JP2020502145A - インスリン含有医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
A14E,B16H,B25H,B29K((Nε−エイコサンジオイル(Eicosanedioyl)−γGlu−[2−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル)),desB30ヒトインスリン;(化合物1)と;
A14E,B16H,B25H,B29K(Nε−ヘキサデカンジオイル(Hexadecandioyl)−γGlu),desB30ヒトインスリン(化合物2)と;
A14E,B16H,B25H,B29K(Nε−エイコサンジオイル−γGlu),desB30ヒトインスリン(化合物3)と、
A14E,B25H,desB27,B29K(Nε−オクタデカンジオイル(Octadecandioyl)−γGlu),desB30ヒトインスリン(化合物4)とからなる群から選択されるインスリン誘導体を含み、約1から約2%(重量/重量)のグリセリンと;約45から約75mMのフェノールと;約0から約19mMのm−クレゾールと;前記インスリン誘導体6モル当たり約1.5から約2.5モルの亜鉛イオンと;約75mM以下の塩化ナトリウムとをさらに含み、かつ、約7.2から8.0の範囲のpH値である、医薬組成物を提供する。
約1から約2%(重量/重量)のグリセリンと、
約50から約70mMのフェノールと、
約0から約15mMのm−クレゾールと、
インスリン誘導体6モル当たり約2.0から約2.5モルの亜鉛イオンと、
約50mM未満の塩化ナトリウムとを含み、かつ、
7.2から7.6の範囲のpH値である、前述の実施形態の医薬組成物。
約1.5%(重量/重量)のグリセリンと、
約60mMのフェノールと、
約0mMのm−クレゾールと、
インスリン誘導体6モル当たり約2.0モルの亜鉛イオンと、
約20mMの塩化ナトリウムとを含み、かつ、
約7.4のpH値である、前述の実施形態の医薬組成物。
約1.5%(重量/重量)のグリセリンと、
約60mMのフェノールと、
約10mMのm−クレゾールと、
インスリン誘導体6モル当たり約2.0モルの亜鉛イオンと、
約20mMの塩化ナトリウムとを含み、かつ、
約7.4のpH値である、前述の実施形態の医薬組成物。
約1.5%(重量/重量)のグリセリンと、
約60mMのフェノールと、
約0mMのm−クレゾールと、
インスリン誘導体6モル当たり約2.2モルの亜鉛イオンと、
約20mMの塩化ナトリウムとを含み、かつ、
約7.4のpH値である、前述の実施形態の医薬組成物。
約1.5%(重量/重量)のグリセリンと、
約60mMのフェノールと、
約10mMのm−クレゾールと、
インスリン誘導体の6モル当たり約2.2モルの亜鉛イオンと、
約20mMの塩化ナトリウムとを含み、かつ、
約7.4のpH値である、前述の実施形態の医薬組成物。
約1.5%(重量/重量)のグリセリンと、
約60mMのフェノールと、
約0mMのm−クレゾールと、
インスリン誘導体6モル当たり約2.4モルの亜鉛イオンと、
約20mMの塩化ナトリウムとを含み、かつ、
約7.4のpH値である、前述の実施形態の医薬組成物。
約1.5%(重量/重量)のグリセリンと、
約60mMのフェノールと、
約10mMのm−クレゾールと、
インスリン誘導体6モル当たり約2.4モルの亜鉛イオンと、
約20mMの塩化ナトリウムとを含み、かつ、
約7.4のpH値である、前述の実施形態の医薬組成物。
(ii)防腐剤及び等張化剤を水に溶解することによって溶液を調製することと、
(iii)亜鉛イオンを水に溶解することによって溶液を調製することと、
(iv)溶液a)及び溶液b)を混合することと、
(v)溶液a+bに溶液c)を添加することと、
(vi)混合した溶液a+b+cにセマグルチドを溶解することと、
(vii)混合液f)のpHを所望のpHに調節して、次いで無菌ろ過を行うこととを含む、注射用医薬組成物を作製する方法。
別の態様においては、本発明は、代謝疾患、障害又は症状、特に糖尿病に関連する疾患、障害又は症状の治療用の医薬として有用である医薬組成物を提供する。
[模擬的な注射部位条件における改良された生物物理学的特性]
プロトコル
製剤のAPIは、A14E,B16H,B25H,B29K((Nε−エイコサンジオイル(Eicosanedioyl)−γGlu−[2−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル)),desB30ヒトインスリン(化合物1)であり、例えば国際公開第2009/115469号、実施例33参照に記載されているとおり得られる。
22℃でバッファー交換すること、
次いで37℃で14〜18時間インキュベーションすること、及び、
次いで22℃で測定すること(特に明記した場合を除く)。
亜鉛含有量は、製剤Aにおける4.5Zn++/6インスリンから、製剤B及びCそれぞれにおける2.4及び2.2Zn++/6インスリンに減少させた(フェノールは増加させ、メタクレゾールは減少させながら)。この亜鉛の減少に伴い、上記に記載の方法による模擬的な注射部位条件において求めた場合に、オリゴマーサイズが縮小した(図1A、1B及び1C参照)。
これら実験は、この方法に係る模擬的な注射部位条件における製剤の粘度が、亜鉛含有量に大きく依存するために、亜鉛の割合を減らすことが密度の低下につながるということを示している。
[tmax及び消失t1/2]
tmaxは、最高濃度(最高血中濃度)までの時間を表し、t1/2は、投与後に化合物の半分が血漿から消える消失半減期を表す。
これら実験は、Zn++/ヘキサマーを減少させた結果として、皮下組織内での化合物1の滞留時間(tmax)が有意に低減するということを示している。この知見は、実施例1で表したデータと一致しており、模擬的な注射部位条件において形成されるオリゴマーのサイズが縮小することを示している。
[製剤中における改良された立体構造状態]
亜鉛の存在下で、ヒトインスリンは製剤中で六量体(ヘキサマー)として存在する。ヒトインスリンヘキサマーは、そのモノマーの立体構造に依存して、2種類の立体構造を採用することが可能である。インスリンモノマーB鎖の8つのN−末端アミノ酸残基が、伸長した立体構造(T状態)又はα−ヘリカル立体構造(R状態)のいずれかをとることが可能であることによる。フェノール及びNaClの存在下では、ヒトインスリンは、物理的及び化学的安定性に有利な立体構造であるR立体構造をとる(Dunn MF.Zinc−ligand interactions modulate assembly and stability of the insulin hexamer:A review.Biometals 2005;18;295−303)。
インスリンヘキサマーの立体構造的変化は、251nmのCD−シグネチャで追跡した(Kruger P,Gilge G,Cabuk Y and Wollmer A;Biol.Chem.Hoppe−Seyler 1990 371 669−673)。サンプルは、Jasco 815機器を用いて経路長0.02cmで測定した。空滴定を減算して、得られたΔε 251nmを、Zn/6インスリン(モル/モル)に対してプロットした。
製剤01〜06の立体構造状態を表5A及び図4Aに示している。
二つのシリーズの製剤を調製した。すべての製剤が、4.2mMの化合物1、16mg/ml(1.6%)のグリセリン、20mMのNaClを含み、pHを7.4とした。B製剤シリーズは、60mMのフェノール及び10mMのm−クレゾールを含み、亜鉛濃度を6インスリン当たり1.5(B1)、2.0(B2)、2.3(B3)、2.5(B4)、3.0(B5)及び4.0(B6)として多様化させた。D製剤シリーズは、25mMのフェノール及び25mMのm−クレゾールを含み、亜鉛濃度を6インスリン当たり1.5、2.0、2.3、2.5、3.0、4.0及び4.5として多様化させた。ヒトインスリン製剤のシリーズもまた、種々の亜鉛濃度として調製した。立体構造状態を表5B及び図4Bに示している。
近紫外CD(Near−UV CD)データが、化合物1のT/R立体構造が、亜鉛濃度に依存していたことを示している。亜鉛を減少させることに伴い、混合T/R状態からR状態に製剤中の化合物1の立体構造状態が変化したが、これにはまた、製剤中でより高濃度のヘキサマーの形成も伴った(以下の実施例4を参照)。R状態及びヘキサマーの濃度は、25/25mMから60/10mMへとフェノール/メタ−クレゾールの比を変化させることによってさらに増加した(図4B)。
[製剤中の改良されたオリゴマーの分布]
プロトコル
サイズ排除クロマトグラフィー(Size Exclusion Chromatography)は、インスリン製剤の非共有結合性オリゴマーの分布を定量化する高感度な方法である。SECは、1.7μm 4.6x150mmのBEH200カラムを用いて、8.0mMのフェノール、140mMのNaCl、10mMのTris−HCl、pH 7.4からなるランニングバッファーで行った。クロマトグラフィーは、22℃で、注入量2μL及び流量0.3ml/minで行った。分子量標準として、アルブミン、共有結合性インスリン六量体及び 単量体インスリンを用いた。積分によってクロマトグラムを分析して、六量体より大きい種(3.0〜3.8分)、六量体(3.8〜4.3分)及び六量体より小さい種(4.3〜5.5分)を表した。各データセットに対する厳密な積分限界は、カラム性能のバリエーションに起因してわずかに変動することとなるということに留意されたい。
製剤01、02、03、04、05及び06を含むネイティブSECクロマトグラムを生成した(表6及び図5Aを参照)。
製剤B1〜B6と製剤Aとを比較するネイティブSECクロマトグラムを生成した(表6及び図5Bを参照)。曲線の下の面積は、すべてのクロマトグラムに関して類似している。積分によってクロマトグラムを分析して、六量体より大きい種(3.0〜3.8分)、六量体(3.8〜4.3分)及び六量体より小さい種(4.3〜5.5分)を表した。各データセットに対する厳密な積分限界は、カラム性能のバリエーションに起因してわずかに変動することとなるということに留意されたい。
製剤01〜06のSECデータ(表6、図5A)が、化合物1の製剤01のオリゴマー分布は、明らかに大多数を占めるオリゴマー種が存在しないブロードな波形を特徴とすることを示している。製剤03〜06の化合物1のオリゴマー分布は、製剤01及び02と比べて幅が狭い。製剤03〜06のメインピークの保持時間は、六量体と一致しており、保持時間5分にある小さいピークは、単量体又は2量体と一致している。
[改良された化学的安定性及び物理的安定性]
この実施例における実験結果により、化合物1の化学的安定性及び物理的安定性の両方が、参照製剤Aと比べて、新規製剤で改善していることが示された。特に、高濃度のフェノール及び低濃度のm−クレゾールで、亜鉛濃度が減少すると、化合物1の化学的安定性及び物理的安定性の両方が増加する。
逆相超高速液体クロマトグラフィー(RP−UHPLC)によって純度を決定したが、130Å、1.7μm、2.1x150mmのAcquity CSH Fluoro Phenylカラムを用いて、アセトニトリル及びリン酸バッファーの水溶液である移動相中でアセトニトリルによってグラジエント溶離し、次いでUV検出(215nm)することによって、流量0.30ml/min下、サンプル注入量2〜3μlでサンプルを分析した。純度は、すべてのピーク面積でメインピークの面積を除算して、100%を乗算することで評価した。
RP−UHPLCにより全ペプチドのうちの純度%として測定した安定性により、25mMのフェノール及び25mMのm−クレゾールを含んだ化合物1の製剤Aと比較して、60mMのフェノール及び10mMのm−クレゾールを含んだ製剤B及び製剤C中で化合物1の安定性が有意に増加したことが示された。表8及び図7Aを参照されたい。
RP−UHPLCを用いて全ペプチドのうちの純度%として測定した、表9に示す製剤の安定性により、それぞれ高濃度のフェノール及び低濃度のm−クレゾールを含む製剤中での亜鉛濃度の関数として、化合物1の化学的安定性が増加するということがさらに確認された。この結果は、製剤中で、25/25mMのフェノール/m−クレゾールを60mMのフェノール及び0のm−クレゾールにさせる防腐系における変化と共に、亜鉛を4.5Zn++/6インスリンから2.4、2.2及び2.0Zn++/6インスリンに減少させたときに、化合物1の安定性が増加することを示している。表9及び図7Bを参照されたい。
本発明(製剤B、C、04、05及び06;表8及び9ならびに図7A及び図7Bを参照)に従って調合すると、従来技術(製剤A及び製剤01)と比べて化学的安定性が増す。
プロトコル:
化合物1の製剤は、200μlの4つの複製とともに、96ウェルマイクロタイタープレート中で試験した。各製剤からの1.0mlに対して、ThT(チオフラビンT)を1μMまで添加した。Thermo Fluoroskanを用いて、アミロイド線維を形成する傾向に関するチオフラビンT(ThT)アッセイを、960rpmで振とうしながら、37℃で45時間行った。アッセイ前及びアッセイ後のThT発光をスキャンした。ThT蛍光発光が開始するまでのラグタイムが、物理的安定性の測定値となる。ラグタイムは、4つの複製に対して平均をとった蛍光曲線より決定した。ラグタイムが長いほど、物理的安定性が高いことを示す。
ThTアッセイで得られたラグタイムにより、化合物1の物理的安定性は、低濃度の亜鉛、高濃度のフェノール及び低濃度のm−クレゾールを含む製剤において向上することが示唆されている。このデータは、亜鉛を4.5Zn/6インスリンから2.2±0.2Zn/6インスリンに減少させて、同時にフェノールを25mMから60mMに増加させてm−クレゾールを25mMから10mMに減少させると、ラグタイムがより長くなり、ゆえに物理的安定性が向上するということを示した。m−クレゾールを除去すると、低濃度の亜鉛を含む製剤において、化合物1の物理的安定性がさらに向上した(表10Bを参照)。
[複合製剤とその化学的安定性及び物理的安定性]
化合物1は、固定比の配合で、週一回のGLP−1アナログ、セマグルチドと一緒に複合製剤化することができる。
プロトコル:
製剤は、200μlの8つの複製とともに、96ウェルマイクロタイタープレート中で試験した。各製剤からの1.0mlに対して、ThT(チオフラビンT)を1μMまで添加した。Thermo Fluoroskanを用いて、アミロイド線維を形成する傾向に関するチオフラビンT(ThT)アッセイを、960rpmで振とうしながら、37℃で45時間行った。アッセイ前及びアッセイ後のThT発光をスキャンした。ThT蛍光発光が開始する(アミロイド線維の形成)までのラグタイムが、物理的安定性の測定値となる。ラグタイムは、8つの複製に対して平均をとった蛍光曲線より決定した。ラグタイムは、複合製剤1〜4と、複合製剤5及び6とのそれぞれについて二回試験したが、それぞれ、単一製剤を参照として試験し、結果を比較できるようにした。ラグタイムが長いほど、物理的安定性が高いことを示す。
ThTアッセイにより、亜鉛濃度を増加させない場合、化合物1及びセマグルチドの複合製剤は、化合物1の単一製剤の物理的安定性と比べて、化合物1の物理的安定性を損なわなかったということが示唆された。実際に、複合製剤のラグタイムは、化合物1の単一製剤のラグタイムよりずっと長かったが、これは、実際にセマグルチドを用いて化合物1を複合製剤にすることが、望ましくないアミロイド線維形成に向かう製剤を安定化させるということを示している。他の持効型インスリン誘導体とGLP−1誘導体との複合製剤(例えば、デグルデクとリラグルチド)と比較すると、この知見は予想されなかったことであり驚くべきことである。
プロトコル
逆相超高速液体クロマトグラフィー(RP−UHPLC)によって純度を決定したが、130Å、1.7um、2.1x150mmのAcquity CSH Fluoro Phenylカラムを用いて、アセトニトリル及びリン酸バッファーの水溶液である移動相中でアセトニトリルによってグラジエント溶離し、次いでUV検出(215 nm)することによって、流量0.30ml/min下、サンプル注入量2〜3μlでサンプルを分析した。純度は、すべてのピーク面積でメインピークの面積を除算して、100%を乗算することで評価した。
本発明に係る製剤中で化合物1をセマグルチドと複合製剤化すると、化合物1とセマグルチドとの複合製剤化に従来技術の製剤(製剤I)を用いた場合と比較して、化合物1の化学的安定性が高まる。
[LYDブタPKモデルにおけるセマグルチドとの合剤のPK特性]
実施例6で生成した製剤のうち、化合物1の参照単一製剤と複合製剤1及び複合製剤2とを、LYDブタPK動物モデルにおいて特性決定した。化合物1のPKパラメータであるtmax及びt1/2ならびに化合物1の平均滞留時間(MRT)は、セマグルチドと合剤化することによって有意に変化しなかった。
[60/0バッファー交換した複合製剤60/0の改良されたオリゴマーサイズ]
化合物1の模擬的な注射部位条件において形成される複合製剤I〜VIのオリゴマー化を、実施例1に記載のプロトコルに従って決定した。この結果を表17及び図9A及び図9Bに示している。
これらの実験により、模擬的な注射部位条件において形成されるオリゴマーのサイズが、亜鉛含有量に大きく依存するということが示されている。
Claims (15)
- A14E,B16H,B25H,B29K((Nε−エイコサンジオイル−γGlu−[2−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル)),desB30ヒトインスリン(化合物1)と;
A14E,B16H,B25H,B29K(Nε−ヘキサデカンジオイル−γGlu),desB30ヒトインスリン(化合物2)と;
A14E,B16H,B25H,B29K(Nε−エイコサンジオイル−γGlu),desB30ヒトインスリン(化合物3)と、
A14E,B25H,desB27,B29K(Nε−オクタデカンジオイル−γGlu),desB30ヒトインスリン(化合物4)とからなる群から選択されるインスリン誘導体を含み、
約1から2%(重量/重量)のグリセリンと;約45から約75mMのフェノールと;約0から約19mMのm−クレゾールと;前記インスリン誘導体6モル当たり約1.5から約2.5モルの亜鉛イオンと;約75mM以下の塩化ナトリウムとをさらに含み、かつ、約7.2から8.0の範囲のpH値を有する、医薬組成物。 - 前記インスリン誘導体は、A14E,B16H,B25H,B29K((Nε−エイコサンジオイル−γGlu−[2−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル)),desB30ヒトインスリン(化合物1)である、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記インスリン誘導体の量は、約3.5から約5.0mMの範囲内である、請求項1から2のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約1から約2%(重量/重量)のグリセリンを含む、請求項1から2のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約45から約75mMのフェノールであって、例えば約55mMから約65mMのフェノールを含むか、又は、50mM、51mM、52mM、53mM、54mM、55mM、56mM、57mM、58mM、59mM、60mM、61mM、62mM、63mM、64mM、65mM、66mM、67mM、68mM、69mMもしくは70mMのフェノールを含む、請求項1から2のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約0から約19mMのm−クレゾールであって、例えば約0mMから約15mMのm−クレゾールを含むか、又は、0mM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mMもしくは15mMのm−クレゾールを含む、請求項1から2のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- インスリン誘導体の6モル当たり約1.5から約2.5モルの亜鉛を含む、請求項1から2のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約25mM未満の塩化ナトリウムを含む、請求項1から2のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 7.2から8.0の範囲のpH値を有する、請求項1から2のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約4.0から約4.5mMのインスリン誘導体と、
約1から約2%(重量/重量)のグリセリンと、
約50から約70mMのフェノールと、
約0から約15mMのm−クレゾールと、インスリン誘導体の6モル当たり約2.0から約2.5モルの亜鉛イオンと、
約25mM以下の塩化ナトリウムとを含み、かつ、
7.2から7.6の範囲のpH値を有する、請求項1から2のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 約4.2mMのインスリン誘導体と、
約1.5%(重量/重量)のグリセリンと、
約60mMのフェノールと、
約0mMのm−クレゾールと、
インスリン誘導体の6モル当たり約2.2モルの亜鉛イオンと、
約20mMの塩化ナトリウムとを含み、かつ、
約7.4のpH値を有する、請求項1から2のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 約4.2mMのインスリン誘導体と、
約1.5%(重量/重量)のグリセリンと、
約60mMのフェノールと、
約10mMのm−クレゾールと、
インスリン誘導体の6モル当たり約2.2モルの亜鉛イオンと、
約20mMの塩化ナトリウムとを含み、かつ、
約7.4のpH値を有する、請求項1から2のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - セマグルチドをさらに含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記セマグルチドの量は、約0.3から約0.70mMの範囲内である、請求項13記載の医薬組成物。
- 代謝疾患の治療用の医薬として使用するための、請求項1記載の医薬組成物。
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