JP2020516238A5 - - Google Patents
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冠詞「その(a)」、「その(an)」、「その(the)」などは、反対の示唆がない限り、又はそうでなければ文脈から明らかでない限り、1以上の意味を有し得る。明細書及び特許請求の範囲において、ここで使用する語句「及び/又は」は、そのように結合された要素の「いずれか又は両方」を意味すると理解されるべきである。「及び/又は」で挙げられた複数の要素は、同じように解釈する必要があり、即ちそのように結合された「1以上」の要素である。「及び/又は」句で具体的に特定される要素以外に、任意で他の要素が存在し得る。明細書及び特許請求の範囲において、ここで使用するように、「又は」は上で定義した「及び/又は」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、要素のリストで使用される場合、「又は」又は「及び/又は」は包括的、即ち、要素のリスト及び任意でさらなるリストされていない要素を少なくとも1つ、しかし任意で複数含むと解釈されるものとする。「ただ1つ」又は「正確に1つ」などの明らかに反対を示す用語のみが、数字又は要素のリストの正確に1つの要素を含むことを指す。したがって、反対に示唆されない限り、特定の製品又は方法に1つ、1以上、又は全ての群のメンバーが存在し、利用され、又はそうでなければ関連している場合、群の1以上のメンバーの間に「又は」を包含する特許請求の範囲は、充足されているとみなされる。群の正確に1つのメンバーが存在し、利用され、又はそうでなければ所定の製品又は方法に関連する実施形態が提供される。1以上の、又は全ての群のメンバーが存在し、利用され、又はそうでなければ所定の製品又は方法に関連する実施形態が提供される。実施形態、態様、特徴、要素、若しくは特性、又はそれらの組み合わせのいずれかを明示的に除外するために、いずれの1以上の請求項も補正することができる。薬剤、組成物、量、用量、投与経路、細胞型、標的、細胞マーカー、抗原、標的化部分、又はそれらの組み合わせを除外するために、いずれの1以上の請求項も補正することができる。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕主要組織適合遺伝子複合体(MHC)I分子を発現しない、遺伝子操作された細胞集団であって、
前記操作された細胞集団が、不死化細胞に由来し、
前記操作された細胞集団が、膜結合型インターロイキン−15(mbIL15)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、膜結合型4−1BBリガンド(4−1BBL)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、免疫細胞の活性化を刺激する、少なくとも1つの追加の膜結合型インターロイキンを発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)I分子を発現せず、及び
前記操作された細胞集団と免疫細胞集団の共培養が、結果として少なくとも1つの免疫細胞の亜集団の活性化及び拡大を引き起こす、操作された細胞集団。
〔2〕前記mbIL15が、配列番号1を含む核酸配列にコードされる、前記〔1〕に記載の操作された細胞集団。
〔3〕前記4−1BBLが、配列番号13を含む核酸配列にコードされる、前記〔1〕に記載の操作された細胞集団。
〔4〕各々の前記膜結合型分子が、ヒトCD8αの膜貫通ドメインに結合する、前記〔1〕に記載の操作された細胞集団。
〔5〕前記ヒトCD8αの膜貫通ドメインが、配列番号18の配列を含む、前記〔4〕に記載の操作された細胞集団。
〔6〕前記操作された細胞集団が、K562細胞、ウイルムス腫瘍細胞株HFWT、子宮内膜腫瘍細胞株HHUA、黒色腫細胞株HMV−II、肝芽腫細胞株HuH−6、肺小細胞癌細胞株Lu−130又はLu−134−A、神経芽細胞腫細胞株NB19又はNB69、胎児性精巣癌細胞株NEC14、子宮頸癌細胞株TCO−2、及び神経芽細胞腫細胞株TNB1からなる群から選択される細胞株に由来する、前記〔1〕に記載の操作された細胞集団。
〔7〕前記操作された細胞集団が、MHCII分子の発現を欠く、前記〔1〕に記載の操作された細胞集団。
〔8〕前記操作された細胞集団が、K562細胞に由来する、前記〔1〕に記載の操作された細胞集団。
〔9〕前記インターロイキンが、IL12A、又はその断片を含む、前記〔1〕から〔8〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔10〕前記IL12Aが、配列番号4の配列を含む、前記〔9〕に記載の操作された細胞集団。
〔11〕前記インターロイキンが、IL12B、又はその断片を含む、前記〔1〕から〔8〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔12〕前記IL12Bが、配列番号6の配列を含む、前記〔11〕に記載の操作された細胞集団。
〔13〕前記インターロイキンが、IL12A及びIL12B、又はその断片を含む、前記〔1〕から〔8〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔14〕前記操作された細胞集団が、膜結合型IL18(mbIL18)、又はその断片をさらに発現する、前記〔1〕から〔8〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔15〕前記IL18が、配列番号8の配列を含む、前記〔14〕に記載の操作された細胞集団。
〔16〕前記操作された細胞集団が、膜結合型IL21(mbIL21)、又はその断片をさらに発現する、前記〔1〕から〔8〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔17〕前記IL21が、配列番号10の配列、又はその断片を含む、前記〔16〕に記載の操作された細胞集団。
〔18〕前記細胞が、膜結合型IL22(mbIL22)、又はその断片を発現する、前記〔1〕に記載の操作された細胞集団。
〔19〕前記IL22が、配列番号12の配列、又はその断片を含む、前記〔18〕に記載の操作された細胞集団。
〔20〕前記細胞が、膜結合型抗CD3抗体(mbα−CD3)、その抗体断片、又はscFvをさらに含む、前記〔1〕から〔8〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔21〕前記mbα−CD3が、モノクローナル抗体である、前記〔20〕に記載の操作された細胞集団。
〔22〕前記mbα−CD3が、配列番号15のCD3イプシロンの核酸配列内のエピトープを標的とする、前記〔21〕に記載の操作された細胞集団。
〔23〕前記mbα−CD3が、scFvである、前記〔20〕に記載の操作された細胞集団。
〔24〕前記scFvが、配列番号17の配列を含む、前記〔23〕に記載の操作された細胞集団。
〔25〕免疫細胞を含む血液試料を、前記〔1〕から〔24〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団とともに共培養する工程を含む、免疫細胞を拡大させる方法。
〔26〕前記免疫細胞が、ナチュラルキラー(NK)細胞である、前記〔25〕に記載の方法。
〔27〕主要組織適合遺伝子複合体(MHC)I分子を発現しない、遺伝子操作された細胞集団であって、
前記操作された細胞集団が、癌細胞に由来し、
前記操作された細胞集団が、膜結合型インターロイキン−15(mbIL15)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、膜結合型4−1BBリガンド(4−1BBL)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、免疫細胞の活性化を刺激する、少なくとも1つの追加の膜結合型インターロイキンを発現するように改変され、及び
前記操作された細胞集団と免疫細胞集団の共培養が、少なくとも1つの免疫細胞の亜集団の活性化及び拡大を引き起こす、操作された細胞集団。
〔28〕前記インターロイキンが、IL12A、又はその断片を含む、前記〔27〕に記載の操作された細胞集団。
〔29〕前記IL12Aが、配列番号4の配列を含む、前記〔28〕に記載の操作された細胞集団。
〔30〕前記インターロイキンが、IL12B、又はその断片を含む、前記〔28〕に記載の操作された細胞集団。
〔31〕前記IL12Bが、配列番号6の配列を含む、前記〔30〕に記載の操作された細胞集団。
〔32〕前記インターロイキンが、IL12A及びIL12B、又はその断片を含む、前記〔27〕に記載の操作された細胞集団。
〔33〕前記操作された細胞集団が、膜結合型IL18(mbIL18)、又はその断片をさらに発現する、前記〔27〕から〔32〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔34〕前記IL18が、配列番号8の配列を含む、前記〔33〕に記載の操作された細胞集団。
〔35〕前記操作された細胞集団が、膜結合型IL21(mbIL21)、又はその断片を発現する、前記〔27〕から〔34〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔36〕前記IL21が、配列番号10の配列、又はその断片を含む、前記〔35〕に記載の操作された細胞集団。
〔37〕前記操作された細胞集団が、膜結合型IL22(mbIL22)、又はその断片を発現する、前記〔27〕から〔36〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔38〕前記IL22が、配列番号12の配列、又はその断片を含む、前記〔37〕に記載の操作された細胞集団。
〔39〕前記操作された細胞集団が、膜結合型抗CD3抗体(mbα−CD3)、その抗体断片、又はscFvをさらに含む、前記〔27〕から〔38〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔40〕前記mbα−CD3が、モノクローナル抗体である、前記〔39〕に記載の操作された細胞集団。
〔41〕前記mbα−CD3が、配列番号15のCD3イプシロンの核酸配列内のエピトープを標的とする、前記〔39〕又は〔40〕に記載の操作された細胞集団。
〔42〕前記mbα−CD3が、scFvである、前記〔39〕に記載の操作された細胞集団。
〔43〕前記scFvが、配列番号17の配列を含む、前記〔42〕に記載の操作された細胞集団。
〔44〕前記操作された細胞集団が、K562細胞、ウイルムス腫瘍細胞株HFWT、子宮内膜腫瘍細胞株HHUA、黒色腫細胞株HMV−II、肝芽腫細胞株HuH−6、肺小細胞癌細胞株Lu−130又はLu−134−A、神経芽細胞腫細胞株NB19又はNB69、胎児性精巣癌細胞株NEC14、子宮頸癌細胞株TCO−2、及び神経芽細胞腫細胞株TNB1からなる群から選択される細胞株に由来する、前記〔27〕から〔43〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔45〕前記操作された細胞が、MHCII分子の発現を欠く、前記〔27〕から〔44〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔46〕前記操作された細胞が、K562細胞に由来する、前記〔45〕に記載の操作された細胞集団。
〔47〕各々の前記膜結合型分子が、ヒトCD8αの膜貫通ドメインに結合する、前記〔27〕から〔46〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔48〕前記ヒトCD8αの膜貫通ドメインが、配列番号18の配列を含む、前記〔47〕に記載の操作された細胞集団。
〔49〕前記mbIL15が、配列番号1を含む核酸配列にコードされる、前記〔27〕から〔48〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔50〕前記mb4−1BBLが、配列番号13を含む核酸配列にコードされる、前記〔27〕から〔49〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔51〕主要組織適合遺伝子複合体(MHC)I分子を発現しない、遺伝子操作された細胞集団であって、
前記操作された細胞集団が、癌細胞に由来し、
前記操作された細胞集団が、膜結合型インターロイキン−15(mbIL15)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、膜結合型4−1BBリガンド(4−1BBL)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、免疫細胞の活性化を刺激する、膜結合型抗CD3抗体(mbα−CD3)を発現するように改変され、及び
前記操作された細胞集団と免疫細胞集団の共培養が、少なくとも1つの免疫細胞の亜集団の活性化及び拡大を引き起こす、操作された細胞集団。
〔52〕前記mbα−CD3が、モノクローナル抗体である、前記〔51〕に記載の操作された細胞集団。
〔53〕前記mbα−CD3が、配列番号15のCD3イプシロンの核酸配列内のエピトープを標的とする、前記〔51〕又は〔52〕に記載の操作された細胞集団。
〔54〕前記mbα−CD3が、scFvである、前記〔51〕に記載の操作された細胞集団。
〔55〕前記scFvが、配列番号17の配列を含む、前記〔54〕に記載の操作された細胞集団。
〔56〕前記細胞が、少なくとも1つの膜結合型インターロイキン、又はその断片をさらに発現する、前記〔51〕から〔55〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔57〕前記インターロイキンが、IL12A、又はその断片を含む、前記〔56〕に記載の操作された細胞集団。
〔58〕前記IL12Aが、配列番号4の配列を含む、前記〔57〕に記載の操作された細胞集団。
〔59〕前記少なくとも1つの膜結合型インターロイキン、又はその断片が、IL12B、又はその断片を含む、前記〔56〕から〔58〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔60〕前記IL12Bが、少なくとも1つの膜結合型インターロイキン、又はその断片の配列番号6の配列である、前記〔59〕に記載の操作された細胞集団。
〔61〕前記少なくとも1つの膜結合型インターロイキン、又はその断片が、IL12A及びIL12B、又はその断片を含む、前記〔56〕から〔60〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔62〕前記細胞が、膜結合型IL18(mbIL18)、又はその断片をさらに発現する、前記〔56〕から〔67〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔63〕前記IL18が、配列番号8の配列を含む、前記〔62〕に記載の操作された細胞集団。
〔64〕前記細胞が、膜結合型IL21(mbIL21)、又はその断片を発現する、前記〔56〕から〔63〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔65〕前記IL21が、配列番号10の配列、又はその断片を含む、前記〔64〕に記載の操作された細胞集団。
〔66〕前記細胞が、膜結合型IL22(mbIL22)、又はその断片を発現する、前記〔56〕から〔65〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔67〕前記IL22が、配列番号12の配列、又はその断片を含む、前記〔66〕に記載の操作された細胞集団。
〔68〕前記操作された細胞が、免疫細胞の拡大に適している、前記〔25〕から〔67〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔69〕拡大された免疫細胞がNK細胞である、前記〔68〕に記載の操作された細胞集団。
〔70〕NK細胞を含む試料を、前記〔25〕から〔69〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団とともに共培養する工程を含む、NK細胞を拡大させる方法。
〔71〕前記〔25〕から〔69〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団を調製する方法であって、
前記細胞に、mbIL15をコードする第1のコンストラクトを用いて形質導入し、それにより第1の形質導入細胞集団を生成する工程、
前記第1の形質導入細胞集団を拡大させる工程、
前記第1の形質導入細胞集団に、4−1BBLをコードする第2のコンストラクトを用いて形質導入し、それにより第2の形質導入細胞集団を生成する工程、
前記第2の形質導入細胞集団に、免疫細胞を刺激可能な少なくとも1つの追加の分子をコードする第3のコンストラクトを用いて形質導入し、それにより第3の形質導入細胞集団を生成する工程、及び
前記第3の形質導入細胞集団を拡大させる工程、
を含む、方法。
〔72〕前記〔25〕から〔69〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団の調製に使用するための複数の核酸であって、
mbIL15をコードする核酸、
4−1BBLをコードする核酸、
mbIL12Aをコードする核酸
mbIL12Bをコードする核酸、
mbIL18をコードする核酸、
mbIL21をコードする核酸、
mbIL22をコードする核酸、及び
mbα−CD3をコードする核酸、
の少なくとも3つを含む、核酸。
〔73〕前記複数の核酸が、単一のコンストラクトとして設計される、前記〔72〕に記載の複数の核酸。
〔74〕mbIL15が、配列番号1を含む核酸配列によりコードされる、前記〔72〕に記載の複数の核酸。
〔75〕4−1BBLが、配列番号13を含む核酸配列によりコードされる、前記〔72〕に記載の複数の核酸。
〔76〕mbIL12Aが、配列番号3を含む核酸配列によりコードされる、前記〔72〕に記載の複数の核酸。
〔77〕mbIL12Bが、配列番号5を含む核酸配列によりコードされる、前記〔72〕に記載の複数の核酸。
〔78〕mbIL18が、配列番号7を含む核酸配列によりコードされる、前記〔72〕に記載の複数の核酸。
〔79〕mbIL21が、配列番号9、又はその断片を含む核酸配列によりコードされる、前記〔72〕に記載の複数の核酸。
〔80〕mbIL22が、配列番号11、又はその断片を含む核酸配列によりコードされる、前記〔72〕に記載の複数の核酸。
〔81〕mbα−CD3が、配列番号16を含む核酸配列によりコードされる、前記〔72〕に記載の複数の核酸。
〔82〕各々の前記複数の核酸が、GFPタグをさらに含む、前記〔72〕に記載の複数の核酸。
〔83〕NK細胞を拡大させる方法であって、
a)NK細胞及びT細胞を含む混合免疫細胞集団を含む、末梢血試料を得る工程、
b)混合細胞集団を、MHCIの減少した発現を示し、かつ
i)膜結合型インターロイキン−15(mbIL15)、
ii)4−1BBリガンド(4−1BBL)、及び、
iii)免疫細胞の活性化を刺激する、少なくとも1つの追加の分子、
を発現するように改変された、操作された細胞集団に接触させる工程、並びに、
c)前記混合細胞集団を、前記操作された細胞とともに、前記混合免疫細胞集団の前記NK細胞を拡大させるのに十分な期間共培養し、それにより前記NK細胞を拡大させる工程、
を含む、方法。
〔84〕共培養の前又は後に、前記混合集団からT細胞を除去する工程を任意でさらに含む、前記〔83〕に記載の方法。
〔85〕主要組織適合遺伝子複合体I分子を欠くK562骨髄性白血病細胞を含む改変された細胞株であって、前記K562骨髄性白血病細胞が、膜結合型インターロイキン−15、4−1BBリガンド、及び膜結合型抗CD3抗体を発現するように遺伝子改変された、細胞株。
〔86〕主要組織適合遺伝子複合体I分子を欠くK562骨髄性白血病細胞を含む改変された細胞株であって、前記K562骨髄性白血病細胞が、膜結合型インターロイキン−15、膜結合型4−1BBリガンド、及び少なくとも1つの追加の膜結合型インターロイキンを発現するように遺伝子改変された、細胞株。
〔87〕前記発現する追加の膜結合型インターロイキンが、インターロイキン−12である、前記〔86〕に記載の改変された細胞株。
〔88〕前記発現する追加の膜結合型インターロイキンが、インターロイキン−18である、前記〔86〕に記載の改変された細胞株。
〔89〕前記発現する追加の膜結合型インターロイキンが、インターロイキン−12及びインターロイキン−18である、前記〔86〕に記載の改変された細胞株。
〔90〕膜結合型抗CD3抗体をさらに含む、前記〔86〕から〔89〕のいずれか一項に記載の改変された細胞株。
〔91〕mbIL12A、mbIL12B、mbIL18、mbIL21、mbIL22、及びmbα−CD3の1以上をさらに含む、前記〔86〕から〔90〕のいずれか一項に記載の改変された細胞株。
〔92〕主要組織適合遺伝子複合体I分子を欠くK562骨髄性白血病細胞を含む改変された細胞株であって、前記K562骨髄性白血病細胞が、膜結合型インターロイキン−15、膜結合型4−1BBリガンド、膜結合型抗CD3抗体、及び少なくとも1つの追加の膜結合型インターロイキンを発現するように遺伝子改変された、細胞株。
〔93〕前記発現する追加の膜結合型インターロイキンが、インターロイキン−12である、前記〔92〕に記載の改変された細胞株。
〔94〕前記発現する追加の膜結合型インターロイキンが、インターロイキン−18である、前記〔92〕に記載の改変された細胞株。
〔95〕前記発現する追加の膜結合型インターロイキンが、インターロイキン−12及びインターロイキン−18である、前記〔92〕に記載の改変された細胞株。
〔96〕前記少なくとも1つの追加のインターロイキンが、mbIL12A、mbIL12B、mbIL18、mbIL21、及びmbIL22の1以上を含む、前記〔92〕に記載の細胞株。
〔97〕NK細胞及びTリンパ球を含む混合細胞培養物を、前記〔85〕から〔86〕のいずれか一項に記載の改変された細胞株とともに培養することにより拡大した、NK細胞集団。
〔98〕癌又は感染症の治療のための、前記〔97〕に記載のNK細胞集団の使用。
〔99〕前記〔25〕から〔69〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団の、免疫細胞集団の拡大のための使用であって、前記免疫細胞集団が癌又は感染症の治療における使用に適し、及び前記免疫細胞集団がNK細胞を含む、使用。
〔100〕癌又は感染症の治療方法であって、
癌又は感染症を有する対象に、拡大した免疫細胞集団を含む組成物を投与する工程を含み、
前記免疫細胞が、前記免疫細胞を操作された細胞集団と共培養することにより拡大され、
前記操作された細胞集団が、癌細胞に由来し、
前記操作された細胞集団が、膜結合型インターロイキン−15(mbIL15)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、膜結合型4−1BBリガンド(4−1BBL)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、免疫細胞の活性化を刺激する、少なくとも1つの追加の膜結合型インターロイキンを発現するように改変され、
前記操作された細胞集団と免疫細胞集団の共培養が、少なくとも1つの免疫細胞の亜集団の活性化及び拡大を引き起こし、及び、
前記免疫細胞の少なくとも1つの亜集団が、前記対象に投与される、
方法。
〔101〕前記投与される細胞の亜集団が、NK細胞を含む、前記〔100〕に記載の方法。
〔102〕癌又は感染症の治療方法であって、
癌又は感染症を有する対象に、拡大した免疫細胞集団を含む組成物を投与する工程を含み、
前記免疫細胞が、前記免疫細胞を操作された細胞集団と共培養することにより拡大され、
前記操作された細胞集団が、癌細胞に由来し、
前記操作された細胞集団が、膜結合型インターロイキン−15(mbIL15)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、膜結合型4−1BBリガンド(4−1BBL)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、抗CD−3抗体を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団と免疫細胞集団の共培養が、少なくとも1つの免疫細胞の亜集団の活性化及び拡大を引き起こし、及び、
前記免疫細胞の少なくとも1つの亜集団が、前記対象に投与される、
方法。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕主要組織適合遺伝子複合体(MHC)I分子を発現しない、遺伝子操作された細胞集団であって、
前記操作された細胞集団が、不死化細胞に由来し、
前記操作された細胞集団が、膜結合型インターロイキン−15(mbIL15)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、膜結合型4−1BBリガンド(4−1BBL)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、免疫細胞の活性化を刺激する、少なくとも1つの追加の膜結合型インターロイキンを発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)I分子を発現せず、及び
前記操作された細胞集団と免疫細胞集団の共培養が、結果として少なくとも1つの免疫細胞の亜集団の活性化及び拡大を引き起こす、操作された細胞集団。
〔2〕前記mbIL15が、配列番号1を含む核酸配列にコードされる、前記〔1〕に記載の操作された細胞集団。
〔3〕前記4−1BBLが、配列番号13を含む核酸配列にコードされる、前記〔1〕に記載の操作された細胞集団。
〔4〕各々の前記膜結合型分子が、ヒトCD8αの膜貫通ドメインに結合する、前記〔1〕に記載の操作された細胞集団。
〔5〕前記ヒトCD8αの膜貫通ドメインが、配列番号18の配列を含む、前記〔4〕に記載の操作された細胞集団。
〔6〕前記操作された細胞集団が、K562細胞、ウイルムス腫瘍細胞株HFWT、子宮内膜腫瘍細胞株HHUA、黒色腫細胞株HMV−II、肝芽腫細胞株HuH−6、肺小細胞癌細胞株Lu−130又はLu−134−A、神経芽細胞腫細胞株NB19又はNB69、胎児性精巣癌細胞株NEC14、子宮頸癌細胞株TCO−2、及び神経芽細胞腫細胞株TNB1からなる群から選択される細胞株に由来する、前記〔1〕に記載の操作された細胞集団。
〔7〕前記操作された細胞集団が、MHCII分子の発現を欠く、前記〔1〕に記載の操作された細胞集団。
〔8〕前記操作された細胞集団が、K562細胞に由来する、前記〔1〕に記載の操作された細胞集団。
〔9〕前記インターロイキンが、IL12A、又はその断片を含む、前記〔1〕から〔8〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔10〕前記IL12Aが、配列番号4の配列を含む、前記〔9〕に記載の操作された細胞集団。
〔11〕前記インターロイキンが、IL12B、又はその断片を含む、前記〔1〕から〔8〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔12〕前記IL12Bが、配列番号6の配列を含む、前記〔11〕に記載の操作された細胞集団。
〔13〕前記インターロイキンが、IL12A及びIL12B、又はその断片を含む、前記〔1〕から〔8〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔14〕前記操作された細胞集団が、膜結合型IL18(mbIL18)、又はその断片をさらに発現する、前記〔1〕から〔8〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔15〕前記IL18が、配列番号8の配列を含む、前記〔14〕に記載の操作された細胞集団。
〔16〕前記操作された細胞集団が、膜結合型IL21(mbIL21)、又はその断片をさらに発現する、前記〔1〕から〔8〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔17〕前記IL21が、配列番号10の配列、又はその断片を含む、前記〔16〕に記載の操作された細胞集団。
〔18〕前記細胞が、膜結合型IL22(mbIL22)、又はその断片を発現する、前記〔1〕に記載の操作された細胞集団。
〔19〕前記IL22が、配列番号12の配列、又はその断片を含む、前記〔18〕に記載の操作された細胞集団。
〔20〕前記細胞が、膜結合型抗CD3抗体(mbα−CD3)、その抗体断片、又はscFvをさらに含む、前記〔1〕から〔8〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔21〕前記mbα−CD3が、モノクローナル抗体である、前記〔20〕に記載の操作された細胞集団。
〔22〕前記mbα−CD3が、配列番号15のCD3イプシロンの核酸配列内のエピトープを標的とする、前記〔21〕に記載の操作された細胞集団。
〔23〕前記mbα−CD3が、scFvである、前記〔20〕に記載の操作された細胞集団。
〔24〕前記scFvが、配列番号17の配列を含む、前記〔23〕に記載の操作された細胞集団。
〔25〕免疫細胞を含む血液試料を、前記〔1〕から〔24〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団とともに共培養する工程を含む、免疫細胞を拡大させる方法。
〔26〕前記免疫細胞が、ナチュラルキラー(NK)細胞である、前記〔25〕に記載の方法。
〔27〕主要組織適合遺伝子複合体(MHC)I分子を発現しない、遺伝子操作された細胞集団であって、
前記操作された細胞集団が、癌細胞に由来し、
前記操作された細胞集団が、膜結合型インターロイキン−15(mbIL15)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、膜結合型4−1BBリガンド(4−1BBL)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、免疫細胞の活性化を刺激する、少なくとも1つの追加の膜結合型インターロイキンを発現するように改変され、及び
前記操作された細胞集団と免疫細胞集団の共培養が、少なくとも1つの免疫細胞の亜集団の活性化及び拡大を引き起こす、操作された細胞集団。
〔28〕前記インターロイキンが、IL12A、又はその断片を含む、前記〔27〕に記載の操作された細胞集団。
〔29〕前記IL12Aが、配列番号4の配列を含む、前記〔28〕に記載の操作された細胞集団。
〔30〕前記インターロイキンが、IL12B、又はその断片を含む、前記〔28〕に記載の操作された細胞集団。
〔31〕前記IL12Bが、配列番号6の配列を含む、前記〔30〕に記載の操作された細胞集団。
〔32〕前記インターロイキンが、IL12A及びIL12B、又はその断片を含む、前記〔27〕に記載の操作された細胞集団。
〔33〕前記操作された細胞集団が、膜結合型IL18(mbIL18)、又はその断片をさらに発現する、前記〔27〕から〔32〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔34〕前記IL18が、配列番号8の配列を含む、前記〔33〕に記載の操作された細胞集団。
〔35〕前記操作された細胞集団が、膜結合型IL21(mbIL21)、又はその断片を発現する、前記〔27〕から〔34〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔36〕前記IL21が、配列番号10の配列、又はその断片を含む、前記〔35〕に記載の操作された細胞集団。
〔37〕前記操作された細胞集団が、膜結合型IL22(mbIL22)、又はその断片を発現する、前記〔27〕から〔36〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔38〕前記IL22が、配列番号12の配列、又はその断片を含む、前記〔37〕に記載の操作された細胞集団。
〔39〕前記操作された細胞集団が、膜結合型抗CD3抗体(mbα−CD3)、その抗体断片、又はscFvをさらに含む、前記〔27〕から〔38〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔40〕前記mbα−CD3が、モノクローナル抗体である、前記〔39〕に記載の操作された細胞集団。
〔41〕前記mbα−CD3が、配列番号15のCD3イプシロンの核酸配列内のエピトープを標的とする、前記〔39〕又は〔40〕に記載の操作された細胞集団。
〔42〕前記mbα−CD3が、scFvである、前記〔39〕に記載の操作された細胞集団。
〔43〕前記scFvが、配列番号17の配列を含む、前記〔42〕に記載の操作された細胞集団。
〔44〕前記操作された細胞集団が、K562細胞、ウイルムス腫瘍細胞株HFWT、子宮内膜腫瘍細胞株HHUA、黒色腫細胞株HMV−II、肝芽腫細胞株HuH−6、肺小細胞癌細胞株Lu−130又はLu−134−A、神経芽細胞腫細胞株NB19又はNB69、胎児性精巣癌細胞株NEC14、子宮頸癌細胞株TCO−2、及び神経芽細胞腫細胞株TNB1からなる群から選択される細胞株に由来する、前記〔27〕から〔43〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔45〕前記操作された細胞が、MHCII分子の発現を欠く、前記〔27〕から〔44〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔46〕前記操作された細胞が、K562細胞に由来する、前記〔45〕に記載の操作された細胞集団。
〔47〕各々の前記膜結合型分子が、ヒトCD8αの膜貫通ドメインに結合する、前記〔27〕から〔46〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔48〕前記ヒトCD8αの膜貫通ドメインが、配列番号18の配列を含む、前記〔47〕に記載の操作された細胞集団。
〔49〕前記mbIL15が、配列番号1を含む核酸配列にコードされる、前記〔27〕から〔48〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔50〕前記mb4−1BBLが、配列番号13を含む核酸配列にコードされる、前記〔27〕から〔49〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔51〕主要組織適合遺伝子複合体(MHC)I分子を発現しない、遺伝子操作された細胞集団であって、
前記操作された細胞集団が、癌細胞に由来し、
前記操作された細胞集団が、膜結合型インターロイキン−15(mbIL15)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、膜結合型4−1BBリガンド(4−1BBL)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、免疫細胞の活性化を刺激する、膜結合型抗CD3抗体(mbα−CD3)を発現するように改変され、及び
前記操作された細胞集団と免疫細胞集団の共培養が、少なくとも1つの免疫細胞の亜集団の活性化及び拡大を引き起こす、操作された細胞集団。
〔52〕前記mbα−CD3が、モノクローナル抗体である、前記〔51〕に記載の操作された細胞集団。
〔53〕前記mbα−CD3が、配列番号15のCD3イプシロンの核酸配列内のエピトープを標的とする、前記〔51〕又は〔52〕に記載の操作された細胞集団。
〔54〕前記mbα−CD3が、scFvである、前記〔51〕に記載の操作された細胞集団。
〔55〕前記scFvが、配列番号17の配列を含む、前記〔54〕に記載の操作された細胞集団。
〔56〕前記細胞が、少なくとも1つの膜結合型インターロイキン、又はその断片をさらに発現する、前記〔51〕から〔55〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔57〕前記インターロイキンが、IL12A、又はその断片を含む、前記〔56〕に記載の操作された細胞集団。
〔58〕前記IL12Aが、配列番号4の配列を含む、前記〔57〕に記載の操作された細胞集団。
〔59〕前記少なくとも1つの膜結合型インターロイキン、又はその断片が、IL12B、又はその断片を含む、前記〔56〕から〔58〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔60〕前記IL12Bが、少なくとも1つの膜結合型インターロイキン、又はその断片の配列番号6の配列である、前記〔59〕に記載の操作された細胞集団。
〔61〕前記少なくとも1つの膜結合型インターロイキン、又はその断片が、IL12A及びIL12B、又はその断片を含む、前記〔56〕から〔60〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔62〕前記細胞が、膜結合型IL18(mbIL18)、又はその断片をさらに発現する、前記〔56〕から〔67〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔63〕前記IL18が、配列番号8の配列を含む、前記〔62〕に記載の操作された細胞集団。
〔64〕前記細胞が、膜結合型IL21(mbIL21)、又はその断片を発現する、前記〔56〕から〔63〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔65〕前記IL21が、配列番号10の配列、又はその断片を含む、前記〔64〕に記載の操作された細胞集団。
〔66〕前記細胞が、膜結合型IL22(mbIL22)、又はその断片を発現する、前記〔56〕から〔65〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔67〕前記IL22が、配列番号12の配列、又はその断片を含む、前記〔66〕に記載の操作された細胞集団。
〔68〕前記操作された細胞が、免疫細胞の拡大に適している、前記〔25〕から〔67〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
〔69〕拡大された免疫細胞がNK細胞である、前記〔68〕に記載の操作された細胞集団。
〔70〕NK細胞を含む試料を、前記〔25〕から〔69〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団とともに共培養する工程を含む、NK細胞を拡大させる方法。
〔71〕前記〔25〕から〔69〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団を調製する方法であって、
前記細胞に、mbIL15をコードする第1のコンストラクトを用いて形質導入し、それにより第1の形質導入細胞集団を生成する工程、
前記第1の形質導入細胞集団を拡大させる工程、
前記第1の形質導入細胞集団に、4−1BBLをコードする第2のコンストラクトを用いて形質導入し、それにより第2の形質導入細胞集団を生成する工程、
前記第2の形質導入細胞集団に、免疫細胞を刺激可能な少なくとも1つの追加の分子をコードする第3のコンストラクトを用いて形質導入し、それにより第3の形質導入細胞集団を生成する工程、及び
前記第3の形質導入細胞集団を拡大させる工程、
を含む、方法。
〔72〕前記〔25〕から〔69〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団の調製に使用するための複数の核酸であって、
mbIL15をコードする核酸、
4−1BBLをコードする核酸、
mbIL12Aをコードする核酸
mbIL12Bをコードする核酸、
mbIL18をコードする核酸、
mbIL21をコードする核酸、
mbIL22をコードする核酸、及び
mbα−CD3をコードする核酸、
の少なくとも3つを含む、核酸。
〔73〕前記複数の核酸が、単一のコンストラクトとして設計される、前記〔72〕に記載の複数の核酸。
〔74〕mbIL15が、配列番号1を含む核酸配列によりコードされる、前記〔72〕に記載の複数の核酸。
〔75〕4−1BBLが、配列番号13を含む核酸配列によりコードされる、前記〔72〕に記載の複数の核酸。
〔76〕mbIL12Aが、配列番号3を含む核酸配列によりコードされる、前記〔72〕に記載の複数の核酸。
〔77〕mbIL12Bが、配列番号5を含む核酸配列によりコードされる、前記〔72〕に記載の複数の核酸。
〔78〕mbIL18が、配列番号7を含む核酸配列によりコードされる、前記〔72〕に記載の複数の核酸。
〔79〕mbIL21が、配列番号9、又はその断片を含む核酸配列によりコードされる、前記〔72〕に記載の複数の核酸。
〔80〕mbIL22が、配列番号11、又はその断片を含む核酸配列によりコードされる、前記〔72〕に記載の複数の核酸。
〔81〕mbα−CD3が、配列番号16を含む核酸配列によりコードされる、前記〔72〕に記載の複数の核酸。
〔82〕各々の前記複数の核酸が、GFPタグをさらに含む、前記〔72〕に記載の複数の核酸。
〔83〕NK細胞を拡大させる方法であって、
a)NK細胞及びT細胞を含む混合免疫細胞集団を含む、末梢血試料を得る工程、
b)混合細胞集団を、MHCIの減少した発現を示し、かつ
i)膜結合型インターロイキン−15(mbIL15)、
ii)4−1BBリガンド(4−1BBL)、及び、
iii)免疫細胞の活性化を刺激する、少なくとも1つの追加の分子、
を発現するように改変された、操作された細胞集団に接触させる工程、並びに、
c)前記混合細胞集団を、前記操作された細胞とともに、前記混合免疫細胞集団の前記NK細胞を拡大させるのに十分な期間共培養し、それにより前記NK細胞を拡大させる工程、
を含む、方法。
〔84〕共培養の前又は後に、前記混合集団からT細胞を除去する工程を任意でさらに含む、前記〔83〕に記載の方法。
〔85〕主要組織適合遺伝子複合体I分子を欠くK562骨髄性白血病細胞を含む改変された細胞株であって、前記K562骨髄性白血病細胞が、膜結合型インターロイキン−15、4−1BBリガンド、及び膜結合型抗CD3抗体を発現するように遺伝子改変された、細胞株。
〔86〕主要組織適合遺伝子複合体I分子を欠くK562骨髄性白血病細胞を含む改変された細胞株であって、前記K562骨髄性白血病細胞が、膜結合型インターロイキン−15、膜結合型4−1BBリガンド、及び少なくとも1つの追加の膜結合型インターロイキンを発現するように遺伝子改変された、細胞株。
〔87〕前記発現する追加の膜結合型インターロイキンが、インターロイキン−12である、前記〔86〕に記載の改変された細胞株。
〔88〕前記発現する追加の膜結合型インターロイキンが、インターロイキン−18である、前記〔86〕に記載の改変された細胞株。
〔89〕前記発現する追加の膜結合型インターロイキンが、インターロイキン−12及びインターロイキン−18である、前記〔86〕に記載の改変された細胞株。
〔90〕膜結合型抗CD3抗体をさらに含む、前記〔86〕から〔89〕のいずれか一項に記載の改変された細胞株。
〔91〕mbIL12A、mbIL12B、mbIL18、mbIL21、mbIL22、及びmbα−CD3の1以上をさらに含む、前記〔86〕から〔90〕のいずれか一項に記載の改変された細胞株。
〔92〕主要組織適合遺伝子複合体I分子を欠くK562骨髄性白血病細胞を含む改変された細胞株であって、前記K562骨髄性白血病細胞が、膜結合型インターロイキン−15、膜結合型4−1BBリガンド、膜結合型抗CD3抗体、及び少なくとも1つの追加の膜結合型インターロイキンを発現するように遺伝子改変された、細胞株。
〔93〕前記発現する追加の膜結合型インターロイキンが、インターロイキン−12である、前記〔92〕に記載の改変された細胞株。
〔94〕前記発現する追加の膜結合型インターロイキンが、インターロイキン−18である、前記〔92〕に記載の改変された細胞株。
〔95〕前記発現する追加の膜結合型インターロイキンが、インターロイキン−12及びインターロイキン−18である、前記〔92〕に記載の改変された細胞株。
〔96〕前記少なくとも1つの追加のインターロイキンが、mbIL12A、mbIL12B、mbIL18、mbIL21、及びmbIL22の1以上を含む、前記〔92〕に記載の細胞株。
〔97〕NK細胞及びTリンパ球を含む混合細胞培養物を、前記〔85〕から〔86〕のいずれか一項に記載の改変された細胞株とともに培養することにより拡大した、NK細胞集団。
〔98〕癌又は感染症の治療のための、前記〔97〕に記載のNK細胞集団の使用。
〔99〕前記〔25〕から〔69〕のいずれか一項に記載の操作された細胞集団の、免疫細胞集団の拡大のための使用であって、前記免疫細胞集団が癌又は感染症の治療における使用に適し、及び前記免疫細胞集団がNK細胞を含む、使用。
〔100〕癌又は感染症の治療方法であって、
癌又は感染症を有する対象に、拡大した免疫細胞集団を含む組成物を投与する工程を含み、
前記免疫細胞が、前記免疫細胞を操作された細胞集団と共培養することにより拡大され、
前記操作された細胞集団が、癌細胞に由来し、
前記操作された細胞集団が、膜結合型インターロイキン−15(mbIL15)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、膜結合型4−1BBリガンド(4−1BBL)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、免疫細胞の活性化を刺激する、少なくとも1つの追加の膜結合型インターロイキンを発現するように改変され、
前記操作された細胞集団と免疫細胞集団の共培養が、少なくとも1つの免疫細胞の亜集団の活性化及び拡大を引き起こし、及び、
前記免疫細胞の少なくとも1つの亜集団が、前記対象に投与される、
方法。
〔101〕前記投与される細胞の亜集団が、NK細胞を含む、前記〔100〕に記載の方法。
〔102〕癌又は感染症の治療方法であって、
癌又は感染症を有する対象に、拡大した免疫細胞集団を含む組成物を投与する工程を含み、
前記免疫細胞が、前記免疫細胞を操作された細胞集団と共培養することにより拡大され、
前記操作された細胞集団が、癌細胞に由来し、
前記操作された細胞集団が、膜結合型インターロイキン−15(mbIL15)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、膜結合型4−1BBリガンド(4−1BBL)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、抗CD−3抗体を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団と免疫細胞集団の共培養が、少なくとも1つの免疫細胞の亜集団の活性化及び拡大を引き起こし、及び、
前記免疫細胞の少なくとも1つの亜集団が、前記対象に投与される、
方法。
Claims (33)
- 主要組織適合遺伝子複合体(MHC)I分子を発現しない、遺伝子操作された細胞集団であって、
前記操作された細胞集団が、不死化細胞に由来し、
前記操作された細胞集団が、膜結合型インターロイキン−15(mbIL15)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、膜結合型4−1BBリガンド(4−1BBL)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、免疫細胞の活性化を刺激する、少なくとも1つの追加の膜結合型インターロイキンを発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)I分子を発現せず、及び
前記操作された細胞集団と免疫細胞集団の共培養が、結果として少なくとも1つの免疫細胞の亜集団の活性化及び拡大を引き起こす、操作された細胞集団。 - 主要組織適合遺伝子複合体(MHC)I分子を発現しない、遺伝子操作された細胞集団であって、
前記操作された細胞集団が、癌細胞に由来し、
前記操作された細胞集団が、膜結合型インターロイキン−15(mbIL15)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、膜結合型4−1BBリガンド(4−1BBL)を発現するように改変され、
前記操作された細胞集団が、免疫細胞の活性化を刺激する、少なくとも1つの追加の膜結合型インターロイキンを発現するように改変され、及び
前記操作された細胞集団と免疫細胞集団の共培養が、少なくとも1つの免疫細胞の亜集団の活性化及び拡大を引き起こす、操作された細胞集団。 - 前記mbIL15が、配列番号1に対して少なくとも95%の配列相同性を有する核酸配列にコードされ、前記4−1BBLが、配列番号13に対して少なくとも95%の配列相同性を有する核酸配列にコードされ、及び各々の前記膜結合型分子が、ヒトCD8αの膜貫通ドメインに結合する、請求項1又は2に記載の操作された細胞集団。
- 前記ヒトCD8αの膜貫通ドメインが、配列番号18に対して少なくとも95%の配列相同性を有するアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の操作された細胞集団。
- 前記操作された細胞集団が、K562細胞、ウイルムス腫瘍細胞株HFWT、子宮内膜腫瘍細胞株HHUA、黒色腫細胞株HMV−II、肝芽腫細胞株HuH−6、肺小細胞癌細胞株Lu−130又はLu−134−A、神経芽細胞腫細胞株NB19又はNB69、胎児性精巣癌細胞株NEC14、子宮頸癌細胞株TCO−2、及び神経芽細胞腫細胞株TNB1からなる群から選択される細胞株に由来する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
- 前記操作された細胞集団が、MHCII分子の発現を欠く、請求項1〜5のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
- 前記少なくとも1つの追加の膜結合型インターロイキンが、配列番号4に対して少なくとも95%の配列相同性を有するアミノ酸配列を含むIL12A、又はその断片を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
- 前記少なくとも1つの追加の膜結合型インターロイキンが、配列番号6に対して少なくとも95%の配列相同性を有するアミノ酸配列を含むIL12B、又はその断片を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
- 前記少なくとも1つの追加の膜結合型インターロイキンが、IL12A及びIL12B、又はそれら断片を含む、請求項7又は8に記載の操作された細胞集団。
- 前記操作された細胞集団が、配列番号8に対して少なくとも95%の配列相同性を有するアミノ酸配列を含む膜結合型IL18(mbIL18)、又はその断片をさらに発現する、請求項1から9のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
- 前記操作された細胞集団が、配列番号10に対して少なくとも95%の配列相同性を有するアミノ酸配列を含む膜結合型IL21(mbIL21)、又はその断片をさらに発現する、請求項1から10のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
- 前記操作された細胞集団が、配列番号12に対して少なくとも95%の配列相同性を有するアミノ酸配列を含む膜結合型IL22(mbIL22)、又はその断片をさらに発現する、請求項1から11のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
- 前記操作された細胞集団が、モノクローナル抗体であり、及び配列番号15のCD3イプシロンの核酸配列内のエピトープを標的とする膜結合型抗CD3抗体(mbα−CD3)、又はその断片をさらに含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
- 前記細胞が、膜結合型抗CD3 scFvをさらに含み、前記scFvが、配列番号17に対して少なくとも95%の配列相同性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の操作された細胞集団。
- 免疫細胞を含む血液試料を、請求項1から14のいずれか一項に記載の操作された細胞集団とともに共培養する工程を含む、免疫細胞を拡大させる方法。
- 前記免疫細胞が、ナチュラルキラー(NK)細胞である、請求項15に記載の方法。
- 操作された細胞集団を調製する方法であって、
細胞集団に、mbIL15をコードする第1のコンストラクトを用いて形質導入し、それにより第1の形質導入細胞集団を生成する工程、
前記第1の形質導入細胞集団を拡大させる工程、
前記第1の形質導入細胞集団に、4−1BBLをコードする第2のコンストラクトを用いて形質導入し、それにより第2の形質導入細胞集団を生成する工程、
前記第2の形質導入細胞集団に、免疫細胞を刺激可能な少なくとも1つの追加の分子をコードする第3のコンストラクトを用いて形質導入し、それにより第3の形質導入細胞集団を生成する工程、及び
前記第3の形質導入細胞集団を拡大させる工程、
を含む、方法。 - 前記操作された細胞が、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)I分子を発現せず、及び前記操作された細胞集団と免疫細胞集団の共培養が、結果として少なくとも1つの免疫細胞の亜集団の活性化及び拡大を引き起こす、請求項17に記載の方法。
- 操作された細胞集団の調製に使用するための複数の核酸であって、
mbIL15をコードする核酸、
4−1BBLをコードする核酸、
mbIL12Aをコードする核酸
mbIL12Bをコードする核酸、
mbIL18をコードする核酸、
mbIL21をコードする核酸、
mbIL22をコードする核酸、及び
mbα−CD3をコードする核酸、
の少なくとも3つを含む、核酸。 - 前記複数の核酸が、単一のコンストラクトとして設計される、請求項19に記載の複数の核酸。
- mbIL15が、配列番号1に対して少なくとも95%の配列相同性を有する核酸配列又はその断片によりコードされ、4−1BBLが、配列番号13に対して少なくとも95%の配列相同性を有する核酸配列又はその断片によりコードされ、mbIL12Aが、配列番号3に対して少なくとも95%の配列相同性を有する核酸配列又はその断片によりコードされ、mbIL12Bが、配列番号5に対して少なくとも95%の配列相同性を有する核酸配列又はその断片によりコードされ、mbIL18が、配列番号7に対して少なくとも95%の配列相同性を有する核酸配列又はその断片によりコードされ、mbIL21が、配列番号9に対して少なくとも95%の配列相同性を有する核酸配列又はその断片によりコードされ、mbIL22が、配列番号11に対して少なくとも95%の配列相同性を有する核酸配列又はその断片によりコードされ、及びmbα−CD3が、配列番号16に対して少なくとも95%の配列相同性を有する核酸配列によりコードされる、請求項19又は20に記載の複数の核酸。
- 各々の前記複数の核酸が、GFPタグをさらに含む、請求項19〜21のいずれか一項に記載の複数の核酸。
- 前記調製された操作された細胞集団が、膜結合型インターロイキン−15(mbIL15)を発現し、膜結合型4−1BBリガンド(4−1BBL)を発現し、及び免疫細胞の活性化を刺激する、少なくとも1つの追加の膜結合型インターロイキンを発現する、請求項19〜22のいずれか一項に記載の複数の核酸。
- NK細胞を拡大させる方法であって、
a)NK細胞及びT細胞を含む混合免疫細胞集団を含む、末梢血試料を得る工程、
b)混合細胞集団を、MHCIの減少した発現を示し、かつ
i)膜結合型インターロイキン−15(mbIL15)、
ii)4−1BBリガンド(4−1BBL)、及び、
iii)免疫細胞の活性化を刺激する、少なくとも1つの追加の分子、
を発現するように改変された、操作された細胞集団に接触させる工程、並びに、
c)前記混合細胞集団を、前記操作された細胞とともに、前記混合免疫細胞集団の前記NK細胞を拡大させるのに十分な期間共培養し、それにより前記NK細胞を拡大させる工程、
を含む、方法。 - 共培養の前又は後に、前記混合集団からT細胞を除去する工程を任意でさらに含む、請求項24に記載の方法。
- NK細胞を拡大させる方法であって、
a)NK細胞及びT細胞を含む混合免疫細胞集団を、MHCIの減少した発現を示し、かつ
i)膜結合型インターロイキン−15(mbIL15)、
ii)4−1BBリガンド(4−1BBL)、及び、
iii)免疫細胞の活性化を刺激する、少なくとも1つの追加の分子、
を発現するように改変された、操作された細胞集団に接触させる工程、並びに、
c)前記混合細胞集団を、前記操作された細胞とともに、前記混合免疫細胞集団の前記NK細胞を拡大させるのに十分な期間共培養し、それにより前記NK細胞を拡大させる工程、
を含む、方法。 - 主要組織適合遺伝子複合体I分子を欠くK562骨髄性白血病細胞を含む改変された細胞株であって、前記K562骨髄性白血病細胞が、膜結合型インターロイキン−15、4−1BBリガンド、及び膜結合型抗CD3抗体を発現するように遺伝子改変された、細胞株。
- 主要組織適合遺伝子複合体I分子を欠くK562骨髄性白血病細胞を含む改変された細胞株であって、前記K562骨髄性白血病細胞が、膜結合型インターロイキン−15、膜結合型4−1BBリガンド、及び少なくとも1つの追加の膜結合型インターロイキンを発現するように遺伝子改変された、細胞株。
- 前記発現する追加の膜結合型インターロイキンが、インターロイキン−12、インターロイキン−18、又はインターロイキン−12及びインターロイキン−18である、請求項28に記載の改変された細胞株。
- 膜結合型抗CD3抗体をさらに含む、請求項28又は29に記載の改変された細胞株。
- NK細胞及びTリンパ球を含む混合細胞培養物を、請求項27から30のいずれか一項に記載の改変された細胞株とともに培養することにより拡大した、NK細胞集団。
- 癌又は感染症の治療のための、請求項31に記載のNK細胞集団の使用。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の操作された細胞集団の、免疫細胞集団の拡大のための使用であって、前記免疫細胞集団が癌又は感染症の治療における使用に適し、及び前記免疫細胞集団がNK細胞を含む、使用。
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