JP2018504092A5 - - Google Patents
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Description
別の局面において、本発明は、T細胞活性化抗原および標的細胞抗原に特異的な二重特異性抗原結合分子において使用するための可変重鎖を特定するための方法であって、可変重鎖と、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、およびSEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含むコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングする工程を含む、方法を提供する。1つの態様において、軽鎖はSEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む。1つの態様において、軽鎖はSEQ ID NO:35のアミノ酸配列を含む。
[本発明1001]
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子であって、第1の抗原結合部分が、第1の軽鎖を含みかつ活性化T細胞抗原に特異的に結合することができ、第2の抗原結合部分が、第2の軽鎖を含みかつ標的細胞抗原に特異的に結合することができ、第1の軽鎖および第2の軽鎖のアミノ酸配列が同一である、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1002]
第1の抗原結合部分がFabである、本発明1001のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1003]
第2の抗原結合部分がFabである、本発明1001または1002のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1004]
標的細胞抗原に特異的に結合することができる第3の抗原結合部分をさらに含む、本発明1001〜1003のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1005]
安定な会合が可能な第1のサブユニットおよび第2のサブユニットで構成されるFcドメインをさらに含む、本発明1001のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1006]
第1の軽鎖および第2の軽鎖が、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、およびSEQ ID NO:34の軽鎖CDRを含む、本発明1001〜1005のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1007]
第1の軽鎖および第2の軽鎖がκ軽鎖定常ドメインを含む、本発明1001〜1006のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1008]
第1の軽鎖および第2の軽鎖がλ軽鎖定常ドメインを含む、本発明1001〜1006のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1009]
第1の軽鎖および第2の軽鎖がヒトλ軽鎖またはヒト化λ軽鎖である、本発明1008のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1010]
第1の軽鎖および第2の軽鎖がヒトλ7軽鎖またはヒト化λ7軽鎖である、本発明1009のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1011]
第1の軽鎖および第2の軽鎖がSEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む、本発明1001〜1006および1008〜1010のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1012]
第1の軽鎖および第2の軽鎖がSEQ ID NO:35のアミノ酸配列を含む、本発明1011のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1013]
活性化T細胞抗原に特異的に結合することができる抗原結合部分が、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、およびSEQ ID NO:39の重鎖CDRを含む重鎖を含む、本発明1001〜1008のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1014]
活性化T細胞抗原に特異的に結合することができる1以下の抗原結合部分を含む、本発明1001〜1013のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1015]
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分が、任意でペプチドリンカーを介して、互いに融合されている、本発明1001〜1013のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1016]
第2の抗原結合部分のFab重鎖のC末端が第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端と融合されている、本発明1002〜1013のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1017]
第1の抗原結合部分のFab重鎖のC末端が第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端と融合されている、本発明1002〜1013のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1018]
第2の抗原結合部分のFab重鎖のC末端が第1のFcドメインサブユニットまたは第2のFcドメインサブユニットのN末端と融合されている、本発明1002〜1013および1009のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1019]
第1の抗原結合部分のFab重鎖のC末端が第1のFcドメインサブユニットまたは第2のFcドメインサブユニットのN末端と融合されている、本発明1002〜1013のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1020]
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分それぞれのFab重鎖のC末端がFcドメインサブユニットのうちの1つのN末端と融合されている、本発明1002〜1013のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1021]
第1の抗原結合部分、第2の抗原結合部分、および第3の抗原結合部分がそれぞれ、同一のVLCL軽鎖を含むFab分子である、本発明1004のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1022]
第1の抗原結合部分、第2の抗原結合部分、および第3の抗原結合部分がそれぞれ、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、およびSEQ ID NO:34の軽鎖CDRを含むFab分子である、本発明1004または1021のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1023]
第1の抗原結合部分、第2の抗原結合部分、および第3の抗原結合部分がそれぞれ、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むFab分子である、本発明1004または1021のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1024]
第3の抗原結合部分のFab重鎖のC末端が第1のFcドメインサブユニットまたは第2のFcドメインサブユニットのN末端と融合されている、本発明1004または1021〜1023のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1025]
第2の抗原結合部分および第3の抗原結合部分それぞれのFab重鎖のC末端がFcドメインサブユニットのうちの1つのN末端と融合され、第1の抗原結合部分のFab重鎖のC末端が第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端と融合されている、本発明1004または1021〜1023のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1026]
第2の抗原結合部分および第3の抗原結合部分ならびにFcドメインが免疫グロブリン分子の一部、特に、IgGクラス免疫グロブリンの一部である、本発明1025のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1027]
第1の抗原結合部分および第3の抗原結合部分それぞれのFab重鎖のC末端がFcドメインサブユニットのうちの1つのN末端と融合され、第2の抗原結合部分のFab重鎖のC末端が第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端と融合されている、本発明1004または1021〜1023のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1028]
第1の抗原結合部分および第3の抗原結合部分ならびにFcドメインが免疫グロブリン分子の一部、特に、IgGクラス免疫グロブリンの一部である、本発明1027のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1029]
Fcドメインが、IgG、特に、IgG 1 またはIgG 4 のFcドメインである、本発明1005〜1028のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1030]
FcドメインがヒトFcドメインである、本発明1005〜1025のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1031]
Fcドメインが、第1のFcドメインサブユニットおよび第2のFcドメインサブユニットの会合を促進する改変を含む、本発明1005〜1023のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1032]
Fcドメインの第1のサブユニットのCH3ドメインにあるアミノ酸残基が、これより大きな側鎖容積を有するアミノ酸残基と交換され、それによって、第2のサブユニットのCH3ドメイン内の空洞に配置可能な突出部が、第1のサブユニットのCH3ドメイン内に生じ、Fcドメインの第2のサブユニットのCH3ドメインにあるアミノ酸残基が、これより小さな側鎖容積を有するアミノ酸残基と交換され、それによって、第1のサブユニットのCH3ドメイン内にある突出部を配置可能な空洞が、第2のサブユニットのCH3ドメイン内に生じる、本発明1031のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1033]
Fcドメインが、天然のIgG1 Fcドメインと比較して、Fc受容体に対して低い結合親和性および/または低いエフェクター機能を示す、本発明1005〜1032のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1034]
Fcドメインが、Fc受容体に対する結合および/またはエフェクター機能を低減する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、本発明1005〜1032のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1035]
1つまたは複数のアミノ酸置換が、L234、L235、およびP329からなる群より選択される1つまたは複数の位置にある、本発明1034のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1036]
Fcドメインの各サブユニットが、活性化Fc受容体に対する結合および/またはエフェクター機能を低減する3個のアミノ酸置換を含み、該アミノ酸置換がL234A、L235A、およびP329Gである、本発明1034のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1037]
Fc受容体がFcγ受容体である、本発明1033〜1036のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1038]
エフェクター機能が抗体依存性細胞傷害(ADCC)である、本発明1033〜1037のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1039]
活性化T細胞抗原がCD3である、前記本発明のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1040]
標的細胞抗原が、葉酸受容体1(FolR1)、ムチン-1(MUC1)、およびB細胞成熟抗原(BCMA)からなる群より選択される、前記本発明のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1041]
第1の軽鎖および第2の軽鎖がヒト化軽鎖である、前記本発明のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1042]
異なる抗原特異性を有する2つを超える抗原結合部分において、第1の軽鎖および第2の軽鎖を使用することができる、前記本発明のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1043]
標的細胞抗原がBCMAでない、前記本発明のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1044]
T細胞活性化二重特異性抗原結合分子において使用するための、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、およびSEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む軽鎖。
[本発明1045]
κ軽鎖定常ドメインを含む、本発明1044の軽鎖。
[本発明1046]
λ軽鎖定常ドメインを含む、本発明1044の軽鎖。
[本発明1047]
ヒトλ軽鎖またはヒト化λ軽鎖である、本発明1046の軽鎖。
[本発明1048]
ヒトλ7軽鎖またはヒト化λ7軽鎖である、本発明1046の軽鎖。
[本発明1049]
SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む、本発明1046〜1048のいずれかの軽鎖。
[本発明1050]
SEQ ID NO:35のアミノ酸配列を含む、本発明1049の軽鎖。
[本発明1051]
T細胞活性化二重特異性抗原結合分子を産生するためにライブラリーにおいて使用するための、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、およびSEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む軽鎖。
[本発明1052]
κ軽鎖定常ドメインを含む、本発明1051の軽鎖。
[本発明1053]
λ軽鎖定常ドメインを含む、本発明1051の軽鎖。
[本発明1054]
ヒトλ軽鎖またはヒト化λ軽鎖である、本発明1053の軽鎖。
[本発明1055]
ヒトλ7軽鎖またはヒト化λ7軽鎖である、本発明1054の軽鎖。
[本発明1056]
SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む、本発明1053〜1055のいずれかの軽鎖。
[本発明1057]
SEQ ID NO:35のアミノ酸配列を含む、本発明1056の軽鎖。
[本発明1058]
SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。
[本発明1059]
SEQ ID NO:35のアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。
[本発明1060]
本発明1001〜1041のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子もしくはその断片、または本発明1058もしくは1059の単離されたポリペプチドもしくはその断片をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
[本発明1061]
本発明1060の単離されたポリヌクレオチドによってコードされる、ポリペプチド。
[本発明1062]
本発明1060の単離されたポリヌクレオチドを含む、ベクター、特に、発現ベクター。
[本発明1063]
本発明1060の単離されたポリヌクレオチドまたは本発明1062のベクターを含む、宿主細胞。
[本発明1064]
a)T細胞活性化二重特異性抗原結合分子の発現に適した条件下で本発明1063の宿主細胞を培養する工程、および
b)T細胞活性化二重特異性抗原結合分子を回収する工程
を含む、本発明1001〜1043のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を産生する方法。
[本発明1065]
本発明1064の方法によって産生されたT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1066]
本発明1001〜1043のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1067]
医薬として使用するための、本発明1001〜1043のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子または本発明1066の薬学的組成物。
[本発明1068]
それを必要とする個体における疾患の治療において使用するための、本発明1001〜1043のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子または本発明1066の薬学的組成物。
[本発明1069]
疾患ががんである、本発明1066のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子または薬学的組成物。
[本発明1070]
それを必要とする個体において疾患を治療するための医薬を製造するための、本発明1001〜1043のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子または本発明1044〜1057のいずれかの軽鎖の使用。
[本発明1071]
個体において疾患を治療する方法であって、該個体に、本発明1001〜1043のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子または本発明1044〜1057のいずれかの軽鎖を薬学的に許容される形で含む治療的有効量の組成物を投与する工程を含む、方法。
[本発明1072]
疾患ががんである、本発明1070の使用または本発明1071の方法。
[本発明1073]
T細胞の存在下で、標的細胞を本発明1001〜1043のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子と接触させる工程を含む、標的細胞の溶解を誘導するための方法。
[本発明1074]
T細胞活性化抗原および標的細胞抗原に特異的な二重特異性抗原結合分子において使用するための可変重鎖を特定するための方法であって、可変重鎖と、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、およびSEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含むコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングする工程を含む、方法。
[本発明1075]
軽鎖がκ軽鎖定常ドメインを含む、本発明1074の方法。
[本発明1076]
軽鎖がλ軽鎖定常ドメインを含む、本発明1074の方法。
[本発明1077]
軽鎖がヒトλ軽鎖またはヒト化λ軽鎖である、本発明1076の方法。
[本発明1078]
ヒトλ7軽鎖またはヒト化λ7軽鎖である、本発明1077の軽鎖。
[本発明1079]
軽鎖がSEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む、本発明1076〜1078のいずれかの方法。
[本発明1080]
軽鎖がSEQ ID NO:35のアミノ酸配列を含む、本発明1079の方法。
[本発明1081]
前記の発明。
[本発明1001]
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子であって、第1の抗原結合部分が、第1の軽鎖を含みかつ活性化T細胞抗原に特異的に結合することができ、第2の抗原結合部分が、第2の軽鎖を含みかつ標的細胞抗原に特異的に結合することができ、第1の軽鎖および第2の軽鎖のアミノ酸配列が同一である、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1002]
第1の抗原結合部分がFabである、本発明1001のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1003]
第2の抗原結合部分がFabである、本発明1001または1002のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1004]
標的細胞抗原に特異的に結合することができる第3の抗原結合部分をさらに含む、本発明1001〜1003のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1005]
安定な会合が可能な第1のサブユニットおよび第2のサブユニットで構成されるFcドメインをさらに含む、本発明1001のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1006]
第1の軽鎖および第2の軽鎖が、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、およびSEQ ID NO:34の軽鎖CDRを含む、本発明1001〜1005のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1007]
第1の軽鎖および第2の軽鎖がκ軽鎖定常ドメインを含む、本発明1001〜1006のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1008]
第1の軽鎖および第2の軽鎖がλ軽鎖定常ドメインを含む、本発明1001〜1006のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1009]
第1の軽鎖および第2の軽鎖がヒトλ軽鎖またはヒト化λ軽鎖である、本発明1008のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1010]
第1の軽鎖および第2の軽鎖がヒトλ7軽鎖またはヒト化λ7軽鎖である、本発明1009のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1011]
第1の軽鎖および第2の軽鎖がSEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む、本発明1001〜1006および1008〜1010のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1012]
第1の軽鎖および第2の軽鎖がSEQ ID NO:35のアミノ酸配列を含む、本発明1011のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1013]
活性化T細胞抗原に特異的に結合することができる抗原結合部分が、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、およびSEQ ID NO:39の重鎖CDRを含む重鎖を含む、本発明1001〜1008のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1014]
活性化T細胞抗原に特異的に結合することができる1以下の抗原結合部分を含む、本発明1001〜1013のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1015]
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分が、任意でペプチドリンカーを介して、互いに融合されている、本発明1001〜1013のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1016]
第2の抗原結合部分のFab重鎖のC末端が第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端と融合されている、本発明1002〜1013のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1017]
第1の抗原結合部分のFab重鎖のC末端が第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端と融合されている、本発明1002〜1013のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1018]
第2の抗原結合部分のFab重鎖のC末端が第1のFcドメインサブユニットまたは第2のFcドメインサブユニットのN末端と融合されている、本発明1002〜1013および1009のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1019]
第1の抗原結合部分のFab重鎖のC末端が第1のFcドメインサブユニットまたは第2のFcドメインサブユニットのN末端と融合されている、本発明1002〜1013のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1020]
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分それぞれのFab重鎖のC末端がFcドメインサブユニットのうちの1つのN末端と融合されている、本発明1002〜1013のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1021]
第1の抗原結合部分、第2の抗原結合部分、および第3の抗原結合部分がそれぞれ、同一のVLCL軽鎖を含むFab分子である、本発明1004のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1022]
第1の抗原結合部分、第2の抗原結合部分、および第3の抗原結合部分がそれぞれ、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、およびSEQ ID NO:34の軽鎖CDRを含むFab分子である、本発明1004または1021のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1023]
第1の抗原結合部分、第2の抗原結合部分、および第3の抗原結合部分がそれぞれ、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むFab分子である、本発明1004または1021のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1024]
第3の抗原結合部分のFab重鎖のC末端が第1のFcドメインサブユニットまたは第2のFcドメインサブユニットのN末端と融合されている、本発明1004または1021〜1023のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1025]
第2の抗原結合部分および第3の抗原結合部分それぞれのFab重鎖のC末端がFcドメインサブユニットのうちの1つのN末端と融合され、第1の抗原結合部分のFab重鎖のC末端が第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端と融合されている、本発明1004または1021〜1023のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1026]
第2の抗原結合部分および第3の抗原結合部分ならびにFcドメインが免疫グロブリン分子の一部、特に、IgGクラス免疫グロブリンの一部である、本発明1025のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1027]
第1の抗原結合部分および第3の抗原結合部分それぞれのFab重鎖のC末端がFcドメインサブユニットのうちの1つのN末端と融合され、第2の抗原結合部分のFab重鎖のC末端が第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端と融合されている、本発明1004または1021〜1023のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1028]
第1の抗原結合部分および第3の抗原結合部分ならびにFcドメインが免疫グロブリン分子の一部、特に、IgGクラス免疫グロブリンの一部である、本発明1027のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1029]
Fcドメインが、IgG、特に、IgG 1 またはIgG 4 のFcドメインである、本発明1005〜1028のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1030]
FcドメインがヒトFcドメインである、本発明1005〜1025のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1031]
Fcドメインが、第1のFcドメインサブユニットおよび第2のFcドメインサブユニットの会合を促進する改変を含む、本発明1005〜1023のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1032]
Fcドメインの第1のサブユニットのCH3ドメインにあるアミノ酸残基が、これより大きな側鎖容積を有するアミノ酸残基と交換され、それによって、第2のサブユニットのCH3ドメイン内の空洞に配置可能な突出部が、第1のサブユニットのCH3ドメイン内に生じ、Fcドメインの第2のサブユニットのCH3ドメインにあるアミノ酸残基が、これより小さな側鎖容積を有するアミノ酸残基と交換され、それによって、第1のサブユニットのCH3ドメイン内にある突出部を配置可能な空洞が、第2のサブユニットのCH3ドメイン内に生じる、本発明1031のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1033]
Fcドメインが、天然のIgG1 Fcドメインと比較して、Fc受容体に対して低い結合親和性および/または低いエフェクター機能を示す、本発明1005〜1032のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1034]
Fcドメインが、Fc受容体に対する結合および/またはエフェクター機能を低減する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、本発明1005〜1032のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1035]
1つまたは複数のアミノ酸置換が、L234、L235、およびP329からなる群より選択される1つまたは複数の位置にある、本発明1034のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1036]
Fcドメインの各サブユニットが、活性化Fc受容体に対する結合および/またはエフェクター機能を低減する3個のアミノ酸置換を含み、該アミノ酸置換がL234A、L235A、およびP329Gである、本発明1034のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1037]
Fc受容体がFcγ受容体である、本発明1033〜1036のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1038]
エフェクター機能が抗体依存性細胞傷害(ADCC)である、本発明1033〜1037のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1039]
活性化T細胞抗原がCD3である、前記本発明のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1040]
標的細胞抗原が、葉酸受容体1(FolR1)、ムチン-1(MUC1)、およびB細胞成熟抗原(BCMA)からなる群より選択される、前記本発明のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1041]
第1の軽鎖および第2の軽鎖がヒト化軽鎖である、前記本発明のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1042]
異なる抗原特異性を有する2つを超える抗原結合部分において、第1の軽鎖および第2の軽鎖を使用することができる、前記本発明のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1043]
標的細胞抗原がBCMAでない、前記本発明のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1044]
T細胞活性化二重特異性抗原結合分子において使用するための、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、およびSEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む軽鎖。
[本発明1045]
κ軽鎖定常ドメインを含む、本発明1044の軽鎖。
[本発明1046]
λ軽鎖定常ドメインを含む、本発明1044の軽鎖。
[本発明1047]
ヒトλ軽鎖またはヒト化λ軽鎖である、本発明1046の軽鎖。
[本発明1048]
ヒトλ7軽鎖またはヒト化λ7軽鎖である、本発明1046の軽鎖。
[本発明1049]
SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む、本発明1046〜1048のいずれかの軽鎖。
[本発明1050]
SEQ ID NO:35のアミノ酸配列を含む、本発明1049の軽鎖。
[本発明1051]
T細胞活性化二重特異性抗原結合分子を産生するためにライブラリーにおいて使用するための、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、およびSEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む軽鎖。
[本発明1052]
κ軽鎖定常ドメインを含む、本発明1051の軽鎖。
[本発明1053]
λ軽鎖定常ドメインを含む、本発明1051の軽鎖。
[本発明1054]
ヒトλ軽鎖またはヒト化λ軽鎖である、本発明1053の軽鎖。
[本発明1055]
ヒトλ7軽鎖またはヒト化λ7軽鎖である、本発明1054の軽鎖。
[本発明1056]
SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む、本発明1053〜1055のいずれかの軽鎖。
[本発明1057]
SEQ ID NO:35のアミノ酸配列を含む、本発明1056の軽鎖。
[本発明1058]
SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。
[本発明1059]
SEQ ID NO:35のアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。
[本発明1060]
本発明1001〜1041のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子もしくはその断片、または本発明1058もしくは1059の単離されたポリペプチドもしくはその断片をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
[本発明1061]
本発明1060の単離されたポリヌクレオチドによってコードされる、ポリペプチド。
[本発明1062]
本発明1060の単離されたポリヌクレオチドを含む、ベクター、特に、発現ベクター。
[本発明1063]
本発明1060の単離されたポリヌクレオチドまたは本発明1062のベクターを含む、宿主細胞。
[本発明1064]
a)T細胞活性化二重特異性抗原結合分子の発現に適した条件下で本発明1063の宿主細胞を培養する工程、および
b)T細胞活性化二重特異性抗原結合分子を回収する工程
を含む、本発明1001〜1043のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を産生する方法。
[本発明1065]
本発明1064の方法によって産生されたT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
[本発明1066]
本発明1001〜1043のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1067]
医薬として使用するための、本発明1001〜1043のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子または本発明1066の薬学的組成物。
[本発明1068]
それを必要とする個体における疾患の治療において使用するための、本発明1001〜1043のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子または本発明1066の薬学的組成物。
[本発明1069]
疾患ががんである、本発明1066のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子または薬学的組成物。
[本発明1070]
それを必要とする個体において疾患を治療するための医薬を製造するための、本発明1001〜1043のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子または本発明1044〜1057のいずれかの軽鎖の使用。
[本発明1071]
個体において疾患を治療する方法であって、該個体に、本発明1001〜1043のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子または本発明1044〜1057のいずれかの軽鎖を薬学的に許容される形で含む治療的有効量の組成物を投与する工程を含む、方法。
[本発明1072]
疾患ががんである、本発明1070の使用または本発明1071の方法。
[本発明1073]
T細胞の存在下で、標的細胞を本発明1001〜1043のいずれかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子と接触させる工程を含む、標的細胞の溶解を誘導するための方法。
[本発明1074]
T細胞活性化抗原および標的細胞抗原に特異的な二重特異性抗原結合分子において使用するための可変重鎖を特定するための方法であって、可変重鎖と、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、およびSEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含むコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングする工程を含む、方法。
[本発明1075]
軽鎖がκ軽鎖定常ドメインを含む、本発明1074の方法。
[本発明1076]
軽鎖がλ軽鎖定常ドメインを含む、本発明1074の方法。
[本発明1077]
軽鎖がヒトλ軽鎖またはヒト化λ軽鎖である、本発明1076の方法。
[本発明1078]
ヒトλ7軽鎖またはヒト化λ7軽鎖である、本発明1077の軽鎖。
[本発明1079]
軽鎖がSEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む、本発明1076〜1078のいずれかの方法。
[本発明1080]
軽鎖がSEQ ID NO:35のアミノ酸配列を含む、本発明1079の方法。
[本発明1081]
前記の発明。
Claims (36)
- 第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子であって、第1の抗原結合部分が、第1の軽鎖を含みかつ活性化T細胞抗原に特異的に結合することができ、第2の抗原結合部分が、第2の軽鎖を含みかつ標的細胞抗原に特異的に結合することができ、第1の軽鎖および第2の軽鎖のアミノ酸配列が同一である、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1の抗原結合部分がFabである、請求項1記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第2の抗原結合部分がFabである、請求項1または2記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 標的細胞抗原に特異的に結合することができる第3の抗原結合部分をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 安定な会合が可能な第1のサブユニットおよび第2のサブユニットで構成されるFcドメインをさらに含む、請求項1記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1の軽鎖および第2の軽鎖が、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、およびSEQ ID NO:34の軽鎖CDRを含む、請求項1〜5のいずれか一項記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1の軽鎖および第2の軽鎖がSEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1の軽鎖および第2の軽鎖がSEQ ID NO:35のアミノ酸配列を含む、請求項7記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 活性化T細胞抗原に特異的に結合することができる抗原結合部分が、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、およびSEQ ID NO:39の重鎖CDRを含む重鎖を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1の抗原結合部分、第2の抗原結合部分、および第3の抗原結合部分がそれぞれ、同一のVLCL軽鎖を含むFab分子である、請求項4記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1の抗原結合部分、第2の抗原結合部分、および第3の抗原結合部分がそれぞれ、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、およびSEQ ID NO:34の軽鎖CDRを含むFab分子である、請求項4または10記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1の抗原結合部分、第2の抗原結合部分、および第3の抗原結合部分がそれぞれ、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むFab分子である、請求項4または10記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1の抗原結合部分および第3の抗原結合部分それぞれのFab重鎖のC末端がFcドメインサブユニットのうちの1つのN末端と融合され、第2の抗原結合部分のFab重鎖のC末端が第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端と融合されている、請求項4または10〜12のいずれか一項記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Fcドメインが、IgG、特に、IgG1またはIgG4のFcドメインである、請求項5〜13のいずれか一項記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- FcドメインがヒトFcドメインである、請求項5〜13のいずれか一項記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 活性化T細胞抗原がCD3である、請求項1〜15のいずれか一項記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 標的細胞抗原が、葉酸受容体1(FolR1)、ムチン-1(MUC1)、およびB細胞成熟抗原(BCMA)からなる群より選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- T細胞活性化二重特異性抗原結合分子において使用するための、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、およびSEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む軽鎖。
- SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む、請求項18記載の軽鎖。
- SEQ ID NO:35のアミノ酸配列を含む、請求項18記載の軽鎖。
- T細胞活性化二重特異性抗原結合分子を産生するためにライブラリーにおいて使用するための、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、およびSEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む軽鎖。
- SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む、請求項21記載の軽鎖。
- SEQ ID NO:35のアミノ酸配列を含む、請求項21記載の軽鎖。
- SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。
- SEQ ID NO:35のアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。
- 請求項1〜17のいずれか一項記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子もしくはその断片をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項26記載の単離されたポリヌクレオチドによってコードされる、ポリペプチド。
- 請求項26記載の単離されたポリヌクレオチドを含む、ベクター、特に、発現ベクター。
- 請求項26記載の単離されたポリヌクレオチドまたは請求項28記載のベクターを含む、宿主細胞。
- a)T細胞活性化二重特異性抗原結合分子の発現に適した条件下で請求項29記載の宿主細胞を培養する工程、および
b)T細胞活性化二重特異性抗原結合分子を回収する工程
を含む、請求項1〜17のいずれか一項記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を産生する方法。 - 請求項30記載の方法によって産生されたT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1〜17のいずれか一項記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- それを必要とする個体において疾患を治療するための医薬を製造するための、請求項1〜17のいずれか一項記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子または請求項18〜23のいずれか一項記載の軽鎖の使用。
- 疾患ががんである、請求項33記載の使用。
- T細胞の存在下で、標的細胞を請求項1〜17のいずれか一項記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子と接触させる工程を含む、標的細胞の溶解を誘導するための方法。
- T細胞活性化抗原および標的細胞抗原に特異的な二重特異性抗原結合分子において使用するための可変重鎖を特定するための方法であって、可変重鎖と、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、およびSEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含むコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングする工程を含む、方法。
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