員の芳香環を含む安定した二環系若しくは三環系を指す。一実施形態では、唯一のヘテロ原子が窒素である。一実施形態では、唯一のヘテロ原子が酸素である。一実施形態では、唯一のヘテロ原子が硫黄である。単環式ヘテロアリール基は通例、５個又は６個の環原子を有する。ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル（例えば、２－ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４－ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソ
インドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、テトラヒドロフラニル、及びフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアルキル」という用語は、ＣＨ２基がヘテロ原子に置き換えられた、又は炭素原子がヘテロ原子、例えばアミン、カルボニル、カルボキシ、オキソ、チオ、ホスフェート、ホスホネート、窒素、リン、ケイ素若しくはホウ素で置換された、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル又はハロアルキル部分を指す。一実施形態では、唯一のヘテロ原子が窒素である。一実施形態では、唯一のヘテロ原子が酸素である。一実施形態では、唯一のヘテロ原子が硫黄である。一実施形態では、「ヘテロアルキル」は、１個～６個の炭素原子を有するヘテロ脂肪族（heteroaliphatic）基（環式、非環式、置
換、非置換、分岐又は非分岐）を示すために使用される。
ホスホロアミデートという用語は、本明細書全体を通してヌクレオシドのフラノース環の５’位の部分を記載するために使用され、リン原子が５’－Ｏ－結合を介して連結し、また、リンが少なくとも１つの窒素に共有結合し、Ｐ－Ｎ結合を形成する、ヌクレオシド化合物のプロドラッグ形態を形成する。幾つかの実施形態では、リンは、天然又は合成アミノ酸（エステルの形態であってもよい）のアミノ部分に共有結合的に連結する。本発明に使用されるホスホロアミデート基としては、例えば構造：
Figure 2023116646000283
 のものが挙げられる。
本発明に使用される他のホスホロアミデートとしては、構造：
Figure 2023116646000284
 （式中、
ＲＰ１は任意に置換された線状、分岐状若しくは環状アルキル基、又は任意に置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは複素環基、又は連結したそれらの組合せであり、
ＲＰ２は－ＮＲＮ１ＲＮ２基又はＢ’基であり、
ここで、
ＲＮ１及びＲＮ２は、各々独立してＨ、Ｃ１～８アルキル、（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル－、（アリール）Ｃ０～Ｃ４アルキル－、（Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロ）Ｃ０～Ｃ４アルキル－又は（ヘテロアリール）Ｃ０～Ｃ４アルキル－であり、任意に置換されていてもよく、又は、
ＲＮ１及びＲＮ２は、それらが付着する窒素原子と接合して３員～７員の複素環を形成し、
Ｂ’は、
Figure 2023116646000285
 基であり、
ここで、
Ｒ１３は水素、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル－、（アリール）Ｃ０～Ｃ４アルキル－、（Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロ）Ｃ０～Ｃ４アルキル－、（ヘテロアリール）Ｃ０～Ｃ４アルキル－、若しくはアミノ酸の側鎖、例えばアラニン、β－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン若しくはチロシンからなる群から選択されることが多いアミノ酸の側鎖（本明細書で別途記載される）であり（多くの場合、Ｒ１３は水素、メチル、イソプロピル又はイソブチルである）、
Ｒ１４は水素、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル－、（アリール）Ｃ０～Ｃ４アルキル－、（Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロ）Ｃ０～Ｃ４アルキル－、（ヘテロアリール）Ｃ０～Ｃ４アルキル－、若しくはアミノ酸の側鎖、例えばアラニン、β－アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン若しくはチロシンからなる群から選択されることが多いアミノ酸の側鎖（本明細書で別途記載される）であり（多くの場合、Ｒ１４は水素、メチル、イソプロピル又はイソブチルである）、
Ｒ１５は水素若しくはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、又は、
Ｒ１３及びＲ１４は、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル若しくは（Ｃ３～Ｃ７）複素環基を形成してもよく、又は、
Ｒ１３及びＲ１４若しくはＲ１６は、（Ｃ３～Ｃ６）複素環基を形成してもよく、
Ｒ１６は水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０～Ｃ４アルキル－、（Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロ）Ｃ０～Ｃ４アルキル－、（ヘテロアリール）Ｃ０～Ｃ４アルキル－である）のものが挙げられる。
好ましいＲＰ１基としては、任意に置換されたフェニル、ナフチル及び単環式ヘテロアリール基、特に患者の細胞において化合物の生物学的利用能を増強し、毒性の減少、治療指数の増強及び薬物動態の増強（化合物がよりゆっくりと代謝され、排出される）を示す基（特に親油基）が挙げられる。
安定化ホスフェートプロドラッグ
安定化ホスフェートプロドラッグはモノホスフェート、ジホスフェート又はトリホスフ
ェートをｉｎ ｖｉｖｏで送達することができる部分である。例えば、McGuiganは、米国特許第８，９３３，０５３号、同第８，７５９，３１８号、同第８，６５８，６１６号、同第８，２６３，５７５号、同第８，１１９，７７９号、同第７，９５１，７８７号及び同第７，１１５，５９０号においてホスホルアミデートを開示した。Aliosは、引用する
ことによって本明細書の一部をなす米国特許第８，８９５，７２３号及び同第８，８７１，７３７号においてチオホスホルアミデートを開示した。またAliosは、引用することに
よって本明細書の一部をなす米国特許第８，７７２，４７４号において環状ヌクレオチドを開示した。Idenixは、引用することによって本明細書の一部をなす国際公開第２０１３／１７７２１９号において環状ホスホルアミデート及びホスホルアミデート／ＳＡＴＥ誘導体を開示した。またIdenixは、引用することによって本明細書の一部をなす国際公開第２０１３／０３９９２０号において置換されたカルボニルオキシメチルホスホルアミデート化合物を開示した。Hostetlerは脂質ホスフェートプロドラッグを開示した。例えば、
米国特許第７，５１７，８５８号を参照されたい。またHostetlerは、ホスホネートプロ
ドラッグの脂質複合体を開示した。例えば、米国特許第８，８８９，６５８号、同第８，８４６，６４３号、同第８，７１０，０３０号、同第８，３０９，５６５号、同第８，００８，３０８号、及び同第７，７９０，７０３号を参照されたい。エモリー大学は、国際公開第２０１４／１２４４３０号においてヌクレオチドスフィンゴイド及び脂質誘導体を開示した。RFS Pharmaは、国際公開第２０１０／０９１３８６号においてプリンヌクレオシドモノホスフェートプロドラッグを開示した。また、Cocrystal Pharma Inc.は、引用
することにより本明細書の一部をなす、米国特許第９，１７３，８９３号においてプリンヌクレオシドモノホスフェートプロドラッグを開示した。ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ（商標）技術は、"Design, Synthesis, and Characterization of a Series of Cytochrome P(450) 3A-Activated Prodrugs (HepDirect Prodrugs) Useful for Targeting Phosph(on)ate-Based Drugs to the Liver,"(J. Am. Chem. Soc. 126, 5154-5163 (2004)の論文において開示された。更なるホスフェートプロドラッグとしては、リン酸エステル、ＣｙｃｌｏＳＡＬを含む３’，５’－環状ホスフェート、ＳＡＴＥ誘導体（Ｓ－アシル－２チオエステル）プロドラッグ、及びＤＴＥ（ジチオジエチル）プロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。非限定的な例を開示する文献の総説については、A. Ray and K. Hostetler, "Application of kinase bypass strategies to nucleoside antivirals," Antiviral
Research (2011)277-291、M. Sofia, "Nucleotide prodrugs for HCV therapy," Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2011; 22-23-49、及びS. Peyrottes et al., "SATE Pronucleotide Approaches: An Overview," Mini Reviews in Medicinal Chemistry 2004, 4, 395を参照されたい。一実施形態では、これらの特許出願又は文献のいずれかに記載される５’－プロドラッグを、提示される化合物のＲ１０Ａ位に使用することができる。
代替的な一実施形態では、安定化ホスフェートプロドラッグとしては、調製プロセスについて記載されるものを含む、米国特許第９，１７３，８９３号及び米国特許第８，６０９，６２７号（引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、５’－プロドラッグは、基：
Figure 2023116646000286
 （式中、
ＺはＯ又はＳであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、ｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合に、ヌクレオシドモノホスフェート、ジホスフェート又はトリホスフェートをもたらすことが可能である）によって表すことができる。代表的なＲ１２及びＲ１３は、独立して以下のものから選択される：
（ａ）ＯＲ１９、ここで、Ｒ１９はＨ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、フェニル及びピリジニルから
選択され、ここで、フェニル及びピリジニルは、（ＣＨ２）０～６ＣＯ２Ｒ２０及び（ＣＨ２）０～６ＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から独立して選択される１つ～３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ２０は独立してＨ、Ｃ１～２０アルキル、脂肪アルコール（オレイルアルコール、オクタコサノール、トリアコンタノール、リノレイルアルコール等）に由来する炭素鎖、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ３～１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換アリール若しくは置換ヘテロアリールで置換されたＣ１～２０アルキルであり、ここで、置換基はＣ１～５アルキル、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ３～１０シクロアルキル若しくはシクロアルキルで置換されたＣ１～５アルキルである；
（ｂ）
Figure 2023116646000287
 （ｃ）Ｄ－アミノ酸又はＬ－アミノ酸のエステル：
Figure 2023116646000288
 （式中、
Ｒ２１は、天然Ｌ－アミノ酸に生じる側鎖に限定され、
Ｒ２２はＨ、Ｃ１～２０アルキル、脂肪アルコール（オレイルアルコール、オクタコサノール、トリアコンタノール、リノレイルアルコール等）に由来する炭素鎖、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ３～１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換アリール若しくは置換ヘテロアリールで置換されたＣ１～２０アルキルであり、ここで、置換基はＣ１～５アルキル、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ３～１０シクロアルキル若しくはシクロアルキルで置換されたＣ１～５アルキルである）；
（ｄ）Ｒ１７及びＲ１８は共に環：
Figure 2023116646000289
 （式中、
Ｒ２３はＨ、Ｃ１～２０アルキル、Ｃ１～２０アルケニル、脂肪アルコール（オレイルア
ルコール、オクタコサノール、トリアコンタノール、リノレイルアルコール等）に由来する炭素鎖、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ３～１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換アリール若しくは置換ヘテロアリールで置換されたＣ１～２０アルキルであり、ここで、置換基はＣ１～５アルキル、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ３～１０シクロアルキル若しくはシクロアルキルで置換されたＣ１～５アルキルである）を形成してもよい；
（ｅ）Ｒ１７及びＲ１８は共に、
Figure 2023116646000290
 （式中、
Ｒ２４はＨ、Ｃ１～２０アルキル、Ｃ１～２０アルケニル、脂肪酸（オレイン酸、リノール酸等）に由来する炭素鎖、及び低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ３～１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換アリール又は置換ヘテロアリールで置換されたＣ１～２０アルキルであり、ここで、置換基はＣ１～５アルキル、又は低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）－アミノ、フルオロ、Ｃ３～１０シクロアルキル若しくはシクロアルキルで置換されたＣ１～５アルキルであり、
Ｒ２５はＯ又はＮＨである）から選択される環を形成してもよい。
代替実施形態では、３’，５’－プロドラッグは、
Figure 2023116646000291
 （式中、
キラリティーがリンの中心に存在する場合、これは完全若しくは部分的にＲｐ若しくはＳｐ、又はそれらの任意の混合物であってもよく、片方のエナンチオマーに富んでいてもよく、
Ｒ２６はＯＲ１９、
Figure 2023116646000292
 及び誘導される脂肪アルコール（例えば、限定されるものではないが、リノレイル－Ｏ－及びオレイル－Ｏ－）から選択され、
Ｒ１１はＲ１及び水素から選択され、
Ｒ１、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ１９は本明細書で定義される通りである）によって表すことができる。
同位体置換
本発明は、化合物が同位体の天然存在度を超える量での所望の原子の同位体置換を有する、すなわち濃縮された、有効量の式Ｉ（例えば化合物１、１Ａ又は１Ｂを含む）、式ＩＩ（例えば化合物３、３Ａ又は３Ｂを含む）、式ＩＩＩ（例えば式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＩＩｄ、式ＩＩＩｅ又は式ＩＩＩｆの化合物を含む）、式ＩＶ（例えば式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶｄ、式ＩＶｅ又は式ＩＶｆの化合物を含む）、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を含む。同位体は、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する、すなわち同数の陽子であるが中性子の数が異なる原子である。一般的な例として、またこれに限定されず、例えば、水素の同位体である重水素（２Ｈ）及びトリチウム（３Ｈ）を、記載される構造の任意の場所に使用してもよい。代替的には、又は追加的には、炭素の同位体、
例えば１３Ｃ及び１４Ｃを使用してもよい。典型的な同位体置換の一例は、薬物の性能を改善するため、分子上の１以上の位置における水素の重水素への置換である。重水素は、代謝中に結合切断の位置で（α－重水素速度同位体効果）、又は結合切断部位に隣接して若しくはその部位近くに（β－重水素速度同位体効果）結合され得る。Achillion Pharmaceuticals, Inc.（国際公開第２０１４／１６９２７８号、及び国際公開第２０１４／１
６９２８０号）は、分子の５位を含む、それらの薬物動態又は薬効を改善するためのヌクレオチドの重水素化を記載する。
重水素等の同位体による置換は、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加、又は必要な投薬量の減少等のより大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を与えることができる。代謝性分解の部位における水素の重水素への置換は、その結合において代謝の速度を減少させるか、又は代謝を排除することができる。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）及びトリチウム（３Ｈ）を含む水素の任意の同位体であってもよい。したがって、文脈に明確な別段の指示がない限り、本明細書における化合物に対する参照は、全ての可能性のある同位体の形態を包含する。
「同位体標識化」アナログという用語は、「重水素化アナログ」、「１３Ｃ標識化アナログ」又は「重水素化／１３Ｃ標識化アナログ」であるアナログを指す。「重水素化アナログ」という用語は、本明細書に記載される化合物、Ｈ－同位体、すなわち水素／プロチウム（１Ｈ）が、Ｈ－同位体、すなわち重水素（２Ｈ）によって置換されることを意味する。重水素置換は、部分的であってもよく、完全であってもよい。部分的な重水素置換は、少なくとも１つの水素が少なくとも１つの重水素によって置換されることを意味する。
或る特定の実施形態では、同位体は任意の目的の位置の同位体中に９０％、９５％又は９９％以上に濃縮される。幾つかの実施形態では、所望の位置で９０％、９５％又は９９％に濃縮されるのは重水素である。これに反する指定がなければ、重水素化は選択された位置において少なくとも８０％である。ヌクレオシドの重水素化が、所望の結果を提供する任意の置換可能な水素において起こる場合がある。
一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の式ＸＩＩＩ：
Figure 2023116646000293
 （式中、
Ｒ６は水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、Ｃ１～６アルキル及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ６Ａから選択され、
Ｒ６は水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、Ｃ１～６アルキル及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ６Ａ、代替的な実施形態では、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃから選択され、
Ｒ６Ａは水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば－ＣＨＣｌ２、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ）、アリール及びアリール（Ｃ１～６アルキル）－から選択され、ここで、アリール基はアルコキシ、ヒドロキシ、ニ
トロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、アジド及びハロアルキルから選択される置換基で任意に置換され、代替的な実施形態では、Ｒ６ＡはＣ１～２０アルキル及びＣ２～２０アルケニルから選択され、
Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｃは独立して水素、Ｃ１～２０アルキル、Ｃ２～２０アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、Ｃ１～２０アルキル、Ｃ２～２０アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは、アルコキシ（メトキシ及びエトキシを含むが、これらに限定されない）、ヒドロキシ、ニトロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、アジド及びハロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ３０はＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２又はＣＨ２Ｄであり、
Ｒ３１はＮＨ２若しくはＤ、又は代替的な実施形態では、ＣＤ３であり、
Ｒ３２はＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２又はＣＨ２Ｄであり、
ＹはＦ及びＣｌから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５は本明細書で定義される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が、本明細書に記載される治療又は予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するために使用される。
例えば、式ＸＩＩＩ化合物の非限定的な例としては、
Figure 2023116646000294
Figure 2023116646000295
Figure 2023116646000296
Figure 2023116646000297
が挙げられる。
式ＸＩＩＩの化合物の追加の例としては、
Figure 2023116646000298
Figure 2023116646000299
Figure 2023116646000300
が挙げられる。
治療方法又は予防法
治療は、本明細書で使用される場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに感染している又は感染する可能性がある宿主、例えばヒトへの有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与を指す。一実施形態では、治療方法は、有効量の化合物１Ａ若しくは化合物３Ａ、又はその薬学的に許容可能な塩、例えば化合物２Ａ又は化合物４Ａの投与を含む。一実施形態では、治療方法は、有効量の化合物１Ｂ若しくは化合物３Ｂ、又はその薬学的に許容可能な塩、例えば化合物２Ｂ又は化合物４Ｂの投与を含む。
本発明は、予防療法又は阻止療法も含む。一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに曝露されたため、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによる感染のリスク又は再感染のリスクがある宿主に投与する。予防的治療は、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に未だ曝露されていない又は感染していないが、ＣＯＶＩＤ－１９にかかりやすいか、又は他の点でＣＯＶＩＤ－１９による曝露若しくは感染のリスクがある被験体に対して行うことができる。一実施形態では、感染又は再感染のリスクがある宿主に式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を曝露のリスクが存在しなくなるまで無期限に投与する。
別の代替的な実施形態では、ヒトが感染しているため、又は伝染性状況での感染者からの感染を防ぐために、有効量の本明細書に記載される化合物の１つを、旅行時又は公共イベント又は会議を含む、感染の可能性がある人混みへの曝露の前に十分な長さの期間（例えば伝染性状況の前に最長３日間、５日間、７日間、１０日間、１２日間、１４日間又はそれ以上を含む）にわたって、ヒトに投与することを含む、伝播を阻止する方法が提供される。
一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、感染後少なくとも２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月若しくは６ヶ月、又はそれ以上にわたって有効量で投与する。
本発明は、薬剤耐性及び多剤耐性型のウイルス、並びにウイルス感染の関連病態、病状又は合併症を含むＣＯＶＩＤ－１９を治療する方法に関するものであり、これには２０１９新型コロナウイルス感染肺炎（ＮＣＩＰ）等の肺炎、急性肺損傷（ＡＬＩ）及び急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）が含まれる。付加的な非限定的な合併症としては、低酸素性呼吸不全、急性呼吸不全（ＡＲＦ）、急性肝損傷、急性心損傷、急性腎損傷、敗血性ショック、播種性血管内凝固症候群、血栓、多系統炎症性症候群、慢性疲労、横紋筋融解症及びサイトカインストームが挙げられる。
上記方法はまた、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、任意に少なくとも１つの付加的な生物活性剤、例えば付加的な抗ウイルス剤と組み合わせ、更に任意に薬学的に許容可能な担体添加剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、それを必要とする宿主、通例ヒトに投与することを含む。
一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の、それを必要とする患者への投与は、下記の呼吸補助方法の６段階の階層レベルを用いた、十分な酸素供給（ＳｐＯ２≧９３％）を維持するのに必要とされる呼吸補助方法における１段階以上又は更には２段階以上の上昇によって測定される、進行性呼吸機能不全（ＰＲＩ）の発生率の低下をもたらす。
呼吸補助レベルの上昇の尺度は、以下のものを含む：
レベル１：Ｏ２補給を必要としない室内気での正常な酸素供給（ＳｐＯ２≧９３％）
レベル２：ＳｐＯ２≧９３を維持するために鼻カニューレ又はマスクによる低レベルのＯ２補給（最大で２Ｌ／分）を必要とする室内気での持続的低酸素血症（ＳｐＯ２≧９３）レベル３：ＳｐＯ２≧９３を維持するために鼻カニューレ又はマスクによる、より高レベルの受動的Ｏ２補給（最大で２Ｌ／分）を必要とする
レベル４：十分な酸素供給及び／又は換気を維持するために陽圧デバイス、例えば持続気道陽圧（ＣＰＡＰ）若しくは二相性気道陽圧（ＢｉＰＡＰ）又は他の非侵襲的陽圧呼吸補助法による酸素供給を必要とする
レベル５：侵襲的呼吸補助（挿管機械換気又はＥＣＭＯ）を必要とする
レベル６：死亡
一実施形態では、ＰＲＩの減少は、レベル５からレベル３まで、レベル５からレベル２まで又はレベル５からレベル１までの上昇である。一実施形態では、ＰＲＩの減少は、レベル４からレベル２まで又はレベル４からレベル１までの上昇である。一実施形態では、ＰＲＩの減少は、レベル３からレベル１までの上昇である。
一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、臨床的回復（米国立アレルギー感染症研究所（ＮＩＡＩＤ）の臨床状態の適合順序尺度を用いたＮＩＡＩＤ臨床状態尺度の状態６、７又は８）までの平均期間を少なくとも３日、４日、５日又はそれ以上短縮する。一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、臨床状態の適合順序尺度によって測定される改善をもたらす。
全身臨床状態の適合順序尺度の段階は、最も重度の疾患から段階的に低い重症度の疾患へと以下のように定義される：
１． 死亡
２． 侵襲的機械換気又はＥＣＭＯでの入院
３． 非侵襲的換気又は高流量酸素デバイスでの入院
４． 酸素補給を必要とする入院
５． 酸素補給を必要とせず、継続的な医療（ＣＯＶＩＤ－１９関連又はそれ以外）を必要とする入院
６． 酸素補給を必要とせず、ＣＯＶＩＤ－１９に対する慎重な医療をそれ以上必要としない入院
７． 入院しないが、活動が制限され、ＣＯＶＩＤ－１９の兆候についての慎重な外来診療を要する
８． 入院せず、活動が制限されず、慎重な医療を継続する必要がない
一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、臨床的回復（米国立アレルギー感染症研究所（ＮＩＡＩＤ）の臨床状態の適合順序尺度を用いたＮＩＡＩＤ臨床状態尺度の状態６、７又は８）までの平均期間を少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日又は少なくとも１０日短縮する。
一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに感染した患者の入院期間を短縮する。
一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに感染した患者の鼻及び／又は咽喉においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスが持続的に検出されなくなるまでの時間を短縮する。
一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、呼吸不全又は死亡を減少させる。
一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも約５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間又は１４日間の治療後に入院患者におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性の患者の割合を低下させる。
別の実施形態では、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩ
Ｉ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を宿主に投与することによって、治療又は予防を必要とする宿主、通例ヒトにおいてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を治療又は予防する方法であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が、野生型と比べて自然突然変異又は薬物誘発突然変異を発現しているウイルス変異体によって引き起こされる、方法が提供される。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、エンベロープ（Ｅ）タンパク質、膜（Ｍ）タンパク質、スパイク（Ｓ）タンパク質、ｎｓｐ１、ｎｓｐ２、ｎｓｐ３、ｎｓｐ４、ｎｓｐ５、ｎｓｐ６、ｎｓｐ７、ｎｓｐ８、ｎｓｐ９、ｎｓｐ１０、ｎｓｐ１２、ｎｓｐ１３、ｎｓｐ１４、ｎｓｐ１５、ｎｓｐ１６、ＯＲＦ１ａｂ、ＯＲＦ３ａ、ＯＲＦ６、ＯＲＦ７ａ、ＯＲＦ７ｂ、ＯＲＦ８及びＯＲＦ１０から選択されるウイルスタンパク質に自然突然変異又は薬物誘発突然変異を有する。幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、１つ以上の抗ウイルス薬に対して獲得耐性を引き起こす突然変異を有する。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸Ｈ６９及びＶ７０の欠失を有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸Ｄ６１４Ｇの欠失を有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸Ｙ１４４の欠失を有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｎ５０１Ｙを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ａ５７０Ｄを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｐ６８１Ｈを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｔ７１６Ｉを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｓ９８２Ａを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｄ１１１８Ｈを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ＯＲＦ８のタンパク質生成物において、未成熟終止コドン突然変異Ｑ２７終止を有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｋ４１７Ｎを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｅ４８４Ｋを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｋ４１７Ｎを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｄ２１５Ｇを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ａ７０１Ｖを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｌ１８Ｆを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｒ２４６Ｉを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、アミノ酸２４２～２４４で、スパイクタンパク質の欠失を有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｙ４５３Ｆを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｉ６９２Ｖを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｍ１２２９Ｉを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｎ４３９Ｋを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ａ２２２Ｖを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｓ４７７Ｎを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ａ３７６Ｔを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ１２タンパク質アミノ酸置換Ｐ３２３Ｌを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ１２タンパク質アミノ酸置換Ｙ４５５Ｉを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ＯＲＦ８タンパク質アミノ酸置換Ｒ５２Ｉを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ＯＲＦ８タンパク質アミノ酸
置換Ｙ７３Ｃを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ヌクレオシド（Ｎ）タンパク質アミノ酸置換Ｄ３Ｌを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ヌクレオシド（Ｎ）タンパク質アミノ酸置換Ｓ２３５Ｆを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ＯＲＦ１ａｂタンパク質アミノ酸置換Ｔ１００１Ｉを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ＯＲＦ１ａｂタンパク質アミノ酸置換Ａ１７０８Ｄを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ＯＲＦ１ａｂタンパク質アミノ酸置換Ｉ２２３０Ｔを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ＯＲＦ１ａｂタンパク質アミノ酸ＳＧＦ３６７５～３６７７の欠失を有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ１２タンパク質アミノ酸置換Ｓ８６１Ｘを有しており、ここで、Ｘは、任意のアミノ酸である。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ１２タンパク質アミノ酸置換Ｆ４８０Ｖを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ１２タンパク質アミノ酸置換Ｖ５５７Ｌを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ１２タンパク質アミノ酸置換Ｄ４８４Ｙを有している。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ１２タンパク質アミノ酸置換Ｆ４８０Ｘを有しており、ここで、Ｘは任意のアミノ酸である。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ１２タンパク質アミノ酸置換Ｖ５５７Ｘを有しており、ここで、Ｘは任意のアミノ酸である。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ１２タンパク質アミノ酸置換Ｄ４８４Ｘを有しており、ここで、Ｘは任意のアミノ酸である。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸６９～７０の欠失、スパイクタンパク質アミノ酸Ｙ１４４の欠失、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｎ５０１Ｙ、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ａ５７０Ｄ、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｄ６１４Ｇ、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｐ６８１Ｈ、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｔ７１６Ｉ、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｓ９８２Ａ、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｄ１１１８Ｈ、及びＯＲＦ８のタンパク質生成物における未成熟終止コドン突然変異（Ｑ２７終止）を含む。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質における
Ｎ５０１Ｙ、Ｋ４１７Ｎ、Ｅ４８４Ｋ、Ｄ８０Ａ、Ｄ２１５Ｇ、Ｌ１８Ｆ、及びＲ２４６Ｉのスパイクタンパク質におけるアミノ酸置換、及びスパイクタンパク質のアミノ酸２４２～２４４におけるアミノ酸欠失を含む。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、Alm et al., "Geographical and temporal distribution of SARS-CoV-2 clades in the WHO European Region, January to June 2020". Euro Surveillance: Bulletin European Sur les Maladies Transmissibles=European Communicable Disease Bulletin. 25 (32)に記載されるようなＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２クレードＯ、Ｓ、Ｌ、Ｖ、Ｇ、ＧＨ又はＧＲから選択される。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、Guan et al., A genetic barcode of SARS-CoV-2 for monitoring global distribution of different clades during
the COVID-19 pandemic. Int J Infect Dis. 2020 Nov; 100: 216-223に記載されるようなＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２クレードＧ６１４、Ｓ８４、Ｖ２５１、Ｉ３７８又はＤ３９２から選択される。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、Nextstrain: Genomic epidemiology of novel coronavirus - Global sub-sampling.（https://nextstrain.org/ncov
から入手可能）に記載されるようなＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２クレード１９Ａ、１９Ｂ、２０Ａ又は２０Ｃから選択される。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、Rambaut et al., Phylogenetic Assignment of Named Global Outbreak LINeages (pangolin). San Francisco: GitHub.（https://github.com/cov-lineages/pangolinから入手可能）、Rambaut et al. A dynamic nomenclature proposal for SARS-CoV-2 lineages to assist genomic epidemiology. Nat Microbiol. 2020 Nov;5(11):1403-1407、Rambaut et al. SARS-CoV-2 lineages.
（https://cov-lineages.org/から入手可能）に記載されるようなＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２
系統Ａ、Ｂ、Ｂ．１、Ｂ．１．１又はＢ．１．１７７から選択される。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｄ６１４Ｇを含む「Ｃｌｕｓｔｅｒ ５」変異体である。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質アミノ酸６９～７０の欠失、スパイクタンパク質アミノ酸Ｙ１４４の欠失、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｎ５０１Ｙ、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ａ５７０Ｄ、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｄ６１４Ｇ、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｐ６８１Ｈ、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｔ７１６Ｉ、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｓ９８２Ａ、スパイクタンパク質アミノ酸置換Ｄ１１１８Ｈ、及びＯＲＦ８のタンパク質生成物における未成熟終止コドン突然変異（Ｑ２７終止）を含む複数のスパイクタンパク質変化によって定義されるＶＵＩ ２０２０１２／０１（Ｖａｒｉａｎｔ Ｕｎｄｅｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２０２０年１２月、変異体０１）（Ｂ．１．１．７系統及び２０Ｂ／５０１Ｙ．Ｖ１としても知られる）である。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ウイルスがヒト細胞により容易に付着することを可能にする、スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）における幾つかの突然変異：Ｎ５０１Ｙ、Ｋ４１７Ｎ及びＥ４８４Ｋ、並びにスパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｄ８０Ａ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｄ２１５Ｇ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ａ７０１Ｖ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｌ１８Ｆ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｒ２４６Ｉ、並びにスパイクタンパク質のアミノ酸２４２～２４４でのアミノ酸欠失を含むＢ．１．３５１系
統変異体（５０１．Ｖ２、２０Ｃ／５０１Ｙ．Ｖ２としても知られる）である。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、同様にスパイクタンパク質突然変異Ｎ５０１Ｙ、Ｋ４１７Ｎ及びＥ４８４Ｋを含む５０１Ｙ．Ｖ２系統変異体（５０１Ｙ．Ｖ２、２０Ｃ／２０Ｈ／５０１Ｙ．Ｖ２としても知られる）である。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、Ｎ５０１Ｙ及びＥ４８４Ｋを含むスパイクタンパク質突然変異の１０個の突然変異を含むＰ．１系統変異体（ブラジル（brazil(ian)）変異体としても知られる）である。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質におけるＰ６８１Ｈ突然変異を含むＢ．１．１．２０７系統変異体である。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質におけるＨ６９及びＶ７０のアミノ酸欠失、並びにスパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｙ４５３Ｆを含むデンマークミンク変異体である。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質におけるＨ６９及びＶ７０のアミノ酸欠失、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｙ４５３Ｆ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｉ６９２Ｖ、並びにスパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｍ１２２９Ｉを含むデンマークミンクｃｌｕｓｔｅｒ ５変異体である。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質におけるＨ６９及びＶ７０のアミノ酸欠失、並びにスパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｎ４３９Ｋを含む。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ａ２２２Ｖを含むＮｅｘｓｔｒａｉｎ ｃｌｕｓｔｅｒ ２０Ａ．ＥＵ１変異体である。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｓ４７７Ｎ及びヌクレオカプシドタンパク質におけるアミノ酸置換Ａ３７６Ｔを含むＮｅｘｓｔｒａｉｎ ｃｌｕｓｔｅｒ ２０Ａ．ＥＵ２変異体である。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、以下から選択される突然変異の１つ以上を含む：ＯＲＦ１ａｂのタンパク質生成物におけるアミノ酸置換Ｔ１００１Ｉ、ＯＲＦ１ａのタンパク質生成物におけるアミノ酸置換Ａ１７０８Ｄ、ＯＲＦ１ａｂのタンパク質生成物におけるアミノ酸置換Ｉ２２３０Ｔ、ＯＲＦ１ａｂのタンパク質生成物における３６７５～３６７７でのアミノ酸ＳＧＦの欠失、ＯＲＦ３ａのタンパク質生成物におけるアミノ酸置換Ｇ２５１Ｖ、ＯＲＦ８のタンパク質生成物におけるアミノ酸置換Ｓ２４Ｌ、ＯＲＦ８のタンパク質生成物におけるアミノ酸置換Ｒ５２Ｉ、ＯＲＦ８のタンパク質生成物におけるアミノ酸置換Ｙ７３Ｃ、ＯＲＦ８のタンパク質生成物におけるアミノ酸置換Ｌ８４Ｓ、ｎｓｐ１２ドメインにおけるアミノ酸置換Ｐ３２３Ｌ、ｎｓｐ１２ドメインにおけるアミノ酸置換Ｙ４５５Ｉ、ＯＲＦ３ａのタンパク質生成物におけるアミノ酸置換Ｑ５７Ｈ、ｎｓｐ２におけるアミノ酸置換Ｒ２７Ｃ、ｎｓｐ２におけるアミノ酸置換Ｖ１９８Ｉ、ｎｓｐ２におけるアミノ酸置換Ｔ８５Ｉ、ｎｓｐ２におけるアミノ酸置換Ｐ５８５Ｓ、ｎｓｐ２におけるアミノ酸置換Ｉ５５９Ｖ、ｎｓｐ４におけるアミノ酸置換Ｍ３３Ｉ、ｎｓｐ５におけるアミノ酸置換Ｇ１５Ｓ、ｎｓｐ６におけるアミノ酸置換Ｌ３７Ｆ、ｎｓｐ１３におけるアミノ酸置換Ｙ５４１Ｃ、ｎｓｐ１３におけるアミノ酸置換Ｐ５０
４Ｌ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｓ４７７Ｎ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｎ４３９Ｋ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｎ５０１Ｙ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｙ４５３Ｆ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｋ４１７Ｎ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｅ４８４Ｋ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ａ２２２Ｖ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｓ９８Ｆ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｄ８０Ｙ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ａ６２６Ｓ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｖ１１２２Ｌ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ａ５７０Ｄ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｐ６８１Ｈ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｖ１１２２Ｌ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｔ７１６Ｉ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｓ９８２Ａ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｄ１１１８Ｈ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｅ５８３Ｄ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｖ４８３Ａ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｑ６７５Ｒ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ａ３４４Ｓ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｔ３４５Ｓ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｒ３４６Ｋ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ａ３４８Ｓ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ａ３４８Ｔ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｎ３５４Ｋ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｓ３５９Ｎ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｖ３６７Ｆ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｖ３８２Ｌ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｐ３８４Ｌ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｐ３８４Ｓ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｔ３８５Ｓ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｖ３９５Ｉ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｒ４０３Ｋ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｄ４０５Ｖ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｑ４１４Ｐ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｑ４１４Ｅ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｉ４１８Ｖ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｌ４４１Ｉ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｒ４５７Ｋ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｋ４５８Ｑ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｐ４６３Ｓ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ａ４７５Ｖ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｇ４７６Ｓ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｔ４７８Ａ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｐ４７９Ｌ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｖ４８３Ａ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｆ４９０Ｌ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｑ４９３Ｌ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ａ５２０Ｓ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｌ５Ｆ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｐ５２１Ｒ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ａ５２２Ｓ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ａ８３１Ｖ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｄ８３９Ｙ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｄ８３９Ｎ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｄ８３９Ｅ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｌ８Ｖ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｌ８Ｗ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸置換Ｈ４９Ｙ、スパイクタンパク質におけるアミノ酸Ｈ６９の欠失、スパイクタンパク質におけるアミノ酸Ｖ７０の欠失、スパイクタンパク質におけるアミノ酸Ｙ１４４の欠失、ヌクレオカプシドタンパク質におけるアミノ酸置換Ｄ３Ｌ、ヌクレオカプシドタンパク質におけるアミノ酸置換Ｓ２５３Ｆ、ヌクレオカプシドタンパク質におけるアミノ酸置換ＲＧ２０３ＫＲ、ヌクレオカプシドタンパク質におけるアミノ酸置換Ｇ２１４Ｃ、ヌクレオカプシドタンパク質におけるアミノ酸置換Ｓ１９４Ｌ、ｎｓｐ１４タンパク質におけるアミノ酸置換Ｆ３７７Ｌ、ｎｓｐ３におけるアミノ酸置換Ｋ１１８６Ｒ、又はｎｓｐ３におけるアミノ酸置換Ａ５８Ｔ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、エンベロープ（Ｅ）タンパク質において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｓ６８Ｆ；Ｌ７３Ｆ；Ｐ７１Ｌ；Ｓ５５Ｆ；Ｒ６９Ｉ；Ｔ９Ｉ；Ｖ２４Ｍ；Ｄ７２Ｈ；Ｔ３０Ｉ；Ｓ６８Ｃ；Ｖ７５Ｌ；Ｖ５８Ｆ；Ｖ７５Ｆ；又はＬ２１Ｆ；及びこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、膜（Ｍ）タンパク質において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｔ１７５Ｍ；Ｄ３Ｇ；Ｖ２３Ｌ；Ｗ３１Ｃ；Ａ２Ｖ；Ｖ７０Ｆ；Ｗ７５Ｌ；Ｍ１０９Ｉ；Ｉ５２Ｔ；Ｌ４６Ｆ；Ｖ７０Ｉ；Ｄ３Ｙ；Ｋ１６２Ｎ；Ｈ１２５Ｙ；Ｋ１５Ｒ；Ｄ２０９Ｙ；Ｒ１４６Ｈ；Ｒ１５８Ｃ；Ｌ８７Ｆ；Ａ２Ｓ；Ａ６９Ｓ；Ｓ２１４Ｉ；Ｔ２０８Ｉ；Ｌ１２４Ｆ；又はＳ４Ｆ；及びこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質において以下の突然変異の１つ以上を含有する：ＲＧ２０３ＫＲ；Ｓ１９４Ｌ；Ｓ１９７Ｌ；Ｐ１３Ｌ；Ｄ１０３Ｙ；Ｓ１９３Ｉ；Ｓ１８８Ｌ；Ｉ２９２Ｔ；Ｓ２０２Ｎ；Ｄ４０１Ｙ；Ｓ１９０Ｉ；Ｄ２２Ｇ；Ａ２０８Ｇ；Ｔ２０５Ｉ；Ｓ１８３Ｙ；Ｓ３３Ｉ；Ｄ８１Ｙ；Ｔ３９３Ｉ；Ａ１１９Ｓ；Ｄ３７７Ｙ；Ｓ３７Ｐ；Ｔ２４７Ｉ；Ａ１５６Ｓ；Ｄ１２８Ｙ；Ｐ１９９Ｌ；Ｒ１９５Ｉ；Ｐ２０７Ｌ；Ｅ６２Ｖ；Ｒ２０９Ｔ；Ｔ３６２Ｉ；Ｇ１８Ｃ；Ｔ２４Ｎ；Ｒ１８５Ｃ；Ｓ１８０Ｉ；Ｍ２３４Ｉ；Ｑ９Ｈ；Ｐ３８３Ｌ；Ａ３５Ｓ；Ｐ３８３Ｓ；Ｄ３４８Ｈ；Ｋ３７４Ｎ；Ｒ３２Ｈ；Ｓ３２７Ｌ；Ｇ１７９Ｃ；Ｇ２３８Ｃ；Ａ５５Ｓ；Ｓ１９０Ｇ；Ｈ３００Ｙ；Ａ１１９Ｖ；Ｄ１４４Ｙ；Ｌ１３９Ｆ；Ｐ１９９Ｓ；Ｐ３４４Ｓ；Ｐ６Ｌ；Ｒ２０３Ｋ；Ｐ３６４Ｌ；Ｒ２０９Ｉ；Ｓ１８８Ｐ；Ａ３５Ｖ；Ｋ３８７Ｎ；Ｐ１２２Ｌ；Ｒ１９１Ｃ；Ｒ１９５Ｋ；Ｔ３９１Ｉ；Ａ２５２Ｓ；Ｑ４１８Ｌ；Ｔ２７１Ｉ；Ｔ３２５Ｉ；Ｇ１８Ｖ；Ｌ１６１Ｆ；Ｑ２８９Ｈ；Ｒ２０３Ｓ；Ｐ１６２Ｌ；Ｄ３４０Ｎ；Ｋ３７３Ｎ；Ｐ１６８Ｑ；Ａ２１１Ｖ；Ｄ３Ｌ；Ｇ２１２Ｖ；Ｋ３７０Ｎ；Ｐ１５１Ｌ；Ｔ３３４Ｉ；Ａ３５９Ｓ；Ｇ３４Ｗ；Ｐ６７Ｔ；Ｒ２０３Ｍ；Ｄ１４４Ｎ；Ｒ１９１Ｌ；Ｓ２３２Ｉ；Ｄ４０２Ｙ；Ｐ１６８Ｓ；Ｓ１８７Ｌ；Ｔ３６６Ｉ；Ａ１５２Ｓ；Ａ３８１Ｔ；Ｎ１４０Ｔ；Ｔ１９８Ｉ；Ａ２５１Ｖ；Ａ３９８Ｖ；Ａ９０Ｓ；Ｄ３４８Ｙ；Ｄ３７７Ｇ；Ｇ２０４Ｒ；Ｇ２４３Ｃ；Ｇ３４Ｅ；Ｑ２２９Ｈ；Ｒ１８５Ｌ；Ｔ２４Ｉ；Ｔ３７９Ｉ；Ａ１３４Ｖ；Ｎ１９６Ｉ；Ｐ３６５Ｓ；Ｑ３８４Ｈ；Ｒ２７６Ｉ；Ｓ２３５Ｆ；Ｄ２１６Ａ；Ｍ２１０Ｉ；Ｍ３２２Ｉ；Ｐ２０Ｓ；Ｑ３８９Ｈ；Ｒ２０９欠失；又はＶ２４６Ｉ；及びこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ１タンパク質において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｍ８５；Ｄ７５Ｅ；Ｇ８２欠失；Ｖ８４欠失；Ｐ８０欠失；Ｈ８３欠失；Ｖ８６欠失；Ｈ８１欠失；Ｅ８７欠失；Ｌ８８欠失；Ｋ１４１欠失；Ａ７９欠失；Ｖ８９欠失；Ｖ５６Ｉ；Ｒ１２４Ｃ；Ｄ７５Ｇ；Ａ９０欠失；Ｙ１１８Ｃ；Ｄ１３９Ｎ；Ｙ１３６欠失；Ｇ３０Ｄ；Ｒ２４Ｃ；Ｄ１３９Ｙ；Ｅ３７Ｋ；Ｈ４５Ｙ；Ｈ１１０Ｙ；Ｇ５２Ｓ；Ｉ７１Ｖ；Ｄ１５６欠失；Ａ７６Ｔ；Ｅ３７Ｄ；Ｓ１３５欠失；Ｓ１６６Ｇ；Ａ１３８Ｔ；Ｆ１５７欠失；Ｇ４９Ｃ；Ｍ８５Ｉ；又はＤ１４４Ａ；及びこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ１０タンパク質において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｄ６４Ｅ；Ｐ１３６Ｓ；Ａ１０４Ｖ；Ａ３２Ｖ；Ｔ１２Ｉ；Ｔ１１１Ｉ；Ｐ８４Ｓ；Ｔ５１Ｉ；Ｉ５５Ｖ；Ｔ１０２Ｉ；又はＴ５１Ａ；及びこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２変異体は、ｎｓｐ１２タンパク質において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｐ３２３Ｌ；Ｔ１４１Ｉ；Ａ４４９Ｖ；Ｓ４３４Ｆ；Ｍ６６６Ｉ；Ｈ６１３Ｙ；Ｓ６４７Ｉ；Ｍ３８０Ｉ；Ｅ９２２Ｄ；Ｍ６２９Ｉ；Ｇ７７４Ｓ；Ｍ６０１Ｉ；Ｅ４３６Ｇ；Ｎ４９１Ｓ；Ｑ８２２Ｈ；Ａ４４３Ｖ；Ｔ８５Ｉ；Ａ４２３Ｖ；Ｍ４６３Ｉ；Ｔ２６Ｉ；Ａ６５６Ｔ；Ｍ６６８Ｉ；Ｔ８０６Ｉ；Ｔ２７６Ｍ；Ｔ８０１Ｎ；Ｖ５８８Ｌ；Ｋ２６７Ｎ；Ｖ８８０Ｉ；Ｋ７１８Ｒ；Ｌ５１４Ｆ；Ｆ４１５Ｓ；Ｔ２５２Ｎ；Ｙ３８Ｈ；Ｅ７４４Ｄ；Ｈ７５２Ｑ；Ｉ１７１Ｖ；Ｓ９１３Ｌ；Ａ５２６Ｖ；Ａ３８２Ｖ；Ｇ２２８Ｃ；Ｐ９４Ｌ；Ｅ８４Ｋ；Ｋ５９Ｎ；Ｐ８３０Ｓ；Ｔ９０８
Ｉ；Ｐ２１Ｓ；Ｄ８７９Ｙ；Ｇ１０８Ｄ；Ｋ７８０Ｎ；Ｒ２７９Ｓ；Ｄ２５８Ｙ；Ｔ２５９Ｉ；Ｋ２６３Ｎ；Ｄ２８４Ｙ；Ｑ２９２Ｈ；Ｔ２９３Ｉ；Ｎ２９７Ｓ；Ｖ２９９Ｆ；Ｄ３０４Ｙ；Ｔ３１９Ｉ；Ｆ３２１Ｌ；Ｐ３２８Ｓ；Ｖ３３０Ｅ；Ｉ３３３Ｔ；Ｇ３３７Ｃ；Ｔ３４４Ｉ；Ｙ３４６Ｈ；Ｌ３５１Ｐ；Ｖ３５４Ｌ；Ｑ３５７Ｈ；Ｅ３７０Ｇ；Ｌ３７２Ｆ；Ａ４００Ｓ；Ｔ４０２Ｉ；Ｖ４０５Ｆ；Ｖ４１０Ｉ；Ｄ４１８Ｎ；Ｋ４２６Ｎ；Ｋ４３０Ｎ；Ｖ４３５Ｆ；Ｑ４４４Ｈ；Ｄ４４５Ｇ；Ａ４４８Ｖ；Ｒ４５７Ｃ；Ｐ４６１Ｔ；Ｃ４６４Ｆ；Ｉ４６６Ｖ；Ｖ４７３Ｆ；Ｋ４７８Ｎ；Ｄ４８１Ｇ；Ｄ５１７Ｇ；Ｄ５２３Ｎ；Ａ５２９Ｖ；Ｐ５３７Ｓ；Ｓ５４９Ｎ；Ａ５５５Ｖ；Ｃ５６３Ｆ；Ｍ５６６Ｉ；Ａ５８１Ｔ；Ｇ５８４Ｖ；Ａ５８５Ｔ；Ｇ５９６Ｓ；Ｔ６０４Ｉ；Ｓ６０７Ｉ；Ｄ６０８Ｇ；Ｖ６０９Ｉ；Ｍ６１５Ｖ；Ｗ６１７Ｌ；Ｍ６２９Ｖ；Ｉ６３２Ｖ；Ｌ６３６Ｆ；Ｌ６３８Ｆ；Ａ６３９Ｖ；Ｔ６４３Ｉ；Ｔ６４４Ｍ；Ｌ６４８Ｆ；Ｖ６６７Ｉ；Ａ６９９Ｓ；Ｎ７１３Ｓ；Ｈ７２５；Ｎ７３４Ｔ；Ｄ７３６Ｎ；Ｖ７３７Ｆ；Ｔ７３９Ｉ；Ｖ７４２Ｍ；Ｎ７４３Ｓ；Ｍ７５６Ｉ；Ｌ７５８Ｉ；Ａ７７１Ｖ；Ｌ７７５Ｖ；Ａ７７７Ｔ；Ｋ７８０Ｔ；Ｆ７９３Ｌ；Ｔ８０１Ｉ；Ｔ８０３Ａ；Ｈ８１０Ｙ；Ｇ８２３Ｃ；Ｄ８２５Ｙ；Ｖ８２７Ａ；Ｙ８２８Ｈ；Ｖ８４８Ｌ；Ｔ８７０Ｉ；Ｋ８７１Ｒ；Ｎ８７４Ｄ；Ｑ８７５Ｒ；Ｅ８７６Ｄ；Ｈ８８２Ｙ；Ｈ８９２Ｙ；Ｄ９０１Ｙ；Ｍ９０６Ｉ；Ｎ９０９Ｄ；Ｔ９１２Ｎ；Ｐ９１８Ｓ；Ｅ９１９Ｄ；Ａ９２３Ｔ；Ｆ４８０Ｖ；Ｖ５５７Ｌ；Ｄ４８４Ｙ；又はＳ４３３Ｇ；及びこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ１３タンパク質において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｙ５４１Ｃ；Ｐ５０４Ｌ；Ａ１８Ｖ；Ｒ３９２Ｃ；Ｐ４７Ｌ；Ｓ４８５Ｌ；Ｌ２９７Ｐ；Ｈ２９０Ｙ；Ｔ１２７Ｉ；Ｌ１７６Ｆ；Ｖ１９３Ｉ；Ｖ５７０Ｌ；Ｄ２６０Ｙ；Ｖ４９Ｉ；Ｑ５１８Ｈ；Ｓ４６８Ｌ；Ａ５９８Ｖ；Ｄ２０４Ｙ；Ｓ７４Ｌ；Ｔ５８８Ｉ；Ｇ２０６Ｃ；Ｖ２２６Ｌ；Ｖ３４８Ｌ；Ｍ５７６Ｉ；Ａ３０２Ｄ；Ｐ５３Ｓ；Ｔ４８１Ｍ；Ｋ５２４Ｎ；Ａ３３８Ｖ；Ｐ４１９Ｓ；Ｖ４７９Ｆ；Ｐ７７Ｌ；Ｖ１６９Ｆ；Ｎ１２４Ｓ；Ｐ７８Ｓ；Ｓ８０Ｇ；Ｖ４９６Ｌ；Ａ４Ｖ；Ｔ４１３Ｉ；Ａ２９６Ｓ；Ａ３６８Ｓ；Ｋ４６０Ｒ；Ｌ２９７Ｆ；Ｐ１７２Ｓ；Ａ３０２Ｓ；Ｐ４０２Ｓ；Ｔ５３０Ｉ；Ｌ４２８Ｆ；Ｐ５０４Ｓ；Ａ３６８Ｖ；Ｄ４５８Ｙ；Ｐ３６４Ｓ；Ｓ７４Ｐ；Ｔ４１６Ａ；Ａ５６８Ｖ；Ｍ４７４Ｉ；Ｓ１６６Ｌ；Ｓ３５０Ｌ；Ｄ３４４Ｎ；Ｅ３４１Ｄ；Ｉ４３２Ｔ；Ｌ５８１Ｆ；Ｓ３８Ｌ；Ｔ２５０Ｉ；Ｙ２５３Ｈ；Ａ５０９Ｖ；Ｅ２４４Ｄ；Ｈ１６４Ｙ；Ｓ７４Ａ；Ｔ１４１Ｉ；Ｖ３５６Ｆ；Ｅ３１９Ｄ；Ｅ３６５Ｄ；Ｇ１７０Ｓ；Ｌ５２６Ｆ；Ｒ１５５Ｃ；又はＹ３９６Ｃ；及びこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ１４タンパク質において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ａ３２０Ｖ；Ｆ２３３Ｌ；Ｔ２５０Ｉ；Ｖ１８２Ｌ；Ａ２２５Ｖ；Ｒ２８９Ｃ；Ａ２７４Ｓ；Ｐ２４Ｌ；Ｉ１５０Ｔ；Ｓ３７４Ａ；Ｈ２６Ｙ；Ｌ１７７Ｆ；Ｌ１５７Ｆ；Ｔ１６Ｉ；Ａ４８２Ｖ；Ｐ２９７Ｓ；Ｖ１２０Ａ；Ｓ２５５Ｉ；Ｐ２０３Ｌ；Ａ２３欠失；Ｋ３１１Ｎ；Ｍ７２Ｉ；Ｖ２９０Ｆ；Ｆ４３１Ｌ；Ｋ３４９Ｎ；Ｍ５８Ｉ；Ｐ１４０Ｓ；Ｒ２０５Ｃ；Ｔ１９３Ａ；Ｌ４０９Ｆ；Ｐ４４３Ｓ；Ｙ２６０Ｃ；Ｄ３４５Ｇ；Ｅ２０４Ｄ；Ｒ１６３Ｃ；Ｒ８１Ｋ；Ｔ５２４Ｉ；Ｔ１１３Ｉ；Ｔ３１Ｉ；Ｌ４９３Ｆ；Ａ１１９Ｖ；Ｄ３４５Ｙ；Ｍ５０１Ｉ；Ａ３６０Ｖ；Ａ３７１Ｖ；Ｔ２０６Ｉ；Ｖ２８７Ｆ；Ａ３６０Ｓ；Ｉ７４Ｔ；Ｍ３１５Ｉ；Ｐ１４２Ｌ；又はＱ３４３Ｋ；及びこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ１５タンパク質において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｖ３２０Ｌ；Ａ２１７Ｖ；Ｖ２２Ｌ；Ｖ１７２Ｌ；Ｄ２１９Ｎ；Ｐ２０５Ｓ；Ｖ１２７Ｆ；Ｑ１９Ｈ；Ｍ２１８欠失；Ａ９２Ｖ；Ｄ２８２Ｇ；Ｉ２５２Ｖ；Ｔ３３Ｉ；Ｇ１２９Ｓ；Ｌ３３１Ｆ；Ａ８１Ｖ；Ｖ６９Ｌ；Ｓ３１２Ｆ；Ｔ３２５Ｉ；Ａ１７１Ｖ；Ｒ２０６Ｓ；Ｄ２７２Ｙ；Ｄ８７Ｎ；Ｓ２８８Ｆ；Ｋ１０９Ｒ；Ｐ２７０Ｓ；Ｐ６５Ｓ；Ｄ２６７Ｙ；Ｄ１２８Ｙ；Ｅ２１５Ｉ；Ｔ１４４Ｉ；Ｓ２
６１Ｌ；Ｓ２８７Ｌ；Ｔ１１２Ｉ；Ｅ２６０Ｋ；Ｐ２０５Ｌ；Ｓ１６１Ｉ；Ｖ６６Ｌ；Ｄ３９Ｙ；又はＴ１１４Ａ；又はこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ１６タンパク質において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｓ３３Ｒ；Ｋ１６０Ｒ；Ｐ１３４Ｓ；Ｑ２８Ｋ；Ｔ１９５Ｉ；Ｖ７８Ｇ；Ｔ３５Ｉ；Ｇ２６５Ｖ；Ｋ２４９Ｎ；Ａ２０４Ｓ；Ｋ１８２Ｎ；Ｒ２８７Ｉ；Ａ１８８Ｓ；Ａ１１６Ｖ；Ｔ１４０Ｉ；Ｌ１１１Ｆ；Ｍ２７０Ｔ；Ｒ２１６Ｎ；Ａ１８８Ｖ；Ａ３４Ｖ；Ｄ１０８Ｎ；Ｌ１６３Ｆ；Ｌ１６３Ｈ；Ｍ１７Ｉ；Ｔ９１Ｍ；Ａ２２６Ｓ；Ｇ７７Ｒ；Ｌ１２６Ｆ；Ｎ２９８Ｌ；Ｒ２１６Ｓ；Ｔ４８Ｉ；Ｑ２３８Ｈ；又はＲ２７９Ｋ；及びこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ２タンパク質において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｔ８５Ｉ；Ｐ５８５Ｓ；Ｉ５５９Ｖ；Ｄ２６８；Ｇ２１２Ｄ；Ｖ１９８Ｉ；Ｈ２３７Ｒ；Ｆ１０Ｌ；Ｇ３３９Ｓ；Ｔ１６６Ｉ；Ｒ２７Ｃ；Ｌ２７１Ｆ；Ｓ２１１Ｆ；Ｐ９１Ｓ；Ｇ１９９Ｅ；Ｔ３７１Ｉ；Ａ３３６Ｖ；Ｉ１２０Ｆ；Ｓ１２２Ｆ；Ａ４７６Ｖ；Ｓ１３８Ｌ；Ｖ４８０Ａ；Ｔ３８８Ｉ；Ｔ６３４Ｉ；Ｐ１２９Ｓ；Ｒ２１８Ｃ；Ｉ１８８Ｔ；Ｔ１７０Ｉ；Ｐ５６８Ｌ；Ｅ５７４Ａ；Ｉ３６７Ｖ；Ｈ２０８Ｙ；Ｓ９９Ｆ；Ｔ４２９Ｉ；Ａ３０６Ｖ；Ｍ４０５Ｖ；Ｐ１２９Ｌ；Ｒ２２２Ｃ；Ｔ４４Ｉ；Ｑ２７５Ｈ；Ｒ３８０Ｃ；Ａ３６０Ｖ；Ａ３６１Ｖ；Ｇ１１５Ｃ；Ｌ３５３Ｆ；Ｈ２３７Ｙ；Ｌ４６２Ｆ；Ｅ２６１Ｇ；Ｒ４Ｃ；Ｓ２６３Ｆ；Ｔ５７３Ｉ；Ａ３１８Ｖ；Ｇ２６２Ｖ；Ｐ６２４Ｌ；Ｓ４３０Ｌ；Ｔ４２２Ｉ；Ａ３５７Ｓ；Ｉ１００Ｖ；Ｅ２７２Ｇ；Ｌ４００Ｆ；Ａ１９２Ｖ；Ｄ４６４Ａ；Ｅ１７２Ｄ；Ｇ２６２Ｓ；Ｌ５０１Ｆ；Ｓ３６９Ｆ；Ｅ１７２Ｋ；Ｇ４６５Ｓ；Ｋ２１９Ｒ；Ａ４１１Ｖ；Ａ５２２Ｖ；Ｈ１９４Ｙ；Ｓ３２Ｌ；Ｆ４３７Ｌ；Ｐ１８１Ｓ；Ｐ４４６Ｌ；Ｇ１１５Ｖ；Ｈ５３２Ｙ；Ｎ９２Ｈ；Ｐ１３Ｓ；Ａ１５９Ｖ；Ａ１８４Ｓ；Ａ３０６Ｓ；Ｉ２７３Ｔ；Ｌ２７４Ｆ；Ｐ１３Ｌ；Ｒ３７０Ｈ；Ｔ２２３Ｉ；Ｔ５９０Ｉ；Ｅ４５３Ｄ；Ｈ１４５Ｙ；Ｋ６１８Ｎ；Ｓ３０１Ｆ；Ｔ１５３Ｍ；Ｖ２４４Ｉ；Ｖ５３０Ｉ；Ａ１２７Ｖ；Ｌ２４Ｆ；Ｐ１９１Ｌ；Ｑ１８２Ｌ；Ｓ１９６Ｌ；Ｓ２４８Ｇ；Ｓ３７８Ｆ；Ｔ１３９Ｉ；Ｔ４３４Ｉ；Ａ２０５Ｖ；Ａ３７５Ｖ；Ａ４１１Ｓ；Ｃ５１Ｙ；Ｆ３００Ｌ；Ｍ１３５Ｔ；Ｐ５６８Ｓ；Ｑ４９６Ｈ；Ｓ３４８Ｐ；Ｔ４１２Ｉ；Ｔ５２８Ｉ；Ｔ５４７Ｉ；Ｖ４４７Ｆ；又はＶ５７７Ｉ；及びこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ３タンパク質において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ａ５８Ｔ；Ｔ１１９８Ｋ；Ｔ４２８Ｉ；Ｐ１５３Ｌ；Ｓ１１９７Ｒ；Ｄ２１８Ｅ；Ｓ１４２４Ｆ；Ａ１４３１Ｖ；Ｓ１２８５Ｆ；Ｐ７４Ｌ；Ｑ１８８４Ｈ；Ｐ１３２６Ｌ；Ｌ１２２１Ｆ；Ｐ１４１Ｓ；Ｐ１１０３Ｓ；Ｓ１２６Ｌ；Ｙ９１６Ｈ；Ｌ５５７Ｆ；Ｅ３９１Ｄ；Ａ１３１１Ｖ；Ｓ６５０Ｆ；Ｐ１１０３Ｌ；Ｙ９５２Ｈ；Ｐ３４０Ｓ；Ａ５３４Ｖ；Ｐ１７８７Ｓ；Ｌ１７９１Ｆ；Ｎ１５８７Ｓ；Ｓ３７１Ｎ；Ｋ１６９３Ｎ；Ｇ２８２Ｖ；Ｐ２７８Ｓ；Ｔ１３３５Ｉ；Ａ１７１１Ｖ；Ｋ１９Ｒ；Ａ９９４Ｄ；Ｋ１３２５Ｒ；Ｐ８２２Ｌ；Ｋ４１２Ｎ；Ａ４６５Ｖ；Ｔ１００４Ｉ；Ｔ８０８Ｉ；Ｇ４８９Ｄ；Ｓ１６９９Ｆ；Ｍ１４３６Ｖ；Ｓ１２６５Ｒ；Ｖ１７６８Ｇ；Ａ２３１Ｖ；Ｍ９５１Ｉ；Ｋ３８４Ｎ；Ｔ１２８８Ｉ；Ｑ９６６Ｈ；Ｒ１６１４Ｋ；Ｔ１０３６Ｉ；Ｔ１３０６Ｉ；Ａ１１７９Ｖ；Ｐ３９５Ｌ；Ｎ１７８５Ｄ；Ｐ６７９Ｌ；Ｓ１６６Ｇ；Ａ１７６９Ｖ；Ｔ１８１Ｉ；Ｌ１７１８Ｆ；Ｐ８２２Ｓ；Ｔ１０２２Ｉ；Ａ１３８１Ｖ；Ａ６０２Ｔ；Ｉ１７２０Ｖ；Ｋ８３７Ｎ；Ｔ７３Ｉ；Ａ１０３３Ｖ；Ｓ１２０４；Ｃ１２２３Ｙ；Ｐ３８９Ｌ；Ｔ３９８Ａ；Ｍ１４４１Ｉ；Ｍ４９４Ｉ；Ｔ１３０３Ｉ；Ｔ１８１Ａ；Ｐ１２２８Ｌ；Ｒ１１３５Ｋ；Ｖ２６７Ｆ；Ａ１８８３Ｖ；Ａ６５５Ｖ；Ｓ１２９６Ｆ；Ｔ６８６Ｉ；Ｌ１９８Ｉ；Ｐ１４０３Ｓ；Ｌ７８１Ｆ；Ｔ１０４６Ａ；Ａ１２１５Ｖ；Ｅ３７４Ｄ；Ｉ２０５欠失；Ｖ４７７Ｆ；Ｅ３２４Ｋ；Ｉ７０７Ｖ；Ｐ１０９Ｌ；Ｐ１５５８Ｌ；Ｐ７４Ｓ；Ｓ１２１２Ｌ；Ｓ１８０７Ｆ；Ｔ８１９Ｉ；Ｔ８６４Ｉ；
Ｈ１０００Ｙ；Ｐ３４０Ｌ；Ｓ６９７Ｆ；Ｔ１１８９Ｉ；Ａ４８０Ｖ；Ｄ７２９Ｙ；Ｋ１７７１Ｒ；Ｓ１７１７Ｌ；Ｔ７４９Ｉ；Ｍ８２９Ｉ；Ｑ１７２Ｒ；Ｔ１４８２Ｉ；Ａ１３９５Ｖ；Ｉ３８５Ｔ；Ｍ５６０Ｉ；Ｓ１２０６Ｌ；Ｓ１６９９Ｐ；Ｔ１２６９Ｉ；Ｔ７７９Ｉ；Ｖ１３１５Ｉ；Ｖ１７９５Ｆ；Ｖ３２５Ｆ；Ａ１８９２Ｖ；Ａ５７９Ｖ；Ｅ４９３Ｇ；Ｈ１２７４Ｙ；Ｓ１４６７Ｆ；Ｔ１０６３Ｉ；Ｔ３５０Ｉ；Ｖ６１Ｆ；Ａ１７３６Ｖ；Ｋ１８０４Ｎ；Ｒ６４６Ｗ；Ｔ５８３Ｉ；Ｔ６１１Ｉ；Ｖ１２４３Ｉ；Ｖ１９０Ｉ；Ａ４１Ｖ；Ｈ２９０Ｙ；Ｈ２９５Ｙ；Ｈ３４２Ｙ；Ｌ１２４４Ｆ；Ｑ１２８Ｈ；Ｖ１６７３Ｉ；Ａ１３０５Ｖ；Ａ１５２６Ｓ；Ｅ９４８Ｋ；Ｌ７２Ｆ；Ｐ１２５Ｓ；Ｐ４０２Ｔ；Ａ１７６６Ｖ；Ｄ１２１４Ｎ；Ｅ１２７１Ｄ；Ｇ１４４０Ｄ；Ｇ２８３Ｄ；Ｋ１２１１Ｎ；Ｋ９０２Ｎ；Ｋ９４５Ｎ；Ｌ１８３９Ｓ；Ｌ３１２Ｆ；Ｎ１２６３Ｓ；Ｐ１２９２Ｓ；Ｓ１６７０Ｆ；Ｓ７４３Ａ；Ｔ７７１Ｉ；Ｖ１９３６Ｉ；Ａ１２６２Ｖ；Ａ１３２１Ｖ；Ａ３５８Ｖ；Ａ４１Ｔ；Ｃ５５Ｙ；Ｇ１２７３Ｓ；Ｋ４６３Ｅ；Ｋ４９７Ｑ；Ｐ１０４４Ｓ；Ｒ３０Ｋ；Ｓ１３７５Ｆ；Ｓ１６８２Ｆ；Ｔ１３３Ｉ；Ｔ１３４８Ｉ；４６５Ｉ；Ｔ１８３０Ｉ；Ｔ２３７Ｉ；Ｖ１２４８Ｌ；Ａ２２５Ｖ；Ａ４９６Ｖ；Ｇ１２１７Ｒ；Ｉ１８１６Ｔ；Ｌ９５６Ｉ；Ｎ１３６９Ｔ；Ｎ５０６Ｓ；Ｐ１５３Ｓ；Ｐ２Ｌ；Ｔ１２７５Ｉ；Ｔ１４５９Ｉ；Ｖ１２３４Ｍ；Ｅ５９５Ｄ；Ｆ９０Ｌ；Ｇ１５８５Ｓ；Ｈ１３０７Ｙ；Ｉ１４０９Ｖ；Ｌ１０３４Ｖ；Ｌ１３２８Ｆ；Ｌ２９２Ｆ；Ｎ１２６４；Ｐ１３２６Ｔ；Ｓ１１９７Ｇ；Ｔ１４５６Ｉ；Ｔ６４Ｉ；Ｔ７０３Ｉ；Ｔ７２０Ｉ；Ｔ８２０Ｉ；Ｖ１２２９Ｆ；Ｖ２３４Ｉ；Ａ１２７９Ｖ；Ａ３３３Ｖ；Ａ５４Ｓ；Ｄ１１２１Ｇ；Ｄ１７６１Ｎ；Ｅ７３１Ｄ；Ｉ１６７２Ｔ；Ｉ７８９Ｖ；Ｋ１０３７Ｒ；Ｋ４８７Ｎ；Ｌ１４２Ｆ；Ｎ１１７７Ｈ；Ｐ１２２８Ｓ；Ｐ７２３Ｓ；Ｑ１８０Ｈ；Ｑ４７４Ｒ；Ｑ９４０Ｌ；Ｓ３７０Ｌ；Ｔ１１８０Ｉ；Ｔ２７５Ｉ；Ｔ４２２Ｉ；Ｔ５２６Ｉ；Ｔ７２４Ｉ；Ｖ１４３４Ｇ；又はＶ２０７Ｌ；又はこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ４タンパク質において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｆ３０８Ｙ；Ｔ２９５Ｉ；Ｍ３３Ｉ；Ａ３０７Ｖ；Ａ４５７Ｖ；Ｇ３０９Ｃ；Ｌ３６０Ｆ；Ａ２３１Ｖ；Ｈ３１３Ｙ；Ｋ３９９Ｅ；Ｖ２０Ｆ；Ｓ１３７Ｌ；Ｓ３４Ｆ；Ａ３８０Ｖ；Ｈ４７０Ｙ；Ｔ２０４Ｉ；Ｓ３３６Ｌ；Ｌ２６４Ｆ；Ｌ４３８Ｆ；Ｍ３３Ｌ；Ｓ２０９Ｆ；Ｃ２９６Ｓ；Ｌ４７５Ｉ；Ｇ７９Ｖ；Ｔ３２７Ｎ；Ｔ３５０Ｉ；Ｌ２０６Ｆ；Ｍ３２４Ｉ；Ｅ２３０Ｇ；Ｌ４３６欠失；Ｔ２３７Ｉ；Ｔ４９２Ｉ；Ａ２６０Ｖ；Ａ４４６Ｖ；Ｍ４５８Ｉ；Ｓ３９５Ｇ；Ｓ４８１Ｌ；Ｈ３６Ｙ；Ｔ７３Ｉ；Ｌ３２３Ｆ；Ｌ３４９Ｆ；Ｓ５９Ｆ；Ｔ２１４Ｉ；又はＴ６０Ｉ；及びこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ５タンパク質において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｇ１５Ｓ；Ｄ２４８Ｅ；Ｋ９０Ｒ；Ｌ８９Ｆ；Ａ２６６Ｖ；Ｐ１０８Ｓ；Ａ７０Ｔ；Ａ１２９Ｖ；Ｔ４５Ｉ；Ｇ７１Ｓ；Ｌ７５Ｆ；Ａ１９１Ｖ；Ｌ２２０Ｆ；Ｎ２７４Ｄ；Ｌ６７Ｆ；Ｐ２４１Ｌ；Ｋ２３６Ｒ；Ｖ１５７Ｌ；Ｋ６１Ｒ；Ｐ１８４Ｓ；Ｓ６２Ｙ；Ｔ２１Ｉ；Ｌ５０Ｆ；Ｐ１０８Ｌ；Ｓ２５４Ｆ；Ｔ９３Ｉ；Ａ２５５Ｖ；Ａ９４Ｖ；Ｐ１３２Ｓ；Ａ２３４Ｖ；Ａ２６０Ｖ；Ｒ６０Ｃ；Ｐ９６Ｌ；Ｖ２４７Ｆ；又はＴ１９９Ｉ；及びこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ６タンパク質において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｌ３７Ｆ；Ｇ２７７Ｓ；Ａ４６Ｖ；Ｌ７５Ｆ；Ｆ３７欠失；Ｔ１０Ｉ；Ｖ１４９Ｆ；Ｌ２６０Ｆ；Ｑ２０８Ｈ；Ｍ８３Ｉ；Ａ１３６Ｖ；Ｖ１４５Ｉ；Ｎ１５６Ｄ；Ｍ８６Ｉ；Ｙ１５３Ｃ；Ｇ１８８Ｖ；Ｌ２３０Ｉ；Ｆ３４欠失；Ｉ１８９Ｖ；Ｒ２３３Ｈ；Ｖ１１４Ａ；Ｌ３３Ｆ；Ａ２８７Ｖ；Ｈ１１Ｙ；Ａ２８７Ｔ；Ａ５１Ｖ；Ｇ１８８Ｓ；Ｉ１６２Ｔ；Ｍ１２６Ｖ；Ｍ１８３Ｉ；Ｎ４０Ｙ；Ｓ１０４；Ｆ３５Ｌ；Ｍ５８Ｌ；又はＶ８４Ｆ；及びこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ７タンパク質において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｓ２５Ｌ；Ｓ２６Ｆ；Ｌ７１Ｆ；Ｓ１５Ｔ；Ｍ７５Ｉ；又はＮ７８Ｓ；及びこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ８タンパク質において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｍ１２９Ｉ；Ｉ１５６Ｖ；Ｔ１４５Ｉ；Ｒ５１Ｃ；Ｔ１２３Ｉ；Ｌ９５Ｆ；Ｔ８９Ｉ；Ｐ１３３Ｓ；Ｓ４１Ｆ；Ｋ３７Ｎ；Ｔ１４１Ｍ；Ｖ３４Ｆ；Ｒ５１Ｌ；Ａ１４Ｔ；Ａ７４Ｖ；Ｉ１０７Ｖ；Ａ１６Ｖ；Ｐ１０Ｓ；Ａ１９４Ｖ；Ｄ３０Ｇ；Ａ１５２Ｖ；又はＴ１８７Ｉ；及びこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ｎｓｐ９タンパク質において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｔ７７Ｉ；Ｔ１０９Ｉ；Ｌ４２Ｆ；Ｔ３４Ｉ；Ｔ１９Ｉ；Ｍ１０１Ｖ；Ｔ６２Ｉ；又はＴ１９Ｋ；及びこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ＯＲＦ１０のタンパク質生成物において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｌ１７Ｐ；Ａ２８Ｖ；Ｐ１０Ｓ；Ｉ４Ｌ；Ｓ２３Ｆ；Ｒ２４Ｃ；＊３９Ｑ；Ｑ２９終止；Ｙ１４Ｃ；Ｒ２０Ｉ；又はＡ８Ｖ；及びこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ＯＲＦ３ａのタンパク質生成物において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｑ５７Ｈ；Ｇ２５１Ｖ；Ｖ１３Ｌ；Ｇ１９６Ｖ；Ａ５４Ｓ；Ａ９９Ｖ；Ｈ９３Ｙ；Ｔ１４Ｉ；Ｌ４６Ｆ；Ｑ１８５Ｈ；Ｔ１７５Ｉ；Ｑ２１３Ｋ；Ｌ１０８Ｆ；Ｋ６１Ｎ；Ｙ２６４Ｃ；Ａ７２Ｓ；Ｔ１５１Ｉ；Ａ２３Ｓ；Ｇ２２４Ｃ；Ｋ６７Ｎ；Ｓ１７１Ｌ；Ｗ６９Ｌ；Ｈ７８Ｙ；Ｋ１３６Ｅ；Ｌ８６Ｆ；Ｗ１３１Ｃ；Ｌ１４７Ｆ；Ｓ５８Ｎ；Ｙ９１Ｈ；Ｉ６３Ｔ；Ｄ１５５Ｙ；Ｇ１７２Ｃ；Ｐ２４０Ｌ；Ｙ１８９Ｃ；Ｗ１３１Ｒ；ＫＮ１３６ＮＹ；Ｔ２２３Ｉ；Ｇ１００Ｃ；Ｓ１９５Ｙ；Ｖ１１２Ｆ；Ｗ１３１Ｌ；Ｇ４４Ｖ；Ｄ２７Ｈ；Ｇ１７４Ｃ；Ｋ２１Ｎ；Ｓ１６５Ｆ；Ｌ６５Ｆ；Ｔ２２９Ｉ；Ｔ８９Ｉ；Ｓ７４Ｆ；Ａ９９Ｓ；Ｇ２５４Ｒ；Ｈ２０４Ｎ；Ｋ７５Ｎ；Ｆ４３Ｌ；Ｌ５３Ｆ；Ｑ３８Ｐ；Ｓ２６Ｌ；Ｓ４０Ｌ；Ｍ２６０Ｉ；Ｖ２５６欠失；Ｋ１６Ｎ；Ｑ２１８Ｒ；Ｓ２５３Ｐ；Ｖ１６３Ｌ；Ｗ６９Ｃ；Ａ２３Ｖ；Ｌ４１Ｆ；Ｌ１０６Ｆ；Ｖ５５Ｆ；Ｖ８８Ａ；Ａ９９Ｄ；Ｅ２３９Ｄ；Ｌ５２Ｆ；Ｔ２４Ｉ；Ａ３１Ｔ；Ｄ２７Ｙ；Ｉ１８６Ｖ；Ｌ７３Ｆ；Ｐ１０４Ｌ；Ｄ２２Ｙ；Ｆ１１４Ｖ；Ｌ９５Ｆ；Ｐ２４０Ｓ；Ｐ４２Ｌ；Ｔ２６８Ｍ；又はＴ３２Ｉ；及びこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ＯＲＦ６のタンパク質生成物において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｉ３３Ｔ；Ｗ２７Ｌ；Ｄ５３Ｇ；Ｆ２２欠失；Ｐ５７Ｌ；Ｄ６１Ｙ；Ｄ６１Ｌ；Ｋ４２Ｎ；Ｄ５３Ｙ；Ｈ３Ｙ；Ｉ３２Ｔ；又はＲ２０Ｓ；又はこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ＯＲＦ７ａのタンパク質生成物において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｓ８１Ｌ；Ａ８Ｔ；Ｌ９６Ｆ；Ａ５０Ｖ；Ｖ１０４Ｆ；Ｑ６２終止；Ｓ８３Ｌ；Ｅ１６Ｄ；Ｔ１４Ｉ；Ｔ２８Ｉ；Ｖ９３Ｆ；Ｇ３８Ｖ；Ｈ４７Ｙ；Ｔ３９Ｉ；Ｔ１２０Ｓ；Ｑ６２欠失；Ｑ６２Ｌ；Ｓ３７Ｔ；Ｖ１０４；Ｐ３４Ｓ；Ｐ９９Ｌ；Ｔ１２０Ｉ；Ｖ１０８Ｌ；Ｈ７３Ｙ；Ｖ２４Ｆ；Ｖ２９Ｌ；Ａ１３Ｔ；又はＬ５Ｆ；又はこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ＯＲＦ７ｂのタンパク質生成物において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｃ４１Ｆ；Ｔ４０Ｉ；Ａ４３Ｖ；Ｌ１１Ｆ；Ｓ３１Ｌ；Ｃ４１欠失；Ｈ４２；Ｈ４２Ｌ；Ｓ５Ｌ；Ｌ２０Ｆ；Ｌ３２Ｆ；Ｅ３３終止；Ａ１５Ｓ；又はＦ１３欠失；及びこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、ＯＲＦ８のタンパク質生成物において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｅ１１０終止；Ｇ６６欠失；Ｓ６９Ｌ；Ｔ１１Ｉ；Ｆ１０４Ｌ；Ｆ１２０Ｌ；Ｇ８Ｒ；Ｐ３８Ｓ；Ｄ１１９Ｅ；Ｉ１０Ｓ；又はＩ３９Ｖ；及びこれらの組合せ。
幾つかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体は、スパイクタンパク質において以下の突然変異の１つ以上を含有する：Ｄ６１４Ｇ；Ｄ９３６Ｙ；Ｐ１２６３Ｌ；Ｌ５Ｆ；Ｎ４３９Ｋ；Ｒ２１Ｉ；Ｄ８３９Ｙ；Ｌ５４Ｆ；Ａ８７９Ｓ；Ｌ１８Ｆ；Ｆ１１２１Ｌ；Ｒ８４７Ｋ；Ｔ４７８Ｉ；Ａ８２９Ｔ；Ｑ６７５Ｈ；Ｓ４７７Ｎ；Ｈ４９Ｙ；Ｔ２９Ｉ；Ｇ７６９Ｖ；Ｇ１１２４Ｖ；Ｖ１１７６Ｆ；Ｋ１０７３Ｎ；Ｐ４７９Ｓ；Ｓ１２５２Ｐ；Ｙ１４５欠失；Ｅ５８３Ｄ；Ｒ２１４Ｌ；Ａ１０２０Ｖ；Ｑ１２０８Ｈ；Ｄ２１５Ｇ；Ｈ１４６Ｙ；Ｓ９８Ｆ；Ｔ９５Ｉ；Ｇ１２１９Ｃ；Ａ８４６Ｖ；Ｉ１９７Ｖ；Ｒ１０２Ｉ；Ｖ３６７Ｆ；Ｔ５７２Ｉ；Ａ１０７８Ｓ；Ａ８３１Ｖ；Ｐ１１６２Ｌ；Ｔ７３Ｉ；Ａ８４５Ｓ；Ｇ１２１９Ｖ；Ｈ２４５Ｙ；Ｌ８Ｖ；Ｑ６７５Ｒ；Ｓ２５４Ｆ；Ｖ４８３Ａ；Ｑ６７７Ｈ；Ｄ１３８Ｈ；Ｄ８０Ｙ；Ｍ１２３７Ｔ；Ｄ１１４６Ｈ；Ｅ６５４Ｄ；Ｈ６５５Ｙ；Ｓ５０Ｌ；Ｓ９３９Ｆ；Ｓ９４３Ｐ；Ｇ４８５Ｒ；Ｑ６１３Ｈ；Ｔ７６Ｉ；Ｖ３４１Ｉ；Ｍ１５３Ｉ；Ｓ２２１Ｌ；Ｔ８５９Ｉ；Ｗ２５８Ｌ；Ｌ２４２Ｆ；Ｐ６８１Ｌ；Ｖ２８９Ｉ；Ａ５２０Ｓ；Ｖ１１０４Ｌ；Ｖ１２２８Ｌ；Ｌ１７６Ｆ；Ｍ１２３７Ｉ；Ｔ３０７Ｉ；Ｔ７１６Ｉ；Ｌ１４１；Ｍ１２２９Ｉ；Ａ１０８７Ｓ；Ｐ２６Ｓ；Ｐ３３０Ｓ；Ｐ３８４Ｌ；Ｒ７６５Ｌ；Ｓ９４０Ｆ；Ｔ３２３Ｉ；Ｖ８２６Ｌ；Ｅ１２０２Ｑ；Ｌ１２０３Ｆ；Ｌ６１１Ｆ；Ｖ６１５Ｉ；Ａ２６２Ｓ；Ａ５２２Ｖ；Ａ６８８Ｖ；Ａ７０６Ｖ；Ａ８９２Ｓ；Ｅ５５４Ｄ；Ｑ８３６Ｈ；Ｔ１０２７Ｉ；Ｔ２２Ｉ；Ａ２２２Ｖ；Ａ２７Ｓ；Ａ６２６Ｖ；Ｃ１２４７Ｆ；Ｋ１１９１Ｎ；Ｍ７３１Ｉ；Ｐ２６Ｌ；Ｓ１１４７Ｌ；Ｓ１２５２Ｆ；Ｓ２５５Ｆ；Ｖ１２６４Ｌ；Ｖ３０８Ｌ；Ｄ８０Ａ；Ｉ６７０Ｌ；Ｐ２５１Ｌ；Ｐ６３１Ｓ；＊１２７４Ｑ；Ａ３４４Ｓ；Ａ７７１Ｓ；Ａ８７９Ｔ；Ｄ１０８４Ｙ；Ｄ２５３Ｇ；Ｈ１１０１Ｙ；Ｌ１２００Ｆ；Ｑ１４Ｈ；Ｑ２３９Ｋ；Ａ６２３Ｖ；Ｄ２１５Ｙ；Ｅ１１５０Ｄ；Ｇ４７６Ｓ；Ｋ７７Ｍ；Ｍ１７７Ｉ；Ｐ８１２Ｓ；Ｓ７０４Ｌ；Ｔ５１Ｉ；Ｔ５４７Ｉ；Ｔ７９１Ｉ；Ｖ１１２２Ｌ；Ｙ１４５Ｈ；Ｄ５７４Ｙ；Ｇ１４２Ｄ；Ｇ１８１Ｖ；Ｉ８３４Ｔ；Ｎ３７０Ｓ；Ｐ８１２Ｌ；Ｓ１２Ｆ；Ｔ７９１Ｐ；Ｖ９０Ｆ；Ｗ１５２Ｌ；Ａ２９２Ｓ；Ａ５７０Ｖ；Ａ６４７Ｓ；Ａ８４５Ｖ；Ｄ１１６３Ｙ；Ｇ１８１Ｒ；Ｌ８４Ｉ；Ｌ９３８Ｆ；Ｐ１１４３Ｌ；Ｐ８０９Ｓ；Ｒ７８Ｍ；Ｔ１１６０Ｉ；Ｖ１１３３Ｆ；Ｖ２１３Ｌ；Ｖ６１５Ｆ；Ａ８３１Ｖ；Ｄ８３９Ｙ；Ｄ８３９Ｎ；Ｄ８３９Ｅ；Ｓ９４３Ｐ；Ｐ１２６３Ｌ；又はＶ６２２Ｆ；及びこれらの組合せ。
医薬組成物及び剤形
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、それを必要とする宿主、通例ヒトにおいてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療のために有効量で投与することができる。一実施形態では、上記化合物は、化合物１Ａ若しくは化合物３Ａ、又はその薬学的に許容可能な塩、例えば、化合物２Ａ若しくは化合物４Ａである。一実施形態では、上記化合物は、化合物１Ｂ若しくは化合物３Ｂ、又はその薬学的に許容可能な塩、例えば、化合物２Ｂ若しくは化合物４Ｂである。
化合物又はその塩は、純粋な（neat）化学物質として提供してもよいが、より一般には、ＣＯＶＩＤ－１９の治療を必要とする宿主、通例ヒトにとって有効な量を含む医薬組成物として投与される。このため、一実施形態では、本開示は、ＣＯＶＩＤ－１９の治療のための有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と少なくと
も１つの薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を唯一の活性剤として、又は代替的な実施形態では、少なくとも１つの付加的な活性剤と組み合わせて含有し得る。
式Ｉの化合物（化合物１、１Ａ又は１Ｂを含むが、これらに限定されない）、式ＩＩ（化合物３、３Ａ又は３Ｂを含むが、これらに限定されない）、式ＩＩＩ（式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＩＩｄ、式ＩＩＩｅ又は式ＩＩＩｆを含む）、式ＩＶ（式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶｄ、式ＩＶｅ又は式ＩＶｆを含む）、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩ、又はその薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に配合することができる。経口剤形が、場合によっては投与の容易さ及び有利な患者コンプライアンスの見込みのために選択される。一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野で既知であり、下で更に説明する錠剤又は丸薬等の固体剤形で提供される。腸溶性経口錠剤を、経口投与経路での化合物の生物学的利用能を高めるために使用することもできる。医薬組成物（製剤）は経口、非経口、静脈内、吸入、筋肉内、局所、経皮、口腔（buccal：バッカル）、皮下、坐剤経路、又は鼻内噴霧送達経路を含む他の経路によって投与することができる。
一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を静脈内投与する。非限定的な一実施形態では、本発明の化合物を５５０ｍｇ／日の負荷用量及び２７５ｍｇ／日の維持用量で静脈内投与する。一実施形態では、負荷用量を１回投与し、維持用量を少なくとも３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間又は１２日間にわたって１日２回投与する。非限定的な一実施形態では、静脈内負荷用量は５５０ｍｇ／日の化合物１（すなわち、６００ｍｇ／日の化合物１のヘミ硫酸塩）であり、維持用量は２７５ｍｇ／日（すなわち、３００ｍｇ／日のヘミ硫酸塩）である。
効果的な剤形は、選ばれる特定の作用物質の生物学的利用能／薬物動態及び患者における疾患の重症度によって決まる。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、例えば１つ以上の錠剤、カプセル剤、注射剤、静脈内製剤、懸濁剤、液剤、エマルジョン剤、インプラント、粒子、スフェア（spheres：球体）、クリーム剤、軟膏剤
、坐剤、吸入形、経皮形、バッカル形、舌下形、局所形、ゲル形、粘膜形等で投与することができる。
静脈内及び筋肉内製剤は、滅菌生理食塩水中で投与されることが多い。当業者は、製剤を水又は別のビヒクルにより可溶性にするために変更することができ、例えば、これは若干の変更（塩製剤、エステル化等）によって容易に達成することができる。
ここで企図される医薬組成物は、下で更に説明する担体を任意に含む。担体は、治療される患者への投与に適しているように十分に高い純度及び十分に低い毒性を有する必要がある。担体は不活性であっても、又は独自の薬効を有していてもよい。化合物と共に用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たり実用的な量の投与される物質を提供するのに十分である。代表的な担体としては、溶媒、希釈剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、酸化防止剤、懸濁化剤、湿潤剤、粘性剤、等張化剤、安定剤及びそれらの組合せが挙げられる。幾つかの実施形態では、担体は水性担体である。
１つ以上の粘性剤を、所望に応じて組成物の粘度を増大させるために医薬組成物に添加することができる。有用な粘性剤の例としては、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボマー、ポリアクリル酸、セルロース誘導体、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デキストリン、多糖、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール（部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルを含む）、ポリ酢酸ビニル、それらの誘導体及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
投与のための液剤、懸濁剤又はエマルジョン剤は、選択された投与に適したｐＨを維持するのに必要とされる有効量の緩衝剤で緩衝化してもよい。好適な緩衝剤は当業者に既知である。有用な緩衝剤の幾つかの例は、酢酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩緩衝剤である。
本発明による医薬組成物を調製するために、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、従来の製薬配合技術によって薬学的に許容可能な担体と混ぜ、１回量を得ることができる。担体は、例えば、経口又は非経口の投与に望ましい調剤形態に応じて多様な形態をとってもよい。
経口剤形への医薬組成物の調製において、通常の薬学的媒質のいずれを使用してもよい。したがって、懸濁液、エリキシル剤及び溶液等の液体経口調剤に対し、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤等を含む好適な担体及び添加物を使用してもよい。散剤、錠剤、カプセル剤等の固体経口調剤、及び坐剤等の固形調剤に対し、デンプン、デキストロース等の糖担体、マンニトール、ラクトース、及び関連する担体、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を含む、好適な担体及び添加剤を使用してもよい。所望に応じて、錠剤又はカプセル剤は、標準的な技術によって腸溶性であってもよく、徐放性であってもよい。これらの剤形の使用は、患者における化合物の生物学的利用能を著しく増強し得る。
非経口製剤について、担体は、通常、無菌の水又は塩化ナトリウム水溶液を含むが、分散液を補助するものを含む他の成分を含んでもよい。滅菌水が無菌として使用され維持されることになっている場合、当然に、組成物及び担体も滅菌されなければならない。また、注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤等を利用してもよい。
また、薬学的に許容可能な担体を産生するため、リポソーム懸濁液（ウイルス性抗原に標的化されたリポソームを含む）を従来の方法によって作製してもよい。これは、本発明によるヌクレオシド化合物の遊離ヌクレオシド、アシル／アルキルヌクレオシド又はリン酸エステルプロドラッグの形態の送達に適切な場合がある。
本開示で挙げられる量及び重量は、典型的には、遊離形（すなわち、非塩形、水和物形、又は溶媒和物形）を指す。本明細書に記載される典型的な値は、遊離形の同等物、すなわち、遊離形が投与される場合と同様の量を表す。塩が投与される場合に、塩と遊離形との間の分子量比に対して量を計算する必要がある。
本発明による薬学的に許容可能な製剤中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の量は、ＣＯＶＩＤ－１９の治療、ＣＯＶＩＤ－１９の可能性の低下、又はＣＯＶＩＤ－１９、若しくはウイルスのために二次的に生じる病態、病状及び／又は合併症を含むその二次的影響の抑制、軽減及び／又は解消の所望の結果を達成するのに有効な量である。非限定的な実施形態では、医薬剤形中の本化合物の治療有効量は、例えば
１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上の範囲であり得る。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、例えば非限定的な実施形態では、患者における作用物質の薬物動態に応じて１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ（患者）～約１５ｍｇ／ｋｇ（患者）の範囲の量で投与することができる。
本明細書に記載される剤形中の活性化合物の重量は、他に特に指定のない限り、化合物の遊離形態又は塩形態のいずれかに関するものである。例えば、およそ６００ｍｇの化合物２は、およそ５５０ｍｇの化合物１に相当する。
或る特定の実施形態では、医薬組成物は、単位剤形に約１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ又は約４００ｍｇ～約４５０ｍｇの式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含有する剤形である。
或る特定の実施形態では、医薬組成物は、単位剤形に最大約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ又はそれ以上の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含有する剤形、例えば固体剤形である。
或る特定の実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、例えば化合物１又は化合物２は、初期用量（すなわち負荷用量）に続く、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３５０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４５０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５５０ｍｇ、少なくとも約６５０ｍｇ又は少なくとも約７５０ｍｇの維持用量で投与され、この用量は１日１回又は２回与えられる。一実施形態では、負荷用量は、維持用量よりも約１．５倍高く、約２倍高く、約２．５倍高く又は３倍高い。一実施形態では、初回維持用量の前に負荷用量を１回、２回、３回、４回又はそれ以上投与する。
一実施形態では、医薬組成物は、単位剤形に少なくとも５００ｍｇ、少なくとも５５０ｍｇ、６００ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、少なくとも１０００ｍｇ、少なくとも１１００ｍｇ、少なくとも１２００ｍｇ、少なくとも１３００ｍｇ、少なくとも１４００ｍｇ又は少なくとも１５００ｍｇの式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含有する剤形、例えば固体剤形である。
或る特定の実施形態では、医薬組成物、例えば固体剤形は、少なくとも約４５０ｍｇ、５５０ｍｇ、６５０ｍｇ、７５０ｍｇ又は８５０ｍｇの化合物１又は化合物３を含有する
。一実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５５０ｍｇ又は少なくとも約６００ｍｇの化合物１又は化合物３を含有し、組成物を１日２回投与する。一実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約５５０ｍｇの化合物１を含有し、医薬組成物を１日２回投与する。一実施形態では、医薬組成物を少なくとも約９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１１００ｍｇ又は１２００ｍｇの化合物１の初期用量（すなわち負荷用量）に続く、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４５０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５５０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ又は少なくとも約６５０ｍｇの化合物１の用量で１日２回投与する。一実施形態では、医薬組成物を少なくとも約１１００ｍｇの化合物１の初期用量（すなわち負荷用量）に続く、少なくとも約４５０ｍｇ、５５０ｍｇ、６５０ｍｇ、７５０ｍｇ又は８５０ｍｇの化合物１の用量で１日２回投与する。一実施形態では、医薬組成物を少なくとも約１１００ｍｇの化合物１の初期用量（すなわち負荷用量）に続く、少なくとも約５５０ｍｇの化合物１の用量で１日２回投与する。一実施形態では、維持用量を約４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間又はそれ以上にわたって投与する。一実施形態では、化合物１は化合物１Ａである。一実施形態では、化合物１は化合物１Ｂである。
一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の式Ｉ：
Figure 2023116646000301
 の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、治療を必要とするヒトにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療のために投与し、化合物を以下のスケジュールに従って投与する：
（ｉ）１日での１１００ｍｇの遊離塩基の単回負荷用量に続く、
（ｉｉ）１日当たり５５０ｍｇの遊離塩基の維持用量。
一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の式：
Figure 2023116646000302
 の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、治療を必要とするヒトにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療のために投与し、化合物を以下のスケジュールに従って投与する：
（ｉ）１日での１１００ｍｇの遊離塩基の単回負荷用量に続く、
（ｉｉ）１日当たり５５０ｍｇの遊離塩基の維持用量。
一実施形態では、任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の式：
Figure 2023116646000303
 の化合物を、治療を必要とするヒトにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療のために投与し、化合物を以下のスケジュールに従って投与する：
（ｉ）１日での１２００ｍｇの塩の単回負荷用量に続く、
（ｉｉ）１日当たり６００ｍｇの塩の維持用量。
或る特定の実施形態では、医薬組成物、例えば固体剤形は、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は８００ｍｇの化合物２又は化合物４を含有する。一実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ又は少なくとも約７００ｍｇの化合物２又は化合物４を含有し、組成物を１日２回投与する。一実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約６００ｍｇの化合物２を含有し、医薬組成物を１日２回投与する。一実施形態では、医薬組成物を少なくとも約９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ又は１３００ｍｇの化合物２の初期用量（すなわち負荷用量）に続く、少なくとも約４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は８００ｍｇの化合物２の用量で１日１回、２回又は３回投与する。一実施形態では、医薬組成物を少なくとも約１０００ｍｇ、１２００ｍｇ又は１４００ｍｇの化合物２の初期用量（すなわち負荷用量）に続く、少なくとも約６００ｍｇの化合物２の用量で１日２回投与する。一実施形態では、医薬組成物を少なくとも約１２００ｍｇの化合物２の初期用量（すなわち負荷用量）に続く、少なくとも約４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は８００ｍｇの化合物２の用量で１日２回投与する。一実施形態では、医薬組成物を少なくとも約１２００ｍｇの化合物２の初期用量（すなわち負荷用量）に続く、少なくとも約６００ｍｇの化合物２の用量で１日２回投与する。一実施形態では、維持用量を約４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間又はそれ以上にわたって投与する。一実施形態では、化合物２は化合物２Ａである。一実施形態では、化合物２は化合物１Ｂである。
或る特定の実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を少なくとも５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、２週間、３週間、１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月又はそれ以上にわたって投与する。一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を１日１回、２回、３回又はそれ以上投与する。一実施形態では、これを１日２回経口投与する。
本発明の目的について、本発明による組成物の予防的又は阻止的な有効量は、概して上記の範囲に含まれ、医療供給者の最良の判断で決定され得る。一実施形態では、本発明の化合物は、感染を防ぐためにウイルスのリスクが増大する季節に限って投与されるか、又は例えば旅行若しくは曝露の前、最中及び／又は後に投与することができる。
治療有効量が、治療すべき感染又は病状、その重症度、用いられる治療計画、用いられ
る作用物質の薬物動態、及び治療される患者又は被験体（動物又はヒト）によって異なり、かかる治療量が主治医又は専門家によって決定され得ることが当業者には認識される。
固体剤形
本発明の一態様は、任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の式Ｉ（化合物１、１Ａ、１Ｂ、２、２Ａ又は２Ｂを含むが、これらに限定されない）、式ＩＩ（化合物３を含むが、これに限定されない）、式ＩＩＩ（式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＩＩｄ、式ＩＩＩｅ又は式ＩＩＩｆを含む）、式ＩＶ（式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶｄ、式ＩＶｅ又は式ＩＶｆを含む）、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む固体剤形である。
一実施形態では、固体剤形は式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の噴霧乾燥固体分散体を含み、組成物は経口送達に適している。別の実施形態では、固体剤形は式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の顆粒積層（granulo layered）固体分散体であり、組成物は経口送達に適している。
また、他の実施形態では、固体分散体は、コポビドン、ポロキサマー、及びＨＰＭＣ－ＡＳから選択される少なくとも１つの賦形剤を含む。一実施形態では、ポロキサマーはポロキサマー４０７であるか、又はポロキサマー４０７を含み得るポロキサマーの混合物である。一実施形態では、ＨＰＭＣ－ＡＳはＨＰＭＣ－ＡＳ－Ｌである。
また、他の実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩から作製された固体剤形は、以下の１以上の賦形剤を含む：ホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；ジアシルグリセロールスクシネート；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の脂肪アルコール；ポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル；パルミチン酸又はオレイン酸等の界面活性脂肪酸；脂肪酸；脂肪酸モノグリセリド；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸アミド；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（商標）８５）グリココレート；ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（商標）２０）；ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（商標）２０）；ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（商標）６０）；ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（商標）６５）；ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）；ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（商標）８５）；ポリオキシエチレンモノステアレート；サーファクチン；ポロキサマー；ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）；カルディオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；ジセチルホスフェート；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシル－アミン；アセチルパルミテート；グリセロールリシノレエート；ヘキサデシルステアレート；イソプロピルミリステート；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００－ホスファチジルエタノールアミン；ポリ（エチレングリコール）４００－モノステアレート；リン脂質；高い界面活性剤特性を有する合成及び／又は天然の洗浄剤；デオキシコレート；シクロデキストリン；カオトロピック塩（chaotropic salt）；イオンペアリング剤；グルコース、フ
ルクトース、ガラクトース、リボース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロ
ース、セロビオース、マンノース、キシロース、アラビノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、及びノイラミン酸；プルラン、セルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシセルロース（ＨＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、デキストラン、シクロデキストラン、グリコーゲン、ヒドロキシエチルデンプン、カラギーナン、グリコン、アミロース、キトサン、Ｎ，Ｏ－カルボキシメチルキトサン、アルギン及びアルギン酸、デンプン、キチン、イヌリン、コンニャク、グルコマンナン、パスツラン（pustulan）、ヘパリン、ヒアルロン酸、カードラン、及びキサンタン、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、及びラクチトール、プルロニックポリマー、ポリエチレン、ポリカーボネート（例えばポリ（１，３－ジオキサン－２オン））、ポリ無水物（例えばポリ（セバシン酸無水物））、フマル酸ポリプロピル、ポリアミド（例えばポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酸（例えばポリ（（β－ヒドロキシアルカノエート）））、ポリ（オルトエステル）、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリウレア、ポリスチレン、及びポリアミン、ポリリジン、ポリリジン－ＰＥＧ共重合体、及びポリ（エチレンイミン）、ポリ（エチレンイミン）－ＰＥＧ共重合体、グリセロールモノカプリロカプレート、プロピレングリコール、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートとしても知られる）、ゼラチン、二酸化チタン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体（ＰＥＯ／ＰＰＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）。
また、他の実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩から作製された固体剤形は、次の１以上の界面活性剤を含む：ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシプロピレングリコール、デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシド、ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノール、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、グリセロールアルキルエステル、グリセリルラウレート、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ドデシルジメチルアミンオキシド、及びポロキサマー。ポロキサマーの例としては、ポロキサマーの１８８、２３７、３３８及び４０７が挙げられる。これらのポロキサマーは、商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）（ニュージャージー州マウントオリーブのBASFから入手可能）で入手可能であり、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ－６８、Ｆ－８７、Ｆ－１０８及びＦ－１２７にそれぞれ対応する。ポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ－６８に対応する）は、約７０００Ｄａ～約１００００Ｄａ、又は約８０００Ｄａ～約９０００Ｄａ、又は約８４００Ｄａの平均分子量を有するブロック共重合体である。ポロキサマー２３７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ－８７に対応する）は、約６０００Ｄａ～約９０００Ｄａ、又は約６５００Ｄａ～約８０００Ｄａ、又は約７７００Ｄａの平均分子量を有するブロック共重合体である。ポロキサマー３３８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ－１０８に対応する）は、約１２０００Ｄａ～約１８０００Ｄａ、又は約１３０００Ｄａ～約１５０００Ｄａ、又は約１４６００Ｄａの平均分子量を有するブロック共重合体である。ポロキサマー４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ－１２７に対応する）は、約Ｅ１０１ Ｐ５６ Ｅ１０１～約Ｅ１０６ Ｐ７０ Ｅ１０６、又は約Ｅ１０１ Ｐ５６Ｅ１０１、又は約Ｅ１０６ Ｐ７０ Ｅ１０６の比率にて、約１００００Ｄａ～約１５０００Ｄａ、又は約１２０００Ｄａ～約１４０００Ｄａ、又は約１２０００Ｄａ～約１３０００Ｄａ、又は約１２６００Ｄａの平均分子量を有する、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレントリブロック共重合体である。
また、更に他の実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩から作製される固体剤形は、以下の１以上の界面活性剤を含む：ポリ酢酸ビニル、コール酸ナトリウム塩、ジオクチルスルホスクシネートナトリウム、ヘキサデシルトリメチル臭化アンモニウム、サポニン、糖エステル、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘシリーズ、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル、オキシエチレンとオキシプロピレンのブロック共重合体、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシノレート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブオイル、グリセリルモノラウレート、トウモロコシ油、綿実油及びヒマワリ種子油。
代替的な実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩から作製される固体剤形は、溶媒又は乾式造粒法を含み、その後、任意に、圧縮又は圧密、噴霧乾燥、ナノ懸濁液処理、ホットメルト押し出し、押し出し／球形化（spheronization）、成形、球形化、積層（例えば噴霧積層懸濁液又は溶液）等が続くプロセスによって作製される。かかる技術の例としては、適切なパンチ及び金型を使用する直接圧縮（例えば、ここで、パンチ及び金型は好適な打錠機に適合される）；顆粒へと乾燥される湿った粒子を形成する、高剪断造粒機等の好適な造粒設備を使用する湿式造粒法；造粒に続いて適切なパンチ及び金型を使用する圧縮（ここでパンチ及び金型は好適な打錠機に適合される）；所望の長さに切断される、又は重力及び摩滅の下で長さに分断される、円筒状の押出物を形成する湿った塊の押し出し；押出／球形化（ここでは押出物が球状粒子へと丸められ、球形化によって密度が高められる）；コンベンションパン（convention pan）又はウースター（Wurster）カラム等の技術を使用する、不活性コアに対する懸濁液又は溶液の
噴霧積層；圧縮ユニットに適合された好適な型を使用する射出成形又は圧縮成形等が挙げられる。
例示的な崩壊剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ナトリウムクロスカルメロース）、粉末セルロース、キトサン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（sodium starch glycolate）、部分アルファ化デンプン、アルファ化デンプン、デンプ
ン、カルボキシメチルデンプンナトリウム（sodium carboxymethyl starch）等、又はそ
れらの組合せが挙げられる。
例示的な滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、軽油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリカで処理したジメチルジクロロシラン、タルク、又はそれらの組合せが挙げられる。
本明細書に記載される剤形コアは、被覆されて被覆錠剤をもたらしてもよい。剤形コアは、機能性若しくは非機能性のコーティング、又は機能性コーティングと非機能性コーティングとの組合せで被覆されてもよい。「機能性コーティング」としては、全組成物の放
出特性を変更する錠剤コーティング、例えば徐放性又は遅延放出性のコーティングが挙げられる。「非機能性コーティング」としては、機能性コーティングでないコーティング、例えば化粧用コーティングが挙げられる。非機能性コーティングは、初期溶解、水和、コーティングの穿孔等により、活性剤の放出に対して幾らか影響を及ぼす可能性があるが、非被覆組成物からの大きなずれとは見なされない。また、非機能性コーティングは、薬学的有効成分を含む被覆されていない組成物の味をマスキングすることができる。コーティングは、遮光物質、光吸収物質、又は遮光物質と光吸収物質とを含んでもよい。
例示的なポリメタクリレートとしては、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルの共重合体、例えば、ａ．ポリ（ブチルメタクリレート、（２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）１：２：１（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｅ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＥＰＯ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｅ １２．５；ＣＡＳ番号２４９３８－１６－７）等のアミノメタクリレート共重合体ＵＳＰ／ＮＦ；ｂ．ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）１：１（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ３０ Ｄ－５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ１００－５５、ＥＡＳＴＡＣＲＹＬ ３０Ｄ、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ ＭＡＥ ３０Ｄ ＡＮＤ ３０ＤＰ；ＣＡＳ番号２５２１２－８８－８）；ｃ．ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １２．５及び１２．５Ｐ；メタクリル酸共重合体としても知られる、タイプＡ ＮＦ；ＣＡＳ番号２５８０６－１５－１）；ｄ．ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｓ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｓ
１２．５及び１２．５Ｐ；ＣＡＳ番号２５０８６－１５－１）；ｅ．ポリ（メチルアクリレート、メチルメタクリレート、メタクリル酸）７：３：１（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ
ＦＳ ３０ Ｄ；ＣＡＳ番号２６９３６－２４－３）；ｆ．ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２又は１：２：０．１（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴＳ ＲＬ １００、ＲＬ ＰＯ、ＲＬ ３０ Ｄ、ＲＬ １２．５、ＲＳ １００、ＲＳ ＰＯ、ＲＳ ３０ Ｄ又はＲＳ
１２．５；ＣＡＳ番号３３４３４－２４－１）；ｇ．ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ ＮＥ ３０ Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ４０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０Ｄ；ＣＡＳ番号９０１０－８８－２）等、又はそれらの組合せが挙げられる。
好適なアルキルセルロースとしては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース等、又はそれらの組合せが挙げられる。例示的な水系エチルセルロースコーティング剤としては、ペンシルベニア州フィラデルフィアのFMCから入手可能な、ラウリル硫酸ナトリウ
ム及びセチルアルコールを更に含む３０％分散体であるＡＱＵＡＣＯＡＴ；ペンシルベニア州ウェストポイントのColorconから入手可能な、安定化剤又は他の被覆成分（例えばオレイン酸アンモニウム、セバシン酸ジブチル、コロイド状無水シリカ、中鎖トリグリセリド等）を更に含む２５％分散体であるＳＵＲＥＬＥＡＳＥ；ミシガン州ミッドランドのAqualon又はDow Chemical Coから入手可能なエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ）が挙げられる。当業者は、他のアルキルセルロースポリマーを含む他のセルロースポリマーが、エチルセルロースの一部又は全てを代替し得ることを十分に理解する。
機能性コーティングを作製するのに使用され得る他の好適な材料としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）；酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）；ポリ酢酸ビニルフタレート；中性又は合成のワックス、脂肪アルコール（ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチル等、又は具体的にはセトステアリルアルコール）、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ－、ジ－、及びトリ－グリセリド）を含む脂肪酸、硬化油脂、炭化水素、通常のワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、炭化水素骨格を有する疎水性及び親水性の材料、又はそれらの組合せが挙げられる。好適なワックスとしては、ミツロウ、グリコワックス（glycowax）、キャスターワック
ス（castor wax）、カルナウバロウ、マイクロクリスタリンワックス、キャンデリア、及びワックス様物質、例えば、室温で通常固体であり約３０℃～約１００℃の融点を有する材料、又はそれらの組合せが挙げられる。
他の実施形態では、機能性コーティングは、消化可能な長鎖（例えばＣ８～Ｃ５０、具体的にはＣ１２～Ｃ４０）の置換又は非置換の炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物油及び植物油、ワックス、又はそれらの組合せを含んでもよい。約２５℃～約９０℃の融点を有する炭化水素を使用してもよい。具体的には、長鎖炭化水素材料である脂肪（脂肪族）アルコールを使用することができる。
コーティングは、任意に、可塑剤、安定化剤、水溶性成分（例えば孔形成剤）、抗タッキング剤（例えばタルク）、界面活性剤等、又はそれらの組合せ等の追加の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでもよい。
機能性コーティングは、機能性コーティングの放出特性に影響する放出改変剤を含む場合がある。放出改変剤は、例えば、孔形成剤又はマトリクス崩壊剤として機能し得る。放出改変剤は、有機又は無機であってもよく、使用される環境においてコーティングから溶解、抽出、又は浸出され得る材料を含む。放出改変剤は、セルロースエーテル、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート等の他のセルロース化合物；ポビドン；ポリビニルアルコール；胃溶性のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ ３０Ｄ、ｐＨ感受性のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ ５５、Ｌ １００、Ｓ １００、若しくはＬ １００－５５等のアクリルポリマー；又はそれらの組合せを含む、１以上の親水性ポリマーを含んでもよい。他の例示的な放出改変剤としては、ポビドン；サッカリド（例えばラクトース等）；ステアリン酸金属；無機塩（例えば第二リン酸カルシウム、塩化ナトリウム等）；ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１４５０等）；糖アルコール（例えばソルビトール、マンニトール等）；アルカリアルキル硫酸塩（例えばラウリル硫酸ナトリウム）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリソルベート）；又はそれらの組合せが挙げられる。例示的なマトリクス崩壊剤としては、不水溶性の有機材料又は無機材料が挙げられる。セルロース、エチルセルロース等のセルロースエーテル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース及び酢酸プロピオン酸セルロース等のセルロースエステル、並びにデンプンを含むがこれらに限定されない有機ポリマーは、マトリクス崩壊剤として機能し得る。無機崩壊剤の例としては、リン酸一カルシウム、リン酸二カルシウム、及びリン酸三カルシウム等の多くのカルシウム塩、シリカ、及びタルクが挙げられる。
上記コーティング剤は、コーティングの物理的性質を改善するため、任意に可塑剤を含んでもよい。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を有し、通常の被覆条件下で可撓性フィルムを形成しないことから、コーティング材料として使用する前にエチルセルロースに可塑剤を添加することが有利な場合がある。一般に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量はポリマーの濃度に基づき、例えば、ポリマーに応じて約１％～約２００％であってもよいが、多くの場合、ポリマーの約１重量％～約１００重量％である。しかしながら、可塑剤の濃度を日常的な実験によって決定することができる。
エチルセルロース及び他のセルロースに対する可塑剤の例としては、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン等の可塑剤、又はそれらの組合せが挙げられるが、他の不水溶性可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油等）を使用することができる。
アクリルポリマーに対する可塑剤の例としては、クエン酸トリエチルＮＦ、クエン酸ト
リブチル等のクエン酸エステル、フタル酸ジブチル、１，２－プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、トリアセチン、又はそれらの組合せが挙げられるが、他の可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油等）を使用することができる。
好適な方法を使用して、剤形コアの表面にコーティング材料を塗布することができる。単純コアセルベーション若しくは複合コアセルベーション、界面重合法、液中乾燥法、熱ゲル化法及びイオンゲル化法、噴霧乾燥、噴霧冷却（spray chilling：スプレーチリング）、流動床式コーティング、パンコーティング、又は静電成膜等のプロセスを使用してもよい。
或る特定の実施形態では、任意の中間コーティングを剤形コアと外部コーティングの間に使用する。かかる中間コーティングを使用して、外部コーティングに使用される材料から活性剤若しくはコアサブユニットの他の成分を保護するか、又は他の特性を提供することができる。例示的な中間コーティングとしては、典型的には水溶性成膜ポリマーが挙げられる。かかる中間コーティングは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド等、又はそれらの組合せ等の成膜ポリマーと、可塑剤とを含んでもよい。可塑剤を使用して脆性を減少させ、引張強さ及び弾性を高めることができる。例示的な可塑剤としては、ポリエチレングリコールプロピレングリコール及びグリセリンが挙げられる。
併用療法及び交互療法（Alternation Therapy）
本明細書に記載される化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩は、ＣＯＶＩＤ患者に対する最新の標準治療に加えて、又は医療提供者が患者に有益であるとみなす任意の他の化合物若しくは療法と組み合わせて若しくは交互に投与することができる。併用療法及び／又は交互療法は治療的、補助的又は姑息的であり得る。
ＣＯＶＩＤ患者が疾患の様々なステージを経る可能性があり、患者が呈する又は進む疾患ステージに基づいて標準治療が異なり得ることが認められている。ＣＯＶＩＤは、免疫系と凝固系との「クロストーク」の発生に関して注目すべきものである。疾患が進行するにつれ、患者が免疫系による過剰反応を開始する場合があり、これがサイトカインストームを含む多数の深刻な影響を引き起こす恐れがある。免疫系と凝固系とのクロストークにより、患者の呼吸器系、脳、心臓及び他の器官を含む身体の様々な部位に凝固が生じる可能性がある。多数の血塊がＣＯＶＩＤ患者の全身に観察され、抗凝固剤療法が必要とされた。これらの血塊は、治療されず、疾患が軽減されなければ長期的又は更には永久的な損傷を引き起こす恐れがあると考えられる。
より具体的には、ＣＯＶＩＤ－１９は、一般的な３つの疾患ステージ：ステージ１（初期感染）、ステージ２（肺段階）及びステージ３（過剰炎症段階／サイトカインストーム）を経て進行すると記載されている。
ステージ１は、非特異的な、軽度であることが多い症状を特徴とする。ウイルス複製が起こり、本明細書に記載される化合物を、おそらくは別の抗ウイルス療法と組み合わせて又は交互に用いた即時の治療を開始することが適切である。ウイルスに対する先天性免疫応答を増強させるためにインターフェロン－βを投与してもよい。したがって、一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、インターフェロン－β及び／又は付加的な抗ウイルス薬と組み合わせて又は交互に有効量で使用する。亜鉛補給物及び／又はビタミンＣが、このステージで又は疾患が進行してから投与される
場合もある。
ＣＯＶＩＤ－１９のステージ２は、患者に急性低酸素性呼吸不全が生じ得る肺段階である。実際に、ＣＯＶＩＤ－１９の主な臓器不全は、低酸素性呼吸不全である。ステロイド、例えばデキサメタゾンによる適度な免疫抑制が、急性低酸素性呼吸不全の患者及び／又は機械換気下の患者に対して有益であり得ることが示されている。一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、グルココルチコイドであり得るコルチコステロイドと組み合わせて有効量で使用する。非限定的な例は、ブデソニド（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ ＥＣ）、ベタメタゾン（Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ）、プレドニゾン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ Ｉｎｔｅｎｓｏｌ）、プレドニゾロン（Ｏｒａｐｒｅｄ、Ｐｒｅｌｏｎｅ）、トリアムシノロン（Ａｒｉｓｔｏｓｐａｎ Ｉｎｔｒａ－Ａｒｔｉｃｕｌａｒ、Ａｒｉｓｔｏｓｐａｎ Ｉｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌ、Ｋｅｎａｌｏｇ）、メチルプレドニゾロン（Ｍｅｄｒｏｌ、Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ、Ｓｏｌｕ－Ｍｅｄｒｏｌ）、ヒドロコルチゾン、又はデキサメタゾン（Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ Ｉｎｔｅｎｓｏｌ、ＤｅｘＰａｋ １０ Ｄａｙ、ＤｅｘＰａｋ １３ Ｄａｙ、ＤｅｘＰａｋ ６ Ｄａｙ）である。
ＮＳ５Ｂ阻害剤レムデシビルは、ＣＯＶＩＤ－１９患者に与えた場合に種々の結果をもたらした。レムデシビルは、通例１日３回、病院内で静脈注射によってしか投与することができないため、軽度ないし中等度のＣＯＶＩＤ－１９患者には不適切である。一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、全体的な抗ウイルス効果を増幅するためにレムデシビルと組み合わせて又は交互に投与する。
疾患の最終ステージであるステージ３は、小さな血栓が血流中に発生する病状である進行性の播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）を特徴とする。このステージは、多臓器不全（例えば血管拡張性ショック、心筋炎）を含む場合もある。多くの患者がＣＯＶＩＤ－１９感染のこの重篤なステージに対して「サイトカインストーム」という形で反応することも認められている。ＤＩＣとサイトカインストームとの間には双方向の相乗関係があるようである。ＤＩＣに対処するために、例えば間接トロンビン阻害剤又は直接経口抗凝固薬（「ＤＯＡＣ」）であり得る抗凝固薬を患者に投与することが多い。非限定的な例は、低分子量ヘパリン、ワルファリン、ビバリルジン（Ａｎｇｉｏｍａｘ）、リバーロキサバン（Ｘａｒｅｌｔｏ）、ダビガトラン（Ｐｒａｄａｘａ）、アピキサバン（Ｅｌｉｑｕｉｓ）又はエドキサバン（Ｌｉｘｉａｎａ）である。一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を抗凝固療法と組み合わせて又は交互に投与する。ＣＯＶＩＤ患者における一部の凝固の重症例では、ＴＰＡ（組織プラスミノーゲン活性化因子）を投与することができる。
サイトカインであるインターロイキン－６（ＩＬ－６）の高いレベルがＣＯＶＩＤ－１９患者における呼吸不全及び死亡の前触れであることが認められている。サイトカインストームを引き起こし得る、この免疫応答の急上昇を治療するために、ＩＬ－６を標的とするモノクローナル抗体、医薬阻害剤、又はＩＬ－６と分解を媒介するタンパク質との両方に結合する二重特異性化合物等のタンパク質分解誘導薬（protein degrader）を患者に投与することができる。抗体の例としては、トシリズマブ、サリルマブ、シルツキシマブ、オロキズマブ及びクラザキズマブが挙げられる。一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、トシリズマブ又はサリルマブと組み合わせて又は交互に投与する。過剰反応している免疫系の治療に使用される免疫抑制薬の付加的な
非限定的な例としては、ヤヌスキナーゼ阻害剤（トファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ））、カルシニューリン阻害剤（シクロスポリン（Ｎｅｏｒａｌ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ、ＳａｎｇＣｙａ））、タクロリムス（Ａｓｔａｇｒａｆ ＸＬ、Ｅｎｖａｒｓｕｓ ＸＲ、Ｐｒｏｇｒａｆ）、ｍＴＯＲ阻害剤（シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ）、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ））、及びＩＭＤＨ阻害剤（アザチオプリン（Ａｚａｓａｎ、Ｉｍｕｒａｎ）、レフルノミド（Ａｒａｖａ）、ミコフェノール酸（ＣｅｌｌＣｅｐｔ、Ｍｙｆｏｒｔｉｃ））が挙げられる。追加の抗体及びバイオ医薬品としては、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、セルトリズマブ（Ｃｉｍｚｉａ）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、イキセキズマブ（Ｔａｌｔｚ）、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、セクキヌマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）、ベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ）、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ）、及びダクリズマブ（Ｚｉｎｂｒｙｔａ）が挙げられる。
ＩＬ－１は、ＩＬ－６及び他の炎症性サイトカインの産生を妨げる。ＣＯＶＩＤ患者が過剰炎症応答を低減するために抗ＩＬ－１療法、例えばアナキンラの静脈内投与によって治療される場合もある。抗ＩＬ－１療法は概して、例えば標的化モノクローナル抗体、医薬阻害剤、又はＩＬ－１と分解を媒介するタンパク質との両方に結合する二重特異性化合物等のタンパク質分解誘導薬であり得る。
ＣＯＶＩＤの患者は、細菌性肺炎を引き起こし得るウイルス性肺炎を発症することが多い。重度のＣＯＶＩＤ－１９の患者は、敗血症又は「敗血性ショック」を患う場合もある。ＣＯＶＩＤに続発する細菌性肺炎又は敗血症の治療としては、抗生物質、例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン又はロキシスロマイシンを含むマクロライド抗生物質の投与が挙げられる。付加的な抗生物質としては、アモキシシリン、ドキシサイクリン、セファレキシン、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、アモキシシリン、クラブラン酸又はレボフロキサシンが挙げられる。このため、一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を抗生物質、例えばアジスロマイシンと組み合わせて又は交互に投与する。これらの抗生物質の一部、例えばアジスロマイシンは、独立した抗炎症特性を有する。かかる薬物は、ＣＯＶＩＤ患者に対する抗炎症剤として使用することができ、二次的細菌感染に対する治療効果を有する場合もある。
ＣＯＶＩＤ－１９に感染した患者の治療における特有の課題は、患者が最長で５日間、１０日間若しくは更には１４日間、又はそれ以上にわたって機械換気を必要とする場合の比較的長期間にわたる鎮静の必要性である。この治療時の持続的な疼痛に対して鎮痛薬を連続的に追加することができ、持続的な不安に対して鎮静剤を連続的に追加することができる。鎮痛薬の非限定的な例としては、アセトアミノフェン、ケタミン、及びＰＲＮオピオイド（ヒドロモルホン、フェンタニル、及びモルヒネ）が挙げられる。鎮静剤の非限定的な例としては、メラトニン、鎮静作用が優勢な特性を有する非定型抗精神病薬（オランザピン、クエチアピン）、プロポフォール又はデクスメデトミジン、ハロペリドール、及びフェノバルビタールが挙げられる。一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩をアセトアミノフェン、ケタミン、ヒドロモルホン、フェンタニル又はモルヒネ等の鎮痛剤と組み合わせて又は交互に投与する。一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩をメラトニン、オランザピン、クエチアピン、プロポフォール、デクスメデトミジン、ハロペリドール又はフェノバル
ビタール等の鎮静剤と組み合わせて又は交互に投与する。
ＣＯＶＩＤ－１９に対する被験薬としては、クロロキン及びヒドロキシクロロキンが挙げられる。一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ若しくは式ＸＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、クロロキン又はヒドロキシクロロキンと組み合わせて又は交互に投与する。
以前にＨＩＶに対して認可されたロピナビル又はリトナビル等のプロテアーゼ阻害剤を投与することもできる。
ＣＯＶＩＤ患者の治療に使用することができる付加的な薬物としては、ファビピラビル、フィンゴリモド（Ｇｉｌｅｎｙａ）、メチルプレドニゾロン、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、アクテムラ（トシリズマブ）、ウミフェノビル、ロサルタン、並びにＲＥＧＮ３０４８及びＲＥＧＮ３０５１のモノクローナル抗体の組合せ、又はリバビリンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの薬物又はワクチンはいずれも、本明細書に提示される活性化合物と組み合わせて又は交互に、かかる化合物の影響を受けやすいウイルス感染の治療に使用することができる。
一実施形態では、本発明の化合物は、ｍＲＮＡ－１２７３（Moderna, Inc.）、ＡＺＤ
－１２２２（AstraZeneca及びオックスフォード大学）、ＢＮＴ１６２（Pfizer及びBioNTech）、ＣｏｒｏｎａＶａｃ（Sinovac）、ＮＶＸ－ＣｏＶ ２３７２（NovoVax）、ＳＣ
Ｂ－２０１９（Sanofi及びGSK）、ＺｙＣｏＶ－Ｄ（Zydus Cadila）及びＣｏＶａｘｉｎ
（Bharat Biotech）を含むが、これらに限定されない抗コロナウイルスワクチン療法と組み合わせて有効量で使用される。別の実施形態では、本発明の化合物は、受動的抗体療法又は回復期血漿療法と組み合わせて有効量で使用される。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は絶えず突然変異しているため、毒性及び伝播速度が増大する可能性がある。ウイルスの薬物耐性変異株が長期にわたる抗ウイルス剤での治療後に出現する恐れがある。薬物耐性は、ウイルス複製に使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって生じ得る。ＲＮＡウイルス感染に対する薬物の有効性は、或る特定の場合では、化合物を、基本の薬物とは異なる突然変異を誘導するか、又は異なる経路によって作用する別の、場合により更に２つ又は３つの他の抗ウイルス化合物と組み合わせて又は交互に投与することによって延長、増強又は回復させることができる。
代替的には、薬物の薬物動態、生体内分布、半減期又は他のパラメーターを、かかる併用療法（協調するとみなされる場合に交互療法を含み得る）によって変化させることができる。開示のプリンヌクレオチドはポリメラーゼ阻害剤であるため、化合物を、例えば、
（１）プロテアーゼ阻害剤、
（２）別のポリメラーゼ阻害剤、
（３）アロステリックポリメラーゼ阻害剤、
（４）ペグ化されていても若しくは他の形で修飾されていてもよいインターフェロンα－２ａ、及び／又はリバビリン、
（５）非基質ベース阻害剤、
（６）ヘリカーゼ阻害剤、
（７）アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ－ＯＤＮ）、
（８）アプタマー、
（９）ヌクレアーゼ抵抗性リボザイム、
（１０）マイクロＲＮＡ及びＳｉＲＮＡを含むｉＲＮＡ、
（１１）ウイルスに対する抗体、部分抗体若しくはドメイン抗体、又は、
（１２）宿主抗体応答を誘導するウイルス抗原若しくは部分抗原、
と組み合わせて宿主に投与することが有用であり得る。
一般的な方法
１Ｈ、１９Ｆ及び３１Ｐ ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚ フーリエ変換ブルカー分光計で記録した。別段の規定がない限り、スペクトルを、ＤＭＳＯ－ｄ６で得た。スピン多重度は、記号ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（多重項）及びｂｒ（ブロード）によって示される。結合定数（Ｊ）は、Ｈｚの単位で報告される。上記反応を、通常、Sigma-Aldrich社の無水溶媒を使用する、乾燥窒素雰囲気下で
行った。全ての一般的な化学薬品を商用の供給元から購入した。
以下の略語を実施例で使用する。
ＢＩＤ：１日２回
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＧＴ：遺伝子型
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＬＤ：負荷用量
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム（無水）
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＰＥ：石油エーテル
シリカゲル（２３０～４００メッシュ、Ｓｏｒｂｅｎｔ）
ｔ－ＢｕＭｇＣｌ：ｔ－ブチルマグネシウムクロリド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、無水
ＴＰ：トリホスフェート
実施例１． 化合物１Ａ及び化合物２Ａの合成
パートＡ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－オール（１－７）の合成
Figure 2023116646000304
 工程１では、化合物１－１をＤＣＭに溶解し、反応物を１０℃に冷却した後、クロロギ酸ベンジル、続いてＮＥｔ３を添加する。反応物を室温に冷却し、１２時間～１４時間撹拌する。適切なワークアップ及び精製条件に従い、化合物１－２を単離する。工程２では、化合物１－２をアセトニトリルに溶解し、－１５℃～５℃に冷却した後、Ｍｏｒｐｈｏ
ＤＡＳＴを添加する。反応物を６時間撹拌する。適切なワークアップ及び精製条件に従い、化合物１－３を単離する。工程３では、化合物１－３をトルエンに溶解し、反応物を０℃～１０℃に冷却した後、Ｒｅｄ Ａｌを添加する。適切なワークアップ及び精製条件に従い、化合物１－４を、ヒドロキシル位で（Ｒ）－立体化学を有するジアステレオマーとして単離する。工程４では、化合物１－４をアセトニトリルに溶解し、－１５℃～５℃に冷却した後、ＣＢｒ４及びＰＰｈ３を添加する。適切なワークアップ及び精製条件に従い、化合物１－５を単離する。工程５では、化合物１－５をアセトニトリル及びｔ－ＢｕＯＨに溶解し、ｔ－ＢｕＯＫ及び６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－アミンを添加する。反応物を４０℃～５０℃に加熱する。適切なワークアップ及び精製条件に従い、化合物１－６を単離する。工程６では、化合物１－６をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＮＨ２を添加する。反応物を２０℃～３０℃に加熱する。適切なワークアップ及び精製条件に従い、化合物１－７を単離する。
パートＢ：イソプロピル（ヒドロキシ（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートのジヒドロキニン塩（１－１２）の合成
Figure 2023116646000305
 フェニルジクロロホスフェート（１－８、１５０ｇ、１．０当量）を１３００ｍＬの酢酸イソプロピルに添加した。溶液を－１０℃±５℃に冷却した後、ベンジルアルコール（１－９、８０．６ｇ、１．０５当量）及びＥｔ３Ｎ（８６．３ｇ、１．２当量）の溶液を添加した。混合物を－１０±５℃で３時間撹拌した。反応の終点をＴＬＣによってモニタリングした。
Ｌ－アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（１－１０、１２５ｇ、１．０５当量）及びＥｔ３Ｎ（１５２ｇ、２．１当量）を－１０℃±５℃で添加した。反応混合物を－１０±５℃で２時間撹拌した。反応の終点をＴＬＣによってモニタリングした。
反応混合物を濾過し、濾過ケーキを２０ｍＬの酢酸イソプロピルで洗浄した。濾液を１Ｎ ＨＣｌ、水及び重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下にて４０℃～５０℃で濃縮乾固し、２４０ｇの粗生成物１－１１をジアステレオマー混合物（およそ１：１）として得た（淡黄色の油；収率：８９．６％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）；ＨＰＬＣ純度：８３．４面積％；ＨＰＬＣアッセイ：８６．２％（ｗ／ｗ））。生成物は、約６％～７％の残留ベンジルアルコールを含有していた。粗１－４を直接次の工程に使用した。
化合物１－１１（１３５ｇ、１．０当量、８６．２％アッセイ）及びキニーネ（１００ｇ、１．０当量）を６５０ｍＬのｉ－ＰｒＯＨに添加した。５％Ｐｄ／Ｃ（１９．２ｇ、ＫＦによる水６０％）を添加した後、閉鎖系において水素バッグを用いた水素化を２０℃～２５℃で８時間行った。反応の完了後に、混合物をブフナー漏斗に通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して溶媒を除去した。
上記の残渣に３００ｍＬのＴＢＭＥを添加した。混合物を真空下にて４０℃～４５℃で濃縮して溶媒を除去した後、この工程を更に３００ｍＬのＭＴＢＥを用いて繰り返した。上記のものに６００ｍＬのＭＴＢＥを添加し、混合物を４０℃～４５℃で１時間撹拌した後、０℃～５℃で更に１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを１００ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。ケーキを４５℃で１６時間、真空を用いずに乾燥させ、１５２ｇのイソプロピル（ヒドロキシ（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートのジヒドロキニン塩（１－１２、白色の固体；収率：６９．５％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）；ＨＰＬＣ純度：９７．９１％）を得た。
パートＣ：化合物１Ａの合成
Figure 2023116646000306
 イソプロピル（ヒドロキシ（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートのジヒドロキニン塩（１－１２、５．９ｇ、１．５当量）、化合物１－７（２．０ｇ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（０．８３ｇ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（３．６５ｇ、１．５当量）を１００ｍＬのジクロロメタンに添加した。混合物を４０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応をＴＬＣ及びＨＰＬＣによってモニタリングした。
反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ×２）、水（１００ｍＬ×２）及び５％重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ×１）で洗浄した。分離した有機相を２ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、４０℃～４５℃にて真空下で濃縮して黄色の油を得た。
酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）を添加した。撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。次いで、２５ｍＬの酢酸イソプロピルを添加した。混合物を４５℃に加熱し、透明な溶液を得た。室温で２時間撹拌した後、固体沈殿物を濾過し、真空を用いずに４５℃で１５時間乾燥させて、２．０ｇの粗化合物１Ａ（収率：５３．８％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）；ＨＰＬＣ純度：９３．１面積％（３．７％のＲｐ－化合物１Ｂを含有する））を得た。
粗化合物１Ａ（２．０ｇ）と１５ｍＬの酢酸イソプロピルとの混合物を８０℃～８５℃に加熱し、溶液を得た。溶液を２０℃～２５℃に冷却し、１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、酢酸イソプロピル（１ｍＬ）で洗浄し、真空を用いずに５０℃で１６時間乾燥させて、１．７ｇの化合物１Ａ（収率：４５．７％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）；ＨＰＬＣ純度：９８．９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ、１９Ｆ ＮＭＲ及び３１Ｐ ＮＭＲスペクトルにより化合物１Ａの構造を確認した。
パートＤ． 化合物２Ａのヘミ硫酸塩の合成
Figure 2023116646000307
 ２５０ｍＬのフラスコに、ＭｅＯＨ（１５１ｍＬ）を入れて、溶液を０℃～５℃に冷却した。濃Ｈ２ＳＯ４溶液を、１０分かけて滴加した。別のフラスコに化合物１Ａ（１５１ｇ）及びアセトン（９１０ｍＬ）を入れて、Ｈ２ＳＯ４／ＭｅＯＨ溶液を、２５℃～３０℃で２．５時間かけて滴加した。大量の固体が沈殿した。溶液を２５℃～３０℃で１２時間～１５時間撹拌した後、混合物を濾過して、ＭｅＯＨ／アセトン（２５ｍＬ／１５０ｍＬ）で洗浄して、５５℃～６０℃で、真空中で乾燥させて、化合物２Ａ（１２１ｇ、７４％）を得た。1HNMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (br, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.36 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 2H ), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.00 (dd, J=12.0, 8.0 Hz, 1H), 5.81(br, 1H), 4.84-4.73 (m,
1H), 4.44-4.28 (m, 3H), 4.10 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.85-3.74 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.21 (s, J=4.0 Hz, 3H), 1.15-1.10 (m, 9H)。
実施例２． 本発明の選択化合物の合成
ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚのフーリエ変換ブルカー分光計に記録した。ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ又はＤＭＳＯ－ｄ６中、直径５ｍｍのチューブに作製された試料からスペクトルを得た。スピン多重度は、記号ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（多重項）、及びｂｒ（ブロード）によって示される。結合定数（Ｊ）は、Ｈｚの単位で報告される。ＭＳのスペクトルを、Agilent Technologiesの６１２０四極子ＭＳ装置上のエレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）を使用して得た。上記反応を、通常、Sigma-Aldrichの無水溶媒を使用する、乾燥窒素雰囲気下で行った。全ての一般的
な化学薬品を商用の供給元から購入した。
合成２． イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（化合物５）
Figure 2023116646000308
 工程１：Ｎ－（６－クロロ－９－（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－２，２，４，４－テトライソプロピル－９－（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アセトアミド：ＤＣＭ（５００ｍＬ）及びピリジン（７５ｍｌ）中の中間体２－１（５０．２ｇ、９２．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳＣｌ（３０．１ｇ、２７６．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で０．５時間撹拌した。溶液に無水酢酸（２８．２ｇ、２７６．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で０．５時間の後、室温で１時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃを添加した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ／ＰＥ＝０→１０％）によって精製し、中間体２－２（５３ｇ、５１％）を黄色の固体として得た。
工程２：Ｎ－（６－クロロ－９－（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）－９－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アセトアミド：ＴＨＦ（５３０ｍＬ）中の中間体２－２（５３ｇ、８２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５．９ｇ、３６．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加し
た。溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（８．３ｇ、８２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ／ＰＥ＝１０％→２０％）によって精製し、中間体２－３（４７ｇ、９９．５％）を白色の固体として得た。
工程３：Ｎ－（６－クロロ－９－（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＲ）－２，２，４，４－テトライソプロピル－９－オキソテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アセトアミド：三酸化クロム（１８．９ｇ、１８９．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２８０ｍＬ）中に分散させ、ピリジン（１５．０ｇ、１８９．３６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１９．３ｇ、１８９．３６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物は黒色に変化した。ＤＣＭ（３８０ｍｌ）中の中間体２－３（３７ｇ、６３．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を０．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）を添加した。反応混合物を濾過し、トルエン（２００ｍＬ）と共沸濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ／ＰＥ＝３３％→１００％）によって精製し、中間体２－４（３４．８ｇ、９４％）を白色の固体として得た。
工程４：Ｎ－（６－クロロ－９－（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）－９－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトライソプロピル－９－メチルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アセトアミド：マグネシウムチップ（６．７ｇ、２７８．６６ｍｍｏｌ）を無水エーテル（３８０ｍＬ）中に分散させ、重水素化ヨウ化メチル（９．２ｇ、６３．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で０．５時間撹拌した後、室温にした。重水素化ヨウ化メチル（２７．５ｇ、１９０．００ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を１時間撹拌した後、１０℃未満にし、ＤＣＭ（３８０ｍｌ）中の中間体２－４（３７ｇ、６３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ／ＰＥ＝３３％→５０％）によって精製し、中間体２－５（２２ｇ、５７．９％）を固体として得た。
工程５：Ｎ－（６－クロロ－９－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）アセトアミド：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の中間体２－５（２２ｇ、３６．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（７０ｍｌ）中のフッ化テトラブチルアンモニウム（２３．１２ｇ、７３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝２％→５％）によって精製し、中間体２－６（２０ｇ、１００％超）を固体として得た。
工程６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アセトアミド－６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（アセトキシメチル）－４－ヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イルアセテート：乾燥ＤＣＭ（４００ｍＬ）及びピリジン（８ｍｌ）中の中間体２－６（２０ｇ、５５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（２２．８ｇ、２２３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で一晩撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃを添加し、懸濁液を濾過した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体２－７（８．４ｇ、３工程にわたる収率２９．８％）を固体として得た。
工程７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アセトアミド－６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（アセトキシメチル）－４－フルオロ－４－メチルテトラヒドロフラン－３－イルアセテート：ＤＣＭ（２２０ｍＬ）中の中間体２－７（５．４ｇ、１
２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（５．９ｇ、３６．６７ｍｍｏｌ）を－６５℃で滴加し、反応物を０．５時間撹拌した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３によってクエンチし、分離した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ／ＰＥ＝５０％→１００％）によって精製し、中間体２－８（１．５４ｇ、３０％）を固体として得た。
工程８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルテトラヒドロフラン－３－オール：メチルアミン（ＥｔＯＨ中１８％）（３６ｍＬ）中の中間体２－８（８９０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を密閉容器にて室温で一晩撹拌し、濃縮した。次いで、追加のナトリウムメトキシド（３２５．０ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した後、溶液を室温で更に１時間撹拌した。酢酸を添加してｐＨを７に調整し、溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０→２％）によって精製し、中間体２－９（４００ｍｇ、６４．５％）を固体として得た。1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ8.057(s, 1H), 6.103(d, J=18.4 Hz, 1H), 4.047-4.015(m, 2H), 3.878-3.845(m, 1H), 3.030(s, 3H). 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ 164.351(s)。C12H14D3FN6O3 [M+H]+についてのMS (ESI) m/z算出値316.13、実測値316.4。
工程９：イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート：ＴＨＦ（４ｍｌ）中の中間体２－９（２３０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）及びイソプロピル（（Ｒ）－（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（３３４ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中１．７Ｎ）（９１２μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を－５℃で滴加した。溶液を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチした。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０→３．３％）によって精製し、化合物５（１３０ｍｇ、３０．５％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.81 (s, 1H), 7.32-7.16 (m, 5H)，6.13-6.08(d, J=18.8, 8.0 Hz, 1H),
4.87 (s, 1H)，4.50(m, 3H)，4.19(m, 1H), 3.89(m, 1H), 3.02(s, 1H), 1.30-1.27 (m,
3H), 1.17-1.13(m, 9H). 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -163.42(s)。C24H30D3FN7O7P [M+H]+についてのMS (ESI) m/z算出値585.22、実測値585.5。
合成３． イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－４－（フルオロメチル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（化合物６）
Figure 2023116646000309
Figure 2023116646000310
工程１：（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）－８－（２－アミノ－６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－オール：ピリジン（３３０ｍＬ）中の中間体３－１（８１．８ｇ、０．２７ｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＤＳＣｌ２（１０２．６ｇ、０．３２ｍｏｌ）を０±５℃で滴加した。溶液を０℃で２時間撹拌し、水によってクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃを添加し、相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液をトルエンと３回共沸濃縮して、ピリジンを除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１→１００：１）によって精製し、中間
体３－２（１２３．３ｇ、収率８３．６％）を油として得た。
工程２：Ｎ－（６－クロロ－９－（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－２，２，４，４－テトライソプロピル－９－（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミド：ＤＣＭ（１３００ｍＬ）及びピリジン（１８４ｍＬ）中の中間体３－２（１２２．６ｇ、０．２２５ｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（４８．７ｇ、０．４５ｍｏｌ）を０℃～５℃で滴加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、塩化イソブチリル（３６ｇ、０．３３７ｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で更に１０分間撹拌した。水を添加し、相を分離し、ＣｕＳＯ４水溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗中間体３－３（１５１．７ｇ）を得た。
工程３：Ｎ－（６－クロロ－９－（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）－９－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミド：ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の中間体３－３（１５１．７ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２９ｇ、０．１５５ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、トリエチルアミン（３５ｍｌ）の添加によってクエンチした。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１→１００：１）によって精製して、中間体３－４（８１ｇ、２工程にわたる収率５８．５％）を得た。
工程４：Ｎ－（６－クロロ－９－（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＲ）－２，２，４，４－テトライソプロピル－９－オキソテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミド：ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の中間体３－４（４０ｇ、０．０６５ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（５６ｇ、０．１３ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、エーテル（２０００ｍＬ）を添加し、懸濁液を濾過した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びブラインで続けて洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、トルエンと共沸濃縮し、中間体３－５を得て、これを直接次の工程に使用した。
工程５：Ｎ－（６－クロロ－９－（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｓ，９ａＲ）－９－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトライソプロピル－９－（（トリメチルシリル）エチニル）テトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミド：乾燥ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中のトリメチルシリルアセチレン（５２ｇ、０．５２９ｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２０４ｍｌ、０．５１ｍｏｌ）を－１５℃～－２０℃で滴加した。溶液を－１５℃～－２０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を－７０℃まで冷却し、乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の中間体３－５（５４ｇ、０．０８８ｍｏｌ）の溶液を滴加した。溶液を－７０℃で２０分間撹拌した。得られた溶液を０℃までゆっくりと温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１→１００：１）によって精製し、中間体３－６（３５．１ｇ、２工程にわたる収率５６％）を黄色の固体として得た。
工程６：Ｎ－（６－クロロ－９－（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－９－フルオロ－２，２，４，４－テトライソプロピル－９－（（トリメチルシリル）エチニル）テトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イ
ル）－９Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミド：ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びピリジン（０．７０３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）中の中間体３－６（２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２．２７ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。反応混合物を－３０℃までゆっくりと温め、－３０℃で５分間撹拌した。次いで、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液にゆっくりと添加し、ＤＣＭを添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１→１００：１）によって精製し、中間体３－７（１．２５７ｇ、収率６２．８５％）を白色の固体として得た。
工程７：Ｎ－（９－（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－９－エチニル－９－フルオロ－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミド：メタノール（３０ｍＬ）中の中間体３－７（１４ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％メチルアミンメタノール溶液（３０ｍｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で５分間撹拌した。次いで、溶液を室温で濃縮してメチルアミンを除去した。次いで、得られた溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１→１００：１）によって精製し、中間体３－８（８．８ｇ、収率７０．４％）を白色の固体として得た。
工程８：Ｎ－（９－（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－９－フルオロ－２，２，４，４－テトライソプロピル－９－ビニルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミド。ＥｔＯＡｃ（８８ｍＬ）中の中間体３－８（８．８ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）の溶液にリンドラー触媒（３．５２ｇ）を添加した。次いで、溶液を水素雰囲気（０．８ＭＰａ）下にて室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１→１００：１）によって精製し、中間体３－９（７．５ｇ、収率８５．２％）を固体として得た。
工程９：Ｎ－（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－ビニルテトラヒドロフラン－２－イル）－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミド。ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の中間体３－９（７．５ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３５ｍｌ）中のＴＢＡＦ（５．５６ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。ＴＬＣによって出発物質の完全な変換が示された時点で、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１→１０：１）によって精製し、中間体３－１０（３．８ｇ、収率８２．６％）を固体として得た。
工程１０：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－（ベンゾイルオキシ）－４－フルオロ－５－（２－イソブチルアミド－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－ビニルテトラヒドロフラン－２－イル）メチルベンゾエート。ピリジン（１９ｍｌ）中の化合物中間体３－１０（３．７ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＣｌ（２．９ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をメタノールによってクエンチし、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１→１００：１）によって精製し、中間体３－１１（４．６８ｇ、収率８２．８％）を白色の固体として得た。
工程１１：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－（ベンゾイルオキシ）－４－（（Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－４－フルオロ－５－（２－イソブチルアミド－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチルベンゾエート。ＴＨＦ（４６．８ｍｌ）及びＨ２Ｏ（９．３６ｍｌ）中の中間体３－１１（４
．６８ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（１．８２ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（０．６５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液によってクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１→５０：１）によって精製し、中間体３－１２（４ｇ、収率８２％）を白色の固体として得た。
工程１２：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－（ベンゾイルオキシ）－４－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－（２－イソブチルアミド－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチルベンゾエート。中間体３－１２（４ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）、ＴＨＦ（１１．７ｍｌ）及び水（７ｍｌ）に溶解した。次いで、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（２ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノール及びＴＨＦで洗浄した。ＮａＢＨ４（０．３８２ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を得られた溶液に少量ずつ添加し、反応物を１０分間撹拌した。反応混合物を氷水によってクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１→５０：１）によって精製し、中間体３－１３（３．１７ｇ、収率８３．２％）を白色の固体として得た。
工程１３：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－（ベンゾイルオキシ）－４－フルオロ－４－（フルオロメチル）－５－（２－イソブチルアミド－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチルベンゾエート。ＤＣＭ（１０ｍｌ）及びピリジン（６５０ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ）中の中間体３－１３（１０００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８３８ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を－１５℃～－２０℃で添加した。反応混合物を－１５℃～－２０℃で１０分間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によってクエンチし、ＣｕＳＯ４水溶液で洗浄した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１Ｍ、８．２５ｍｌ）を得られた溶液に添加した。反応混合物を５分間撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１→１００：１）によって精製し、中間体３－１４（１１３ｍｇ、収率３７．７％）を白色の固体として得た。
工程１４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－４－（フルオロメチル）－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール。中間体３－１４（０．５１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を２０％メチルアミンメタノール溶液に溶解し、密閉鋼製反応器にて１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１→１０：１）によって精製し、中間体３－１５（２４１ｍｇ、収率８７．６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1H), 6.28 (d, J=20.0 Hz, 1H), 4.84-4.56 (m, 1H), 4.46 (t, J=24.0Hz, 1H)，4.35-3.89 (m, 1H)，3.86 (m, 2H)，3.30(d, J=20.0 Hz, 1H)，3.03(s, 3H). 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ 179.67(s)，80.15 (s).
工程１５：イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－４－（フルオロメチル）－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート。中間体３－１５（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をア
セトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、ＮＭＩ（８９５．６ｍｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を０℃まで冷却し、アセトニトリル（２ｍＬ）中のイソプロピル（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１２４７．７ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。次いで、得られた溶液を水によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１→３０：１）によって精製し、化合物６（１１１ｍｇ、収率４０．８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.31-7.16 (m, 5H)，6.27(dd, J=20.0, 8.0 Hz, 1H), 4.91-4.84 (m, 1H)
，4.56(m, 1H)，4.51(m, 4H), 4.50(m, 1H), 3.87(dd, J=20.0, 8.0 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.27-1.13(m, 9H). 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ 179.09(s). 31P NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.86, 3.79 (d)。C24H32F2N7O7P [M+H]+についてのMS (ESI) m/z算出値600.2
、実測値600.2。
合成４． イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－エチニル－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（化合物７）
Figure 2023116646000311
 工程１：乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体４－１（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１１２μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。溶液を０℃で１５分間、室温で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のイソプロピル（（Ｒ，Ｓ）－（ペンタフルオロフェノキシ）－フェノキシ－ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた溶液を室温までゆっくりと温め、１５時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０→１０％）及び逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ－１８シリカ、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ ０→１００％）によって精製した。化合物７（９ｍｇ、１６％）が白色の固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.81, 7.79 (s+s, 1H), 7.36-7.14 (m, 5H), 6.26 (d, J=17.4 Hz, 0.1H), 6.24 (d, J=17.4 Hz, 0.9H), 4.93-4.89 (H2Oと重複, m, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.04 (bs, 1H), 1.31-1.14 (m, 9H). 31P NMR (121 MHz, CD3OD) δ 4.06 (s), 3.97 (s)。C25H32FN7O7P [M+H]+についてのMS (ESI) m/z算出値592.2、実測値592.2。
合成５． イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－ビニルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（化合物８）
Figure 2023116646000312
 工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－４－ビニルテトラヒドロフラン－３－オール（３）。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の中間体４－１（２５５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（ＢａＳＯ４上５％）（６０ｍｇ）及びキノリン（２滴）を添加した。溶液をＨ２雰囲気下に置き、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をセライト上で濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０→１０％）によって精製した。中間体５－１（１７７ｍｇ、７０％）が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 6.12 (d, J=18.6 Hz, 1H), 5.52-5.35 (m, 2H), 5.25-5.19 (m, 1H), 4.86-4.70 (m, 1H, H2Oと重
複), 4.13-3.86 (m, 3H), 3.03 (br. s, 3H)。C13H18FN6O3[M+H]+についてのMS (ESI) m/z算出値325.1、実測値325.2。
工程２：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－ビニル－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体５－１（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（５６０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。溶液を０℃で１５分間、室温で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のイソプロピル（（Ｒ，Ｓ）－（ペンタフルオロフェノキシ）－フェノキシ－ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた溶液を室温までゆっくりと温め、１５時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０→１０％）及び逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ－１８シリカ、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ ０→１００％）によって精製した。化合物８（４５ｍｇ、１６％）が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ
7.81 (s, 1H), 7.36-7.14 (m, 5H), 6.12 (d, J=19.1 Hz, 1H), 5.54-5.547 (m, 2H), 5.28-5.23 (m, 1H), 4.91-4.81 (m, 1H, H2Oと重複), 4.58-4.47 (m, 2 H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.05 (br. s, 3H), 1.32-1.13 (m, 9H). 31P NMR (162 MHz,
CD3OD) δ 3.86 (s)。C25H34FN7O7P [M+H]+についてのMS (ESI) m/z算出値594.2、実測
値594.2。
合成６． イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－
４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（化合物９）
Figure 2023116646000313
 工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－フルオロ－４－ビニルテトラヒドロフラン－３－オール（５）。乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中の中間体５－１（１８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２３２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）及びＴＤＰＳＣｌ（４４５μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０→５％）によって精製し、中間体６－１（３５２ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。
工程２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（６）。ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体６－１（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（２２０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（Ｈ２Ｏ中４％）（２１０μＬ）を添加した。溶液を暗所にて室温で１５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、セライト上で濾過した。溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＩＯ４（シリカに吸着させた）（２．３ｇ）に添加した。得られたスラリーを室温で１５時間トリチュレートした（triturated）。次いで、シリカを濾過し、ＤＣＭで十分に洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（２２５ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を０℃で３時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
０→５％）によって精製し、中間体６－２（１４３ｍｇ、７０％）を白色の固体として得た。
工程３：９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－Ｎ６－メチル－９Ｈ－プリン－２，６－ジアミン（７）。乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６－２（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３６０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、相を分離した。有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ０→４０％）によって精製し、中間体６－３（１３７ｍｇ、８１％）を白色の固体として得た。
工程４：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（８）。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体６－３（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（３６０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０→５％）によって精製し、中間体６－４（８１ｍｇ、９２％）を白色の固体として得た。
工程５：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（９）。乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体６－４（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１３０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。溶液を０℃で１５分間、室温で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のイソプロピル（（Ｒ，Ｓ）－（ペンタフルオロフェノキシ）－フェノキシ－ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた溶液を室温までゆっくりと温め、１５時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＨＣｌ（ｉ－ＰｒＯＨ中１．２５Ｍ）（２ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０→１０％）及び逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ－１８シリカ、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ ０→１００％）によって精製した。化合物９（２９ｍｇ、４９％）が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.36-7.13 (m, 5H), 6.17 (d, J=18.3 Hz, 1H), 4.92-4.73 (m, 2H, H2Oと重複), 4.55-4.49 (m, 2 H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.93-3.80 (m, 2H), 3.57-3.43 (m, 1H), 3.03 (br. s, 3H), 1.28 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.15
(t, J=6.6 Hz, 6H). 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 3.90 (s)。C24H34FN7O8P [M+H]+に
ついてのMS (ESI) m/z算出値598.2、実測値598.2。
合成７． イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（
シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（化合物１０）
Figure 2023116646000314
 工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－４－ビニルテトラヒドロフラン－３－オール（１１）。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の中間体７－１（２３２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（ＢａＳＯ４上５％)（５０ｍｇ）
及びキノリン（２滴）を添加した。溶液をＨ２雰囲気下に置き、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をセライト上で濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０→１０％）によって精製し、中間体７－２（１７０ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。
工程２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－フルオロ－４－ビニルテトラヒドロフラン－３－オール（１２）。乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体７－２（１６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＴＤＰＳＣｌ（３７５μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０→５％）によって精製し、中間体７－３（２５４ｍｇ、８９％）を白色の固体として得た。
工程３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキ
シ）メチル）－４－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（１３）。ジオキサン（６ｍＬ）中の中間体７－３（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（２５７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（Ｈ２Ｏ中４％）（２４５μＬ）を添加した。溶液を暗所にて室温で１５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライト上で濾過した。溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、ＮａＩＯ４（シリカに吸着させた）（２．７ｇ）に添加した。得られたスラリーを室温で１５時間トリチュレートした。次いで、シリカを濾過し、ＤＣＭで十分に洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（２６３ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を０℃で３時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０→５％）によって精製し、中間体７－４（１５９ｍｇ、６４％）を白色の固体として得た。
工程４：９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－Ｎ６－シクロプロピル－９Ｈ－プリン－２，６－ジアミン（１４）。乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体７－４（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３６０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、相を分離した。有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ０→４０％）によって精製し、中間体７－５（１４６ｍｇ、７６％）を白色の固体として得た。
工程５：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（１５）。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体７－５（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（３６０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０→５％）によって精製し、中間体７－６（８６ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。
工程６：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１６）。乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体７－６（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１３０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。溶液を０℃で１５分間、室温で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のイソプロピル（（Ｒ，Ｓ）－（ペンタフルオロフェノキシ）－フェノキシ－ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた溶液を室温までゆっくりと温め、１５時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣
をＨＣｌ（ｉ－ＰｒＯＨ中１．２５Ｍ）（２ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０→１０％）及び逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ－１８シリカ、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ ０→１００％）によって精製した。化合物１０（２５ｍｇ、４１％）が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.33-7.14 (m, 5H), 6.19 (d, J=18.3 Hz, 1H), 4.93-4.81 (m, 2H, H2Oと重複), 4.53-4.50 (m, 2 H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 1H), 2.91-2.88 (br. m, 1H), 1.27 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 6H), 0.86-0.81 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 2H). 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 3.85 (s)。C26H36FN7O8P [M+H]+についてのMS (ESI) m/z算出値624.2、
実測値624.3。
合成８． イソプロピル（（Ｒ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（化合物１１Ｂ）
Figure 2023116646000315
 工程１：三つ口丸底フラスコに無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びＬＤＡ（２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を撹拌し、－７５℃に冷却した。次いで、この混合物に、バッチ温度を－７４℃未満に維持しながら中間体８－１（８．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を－７６℃で６０分間撹拌し、バッチ温度を－７４℃未満に維持しながら、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の新たに蒸留したＤ－グリセルアルデヒド（６．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。添加後に混合物をおよそ６０分間撹拌し、１００ｇの２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。混合物をゆっくりと常温に温め、分液漏斗に移した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗中間体８－２を得て、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を黄色の油（７．３ｇ、収率５０％）として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 1.33-1.43 (m, 9H), 4.06-4.42 (m, 6H); 19F NMR (CDCl3, 376.5 MHz) δ (ppm) -73.83 (s, 1F),-73.00(t, 3F)。
工程２：中間体８－２（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２０ｇのＥｔＯＨ及び２ｇの１２％硫酸の混合物を７８℃で５時間還流させた。混合物を常温に冷却し、１ｇのトリエチルアミンを添加して酸を中和した。混合物を濃縮乾固した。残渣を２０ｇのトルエンと混合し、混合物を再び濃縮乾固した。残渣を１５ｇのアセトニトリルに溶解した。溶液に触媒量の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び４－クロロベンゾイルクロリド（５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を氷水浴内で冷却した後、トリエチルアミン（７．３ｇ、７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（６０ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水及びブライン（各々２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体８－３を淡黄色の固体（２．５ｇ、収率５０％）として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 4.60-4.68 (m, 1H), 4.75-4.84 (m, 1H), 4.92-5.00(m, 1H), 6,06-6.16(m, 1H),7.40-7.53(m, 4H),7.91-7.98(m, 4H); 19F NMR (CDCl3, 376.5 MHz) δ (ppm) -78.63 (s, 1F),-74.74(t,3F)。
工程３：乾燥させた丸底フラスコに中間体８－３（５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を投入し、固体を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を－２０℃に冷却した。次いで、リチウムトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウム溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を添加漏斗（addition funnel）によって２０分かけて添加し、得られた混合物を
－２０℃で１時間撹拌した。酢酸エチル（１２ｍＬ）を添加し、混合物をゆっくりと０℃に温めた。次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液（４．５ｍＬ）を添加し、混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ水溶液（３Ｎ、３０ｍＬ）を添加して固体を溶解した。相分離後に、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得た。残留固体をカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体８－４を白色の固体（３．５ｇ、収率７０％）として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 4.65-4.74 (m, 3H), 5.57-6.17 (m, 2H), 7.31-7.47(m, 4H),7.91-8.01(m, 4H); 19F NMR (CDCl3, 376.5 MHz) δ (ppm) -79.25 (d, 1F),-75.14(d,1F),-74.88(d,1F),-72.20(d,1F)。
工程４：窒素下で、中間体８－４（１．５ｇ、３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８ｍｌ）に－２０℃で溶解し、ＰＰｈ３（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、ＣＢｒ４（２．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を－２０℃～－１５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製し（ワークアップ及び濃縮は行わない）、中間体８－５（１．１８ｇ、収率７０％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 4.58-4.85 (m, 3H), 5.75-5.78(m, 0.5H),6.41-6.70(m, 1.4 H), 7.38-7.47(m, 4H),7.94-8.04(m, 4H); 19F
NMR (CDCl3, 376.5 MHz) δ (ppm) -79.27 (d, 1F),-75.23(d,1F),-72.81(d,1F),-70.46(d,1F)。
工程５：三つ口丸底フラスコに６－クロロ－２－アミノプリン（１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、続いて無水ｔＢｕＯＨ（４５ｍＬ）を撹拌しながら投入した。上記の撹拌溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．５ｇ、７ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。３０分後に、無水アセトニトリル（４ｍＬ）中の中間体８－５（１．１ｇ、２ｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。混合物をゆっくりと５０℃に加熱し、２２時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（４．５ｍＬ）を添加し、溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水及びブライン（各々２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体８－６（０．５ｇ、収率４０％）を得た。
工程６：５ｍＬフラスコにメタンアミン（３ｍＬ、メタノール中３０％）を投入し、１
０±５℃で撹拌した。中間体６（３２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２０±５℃で数回に分けて添加し、反応物を１時間撹拌して透明な溶液を得た。反応物を更に６時間～８時間撹拌し、その時点で中間体が溶液の１％未満であることがＴＬＣによって示された。反応器に固体ＮａＯＨ（０．２ｇ）を投入し、３０分間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１→２０：１）によって精製し、中間体７（１２０ｍｇ、収率６５％）を得た。
工程７：中間体８－７（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－［（（Ｓ）－（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－アミノ］プロピオン酸イソプロピルエステル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁し、窒素下で撹拌した。次いで、懸濁液を－１５℃未満の温度に冷却し、－１５℃～－１０℃の温度を維持しながら、ｔ－ＢｕＭｇＣｌ溶液（０．５ｍＬ、０．８５ｍｏｌ）の１．７Ｍ溶液をゆっくりと添加した。反応物を更に１６時間撹拌し、その時点で中間体が溶液の５％未満であることがＴＬＣによって示された。塩化アンモニウムの飽和水溶液（４．５ｍＬ）を室温で懸濁液に添加し、溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水及びブライン（各々２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５０：１→５０：１）によって精製して、化合物１１Ｂ（１００ｍｇ、収率５３％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 1.71-1.18 (m,6H), 1.29-1.32(m,3H), 3.05(s,3H), 3.87-3.91(m,1H), 4.11-4.12 (bs,1H), 4.37-4.40 (m,2H), 4.70-4.77 (m, 1H), 4.87-4.95(m,1H),6.45-6.49(d,1H), 7.20-7.38(m, 5H), 7.73(d, 1H); 19F NMR (CDCl3, 376.5 MHz) δ (ppm) -178.22 (s,
1F),-76.37(d,3F)。
合成９． イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023116646000316
 イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートは、Hertel et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 2406及び実施例１に記載されるように合成することができる。非限定的な例を下に記載する：
Figure 2023116646000317
レフォルマトスキー条件を用いて、活性化亜鉛の存在下でエチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテートを（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルバルデヒドにカップリングし、エチル（３Ｒ）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロパノエートを得て、これを続いてHertel et alに記載されるようなイソプロピリジン基の加水分解除去及びラクトン閉環（closure）に供する。ＣＢｚ基による保護に続いて、（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５
－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オールを、実施例１のパートＡの工程３～６に記載されるのと同じ手順を用いて合成することができる。
次いで、（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オールを、実施例１のパートＣに記載されるようにイソプロピル（ヒドロキシ（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートのジヒドロキニン塩（１－１２）にカップリングし、イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートを得た：
Figure 2023116646000318
合成１０． イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４，４－ジクロロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023116646000319
 イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４，４－ジクロロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートは、Pinho et al. J. Org. Chem. 2017, 27, 3468及び実施例１に記載されるように合成すること
ができる。非限定的な例を下に記載する：
Figure 2023116646000320
イソプロピル２，２，２－トリクロロアセテートを、ターボグリニャールの存在下で（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－カルバルデヒドにカップリングし、エチル（３Ｒ）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジクロロ－３－ヒドロキシプロパノエートを得て、これを続いてPinho et alに記載
されるような酢酸条件（acetic conditions）及びラクトン閉環に供する。ＣＢｚ基によ
る保護に続いて、（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オールを、実施例１のパートＡの工程３～６に記載されるのと同じ手順を用いて合成することができる。
次いで、（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４，４－ジクロロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オールを、実施例１のパートＣに記載されるようにイソプロピル（ヒドロキシ（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートのジヒドロキニン塩（１－１２）にカップリングし、イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４，４－ジクロロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートを得た：
Figure 2023116646000321
合成１１． イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－クロロ－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート
Figure 2023116646000322
 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－クロロ－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オールは、米国特許出願公開第２０１５０１７５６４８号及び実施例１に記載されるように合成することができる。非限定的な例を下に記載する：
Figure 2023116646000323
Figure 2023116646000324
米国特許出願公開第２０１５０１７５６４８号に記載されるように、（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１－オンを初めにＣＢｚ保護し、ベンジル（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）オキシ）－４－オキソシクロペンチル）メチル）カーボネートを得た後、ＮＦＳＩ（Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド）に供し、ベンジル（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）オキシ）－３－フルオロ－４－オキソシクロペンチル）メチル）カーボネートを得て、この中間体を続いてＮＣＳ（Ｎ－クロロスクシンイミド）に供し、ベンジル（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）オキシ）－３－フルオロ－４－オキソシクロペンチル）メチル）カーボネートを得る。
次いで、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－クロロ－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オールを、実施例１のパートＣに記載されるようにイソプロピル（ヒドロキシ（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートのジヒドロキニン塩（１－１２）にカップリングし、イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－クロロ－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートを得た：
Figure 2023116646000325
Figure 2023116646000326
一実施形態では、フッ素化反応によって「α－フルオロ」及び「β－フルオロ」ラクトン誘導体の混合物が得られ、化合物を当業者に既知の従来の方法、例えばカラムクロマトグラフィー又は結晶化によって分離して、２つのジアステレオマーを単離する。この実施形態では、両方のジアステレオマーを繰り越し、「α－フルオロ」及び「β－フルオロ」最終生成物を得る：
Figure 2023116646000327
代替的な実施形態では、Ｎ－フルオロ－ｏ－ベンゼンジスルホンイミド（ＮＦＯＢＳ）又はＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒを用いてフッ素化反応を行う。
実施例３． Ｈｕｈ７細胞におけるコロナウイルスに対する化合物１Ａの活性
化合物１Ａの活性を、Ｈｕｈ７細胞においてヒトコロナウイルスアルファ－２２９Ｅ及
びベータ－ＯＣ４３に対して試験した。
Figure 2023116646000328
Ｈｕｈ７細胞を、一晩のインキュベーション後に各ウェルにおいて８０％～１００％コンフルエントな単層をもたらす濃度で９６ウェルプレートに播種した。化合物１ＡをＤＭＳＯに１０ｍｇ／ｍＬまで溶解し、試験培地（５％ウシ胎仔血清及び５０μＬのゲンタマイシンを含有する改変イーグル培地）中での８つの半対数（half-log）段階希釈物を５０μｇ／ｍＬの最高濃度で調製した。各濃度の１００μＬを９６ウェルプレートの５つの試験ウェルに添加し、３つのウェルを試験培地中の試験ウイルスに感染させた（１ウェル当たり１００ＣＣＩＤ５０以下）。非感染細胞に対する毒性を評定するために同量の試験培地を残りの試験ウェルに添加した。６つのウェルを感染させ、非処理ウイルス対照とした。培地のみを６つのウェルに添加し、細胞対照とした。細胞変性効果（ＣＰＥ）が顕微鏡によって観察されるまで、プレートを加湿５％ＣＯ２雰囲気にて３７℃でインキュベートした。
ＣＰＥエンドポイントを得るために、ウェルを０．０１１％ニュートラルレッド色素でおよそ２時間染色した。色素を吸い取り、ウェルをリン酸緩衝生理食塩水で１回すすぎ、取り込まれなかった残留色素を除去した。２００μＬの５０：５０ゼーレンセン（Sorensen）クエン酸緩衝液／エタノールを３０分超にわたって撹拌しながら添加した後、５４０ｎｍでの吸光度を分光光度計で測定した。
ウイルス量減少（ＶＹＲ）エンドポイントを得るために、各化合物濃度の３つの反復試験ウェルからの上清液をプールし、標準エンドポイント希釈ＣＣＩＤ５０アッセイ及びリードミュンヒの式（１９４８年）（Reed, LJ and Muench, H. Am. J. Hygiene 27:493-497 (1948)）を用いる力価計算を用いてウイルス力価を測定した。ウイルス量を１ｌｏｇ１０減少させるのに必要とされる化合物の濃度（ＥＣ９０）を、回帰分析を用いて決定した。
表１に示されるように、化合物１Ａは、アルファ－２２９Ｅコロナウイルス及びベータ－ＯＣ４３コロナウイルスの両方に対して強力である。化合物１Ａは、ウイルス量減少アッセイにおいてアルファ－２２９Ｅに対して０．７１μＭのＥＣ９０値及びベータ－ＯＣ４３に対して０．２９μＭのＥＣ９０値を示す。さらに、化合物１Ａは、アルファ及びベータコロナウイルスの両方に対して高いＣＣ５０値及び選択指数（ＳＩ）を示す。例えば、ベータコロナウイルスに対しては、化合物１Ａは、ウイルス量減少アッセイを用いて測定した場合に１７０超の選択指数及びニュートラルレッドアッセイにおいて測定した場合に５０μＭ超のＣＣ５０値を示す。
Figure 2023116646000329
実施例４． ＢＨＫ－２１及びＭＥＳ－２１細胞におけるコロナウイルスに対する化合物１Ａ及び１Ｂの活性
化合物１Ａ及び化合物１Ｂを、ＢＨＫ－２１細胞（表２Ａ及び表２Ｂ）及びＭＥＳ－１細胞（表３Ａ及び表３Ｂ）においてヒトコロナウイルスに対する活性について試験した。ＥＣ５０及びＣＣ５０を決定し、ソホスブビルと比較した。
コロナウイルスに対する化合物活性は、０．０１の感染多重度（ｍ．ｏ．ｉ．）で急性感染させたウイルスによって誘導される細胞病原性の阻害に基づくものであった。３７℃で３日間のインキュベーション後に、Pauwels et al. (J. Virol. Methods 1988, 20, 309-321)に記載されるように細胞生存性をＭＴＴ法によって決定した。
細胞毒性を決定するために、１０％ウシ胎仔血清を添加した、アール塩、Ｌ－グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び２５ｍｇ／Ｌカナマイシンを含む最小必須培地（ＭＥＭ－Ｅ）を含有する９６ウェルプレートに１×１０６細胞／ｍＬの初期密度で細胞を播種した。次いで、細胞培養物を試験化合物の段階希釈物の非存在下又は存在下で加湿５％ＣＯ２雰囲気にて３７℃でインキュベートした。細胞生存性をＭＴＴ法によって決定した。
Figure 2023116646000330
Figure 2023116646000331
Figure 2023116646000332
Figure 2023116646000333
実施例５． ＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する化合物１Ａの活性
化合物１Ａを、Ｈｕｈ７細胞においてＳＡＲＳ－ＣｏＶに対して、また分化正常ヒト気管支上皮（ｄＮＨＢＥ、ＨＡＥ（ヒト気道上皮）とも称される）細胞においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して試験した。結果を表４に提示する。ニュートラルレッドアッセイを用いてＣＣ５０を決定し、ウイルス量減少アッセイを用いてＥＣ９０及びＳＩを決定した。ＥＣ９０はμｇ／ｍＬ及びμＭで示す。化合物１Ａは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶに対して０．３４μＭのＥＣ９０及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して０．６４μＭのＥＣ９０を示す。
Figure 2023116646000334
化合物１Ａの活性を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（ウルバーニ）に感染させたＨｕｈ－７細胞において、細胞毒性を評定するニュートラルレッド（ＮＲ）アッセイで評価し、続いて抗ウイルス活性を評定するウイルス量減少（ＶＹＲ）アッセイを用いて試験した。
ニュートラルレッドアッセイ：化合物１Ａを１００％ＤＭＳＯに１０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、試験培地（５％ＦＢＳ及び５０μｇ／ｍＬゲンタマイシンを添加した最小必須培地）中での８回の半対数希釈を用いて段階希釈した。開始（高い）試験濃度は５０μｇ／ｍＬであった。各希釈物を、８０％～１００％コンフルエントなＨｕｈ７又はＲＤ細胞（ｈＣｏＶベータＯＣ４３のみ）を含む９６ウェルプレートの５つのウェルに添加した。各希釈物の３つのウェルにウイルスを感染させ、２つのウェルを毒性対照として非感染のままにした。６つの非処理ウェルをウイルス対照として感染させ、６つの非処理ウェルを、細胞対照として用いるために非感染のままにした。ウイルスを、５日～７日以内に８０％を超える毒性をもたらす、可能な限り低い感染多重度（ＭＯＩ）を達成する、特定の５０％細胞培養感染用量（ＣＣＩＤ５０）／ｍＬまで希釈した。ＭＯＩは０．０３ＣＣＩＤ５０／細胞であった。プレートを３７±２℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。
感染後（ｐ．ｉ．）７日目に、プレートをニュートラルレッド色素でおよそ２時間（±１５分間）染色した。上清色素を除去し、ウェルをＰＢＳですすぎ、組み込まれた色素を５０：５０ゼーレンセンクエン酸緩衝液／エタノールで３０分超にわたって抽出し、光学密度を分光光度計にて５４０ｎｍで読み取った。光学密度を細胞対照に対するパーセントに変換し、ウイルスの非存在下で５０％の細胞死を引き起こすのに必要とされる化合物１Ａの濃度を算出した（ＣＣ５０）。選択指数（ＳＩ）は、ＥＣ５０で除算したＣＣ５０である。
ウイルス量減少アッセイ：Ｖｅｒｏ７６細胞を９６ウェルプレートに播種し、８０％コンフルエンシーまで一晩（３７℃）成長させた。各化合物濃度の上清液のサンプルを感染後３日目に採取し（３つのウェルをプールした）、標準エンドポイント希釈ＣＣＩＤ５０アッセイ及びリード－ミュンヒの式（１９４８年）（Reed, LJ and Muench, H. Am. J. Hygiene 27:493-497 (1948)）を用いる力価計算を用いてウイルス力価について試験した。ウイルス量を１ｌｏｇ１０減少させるのに必要とされる化合物の濃度（ＥＣ９０）を、回帰分析によって算出した。
次に、化合物１Ａの抗ウイルス活性を、MatTek Corporation（マサチューセッツ州アッシュランド）によるオーダーメードの分化正常ヒト気管支上皮（ｄＮＨＢＥ；ＨＡＥ（ヒト気道上皮））細胞を用いてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＷＡ１）に対して評価した。
細胞培養：ｄＮＨＢＥ細胞は、６ｍｍメッシュディスク上で培養され、１２ウェル又は
２４ウェルのいずれかのトランズウェル（transwell）インサートを含むキットで到着し
た。輸送時に、組織はアガロースシート上に固定され、これは受け取り後に除去された。１つのインサートがおよそ１．２×１０６細胞からなると推定された。細胞インサートのキット（ＥｐｉＡｉｒｗａｙ（商標） ＡＩＲ－１００、ＡＩＲ－１１２）は、２３歳の健常な非喫煙白人男性である単一ドナー＃９８３１から得られたものである。この細胞は、層の形成について独特な性質を有し、その頂端側のみが空気に曝露され、ムチン層を作り出す。到着後に、細胞トランズウェルインサートを製造業者の指示に従って即座に６ウェルプレートの個々のウェルに移し、１ｍＬのMatTek独自の培養培地（ＡＩＲ－１００－ＭＭ）を基底外側に添加し、頂端側を加湿５％ＣＯ２環境に曝露した。実験開始前に１日、細胞を３７℃で培養した。２４時間の平衡期間後に、細胞の頂端側から分泌されたムチン層を、４００μＬの予め温めた３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩溶液で３回洗浄することによって除去した。洗浄工程後に培養培地を補充した。
ウイルス：ウイルスを感染前にＡＩＲ－１００－ＭＭ培地で希釈し、およそ０．００１５ＣＣＩＤ５０／細胞の感染多重度（ＭＯＩ）を得た。
実験設計：各化合物処理（１２０μＬ）及びウイルス（１２０μＬ）を頂端側に適用した。同時に、化合物処理（１ｍＬ）を２時間のインキュベーションにわたって基底側に適用した。ウイルス対照として、細胞の一部をプラシーボ（細胞培養培地のみ）で処理した。２時間の感染後に頂端培地を除去し、基底側を新たな化合物又は培地（１ｍＬ）と交換した。細胞を気液界面で維持した。５日目に、プラシーボ処理インサートにおける細胞毒性（ＣＣ５０値）を目視検査によって推定し、全てのインサートから培地を除去し、基底側から捨てた。ｄＮＨＢＥ細胞の頂端コンパートメントに放出されたウイルスを、３７℃で予め温めた４００μＬの培養培地の添加によって採集した。内容物を３０分間インキュベートし、よく混合し、回収し、十分にボルテックスし、ＶＹＲ滴定のためにＶｅｒｏ７６細胞上にプレーティングした。二連ウェルをウイルス対照及び細胞対照に用いた。
各処理細胞培養物のウイルス力価の決定：Ｖｅｒｏ７６細胞を９６ウェルプレートに播種し、コンフルエンスまで一晩（３７℃）成長させた。ウイルスを含有するサンプルを１０倍の増分にて感染培地で希釈し、２００μＬの各希釈物を９６ウェルマイクロタイタープレートのそれぞれのウェルに移した。各希釈物について４つのマイクロウェルを５０％ウイルスエンドポイントの決定に用いた。５日間のインキュベーション後に、非感染対照と比較して任意の細胞変性効果（ＣＰＥ）が観察された場合に各ウェルをウイルスに対して陽性とスコア付けし、６日目及び７日目にエンドポイントについてカウントを確認した。細胞培養物の５０％を感染させることが可能なウイルス用量（０．１ｍＬ当たりのＣＣＩＤ５０）を、リード－ミュンヒの方法（１９４８年）（Reed, LJ and Muench, H. Am. J. Hygiene 27:493-497 (1948)）によって算出し、９０％有効濃度（ＥＣ９０；ウイルス量を１ｌｏｇ１０減少させる濃度）を回帰分析によって決定した。５日目の値を報告した。非処理の非感染細胞を細胞対照として用いた。
実施例６． 様々なヒトコロナウイルスに対する化合物１Ａ及び他の経口抗ウイルス薬のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性
化合物１Ａ及び他の経口抗ウイルス薬を、様々な細胞株において様々なヒトコロナウイルス（表５）に対して試験した。データから幾つかのＣｏＶに対する化合物１Ａの強力なｉｎ ｖｉｔｒｏ活性が実証され、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する０．３４μＭ～１．２μＭの範囲の個々のＥＣ９０値、並びにＭＥＲＳ－ＣｏＶに対するより低い活性（平均ＥＣ９０＝３６μＭ）が見られた。
Figure 2023116646000335
初期スクリーニングでは、季節性ヒトアルファコロナウイルスであるＨＣｏＶ－２２９Ｅに急性感染させたＢＨＫ－２１細胞を化合物１Ａの段階希釈物に曝露した。３日間のインキュベーション後に、２回の独立実験によるウイルス誘導細胞変性効果（ＣＰＥ）の５０％の阻害を達成するのに必要とされる化合物１Ａの有効濃度（ＥＣ５０）は、平均して１．８μＭとなった。対照的に、２’－フルオロ－２’－メチルウリジンヌクレオチドプロドラッグであるソホスブビルは、１００μＭと高い濃度でもＨＣｏＶ－２２９Ｅの複製を阻害しなかった（表５）。いずれの薬物についても毒性は検出されなかった。
次いで、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３（別の季節性ヒトコロナウイルス株）、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１に対する化合物１Ａのｉｎ ｖｉｔｒｏ効力をＨｕｈ－７細胞ベースのアッセイにおいて評価した。このヒト肝細胞癌細胞株は、
Good, S.S. et al. PLoS One 15(1), e0227104 (2020)に報告されるように、化合物１Ａ
がＨＣｏＶ－２２９Ｅに対する活性を欠いていた（ＥＣ５０＞１００μＭ）、ＭＲＣ－５細胞とは異なり、化合物１Ａを細胞内でそのトリホスフェート代謝産物へと活性化するその能力に基づいて選択された。抗ウイルス活性を、ウイルス及び試験化合物の段階希釈物へのＨｕｈ－７細胞の曝露後に、１）５日間（２２９Ｅ及びＯＣ４３）又は７日間（ＭＥＲＳ及びＳＡＲＳ）のインキュベーション後のニュートラルレッド色素染色によるウイルス誘導ＣＰＥのＥＣ５０の決定、及び２）ウイルス量減少（ＶＹＲ）を決定する標準エンドポイント希釈ＣＣＩＤ５０アッセイを用いた、３日間のインキュベーション後の培養培地への感染性ウイルスの分泌を９０％減少させるのに必要とされる有効濃度（ＥＣ９０）の決定による２つの異なる方法によって評定した。半数（Half-maximal）細胞毒性（ＣＣ５０）を、ウイルスの非存在下での化合物処理複製物のニュートラルレッド染色によって測定した。強いＶＹＲエンドポイントがＨＣｏＶ－ＯＣ４３又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１に感染させたＨｕｈ－７細胞において得られたが、ＣＰＥは観察されず、ニュートラルレッド染色を用いたＥＣ５０値は、これらのウイルスでは得られなかった。ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１に対する化合物１ＡのＥＣ９０値の個々の決定値は、０．３４μＭ～１．２μＭの範囲であり、ＭＥＲＳ－ＣｏＶに対する値は、平均して３７μＭとなった（表５）。化合物１Ａによる細胞毒性は、試験した最高濃度である８６μＭまで検出されなかった。
クロロキン及びヒドロキシクロロキンは、ＶＹＲ測定を用いて得られる０．０５μＭ未満のそれらのＥＣ９０値に基づくと、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ及びＨＣｏＶ－ＯＣ４３に対して極めて強力であるようであった（表５）。ニュートラルレッドアッセイを用いて得られた、これら２つの薬物のそれぞれのＥＣ５０値（８．１μＭ及び７．４μＭ）は、相当に高く、対応するＣＣ５０値の２．６倍～３．６倍の低さしかなく、大幅に低い効力及び低い選択指数が示された。これらの違いにより、ＶＹＲの測定のみを用いた細胞毒性化合物の抗ウイルス活性の評定における固有誤差が説明される。細胞が有毒な薬物の毒性を受け、死に至る場合、それら自身の健康に加えてウイルスの複製及び増殖を支持するそれらの能力は、大幅に減少するようである。細胞死が染色によって検出された時点で、ウイルス量減少測定は、抗ウイルス活性と細胞毒性との組合せを反映するため、抗ウイルス効力が過大評価されるようである。
Wang, M. et al. (Cell Research 2020, 30, 269)で公開されたデータとは対照的に、
Ｈｕｈ－７細胞は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製を許容しなかった。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製のための細胞株よりも代表的な系として確立された、肺の極めて適切なｉｎ ｖｉｔｒｏモデルであるヒト気道上皮（ＨＡＥ）細胞調製物を用いたアッセイを開発した（Jomsdottir, H.R., Virol. J. 13, 24 (2016)）。これらの初代細胞は、ヒト気道の生理と
一致して極性化単層を形成し、その頂端側が空気に曝露され、ムチン層を生じる（Jomsdottir, H.R., Virol. J. 13, 24 (2016)）。２つの異なるＨＡＥアッセイによるＳＡＲＳ
－ＣｏＶ－２に対する化合物１Ａの平均ＥＣ９０及びＣＣ５０値（それぞれ０．５μＭ及び８６μＭ超）は、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１について得られた値と同じ範囲であった（表５）。
第２のＨＡＥアッセイでは、化合物１Ａの活性を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するｉｎ
ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ活性が近年報告されたＮ４－ヒドロキシシチジンと並行して試験した（Sheahan, T.P. et al. Sci. Transl. Med. 12, eabb5883 (2020)）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するＮ４－ヒドロキシシチジンの効力（ＥＣ９０＝３．９μＭ）は、同じ実験において化合物１Ａよりも８倍低かった。
ＭＥＲＳ－ＣｏＶと他のＣｏＶとで化合物１Ａ活性の３０倍の差が観察された。ヌクレオチド及びヌクレオチドアナログの選択は、ＣｏＶ ＲｄＲｐ活性部位で達成され、ｎｓ
ｐ１２遺伝子産物は、プロセッシビティ（processivity）補因子であるｎｓｐ７及びｎｓｐ８によって活性化される（Subissi, L., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 111 (37) 3900-9 (2014)）。保存されたアミノ酸モチーフＡ及びＣは、ホスホジエステル結合形成に関わり、モチーフＦ及びＢは、ヌクレオチドチャネリング及び活性部位での結合にそれぞれ関与する。これらの必須モチーフでのＭＥＲＳ－ＣｏＶと他のＣｏＶとの顕著な構造差は見られない。化合物１Ａとソホスブビルとで同様のリボース修飾が見られることから、ソホスブビルの活性の選択的な欠如は、ｎｓｐ１４が保有するＣｏＶエキソヌクレアーゼによる除去のためである可能性は低い（Ferron, F., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 115 (2) 162-171 (2018)）。
細胞、抗ウイルス薬及びウイルス
ＢＨＫ－２１（ベビーハムスター腎臓）細胞、Ｈｕｈ－７（ヒト肝細胞癌）細胞、ＲＤ（ヒト横紋筋肉腫）細胞及び季節性ヒトコロナウイルス（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ及びＨＣｏＶ－ＯＣ４３）は、American Type Culture Collection（バージニア州マナサス）から入手した。ＭＥＲＳ－ＣｏＶ（ＥＭＣ）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１（ウルバーニ）及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＵＳＡ－ＷＡ１／２０２０）は、米国疾病予防管理センター（ジョージア州アトランタ）によって提供された。ＨＡＥ細胞調製物（ＥｐｉＡｉｒｗａｙ（商標）
ＡＩＲ－１００又はＡＩＲ－１１２）は、MatTek Corporation（マサチューセッツ州アッシュランド）から購入した。化合物１Ａ及びＮ４－ヒドロキシシチジンは、Atea Pharmaceuticalsに対し、それぞれTopharman Shanghai Co., Ltd.（中国上海）及びOxeltis（
フランス国モンペリエ）によって調製された。クロロキン及びヒドロキシクロロキンは、Mason-Chem（カリフォルニア州パロアルト）から購入し、ソホスブビルはPharma Sys, Inc.（ノースカロライナ州ケーリー）から購入した。
抗ウイルスアッセイ
ＢＨＫ－２１細胞：試験化合物をＤＭＳＯに１００ｍＭで溶解した後、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び２５μｇ／ｍＬカナマイシンを含有し、１０％ＦＢＳを添加した、アール塩を含む最小必須培地（ＭＥＭ－Ｅ）（成長培地）で１００μＭ、２０μＭ、４μＭ及び０．８μＭの最終濃度まで希釈した（それぞれ２つの２４ウェル複製プレート）。ＢＨＫ－２１細胞を９６ウェルプレートにおいてコンフルエンシーまで成長させた後、成長培地を、段階希釈した試験化合物及び０．０１の感染多重度（ＭＯＩ）でのＨＣｏＶ－２２９Ｅを含有する新たな維持培地（１０％ＦＢＳの代わりに１％不活性化ＦＢＳを含む成長培地）と交換した。段階希釈した化合物の存在下の非感染細胞を、化合物の細胞毒性を評定するために用いた。加湿５％ＣＯ２雰囲気にて３７℃で３日間のインキュベーション後に、細胞生存性をＭＴＴ法によって決定した（Pauwels, R et al. J. Virol. Methods 20(4):309-321 (1988)）。ウイルス誘導細胞変性効果（ＣＰＥ）を５０％防ぐのに必要とされる試験化合物の有効濃度（ＥＣ５０）、及びウイルスの非存在下で５０％の細胞死を引き起こすのに必要とされる試験化合物の有効濃度（ＣＣ５０）を回帰分析によって算出した。
Ｈｕｈ－７及びＲＤ細胞：試験化合物の抗ウイルス活性を、ウイルス誘導ＣＰＥ及び化合物誘導ＣＰＥの阻害を決定するニュートラルレッドアッセイを用い、ウイルス誘導ＣＰＥの阻害の第２の独立測定としてウイルス量減少（ＶＹＲ）アッセイを用いてヒトコロナウイルスアルファ（２２９Ｅ）、ベータ（ＯＣ４３）、ＭＥＲＳ（ＥＭＣ）及びＳＡＲＳ（ウルバーニ）に対して評価した。
ニュートラルレッドアッセイ：試験化合物をＤＭＳＯに１０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、最高の試験濃度が５０μｇ／ｍＬとなるように試験培地（５％ＦＢＳ及び５０μｇ／ｍＬゲンタマイシンを添加した最小必須培地）中での８回の半対数希釈を用いて段階希釈した。各希釈物を、８０％～１００％コンフルエントなＨｕｈ－７又はＲＤ細胞（ＯＣ４３
のみ）を含む９６ウェルプレートの５つのウェルに添加した。各希釈物の３つのウェルにウイルスを感染させ、２つのウェルを毒性対照として非感染のままにした。６つの非処理ウェルをウイルス対照として感染させ、６つの非処理ウェルを、ウイルス対照として用いるために非感染のままにした。ウイルスを２２９Ｅ、ＯＣ４３、ＭＥＲＳ及びＳＡＲＳに対して、それぞれ０．００３ＣＣＩＤ５０／細胞、０．００２ＣＣＩＤ５０／細胞、０．００１ＣＣＩＤ５０／細胞及び０．０３ＣＣＩＤ５０／細胞のＭＯＩが達成されるように希釈した。プレートを、５％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気にて３７±２℃でインキュベートした。
非処理ウイルス対照ウェルが最大ＣＰＥに達した、感染後５日目（２２９Ｅ及びＯＣ４３）又は７日目（ＭＥＲＳ及びＳＡＲＳ）に、プレートをニュートラルレッド色素でおよそ２時間（±１５分間）染色した。上清色素を除去し、ウェルをＰＢＳですすぎ、組み込まれた色素を５０：５０ゼーレンセンクエン酸緩衝液／エタノールで３０分超にわたって抽出し、光学密度を分光光度計にて５４０ｎｍで読み取った。光学密度を細胞対照に対するパーセントに変換し、ウイルス誘導ＣＰＥを５０％防ぐのに必要とされる試験化合物の濃度（ＥＣ５０）、及びウイルスの非存在下で５０％の細胞死を引き起こすのに必要とされる試験化合物の濃度（ＣＣ５０）を算出した。
ウイルス量減少アッセイ：Ｖｅｒｏ７６細胞を９６ウェルプレートに播種し、コンフルエンスまで一晩（３７℃）成長させた。各化合物濃度の上清液のサンプルを感染後３日目に採取し（３つのウェルをプールした）、標準エンドポイント希釈ＣＣＩＤ５０アッセイ及びリード－ミュンヒの式（１９４８年）（Reed, LJ and Muench, H. Am. J. Hygiene 27:493-497 (1948)）を用いる力価計算を用いてウイルス力価について試験し、ウイルス量を９０％減少させるのに必要とされる化合物の濃度（ＥＣ９０）を回帰分析によって算出した。
ＨＡＥ細胞調製物
試験化合物の抗ウイルス活性を、オーダーメードのヒト気道上皮（ＨＡＥ）細胞を用いてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＵＳＡ－ＷＡ１／２０２０）に対して評価した。
細胞培養：ＨＡＥ細胞は、６ｍｍメッシュディスク上で培養され、１２ウェル又は２４ウェルのいずれかのトランズウェルインサートを含むキットで到着した。輸送時に、組織はアガロースシート上に固定され、これは受け取り後に除去された。１つのインサートがおよそ１．２×１０６細胞からなると推定された。細胞インサートのキット（ＥｐｉＡｉｒｗａｙ（商標） ＡＩＲ－１００又はＡＩＲ－１１２）は、２３歳の健常な非喫煙白人男性である単一ドナー＃９８３１から得られたものである。この細胞は、極性化単層を形成し、その頂端側が空気に曝露され、ムチン層を作り出す。到着後に、細胞トランズウェルインサートを製造業者の指示に従って即座に６ウェルプレートの個々のウェルに移し、１ｍＬのMatTek独自の培養培地（ＡＩＲ－１００－ＭＭ）を基底外側に添加し、頂端側を加湿５％ＣＯ２環境に曝露した。実験開始前に１日、５％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気にて３７℃で細胞を培養した。２４時間の平衡期間後に、細胞の頂端側から分泌されたムチン層を、４００μＬの予め温めた３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩溶液で３回洗浄することによって除去した。洗浄工程後に培養培地を補充した。
ウイルス：ウイルスを感染前にＡＩＲ－１００－ＭＭ培地で希釈し、およそ０．００１５ＣＣＩＤ５０／細胞の培養物に添加した場合のＭＯＩを得た。
実験設計：各化合物処理（１２０μＬ）及びウイルス（１２０μＬ）を頂端側に適用し、化合物処理（１ｍＬ）を基底側に適用した。ウイルス対照として、細胞の一部を細胞培養培地のみで処理した。２時間の感染インキュベーション後に頂端培地を除去し、基底培
地を新たな化合物又は培地（１ｍＬ）と交換した。細胞を気液界面で維持した。５日目に、非感染化合物処理インサートにおける細胞毒性（ＣＣ５０値）を目視検査によって推定し、全てのインサートから基底培地を除去し、捨てた。ＨＡＥ細胞の頂端コンパートメントに放出されたウイルスを、３７℃で予め温めた４００μＬの培養培地の添加によって採集した。内容物を３０分間インキュベートし、よく混合し、回収し、十分にボルテックスし、ＶＹＲ滴定のためにＶｅｒｏ７６細胞上にプレーティングした。別個のウェルをウイルス対照に用い、二連ウェルを非処理細胞対照に用いた。各処理培養物のウイルス力価を上記のように決定した。
実施例７． ヒト鼻及び気管支細胞における化合物１Ａトリホスフェートレベル
化合物１Ａ（１０μＭ）をヒト鼻及び気管支上皮細胞と共に８時間にわたって三連でインキュベートした。個々の試験物への８時間の曝露の終了時に、インキュベーション培地を除去し、細胞層をＨｅｐｅｓ緩衝生理食塩溶液（ＨＢＳＳ）で洗浄した。ＨＢＳＳを除去し、続いて試験物を含まない新たな細胞培養培地を添加した。試験物の除去の０時間後、１５時間後、２４時間後、４８時間後及び７２時間後に、細胞外培地を除去し、細胞層をＨＢＳＳですすいだ。細胞をプレートから掻き取り、内部標準ＡＴ ９００５を含有する水中の冷６０％メタノールに懸濁し、約－２０℃で保管し、続いて対応する化合物１Ａのトリホスフェート代謝産物である化合物１－６（スキーム１）の形成のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために遠心分離した。表６に各時点でのトリホスフェート代謝産物である化合物１－６の平均細胞内濃度を提示する。図１は、気管支細胞及び鼻細胞における曝露後の各時点での化合物１－６の濃度のグラフである。半減期（ｔ１／２）は、鼻細胞では３８時間、気管支細胞では３９時間であった。気管支細胞におけるトリホスフェートレベルは、鼻細胞よりも高かったが、相当なレベルのトリホスフェートが両方で形成された。半減期はどちらの細胞においても１．５日を超え、１００μＭまで毒性は観察されなかった。
Figure 2023116646000336
図２及び図３は、それぞれ気管支及び鼻細胞における各時点でのトリホスフェートレベルの棒グラフである。図２及び図３では、化合物１Ａから形成されるトリホスフェートのレベルと、ＡＬＳ－８１１２（下に示す）及び４’－Ｍｅ置換プロドラッグ（イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート、左下に示す）から形成されるトリホスフェートのレベルとを比較する。ＡＬＳ－８１１２は、ＲＳＶに対して臨床的に有効な薬物であり、ＲＳＶ感染ＨＡＥ細胞におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ９０は１．３μＭ～２．７μＭである（Deval, J. et al. 2015 PLoS P
athog 11(6): e1004995）。
Figure 2023116646000337
図２及び図３に示されるように、ヒト気管支及び鼻細胞の両方でＡＬＳ－８１１２又は４’－Ｍｅ置換プロドラッグと比較して相当に多くのトリホスフェートが化合物１Ａから形成される。１０μＭの濃度の各薬物との８時間のインキュベーションの終了時に、ＡＬＳ－８１１２及び４’－Ｍｅ置換プロドラッグに対する化合物１Ａに由来するトリホスフェートの比率は、それぞれ気管支細胞では２及び８４、鼻細胞では１及び１４であった。ウォッシュアウトの１５時間後に、ＡＬＳ－８１１２及び４’－Ｍｅ置換プロドラッグに対する化合物１Ａに由来するトリホスフェートの比率は、それぞれ気管支細胞では５及び５４、鼻細胞では３及び８であった。
実施例８． 化合物２Ａの経口投与後の非ヒト霊長類の組織におけるトリホスフェートレベル
非ヒト霊長類に、定常状態レベルを達成する化合物２Ａの３日間の経口投与計画を行った。霊長類に、１回の６０ｍｇ／ｋｇ用量に続いて１２時間毎の５回の３０ｍｇ／ｋｇ用量を与えた（用量は、１００ｍｇの負荷用量＋５５０ｍｇの１日２回（ＢＩＤ）の臨床投与計画から非比例的に（allometrically）スケーリングした）。
代謝産物である化合物１Ａ、化合物１－２及びトリホスフェートサロゲートである化合物１－７の血漿ＰＫを決定した。最後から２番目の投与の直前、並びにその０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後及び１２時間後（最終投与の直前）に、血液サンプルを３匹のサルから得て、ＥＤＴＡと混合した。次いで、血漿を遠心分離によって調製し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって化合物１Ａ、化合物１－２及び化合物１－７の濃度について分析した。（トリホスフェート化合物１－６は、細胞内で産生され、遊離しない。したがって、血漿中では測定可能でない。しかしながら、５’－ＯＨ代謝産物である化合物１－７（スキーム１を参照されたい）は、細胞から排出されるため、血漿中で測定可能であり、細胞内活性代謝産物である化合物１－６のサロゲートとなることができる。）代謝産物の血漿ＰＫデータを表７に示す。
Figure 2023116646000338
図４、図５及び図６は、経口用量の化合物２Ａ（３日間の３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）の投与後の非ヒト霊長類における化合物１Ａ、化合物１－２及び化合物１－７それぞれの平均血漿プロファイルのグラフである。化合物１－２（中間体プロドラッグ）及び化合物１－７（細胞内ＴＰレベルのサロゲート）の血漿トラフ濃度（０時間及び１２時間の時点の平均）は、それぞれ０．２０μＭ及び０．１１μＭである。プロファイルにより化合物１Ａから化合物１－２及び化合物１－７（トリホスフェート化合物１－６のサロゲート）への急速な変換が示される。
図７Ａ及び図７Ｂに示されるように、トリホスフェート化合物１－６、化合物１Ａ及び他の代謝産物について肺、腎臓及び肝臓組織レベルを最終投与の１２時間後、２４時間後及び４８時間後（１時点当たり３匹の雄）に決定した。上記のように、３匹の雄性被投与（non-naive）カニクイザルに、６０ｍｇ／ｋｇ負荷用量に続いて１２時間毎の５回の３
０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物２Ａを投与した。最終投与の１２時間後、２４時間後及び４８時間後に、血漿、肺、腎臓及び肝臓組織のサンプルを各時点で３匹の麻酔動物から採取し、即座に液体窒素中で急速冷凍した。組織の各サンプルおよそ０．５ｇを、ドライアイス：エタノール浴に浸したチューブにおいてｐＨ７．８に調整し、適切な内部標準を含有する５体積（５ｍＬ／ｇ）の７０％メタノール：３０％２６８ｍＭ ＥＤＴＡ中でポリトロン（Polytron）を用いてホモジナイズした。ホモジネートを化合物１Ａ、化合物１－２、化合物１－６及び化合物１－７の濃度についてＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。
非ヒト霊長類の肺、腎臓及び肝臓組織における活性代謝産物トリホスフェート化合物１－６のトラフ（１２時間）レベルは、それぞれ０．１４μＭ、０．１３μＭ及び０．０９μＭであった。肺におけるトリホスフェート種濃度は、１２時間の定常状態トラフレベルで肝臓と比較して１．６倍高かった。表８に、各時点での肺、腎臓及び肝臓組織におけるトリホスフェート代謝産物である化合物１－６の平均細胞内濃度を提示する。図７Ａに示されるように、肺、腎臓及び肝臓における化合物１－６の半減期は、それぞれ９．４時間、８．０時間及び４．３時間であった。化合物１－６の半減期は、線形回帰分析後の時間に対するｌｎ（組織濃度）のプロットの傾きから得られる化合物１－６濃度の減少についての速度定数ｋでｌｎ（２）を除算することによって決定された。
Figure 2023116646000339
実施例９． 非ヒト霊長類における化合物１－６の組織レベルに基づくトリホスフェート化合物１－６のヒト肺及び腎臓濃度の予測
(Good, S.S. et al. 2020 PLoS ONE 15(1):e0227104)に記載されるように、１０μＭの化合物１Ａとインキュベートしたヒト及びサル肝細胞におけるトリホスフェート化合物１－６のレベルを決定した。図８は、２つの種におけるレベルを比較したグラフであり、図に示されるように、ＡＵＣ０～２４値によって評定されるヒト肝細胞におけるトリホスフェート化合物１－６の濃度は、非ヒト霊長類（サル）肝細胞よりも７倍高い。データを表９にも提示する。細胞内濃度を算出するために３．４×１０－９ｍＬ（１４）の肝細胞体積を用いると、化合物１－６は、ヒト肝細胞では８時間の時点で２６±１μＭのピークに達し、サル肝細胞における最高濃度は、４時間の時点で３．１±０．１μＭであった。
Figure 2023116646000340
初代肝細胞における化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ形成によって評定される、ヒト対サルのトリホスフェート化合物１－６の濃度の比率（７．０）に基づき、予測ヒト組織レベルを決定した。サルにおけるトリホスフェート化合物１－６の実際の組織レベル及びヒトにおける予測組織レベルを表１０に示す。１１００ｍｇ ＬＤ（負荷用量）＋５５０ｍｇ ＢＩＤ（１日２回）の臨床投与計画は、ＨＡＥ細胞培養物におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製に対する化合物２Ａのｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ９０を超えるトリホスフェート化合物１－６の肺細胞内レベルをトラフ（１２時間）で達成すると予測される。この投与計画中のトリホスフェートレベルは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する化合物２Ａのｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ９０を一貫して上回ったままであると予測される。予測は、非ヒト霊長類の肺組織（９．４時間）と比較したヒト気管支／鼻細胞における肺トリホスフェート半減期（３
８時間）によって、ＢＩＤ投与を受けたヒトにおいてより高い定常状態レベルが予測されることから（少なくとも肺について）控えめなものであるが、このことは予測には組み入れなかった。
Figure 2023116646000341
実施例１０． ヒト肺組織におけるトリホスフェート化合物１－６の細胞内濃度のシミュレーション
化合物１－７（化合物１－６を血漿中で測定することができないため、トリホスフェート化合物１－６のサロゲート）の血漿濃度－時間プロファイルを、ＡＴ－０１Ｂ－００１研究（Berliba, e. et al. 2019 Antimicrob. Agents Chemother. 63(12):e01201-19の図１及び表３に記載される）の一環として６００ｍｇ ＱＤ用量の化合物２Ａ（５５３ｍｇの遊離塩基化合物１Ａに相当する）を７日間にわたって与えた被験体（Ｎ＝１８）から得た。プロファイルを、Ｍｏｎｏｌｉｘ Ｓｕｉｔｅ ２０１９ Ｓｕｉｔｅ ２０１９（Lixosoft、フランス国アントニー）を用いた母集団薬物動態（ＰＰＫ）分析に供した。次いで、得られたＰＰＫパラメーターを関連の分散共分散行列と共に用い、Ｍｏｎｏｌｉｘ
ＳｕｉｔｅのＳｉｍｕｌｘモジュールを用いて、様々な投与計画についての化合物１－７の血漿ＰＫプロファイルをシミュレートした。
１）化合物１－７の肺トリホスフェートレベルが、サルにおいて得られる化合物１－６の肺対肝臓の濃度の比率に基づき、そのヌクレオシド代謝産物である化合物１－７の血漿レベルの１．６倍であり、２）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する化合物１Ａの平均ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ９０がＨＡＥ細胞調製物において約０．５５μＭであると仮定した。これらの仮定の下で、シミュレートされる肺化合物１－６レベルは、１１００ｍｇの負荷用量の投与の直後にｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ９０を超え、５５０ ＢＩＤ維持用量で残りの日数にわたってＥＣ９０を上回ったままである。５日間にわたるシミュレートされた肺化合物１－６濃度を図９に示す。
付加的なシミュレーションも行った。ヒト肺化合物１－６レベルの動態を、サルにおいて観察された肺対肝臓の化合物１－６の濃度比がヒトにも当てはまるという仮定に基づき１．６倍に増幅した、毎日５５０ｍｇ用量の化合物２Ａを与えた被験体からの公開された血漿化合物１－７データ（Berliba, e. et al. 2019 Antimicrob. Agents Chemother. 63(12):e01201-19に記載される）を用い、５日間にわたる化合物２Ａの５５０ｍｇ ＢＩＤ投与計画についてシミュレートした（図１０）。この投与計画についてのヒト肺における活性トリホスフェート化合物１－６の得られる予測定常状態ピーク及びトラフレベルは、それぞれ１．５μＭ及び０．９μＭである。ヒト肺化合物１－６濃度を予測する第２のアプローチには、シミュレートされた同じ血漿化合物１－７データを用いたが、血漿値を、血漿中の化合物１－７に対するサルにおける平均定常状態（１２時間）肺化合物１－６濃度の比率である１．２倍に補正した。この予測により、ピーク及びトラフヒト肺トリホスフェート濃度について１．１μＭ及び０．７μＭのそれぞれの推定値が得られた。
両方の方法によると、化合物１－６の予測ヒト肺レベルは、初回投与の数時間後から投与期間の終わりまで、ＨＡＥ細胞においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製に対して観察されるＥＣ９０値を超える。
図１０に、両方のアプローチを用いたヒト肺におけるシミュレートされた化合物１－６
濃度を示す。実線の曲線は、１．６という化合物１－６の肺対肝臓の濃度比に対して補正した後の活性トリホスフェート化合物１－６代謝産物の予測肺濃度を表す。点線の曲線は、１．２という肺の化合物１－６対血漿の化合物１－７の比に対して補正した後の活性トリホスフェート化合物１－６代謝産物の予測肺濃度を表す。横線は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨＡＥ細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する化合物１ＡのＥＣ９０を表す（０．４７μＭ）。
実施例１１． ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する選択化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性
本発明の選択化合物をＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２アッセイにおいて試験した。アッセイは、実施例６に記載されるようにヒト気道上皮（ＨＡＥ；ｄＮＨＢＥ）細胞を用いて行った。レムデシビルを陽性対照とし、化合物をソホスブビルと比較した。化合物は、各化合物の４回の段階希釈（１０μｇ／ｍＬ、２．５μｇ／ｍＬ、０．６２５μｇ／ｍＬ及び０．１５６μｇ／ｍＬ）を用いて一連で（in singlet）試験した。ソホスブビルのみを１０μｇ／ｍＬにて二連で試験し、化合物１Ａは１μｇ／ｍＬ及び０．１μｇ／ｍＬにて一連で、レムデシビルは最高濃度１μｇ／ｍＬの４回の段階対数希釈にて一連で試験した。結果を表１１に示す。２’位に重水素置換を有する化合物５は、０．３１μＭのＥＣ９０を示し、２’－ＣＨ２Ｆ置換を有する化合物６は、１．８μＭのＥＣ９０を示した。いずれの化合物も目に見える毒性を示さなかった。
Figure 2023116646000342
Figure 2023116646000343
Figure 2023116646000344
Figure 2023116646000345
実施例１２． 化合物２Ａの処方の説明及び製造
化合物２Ａの錠剤（５０ｍｇ及び１００ｍｇ）の代表的な非限定的なバッチ処方を表１２に提示する。錠剤は、共通ブレンドから直接打錠プロセスを用いて作製した。医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、無条件（as-is）アッセイに基づいて調整し、微結晶性セルロース
のパーセンテージに調整を加えた。ＡＰＩ及び賦形剤（微結晶性セルロース、ラクトース一水和物及びクロスカルメロースナトリウム）を篩にかけ、Ｖブレンダー（ＰＫ Ｂｌｅｎｄｍａｓｔｅｒ、０．５Ｌボウル）内に入れ、２５ｒｐｍで５分間混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、添加し、ブレンドを更に２分間混合した。共通ブ
レンドを分割し、５０ｍｇ錠及び１００ｍｇ錠の作製に使用した。次いで、滑沢剤を加えたブレンドを、単発式研究用打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ ＸＰ１）及び重力式粉末供給装置を用いて１０錠／分の速度で打錠した。５０ｍｇ錠は、円形標準凹状６ｍｍ工具及び３．５ｋＮの力を用いて作製した。１００ｍｇ錠は、８ｍｍ円形標準凹状工具及び３．９ｋＮ～４．２ｋＮの力を用いて作製した。
Figure 2023116646000346
化合物２Ａは、無条件アッセイに基づいて調整し、微結晶性セルロースのパーセンテージに調整を加えた。化合物２Ａ及び賦形剤（微結晶性セルロース、ラクトース一水和物及びクロスカルメロースナトリウム）を篩にかけ、Ｖブレンダー（ＰＫ Ｂｌｅｎｄｍａｓｔｅｒ、０．５Ｌボウル）内に入れ、２５ｒｐｍで５分間混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、添加し、ブレンドを更に２分間混合した。共通ブレンドを分割し、５０ｍｇ錠及び１００ｍｇ錠の作製に使用した。次いで、滑沢剤を加えたブレンドを、単発式研究用打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ ＸＰ１）及び重力式粉末供給装置を用いて１０錠／分の速度で打錠した。５０ｍｇ錠は、円形標準凹状６ｍｍ工具及び３．５ｋＮの力を用いて作製した。１００ｍｇ錠は、８ｍｍ円形標準凹状工具及び３．９ｋＮ～４．２ｋＮの力を用いて作製した。５０ｍｇ錠及び１００ｍｇ錠の詳細を表１３に示す。
Figure 2023116646000347
上記のように作製した５０ｍｇ錠及び１００ｍｇ錠を、５℃（冷蔵）、２５℃／６０％ＲＨ（周囲）及び４０℃／７５％ＲＨ（加速）の３つの条件下で６ヶ月の安定性研究に供した。５０ｍｇ錠及び１００ｍｇ錠の両方が、試験した３つ全ての条件下で化学的に安定していた。
冷蔵条件（５℃）下では、５０ｍｇ錠及び１００ｍｇ錠の両方が白色固体のままであり、外観はＴ＝０ヶ月からＴ＝６ヶ月まで変化しなかった。６ヶ月の研究全体を通して、５０ｍｇ錠又は１００ｍｇ錠のいずれについても０．０５％を超える不純物は報告されなか
った。６ヶ月後の含水量も両方の錠剤について３．０％（ｗ／ｗ）未満であった。錠剤を周囲条件（２５℃／６０％ＲＨ）に供した場合に同様の結果が報告された。両方の錠剤について６ヶ月にわたって０．０５％を超える不純物は報告されず、含水量は６ヶ月の時点で３．０％（ｗ／ｗ）を超えなかった。錠剤を加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）に供した場合、５０ｍｇ錠及び１００ｍｇ錠の外観は、白色の円形錠剤から変化しなかった。或る不純物が３ヶ月後に報告されたが、不純物は僅か０．０９％であった。第２の不純物が６ヶ月後に報告されたが、不純物の全パーセンテージは、５０ｍｇ錠及び１００ｍｇ錠の両方で僅か０．２１％であった。含水量は、６ヶ月の時点で５０ｍｇ錠では３．４％（ｗ／ｗ）、１００ｍｇ錠では３．２％（ｗ／ｗ）であった。
別の研究において、周囲条件（２５℃／６０％ＲＨ）での化合物２Ａの５０ｍｇ錠及び１００ｍｇ錠の安定性を９ヶ月にわたって測定した。５０ｍｇ錠及び１００ｍｇ錠の外観は、９ヶ月の間に白色の円形錠剤から変化しなかった。５０ｍｇ錠中の不純物は、９ヶ月後に０．１０％未満であり、１００ｍｇ錠中の不純物は０．０５％未満であった。９ヶ月後の５０ｍｇ錠及び１００ｍｇ錠の含水量は、それぞれ僅か２．７％（ｗ／ｗ）及び２．６％（ｗ／ｗ）であった。
本明細書は、本発明の実施形態を参照して記載される。本明細書における教示により、当業者は、所望の目的に対して本発明を修正することができ、かかる変形は本発明の範囲に含まれるものとされる。

Claims (111)

  1. 治療又は予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の式Ｉ：
    Figure 2023116646000348
     （式中、
    Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ２は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり、
    Ｒ３は水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは独立して水素、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから選択され、
    Ｒ５は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
  2. 治療又は予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の式ＩＩ：
    Figure 2023116646000349
     （式中、
    Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ２は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり、
    Ｒ３は水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは独立して水素、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから選択され、
    Ｒ５は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
  3. 治療又は予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の式ＩＩＩ又は式ＩＶ：
    Figure 2023116646000350
     （式中、
    ＸはＣ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル及びＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、
    Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ２は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり、
    Ｒ３は水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは独立して水素、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから選択され、
    Ｒ５は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
  4. 前記化合物が、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＩＩｄ、式ＩＩＩｅ、及び式ＩＩＩｆ：

    Figure 2023116646000351
    Figure 2023116646000352
    又はその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項３に記載の方法。
  5. 前記化合物が、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶｄ、式ＩＶｅ、及び式ＩＶｆ：
    Figure 2023116646000353
    Figure 2023116646000354
    Figure 2023116646000355
    又はその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項３に記載の方法。
  6. 治療又は予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の式Ｖ：
    Figure 2023116646000356
     （式中、
    Ｙ及びＹ’は独立してＦ及びＣｌから選択され、
    Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ２は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり、
    Ｒ３は水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは独立して水素、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから選択され、
    Ｒ５は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
  7. 前記化合物が、式：
    Figure 2023116646000357
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項６に記載の方法。
  8. 治療又は予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の式ＶＩ：
    Figure 2023116646000358
     （式中、
    Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ２は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり、
    Ｒ３は水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは独立して水素、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから選択され、
    Ｒ５は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり、Ｒ６は水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、Ｃ１～６アルキル、－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ６Ａから選択され、
    Ｒ６Ａは水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６アルキル）－から選択され、ここで、アリール基はアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、アジド及びハロアルキルから選択される置換基で任意に置換され、
    Ｒ７はＮＨ２、Ｈ又は－ＮＲ８Ｒ９であり、
    Ｒ８及びＲ９は独立して水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａから選択され、
    ＹはＦ及びＣｌから選択され、
    Ｚはメチル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル及びハロゲンから選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
  9. 治療又は予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の式ＶＩＩ：
    Figure 2023116646000359
     （式中、
    Ｂは、
    Figure 2023116646000360
     から選択され、
    Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ２は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり、
    Ｒ３は水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは独立して水素、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから選択され、
    Ｒ５は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり、Ｒ６は水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、Ｃ１～６アルキル、－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ６Ａ及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＢＲ６Ｃから選択され、
    Ｒ６Ａは水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～２０アルキル及びＣ２～２０アルケニルから選択され、
    Ｒ６Ｂ及びＲ６Ｃは独立して水素、Ｃ１～２０アルキル、Ｃ２～２０アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、
    Ｒ７はＮＨ２、Ｈ又は－ＮＲ８Ｒ９であり、
    Ｒ８及びＲ９は独立して水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａから選択され、
    ＹはＦ及びＣｌから選択され、
    Ｚはメチル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル及びハロゲンから選択され、
    Ｒ４０はＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｎ３、ＣＮ及びハロゲンから選択され、
    Ｒ４１はＨ、Ｃ１～３アルキル及びハロゲンから選択され、
    Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂはＣ１～３アルキル、ＮＨ２、Ｈ、－ＮＲ８Ｒ９及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
  10. Ｂが、
    Figure 2023116646000361
     から選択される、請求項９に記載の方法。
  11. Ｒ２がアリールである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. Ｒ２がフェニルである、請求項１１に記載の方法。
  13. Ｒ３が水素である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. Ｒ３がメチルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  15. Ｒ４ａがメチルであり、かつ、Ｒ４ｂが水素である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  16. Ｒ４ａがメチルであり、かつ、Ｒ４ｂがメチルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  17. Ｒ５がＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. Ｒ５が、メチル、エチル、及びイソプロピルから選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. Ｒ５がイソプロピルである、請求項１８に記載の方法。
  20. Ｒ２がフェニルであり、
    Ｒ３が水素であり、
    Ｒ４ａがメチルであり、
    Ｒ４ｂが水素であり、かつ、
    Ｒ５がイソプロピルである、
    請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  21. Ｒ２がフェニルであり、
    Ｒ３が水素であり、
    Ｒ４ａがメチルであり、
    Ｒ４ｂが水素であり、
    Ｒ５がイソプロピルであり、かつ、
    ホスホロアミデートがＳｐ型立体配置である、
    請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  22. Ｒ２がフェニルであり、
    Ｒ３が水素であり、
    Ｒ４ａがメチルであり、
    Ｒ４ｂが水素であり、
    Ｒ５がイソプロピルであり、かつ、
    ホスホロアミデートがＲｐ型立体配置である、
    請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記化合物が、式：
    Figure 2023116646000362
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
  24. 前記化合物が、式：
    Figure 2023116646000363
     又はその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記化合物が、式：
    Figure 2023116646000364
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項２３に記載の方法。
  26. 前記化合物が、式：
    Figure 2023116646000365
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項２３に記載の方法。
  27. 前記化合物が、式：
    Figure 2023116646000366
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項２３に記載の方法。
  28. 前記化合物が、式：
    Figure 2023116646000367
    Figure 2023116646000368
    又はその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項２３に記載の方法。
  29. 前記化合物が、式：
    Figure 2023116646000369
     の化合物である、請求項２３に記載の方法。
  30. 前記化合物が、式：
    Figure 2023116646000370
     から選択される、請求項２３に記載の方法。
  31. 前記化合物が、式：
    Figure 2023116646000371
     の化合物である、請求項２３に記載の方法。
  32. 前記化合物が、式：
    Figure 2023116646000372
     の化合物である、請求項２３に記載の方法。
  33. 前記化合物が、式：
    Figure 2023116646000373
     の化合物である、請求項２３に記載の方法。
  34. 前記化合物が、式：
    Figure 2023116646000374
    Figure 2023116646000375
    から選択される、請求項２３に記載の方法。
  35. 前記化合物が、
    Figure 2023116646000376
    Figure 2023116646000377
    又はその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項４に記載の方法。
  36. 前記化合物が、式：
    Figure 2023116646000378
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項７に記載の方法。
  37. 前記化合物が、式：
    Figure 2023116646000379
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項３６に記載の方法。
  38. 治療又は予防を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の式ＶＩＩＩ、式ＩＸ又は式Ｘ：
    Figure 2023116646000380
     （式中、
    Ｒ１０は、
    Figure 2023116646000381
     及びＲ１０Ａから選択され、
    Ｒ１０Ａは、ｉｎ ｖｉｖｏでモノホスフェート、ジホスフェート又はトリホスフェートへと代謝される安定化ホスフェートプロドラッグであり、
    Ｒ１１は水素及びＲ１から選択され、
    Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
  39. 前記化合物が、
    Figure 2023116646000382
     又はその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項３８に記載の方法。
  40. 化合物が式：
    Figure 2023116646000383
     （式中、
    Ｒ１０ａは、ｉｎ ｖｉｖｏでモノホスフェート、ジホスフェート又はトリホスフェートへと代謝される安定化ホスフェートプロドラッグである）の化合物である、請求項３８に記載の方法。
  41. 前記薬学的に許容可能な担体が経口投与に適した剤形である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記剤形が固体剤形である、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記固体剤形が錠剤である、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記固体剤形がカプセル剤である、請求項４２に記載の方法。
  45. 前記剤形が液体剤形である、請求項４１に記載の方法。
  46. 前記液体剤形が溶液又は懸濁液である、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記薬学的に許容可能な担体が静脈内投与に適した剤形である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記薬学的に許容可能な担体が非経口投与に適した剤形である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記化合物を少なくとも１週間にわたって投与する、請求項１～４８のいずれか一項に
    記載の方法。
  50. 前記化合物を少なくとも２週間にわたって投与する、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記化合物を少なくとも１ヶ月にわたって投与する、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記化合物を少なくとも６週間にわたって投与する、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記化合物を少なくとも２ヶ月にわたって投与する、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記化合物を１日１回投与する、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記化合物を１日２回投与する、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記化合物を１日３回投与する、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  57. 少なくとも約５００ｍｇの前記化合物を投与する、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 少なくとも約６００ｍｇの前記化合物を投与する、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
  59. 少なくとも約７００ｍｇの前記化合物を投与する、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
  60. 少なくとも約８００ｍｇの前記化合物を投与する、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
  61. 少なくとも約１０００ｍｇの前記化合物を投与する、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
  62. 少なくとも１２００ｍｇの前記化合物を投与する、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
  63. 少なくとも約１５００ｍｇの前記化合物を投与する、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
  64. 少なくとも約５５０ｍｇの前記化合物を１日１回投与する、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
  65. 少なくとも約５５０ｍｇの前記化合物を１日２回投与する、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
  66. 少なくとも約６００ｍｇの前記化合物を１日１回投与する、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
  67. 少なくとも約６００ｍｇの前記化合物を１日２回投与する、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記宿主がヒトである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 治療又は予防を必要とするヒトにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の式：
    Figure 2023116646000384
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、該化合物を約５５０ｍｇの経口投薬量で１日２回投与する、方法。
  70. 治療又は予防を必要とするヒトにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９を治療又は予防する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の式：
    Figure 2023116646000385
     の化合物を投与することを含み、該化合物を約６００ｍｇの経口投薬量で１日２回投与する、方法。
  71. 前記経口投薬量が錠剤によるものである、請求項６９又は７０に記載の方法。
  72. 前記経口投薬量がカプセル剤によるものである、請求項６９又は７０に記載の方法。
  73. 前記化合物を少なくとも１週間にわたって投与する、請求項６９～７２のいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記化合物を少なくとも２週間にわたって投与する、請求項６９～７２のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記化合物を少なくとも１ヶ月にわたって投与する、請求項６９～７２のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスが自然突然変異又は薬物誘発突然変異を発現している、請求項１～７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記自然突然変異又は薬物誘発突然変異がエンベロープ（Ｅ）タンパク質、膜（Ｍ）タンパク質及びスパイク（Ｓ）タンパク質から選択されるウイルスタンパク質にある、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記突然変異がスパイク（Ｓ）タンパク質にある、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記自然突然変異又は薬物誘発突然変異がｎｓｐ１、ｎｓｐ２、ｎｓｐ３、ｎｓｐ４、ｎｓｐ５、ｎｓｐ６、ｎｓｐ７、ｎｓｐ８、ｎｓｐ９、ｎｓｐ１０、ｎｓｐ１２、ｎｓｐ１３、ｎｓｐ１４、ｎｓｐ１５及びｎｓｐ１６から選択されるウイルスタンパク質にある、請求項７６に記載の方法。
  80. 前記自然突然変異又は薬物誘発突然変異がＯＲＦ１ａｂ、ＯＲＦ３ａ、ＯＲＦ６、ＯＲＦ７ａ、ＯＲＦ７ｂ、ＯＲＦ８及びＯＲＦ１０から選択されるウイルスタンパク質にある、請求項７６に記載の方法。
  81. 治療又は予防を必要とする宿主におけるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療又は予防への使用に有効な量の、任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ又は式ＩＩ：
    Figure 2023116646000386
     （式中、
    Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ２は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり、
    Ｒ３は水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは独立して水素、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから選択され、
    Ｒ５は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルである）
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  82. 式：
    Figure 2023116646000387
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項８１に記載の化合物。
  83. 式：
    Figure 2023116646000388
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項８１に記載の化合物。
  84. 式：
    Figure 2023116646000389
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項８２に記載の化合物。
  85. 式：
    Figure 2023116646000390
     の化合物である、請求項８２に記載の化合物。
  86. 式：
    Figure 2023116646000391
     の化合物である、請求項８５に記載の化合物。
  87. 式：
    Figure 2023116646000392
     の化合物である、請求項８６に記載の化合物。
  88. 治療又は予防を必要とする宿主におけるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療又は予防への使用に有効な量の、任意に薬学的に許容可能な担体中の式ＩＩＩ又は式ＩＶ：
    Figure 2023116646000393
    Figure 2023116646000394
    （式中、
    ＸはＣ１～Ｃ３ハロアルキル（ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＦ３及びＣＨ２Ｃｌ等のＣ１～３フルオロアルキル及びＣ１～３クロロアルキルを含む）、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル及びＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、
    Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ２は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり、
    Ｒ３は水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは独立して水素、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから選択され、
    Ｒ５は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  89. 式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｃ、式ＩＩＩｄ、又は式ＩＩＩｅ：
    Figure 2023116646000395
    Figure 2023116646000396
    Figure 2023116646000397
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項８８に記載の化合物。
  90. 式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶｄ、又は式ＶＩｅ：
    Figure 2023116646000398
    Figure 2023116646000399
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項８８に記載の化合物。
  91. 任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｖ、式ＶＩ又は式ＶＩＩ：
    Figure 2023116646000400
    Figure 2023116646000401
    （式中、
    Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ２は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり、
    Ｒ３は水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは独立して水素、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから選択され、
    Ｒ５は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり、Ｒ６は水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、Ｃ１～６アルキル、－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ６Ａから選択され、
    Ｒ６Ａは水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６アルキル）－から選択され、ここで、アリール基はアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、アジド及びハロアルキルから選択される置換基で任意に置換され、
    Ｒ７はＮＨ２、Ｈ又は－ＮＲ８Ｒ９であり、
    Ｒ８及びＲ９は独立して水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａから選択され、
    Ｙ及びＹ’は独立してＦ及びＣｌから選択され、
    Ｚはメチル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル及びハロゲンから選択され、
    Ｂは、
    Figure 2023116646000402
     から選択され、
    Ｒ４０はＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｎ３、ＣＮ及びハロゲンから選択され、
    Ｒ４１はＨ、Ｃ１～３アルキル及びハロゲンから選択され、
    Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂはＣ１～３アルキル、ＮＨ２、Ｈ、－ＮＲ８Ｒ９及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  92. 前記薬学的に許容可能な担体が経口投与に適した剤形である、請求項８１～９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記剤形が固体剤形である、請求項９２に記載の化合物。
  94. 前記固体剤形が錠剤である、請求項９３に記載の化合物。
  95. 前記固体剤形がカプセル剤である、請求項９３に記載の化合物。
  96. 前記剤形が液体剤形である、請求項９２に記載の化合物。
  97. 前記液体剤形が溶液又は懸濁液である、請求項９６に記載の化合物。
  98. 治療又は予防を必要とする宿主におけるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療又は予防のための薬剤の製造への、任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶ：
    Figure 2023116646000403
    Figure 2023116646000404
    （式中、
    ＸはＣ１～Ｃ３ハロアルキル（ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＦ３及びＣＨ２Ｃｌ等のＣ１～３フルオロアルキル及びＣ１～３クロロアルキルを含む）、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル及びＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択され、
    Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ２は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり、
    Ｒ３は水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは独立して水素、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから選択され、
    Ｒ５は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  99. 前記化合物が、式：
    Figure 2023116646000405
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項９８に記載の使用。
  100. 前記化合物が、式：
    Figure 2023116646000406
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項９９に記載の使用。
  101. 前記化合物が、式：
    Figure 2023116646000407
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１００に記載の使用。
  102. 前記化合物が、式：
    Figure 2023116646000408
     の化合物である、請求項９９に記載の使用。
  103. 前記化合物が、式：
    Figure 2023116646000409
     の化合物である、請求項１０２に記載の使用。
  104. 前記化合物が、式：
    Figure 2023116646000410
     の化合物である、請求項１０３に記載の使用。
  105. 治療又は予防を必要とする宿主におけるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療又は予防のための薬剤の製造への、任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｖ、式ＶＩ又は式ＶＩＩ：
    Figure 2023116646000411
    Figure 2023116646000412
    （式中、
    Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ２は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり、
    Ｒ３は水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは独立して水素、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～７シクロアルキルから選択され、
    Ｒ５は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルであり、Ｒ６は水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、Ｃ１～６アルキル、－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ６Ａから選択され、
    Ｒ６Ａは水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６アルキル）－から選択され、ここで、アリール基はアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、アジド及びハロアルキルから選択される置換基で任意に置換され、
    Ｒ７はＮＨ２、Ｈ又は－ＮＲ８Ｒ９であり、
    Ｒ８及びＲ９は独立して水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａから選択され、
    ＹはＦ及びＣｌから選択され、
    Ｚはメチル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル及びハロゲンから選択され、
    Ｂは、
    Figure 2023116646000413
     から選択され、
    Ｒ４０はＨ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３アルキル、Ｎ３、ＣＮ及びハロゲンから選択され、
    Ｒ４１はＨ、Ｃ１～３アルキル及びハロゲンから選択され、
    Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂはＣ１～３アルキル、ＮＨ２、Ｈ、－ＮＲ８Ｒ９及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  106. 前記薬学的に許容可能な担体が経口投与に適した剤形である、請求項９８～１０５のいずれか一項に記載の使用。
  107. 前記剤形が固体剤形である、請求項１０６に記載の使用。
  108. 前記固体剤形が錠剤である、請求項１０７に記載の使用。
  109. 前記固体剤形がカプセル剤である、請求項１０７に記載の使用。
  110. 前記剤形が液体剤形である、請求項１０６に記載の使用。
  111. 前記液体剤形が溶液又は懸濁液である、請求項１１０に記載の使用。
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