JP2020535122A - Mcl−1阻害剤アルボシジブを用いた、bcl−2阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン - Google Patents
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Abstract
Description
本願に関連する配列表は、紙のコピーの代わりにテキスト形式で提供され、引用により本明細書に援用される。配列表を含むテキストファイルの名前は910208_431WO_SEQUENCE_LISTING.txtである。テキストファイルは1.24KBであり、2018年9月11日に作成され、EFS-Webによって電子的に作成される。
本発明は一般に、MCL−1阻害剤およびそれに関連する組成物を用いて、BCL−2阻害剤非感受性の対象を治療するための方法に関する。
B細胞リンパ腫2(BCL−2)阻害剤ベネトクラックス(ABT−199、ベネクレクスタ)は、染色体17p欠失を有する患者の慢性リンパ性白血病(CLL)の治療、および少なくともその前治療のために、2016年にFDAによって承認された。ベネトクラックスは、生存促進BCL−2タンパク質と、細胞死(BIM)のBCL−2相互作用メディエーターおよびBCL−2関連死プロモーター(BAD)などの抗生存アポトーシス促進タンパク質との間の相互関係を阻害することによって機能する。ベネトクラックスは、CLLの単剤療法として第I相および第II相臨床試験で高い全奏効率を示した(70-79%; Zhu, H., Almasan, A. Drug Des Devel Ther 2017, 11, 685-94)。
対象から癌細胞を取得すること;および
i)癌細胞におけるBCL−2およびMCL−1の発現を定量化すること、ここで、BCL−2発現に対してMCL−1発現が増加することは、対象がBCL−2阻害剤耐性癌を有することを示す;
ii)癌細胞においてBCL−2依存性を決定すること、ここで、低いBCL−2依存性は、対象がBCL−2阻害剤耐性癌を有することを示す;または
iii)癌細胞においてMCL−1依存性を決定すること、ここで、高いMCL−1依存性は、対象がBCL−2阻害剤耐性癌を有することを示す
を含むインビトロ方法によって、BCL−2阻害剤耐性であると決定される。
以下の説明において、本発明の様々な実施態様の完全な理解を提供するために、いくつかの特定の詳細が記載される。しかしながら、本発明がこれらの詳細がなくても実施されうることを当業者は理解するであろう。
を有する化合物をいう。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的な有効性および性質を有し、生物学的またはその他の面で望ましくないものではなく、限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および、限定はされないが、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、カンファー酸、カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などの有機酸によって形成される塩をいう。
染色体17p欠失を伴うCLLを有する患者の治療のために、現在承認されている治療レジメン(すなわち、ベネトクラックス/ABT−199)は、良好な全体的な応答、および初期疾患の無進行を示す;しかしながら、患者のごく一部のみが完全奏功を示し、患者の少なくとも50%は、18ヶ月後に疾患の進行を示す。そのため、本開示は、CDK9/MCL−1阻害剤は、BCL−2阻害剤に対して耐性を示す(例えば、CLLを有する)癌患者に、有用な治療上の選択肢を提供するという事実に、少なくとも部分的に基づく。
[式中、
R1、R2およびR3のうち1つは、−P(=O)(OH)2であり、R1、R2およびR3のうち他の2つは、それぞれHである。]
またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容可能な塩を有する。
を有する。
対象から癌細胞を取得すること;および
i)癌細胞におけるBCL−2およびMCL−1の発現を定量化すること、ここで、BCL−2発現に対してMCL−1発現が増加することは、対象がBCL−2阻害剤耐性癌を有することを示す;
ii)癌細胞においてBCL−2依存性を決定すること、ここで、低いBCL−2依存性は、対象がBCL−2阻害剤耐性癌を有することを示す;または
iii)癌細胞においてMCL−1依存性を決定すること、ここで、高いMCL−1依存性は、対象がBCL−2阻害剤耐性癌を有することを示す
を含むインビトロ方法によって、BCL−2阻害剤耐性であると決定される。
NCは複数の癌細胞の第二の部分の平均的な分極率であり、PPは複数の癌細胞の第一の部分の分極率である。
Cは校正係数であり、Avg[プライミング率]は1つ以上の複製についてのプライミング率の平均である。
PCは陽性対照のAUCであり、NCは陰性対照のAUCであり、PepはプロファイリングペプチドのAUCである。特に言及されない限り、MCL−1依存率は、陽性対照としてCCCP、および陰性対照として水またはDMSOを含む、1μMの濃度のプロファイリングペプチドに対応するこの式を用いて計算される。AUCは曲線下の面積またはシグナル強度のいずれかである。実施態様において、AUCは平均蛍光強度(MFI)である。いくつかの実施態様において、曲線下の面積は、均一系時間分解蛍光(HTRF)によって確立される。いくつかの実施態様において、時間は約0から約300分から、約0から約30分の間の幅において生じる。いくつかの実施態様において、曲線下の面積は、当技術分野において既知の、または本明細書に記載される、蛍光活性化細胞ソーティング(FACS)またはマイクロプレートアッセイによって確立される。いくつかの実施態様において、シグナル強度は約5分から約300分の間に生じる単一の時点における測定である。
有効量は、疾患の症状を予防、軽減、または改善する、または治療される対象の生存を延長するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
、または1日おきに1回である。さらに別の実施態様において、投与は約6、10、14、28日、2ヶ月、6ヶ月、または1年より長く継続する。いくつかの場合において、必要な限り、継続的な投与が行われ、維持される。
特定の実施態様において、治療剤(例えば、アルボシジブまたはそのプロドラッグ)は、化合物を薬学的に使用することのできる製剤に処理するのを容易にする、賦形剤および補助剤などの、1つ以上の生理学的に許容可能な担体と共に、従来の方法において製剤化される。適切な製剤は、選択された投与経路によって変わる。
1. 必要な対象において癌を治療する方法であって、アルボシジブまたはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、有効量の治療レジメンを投与し、それによって対象における癌を治療することを含む方法であって、癌がBCL−2阻害剤耐性であり、対象がBCL−2阻害剤による前治療に非応答性であるか、耐性がある、方法。
2. 必要な対象において癌を治療する方法であって、
癌がBCL−2阻害剤耐性であることを決定すること;および
アルボシジブまたはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、有効量の治療レジメンを対象に投与し、それによって癌を治療すること
を含む方法。
3. 必要な対象において癌を治療する方法であって、
癌がBCL−2阻害剤耐性であって、対象がBCL−2阻害剤による前治療に非応答性であるか、耐性がある場合に、対象がアルボシジブまたはそのプロドラッグによる治療に応答する見込みがあると特定すること;および
有効量のアルボシジブまたはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容可能な塩を含む治療レジメンを対象に投与すること
を含む方法。
4.必要な対象において癌を治療する方法であって、
アルボシジブまたはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容可能な塩を含む治療レジメンを、対象に投与することを含む方法であり、ここで、癌は
対象から癌細胞を取得すること;および
i)癌細胞におけるBCL−2およびMCL−1の発現を定量化すること、ここで、BCL−2発現に対してMCL−1発現が増加することは、対象がBCL−2阻害剤耐性癌を有することを示す;
ii)癌細胞におけるBCL−2依存性を決定すること、ここで、低いBCL−2依存性は、対象がBCL−2阻害剤耐性癌を有することを示す;または
iii)癌細胞におけるMCL−1依存性を決定すること、ここで、高いMCL−1依存性は、対象がBCL−2阻害剤耐性癌を有することを示す
を含むインビトロ方法によって、BCL−2阻害剤耐性であると決定される、方法。
5. 対象が染色体17p欠失を有する、実施態様1〜4のいずれか1つに記載の方法。
6. 癌が血液癌である、実施態様1〜5のいずれか1つに記載の方法。
7. 血液癌が、急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病、および非ホジキンリンパ腫から成る群から選択される、実施態様6に記載の方法。
8. 血液癌が急性骨髄性白血病(AML)である、実施態様7に記載の方法。
9. AMLが再発性または難治性AMLである、実施態様8に記載の方法。
10.AMLがフロントラインAMLである、実施態様8に記載の方法。
11.血液癌が多発性骨髄腫である、実施態様7に記載の方法。
12.血液癌が骨髄異形成症候群(MDS)である、実施態様6に記載の方法。
13.MDSが高リスクMDSである、実施態様10に記載の方法。
14.血液癌が慢性リンパ性白血病(CLL)である、実施態様6に記載の方法。
15.癌が固形癌である、実施態様1〜5のいずれか1つに記載の方法。
16.固形癌が前立腺癌である、実施態様15に記載の方法。
17.固形癌が乳癌である、実施態様15に記載の方法。
18.固形癌が肺癌である、実施態様15に記載の方法。
19.固形癌が1つ以上の固形腫瘍である、実施態様15〜18のいずれか1つに記載の方法。
20.治療レジメンがさらに、シタラビンおよびミトキサントロンを含む、実施態様1〜19のいずれか1つに記載の方法。
21.治療レジメンがさらに、シタラビンおよびダウノルビシンを含む、実施態様1〜19のいずれか1つに記載の方法。
22.治療レジメンがアルボシジブのプロドラッグを含む、実施態様1〜21のいずれか1つに記載の方法。
23.アルボシジブのプロドラッグがリン酸プロドラッグである、実施態様1〜22のいずれか1つに記載の方法。
24.アルボシジブのリン酸プロドラッグが以下の構造:
を有する、実施態様23に記載の方法。
25.治療レジメンがアルボシジブを含む、実施態様1〜21のいずれか1つに記載の方法。
26.対象がBCL−2阻害剤による前治療を受けていた、実施例2または4〜25のいずれか1つに記載の方法。
27.対象がBCL−2阻害剤による前治療に非応答性である、または耐性がある、実施態様26に記載の方法。
28.BCL−2阻害剤がベネトクラックスである、実施態様1〜27のいずれか1つに記載の方法。
29.対象が少なくとも15%のMCL−1依存率を有し、MCL−1依存率が、複数の癌細胞の第一の部分を、細胞取り込み部位およびMCL−1結合ドメインを含むプロファイリングペプチドと接触させることを含む、インビトロ方法によって得られ、MCL−1結合ドメインが配列番号:1または配列番号:2の配列を有する、実施態様1〜28のいずれか1つに記載の方法。
30.プロファイリングペプチドが、配列番号:1または配列番号:2の配列から成る、実施態様29に記載のプロファイリングペプチド。
31.プロファイリングペプチドが配列番号:1の配列を含む、実施態様29に記載のプロファイリングペプチド。
32.プロファイリングペプチドが配列番号:2の配列を含む、実施態様29に記載のプロファイリングペプチド。
33.対象が少なくとも20%のMCL−1依存率を有する、実施態様29〜32のいずれか1つに記載の方法。
34.対象が少なくとも30%のMCL−1依存率を有する、実施態様29〜33のいずれか1つに記載の方法。
35.対象が少なくとも40%のMCL−1依存率を有する、実施態様29〜34のいずれか1つに記載の方法。
36.インビトロ方法がさらに
複数の癌細胞の第二の部分を陰性対照と接触させること;および
複数の癌細胞の第一の部分および第二の部分の分極率を決定すること
を含む、実施態様29〜35のいずれか1つに記載の方法。
37.インビトロ方法がさらに、複数の癌細胞の第一の部分および第二の部分の分極率に少なくとも基づいて、Mcl−1依存率(MDP)を決定することを含む、実施態様36に記載の方法。
38.陰性対照が水である、実施態様36または37に記載の方法。
39.インビトロ方法がさらに、複数の癌細胞の第三の部分を陽性対照と接触させることを含む、実施態様36〜38のいずれか1つに記載の方法。
40.陽性対照がカルボニル シアニド−4−(トリフルオロメトキシ)フェニルヒドラゾン(FCCP)、カルボニル シアニド m−クロロフェニルヒドラゾン(CCCP)、またはN5,N6−ビス(2−フルオロフェニル)−[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4−b]ピラジン−5,6−ジアミン(BAM−15)である、実施態様39に記載の方法。
41.陽性対照がCCCPである、実施態様39または40である方法。
42.インビトロ方法がさらに、複数の細胞の第一の部分、第二の部分、および第三の部分を、検出剤と接触させることを含む、実施態様39〜41のいずれか1つに記載の方法。
43.検出剤が色素である、実施態様42に記載の方法。
44.色素が3,3’−ジヘキシルオキサカルボシアニン アイオダイド(DiOC6)である、実施態様43に記載の方法。
本開示の実施態様はさらに、以下の限定されない実施例によって説明される。
MV−4−11細胞における、用量依存性MCL−1タンパク質の減少
AML細胞株、MV−4−11は、MCL−1を発現する。MCL−1は、MV−4−11細胞における、重要な抗アポトーシスタンパク質である。アルボシジブ、CDK9阻害剤は、mRNAにおいてMCL−1の発現を低下させ、これはすでに文献において十分に記録されている。その結果、アルボシジブは用量依存的様式で、MV−4−11におけるMCL−1発現を低下させる(図1)。用量依存性は、細胞が0〜8μMの範囲の濃度において、アルボシジブを投与された時、対照と比較して、MCL−1の相対的な発現量を追跡することによって観察される。MV−4−11細胞は、インビトロでアルボジブによって処理され、回収され、分析されて、対照に対する相対的な変化を調べた。
ベネトクラックスに対する耐性のあるAML細胞における、アルボシジブのインビボおよびインビトロ活性
アルボシジブを単独で使用して、OCI−AML3細胞におけるインビボ活性を試験した。OCI−AML3細胞は、ベネトクラックス/ABT−199に対して非常に耐性がある(EC50=2330nM)。インビボ活性を試験するために、OCI−AML3細胞を注入された免疫不全マウスを、2.5mg/kgのアルボシジブの腹腔内注入、または100mg/kgのベネトクラックス/ABT−199の経口(すなわち、経口投与)によって処理した。それぞれの治療(すなわち、アルボシジブおよびベネトクラックス/ABT−199)は、21日間、1日1回投与した。ベネトクラックス/ABT−199は、ビヒクルのみの治療と比較して腫瘍体積の減少を示さなかったが、一方で、アルボシジブのみによる治療は、治療の21日目までに、腫瘍体積の50%の顕著な減少を示した(図3)。腫瘍増殖の大幅な減少は、MCL−1阻害剤を用いた、BCL−2阻害剤耐性患者の治療は、予期せず、および有利に、ベネトクラックス/ABT−199を超える治療の選択肢を提供することを示す。
ベネトクラックスに対する耐性のある赤白血病細胞における、アルボシジブのインビトロ活性
白血病細胞におけるアルボシジブまたはベネトクラックス治療の効果を評価するために、赤白血病細胞、HELを、10%FBSおよびペニシリン/ストレプトマイシンを添加したRPMI培地で培養した。製造者のプロトコルに従って、CellTiter−Glo試薬(Promega)を用いて、処理した細胞における細胞生存率を評価した。細胞を96ウェルプレートにおいて72時間処理し、その後発光適合性プレートリーダーにおいて解析した。カーブフィッティングおよび解析は、Graphpad Prismソフトウェアを用いて行った。
ベネトクラックスに対する耐性のある多発性骨髄腫細胞における、アルボシジブのインビトロ活性
多発性骨髄腫細胞における、アルボシジブまたはベネトクラックス治療の効果を評価するために、OPM2細胞を、10%FBSおよびペニシリン/ストレプトマイシンを添加したRPMI培地で培養した。製造者のプロトコルに従って、CellTiter−Glo試薬(Promega)を用いて、処理した細胞における細胞生存率を評価した。細胞を96ウェルプレートにおいて72時間処理し、その後発光適合性プレートリーダーにおいて解析した。カーブフィッティングおよび解析は、Graphpad Prismソフトウェアを用いて行った。
Claims (20)
- 必要な対象において癌を治療する方法であって、アルボシジブ、またはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、有効量の治療レジメンを投与し、それによって対象の癌を治療することを含む方法であって、ここで、癌はBCL−2阻害剤耐性であって、対象はBCL−2阻害剤による前治療に非応答性であるか、または耐性がある、方法。
- 必要な対象において癌を治療する方法であって、
癌がBCL−2阻害剤耐性であることを決定すること;および
アルボシジブ、またはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、有効量の治療レジメンを対象に投与し、それによって癌を治療すること
を含む方法。 - 必要な対象において癌を治療する方法であって、
癌がBCL−2阻害剤耐性であって、対象がBCL−2阻害剤による前治療に非応答性である、または耐性がある場合、対象がアルボシジブ、またはそのプロドラッグに応答する見込みがあると特定すること;および
有効量のアルボシジブ、またはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容可能な塩を含む治療レジメンを対象に投与すること
を含む方法。 - 必要な対象において癌を治療する方法であって、
アルボシジブ、またはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容可能な塩を含む治療レジメンを対象に投与することを含む方法であり、ここで癌は
対象から癌細胞を取得すること;および
i)癌細胞におけるBCL−2およびMCL−1の発現を定量化すること、ここで、BCL−2発現に対してMCL−1発現が増加することは、対象がBCL−2阻害剤耐性癌を有することを示す;
ii)癌細胞においてBCL−2依存性を決定すること、ここで、低いBCL−2依存性は、対象がBCL−2阻害剤耐性癌を有することを示す;または
iii)癌細胞においてMCL−1依存性を決定すること、ここで、高いMCL−1依存性は、対象がBCL−2阻害剤耐性癌を有することを示す
を含むインビトロ方法によって、BCL−2阻害剤耐性であると決定される、方法。 - 癌が血液癌である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 血液癌が急性骨髄性白血病(AML)である、請求項5に記載の方法。
- AMLが再発性または難治性AMLである、請求項6に記載の方法。
- AMLがフロントラインAMLである、請求項6に記載の方法。
- 血液癌が多発性骨髄腫である、請求項5に記載の方法。
- 血液癌が骨髄異形成症候群(MDS)である、請求項5に記載の方法。
- MDSが高リスクMDSである、請求項10に記載の方法。
- 血液癌が慢性リンパ性白血病(CLL)である、請求項5に記載の方法。
- 癌が固形癌である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 治療レジメンがさらに、シタラビンおよびミトキサントロンを含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 治療レジメンがアルボシジブを含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- アルボシジブのプロドラッグがリン酸プロドラッグである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- アルボシジブのリン酸プロドラッグが以下の構造:
を有する、請求項16に記載の方法。 - 対象がBCL−2阻害剤による前治療を受けたことがあり、対象がBCL−2阻害剤による前治療に非応答性または耐性がある、請求項2または4〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 対象が少なくとも15%のMCL−1依存率を有する、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法であって、ここで、MCL−1依存率は、対象からの複数の癌細胞の第一の部分を、配列番号:1または配列番号:2の配列を有するプロファイリングペプチドと接触させることを含むインビトロ方法によって得られる、方法。
- 対象が少なくとも40%のMCL−1依存率を有する、請求項19に記載の方法。
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