JP2020073506A - Pd‐1及びlag‐3との免疫反応性を有する共有結合ダイアボディ並びにその使用方法 - Google Patents
Pd‐1及びlag‐3との免疫反応性を有する共有結合ダイアボディ並びにその使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、連邦規則法典第37巻第1.821節以下による1つ又は複数の配列表を含み、これらの配列表は、コンピュータ可読媒体(ファイル名:1301_0115PCT_Sequence_Listing_ST25.txt、2015年6月2日作成、サイズ:50,015バイト)において開示されており、上記ファイルは、参照によりその全体が本出願に援用される。
I.細胞仲介性免疫応答
ヒト及び他の哺乳類の免疫系は、感染及び疾患に対して保護を提供する役割を果たす。このような保護は、体液性免疫応答及び細胞仲介性免疫応答の両方によって提供される。体液性免疫応答により、異物標的(抗原)を認識して中和できる抗体及び他の生体分子の産生が得られる。対照的に、細胞仲介性免疫応答は、T細胞によるマクロファージ、ナチュラルキラー(NK)細胞及び抗原特異性細胞毒性Tリンパ球の活性化、並びに抗原の認識に応じた様々なサイトカインの放出を伴う(非特許文献1)。
対して特異的となる免疫応答を開始するようにT細胞に指示するT細胞受容体(T‐Cell Receptor:TCR)を介して、シグナルが送達される。次に、APCと別個のT細胞表面分子との間の相互作用によって仲介される一連の共刺激及び阻害シグナルが、まずT細胞の活性化及び増殖を、最終的にはT細胞の阻害をトリガする。従って、第
1のシグナルは免疫応答に対して特異性を付与し、第2のシグナルは、上記応答の性質、強さ及び持続時間を決定する役割を果たす。
8及びCTLA‐4受容体との間の結合である(非特許文献6、1、7)。CD28に対するB7.1又はB7.2の結合は、T細胞活性化を刺激し、CTLA‐4に対するB7.1又はB7.2の結合は、上記活性化を阻害する(非特許文献1、7、8)。CD28は、T細胞の表面上に恒常的に発現し(非特許文献9)、その一方でCTLA4の発現は、T細胞活性化に続いて急速に上方制御される(非特許文献10)。CTLA4は高親和性受容体である(非特許文献6)ため、結合はまず(CD28による)T細胞増殖を開始させ、その後(CTLA4の初期発現によって)T細胞増殖を阻害し、これにより、増殖がもはや必要ない場合にその効果を減衰させる。
プログラム死‐1(「PD‐1」)は、免疫応答を幅広く下方制御するT細胞制御因子の拡張CD28/CTLA4ファミリーの、およそ31kDのI型膜タンパク質メンバーである(非特許文献19、特許文献1〜9)。CTLA4に比べてPD‐1は多い。
死因子(tumor necrosis factor:TNF)‐αによって活性化されたマクロファージによって(非特許文献30)、及び腫瘍内において(非特許文献31)も発現される。
グナルの伝達をもたらすことが分かっており;高濃度では、PD‐1との相互作用はT細胞増殖を阻害しないものの、複数のサイトカインの産生を明らかに低減させる(非特許文献6)。休止CD4及びCD8T細胞並びに既に活性化されたCD4及びCD8T細胞の両方、更には臍帯血由来のナイーブT細胞による、T細胞増殖及びサイトカイン産生は、可溶性B7‐H1‐Fc融合タンパク質によって阻害されることが分かっている(非特許文献33、30、34、6)。
リンパ球活性化遺伝子3(lymphocyte activation gene:LAG‐3、CD223)は、活性化されたCD4+及びCD8+T細胞並びにNK細胞が発現する細胞表面受容体タンパク質であり、形質細胞様樹状細胞によって恒常的に発現される。LAG‐3はB細胞、単球又は試験された他のいずれの細胞タイプによって発現されない(非特許文献36)。
がある。
る。本発明のダイアボディは、PD‐1及びLAG‐3に同時に結合できるが、これは特にこれらの分子がヒト細胞の表面に存在するためである。本発明は、上述のようなダイアボディを含有する医薬組成物、並びに癌並びに他の疾患及び状態の治療における上述のようなダイアボディの使用を伴う方法を対象とする。
特異的に結合できる二重特異性Fcダイアボディに関し、上記ダイアボディは、アミノ末
端及びカルボキシ末端をそれぞれ有する4つのポリペプチド鎖(第1乃至第4のポリペプ
チド鎖)を含み:
(A)上記第1及び第2のポリペプチド鎖は互いに共有結合し、上記第1及び第3のポ
リペプチド鎖は互いに共有結合し、また上記第3及び第4のポリペプチド鎖は互いに共有
結合し;
(B)上記ダイアボディの上記第1及び第3のポリペプチド鎖はそれぞれ、N末端から
C末端への方向に、PD‐1又はLAG‐3に対して免疫特異的である抗体の軽鎖可変ド
メイン、LAG‐3又はPD‐1に対して免疫特異的である抗体の重鎖可変ドメイン、ヘ
テロ二量体促進ドメイン及びCH2‐CH3ドメインを含み、上記軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインは、PD‐1のエピトープ又はLAG‐3のエピトープに結合できるエピトープ結合部位を形成するために連結できず;
(C)上記ダイアボディの上記第2及び第4のポリペプチド鎖はそれぞれ、N末端から
C末端の方向に、PD‐1又はLAG‐3に対して免疫特異的である抗体の軽鎖可変ドメ
イン、LAG‐3又はPD‐1に対して免疫特異的である抗体の重鎖可変ドメイン、及び
ヘテロ二量体促進ドメインを含み、上記軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインは、PD‐1のエピトープ又はLAG‐3のエピトープに結合できるエピトープ結合部位を形成す
るために連結できず;
(I)(1)上記第1のポリペプチド鎖の軽鎖可変ドメイン及び上記第2のポリペプチ
ド鎖の重鎖可変ドメインは、連結して第1のエピトープ結合部位を形成し、上記第1のポ
リペプチド鎖の重鎖可変ドメイン及び上記第2のポリペプチド鎖の軽鎖可変ドメインは、
連結して第2のエピトープ結合部位を形成し;
(2)上記第3のポリペプチド鎖の軽鎖可変ドメイン及び上記第4のポリペプチド
鎖の重鎖可変ドメインは、連結して第3のエピトープ結合部位を形成し、上記第3のポリ
ペプチド鎖の重鎖可変ドメイン及び上記第4のポリペプチド鎖の軽鎖可変ドメインは、連
結して第4のエピトープ結合部位を形成し;
形成された上記エピトープ結合部位のうちの2つは、PD‐1のエピトープ
に免疫特異的に結合でき、形成された上記エピトープ結合部位のうちの2つは、LAG‐3のエピトープに免疫特異的に結合でき;
(II)上記第1のポリペプチド鎖の上記ヘテロ二量体促進ドメインは上記第2のポリ
ペプチド鎖の上記ヘテロ二量体促進ドメインと異なっており、配列番号16及び配列番号
17からなる群から選択されるアミノ酸配列を有し;
(III)上記第1及び第3のポリペプチド鎖の上記CH2‐CH3ドメインは、連結
してFcドメインを形成する。
が、配列番号3のアミノ酸配列を有する、上記二重特異性Fcダイアボディの実施形態にも関する。
ボディを含有する医薬組成物、並びに癌並びに他の疾患及び状態の治療における上述のようなダイアボディの使用を伴う方法を対象とする。
LAG‐3 and PD‐1 in Human Ovarian Cancer,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 107(17):7875‐7880; Okazaki, T. et al. (2011) “PD‐1 and LAG‐3 inhibitor Corecept
ors Act Synergistically To Prevent Autoimmunity In Mice,” J. Exp. Med. 208(2):395‐407)、LAG‐3発現は、腫瘍免疫学及び自己免疫の両方における役割を含むT調
節細胞について報告されている。動物モデルは、抗LAG‐3が、腫瘍増殖を遅らせるのに十分な強力な腫瘍根絶性免疫を誘起し、また抗PD‐1 mAbと組み合わせた場合、完全な腫瘍退行をトリガすることさえできることを実証している(Woo, S.R. et al. (2012) “Immune Inhibitory Molecules LAG‐3 And PD‐1 Synergistically Regulate T‐Cell Function To Promote Tumoral Immune Escape,” Cancer Res. 72(4):917‐927)。
抗体LAG‐3 mAb BMS‐986016を伴う併用療法は、現在、単独の、又は抗PD‐1 mAb(ニボルマブ/BMS‐936558)と組み合わせた早期臨床試験中である(Creelan, B.C. (2014) “Update on Immune Checkpoint Inhibitors in Lung Cancer,” Cancer Control 21(1):80‐89を参照)。
本発明の実践は、そうでないことが示されていない限り、当該技術の範囲内の分子生物学(組み換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学及び免疫学の従来技術を採用する。
このような技術は:MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, Third Edition (Sambrook et al. Eds., 2001) Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY; OLIGONUCLEOTIDE SYNTHESIS: METHODS AND APPLICATIONS (Methods in Molecular Biology), Herdewijn, P., Ed., Humana Press, Totowa, NJ; OLIGONUCLEOTIDE SYNTHESIS (Gait, M.J., Ed., 1984); METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY, Humana Press, Totowa, NJ; CELL BIOLOGY: A LABORATORY NOTEBOOK (Cellis, J.E., Ed., 1998) Academic Press, New York, NY; ANIMAL CELL CULTURE (Freshney, R.I., Ed., 1987); INTRODUCTION TO CELL AND TISSUE
CULTURE (Mather, J.P. and Roberts, P.E., Eds., 1998) Plenum Press, New York, NY; CELL AND TISSUE CULTURE: LABORATORY PROCEDURES (Doyle, A. et al, Eds., 1993‐8) John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; METHODS IN ENZYMOLOGY (Academic Press, Inc.)
New York, NY; WEIR' S HANDBOOK OF EXPERIMENTAL IMMUNOLOGY (Herzenberg, L.A. et al. Eds. 1997) Wiley‐Blackwell Publishers, New York, NY; GENE TRANSFER VECTORS FOR MAMMALIAN CELLS (Miller, J.M. et al. Eds., 1987) Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY; CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (Ausubel, F.M. et al, Eds., 1987) Greene Pub. Associates, New York, NY; PCR: THE POLYMERASE CHAIN REACTION, (Mullis, K. et al, Eds., 1994) Birkhauser, Boston MA; CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY (Coligan, J.E. et al, eds., 1991) John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; SHORT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (John Wiley and Sons, 1999) Hoboken, NJ; IMMUNOBIOLOGY 7 (Janeway, C.A. et al 2007) Garland Science, London, UK; Antibodies (P. Finch, 1997) Stride Publications, Devoran, UK; ANTIBODIES: A PRACTICAL APPROACH (D. Catty., ed., 1989) Oxford University Press, USA, New York NY); MONOCLONAL ANTIBODIES: A PRACTICAL APPROACH (Shepherd, P. et al Eds., 2000) Oxford University Press, USA, New York NY; USING ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL (Harlow, E. et al Eds., 1998) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; THE ANTIBODIES (Zanetti, M. et al Eds. 1995) Harwood Academic Publishers, London, UK); 及びDEVITA, HELLMAN, AND ROSENBERG'S CANCER: PRINCIPLES & PRACTICE OF
ONCOLOGY, EIGHTH EDITION, DeVita, V. et al Eds. 2008, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA等の文献に十分に説明されている。
融合タンパク質、ヒト化モノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体、及び必要な特異性及び抗原への結合能力を有する抗原認識部位を備える免疫グロブリン分子の他のいずれの修飾構成を包含する。抗原の源又は抗原を作製する方法(例えば、ハイブリドーマ、ファージ選択、組み換え発現、遺伝子導入動物等による)に関して、限定は意図されていない。この用語は、免疫グロブリン全体、及び「抗体」の定義において上述した断片等を含む。モノクローナル抗体の作製方法は当該技術分野において公知である。採用してよい
1つの方法は、Kohler, G. et al. (1975) “Continuous Cultures Of Fused Cells Secreting Antibody Of Predefined Specificity,” Nature 256:495‐497の方法又はその修
正例である。
3/163427号及び国際公開第2013/119903号は、CH2ドメインを修飾して、結合ドメインを備える融合タンパク付加物を含有させるステップを開示している。この文書は、CH2が、エフェクタ機能の仲介において最低限の役割しか果たさないらしいことを記載している。国際公開第2010/028797号、国際公開第2010028796号及び国際公開第2010/028795号は、Fc領域が追加のVL及びVHドメインで置換されて、3価結合分子を形成している、組み換え抗体を開示している。国際公開第2003/025018号及び国際公開第2003012069号は、個々の鎖がscFvドメインを含有する組み換えダイアボディを開示している。国際公開第2013/006544号は、単一のポリペプチド鎖として合成された後、タンパク質分解に供されることによってヘテロ二量体構造が得られる、多価fab分子を開示している。従って、これらの文書に開示されている分子は、エフェクタ機能を仲介する能力の全て又はある程度を、追加の抗原種に結合できる能力と交換している。国際公開第2014/022540号、国際公開第2013/003652号、国際公開第2012/162583号、国際公開第2012/156430号、国際公開第2011/086091号、国際公開第2007/075270号、国際公開第1998/002463号、国際公開第1992/022583号及び国際公開第1991/003493号は、追加の結合ドメイン又は官能基を抗体又は抗体部分に付加するステップ(例えば抗体の軽鎖にダイアボディを付加するステップ、又は抗体の軽鎖及び重鎖に追加のVL及びVHドメインを付加するステップ、又は異種融合タンパク質を互いに対して付加するステップ若しくは複数のFabドメインを互いに対して連鎖させるステップ)を開示している。従って、これらの文書に開示されている分子は、ナイーブ抗体構造を、追加の抗原種に結合できる能力と交換している。
’Diabodies’: Small Bivalent And Bispecific Antibody Fragments,” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 90:6444‐6448;Hollinger et al.による米国特許第2004/00
58400号;Mertens et al.による米国特許第2004/0220388号;Alt et al. (1999) FEBS Lett. 454(1‐2):90‐94; Lu, D. et al. (2005) “A Fully Human Recombinant IgG‐Like Bispecific Antibody To Both The Epidermal Growth Factor Receptor And The Insulin‐Like Growth Factor Receptor For Enhanced Antitumor Activity,” J. Biol. Chem. 280(20):19665‐19672;Mertens et al.による国際公開第02/02
781号;Olafsen, T. et al. (2004) “Covalent Disulfide‐Linked Anti‐CEA Diabody Allows Site‐Specific Conjugation And Radiolabeling For Tumor Targeting Applications,” Protein Eng Des Sel. 17(1):21‐27; Wu, A. et al. (2001) “Multimerization Of A Chimeric Anti‐CD20 Single Chain Fv‐Fv Fusion Protein Is Mediated Through Variable Domain Exchange,” Protein Engineering 14(2):1025‐1033; Asano et al. (2004) “A Diabody For Cancer Immunotherapy And Its Functional Enhancement By Fusion Of Human Fc Domain,” Abstract 3P‐683, J. Biochem. 76(8):992; Takemura, S. et al. (2000) “Construction Of A Diabody (Small Recombinant Bispecific Antibody) Using A Refolding System,” Protein Eng. 13(8):583‐588; Baeuerle, P.A. et al. (2009) “Bispecific T‐Cell Engaging Antibodies For Cancer Therapy,” Cancer Res. 69(12):4941‐4944参照)。
間の約3.5nmを埋める連結ペプチドの例を記載している。他の配列のリンカーも設計
及び使用されている(Bird et al. (1988) “Single‐Chain Antigen‐Binding Proteins,” Science 242:423‐426)。リンカーは、薬剤の付着又は剛性支持体の付着といった追加の機能のために修飾できる。単鎖変異体は、組み換えによって又は合成によって産生できる。scFvの合成産生に関しては、自動化されたシンセサイザを使用できる。scFvの組み換え産生に関しては、scFvをエンコードするポリヌクレオチドを含有する好適なプラスミドを、酵母、植物、昆虫若しくは哺乳類細胞等の真核細胞又は大腸菌等の原核細胞である好適な宿主細胞に導入できる。関心対象のscFvをエンコードするポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドのライゲーション等の従来の操作によって作製できる。得られたscFvは、当該技術分野で公知の標準的なタンパク質精製技術を用いて単離できる。
et al. (1997) “Improved Tumour Targeting By Disulphide Stabilized Diabodies Expressed In Pichia pastoris,” Protein Eng. 10:1221)。
314:628‐631、及びHolliger et al. (1996) “Specific Killing Of Lymphoma Cells By Cytotoxic T‐Cells Mediated By A Bispecific Diabody,” Protein Eng. 9:299‐305)。従って例えば、ダイアボディエピトープ結合ドメインは、CD3、CD16、CD32又はCD64のいずれの免疫エフェクタ細胞の表面決定基を指向してよく、これらはTリンパ球、ナチュラルキラー(NK)細胞又は他の単核細胞上に発現する。多くの研究において、エフェクタ細胞決定基(例えばFcγ受容体(FcγR))に対するダイアボディ結合は、エフェクタ細胞を活性化させることも発見された(Holliger et al. (1996)
“Specific Killing Of Lymphoma Cells By Cytotoxic T‐Cells Mediated By A Bispecific Diabody,” Protein Eng. 9:299‐305; Holliger et al. (1999) “Carcinoembryonic Antigen (CEA)‐Specific T‐cell Activation In Colon Carcinoma Induced By Anti
‐CD3 x Anti‐CEA Bispecific Diabodies And B7 x Anti‐CEA Bispecific Fusion Proteins,” Cancer Res. 59:2909‐2916;国際公開第2006/113665号;国際公開
第2008/157379号;国際公開第2010/080538号;国際公開第2012/018687号;国際公開第2012/162068号)。通常、エフェクタ細胞の
活性化は、抗原に結合した抗体がFc‐FcγR相互作用によってエフェクタ細胞に結合することによってトリガされる。従ってこれに関して、ダイアボディ分子は、(例えば当該技術分野において公知の、又は本明細書例示されるいずれのエフェクタ機能アッセイ(例えばADCCアッセイ)において分析されるように)Fcドメインを備えるかどうかとは独立して、Igのような機能性を呈し得る。腫瘍とエフェクタ細胞とを架橋することによって、ダイアボディはエフェクタ細胞を腫瘍細胞近傍にもたらすだけでなく、効果的な腫瘍の殺滅をもたらす(例えばCao et al. (2003) “Bispecific Antibody Conjugates In Therapeutics,” Adv. Drug. Deliv. Rev. 55:171‐197参照)。
Prot. Engr. Des. Sel. 17:21‐27; Asano et al. (2004) “A Diabody For Cancer Immunotherapy And Its Functional Enhancement By Fusion Of Human Fc Domain,” Abstract 3P‐683, J. Biochem. 76(8):992; Takemura, S. et al. (2000) “Construction Of A Diabody (Small Recombinant Bispecific Antibody) Using A Refolding System,” Protein Eng. 13(8):583‐588; Lu, D. et al. (2005) “A Fully Human Recombinant IgG
‐Like Bispecific Antibody To Both The Epidermal Growth Factor Receptor And The Insulin‐Like Growth Factor Receptor For Enhanced Antitumor Activity,” J. Biol.
Chem. 280(20):19665‐19672参照)。しかしながら、本技術分野は、非共有結合的に連
結したポリペプチドで構成される二重特異性ダイアボディが不安定であり、非機能性モノマーへと容易に分解することを認識している(例えばLu, D. et al. (2005) “A Fully Human Recombinant IgG‐Like Bispecific Antibody To Both The Epidermal Growth Factor Receptor And The Insulin‐Like Growth Factor Receptor For Enhanced Antitumor Activity,” J. Biol. Chem. 280(20):19665‐19672参照)。
tor IIb (CD32B) Inhibitory Function With A Novel Bispecific Antibody Scaffold,”
Arthritis Rheum. 62(7):1933‐1943; Johnson, S. et al. (2010) “Effector Cell Recruitment With Novel Fv‐Based Dual‐Affinity Re‐Targeting Protein Leads To Potent Tumor Cytolysis And in vivo B‐Cell Depletion,” J. Mol. Biol. 399(3):436‐449参照)。このようなダイアボディは、2つ以上の共有結合的に複合体化したポリペプチドを備え、1つ又は複数のシステイン残基を、ジスルフィド結合を形成でき、これによって2つのポリペプチド鎖を共有結合させる、採用したポリペプチド種それぞれの中へと加工するステップを伴う。例えば、このような構造のC末端へのシステイン残基の追加は、ポリペプチド鎖間のジスルフィド結合を可能とすることが分かっており、これは、2価分子の結合特性に干渉することなく、得られるヘテロ二量体を安定化させる。
(1992) Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health Publication No. 91‐3242中のもののようなEUインデックスに従ったものであ
る。
ノ酸のポリマーを指す。ポリマーは直鎖又は分岐であってよく、修飾アミノ酸を含んでよく、非アミノ酸によって中断されていてよい。これらの用語はまた、自然に、又は例えばジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、若しくは標識化成分との複合体形成といった他のいずれの操作若しくは修飾の介入によって修飾された、アミノ酸ポリマーも包含する。またこの定義には、例えばアミノ酸の1つ又は複数の類似体(例えば非天然アミノ酸等を含む)及び当該技術分野で公知の他の修飾を含むポリペプチドも含まれる。本発明のポリペプチドは単鎖として、又は複合体化した複数の鎖として発生し得る。
Molecules To Achieve Optimal Redirected T‐Cell Killing Of B‐Cell Lymphoma,” Blood 117(17):4542‐4551; Veri, M.C. et al. (2010) “Therapeutic Control Of B Cell Activation Via Recruitment Of Fcgamma Receptor IIb (CD32B) Inhibitory Function With A Novel Bispecific Antibody Scaffold,” Arthritis Rheum. 62(7):1933‐1943;及びJohnson, S. et al. (2010) “Effector Cell Recruitment With Novel Fv‐Based Dual‐Affinity Re‐Targeting Protein Leads To Potent Tumor Cytolysis And in vivo
B‐Cell Depletion,” J. Mol. Biol. 399(3):436‐449に開示されている。
本発明は、PD‐1xLAG‐3二重特異性ダイアボディに関する。本発明の好ましいPD‐1xLAG‐3二重特異性ダイアボディは、抗体を2つの異なるエピトープ:PD‐1のエピトープ及びLAG‐3のエピトープに協調的に結合させることによって、このような分子の阻害活性を減衰させることができる、抗体のエピトープ結合断片を有する。本明細書において使用される場合、このような減衰は、検出可能なPD‐1及び/若しくはLAG‐3阻害活性の少なくとも20%の低下、少なくとも50%の低下、少なくとも80%の低下若しくは少なくとも90%の低下、又は検出可能なPD‐1及び/若しくはLAG‐3阻害活性の完全な排除を指す。
PD‐1に対して免疫特異的である抗体が公知である(例えば米国特許第8,008,449号、米国特許第8,552,154号、国際公開第2012/135408号、国際公開第2012/145549号、国際公開第2013/014668号を参照)。更なる望ましい抗体は、PD‐1又はそのペプチド断片を用いて誘発された抗体分泌性ハイブリドーマを単離することによって作製できる。(20個のアミノ酸残基シグナル配列(下線を付して示す)及び268個のアミノ酸残基成熟タンパク質を含む)ヒトPD‐1は、アミノ酸配列(配列番号1):
MQIPQAPWPV VWAVLQLGWR PGWFLDSPDR PWNPPTFSPA LLVVTEGDNA
TFTCSFSNTS ESFVLNWYRM SPSNQTDKLA AFPEDRSQPG QDCRFRVTQL
PNGRDFHMSV VRARRNDSGT YLCGAISLAP KAQIKESLRA ELRVTERRAE
VPTAHPSPSP RPAGQFQTLV VGVVGGLLGS LVLLVWVLAV ICSRAARGTI
GARRTGQPLK EDPSAVPVFS VDYGELDFQW REKTPEPPVP CVPEQTEYAT
IVFPSGMGTS SPARRGSADG PRSAQPLRPE DGHCSWPL
を有する。
、PD‐1 mAb 2(MK‐3475;Merck、ランブロリズマブ)、PD‐1
mAb 3(EH12.2H7;DanaFarber)及びPD‐1 mAb 4(CT‐011;CureTech、BAT‐1)を有する。
QVQLVESGGG VVQPGRSLRL DCKASGITFS NSGMHWVRQA PGKGLEWVAV
IWYDGSKRYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLF LQMNSLRAED TAVYYCATND
DYWGQGTLVT VSS
を有する。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ SSNWPRTFGQ
GTKVEIK
を有する。
QVQLVQSGVE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYMYWVRQA PGQGLEWMGG
INPSNGGTNF NEKFKNRVTL TTDSSTTTAY MELKSLQFDD TAVYYCARRD
YRFDMGFDYW GQGTTVTVSS
を有する。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASKGVS TSGYSYLHWY QQKPGQAPRL
LIYLASYLES GVPARFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY YCQHSRDLPL
TFGGGTKVEIK
を有する。
QVQLQQSGAE LAKPGASVQM SCKASGYSFT SSWIHWVKQR PGQGLEWIGY
IYPSTGFTEY NQKFKDKATL TADKSSSTAY MQLSSLTSED SAVYYCARWR
DSSGYHAMDY WGQGTSVTVSS
を有する。
DIVLTQSPAS LTVSLGQRAT ISCRASQSVS TSGYSYMHWY QQKPGQPPKL
LIKFGSNLES GIPARFSGSG SGTDFTLNIH PVEEEDTATY YCQHSWEIPY
TFGGGTKLEI K
を有する。
QVQLVQSGSE LKKPGASVKI SCKASGYTFT NYGMNWVRQA PGQGLQWMGW
INTDSGESTY AEEFKGRFVF SLDTSVNTAY LQITSLTAED TGMYFCVRVG
YDALDYWGQG TLVTVSS
を有する。
EIVLTQSPSS LSASVGDRVT ITCSARSSVS YMHWFQQKPG KAPKLWIYRT
SNLASGVPSR FSGSGSGTSY CLTINSLQPE DFATYYCQQR SSFPLTFGGG
TKLEIK
を有する。
LAG‐3に対して免疫特異的である抗体が公知である(例えば国際公開第2014/008218号を参照)。更なる望ましい抗体は、LAG‐3又はそのペプチド断片を用いて誘発された抗体分泌性ハイブリドーマを単離することによって作製できる。(28個のアミノ酸残基シグナル配列(下線を付して示す)及び497個のアミノ酸残基成熟タンパク質を含む)ヒトLAG‐3は、アミノ酸配列(配列番号10):
MWEAQFLGLL FLQPLWVAPV KPLQPGAEVP VVWAQEGAPA QLPCSPTIPL
QDLSLLRRAG VTWQHQPDSG PPAAAPGHPL APGPHPAAPS SWGPRPRRYT
VLSVGPGGLR SGRLPLQPRV QLDERGRQRG DFSLWLRPAR RADAGEYRAA
VHLRDRALSC RLRLRLGQAS MTASPPGSLR ASDWVILNCS FSRPDRPASV
HWFRNRGQGR VPVRESPHHH LAESFLFLPQ VSPMDSGPWG CILTYRDGFN
VSIMYNLTVL GLEPPTPLTV YAGAGSRVGL PCRLPAGVGT RSFLTAKWTP
PGGGPDLLVT GDNGDFTLRL EDVSQAQAGT YTCHIHLQEQ QLNATVTLAI
ITVTPKSFGS PGSLGKLLCE VTPVSGQERF VWSSLDTPSQ RSFSGPWLEA
QEAQLLSQPW QCQLYQGERL LGAAVYFTEL SSPGAQRSGR APGALPAGHL
LLFLILGVLS LLLLVTGAFG FHLWRRQWRP RRFSALEQGI HPPQAQSKIE
ELEQEPEPEP EPEPEPEPEP EPEQL
を有する。
QVQLQQWGAG LLKPSETLSL TCAVYGGSFS DYYWNWIRQP PGKGLEWIGE
INHNGNTNSN PSLKSRVTLS LDTSKNQFSL KLRSVTAADT AVYYCAFGYS
DYEYNWFDPW GQGTLVTVSS
を有する。
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSIS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ RSNWPLTFGQ
GTNLEIK
を有する。
ましくは、エピトープ結合断片は、上記抗体のCDRドメインのうちの6個全てを含有する。抗体のエピトープ結合断片は、単一のポリペプチド鎖であってよく(例えばscFv)、又はそれぞれアミノ末端及びカルボキシル末端を有する2つ以上のポリペプチド鎖を備えてよい(例えばダイアボディ、Fab断片、Fab2断片等)。
1.一般的考察
本発明の好ましいダイアボディは、合計4つのポリペプチド鎖からなる二重特異性4価Fc‐DART(登録商標)ダイアボディ(図3)である。上記4つのポリペプチド鎖は、一体として複合体化してFcドメインを形成する2つのCH2‐CH3含有ポリペプチド(即ち上記ダイアボディの「第1(first)」及び「第3(third)」のポリペプチド鎖)と、それぞれ上記ダイアボディのCH2‐CH3含有ポリペプチドと複合体化してPD‐1又はLAG‐3に対して免疫特異的であるエピトープ結合ドメインを形成する2つの同一の非CH3含有ポリペプチド(即ち上記ダイアボディの「第2(second)」及び「第4(fourth)」のポリペプチド鎖)とを備える。従って例えば、第1のポリペプチド鎖は抗PD‐1(又は抗LAG‐3)可変軽鎖(VL)ドメイン及び抗LAG‐3(又は抗PD‐1)可変重鎖(VH)ドメインを含有し、相補的な抗PD‐1(又は抗LAG‐3)VHドメイン及び相補的な抗LAG‐3(又は抗PD‐1)VLドメインを有する第2のポリペプチド鎖と複合体化して、PD‐1及びLAG‐3エピトープ結合ドメインの第1のペアを形成する。同様に、第3のポリペプチド鎖は抗PD‐1(又は抗LAG‐3)可変軽鎖(VL)ドメイン及び抗LAG‐3(又は抗PD‐1)可変重鎖(VH)ドメインを含有し、相補的な抗PD‐1(又は抗LAG‐3)VHドメイン及び相補的な抗LAG‐3(又は抗PD‐1)VLドメインを有する第4のポリペプチド鎖と複合体化して、PD‐1及びLAG‐3エピトープ結合ドメインの第2のペアを形成する。
ものとすることができる。
るいは、(別のポリペプチド鎖のシステイン残基と共有結合できるシステイン残基を含むための)同様の長さの他のリンカーを採用することもできる。
al. (1992) Sequences Of Proteins Of Immunological Interest, National Institutes
of Health Publication No. 91‐3242中のもののようなEUインデックスによるもので
ある)(配列番号21):
|CH2 →
PAPELLGGPS VFLFPPKPKD TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV DGVEVHNAKT
230 240 250 260 270 280
←CH2│CH3→
KPREEQYNST YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP APIEKTISKA K GQPREPQVY
290 300 310 320 330 340
TLPPSREEMT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD SDGSFFLYSK
350 360 370 380 390 400
←CH3|
LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH EALHNHYTQK SLSLSPGK
410 420 430 440
のポリペプチド鎖のCH2又はCH3ドメインにアミノ酸置換(好ましくは「ノブ(knob)」を形成する嵩高な側鎖基、例えばトリプトファンを含むアミノ酸による置換)を導入して、立体障害により、同様に突然変異させたドメインとの相互作用を防止し、上記変化させたドメインを、相補的な又は適応した突然変異(例えばグリシンによる置換)を施されたドメイン、即ち「ホール(hole)」とペアにすることができる。このような一連の突然変異は、ダイアボディ分子を構成するポリペプチドのいずれのペアに施すことができ、また更に、上記ペアのポリペプチド鎖のいずれの部分に施すことができる。ホモ二量体化を抑えてヘテロ二量体化を促進するためのタンパク質加工の方法は、特に免疫グロブリン様分子の加工に関して当該技術分野で公知であり、本明細書に包含される(例えば米国特許第7,695,936号及び米国特許公開第2007/0196363号、Ridgway et al. (1996) “‘Knobs‐Into‐Holes’ Engineering Of Antibody CH3 Domains
For Heavy Chain Heterodimerization,” Protein Engr. 9:617‐621; Atwell et al. (1997) “Stable Heterodimers From Remodeling The Domain Interface Of A Homodimer Using A Phage Display Library,” J. Mol. Biol. 270: 26‐35;及びXie et al. (2005)
“A New Format Of Bispecific Antibody: Highly Efficient Heterodimerization, Expression And Tumor Cell Lysis,” J. Immunol. Methods 296:95‐101を参照(これらは
それぞれ参照によりその全体が本明細書に援用される))。好ましいノブは、天然IgG
Fcドメインを修飾して修飾基T366Wを含有させることによって生成される。好ましいホールは、天然IgG Fcドメインを修飾して修飾基T366S、L368A及びY407Vを含有させることによって生成される。本発明のダイアボディの精製を補助するために、ホール突然変異を含有するポリペプチド鎖は更に、タンパク質A結合部位を除去するための、435位における置換(H435R)を備える。従って、上記ホール突然変異を含有するポリペプチドのホモ二量体はタンパク質Aに結合せず、その一方で、ノブ及びホール含有ヘテロ二量体の結果として形成されるダイアボディは、ノブ突然変異を含有するポリペプチド鎖上のタンパク質A結合部位を介してタンパク質Aに結合する能力を保持する。
In Vivo Via Low‐Affinity Activating Fcgamma Receptors,” Cancer Res. 57(18):8882‐8890を参照)。CD32Bに対する結合が低下し、及び/又はCD16Aに対する結合が増大した、ヒトIgG1 Fcドメインの例示的な変異体は、F243L、R292P、Y300L、V305I又はP296L置換を含有する。これらのアミノ酸置換は、いずれの組み合わせでヒトIgG1 Fcドメインに存在してよい。一実施形態では、上記ヒトIgG1 Fcドメイン変異体は、F243L、R292P及びY300L置換を含有する。別の実施形態では、上記ヒトIgG1 Fcドメイン変異体は、F243L、R292P、Y300L、V305I及びP296L置換を含有する。別の実施形態では、上記ヒトIgG1 Fcドメイン変異体は、これらの突然変異がFcR結合を消滅させるため、N297Q置換、L234A及びL235A置換、又はD265A置換を含有する。このような分子の第1のポリペプチド鎖のCH2‐CH3ドメインは、「ノブ担持(knob‐bearing)」配列(配列番号22):
PAPEAAGGPS VFLFPPKPKD TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV
DGVEVHNAKT KPREEQYNST YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP
APIEKTISKA KGQPREPQVY TLPPSREEMT KNQVSLWCLV KGFYPSDIAV
EWESNGQPEN NYKTTPPVLD SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH
EALHNHYTQK SLSLSPGK
又はタンパク質A結合を無効化するためのH435R置換を有する「ホール担持(hole‐bearing)」配列(配列番号23):
PAPEAAGGPS VFLFPPKPKD TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV
DGVEVHNAKT KPREEQYNST YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP
APIEKTISKA KGQPREPQVY TLPPSREEMT KNQVSLSCAV KGFYPSDIAV
EWESNGQPEN NYKTTPPVLD SDGSFFLVSK LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH
EALHNRYTQK SLSLSPGK
を有する。
DGVEVHNAKT KPREEQYNST YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP
APIEKTISKA KGQPREPQVY TLPPSREEMT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV
EWESNGQPEN NYKTTPPVLD SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH
EALHNHYTQK SLSLSPG
を有する修飾CH2‐CH3ドメインである。
本発明の第1の、特に好ましいPD‐1xLAG‐3二重特異性4価Fc‐DART(登録商標)ダイアボディは、同一の配列の第1及び第3のポリペプチド鎖を有する。このような第1/第3のポリペプチド鎖は、アミノ酸配列(配列番号25):
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSIS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ RSNWPLTFGQ
GTNLEIKGGG SGGGGQVQLV ESGGGVVQPG RSLRLDCKAS GITFSNSGMH
WVRQAPGKGL EWVAVIWYDG SKRYYADSVK GRFTISRDNS KNTLFLQMNS
LRAEDTAVYY CATNDDYWGQ GTLVTVSSGG CGGGEVAACE KEVAALEKEV
AALEKEVAAL EKLEPKSADK THTCPPCPAP EAAGGPSVFL FPPKPKDTLY
ITREPEVTCV VVDVSHEDPE VKFNWYVDGV EVHNAKTKPR EEQYNSTYRV
VSVLTVLHQD WLNGKEYKCK VSNKALPAPI EKTISKAKGQ PREPQVYTLP
PSREEMTKNQ VSLTCLVKGF YPSDIAVEWE SNGQPENNYK TTPPVLDSDG
SFFLYSKLTV DKSRWQQGNV FSCSVMHEAL HNHYTQKSLS LSPG
を有し、ここでアミノ酸残基1‐107は、LAG‐3 mAb 1の軽鎖可変ドメイン(配列番号12)のアミノ酸残基であり、アミノ酸残基108‐115は、リンカーGGGS
GGGG(配列番号13)のアミノ酸残基であり、アミノ酸残基116‐228は、PD‐1
mAb 1の重鎖可変ドメイン(配列番号2)のアミノ酸残基であり、アミノ酸残基229‐234は、システイン含有スペーサペプチドGGCGGG(配列番号18)のアミノ酸残基であり、アミノ酸残基235‐262は、修飾Eコイル(配列番号16)のアミノ酸残基であり、アミノ酸残基263‐277は、システイン含有リンカーペプチドLEPKSADKTHTCPPC(配列番号20)のアミノ酸残基であり、アミノ酸残基278‐494は、修飾C
H2‐CH3ドメイン(配列番号24)のアミノ酸残基である。
gaaattgtcc tgacacagtc tcccgcaacc ctgagtttga gtcctgggga
gcgagcaact ctctcctgcc gagcctccca gagtatctcc tcctacctcg
cctggtacca acagaagcca gggcaggctc caaggctgct tatctatgac
gcctctaacc gcgcaactgg gattcccgca cgcttctccg gctctggttc
cggcacagac tttacactta ctatctctag cctggagcca gaagactttg
ccgtgtacta ttgtcagcaa cgttccaatt ggccccttac ctttgggcag
ggcactaact tggaaatcaa aggtggcgga tccggcggcg gaggccaggt
tcagctggtc gagagtggtg gcggcgttgt gcaacctggg cgttccctcc
gattggactg taaagcttcc ggcattactt tctcaaattc cggcatgcat
tgggtgaggc aagcccctgg aaaagggctc gaatgggtgg ctgtgatttg
gtacgatggc agcaaacggt actacgccga ttctgttaag ggccgcttta
ccatctcccg cgataactca aagaacacac tgtttctgca aatgaatagt
cttagagccg aggacaccgc cgtgtactac tgtgccacaa atgacgatta
ttgggggcag ggcacattgg tcacagtgtc ttccggagga tgtggcggtg
gagaagtggc cgcatgtgag aaagaggttg ctgctttgga gaaggaggtc
gctgcacttg aaaaggaggt cgcagccctg gagaaactgg agcccaaatc
tgctgacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct gaagccgcgg
ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctctat
atcacccggg agcctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga
agaccctgag gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata
atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg
gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta
caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc gagaaaacca
tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc
ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt
caaaggcttc tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc
agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc
tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca
ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact
acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gt
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ SSNWPRTFGQ
GTKVEIKGGG SGGGGQVQLQ QWGAGLLKPS ETLSLTCAVY GGSFSDYYWN
WIRQPPGKGL EWIGEINHNG NTNSNPSLKS RVTLSLDTSK NQFSLKLRSV
TAADTAVYYC AFGYSDYEYN WFDPWGQGTL VTVSSGGCGG GKVAACKEKV
AALKEKVAAL KEKVAALKE
を有し、ここでアミノ酸残基1‐107は、PD‐1 mAb 1の軽鎖可変ドメイン(配列番号3)のアミノ酸残基であり、アミノ酸残基108‐115は、リンカーGGGSGGGG(配列番号13)のアミノ酸残基であり、アミノ酸残基116‐235は、LAG‐3 mAb 1の重鎖可変ドメイン(配列番号11)のアミノ酸残基であり、アミノ酸残基236‐241は、システイン含有スペーサペプチドGGCGGG(配列番号18)のアミノ酸残基であり、アミノ酸残基242‐269は、修飾Kコイル(配列番号17)のアミノ酸残基である。
gagatcgtac ttacccagtc tcccgccacc ctttccctga gtcctggtga
gcgggccact ctttcctgtc gcgcaagcca atcagtttct agctacctcg
catggtatca gcagaagcca gggcaggcac ccaggcttct catctatgac
gccagtaacc gcgcaaccgg gatacctgct agattttccg gcagtggatc
tgggaccgat ttcacactga caatttcatc cttggaacca gaagatttcg
cagtctacta ctgccagcaa tcttccaact ggccaagaac tttcggacag
gggaccaaag tggaaattaa aggtggcgga tccggcggcg gaggccaggt
ccagctccag caatggggag ccgggctgct gaaaccctct gaaacactga
gtctcacatg tgccgtttat ggaggttcct tctccgatta ttactggaac
tggattcgtc agcctcccgg caagggcctg gagtggatcg gtgagattaa
ccacaatggc aataccaata gcaatcctag tttgaaatct cgcgtcactc
tttccctcga tacaagcaaa aaccagtttt ctttgaaatt gcgatctgta
actgctgctg atactgccgt gtattactgc gcattcggct actccgacta
tgaatataat tggttcgatc cttggggaca gggaacattg gtaaccgtgt
catccggagg atgtggcggt ggaaaagtgg ccgcatgtaa ggagaaagtt
gctgctttga aagagaaggt cgccgcactt aaggaaaagg tcgcagccct
gaaagag
本発明の第2の、特に好ましいPD‐1xLAG‐3二重特異性4価Fc‐DART(登録商標)ダイアボディは、同一の配列の第1及び第3のポリペプチド鎖を有する。このような第1/第3のポリペプチド鎖は、アミノ酸配列(配列番号29):
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ SSNWPRTFGQ
GTKVEIKGGG SGGGGQVQLQ QWGAGLLKPS ETLSLTCAVY GGSFSDYYWN
WIRQPPGKGL EWIGEINHNG NTNSNPSLKS RVTLSLDTSK NQFSLKLRSV
TAADTAVYYC AFGYSDYEYN WFDPWGQGTL VTVSSGGCGG GEVAACEKEV
AALEKEVAAL EKEVAALEKL EPKSADKTHT CPPCPAPEAA GGPSVFLFPP
KPKDTLYITR EPEVTCVVVD VSHEDPEVKF NWYVDGVEVH NAKTKPREEQ
YNSTYRVVSV LTVLHQDWLN GKEYKCKVSN KALPAPIEKT ISKAKGQPRE
PQVYTLPPSR EEMTKNQVSL TCLVKGFYPS DIAVEWESNG QPENNYKTTP
PVLDSDGSFF LYSKLTVDKS RWQQGNVFSC SVMHEALHNH YTQKSLSLSP
G
を有し、ここでアミノ酸残基1‐107は、PD‐1 mAb 1の軽鎖可変ドメイン(配列番号3)のアミノ酸残基であり、アミノ酸残基108‐115は、リンカーGGGSGGGG(配列番号13)のアミノ酸残基であり、アミノ酸残基116‐235は、LAG‐3 mAb 1の重鎖可変ドメイン(配列番号11)のアミノ酸残基であり、アミノ酸残基236‐241は、システイン含有スペーサペプチドGGCGGG(配列番号18)のアミノ酸残基であり、アミノ酸残基242‐269は、修飾Eコイル(配列番号16)のアミノ酸残
基であり、アミノ酸残基270‐284は、システイン含有リンカーペプチドLEPKSADKTHTCPPC(配列番号20)のアミノ酸残基であり、アミノ酸残基285‐501は、修飾C
H2‐CH3ドメイン(配列番号24)のアミノ酸残基である。
gagatcgtac ttacccagtc tcccgccacc ctttccctga gtcctggtga
gcgggccact ctttcctgtc gcgcaagcca atcagtttct agctacctcg
catggtatca gcagaagcca gggcaggcac ccaggcttct catctatgac
gccagtaacc gcgcaaccgg gatacctgct agattttccg gcagtggatc
tgggaccgat ttcacactga caatttcatc cttggaacca gaagatttcg
cagtctacta ctgccagcaa tcttccaact ggccaagaac tttcggacag
gggaccaaag tggaaattaa aggtggcgga tccggcggcg gaggccaggt
ccagctccag caatggggag ccgggctgct gaaaccctct gaaacactga
gtctcacatg tgccgtttat ggaggttcct tctccgatta ttactggaac
tggattcgtc agcctcccgg caagggcctg gagtggatcg gtgagattaa
ccacaatggc aataccaata gcaatcctag tttgaaatct cgcgtcactc
tttccctcga tacaagcaaa aaccagtttt ctttgaaatt gcgatctgta
actgctgctg atactgccgt gtattactgc gcattcggct actccgacta
tgaatataat tggttcgatc cttggggaca gggaacattg gtaaccgtgt
catccggagg atgtggcggt ggagaagtgg ccgcatgtga gaaagaggtt
gctgctttgg agaaggaggt cgctgcactt gaaaaggagg tcgcagccct
ggagaaactg gagcccaaat ctgctgacaa aactcacaca tgcccaccgt
gcccagcacc tgaagccgcg gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca
aaacccaagg acaccctcta tatcacccgg gagcctgagg tcacatgcgt
ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc aactggtacg
tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag
tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga
ctggctgaat ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc
cagcccccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa
ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg gaggagatga ccaagaacca
ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc gacatcgccg
tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt
ggacaagagc aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc
atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg
ggt
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSIS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ RSNWPLTFGQ
GTNLEIKGGG SGGGGQVQLV ESGGGVVQPG RSLRLDCKAS GITFSNSGMH
WVRQAPGKGL EWVAVIWYDG SKRYYADSVK GRFTISRDNS KNTLFLQMNS
LRAEDTAVYY CATNDDYWGQ GTLVTVSSGG CGGGKVAACK EKVAALKEKV
AALKEKVAAL KE
を有し、ここでアミノ酸残基1‐107は、LAG‐3 mAb 1の軽鎖可変ドメイン(配列番号12)のアミノ酸残基であり、アミノ酸残基108‐115は、リンカーGGGSGGGG(配列番号13)のアミノ酸残基であり、アミノ酸残基116‐228は、PD‐1
mAb 1の重鎖可変ドメイン(配列番号2)のアミノ酸残基であり、アミノ酸残基229‐234は、システイン含有スペーサペプチドGGCGGG(配列番号18)のアミノ酸残基であり、アミノ酸残基235‐262は、修飾Kコイル(配列番号17)のアミノ酸残基である。
gaaattgtcc tgacacagtc tcccgcaacc ctgagtttga gtcctgggga
gcgagcaact ctctcctgcc gagcctccca gagtatctcc tcctacctcg
cctggtacca acagaagcca gggcaggctc caaggctgct tatctatgac
gcctctaacc gcgcaactgg gattcccgca cgcttctccg gctctggttc
cggcacagac tttacactta ctatctctag cctggagcca gaagactttg
ccgtgtacta ttgtcagcaa cgttccaatt ggccccttac ctttgggcag
ggcactaact tggaaatcaa aggtggcgga tccggcggcg gaggccaggt
tcagctggtc gagagtggtg gcggcgttgt gcaacctggg cgttccctcc
gattggactg taaagcttcc ggcattactt tctcaaattc cggcatgcat
tgggtgaggc aagcccctgg aaaagggctc gaatgggtgg ctgtgatttg
gtacgatggc agcaaacggt actacgccga ttctgttaag ggccgcttta
ccatctcccg cgataactca aagaacacac tgtttctgca aatgaatagt
cttagagccg aggacaccgc cgtgtactac tgtgccacaa atgacgatta
ttgggggcag ggcacattgg tcacagtgtc ttccggagga tgtggcggtg
gaaaagtggc cgcatgtaag gagaaagttg ctgctttgaa agagaaggtc
gccgcactta aggaaaaggt cgcagccctg aaagag
本発明は、癌、又は病原体の存在に関連する疾患の治療のための医薬組成物を含む。このような組成物は、医薬組成物の製造に使用できるバルク薬剤組成物(例えば不純又は非滅菌組成物)、及び単位剤形の調製に使用できる医薬組成物(即ち被験体又は患者への投与に好適な組成物)を含む。上記組成物は、予防的又は治療的有効量の本発明の修飾PD‐1xLAG‐3二重特異性ダイアボディ(及び特に本発明のPD‐1xLAG‐3二重特異性4価Fc‐DART(登録商標)ダイアボディ)と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む。好ましくは、本発明の組成物は、予防的又は治療的有効量の本発明の分子のうちの1つ又は複数と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む。本発明はまた、このような修飾されたダイアボディ、及び特定の病原体関連抗原に対して特異的な第2の治療用抗体、並びに薬学的に許容可能なキャリアを含む、医薬組成物を包含する。
緩衝剤を含有することもできる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、乳液、錠剤、ピル、カプセル、粉体、徐放性製剤等の形態を取ることができる。
当該技術分野において公知であるように、最も好ましくは、本発明のPD‐1xLAG‐3二重特異性ダイアボディは、上述のようなポリペプチドをエンコードする核酸分子の組み換え発現によって産生される。
(1986) “Solid Phase Synthesis” Science 232(4748):341‐347; Houghten, R.A. (1985) “General Method For The Rapid Solid‐Phase Synthesis Of Large Numbers Of Peptides: Specificity Of Antigen‐Antibody Interaction At The Level Of Individual Amino Acids” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 82(15):5131‐135; Ganesan, A. (2006) “Solid‐Phase Synthesis In The Twenty‐First Century”,Mini Rev. Med. Chem. 6(1):3‐10)。
え発現させることによって作製できる。採用できる別の方法は、植物(例えばタバコ)又はトランスジェニックミルク中で抗体配列を発現させることである。植物又はミルク中で抗体を組み換え発現させるための好適な方法は、開示されている(例えばPeeters et al.
(2001) “Production Of Antibodies And Antibody Fragments In Plants”, Vaccine 19:2756; Lonberg, N. et al. (1995) “Human Antibodies From Transgenic Mice”, Int. Rev. Immunol 13:65‐93;及びPollock et al.(1999)“Transgenic Milk As A Method For The Production Of Recombinant Antibodies”, J. Immunol Methods 231 : 147‐157を参照)。例えばキメラ、ヒト化、単鎖等の抗体の誘導体を作製するための好適な方法は、当該技術分野において公知である。別の代替案では、抗体はファージディスプレイ技術によって、組み換えによって作製できる(例えば米国特許第5,565,332号;米国特許第5,580,717号;米国特許第5,733,743号;米国特許第6,265,150号;及びWinter, G. et al. (1994) “Making Antibodies By Phage Display Technology”, Annu. Rev. Immunol. 12.433‐455を参照)。
Glycoprotein Is Involved In Normal Epithelial Differentiation” Endocrinol. 140:5841‐5854を参照)。
入して、第2のタイプの細胞において関心対象の抗体又はタンパク質を産生する。発現ベクターは宿主細胞内で、エピソームとして又は染色体DNAの不可欠な部分として複製可能でなければならないことがうかがえる。好適な発現ベクターとしては、プラスミド;アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス及びコスミドを含むウイルスベクターが挙げられるが、これらに限定されない。
に左右される場合が多い。
本発明は、本発明のPD‐1xLAG‐3二重特異性ダイアボディ、上記分子由来のポリペプチド、上記分子又は上記ポリペプチドをエンコードする配列を備えるポリヌクレオチド、及び本明細書に記載の他の作用材を含む、医薬組成物を含む組成物を包含する。
本発明の組成物は、有効量の本発明の医薬組成物を被験体に投与することによる、疾患、障害又は感染症に関連する1つ又は複数の症状の治療、予防及び改善のために提供できる。好ましい態様では、上記組成物は実質的に精製される(即ち上記組成物の効果を制限する、又は望ましくない副作用を生成する物質を実質的に含まない)。ある具体的実施形態では、被験体は動物、好ましくは非霊長類(例えばウシ属、ウマ科、ネコ科、イヌ科、齧歯類等)又は霊長類(例えばカニクイザル等のサル、ヒト等)といった哺乳類である。ある好ましい実施形態では、被験体はヒトである。
一部としての核酸の構築等、様々な送達系が公知であり、本発明の組成物の投与に使用できる。
903号を参照(これらはそれぞれ、参照により本明細書に援用される)。
とも約0.1μg/kg、少なくとも約0.2μg/kg、少なくとも約0.5μg/kg、少なくとも約1μg/kg、少なくとも約2μg/kg、少なくとも約5μg/kg、少なくとも約10μg/kg、少なくとも約20μg/kg、少なくとも約50μg/kg、少なくとも約0.1mg/kg、少なくとも約1mg/kg、少なくとも約5mg/kg、少なくとも約10mg/kg、少なくとも約30mg/kg、少なくとも約50mg/kg、少なくとも約75mg/kg、少なくとも約100mg/kg、少なくとも約125mg/kg、少なくとも約150mg/kg又はそれを超える量である。
‐327参照)。
bFGF Antibody For Cardiovascular Application,” Pro. Int’l. Symp. Control. Rel.
Bioact. Mater. 24:853‐854;及びLam et al. (1997) “Microencapsulation Of Recombinant Humanized Monoclonal Antibody For Local Delivery,” Proc. Int’l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 24:759‐760を参照(これらはそれぞれ参照によりその全体
が本明細書に援用される)。一実施形態では、放出制御系においてポンプを使用してよい(Langer, supra; Sefton,(1987)“Implantable Pumps,” CRC Crit. Rev. Biomed. Eng.
14:201‐240;Buchwald et al.(1980)“Long‐Term, Continuous Intravenous Heparin Administration By An Implantable Infusion Pump In Ambulatory Patients With Recurrent Venous Thrombosis,” Surgery 88:507‐516;及びSaudek et al.(1989)“A Preliminary Trial Of The Programmable Implantable Medication System For Insulin Delivery,” N. Engl. J. Med.321:574‐579参照)。別の実施形態では、分子の放出制御を達成するためにポリマー材料を使用できる(例えばMedical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.),
Wiley, New York (1984);Levy et al.(1985)“Inhibition Of Calcification Of Bioprosthetic Heart Valves By Local Controlled‐Release Diphosphonate,” Science228:190‐192;During et al.(1989)“Controlled Release Of Dopamine From A Polymeric Brain Implant: In Vivo Characterization,” Ann. Neurol. 25:351‐356;Howard et al.(1989)“Intracerebral Drug Delivery In Rats With Lesion‐Induced Memory Deficits,”
J. Neurosurg. 7(1):105‐112);米国特許第5,679,377号;米国特許第5,916,597号;米国特許第5,912,015号;米国特許第5,989,463号;米国特許第5,128,326号;国際公開第99/15154号;及び国際公開第99/20253号参照)。徐放性処方において使用されるポリマーの例としては、ポリ(2‐ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(エチレン‐コ‐酢酸ビニル)、ポリ(メタクリル酸)、ポリグリコリド(PLG)、ポリ無水物類、ポリ(N‐ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリアクリルアミド、ポリ(エチレングリコール)、ポリラクチド類(PLA)、ポリ(ラクチド‐コ‐グリコリド)類(PLGA)及びポリオルトエステル類が挙げられるが、これらに限定されない。更に別の実施形態では、放出制御系は、治療標的(例えば肺)の近傍に配置でき、従って全身用量の一部しか必要としない(例えばGoodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, pp.115‐138(1984)参照)。放出制
御インプラントとして有用なポリマー組成物は、Dunn et al.に従って使用できる(米国特許第5,945,155号参照)。この特定の方法は、ポリマー系からの生物活性材料のインサイチュ放出制御の治療効果に基づく。埋入は一般に、治療的処置を必要とする患者の身体内のいずれの部位において実施できる。別の実施形態では、非ポリマー徐放系が使用され、この場合、被験体の身体内の非ポリマーインプラントを、薬剤送達系として使用する。身体内への埋入後、インプラントの有機溶媒が組成物から周辺の組織液中へと放散、分散又は浸出し、非ポリマー材料は徐々に凝集又は沈殿して、固体の微小細孔性マトリクスを形成する(米国特許第5,888,533号参照)。
Application,” Pro. Int’l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24:853‐854;並び
にLam et al.(1997)“Microencapsulation Of Recombinant Humanized Monoclonal Antibody For Local Delivery,” Proc. Int’l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 24:759‐760参照(これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に援用される)。
アロ‐MLRアッセイにおいて、T細胞を、HLAミスマッチ(Latchman, Y.E. et al. (2004) “PD‐L1‐Deficient Mice Show That PD‐L1 On T‐Cells, Antigen‐Presenting Cells, And Host Tissues Negatively Regulates T‐Cells.” Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 101(29):10691‐10696; Wang, W. et al. (2008) “PD‐L1/PD‐1 Signal Deficiency Promotes Allogeneic Immune Responses And Accelerates Heart Allograft Rejection,” Transplantation 86(6):836‐44)又は分裂促進/薬理学的刺激に応答して増殖するよう誘導する。共刺激分子を標的とするアゴニスト抗体は、T細胞シグナリングの再強化、及びT細胞エフェクタ機能を促進する転写因子の安定化によって、増殖応答を誘導することが知られている(Melero, I. et al. (2013) “Agonist Antibodies to TNFR Molecules That Costimulate T and NK Cells,” Clin. Cancer Res. 19(5):1044‐1053)。同様に、T細胞応答を下方調節する重要なチェックポイント分子を標的とするアン
タゴニスト抗体は、T細胞シグナリング及びエフェクタ機能の維持、並びにそれによる抗腫瘍免疫の改善によって、増殖応答を誘導できる(Capece, D. et al. (2012) “Targeting Costimulatory Molecules to Improve Antitumor Immunity,” J. Biomed. Biotech. 2012:926321)。同種抗原に応答しての増殖における、共刺激又はチェックポイント標的
に対するモノクローナル抗体の影響は、以下の3H‐チミジンの取り込みによる続く短期
混合リンパ球(アロ‐MLR)反応において容易に測定できる。チェックポイント阻害剤に対して抗体が増殖を増強する能力を扱うために、ベンチマーク抗PD‐1又は抗LAG‐3 mAbを産生し、精製し、アロ‐MLRアッセイの開始時に、20、10、5、2.5及び1.25μg/mlの量で外因的に添加した(図5)。5〜6日目の終わりに、96ウェルプレートに3H‐チミジンを送り込み、18時間培養して増殖を測定した。ヒ
トPD‐1、LAG‐3及びCTLA‐4に対するいくつかのベンチマーク抗体を、アロ抗原刺激に応答してのT細胞増殖を増強する能力において評価した。図6に示すように、アロMLRアッセイの開始時におけるPD‐1 mAb 1(5C4;BMS‐936558)、PD‐1 mAb 2(MK‐3475;Merck、ランブロリズマブ)及びPD‐1 mAb 3(EH12.2H7;Dana Farber)の添加は、IgG1アイソタイプ対照抗体、又はレスポンダ及びスティミュレータを含有する対照ウェルに比べて強いT細胞増殖応答を誘起した。照射した刺激細胞のみを含有するウェルは、増殖を示さなかった。用量依存性増殖応答が観察されたものの、PD‐1 mAb 4(CT‐011;CureTech、BAT‐1)は、PD‐1 mAb 1(5C4;BMS‐936558)、PD‐1 mAb 2(MK‐3475;Merck、ランブロリズマブ)又はPD‐1 mAb 3(EH12.2H7;Dana Farber)に比べて最小の増殖を示した。LAG‐3 mAb 1(25F7;BMS‐986016、Medarex/BMS)についてもわずかな用量依存性増殖応答が観察され、これを同様にYervoy(登録商標)イピリムマブ、抗CTLA‐4 mAb(Bristol Myers‐Squib)と比較した。
ークmAbが、いずれかの抗体単独よりも、アロ誘起型T細胞増殖を大幅に増強し得ることを示唆した。図7に示すように、抗LAG‐3 mAb(25F7)を、単独の場合又は抗PD‐1 mAb(PD‐1 mAb1(5C4(BMS‐936558)若しくはPD‐1 mAb 2(MK‐3475;Merck、ランブロリズマブ))と組み合わせた場合の増殖能力に関して評価した。既に観察されたように、抗PD‐1 mAbは、強力な増殖を用量依存的に誘起した。対照的に、いずれかの抗PD‐1 mAbと共に抗LAG‐3 mAbを提供すると、抗PD‐1 mAb単独で観察されたものを超えて増強された増殖は誘起されなかった。抗LAG‐3 mAb単独では、アイソタイプIgG1対照又はレスポンダ+スティミュレータ対照ウェルに比べて、ごくわずかなT細胞増殖しか示さなかった。
盾することなく、抗PD‐1 mAbは、可溶性ヒトLAG‐3タンパク質及び/又はLAG‐3 mAb 1(25F7;BMS‐986016、Medarex/BMS)の両方の添加によって更に増強された、強力なT細胞増殖を誘起した。抗PD‐1抗体へのアイソタイプIgG1対照の添加は、T細胞増殖を、PD‐1 mAb 1(5C4(BMS‐936558))単独で観察されたものを超えて増強しなかった。可溶性LAG‐3が、抗LAG‐3 mAbが存在する場合でさえ強力T細胞増殖を誘起する能力は、不明である。1つの可能性としては、抗LAG‐3 mAbが単に、可溶性LAG‐3 mAbが誘起する強い増殖シグナルをブロックできないというものがある。代替案(ただし相互に排他的な可能性では必ずしもない)としては、可溶性ヒトLAG‐3タンパク質と抗LAG‐3とが共に、増殖応答を更に強化できる免疫架橋複合体を形成するというものがある。
mAb 1(5C4(BMS‐936558)及び/又はLAG‐3 mAb 1(25F7;BMS‐986016、Medarex/BMS)によって得られるものよりも、驚くほど強力なT細胞増殖応答を誘起した。可溶性ヒトLAG‐3(「shLAG‐3」)もまた、アロ‐MLRアッセイ内で強いT細胞増殖を示した。DART(登録商標)及び可溶性ヒトLAG‐3タンパク質の両方が誘起した強い増殖シグナルは、抗PD‐1
mAb又は抗LAG‐3 mAb単独の寄与を最小化した。抗PD‐1及びLAG‐3
mAbは、IgG1アイソタイプ対照又は応答因子+刺激因子ウェル単独で観察されたものを超えて、用量依存的にT細胞増殖を誘起したが、抗PD‐1と抗LAG‐3との組み合わせは、これら単独でよりも増強された増殖を示し、これは、過去の文献中の報告が実証している通りの機能的相乗効果を示唆している(Wang, W. et al. (2008) “PD‐L1/PD‐1 Signal Deficiency Promotes Allogeneic Immune Responses And Accelerates Heart Allograft Rejection,” Transplantation 86(6):836‐44; Melero, I. et al. (2013) “Agonist Antibodies to TNFR Molecules That Costimulate T and NK Cells,” Clin. Cancer Res. 19(5):1044‐1053; Capece, D. et al. (2012) “Targeting Costimulatory Molecules to Improve Antitumor Immunity,” J. Biomed. Biotech. 2012:926321)
。
きるような、本開示からの逸脱を含む、本発明の原理に概ね従う本発明のいずれの変形、使用又は改変を包含することを意図していることを理解されたい。
配列番号1:シグナル配列を含むヒトPD‐1
配列番号2:抗PD‐1抗体 mAb 1の重鎖可変ドメイン
配列番号3:抗PD‐1抗体 mAb 1の軽鎖可変ドメイン
配列番号4:ヒト化抗PD‐1抗体 mAb 2の重鎖可変ドメイン
配列番号5:ヒト化抗PD‐1抗体 mAb 2の軽鎖可変ドメイン
配列番号7:抗PD‐1抗体 mAb 3の軽鎖可変ドメイン
配列番号8:ヒト化抗PD‐1抗体 mAb 4の重鎖可変ドメイン
配列番号9:ヒト化抗PD‐1抗体 mAb 4の軽鎖可変ドメイン
配列番号10:シグナル配列を含むヒトLAG‐3(CD223)タンパク質
配列番号11:抗LAG‐3抗体は mAb 1の重鎖可変ドメイン
配列番号12:抗LAG‐3抗体は mAb 1の軽鎖可変ドメイン
配列番号13:リンカー1
配列番号14:ヘテロ二量体促進Eコイルドメイン
配列番号15:ヘテロ二量体促進Kコイルドメイン
配列番号16:システイン含有ヘテロ二量体促進Eコイルドメイン
配列番号17:システイン含有ヘテロ二量体促進Kコイルドメイン
配列番号18:システイン含有スペーサペプチド
配列番号19:システイン含有リンカーペプチド
配列番号20:他のシステイン含有リンカーペプチド
配列番号21:IgG1 Fc領域
配列番号22:「ノブ担持」IgG1 CH2‐CH3ドメイン
配列番号23:「ホール担持」IgG1 CH2‐CH3ドメイン
配列番号24:L234A/L235A変異IgG1 Fc領域
配列番号25:例示的なPD‐1xLAG‐3Fc‐DART−1ダイアボディの第1及び第3のポリペプチド鎖
配列番号26:例示的なPD‐1xLAG‐3Fc‐DART−1ダイアボディの第1及び第3のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号27:例示的なPD‐1xLAG‐3Fc‐DART−1ダイアボディの第2及び第4のポリペプチド鎖
配列番号28:例示的なPD‐1xLAG‐3Fc‐DART−1ダイアボディの第2及び第4のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号29:例示的なPD‐1xLAG‐3Fc‐DART−2ダイアボディの第1及び第3のポリペプチド鎖
配列番号30:例示的なPD‐1xLAG‐3Fc‐DART−2ダイアボディの第1及び第3のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
配列番号31:例示的なPD‐1xLAG‐3Fc‐DART−2ダイアボディの第2及び第4のポリペプチド鎖
配列番号32:例示的なPD‐1xLAG‐3Fc‐DART−2ダイアボディの第2及び第4のポリペプチド鎖をエンコードするポリヌクレオチド
Claims (17)
- PD‐1のエピトープ及びLAG‐3のエピトープに対して免疫特異的に結合できる二重特異性Fcダイアボディであって、
前記ダイアボディは、アミノ末端及びカルボキシ末端をそれぞれ有する4つの第1乃至第4のポリペプチド鎖を含み:
(A)前記第1のポリペプチド鎖及び前記第2のポリペプチド鎖は互いに共有結合し、前記第1のポリペプチド鎖及び前記第3のポリペプチド鎖は互いに共有結合し、また前記第3のポリペプチド鎖及び前記第4のポリペプチド鎖は互いに共有結合し;
(B)前記ダイアボディの前記第1のポリペプチド鎖及び前記第3のポリペプチド鎖はそれぞれ、N末端からC末端への方向に、PD‐1又はLAG‐3に対して免疫特異的である抗体の軽鎖可変ドメイン、LAG‐3又はPD‐1に対して免疫特異的である抗体の重鎖可変ドメイン、及びCH2‐CH3ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメイン及び前記重鎖可変ドメインは、前記PD‐1のエピトープ又は前記LAG‐3のエピトープに結合できるエピトープ結合部位を形成するために連結できず;
(C)前記ダイアボディの前記第2のポリペプチド鎖及び前記第4のポリペプチド鎖はそれぞれ、N末端からC末端の方向に、PD‐1又はLAG‐3に対して免疫特異的である抗体の軽鎖可変ドメイン、及びLAG‐3又はPD‐1に対して免疫特異的である抗体の重鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメイン及び前記重鎖可変ドメインは、前記PD‐1のエピトープ又は前記LAG‐3のエピトープに結合できるエピトープ結合部位を形成するために連結できず;
(I)(1)前記第1のポリペプチド鎖の前記軽鎖可変ドメイン及び前記第2のポリペプチド鎖の前記重鎖可変ドメインは、連結して第1のエピトープ結合部位を形成し、前記第1のポリペプチド鎖の前記重鎖可変ドメイン及び前記第2のポリペプチド鎖の前記軽鎖可変ドメインは、連結して第2のエピトープ結合部位を形成し;
(2)前記第3のポリペプチド鎖の前記軽鎖可変ドメイン及び前記第4のポリペプチド鎖の前記重鎖可変ドメインは、連結して第3のエピトープ結合部位を形成し、前記第3のポリペプチド鎖の前記重鎖可変ドメイン及び前記第4のポリペプチド鎖の前記軽鎖可変ドメインは、連結して第4のエピトープ結合部位を形成し;
形成された前記エピトープ結合部位のうちの2つは、前記PD‐1のエピトープに免疫特異的に結合でき、形成された前記エピトープ結合部位のうちの2つは、前記LAG‐3のエピトープに免疫特異的に結合でき;
(II)前記第1のポリペプチド鎖及び前記第3のポリペプチド鎖の前記CH2‐CH3ドメインは、連結してFcドメインを形成する、二重特異性Fcダイアボディ。 - (A)前記ダイアボディの前記第1のポリペプチド鎖及び前記第3のポリペプチド鎖はそれぞれ、N末端からC末端への方向に、PD‐1又はLAG‐3に対して免疫特異的である抗体の軽鎖可変ドメイン、LAG‐3又はPD‐1に対して免疫特異的である抗体の重鎖可変ドメイン、ヘテロ二量体促進ドメイン及びCH2‐CH3ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメイン及び前記重鎖可変ドメインは、前記PD‐1のエピトープ又は前記LAG‐3のエピトープに結合できるエピトープ結合部位を形成するために連結できず;
(B)前記ダイアボディの前記第2のポリペプチド鎖及び前記第4のポリペプチド鎖はそれぞれ、N末端からC末端の方向に、PD‐1又はLAG‐3に対して免疫特異的である抗体の軽鎖可変ドメイン、LAG‐3又はPD‐1に対して免疫特異的である抗体の重鎖可変ドメイン、及びヘテロ二量体促進ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメイン及び前記重鎖可変ドメインは、前記PD‐1のエピトープ又は前記LAG‐3のエピトープに結合できるエピトープ結合部位を形成するために連結できず;
前記第1及び第3のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインは前記第2及び第4のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインと異なる、請求項1に記載の二重特異性Fcダイアボディ。 - (1)前記第1及び第3のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインは配列番号14のアミノ酸配列を含み、前記第2及び第4のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインは配列番号15のアミノ酸配列を含むか;
(2)前記第1及び第3のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインは配列番号15のアミノ酸配列を含み、前記第2及び第4のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインは配列番号14のアミノ酸配列を含むか;
(3)前記第1及び第3のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインは配列番号16のアミノ酸配列を含み、前記第2及び第4のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインは配列番号17のアミノ酸配列を含むか;又は
(4)前記第1及び第3のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインは配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記第2及び第4のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインは配列番号16のアミノ酸配列を含む、請求項2に記載の二重特異性Fcダイアボディ。 - 前記第1のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインは配列番号14を含み、前記第2のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインは配列番号15を含む、請求項2又は3に記載の二重特異性Fcダイアボディ。
- 前記第1のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインは配列番号16を含み、前記第2のポリペプチド鎖の前記ヘテロ二量体促進ドメインは配列番号17を含む、請求項2又は3に記載の二重特異性Fcダイアボディ。
- 前記第1のポリペプチド鎖及び前記第3のポリペプチド鎖の前記CH2‐CH3ドメインはそれぞれ、配列番号24のアミノ酸配列を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の二重特異性Fcダイアボディ。
- LAG‐3に対して免疫特異的である抗体の前記重鎖可変ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列を含み、
LAG‐3に対して免疫特異的である抗体の前記軽鎖可変ドメインは、配列番号12のアミノ酸配列を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の二重特異性Fcダイアボディ。 - PD‐1に対して免疫特異的である抗体の前記重鎖可変ドメインは、配列番号2のアミノ酸配列を含み、
PD‐1に対して免疫特異的である抗体の前記軽鎖可変ドメインは、配列番号3のアミノ酸配列を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の二重特異性Fcダイアボディ。 - (A)前記第1のポリペプチド鎖及び前記第3のポリペプチド鎖はそれぞれ、PD‐1に対して免疫特異的である抗体の軽鎖可変ドメイン、及びLAG‐3に対して免疫特異的である抗体の重鎖可変ドメインを含み;
(B)前記第2のポリペプチド鎖及び前記第4のポリペプチド鎖はそれぞれ、LAG‐3に対して免疫特異的である抗体の軽鎖可変ドメイン、及びPD‐1に対して免疫特異的である抗体の重鎖可変ドメインを含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の二重特異性Fcダイアボディ。 - (A)前記第1のポリペプチド鎖及び前記第3のポリペプチド鎖はそれぞれ、LAG‐3に対して免疫特異的である抗体の軽鎖可変ドメイン、及びPD‐1に対して免疫特異的である抗体の重鎖可変ドメインを含み;
(B)前記第2のポリペプチド鎖及び前記第4のポリペプチド鎖はそれぞれ、PD‐1に対して免疫特異的である抗体の軽鎖可変ドメイン、及びLAG‐3に対して免疫特異的である抗体の重鎖可変ドメインを含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の二重特異性Fcダイアボディ。 - 有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載のFcダイアボディと、薬学的に許容可能なキャリアとを含む、医薬組成物。
- 前記二重特異性Fcダイアボディの前記有効量は、治療を必要とするレシピエント個体の癌を治療するために有効な量である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記癌は:副腎癌;AIDS関連癌;胞巣状軟部肉腫;星細胞腫瘍;膀胱癌;骨癌;脳及び脊髄癌;転移性脳腫瘍;乳癌;頸動脈球腫瘍;子宮頸癌;軟骨肉腫;脊索腫;発色性腎細胞癌;明細胞癌;大腸癌;結腸直腸癌;線維形成性小円形細胞腫瘍;上衣腫;ユーイング腫瘍;骨外性粘液型軟骨肉腫;胆嚢若しくは胆管癌;消化器癌;妊娠性絨毛性疾患;胚細胞腫瘍;頭頸部癌;肝細胞癌;膵島細胞腫;カポジ肉腫;腎臓癌;白血病;脂肪肉腫/悪性リポソーム腫瘍;肝臓癌;リンパ腫;肺癌;髄芽腫;黒色腫;髄膜腫;多発性内分泌腫瘍;多発性骨髄腫;骨髄異形成症候群;神経芽細胞腫;神経内分泌腫瘍;卵巣癌;膵臓癌;乳頭状甲状腺癌;副甲状腺腫瘍;小児癌;末梢神経鞘腫瘍;褐色細胞腫;下垂体腫瘍;前立腺癌;後部ブドウ膜黒色腫;腎転移性癌;ラブドイド腫瘍;横紋筋肉腫;肉腫;皮膚癌;軟組織肉腫;扁平上皮細胞癌;胃癌;滑膜肉腫;精巣癌;胸腺癌;胸腺腫;甲状腺転移性癌;又は子宮癌である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記二重特異性Fcダイアボディの前記有効量は、治療を必要とするレシピエント個体の、病原体の存在に関連する疾患を治療するために有効な量である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記病原体は、細菌、真菌又はウイルスである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 癌の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜10のいずれか1項に記載の二重特異性Fcダイアボディ、又は請求項12又は13に記載の医薬組成物の使用。
- 病原体の存在に関連する疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜10のいずれか1項に記載の二重特異性Fcダイアボディ、又は請求項14又は15に記載の医薬組成物の使用。
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US20210214459A1 (en) | 2018-05-31 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
BR112020024351A2 (pt) | 2018-06-01 | 2021-02-23 | Novartis Ag | moléculas de ligação contra bcma e usos das mesmas |
WO2019246142A1 (en) * | 2018-06-18 | 2019-12-26 | Haiming Chen | Soluble bispecific fusion proteins for cancer immunotherapy |
EP3810651A1 (en) * | 2018-06-20 | 2021-04-28 | Incyte Corporation | Anti-pd-1 antibodies and uses thereof |
KR20210031680A (ko) | 2018-07-10 | 2021-03-22 | 노파르티스 아게 | 3-(5-하이드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 ikaros 패밀리 아연 핑거 2(ikzf2)-의존성 질환의 치료에 있어서의 이의 용도 |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
WO2020021465A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Method of treatment of neuroendocrine tumors |
SG11202100693UA (en) * | 2018-07-26 | 2021-02-25 | Bristol Myers Squibb Co | Lag-3 combination therapy for the treatment of cancer |
WO2020044252A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Novartis Ag | Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof |
WO2020049534A1 (en) | 2018-09-07 | 2020-03-12 | Novartis Ag | Sting agonist and combination therapy thereof for the treatment of cancer |
EP3867409A1 (en) | 2018-10-16 | 2021-08-25 | Novartis AG | Tumor mutation burden alone or in combination with immune markers as biomarkers for predicting response to targeted therapy |
EA202191086A1 (ru) | 2018-10-19 | 2021-09-20 | Бристоль-Мейерз Сквибб Компани | Комбинированная терапия меланомы |
WO2020089811A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Novartis Ag | Dc-sign antibody drug conjugates |
KR20210099066A (ko) | 2018-12-04 | 2021-08-11 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 암의 치료를 위한 작용제로서 사용하기 위한 cdk9 억제제 및 그의 다형체 |
AU2019402189B2 (en) | 2018-12-20 | 2023-04-13 | Novartis Ag | Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
BR112021011351A2 (pt) | 2018-12-21 | 2021-11-16 | Novartis Ag | Uso de anticorpos il-1 beta no tratamento ou prevenção de síndrome mielodisplásica |
EP3897613A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-10-27 | Novartis AG | Use of il-1beta binding antibodies |
EP3898674A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-10-27 | Novartis AG | Use of il-1beta binding antibodies |
WO2020128637A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer |
US20220054524A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-24 | Onxeo | New conjugated nucleic acid molecules and their uses |
JP2022519385A (ja) | 2019-02-12 | 2022-03-23 | ノバルティス アーゲー | Tno155及びpd-1阻害剤を含む医薬組合せ |
MX2021009371A (es) | 2019-02-12 | 2021-09-10 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Formulaciones que comprenden inhibidores de proteina cinasa heterociclicos. |
BR112021015672A2 (pt) | 2019-02-15 | 2021-10-05 | Novartis Ag | Derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona substituída e usos dos mesmos |
BR112021015783A2 (pt) | 2019-02-15 | 2021-10-05 | Novartis Ag | Derivados de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e usos dos mesmos |
US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
CA3133460A1 (en) | 2019-03-22 | 2020-10-01 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same |
US20220213192A1 (en) * | 2019-04-26 | 2022-07-07 | WuXi Biologics Ireland Limited | Bispecific antibodies against pd-1 and lag-3 |
JP2022534967A (ja) | 2019-05-30 | 2022-08-04 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 多腫瘍遺伝子シグネチャーおよびその使用 |
US20220233691A1 (en) | 2019-05-30 | 2022-07-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cell localization signature and combination therapy |
CN114127315A (zh) | 2019-05-30 | 2022-03-01 | 百时美施贵宝公司 | 鉴定适合于免疫肿瘤学(i-o)疗法的受试者的方法 |
CN112079925A (zh) * | 2019-06-13 | 2020-12-15 | 上海健信生物医药科技有限公司 | 靶向lag-3的抗体和双特异性抗体及其用途 |
KR20220028075A (ko) | 2019-07-03 | 2022-03-08 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 티로신 키나제 비-수용체 1 (tnk1) 억제제 및 그의 용도 |
WO2021008559A1 (en) * | 2019-07-16 | 2021-01-21 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co., Ltd. | Bispecific antibodies against pd-1 and lag-3 |
WO2021024020A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer |
AU2020335928A1 (en) | 2019-08-30 | 2022-02-17 | Agenus Inc. | Anti-CD96 antibodies and methods of use thereof |
TW202124446A (zh) | 2019-09-18 | 2021-07-01 | 瑞士商諾華公司 | 與entpd2抗體之組合療法 |
EP4031578A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-07-27 | Novartis AG | Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies |
KR20220066334A (ko) | 2019-09-22 | 2022-05-24 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Lag-3 길항제 요법에 대한 정량적 공간 프로파일링 |
IL292347A (en) | 2019-10-21 | 2022-06-01 | Novartis Ag | Combination treatments with ventoclax and tim-3 inhibitors |
EP4048285A1 (en) | 2019-10-21 | 2022-08-31 | Novartis AG | Tim-3 inhibitors and uses thereof |
WO2021092220A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
WO2021092221A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
KR20220093349A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-05 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 흑색종에 대한 lag-3 길항제 요법 |
CN112813099A (zh) | 2019-11-15 | 2021-05-18 | 上海细胞治疗集团有限公司 | 一种在活化的t细胞中具有高活性的启动子 |
WO2021102343A1 (en) | 2019-11-22 | 2021-05-27 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Solid dose pharmaceutical composition |
KR20220116257A (ko) | 2019-12-20 | 2022-08-22 | 노파르티스 아게 | 골수섬유증 및 골수이형성 증후군을 치료하기 위한, 데시타빈 또는 항 pd-1 항체 스파르탈리주맙을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 항 tim-3 항체 mbg453 및 항 tgf-베타 항체 nis793의 조합물 |
WO2021133653A1 (en) * | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Macrogenics, Inc. | Therapy for the treatment of cancer |
BR112022012310A2 (pt) | 2020-01-17 | 2022-09-06 | Novartis Ag | Combinação compreendendo um inibidor de tim-3 e um agente hipometilante para uso no tratamento de síndrome mielodisplásica ou leucemia mielomonocítica crônica |
EP4100426A1 (en) | 2020-02-06 | 2022-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Il-10 and uses thereof |
CA3173356A1 (en) | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Novartis Ag | A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, an erk inhibitor and a raf inhibitor or a pd-1 inhibitor. |
WO2021214623A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-10-28 | Novartis Ag | Dosing regimen for treating a disease modulated by csf-1r |
CN114605544B (zh) * | 2020-06-05 | 2023-08-01 | 北京天广实生物技术股份有限公司 | Lag3抗体及其用途 |
TW202214857A (zh) | 2020-06-19 | 2022-04-16 | 法商昂席歐公司 | 新型結合核酸分子及其用途 |
CN115916199A (zh) | 2020-06-23 | 2023-04-04 | 诺华股份有限公司 | 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案 |
MX2023000197A (es) | 2020-07-07 | 2023-02-22 | BioNTech SE | Arn terapeutico para el cancer positivo para vph. |
WO2022009157A1 (en) | 2020-07-10 | 2022-01-13 | Novartis Ag | Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors |
JP2023536164A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-23 | ノバルティス アーゲー | ヘテロアリール置換3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン誘導体及びその使用 |
BR112023003427A2 (pt) | 2020-08-28 | 2023-03-21 | Bristol Myers Squibb Co | Terapia com antagonista de lag-3 para carcinoma hepatocelular |
WO2022043557A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
WO2022043558A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
BR112023003553A2 (pt) | 2020-08-31 | 2023-04-04 | Bristol Myers Squibb Co | Assinatura de localização celular e imunoterapia |
WO2022087402A1 (en) | 2020-10-23 | 2022-04-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for lung cancer |
IL302569A (en) | 2020-11-06 | 2023-07-01 | Novartis Ag | CD19 binding molecules and their uses |
WO2022120179A1 (en) | 2020-12-03 | 2022-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Multi-tumor gene signatures and uses thereof |
TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Alk﹘5抑制劑和彼之用途 |
TW202245808A (zh) | 2020-12-21 | 2022-12-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於治療癌症之治療性rna |
WO2022135667A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Therapeutic rna for treating cancer |
WO2022135666A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Treatment schedule for cytokine proteins |
EP4267172A1 (en) | 2020-12-28 | 2023-11-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Subcutaneous administration of pd1/pd-l1 antibodies |
AU2021411486A1 (en) | 2020-12-28 | 2023-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
JP2024505049A (ja) | 2021-01-29 | 2024-02-02 | ノバルティス アーゲー | 抗cd73及び抗entpd2抗体のための投与方式並びにその使用 |
JP2024511373A (ja) | 2021-03-18 | 2024-03-13 | ノバルティス アーゲー | がんのためのバイオマーカーおよびその使用 |
KR20240005700A (ko) | 2021-03-29 | 2024-01-12 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 체크포인트 억제제 요법 및 car t 세포 요법의 조합을 사용한 투여 및 치료 방법 |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
PE20240327A1 (es) | 2021-04-13 | 2024-02-22 | Nuvalent Inc | Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr |
WO2022240741A1 (en) | 2021-05-12 | 2022-11-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Lag3 and gal3 inhibitory agents, xbp1, cs1, and cd138 peptides, and methods of use thereof |
AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
CA3225254A1 (en) | 2021-07-13 | 2023-01-19 | BioNTech SE | Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer |
TW202333802A (zh) | 2021-10-11 | 2023-09-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於肺癌之治療性rna(二) |
AU2022375806A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer |
AU2022384793A1 (en) | 2021-11-12 | 2024-04-11 | Advanced Accelerator Applications | Combination therapy for treating lung cancer |
WO2023111203A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Onxeo | New conjugated nucleic acid molecules and their uses |
WO2023147371A1 (en) | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for hepatocellular carcinoma |
WO2023164638A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for colorectal carcinoma |
WO2023168404A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor |
WO2023170606A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Alentis Therapeutics Ag | Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability |
WO2023178329A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of isolating polypeptides |
WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
WO2023235847A1 (en) | 2022-06-02 | 2023-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012162068A2 (en) * | 2011-05-21 | 2012-11-29 | Macrogenics, Inc. | Deimmunized serum-binding domains and their use for extending serum half-life |
Family Cites Families (161)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE37983T1 (de) | 1982-04-22 | 1988-11-15 | Ici Plc | Mittel mit verzoegerter freigabe. |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
US5128326A (en) | 1984-12-06 | 1992-07-07 | Biomatrix, Inc. | Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same |
US4980286A (en) | 1985-07-05 | 1990-12-25 | Whitehead Institute For Biomedical Research | In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells |
US4880078A (en) | 1987-06-29 | 1989-11-14 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Exhaust muffler |
AU6290090A (en) | 1989-08-29 | 1991-04-08 | University Of Southampton | Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates |
AU6430190A (en) | 1989-10-10 | 1991-05-16 | Pitman-Moore, Inc. | Sustained release composition for macromolecular proteins |
EP0550436A1 (en) | 1989-11-06 | 1993-07-14 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Protein microspheres and methods of using them |
FR2656800B1 (fr) | 1990-01-08 | 1992-05-15 | Roussy Inst Gustave | Nouvelles proteines produits par les lymphocytes humains, sequence d'adn codant pour ces proteines et applications pharmaceutiques et biologiques. |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
JPH06507404A (ja) | 1991-05-01 | 1994-08-25 | ヘンリー エム.ジャクソン ファウンデイション フォー ザ アドバンスメント オブ ミリタリー メディスン | 感染性の呼吸性疾患の治療方法 |
GB9112536D0 (en) | 1991-06-11 | 1991-07-31 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
CA2078539C (en) | 1991-09-18 | 2005-08-02 | Kenya Shitara | Process for producing humanized chimera antibody |
US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
US5912015A (en) | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
GB9225453D0 (en) | 1992-12-04 | 1993-01-27 | Medical Res Council | Binding proteins |
US5934272A (en) | 1993-01-29 | 1999-08-10 | Aradigm Corporation | Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug |
IL108501A (en) | 1994-01-31 | 1998-10-30 | Mor Research Applic Ltd | Antibodies and pharmaceutical compositions containing them |
EP0758383B1 (fr) | 1994-05-06 | 2007-01-24 | Institut Gustave Roussy | Fractions polypeptidiques solubles de la proteine lag-3; procede de production; composition therapeutique; anticorps anti-idiotype |
ATE252894T1 (de) | 1995-01-05 | 2003-11-15 | Univ Michigan | Oberflächen-modifizierte nanopartikel und verfahren für ihre herstellung und verwendung |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US6019968A (en) | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
US6265150B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-24 | Becton Dickinson & Company | Phage antibodies |
CA2230494A1 (en) | 1995-08-31 | 1997-03-06 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. | Composition for sustained release of an agent |
US5736152A (en) | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
KR100241009B1 (ko) | 1995-12-29 | 2000-03-02 | 이구택 | 용융환원공정에서의 미분광취입방법 |
US5942328A (en) | 1996-02-29 | 1999-08-24 | International Business Machines Corporation | Low dielectric constant amorphous fluorinated carbon and method of preparation |
ATE508733T1 (de) | 1996-03-04 | 2011-05-15 | Penn State Res Found | Materialien und verfahren zur steigerung der zellulären internalisierung |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US5855913A (en) | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US5922845A (en) | 1996-07-11 | 1999-07-13 | Medarex, Inc. | Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies |
AU728911B2 (en) | 1996-11-28 | 2001-01-18 | Institut Gustave Roussy | Mutants of the LAG-3 proteins, products for the expression of these mutants and use |
ES2236832T3 (es) | 1997-01-16 | 2005-07-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparacion de particulas para inhalacion. |
US20020062010A1 (en) | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
EP0900841A1 (en) | 1997-06-18 | 1999-03-10 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | LAG-3 splice variants |
US5989463A (en) | 1997-09-24 | 1999-11-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods for fabricating polymer-based controlled release devices |
SE512663C2 (sv) | 1997-10-23 | 2000-04-17 | Biogram Ab | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
AU747231B2 (en) | 1998-06-24 | 2002-05-09 | Alkermes, Inc. | Large porous particles emitted from an inhaler |
DE19834575C5 (de) | 1998-07-31 | 2009-05-20 | Valeo Klimasysteme Gmbh | Drehschieberventil |
CA2383456C (en) | 1999-08-23 | 2016-06-07 | Clive Wood | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
US6936704B1 (en) | 1999-08-23 | 2005-08-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Nucleic acids encoding costimulatory molecule B7-4 |
US6803192B1 (en) | 1999-11-30 | 2004-10-12 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-H1, a novel immunoregulatory molecule |
DK1234031T3 (en) | 1999-11-30 | 2017-07-03 | Mayo Foundation | B7-H1, AN UNKNOWN IMMUNE REGULATORY MOLECULE |
JP4727886B2 (ja) | 1999-12-22 | 2011-07-20 | ノバダック テクノロジーズ インコーポレイテッド | 皮膚異常検出用可搬型システム |
CA2410551A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw (Vib) | Heterodimeric fusion proteins |
AR036993A1 (es) * | 2001-04-02 | 2004-10-20 | Wyeth Corp | Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas |
WO2002086083A2 (en) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of enhancing cell responsiveness |
ITRM20010408A1 (it) | 2001-07-10 | 2003-01-10 | Univ Napoli Federico Ii | Mini-anticorpo umano citotossico per cellule tumorali che esprimono il recettore erbb2. |
US20040241745A1 (en) | 2001-07-31 | 2004-12-02 | Tasuku Honjo | Substance specific to pd-1 |
US6833441B2 (en) | 2001-08-01 | 2004-12-21 | Abmaxis, Inc. | Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers |
EP1293514B1 (en) | 2001-09-14 | 2006-11-29 | Affimed Therapeutics AG | Multimeric single chain tandem Fv-antibodies |
WO2003088808A2 (en) | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
JP4488740B2 (ja) | 2001-11-13 | 2010-06-23 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド | 免疫細胞活性化を調節する作用剤およびその使用方法 |
IL149820A0 (en) | 2002-05-23 | 2002-11-10 | Curetech Ltd | Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency |
AU2003281200A1 (en) | 2002-07-03 | 2004-01-23 | Tasuku Honjo | Immunopotentiating compositions |
CA2504144A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis of immune related diseases using pro7 |
AU2003288675B2 (en) | 2002-12-23 | 2010-07-22 | Medimmune Limited | Antibodies against PD-1 and uses therefor |
EP1591527B1 (en) | 2003-01-23 | 2015-08-26 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Substance specific to human pd-1 |
SI1897548T1 (sl) | 2003-02-28 | 2013-12-31 | The Johns Hopkins University | Regulacija celic T |
WO2005019258A2 (en) | 2003-08-11 | 2005-03-03 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
US7235641B2 (en) | 2003-12-22 | 2007-06-26 | Micromet Ag | Bispecific antibodies |
KR20050082389A (ko) | 2004-02-18 | 2005-08-23 | 메덱스젠 주식회사 | 직렬 연쇄체를 갖는 면역접합체를 포함하는 장기이식합병증 치료용 약제학적 조성물 |
US20070166281A1 (en) | 2004-08-21 | 2007-07-19 | Kosak Kenneth M | Chloroquine coupled antibodies and other proteins with methods for their synthesis |
WO2006021955A2 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Mor Research Applications Ltd. | Use of bat monoclonal antibody for immunotherapy |
CN104104517B (zh) | 2004-10-15 | 2017-11-07 | 弗里塞恩公司 | 一次性密码验证的方法和系统 |
US9284375B2 (en) * | 2005-04-15 | 2016-03-15 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US9889197B2 (en) * | 2005-04-15 | 2018-02-13 | Macrogenics, Inc. | Covalently-associated diabody complexes that possess charged coil domains and that are capable of enhanced binding to serum albumin |
US9963510B2 (en) * | 2005-04-15 | 2018-05-08 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
ES2707152T3 (es) | 2005-04-15 | 2019-04-02 | Macrogenics Inc | Diacuerpos covalentes y usos de los mismos |
CN109485727A (zh) | 2005-05-09 | 2019-03-19 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
KR101600225B1 (ko) | 2005-06-08 | 2016-03-04 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 예정 세포사 1(pd-1) 경로를 억제함으로써 지속 감염 및 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
JP2006345852A (ja) | 2005-06-16 | 2006-12-28 | Virxsys Corp | 抗体複合体 |
AU2006261127B2 (en) * | 2005-06-17 | 2012-03-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ILT3 binding molecules and uses therefor |
MX2007015942A (es) | 2005-07-01 | 2008-03-07 | Medarex Inc | Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (pd-l1) de muerte programada. |
CN105709237A (zh) | 2005-12-16 | 2016-06-29 | Ibc 医药公司 | 基于免疫球蛋白的多价生物活性装配体 |
KR101571027B1 (ko) | 2006-06-12 | 2015-11-23 | 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 | 효과기 기능을 갖는 단일쇄 다가 결합 단백질 |
AT503902B1 (de) | 2006-07-05 | 2008-06-15 | F Star Biotech Forsch & Entw | Verfahren zur manipulation von immunglobulinen |
AT503889B1 (de) | 2006-07-05 | 2011-12-15 | Star Biotechnologische Forschungs Und Entwicklungsges M B H F | Multivalente immunglobuline |
EP2471816A1 (en) | 2006-08-30 | 2012-07-04 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
WO2008083174A2 (en) | 2006-12-27 | 2008-07-10 | Emory University | Compositions and methods for the treatment of infections and tumors |
EP1987839A1 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-05 | I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
DK2170959T3 (da) | 2007-06-18 | 2014-01-13 | Merck Sharp & Dohme | Antistoffer mod human programmeret dødsreceptor pd-1 |
JP5718637B2 (ja) | 2007-06-21 | 2015-05-13 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 共有結合型ダイアボディおよびその使用 |
US20090028857A1 (en) | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Cell Genesys, Inc. | Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof |
US8062852B2 (en) | 2007-10-01 | 2011-11-22 | The Children's Hospital And Regional Medical Center | Detection and treatment of autoimmune disorders |
AU2008334063A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-B7H4 monoclonal antibody-drug conjugate and methods of use |
ES2639857T3 (es) | 2008-02-11 | 2017-10-30 | Cure Tech Ltd. | Anticuerpos monoclonales para el tratamiento del tumor |
EP2113255A1 (en) | 2008-05-02 | 2009-11-04 | f-star Biotechnologische Forschungs- und Entwicklungsges.m.b.H. | Cytotoxic immunoglobulin |
JP5945096B2 (ja) | 2008-07-04 | 2016-07-05 | 小野薬品工業株式会社 | 抗ヒトpd−1抗体の癌に対する治療効果を最適化するための判定マーカーの使用 |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
CA2734908A1 (en) | 2008-08-25 | 2010-03-11 | Amplimmune, Inc. | Compositions of pd-1 antagonists and methods of use |
WO2010028796A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Trispecific hexavalent antibodies |
WO2010028797A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multivalent antibodies |
WO2010028795A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multivalent antibodies |
CN102264762B (zh) | 2008-09-26 | 2018-03-27 | 达纳-法伯癌症研究公司 | 人抗pd‑1、pd‑l1和pd‑l2的抗体及其应用 |
RU2593720C2 (ru) | 2008-12-19 | 2016-08-10 | Макродженикс, Инк. | Ковалентные диантитела и их применение |
EP3192811A1 (en) | 2009-02-09 | 2017-07-19 | Université d'Aix-Marseille | Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof |
SG174378A1 (en) | 2009-03-20 | 2011-10-28 | Genentech Inc | Bispecific anti-her antibodies |
KR101431319B1 (ko) | 2009-05-27 | 2014-08-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 삼중특이성 또는 사중특이성 항체 |
EP2504028A4 (en) | 2009-11-24 | 2014-04-09 | Amplimmune Inc | SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2 |
GB201000467D0 (en) | 2010-01-12 | 2010-02-24 | Ucb Pharma Sa | Antibodies |
WO2011110604A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Ucb Pharma, S.A. | Pd-1 antibody |
US8876892B2 (en) | 2010-04-21 | 2014-11-04 | Medtronic, Inc. | Prosthetic heart valve delivery system with spacing |
BR112012027001A2 (pt) | 2010-04-23 | 2016-07-19 | Genentech Inc | produção de proteínas heteromultiméricas |
WO2011159877A2 (en) * | 2010-06-18 | 2011-12-22 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions |
WO2013119903A1 (en) | 2012-02-10 | 2013-08-15 | Research Corporation Technologies, Inc. | Fusion proteins comprising immunoglobulin constant domain-derived scaffolds |
KR102031020B1 (ko) | 2011-03-31 | 2019-10-14 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 인간 프로그램화된 사멸 수용체 pd-1에 대한 항체의 안정한 제제 및 관련된 치료 |
RU2625034C2 (ru) | 2011-04-20 | 2017-07-11 | МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи | Антитела и другие молекулы, которые связывают в7-н1 и pd-1 |
US9750806B2 (en) | 2011-05-17 | 2017-09-05 | Trion Research Gmbh | Vaccine preparation containing trifunctional antibodies with antigen immunogenicity enhancer properties |
WO2012162583A1 (en) | 2011-05-26 | 2012-11-29 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Design and construction of novel multivalent antibodies |
WO2013003652A1 (en) | 2011-06-28 | 2013-01-03 | Sea Lane Biotechnologies, Llc | Multispecific stacked variable domain binding proteins |
JP6157461B2 (ja) | 2011-06-30 | 2017-07-05 | ジェンザイム・コーポレーション | T細胞活性化の阻害剤 |
WO2013006544A1 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Medimmune, Llc | Methods for making multimeric polypeptides |
US8686119B2 (en) | 2011-07-24 | 2014-04-01 | Curetech Ltd. | Variants of humanized immunomodulatory monoclonal antibodies |
WO2013163427A1 (en) | 2012-04-25 | 2013-10-31 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Antibodies to treat hiv-1 infection |
US9212224B2 (en) | 2012-05-15 | 2015-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies that bind PD-L1 and uses thereof |
KR20150013188A (ko) | 2012-05-24 | 2015-02-04 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 다중특이적 항체 |
UY34887A (es) * | 2012-07-02 | 2013-12-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware | Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
CN112587671A (zh) * | 2012-07-18 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 癌症的靶向免疫治疗 |
US20150203591A1 (en) | 2012-08-02 | 2015-07-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mutivalent antigen-binding proteins |
CN104936982B (zh) | 2012-08-03 | 2020-04-24 | 丹娜法伯癌症研究院 | 抗-pd-l1和pd-l2双结合抗体单一试剂及其使用方法 |
WO2014028502A1 (en) * | 2012-08-13 | 2014-02-20 | ImmunGene Inc. | Engineered antibody-interferon fusion molecules for treatment of autoimmune diseases |
DK2900061T3 (da) | 2012-09-17 | 2020-03-02 | Galectin Therapeutics Inc | Fremgangsmåde til forstærkning af specifikke immunterapier ved cancerbehandling |
NZ631405A (en) | 2012-10-02 | 2017-01-27 | Bristol Myers Squibb Co | Combination of anti-kir antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat cancer |
EP2906241B1 (en) | 2012-10-12 | 2020-01-08 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Enhancement of the immune response |
EP2912063A1 (en) | 2012-10-23 | 2015-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-kir and anti-ctla-4 antibodies to treat cancer |
WO2014066834A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | The University Of Chicago | Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer |
AU2014230741B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-04-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Anti-LAG-3 binding proteins |
MX2015015037A (es) | 2013-05-02 | 2016-07-08 | Anaptysbio Inc | Anticuerpos dirigidos contra la proteina muerte programada-1 (pd-1). |
WO2014194302A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antigen binding proteins that bind pd-1 |
US20160145355A1 (en) | 2013-06-24 | 2016-05-26 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Bispecific antibodies |
AR097306A1 (es) | 2013-08-20 | 2016-03-02 | Merck Sharp & Dohme | Modulación de la inmunidad tumoral |
EP2840091A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific diabodies that are capable of binding gpA33 and CD3 and uses thereof |
WO2015036394A1 (en) | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Medimmune Limited | Antibodies against pd-1 and uses thereof |
ES2792183T3 (es) | 2013-09-13 | 2020-11-10 | Beigene Switzerland Gmbh | Anticuerpos anti-PD1 y su uso como productos terapéuticos y de diagnóstico |
HUE044730T2 (hu) | 2013-09-20 | 2019-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Anti-LAG-3 antitestek és Anti-PD-1 antitestek kombinációja tumorok kezelésére |
WO2015048312A1 (en) | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
CN106459182B (zh) | 2013-12-30 | 2021-09-03 | 岸迈生物科技有限公司 | 串联fab免疫球蛋白及其用途 |
CA2936244A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Medimmune, Llc | Compositions and methods for modulating and redirecting immune responses |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
EA201691361A1 (ru) | 2014-01-28 | 2016-12-30 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Антитела к lag-3 для лечения гематологических злокачественных опухолей |
TWI777174B (zh) | 2014-03-14 | 2022-09-11 | 瑞士商諾華公司 | 針對lag-3之抗體分子及其用途 |
US20150307620A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-29 | University Of Connecticut | Linked immunotherapeutic agonists that costimulate multiple pathways |
US20170158776A1 (en) | 2014-05-15 | 2017-06-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent |
WO2015195163A1 (en) | 2014-06-20 | 2015-12-23 | R-Pharm Overseas, Inc. | Pd-l1 antagonist fully human antibody |
TWI693232B (zh) * | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
EP3160497A4 (en) | 2014-06-27 | 2018-01-17 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Conjugates for immunotherapy |
KR102524920B1 (ko) | 2014-07-22 | 2023-04-25 | 아폴로믹스 인코포레이티드 | 항-pd-1 항체 |
CN105330740B (zh) | 2014-07-30 | 2018-08-17 | 珠海市丽珠单抗生物技术有限公司 | 抗pd-1抗体及其应用 |
MX2017001597A (es) | 2014-08-05 | 2017-11-17 | Cb Therapeutics Inc | Anticuerpos anti-pd-l1. |
CN107074947B (zh) | 2014-08-05 | 2021-04-09 | 马布奎斯特公司 | 结合至pd-1的免疫试剂 |
JO3663B1 (ar) | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين |
GB201419084D0 (en) | 2014-10-27 | 2014-12-10 | Agency Science Tech & Res | Anti-PD-1 antibodies |
US10822414B2 (en) | 2014-11-11 | 2020-11-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-PD-1 antibodies, compositions comprising anti-PD-1 antibodies and methods of using anti-PD-1 antibodies |
TWI595006B (zh) | 2014-12-09 | 2017-08-11 | 禮納特神經系統科學公司 | 抗pd-1抗體類和使用彼等之方法 |
EP3916017A1 (en) | 2014-12-22 | 2021-12-01 | PD-1 Acquisition Group, LLC | Anti-pd-1 antibodies |
CN107708732A (zh) | 2015-02-06 | 2018-02-16 | 卡德门企业有限公司 | 免疫调节剂 |
BR112017021688A2 (pt) | 2015-04-17 | 2018-08-14 | Bristol-Myers Squibb Company | composições compreendendo uma combinação de um anticorpo anti-pd-1 e outro anticorpo |
AU2016348391A1 (en) | 2015-11-03 | 2018-05-17 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies specifically binding TIM-3 and their uses |
-
2015
- 2015-06-12 TW TW104119190A patent/TWI693232B/zh active
- 2015-06-19 AU AU2015280392A patent/AU2015280392B2/en active Active
- 2015-06-19 PT PT158116590T patent/PT3161004T/pt unknown
- 2015-06-19 ES ES15811659T patent/ES2843269T3/es active Active
- 2015-06-19 EP EP15811659.0A patent/EP3161004B1/en active Active
- 2015-06-19 CA CA2953818A patent/CA2953818C/en active Active
- 2015-06-19 KR KR1020177001638A patent/KR102514330B1/ko active IP Right Grant
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NAT. IMMUNOL, vol. 13(2), JPN6019016253, 2012, pages 188 - 195, ISSN: 0004619423 * |
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