RU2021112298A - Полученные путем рационального дизайна новые белковые композиции - Google Patents
Полученные путем рационального дизайна новые белковые композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021112298A RU2021112298A RU2021112298A RU2021112298A RU2021112298A RU 2021112298 A RU2021112298 A RU 2021112298A RU 2021112298 A RU2021112298 A RU 2021112298A RU 2021112298 A RU2021112298 A RU 2021112298A RU 2021112298 A RU2021112298 A RU 2021112298A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- fusion protein
- protein according
- antibody
- polypeptide
- Prior art date
Links
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims 4
- 238000009510 drug design Methods 0.000 title 1
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 claims 36
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims 36
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims 20
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims 20
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 20
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims 17
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims 17
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 6
- 108010072668 atezolizumab Proteins 0.000 claims 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims 5
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 claims 5
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 claims 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 3
- 210000003162 effector T lymphocyte Anatomy 0.000 claims 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 claims 3
- 101700064281 ATP1 Proteins 0.000 claims 2
- 102100007290 CD274 Human genes 0.000 claims 2
- 101710012053 CD274 Proteins 0.000 claims 2
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 claims 2
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 claims 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims 2
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 claims 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 claims 2
- 230000000754 repressing Effects 0.000 claims 2
- 230000003248 secreting Effects 0.000 claims 2
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 claims 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 102100005310 CTLA4 Human genes 0.000 claims 1
- 101700054183 CTLA4 Proteins 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 1
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 claims 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 claims 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010044412 Transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- URRBLVUOXIGNQR-HXUWFJFHSA-N [(1R)-1-phenylethyl] N-(2-aminoethyl)-N-[(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)methyl]carbamate Chemical class C1([C@@H](C)OC(=O)N(CCN)CC=2C=C(C(=CC=2)OCC=2C=CC=CC=2)OC)=CC=CC=C1 URRBLVUOXIGNQR-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 claims 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 claims 1
- 230000003899 glycosylation Effects 0.000 claims 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims 1
- 230000002797 proteolythic Effects 0.000 claims 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 1
- 230000000717 retained Effects 0.000 claims 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 claims 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
Claims (39)
1. Слитый белок, содержащий терапевтический белок, соединенный с мутантным полипептидом интерлейкина-2 (ИЛ2).
2. Слитый белок по п. 1, отличающийся тем, что указанный терапевтический белок представляет собой терапевтическое антитело, нацеленное на опухоль антитело или связывающий антиген опухоли полипептид.
3. Слитый белок по п. 1, отличающийся тем, что указанный мутантный полипептид ИЛ2 менее селективен в отношении высокоаффинного рецептора к ИЛ2 дикого типа.
4. Слитый белок по п. 1, отличающийся тем, что указанный слитый белок содержит часть антитела или целое антитело к иммунной контрольной точке и мутантный полипептид интерлейкина-2 (ИЛ2).
5. Слитый белок по п. 4, отличающийся тем, что указанные часть антитела или целое антитело к иммунной контрольной точке включает пару тяжелых цепей и пару легких цепей, где мутантный полипептид ИЛ2 соединен с С-концами тяжелых цепей.
6. Слитый белок по п. 5, отличающийся тем, что указанный мутантный полипептид ИЛ2 соединен с С-концом тяжелых цепей линкерной последовательностью.
7. Слитый белок по п. 4, отличающийся тем, что указанный слитый белок содержит аналог антитела с биспецифическим дизайном, где первое плечо соответствует первому плечу антитела к иммунной контрольной точке, а второе плечо содержит мутантный полипептид ИЛ2, слитый с Fc-частью указанного аналога антитела.
8. Слитый белок по п. 1, отличающийся тем, что указанный слитый белок состоит из антигенсвязывающего полипептида, соединенного с мутантным полипептидом ИЛ2.
9. Слитый белок по п. 8, отличающийся тем, что указанные антигенсвязывающий полипептид и мутантный полипептид ИЛ2 соединены линкерной последовательностью.
10. Слитый белок по п. 8, где антигенсвязывающий полипептид выбран из группы, состоящей из scFv против контрольной точки, лиганда и части указанного лиганда.
11. Слитый белок по п. 10, отличающийся тем, что указанный scFv против контрольной точки представляет собой scFv к PDL1, а указанный лиганд представляет собой PD1 или CTLA4.
12. Слитый белок по любому из пп. 1, 2, 3, 4 или 8, отличающийся тем, что указанный мутантный полипептид ИЛ2 обладает одним или обоими следующими признаками по сравнению с ИЛ2 дикого типа: (a) обладает пониженной способностью активировать CTLL2 и регуляторные Т-клетки человека и мыши, хотя сохранил сравнимую способность активировать эффекторные Т-клетки или NK-клетки; и (б) демонстрирует способность значительно более селективно активировать эффекторные Т-клетки по сравнению с регуляторными Т-клетками.
13. Слитый белок по любому из пп. 1, 2, 3, 4 или 8, отличающийся тем, что указанный мутантный полипептид ИЛ2 содержит последовательность аминокислот, по существу идентичную последовательностям аминокислот, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57 и их комбинаций.
14. Слитый белок по любому из пп. 4, 5 или 7, отличающийся тем, что указанное антитело к иммунной контрольной точке представляет собой антитело к PDL1.
15. Слитый белок по п. 14, отличающийся тем, что указанное антитело к PDL1 обладает одним или более из следующих признаков: (а) связывает PDL1 с Kd <100 нМ как с очищенным белком, так и с белком, экспрессируемым на поверхности клетки; (б) блокирует взаимодействие PDL1-PD1 in vitro; и/или (c) устраняет репрессию PDL1-опосредованной репрессии эффекторных Т-клеток в активированных культурах МКПК.
16. Слитый белок по любому из пп. 4, 5 или 7, отличающийся тем, что указанное антитело к иммунной контрольной точке представляет собой антитело любого доступного изотипа или любую из известных мутантных форм области Fc, которое опосредует или усиливает функцию АЗКЦ и/или КЗЦ.
17. Слитый белок по любому из пп. 4, 5 или 7, отличающийся тем, что указанное антитело к иммунной контрольной точке представляет собой антитело изотипа IgG1.
18. Слитый белок по п. 5, отличающийся тем, что указанное антитело к иммунной контрольной точке дополнительно содержит вторую пару вариабельных областей тяжелой и легкой цепей, по существу идентичных таковым из первой пары.
19. Слитый белок по п. 14, отличающийся тем, что указанное антитело к PDL1 содержит пару вариабельных областей тяжелой и легкой цепей, соответствующие последовательности которых состоят по существу из следующих пар: (а) SEQ ID NO: 3 и SEQ ID NO: 6; (b) SEQ ID NO: 9 и SEQ ID NO: 12; или (c) SEQ ID NO: 15 и SEQ ID NO: 18.
20. Слитый белок по п. 14, отличающийся тем, что указанное антитело к PDL1 включает пару тяжелой цепи и легкой цепи, соответствующие последовательности которых состоят по существу из следующих пар: (а) SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 5; (b) SEQ ID NO: 8 и SEQ ID NO: 11; или (c) SEQ ID NO: 14 и SEQ ID NO: 17.
21. Слитый белок по п. 6 или 9, отличающийся тем, что указанная линкерная последовательность представляет собой серин-глициновый линкер.
22. Слитый белок по п. 21, отличающийся тем, что указанная линкерная последовательность представляет собой SEQ ID NO: 19.
23. Слитый белок по любому из пп. 1, 2, 3, 4 или 8, отличающийся тем, что в одно или более положений аминокислот указанного слитого белка была введена мутация для разрушения по меньшей мере одного протеолитического сайта.
24. Слитый белок по любому из пп. 1, 2, 3, 4 или 8, отличающийся тем, что в одно или более положений аминокислот в указанном слитом белке была введена мутация для разрушения по меньшей мере одного сайта гликозилирования.
25. Слитый белок по любому из пп. 1, 2, 3, 4 или 8, отличающийся тем, что в указанный слитый белок была введена альтернативная секреторная последовательность для замены природной секреторной последовательности.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая слитый белок по любому из пп. 1-25 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.
27. Молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует слитый белок по любому из пп. 1-25, отличающаяся тем, что указанная молекула нуклеиновой кислоты представляет собой молекулу ДНК или молекулу РНК.
28. Способ терапевтического лечения состояния у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 26.
29. Способ по п. 28, дополнительно включающий применение (а) антител, нацеленных по меньшей мере на другие иммуносупрессивные пути; (б) химиотерапии, таргетной терапии или лучевой терапии; (c) других механизмов блокирования иммуносупрессивного пути; или (d) другого иммунотерапевтического агента.
30. Способ по любому из пп. 28-29, отличающийся тем, что указанное состояние представляет собой рак млекопитающих.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что указанный рак выбран из группы, состоящей из меланомы, рака легкого, рака почек, рака головы и шеи, рака желудка, лимфомы, рака яичников, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака легкого, миелом, опухолей головного мозга, лейкозов, лимфом, рака мочевого пузыря, рака печени, уротелиальной карциномы, кожной карциномы, рака поджелудочной железы и их комбинаций.
32. Система экспрессии у млекопитающих, которая продуцирует слитый белок по любому из пп. 1-25.
33. Мутантный полипептид ИЛ2, менее селективный в отношении высокоаффинного рецептора ИЛ2 дикого типа, отличающийся тем, что указанный мутантный полипептид ИЛ2 содержит последовательность аминокислот, по существу идентичную последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57 и их комбинаций.
34. Слитый белок, который содержит:
антигенсвязывающую часть, содержащую часть антитела или целое антитело к PDL1, соединенное с мутантным полипептидом интерлейкина-2 (ИЛ2);
где антигенсвязывающая часть содержит пару тяжелой цепи и легкой цепи, соответствующие последовательности которых состоят по существу из следующих пар: (а) SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 5; (b) SEQ ID NO: 8 и SEQ ID NO: 11;
где указанный мутантный полипептид ИЛ2 содержит последовательность аминокислот, по существу идентичную последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27; и
где указанный мутантный полипептид ИЛ2 соединен с С-концами тяжелых цепей указанной антигенсвязывающей части.
35. Слитый белок по п. 34, отличающийся тем, что мутантный полипептид ИЛ2 соединен с С-концом тяжелых цепей линкерной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 19.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/752,293 | 2018-10-29 | ||
| US62/811,116 | 2019-02-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021112298A true RU2021112298A (ru) | 2022-11-30 |
| RU2816719C2 RU2816719C2 (ru) | 2024-04-03 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6708635B2 (ja) | ＣＤ３εおよびＲＯＲ１に対する二特異性抗体 | |
| CN110799539B (zh) | 抗4-1bb抗体及其制备和使用方法 | |
| US10047163B2 (en) | Multispecific constructs | |
| KR101974901B1 (ko) | 교차 결합 영역 배향을 갖는 이원 가변 영역 항체-유사 결합 단백질 | |
| US7262276B2 (en) | Anti human ovarian cancer-anti CD3 bispecific antibody | |
| KR102247704B1 (ko) | 항 pd-1/항 her2 천연항체 구조 형태의 헤테로다이머 계의 이중특이성 항체 및 그 제조방법 | |
| JP7474193B2 (ja) | 多重特異性抗体とその作製及び使用方法 | |
| JP2018531219A (ja) | Ｐｄ−ｌ１抗体 | |
| JP2018531219A6 (ja) | Ｐｄ−ｌ１抗体 | |
| CN110831973A (zh) | 多特异性抗体及其制备和使用方法 | |
| WO2020114479A1 (zh) | 多特异性蛋白分子 | |
| CN112955471B (zh) | Cd3抗体及其药物用途 | |
| EP4047018B1 (en) | Tetravalent bispecific antibody against pd-1 and vegf, preparation method therefor, and use thereof | |
| CN111378044B (zh) | 抗体融合蛋白、制备方法及其应用 | |
| WO2021113748A1 (en) | Composition of triaxial antibodies and method of making and using thereof | |
| US20220169741A1 (en) | Methods of Engineering Surface Charge for Bispecific Antibody Production | |
| WO2023011268A1 (zh) | 一种多特异性抗原结合蛋白及其应用 | |
| RU2021112298A (ru) | Полученные путем рационального дизайна новые белковые композиции | |
| CN117836328A (zh) | 一种多特异性抗原结合蛋白及其应用 | |
| CN116874606B (zh) | 一种靶向trop2和cd3的双特异性抗体及其制备方法与应用 | |
| JPWO2020088459A5 (ru) |