JP2020000239A - Bruton型チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤に対する耐性を伴う変異 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許は、2012年7月24日に出願された米国仮出願番号第61/675,303号、2012年4月13日に出願された第61/682,688号、2013年3月13日に出願された第61/780,652号の利益を主張するものであり、それらはすべて参照によりそのまま組み込まれる。
本出願は配列表を含んでおり、配列表は、EFS−WebによってASCIIフォーマットのコンピューターで読み取り可能なテキストファイルとして提出されており、本明細書で参照することでそのまま組み込まれる。2013年7月22日に作成されたテキストファイルは、25922−865−601seqlist.txtという名前を付けられており、130KBの大きさである。
他に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的な用語は、請求項に係る主題が属する当該分野の知識を有する者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。特許、特許出願、公開された出願および出版物、GENBANK配列、ウェブサイト、および他の出版物は、本明細書での開示全体にわたって、他に明記されない限り、引用によりそのまま組み込まれる。本明細書の用語に複数の定義がある場合、この表題の定義が優先される。URLまたは他のそのような識別子またはアドレスについて言及する場合、そのような識別子は変更可能であり、とりわけ、インターネット上の特定の情報は変動することがあり得るが、同等の情報はインターネットおよび/または適切なデータベースを検索するなどして、容易に入手することができることが理解されよう。そのようなものについての言及は、そのような情報の利用可能性と好適な普及を証拠づけるものである。一般に、細胞培養、細胞感染症、抗体産生、および分子生物学的方法の手続きは、当該技術で一般に使用される方法である。そのような標準的な技術は、例えば、Sambrook et al. (2000) and Ausubel et al. (1994)などのレファレンスマニュアルで見られる。
薬剤耐性は、感染症と癌を含む、薬物のいくつかの領域に影響する問題である。癌治療の間に、癌細胞集団が分裂を繰り返すことで拡大すると自発的なランダム変異が生じ、そのなかには耐性と、従って生存優位性を与えるものもある。本明細書では、不可逆的なBTK阻害剤イブルチニブを用いるCLLの患者の処置中に発生したBTK遺伝子の変異が記載されている。イブルチニブを用いた約18か月の処置の後に、別々の研究の3人の患者は、リンパ球絶対数(ALC)の上昇とリンパ節の大きさの増加を示した。1人の患者でイブルチニブ投与量を1日当たり560mgから1日当たり840mgまで増やしても、疾患は悪化し続けた。血液サンプルを患者から単離し、BTKをコード化するmRNAをサンプルに含まれる細胞から分析した。2人の患者でBTKタンパク質中に変異が生じたことが分かった。1人の患者では、BTKをコード化する核酸は、システイン−481コドン、TGC、のTCC(セリン)への置換をもたらす、グアニン(g)−1635からシトシン(c)−1635のミスセンス変異を有していた。別の患者では、BTKをコード化する核酸は、システイン−481コドン、TGC、のAGC(セリン)への置換をもたらす、チミン(t)−1634からアデニン(a)−1634へのミスセンス変異を有していた。イブルチニブを用いた処置で同じ患者から初期に採取したサンプルは、これらの変異を含んでいなかった。システイン−481コドンの変異は、イブルチニブ処置によって与えられた選択圧に対する腫瘍による適応応答を示唆している。
本明細書では、変異BTKポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、変異BTKポリペプチドは、単離した変異BTKポリペプチドである。いくつかの実施形態では、単離した変異BTKポリペプチドは、非天然の変異BTKポリペプチドである。いくつかの実施形態では、単離した変異BTKポリペプチドは、組換え型変異BTKポリペプチドである。典型的には、本明細書で提供される変異BTKポリペプチドは、少なくとも1つのBTK活性を示す。例えば、変異BTKポリペプチドは、一般に、例えば、標的分子との結合または標的基質(すなわちキナーゼ活性)のリン酸化などのBTK活性を保持する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される変異BTKポリペプチドは、野生型のBTKポリペプチドと比較してキナーゼ活性を減少させた。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される変異BTKポリペプチドは、野生型のBTKポリペプチドと比較して、キナーゼ活性を増加させた。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される変異BTKポリペプチドは、野生型のBTKポリペプチドと比較して、同等のキナーゼ活性を有している。いくつかの実施形態では、変異BTKポリペプチドは、組換えタンパク質である。いくつかの実施形態では、変異BTKポリペプチドは宿主細胞から精製される。
本明細書では、変異BTKポリペプチドをコード化する核酸が提供される。本明細書では、本明細書に記載の変異BTKポリペプチドのいずれかをコード化する核酸が本明細書で提供されている。特定のポリペプチドをコード化する核酸を推定する方法は、当該技術では知られており、標準的な分子生物学的技術を含んでいる。本明細書で提供される変異BTKポリペプチドをコード化する典型的な核酸が提供されている。遺伝子コードの縮重により、同じポリペプチドをコード化する多くの変異体核酸が存在すると理解されている。本明細書で提供される変異BTKポリペプチドをコード化する核酸は、そのような変異体を包含する。いくつかの実施形態では、変異BTK核酸は合成核酸である。いくつかの実施形態では、変異BTK核酸はcDNA分子である。いくつかの実施形態では、変異BTK核酸はゲノムDNAを包含していない。いくつかの実施形態では、変異BTK核酸は非メチル化される。いくつかの実施形態では、変異BTK核酸は、BTKのゲノムイントロン配列を包含していない。いくつかの実施形態では、変異BTK核酸は、BTKポリペプチドの位置481をコード化するコドン配列を含む核酸を含む、BTKのゲノム配列の2つ以上のエキソンからのヌクレオチドの配列を含む。いくつかの実施形態では、変異BTK核酸は、野生型のBTKポリペプチドの位置481に対応する位置でセリンをコード化するヌクレオチドの配列を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される変異BTKポリペプチドをコード化する単離した核酸分子は、標準的な組換え方法によって生成される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される変異BTKポリペプチドをコード化する単離した核酸分子は、ゲノムDNAからの変異BTK配列の増幅によって生成される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される変異BTKポリペプチドをコード化する単離した核酸分子は、BTK配列特異的なプライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応によって生成される。いくつかの実施形態では、変異BTKポリペプチドをコード化する単離した核酸分子
本明細書では、アミノ酸位置481で修飾を有する修飾されたBTKポリペプチドに結合する単離した抗体が与えられ、抗体は、配列番号:1と表記されたアミノ酸の配列を有する野生型のBTKポリペプチドに対して結合しないか、または、低親和性で結合する。いくつかの実施形態では、修飾は、BTKポリペプチドのアミノ酸位置481においてセリンにシステインを置換することである。
本明細書では、被験体中の変異BTKポリペプチドと被験体中の変異BTKポリペプチドをコード化する核酸の検出を含む診断方法が提供される。いくつかの実施形態では、被験体はBTK媒介性の疾患または疾病を患っている。いくつかの実施形態では、被験体はBTKを媒介とした疾患を有しており、これはB細胞癌である。いくつかの実施形態では、診断方法は、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いる治療に対する耐性を有するB細胞癌を患っている被験体をスクリーニングうすること、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置について被験体を特定すること、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置に応答しそうなまたは応答しそうにない被験体を特定すること、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置に対して耐性を進行させる可能性の高い被験体であるかどうか予測すること、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤による治療を受ける被験体の治療をモニタリングすること、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤による治療を受ける被験体の治療を最適化すること、および、この組み合わせのために用いられる。いくつかの実施形態では、方法は、第2世代のBTK阻害剤による治療を受ける被験体を選択する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、変異BTKを阻害する第2世代のBTK阻害剤を被験体に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、BTK修飾は、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置に対して癌細胞の耐性を与える。
本明細書では、B細胞増殖性障害を患っている被験体の維持療法のための方法が提供される。いくつかの実施形態では、B細胞細胞増殖性疾患は癌である。いくつかの実施形態では、癌は血液の癌である。いくつかの実施形態では、維持療法のための方法は、最初の治療期間にわたって共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いて血液の癌を処置する工程と、その後の維持療法計画を含む。いくつかの実施形態では、維持療法のための方法は、6か月以上にわたって、例えば、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月、13か月、14か月、15か月、16か月、17か月、18か月、19か月、20か月、21か月、22か月、23か月、24か月、25か月、26か月、27か月、28か月、29か月、30か月、31か月、32か月、33か月、34か月、35か月、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年以上にわたって、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤で血液の癌を処置する工程を含む。いくつかの実施形態では、不可逆的なBtk阻害剤は、野生型のBtkのシステイン481と共有結合する。いくつかの実施形態では、不可逆的なBTK阻害剤は、イブルチニブ、PCI−45292、PCI−45466、AVL−101、AVL−291、AVL−292、またはONO−WG−37の中から選択される。いくつかの実施形態において、不可逆的なBTK阻害剤はイブルチニブである。
本明細書では、変異BTKポリペプチドと相互に作用する薬剤のスクリーニングに、変異BTKポリペプチドを使用する方法が提供されている。いくつかの実施形態では、変異BTKポリペプチドと相互に作用する薬剤も変異BTKを阻害する。したがって、本明細書では、変異BTK(すなわち、第2世代BTK阻害剤)を阻害する薬剤のスクリーニングに、変異BTKポリペプチドを使用する方法が提供されている。いくつかの実施形態では、方法は、B細胞癌の処置のために第2世代のBTK阻害剤を同定するべく使用される。いくつかの実施形態では、方法は、例えば、イブルチニブのような共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置に対して耐性を有するB細胞癌などの癌の処置のために、第2世代のBTK阻害剤の同定に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法を使用して同定された第2世代のBTK阻害剤は、野生型のBTKポリペプチドも阻害する。したがって、いくつかの実施形態では、提供される方法を使用して同定された第2世代のBTK阻害剤は、変異BTKポリペプチドおよび野生型のBTKポリペプチドを阻害する。いくつかの実施形態では、第2世代のBTK阻害剤は、野生型のBTKポリペプチドの活性を抑制しない。
本明細書に記載の診断および治療用途で使用するために、キットおよび製品も本明細書中で記載される。このようなキットは、例えば、バイアル、チューブなどの1以上の容器を収容するために仕切られた運搬装置、包装、あるいは、容器を含み、容器の各々は、本明細書に記載の方法で使用される個別の要素の1つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、および、試験管を含む。容器は、例えば、ガラスまたはプラスチックなどの任意の許容可能な物質から形成される。
本明細書では、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置に対して耐性を有するB細胞癌細胞株を産生する方法が提供される。いくつかの実施形態では、B細胞癌細胞株は、野生型のBTKのシステイン481に共有結合する共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置に対して耐性を有する。いくつかの実施形態では、B細胞癌細胞株は、イブルチニブ、PCI−45292、PCI−45466、AVL−101、AVL−291、AVL−292、またはONO−WG−37を用いた処置に対して耐性を有する。いくつかの実施形態では、B細胞癌細胞株はイブルチニブを用いた処置に対して耐性を有する。いくつかの実施形態では、提供される方法によって生成された耐性を有する細胞株は、修飾されたBTKタンパク質を発現する。いくつかの実施形態では、BTKタンパク質は、配列番号:1と表記されたアミノ酸配列のアミノ酸位置481に対応するアミノ酸位置で修飾される。
本明細書に記載されるように、特定の例において、BTK以外のタンパクの変異は、例えば、共有結合のおよび/または不可逆阻害剤のようなBTK阻害剤を用いた処置に対して患者の耐性をもたらす。いくつかの実施形態では、変異は、BTK経路の下流のエフェクタータンパク質にある。いくつかの実施形態では、変異は機能獲得型変異である。いくつかの実施形態では、変異は、BTK経路の下流のエフェクタータンパク質の構成的な活性化を生じさせる。
この実施例において、Bruton型チロシンキナーゼ(BTK)の変異は、共有結合のBTK阻害剤イブルチニブを用いた治療を受ける白血病患者で同定された。
この実施例において、BTK C481S変異を発現する細胞株が生成される。BTK C481S変異をコード化する核酸は、発現ベクター構築物に挿入され、それによって、核酸はプロモーターに動作可能に結合されて、変異タンパク質が発現される。BTK C481S構築物は、組換えタンパク質産生のために昆虫細胞などの細胞株に、または、CHO細胞またはJurkatT細胞、または、ニワトリDT40 BTK−/−B細胞株、または、ヒトBTKノックアウトB細胞株などのBTKを欠く細胞株に安定的にトランスフェクトされる。
イブルチニブは、キナーゼ活性の強力かつ不可逆な阻害をもたらす活性部位におけるC481のスルフヒドリル基を用いたマイケル付加によって、BCRシグナル伝達の本質的な成分であるBTKに共有結合する(Honigberg et al, PNAS 107(29): 13075−13080)。構造モデルは、C481S変異がこの共有結合を破壊させるが、酵素の活性部位(図1)に適合するイブルチニブの能力までは破壊しないことを実証している。BCRシグナル伝達に応じて、LYNとSYKはY551でBTKをリン酸化し、キナーゼの活性化につながるY223でのBTK自己リン酸化を引き起こす。したがって、Y223のリン酸化はこのようにしてBTK酵素活性を反映する。免疫ブロット法分析によると、患者がイブルチニブに応答する際には、p−BTK(Y223)は基準と比較して減少し、疾患再発とともに増加した(図2A、レーン3および4)ことが示された。p−ERKの変化はp−BTKと同様の傾向を示しており、患者の臨床反応中に減少し、その後、疾患再発時に基準よりも上昇し、4週間後に再評価した際にはさらに増加していた。他方では、p−AKTは、イブルチニブの処置で増加し、臨床経過に依存しては変化しなかった。全体として、p−BTKとp−ERKの値の変化は互いに相関しており、変異によりイブルチニブの存在下でBCRシグナル伝達が可能となることを示唆している。
この実施例において、患者の遺伝子発現データを分析した。確立している27遺伝子のBCR発現シグネチャー(Blood. 2011 Jan 13;117(2):563−74)を用いる遺伝子発現のRNA−Seqデータは、応答する患者のBCR特性が基準となる前処置と比較してダウンレギュレートしたことを実証している(図2B)。しかしながら、遺伝子のこのクラスターの発現は、初期の評価時と4週間後の両方の再発段階で増加した。
この実施例は、イブルチニブが、応答する患者の末梢血からのCLL細胞の増殖を阻害するが、BTK C481S変異で再発した患者からの細胞の増殖を阻害しないということを実証している。Ki−67+細胞の数と細胞の大きさは、応答する患者においてイブルチニブによる処置の経過中に減少したが、変異で再発した患者の処置ではそうではなかった。現在の患者からの一連のサンプルの分析は、応答しているサンプル中に、4.5%から0.53%までのKi−67+陽性細胞の割合の減少を示した。再発1において、Ki−67+細胞の数は5.3%に増え、その後、再発2の8.0%まで増加した(図3A)。増殖に対するイブルチニブの影響を立証するさらなる証拠として、再発後の増殖の増加を反映する細胞の大きさの変化も実証された(図4)。現在の研究では、増殖性のCLL集団の大きさは、再発したサンプルでは、19−20%から35−36%まで増加した(図3B、第2の欄)。イブルチニブ(250または500nM)による患者のCLL細胞の処置は、事前のRxおよび応答性のサンプルにおけるBrdUの取り込みを完全に遮断した(図3B、上の二列、第3と第4の欄VS第2の欄)。しかしながら、再発したサンプルでは、いくつかの増殖性のCLL細胞は残った(図3B、下の二列、第2、第3、第4欄VS第1欄)。したがって、イブルチニブに対するCLLの生体外での増殖反応は、イブルチニブ処置に対して患者の臨床経過および獲得した耐性に一致する。
この実施例は、BCRまたは代替的な経路の他の阻害剤が、CLL増殖を抑止し、C481S変異によって引き起こされた耐性を無効にすることができることを実証している。生体外のCLL増殖モデルを用いて、イブルチニブに加えて、GS−1101(CAL−101、PI3Kdelta阻害剤)、ダサチニブ(下流のBCRはLYNおよびBTKを標的とする)、PRT062070(SYK/JAKの二重阻害剤)、PRT060318(非常に特異的なSYK阻害剤、ref)、および、トファシチニブ(JAK阻害剤)で、細胞を処置した。図3Cは、イブルチニブとGS−1101が増殖を31%から12−14%に減少させたこと、その一方で、トファシチニブが増殖を21%までしか減らせなかったことを示している。ダサチニブ、および、SYKに対する活性を有する2つの阻害剤(PRT062070とPRT060318)は、増殖を完全に阻害した。これらの結果は、BTK変異CLL細胞は、BCR阻害に高感度なままであることを示唆するものである。したがって、LYN、SYK、JAK、PI3K、PLCγ、MAPK、MEK、NFκBの追加または代替的な阻害剤、BTKの他の共有結合阻害剤、または、BTKの他の可逆的な阻害剤も、C481S変異を有する患者に有効であると予想される。
イブルチニブ単独のまたは組み合わせた治療の初期の治験には、平均して14か月イブルチニブを投与された246人のCLL患者が登録された。ゲノムの比較分析の前のRNAseqと全エクソームの配列(WES)の配列決定は、基準時に、かつ、進行性の疾患(PD)の再発後に行なわれ、3人の患者のサンガーシーケンシングによって、イブルチニブに対する耐性を獲得したことが確認された。RNAseqとWESのデータは、TopHatおよびBWAソフトウェアを用いて揃えた。1つのヌクレオチド変化(SNV)が、SAMtools mpileupを使用して同定された。従来の化学療法によって再発した患者と比較すると、最小のゲノムの変化は、相対的なゲノムの安定を反映する、イブルチニブに対する耐性を有する患者において得られた。SNVは再発サンプルに特有の3人の患者で発見された。3人の患者のうちの2人が、BTKの位置481でシステインからセリンへの置換をそれぞれコード化する異なるSNVを有していた(C481S)。BMX、ITK、TEC、および、BLK中の相同するシステイン残基は、野生型であった(WT)。イブルチニブによる組換えC481Sの阻害は、WTの1/25倍の効能しかなく、細胞の中で発現したC481Sを共有結合することができない。第3の患者は、WT BTKを有していたが、潜在的な機能獲得型、すなわち、構成的なPLCγ2活性化と一貫して、BTKの基質であるR665W置換をコード化する、PLCγ2のエキソン19中にc1993tを獲得した。
Claims (158)
- 被験体が、共有結合のおよび/または不可逆的なBruton型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤による治療に対して、反応しないまたは反応しにくくなるどうかを決定するための方法であって、
(a)被験体からのBTKポリペプチドをコード化する核酸分子を含むサンプルを試験する工程であって、それによって、コード化されたBTKポリペプチドが、配列番号:1と表記されるアミノ酸配列のアミノ酸位置481に対応するアミノ酸位置で修飾されているかどうかを決定する、工程、および、
(b)被験体が修飾を有している場合、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いる治療に対して耐性を有する、または、耐性を有するようになると、被験体を特徴づける工程、
を含む、方法。 - 被験体は癌の処置のために共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を投与されている、請求項1に記載の方法。
- 癌の処置のために共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を投与される被験体の治療を最適化するための方法であって、
(a)被験体からのBTKポリペプチドをコード化する核酸分子を含むサンプルを試験する工程であって、それによって、コード化されたBTKポリペプチドが配列番号:1と表記されるアミノ酸配列のアミノ酸位置481に対応するアミノ酸位置で修飾されているかどうかを決定する工程、および、
(b)被験体が修飾を有している場合に、不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置を中止する、あるいは、被験体が修飾を有していない場合に、不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置を継続する工程、
を含む、方法。 - 第2世代のBTK阻害剤による治療のために被験体を選ぶ方法であって、
(a)被験体からのBTKポリペプチドをコード化する核酸分子を含むサンプルを試験する工程であって、それによって、コード化されたBTKポリペプチドが配列番号:1と表記されるアミノ酸配列のアミノ酸位置481に対応するアミノ酸位置で修飾されているかどうかを決定する工程、および、
(b)被験体が修飾を有している場合に、被験体を、第2世代のBTK阻害剤による治療を受ける候補であると特徴付ける工程、
を含む、方法。 - 被験体が修飾を有している場合に、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置を中止する、あるいは、被験体が修飾を有していない場合に、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置を継続する工程、を含む、請求項2に記載の方法。
- 被験体が修飾を有している場合、修飾されたBTKを阻害する第2世代のBTK阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項1乃至5のいずれかに記載の方法。
- 被験体が修飾を有している場合、LYN、SYK、JAK、PI3K、PLCγ、MAPK、MEK、またはNFκBの阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項1乃至6のいずれかに記載の方法。
- 被験体が修飾を有している場合、C481に結合しないBTKの共有結合阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項1乃至7のいずれかに記載の方法。
- 被験体が修飾を有している場合、BTKの可逆的な阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項1乃至6のいずれかに記載の方法。
- 被験体からサンプルを得る工程をさらに含む、請求項1乃至8のいずれかに記載の方法。
- 修飾は、BTKポリペプチドのアミノ酸位置481でのアミノ酸の置換または欠失を含む、請求項1乃至10のいずれかに記載の方法。
- 修飾は、BTKポリペプチドのアミノ酸位置481において、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、グリシン、メチオニン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、およびグルタミン酸の中から選択されたアミノ酸へ、システインを置換することである、請求項11に記載の方法。
- 修飾は、BTKポリペプチドのアミノ酸位置481において、セリン、メチオニン、またはトレオニンの中から選択されたアミノ酸へ、システインを置換することである、請求項12に記載の方法。
- 修飾は、BTKポリペプチドのアミノ酸位置481においてセリンへシステインを置換することである、請求項13に記載の方法。
- 修飾は、BTKポリペプチドのアミノ酸位置481をコード化する核酸の欠失を含む、請求項1乃至10のいずれかに記載の方法。
- 修飾されたBTKポリペプチドをコード化する核酸は、配列番号:3と表記されたヌクレオチドの配列における核酸位置1635に対応する核酸位置でグアニンからシトシンへの、または、配列番号:3と表記されたヌクレオチドの配列の核酸位置1634に対応する核酸位置でチミンからアデニンへの変異を有する、請求項1乃至10のいずれかに記載の方法。
- 核酸分子はDNAまたはRNAである、請求項1乃至16のいずれかに記載の方法。
- DNAはゲノムDNAである、請求項1乃至16のいずれかに記載の方法。
- サンプルからmRNAを単離させる工程をさらに含む、請求項1乃至17のいずれかに記載の方法。
- 試験する工程は、BTKポリペプチドのアミノ酸位置481をコード化する核酸の増幅を行う工程を含む、請求項1乃至19のいずれかに記載の方法。
- 増幅はポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によるものである、請求項20に記載の方法。
- PCR増幅は、BTKポリペプチドのアミノ酸位置481をコード化する領域に隣接する1対のオリゴヌクレオチドプライマーを使用する工程を含む、請求項21に記載の方法。
- 試験する工程は、増幅された核酸の配列を決定する工程を含む、請求項22に記載の方法。
- 試験する工程は、配列特異的な核酸プローブに核酸を接触させる工程であって、
配列特異的な核酸プローブが、
(a)アミノ酸位置481で修飾される修飾BTKをコード化する核酸に結合し、および、
(b)アミノ酸位置481でシステインを有する野生型のBTKをコード化する核酸に結合しない、工程、
を含む、請求項1乃至19のいずれかに記載の方法。 - 試験する工程は、配列特異的な核酸プローブを使用するPCR増幅を含む、請求項24に記載の方法。
- サンプルは、被験体からの1つ以上の腫瘍細胞を含む、請求項1乃至25のいずれかに記載の方法。
- サンプルは、循環腫瘍DNA(ctDNA)を含む、請求項1乃至26のいずれかに記載の方法。
- サンプルは、腫瘍生検サンプル、血液サンプル、血清サンプル、リンパ液サンプル、または骨髄穿刺液である、請求項1乃至27のいずれかに記載の方法。
- 共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤は、野生型のBTKのシステイン481に共有結合する、請求項1乃至28のいずれかに記載の方法。
- 共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤は、イブルチニブ、PCI−45292、PCI−45466、AVL−101、AVL−291、AVL−292、または、ONO−WG−37の中から選択される、請求項1乃至29のいずれかに記載の方法。
- BTK阻害剤はイブルチニブである、請求項30に記載の方法。
- 被験体は癌を患っている、請求項1乃至31のいずれかに記載の方法。
- 癌は血液の癌である、請求項32に記載の方法。
- 癌はB細胞悪性腫瘍である、請求項33に記載の方法。
- 癌は白血病、リンパ腫、または骨髄腫の中から選択される、請求項33または34に記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、活性化したB細胞びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC−DLBCL)、胚中心びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(GCB DLBCL)、縦隔原発B細胞リンパ腫(PMBL)、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、前駆B細胞急性リンパ性白血病、ヘアリーセル白血病、マントル細胞リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、または、リンパ腫様肉芽腫症である、請求項34または35に記載の方法。
- 被験体は固形腫瘍を患っている、請求項1乃至36のいずれかに記載の方法。
- サンプルは、不可逆的なBTK阻害剤の第1の投与後、1週、2週、3週、1か月、2か月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月、14か月、16か月、18か月、20か月、22か月、または24か月目に得られる、請求項2、3、または、5乃至37のいずれかに記載の方法。
- サンプルは、不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置の経過中に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10回得られる、請求項2、3、または、5乃至38に記載の方法。
- 被験体は、不可逆的なBTK阻害剤が最初に投与されたときに、不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置に反応する、請求項38または39に記載の方法。
- 修飾されたBTKを阻害する化合物を選別する方法であって、
(a)修飾されたBTKを提供する工程であって、修飾されたBTKが、配列番号:1と表記されるアミノ酸配列のアミノ酸位置481に対応するアミノ酸位置で、修飾されている、工程、
(b)修飾したBTKを試験化合物に接触させる工程、および、
(c)BTK活性の値を検知する工程であって、活性の減少は、化合物が修飾されたBTKを阻害していることを示す、工程、
を含む、方法。 - 修飾は、BTKポリペプチドの位置481におけるアミノ酸の置換または欠失である、請求項41に記載の方法。
- 修飾は、BTKポリペプチドのアミノ酸位置481において、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、グリシン、メチオニン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、およびグルタミン酸の中から選択されたアミノ酸へ、システインを置換することである、請求項42に記載の方法。
- 修飾は、BTKポリペプチドのアミノ酸位置481において、セリン、メチオニン、およびトレオニンの中から選択されたアミノ酸へ、システインを置換することである、請求項43に記載の方法。
- 修飾は、BTKポリペプチドのアミノ酸位置481において、セリンへシステインを置換することである、請求項44に記載の方法。
- BTK活性の値の検知は生体外のキナーゼアッセイによって評価される、請求項41乃至45のいずれかに記載の方法。
- キナーゼアッセイで使用される基質は、PLCγ、ERK1/2、またはAKTである、請求項46に記載の方法。
- 修飾されたBTKポリペプチドは、BTKを試験化合物に接触させる前に、修飾されたBTKポリペプチドを発現する宿主細胞から精製される、請求項41乃至47のいずれかに記載の方法。
- 宿主細胞は、修飾されたBTKポリペプチドを安定的に発現する、請求項48に記載の方法。
- 細胞は、内在性の野生型BTKの発現には不十分である、請求項48または49に記載の方法。
- 細胞は、哺乳動物の細胞、非哺乳動物の細胞、鳥類、昆虫細胞、細菌細胞、酵母細胞、または、植物細胞である、請求項50に記載の方法。
- 細胞は、ニワトリDT40 BTK−/−B細胞、または、ヒトBTK−/−B細胞である、請求項50に記載の方法。
- 配列番号:1と表記されたアミノ酸配列のアミノ酸位置481に対応するアミノ酸位置において修飾を含むBTK活性を備える、単離したBTKポリペプチドまたはその変異体であって、
修飾は、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いた阻害に対して、修飾されたBTKポリペプチドまたはその変異体の耐性を与える、
単離したBTKポリペプチド。 - 修飾は、配列番号:1で表記される野性型BTKと比較して、位置481におけるアミノ酸の置換を含む、請求項53に記載の単離したBTKポリペプチド。
- 置換はC481Sである、請求項53または54に記載の単離したBTKポリペプチド。
- 修飾はアミノ酸位置481の欠失を含む、請求項53に記載の単離したBTKポリペプチド。
- BTKポリペプチドは、配列番号:1と表記される野性型BTKと比較して、位置481におけるアミノ酸の置換と、1つ以上の追加のアミノ酸置換を含む、請求項53乃至56のいずれかに記載の単離したBTKポリペプチド。
- ポリペプチドは、配列番号:2と表記されるアミノ酸の配列、または、配列番号:2と表記される配列を有するポリペプチドに、少なくとも、または、少なくとも約60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上の配列同一性を有する変異体を含み、位置481におけるアミノ酸はシステインではない、請求項53乃至57のいずれかに記載の単離したBTKポリペプチド。
- ポリペプチドは、精製されたタンパク質である、請求項53乃至58のいずれかに記載の単離したBTKポリペプチド。
- ポリペプチドは、細胞から精製される、請求項59に記載の単離したBTKポリペプチド。
- 細胞は、哺乳動物細胞、細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞、植物細胞、または両生動物の細胞である、請求項60に記載の単離したBTKポリペプチド。
- 請求項53乃至61のいずれかの単離したBTKポリペプチドをコード化する、単離した核酸分子。
- 核酸はDNAまたはRNAの分子である、請求項62に記載の単離した核酸分子。
- 核酸はcDNA分子である、請求項62に記載の単離した核酸分子。
- 核酸は、配列番号:3と表記された核酸の配列であって、位置481においてアミノ酸をコード化する核酸コドンが、修飾されており、それによって、コドンがシステインをコード化しない、配列、あるいは、配列番号:3と表記された配列を有するポリペプチドと少なくとも、または、少なくとも約60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上の配列同一性を有する変異体を含み、位置481でアミノ酸をコード化する核酸コドンはシステインをコード化しない、請求項62乃至64のいずれかに記載の単離した核酸分子。
- 核酸は、配列番号:7、8、22、または、23と表記された核酸の配列、または、配列番号:7、8、22、または、23と表記された配列を有する核酸と少なくとも、または、少なくとも約60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上の配列同一性を有する変異体を含み、位置481でアミノ酸をコード化する核酸コドンは、システインをコード化しない、請求項62または63に記載の単離した核酸分子。
- 請求項62乃至66のいずれかの核酸分子を含むベクター。
- ベクターはウイルスベクターまたはプラスミドベクターである、請求項67に記載のベクター。
- 核酸はプロモーターに動作可能に結合する、請求項67または68に記載のベクター。
- 請求項62乃至66のいずれかの核酸分子、または、請求項67乃至69のいずれかのベクターを含む宿主細胞。
- 細胞は原核細胞または真核細胞である、請求項70に記載の宿主細胞。
- 細胞は、哺乳動物細胞、細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞、植物細胞、または両生動物の細胞である、請求項71に記載の宿主細胞。
- 細胞は霊長類の細胞である、請求項72に記載の宿主細胞。
- 細胞はヒトの細胞である、請求項73に記載の宿主細胞。
- 請求項70乃至74のいずれかの宿主細胞によって発現された変異PTX3BTKポリペプチド。
- 請求項53乃至58のいずれかの変異BTKポリペプチド、または、請求項62乃至66のいずれかの核酸を含む、マイクロチップ。
- アミノ酸位置481で修飾を含む変異BTKポリペプチド、あるいは、アミノ酸位置481で修飾を含む変異BTKポリペプチドをコード化する核酸を検知するための1つ以上の試薬を含むキット。
- BTKポリペプチドのアミノ酸481をコード化する核酸領域に隣接する一対のオリゴヌクレオチドプライマーを含む、請求項77に記載のキット。
- (a)アミノ酸位置481で修飾される修飾BTKをコード化する核酸に結合し、および、
(b)アミノ酸位置481でシステインを有する野生型のBTKをコード化する核酸には結合しない、
オリゴヌクレオチドプライマーを含む、請求項77に記載のキット。 - (a)C481Sである修飾を有する修飾されたBTKポリペプチド、または、C481Sである修飾を有するその一部、あるいは、
(b)C481Sである修飾を有する変異BTKポリペプチドをコード化する核酸分子、または、C481Sである修飾を有するその一部、
を含むマイクロチップを含む、請求項77に記載のキット。 - 被験体内での不可逆的なBTK阻害剤を用いた阻害に対して耐性を有する修飾されたBTKを検知するためのシステムであって、
(a)被験体からのBTKポリペプチドをコード化する核酸分子を含むサンプル、および、
(b)配列番号:1と表記されたアミノ酸配列のアミノ酸位置481に対応するアミノ酸位置で修飾される変異BTKポリペプチドまたはその一部をコード化する核酸を含むマイクロアレイ、
を含む、システム。 - マイクロアレイはマイクロチップに含まれる、請求項81に記載のシステム。
- 被験体内での不可逆的なBTK阻害剤を用いた阻害に対して耐性を有する修飾されたBTKを検知するためのシステムであって、
(a)被験体からのBTKポリペプチドをコード化する核酸分子を含むサンプル、および、
(b)配列特異的な核酸プローブであって、
(i)アミノ酸位置481で修飾される修飾BTKをコード化する核酸に結合し、および、
(ii)アミノ酸位置481でシステインを有する野生型のBTKをコード化する核酸には結合しない、核酸プローブ、
を含む、システム。 - 被験体内での不可逆的なBTK阻害剤を用いた阻害に対して耐性を有する修飾されたBTKを検知するためのシステムであって、
(a)被験体からのBTKポリペプチドをコード化する核酸分子を含むサンプル、および、
(b)BTKポリペプチドのアミノ酸481をコード化する核酸領域に隣接する一対のオリゴヌクレオチドプライマー、
を含む、システム。 - 血液の癌を患っている患者の維持療法の方法であって、
(a)治療上有効な量の共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤の投与を含む維持療法計画を患者に施す工程、および、
(b)被験体が、配列番号:1と表記されたアミノ酸配列のアミノ酸位置481に対応するアミノ酸位置で修飾をもたらすBTKをコード化する内因性遺伝子の変異を有しているかどうかを決定するために、維持療法計画の経過中にあらかじめ決められた時間間隔で、患者をモニタリングする工程、
を含む、方法。 - モニタリングする工程は、被験体からのBTKポリペプチドをコード化する核酸分子を含むサンプルを試験する工程であって、それによって、コード化されたBTKポリペプチドが配列番号:1と表記されるアミノ酸配列のアミノ酸位置481に対応するアミノ酸位置で修飾されているかどうかを決定する、工程、を含む、請求項85に記載の方法。
- 被験体が変異を有している場合、維持療法計画を中止する工程をさらに含むか、あるいは、被験体が変異を有していない場合、維持療法計画を継続する工程をさらに含む、請求項85または86に記載の方法。
- 被験体が変異を有している場合、修飾されたBTKを阻害する第2世代のBTK阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項85または86に記載の方法。
- 被験体が修飾を有している場合、LYN、SYK、JAK、PI3K、PLCγ、MAPK、MEK、またはNFκBの阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項85乃至88のいずれかに記載の方法。
- 被験体が修飾を有している場合、C481に結合しないBTKの共有結合阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項85乃至88のいずれかに記載の方法。
- 被験体が修飾を有している場合、BTKの可逆的な阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項85乃至88のいずれかに記載の方法。
- BTKポリペプチドの修飾は、C481Sである、請求項85乃至91のいずれかに記載の方法。
- 核酸の変異は、配列番号:3と表記されたヌクレオチドの配列の核酸位置1635に対応する核酸位置で、シトシンにグアニンを変異させることであるか、あるいは、配列番号:3と表記されたヌクレオチドの配列の核酸位置1634に対応する核酸位置で、アデニンにチミンを変異させることである、請求項85乃至92のいずれかに記載の方法。
- あらかじめ決められた時間間隔は、毎週、毎月、2か月ごと、3か月ごと、4か月ごと、5か月ごと、6か月ごと、7か月ごと、8か月ごと、9か月ごと、10か月ごと、11か月ごと、または、毎年である、請求項85乃至93のいずれかに記載の方法。
- サンプルは1以上の癌細胞を含む、請求項85乃至94のいずれかに記載の方法。
- サンプルはctDNAを含む、請求項85乃至94のいずれかに記載の方法。
- 不可逆的なBTK阻害剤を用いる処置の前に、被験体からのサンプルを試験する工程をさらに含む、請求項85乃至96のいずれかに記載の方法。
- 血液の癌は、B細胞悪性腫瘍である、請求項85乃至97のいずれかに記載の方法。
- 癌は白血病、リンパ腫、または骨髄腫である、請求項85乃至98のいずれかに記載の方法。
- 癌は、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、活性化したB細胞びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC−DLBCL)、胚中心びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(GCB DLBCL)、縦隔原発B細胞リンパ腫(PMBL)、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、前駆B細胞急性リンパ性白血病、ヘアリーセル白血病、マントル細胞リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、または、リンパ腫様肉芽腫症である、請求項85乃至99のいずれかに記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍はCLLである、請求項100に記載の方法。
- 共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤は、イブルチニブ、PCI−45292、PCI−45466、AVL−101、AVL−291、AVL−292、またはONO−WG−37の中から選択される、請求項85乃至101のいずれかに記載の方法。
- 共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤は、イブルチニブである、請求項102に記載の方法。
- 維持療法計画は、1日当たり約10mgから1日当たり約2000mg、1日当たり約50mgから1日当たり約1500mg、1日当たり約100mgから1日当たり約1000mg、1日当たり約250mgから1日当たり約850mg、または、1日当たり約300mgから1日当たり約600mgの1日投与量で、BTK阻害剤を投与する工程を含む、請求項103に記載の方法。
- 被験体が、BTK阻害剤を用いた治療に反応しないか、または、反応しなくなる可能性が高いかどうかを決定する方法であって、
(a)被験体からのPLCγ2ポリペプチドをコード化する核酸分子を含むサンプルを試験する工程であって、それによって、コード化されたPLCγ2ポリペプチドが、配列番号:11と表記されたアミノ酸配列のアミノ酸位置665または707に対応するアミノ酸位置で修飾されているかどうかを決定する、工程、および、
(b)被験体が修飾を有している場合、被験体がBTK阻害剤による治療に対する耐性を有するか、あるいは、耐性を有するようになる可能性が高いとして被験体を特徴づける工程、
を含む、方法。 - 癌の処置のためにBTK阻害剤を投与される被験体が、治療に対する耐性を生じさせたか、または、生じさせる可能性が高いかどうかをモニタリングする方法であって、
(a)被験体からのPLCγ2ポリペプチドをコード化する核酸分子を含むサンプルを試験する工程であって、それによって、コード化されたPLCγ2ポリペプチドが、配列番号:11と表記されたアミノ酸配列のアミノ酸位置665または707に対応するアミノ酸位置で修飾されているかどうかを決定する、工程、および、
(b)被験体が修飾を有している場合、BTK阻害剤による治療に対する耐性を有する、または、有するようになる可能性が高いと被験体を特徴づける工程、
を含む、方法。 - 癌の処置のために不可逆的なBTK阻害剤を投与される被験体の治療を最適化する方法であって、
(a)被験体からのPLCγ2ポリペプチドをコード化する核酸分子を含むサンプルを試験する工程であって、それによって、コード化されたPLCγ2ポリペプチドが、配列番号:11と表記されたアミノ酸配列のアミノ酸位置665に対応するアミノ酸位置で修飾されているかどうかを決定する、工程、および、
(b)被験体が修飾を有している場合、不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置を中止するか、または、被験体が修飾を有していない場合、不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置を継続する工程、
を含む、方法。 - PLCγ2ポリペプチド中の修飾は、R665WまたはS707Fである、請求項105乃至107のいずれかに記載の方法。
- 修飾されたPLCγ2ポリペプチドをコード化する核酸は、配列番号:26と表記されたヌクレオチドの配列における核酸位置1993に対応する核酸位置でシトシンからチミジンへの、あるいは、配列番号:26と表記されたヌクレオチドの配列の核酸位置2120に対応する核酸位置でシトシンからチミジンへの変異を有する、請求項105乃至108のいずれかに記載の方法。
- BTK阻害剤は、可逆的なまたは不可逆なBTK阻害剤である、請求項105乃至109のいずれかに記載の方法。
- BTK阻害剤は、共有結合のBTK阻害剤である、請求項105乃至108のいずれかに記載の方法。
- BTK阻害剤は、BTKのシステイン481に共有結合する、請求項105乃至108のいずれかに記載の方法。
- BTK阻害剤は、イブルチニブ、PCI−45292、PCI−45466、AVL−101、AVL−291、AVL−292、または、ONO−WG−37の中から選択される、請求項105乃至108のいずれかに記載の方法。
- BTK阻害剤はイブルチニブである、請求項105乃至108のいずれかに記載の方法。
- 配列番号:11と表記されたアミノ酸配列のアミノ酸位置665または707に対応するアミノ酸位置で修飾を含むPLCγ2活性を有する単離したPLCγ2ポリペプチドまたはその変異体であって、修飾は、BTK阻害剤を用いた阻害に対して癌細胞の耐性を与える、単離したPLCγ2ポリペプチド。
- BTK阻害剤はイブルチニブである、請求項115に記載の単離したPLCγ2ポリペプチド。
- 単離したPLCγ2ポリペプチドは、配列番号:17と表記されるアミノ酸の配列、または、配列番号:17と表記される配列を有するポリペプチドに、少なくとも、または、少なくとも約60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上の配列同一性を有する変異体を含み、位置665におけるアミノ酸はアルギニンではない、請求項115または116に記載の単離したPLCγ2ポリペプチド。
- 位置665におけるアミノ酸はトリプトファンである、請求項117に記載の単離したPLCγ2ポリペプチド。
- 単離したPLCγ2ポリペプチドは、配列番号:18と表記されるアミノ酸の配列、または、配列番号:18と表記される配列を有するポリペプチドに、少なくとも、または、少なくとも約60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上の配列同一性を有する変異体を含み、位置707におけるアミノ酸はセリンではない、請求項115または116に記載の単離したPLCγ2ポリペプチド。
- 位置707におけるアミノ酸はフェニルアラニンである、請求項119に記載の単離したPLCγ2ポリペプチド。
- 請求項115乃至120のいずれかの単離したPLCγ2ポリペプチドをコード化する単離した核酸分子。
- 核酸はDNAまたはRNAの分子である、請求項121に記載の単離した核酸分子。
- 核酸はcDNA分子である、請求項121に記載の単離した核酸分子。
- 核酸は、配列番号:26または27と表記された核酸の配列、または、配列番号:26または27と表記された配列を有する核酸と少なくとも、または、少なくとも約60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上の配列同一性を有する変異体を含み、位置665でアミノ酸をコード化する核酸コドンはアルギニンをコード化せず、位置707でアミノ酸をコード化する核酸コドンはセリンをコード化しない、請求項121乃至123のいずれかに記載の単離した核酸分子。
- 被験体での不可逆的なBTK阻害剤を用いた阻害に対して耐性を与える修飾されたPLCγ2を検知するためのシステムであって、
(a)被験体からのPLCγ2ポリペプチドをコード化する核酸分子を含むサンプル、および、
(b)配列番号:11と表記されたアミノ酸配列のアミノ酸位置665または707に対応するアミノ酸位置で修飾される、変異PLCγ2ポリペプチドまたはその一部をコード化する核酸を含むマイクロアレイ、
を含む、システム。 - マイクロアレイはマイクロチップに含まれる、請求項125に記載のシステム。
- 被験体におけるBTK阻害剤を用いた阻害に対して耐性を与える修飾されたPLCγ2を検知するためのシステムであって、
(a)被験体からのPLCγ2ポリペプチドをコード化する核酸分子を含むサンプル、および、
(b)配列特異的な核酸プローブであって、
(i)アミノ酸位置665または707で修飾される修飾PLCγ2をコード化する核酸に結合し、および、
(ii)アミノ酸位置665でアルギニンを、または、位置707でセリンを有する野生型のPLCγ2をコード化する核酸には結合しない、核酸プローブ、
を含む、システム。 - 被験体の不可逆的なBTK阻害剤を用いた阻害に対して耐性を与える修飾されたPLCγ2を検知するためのシステムであって、
(a)被験体からのPLCγ2ポリペプチドをコード化する核酸分子を含むサンプル、および、
(b)PLCγ2ポリペプチドのアミノ酸665または707をコード化する核酸領域に隣接する一対のオリゴヌクレオチドプライマー、
を含む、システム。 - PLCγ2ポリペプチド中の修飾は、R665WまたはS707Fである、請求項125乃至128のいずれかに記載のシステム。
- 血液の癌を患っている患者の維持療法の方法であって、
(a)治療上有効な量のBTK阻害剤を投与する工程を含む維持療法計画を患者に施す工程、および、
(b)維持療法計画の経過にわたってあらかじめ決められた時間間隔で患者をモニタリングする工程であって、それによって、被験体が、配列番号:11と表記されたアミノ酸配列のアミノ酸位置665または707に対応するアミノ酸位置で修飾をもたらすPLCγ2をコード化する内因性遺伝子の変異を有しているかどうかを決定する、工程、
を含む、方法。 - PLCγ2ポリペプチド中の修飾は、R665WまたはS707Fである、請求項129に記載の方法。
- 被験体が、BTK阻害剤を用いた治療に反応しないか、または、反応しなくなる可能性が高いかどうかを決定する方法であって、
(a)被験体からのCARD11ポリペプチドをコード化する核酸分子を含むサンプルを試験する工程であって、それによって、コード化されたCARD11ポリペプチドが、配列番号:19と表記されたアミノ酸配列のアミノ酸位置232に対応するアミノ酸位置で修飾されているかどうかを決定する、工程、および、
(b)被験体が修飾を有している場合、被験体がBTK阻害剤による治療に対する耐性を有するか、あるいは、耐性を有するようになる可能性が高いとして被験体を特徴づける工程、
を含む、方法。 - 癌の処置のためにBTK阻害剤を投与される被験体が、治療に対する耐性を生じさせたか、または、生じさせる可能性が高いかどうかをモニタリングする方法であって、
(a)被験体からのCARD11ポリペプチドをコード化する核酸分子を含むサンプルを試験する工程であって、それによって、コード化されたCARD11ポリペプチドが、配列番号:19と表記されたアミノ酸配列のアミノ酸位置232に対応するアミノ酸位置で修飾されているかどうかを決定する、工程、および、
(b)被験体が修飾を有している場合、BTK阻害剤による治療に対して耐性を有する、または、有するようになる可能性が高いと被験体を特徴づける工程、
を含む、方法。 - 癌の処置のために不可逆的なBTK阻害剤を投与される被験体の治療を最適化する方法であって、
(a)被験体からのCARD11ポリペプチドをコード化する核酸分子を含むサンプルを試験する工程であって、それによって、コード化されたCARD11ポリペプチドが、配列番号:19と表記されたアミノ酸配列のアミノ酸位置232に対応するアミノ酸位置で修飾されているかどうかを決定する、工程、および、
(b)被験体が修飾を有している場合、不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置を中止するか、または、被験体がアミノ酸位置232に修飾を有していない場合、不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置を継続する工程、
を含む、方法。 - CARD11ポリペプチド中の変異は、配列番号:19と表記されたアミノ酸配列のアミノ酸232の後にアミノ酸を挿入することである、請求項132乃至135に記載の方法。
- CARD11ポリペプチドの修飾はL232LLである、請求項132乃至135に記載の方法。
- 修飾されたCARD11ポリペプチドをコード化する核酸は、配列番号:24と表記されたヌクレオチドの配列における核酸位置694に対応する核酸位置に3つのチミジンチオヌクレオチドの挿入を有する、請求項132乃至136に記載の方法。
- BTK阻害剤は、可逆的なまたは不可逆なBTK阻害剤である、請求項132乃至137のいずれかに記載の方法。
- BTK阻害剤は、共有結合のBTK阻害剤である、請求項132乃至137のいずれかに記載の方法。
- 共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤は、BTKのシステイン481に共有結合する、請求項132乃至137のいずれかに記載の方法。
- BTK阻害剤は、イブルチニブ、PCI−45292、PCI−45466、AVL−101、AVL−291、AVL−292、または、ONO−WG−37の中から選択される、請求項132乃至137のいずれかに記載の方法。
- BTK阻害剤は、イブルチニブである、請求項132乃至137のいずれかに記載の方法。
- 配列番号:19と表記されたアミノ酸配列のアミノ酸位置232と対応するアミノ酸位置で修飾を含むCARD11活性を有する、単離したCARD11ポリペプチドまたはその変異体であって、修飾は、BTK阻害剤を用いた阻害に対して癌細胞の耐性を与える、単離したBTKポリペプチド。
- BTK阻害剤はイブルチニブである、請求項143に記載の単離したBTKポリペプチド。
- 単離したCARD11ポリペプチドは、配列番号:20と表記されるアミノ酸の配列、または、配列番号:20と表記される配列を有するポリペプチドに、少なくとも、または、少なくとも約60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上の配列同一性を有する変異体を含む、請求項143または144に記載の単離したCARD112ポリペプチド。
- CARD11ポリペプチドは、配列番号:19と表記されたアミノ酸配列と比較して、アミノ酸232の後のアミノ酸の挿入を有する、請求項145に記載の単離したCARD112ポリペプチド。
- アミノ酸はロイシンである、請求項146に記載の単離したCARD112ポリペプチド。
- 請求項143乃至147のいずれかの単離したCARD112ポリペプチドをコード化する単離した核酸分子。
- 核酸はDNAまたはRNAの分子である、請求項148に記載の単離した核酸分子。
- 核酸はcDNA分子である、請求項148に記載の単離した核酸分子。
- 核酸は、配列番号:25と表記された核酸の配列、または、配列番号:25と表記された配列を有する核酸と少なくとも、または、少なくとも約60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上の配列同一性を有する変異体を含む、請求項148乃至150のいずれかに記載の単離した核酸分子。
- 被験体での不可逆的なBTK阻害剤を用いた阻害に対して耐性を与える修飾されたCARD11を検知するためのシステムであって、
(a)被験体からのCARD112ポリペプチドをコード化する核酸分子を含むサンプル、および、
(b)配列番号:19と表記されたアミノ酸配列のアミノ酸位置232に対応するアミノ酸位置で修飾される、修飾されたCARD11ポリペプチドまたはその一部をコード化する核酸を含むマイクロアレイ、
を含む、システム。 - マイクロアレイはマイクロチップに含まれる、請求項152に記載のシステム。
- 被験体における不可逆的なBTK阻害剤を用いた阻害に対して耐性を与える修飾されたCARD11を検知するためのシステムであって、
(a)被験体からのCARD11ポリペプチドをコード化する核酸分子を含むサンプル、および、
(b)配列特異的な核酸プローブであって、
(i)アミノ酸位置232で修飾される修飾CARD11をコード化する核酸に結合し、および、
(ii)配列番号:19と表記される野生型のCARD11をコード化する核酸には結合しない、核酸プローブ、
を含む、システム。 - 被験体の不可逆的なBTK阻害剤を用いた阻害に対して耐性を与える修飾されたCARD11を検知するためのシステムであって、
(a)被験体からのCARD11ポリペプチドをコード化する核酸分子を含むサンプル、および、
(b)CARD11ポリペプチドのアミノ酸232をコード化する核酸領域に隣接する一対のオリゴヌクレオチドプライマー、
を含む、システム。 - CARD11ポリペプチドの修飾はL232LLである、請求項152乃至155に記載のシステム。
- 血液の癌を患っている患者の維持療法の方法であって、
(a)治療上有効な量のBTK阻害剤の投与を含む維持療法計画を患者に施す工程、および、
(b)被験体が、配列番号:19と表記されたアミノ酸配列のアミノ酸位置481に対応するアミノ酸位置で修飾をもたらすCARD11をコード化する内因性遺伝子の変異を有しているかどうかを決定するために、維持療法計画の経過中にあらかじめ決められた時間間隔で、患者をモニタリングする工程、
を含む、方法。 - CARD11ポリペプチドの修飾はL232LLである、請求項157に記載の方法。
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