RU2020117441A - Биспецифические 2+1 конторстела - Google Patents

Биспецифические 2+1 конторстела Download PDF

Info

Publication number
RU2020117441A
RU2020117441A RU2020117441A RU2020117441A RU2020117441A RU 2020117441 A RU2020117441 A RU 2020117441A RU 2020117441 A RU2020117441 A RU 2020117441A RU 2020117441 A RU2020117441 A RU 2020117441A RU 2020117441 A RU2020117441 A RU 2020117441A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
amino acid
acid sequence
cdr
variable region
Prior art date
Application number
RU2020117441A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2020117441A3 (ru
RU2797305C2 (ru
Inventor
Мария АМАНН
КОЛЛЕР Клаудия ФЕРРАРА
Рето ФЛЮРИ
Ги ЖОРЖ
Сандра ГРАУ-РИЧАРДС
Александер ХАС
Фридерике Хессе
Забине ИМХОФ-ЮНГ
Кристиан КЛЯЙН
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2020117441A publication Critical patent/RU2020117441A/ru
Publication of RU2020117441A3 publication Critical patent/RU2020117441A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2797305C2 publication Critical patent/RU2797305C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/524—CH2 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/526—CH3 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/53—Hinge
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75—Agonist effect on antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Claims (72)

1. Биспецифическое антитело, состоящее из двух гибридизированных полипептидов и содержащее два антигенсвязывающих домена, способных к специфическому связыванию с первой мишенью, и один антигенсвязывающий домен, способный к специфическому связыванию со второй мишенью, включающее
(а) первый гибридизированный полипептид, содержащий первую часть первого антигенсвязывающего домена, способного к специфическому связыванию с первой мишенью, спейсерный домен, вторую часть первого антигенсвязывающего домена, способного к специфическому связыванию с первой мишенью, и первую часть антигенсвязывающего домена, способного к специфическому связыванию со второй мишенью, в котором
спейсерный домен, который является полипептидом и содержит, по меньшей мере, 25 аминокислотных остатков,
первую часть первого антигенсвязывающего домена, способного специфически связываться с первой мишенью, гибридизированную либо непосредственно, либо через первый пептидный линкер с N-концом спейсерного домена,
вторую часть первого антигенсвязывающего домена, способного к специфическому связыванию с первой мишенью, гибридизированную либо непосредственно, либо через второй пептидный линкер с С-концом спейсерного домена, и
первую часть антигенсвязывающего домена, способного специфически связываться со второй мишенью, гибридизированную либо непосредственно, либо через третий пептидный линкер с С-концом второй части первого антигенсвязывающего домена, способного специфически связываться с первой мишенью, или гибридизированного либо непосредственно, либо через третий пептидный линкер, с N-концом первой части первого антигенсвязывающего домена, способного специфически связываться с первой мишенью, и
(б) второй гибридизированный полипептид, содержащий первую часть второго антигенсвязывающего домена, способного специфически связываться с первой мишенью, спейсерный домен, вторую часть второго антигенсвязывающего домена, способного специфически связываться с первой мишенью, и вторую часть антигенсвязывающего домена, способного специфически связываться со второй мишенью, в котором
спейсерный домен является полипептидом и содержит, по меньшей мере, 25 аминокислотных остатков,
первая часть второго антигенсвязывающего домена, способного специфически связываться с первой мишенью, гибридизирована либо непосредственно, либо через первый пептидный линкер с N-концом спейсерного домена,
вторая часть второго антигенсвязывающего домена, способного к специфическому связыванию с первой мишенью, гибридизирована либо непосредственно, либо через второй пептидный линкер с С-концом спейсерного домена, и
вторая часть антигенсвязывающего домена, способная специфически связываться со второй мишенью, гибридизирована либо непосредственно, либо через третий пептидный линкер, с С-концом второй части второго антигенсвязывающего домена, способного специфически связываться с первой мишенью, или гибридизирована либо непосредственно, либо через третий пептидный линкер с N-концом первой части второго антигенсвязывающего домена, способного специфически связываться с первой мишенью, и
где первая часть и вторая часть антигенсвязывающего домена, способного к специфическому связыванию со второй мишенью, соединены друг с другом, образуя антигенсвязывающий домен, способный специфически связываться со второй мишенью, причем первая часть и вторая часть первого и второго антигенсвязывающего домена, способного специфически связываться с первой мишенью, соединены друг с другом с образованием кольцевого гибридизированного полипептида, и
где спейсерный домен первого гибридизированного полипептида и спейсерный домен второго гибридизированного полипептида ковалентно соединены друг с другом дисульфидной связью и содержат модификации, способствующие соединению первого и второго гибридизированных полипептидов.
2. Биспецифическое антитело по п. 1, в котором в первом гибридизированном полипептиде первая часть антигенсвязывающего домена, способного специфически связываться со второй мишенью, гибридизирована или непосредственно, или через третий пептидный линкер, с С-концом второй части первого антигенсвязывающего домена, способного специфически связываться с первой мишенью, и в котором во втором гибридизированном полипептиде вторая часть антигенсвязывающего домена, способного специфически связываться со второй мишенью, гибридизирована или непосредственно, или через третий пептидный линкер, с С-концом второй части первого антигенсвязывающего домена, способного специфически связываться с первой мишенью.
3. Биспецифическое антитело по п. 1 или 2, в котором третий пептидный линкер, соединяющий первую часть или вторую часть антигенсвязывающего домена, способного специфически связываться со второй мишенью, содержит, по меньшей мере, 15 аминокислот.
4. Биспецифическое антитело по пп. 1-3, в котором первый гибридизированный полипептид содержит вариабельный домен тяжелой цепи антигенсвязывающего домена, способный специфически связываться со второй мишенью, и второй гибридизированный полипептид содержит вариабельный домен легкой цепи антитела антигенсвязывающего домена, способного специфически связываться со второй мишенью, или наоборот.
5. Биспецифическое антитело по пп. 1-4, в котором как в первом гибридизированном полипептиде, так и во втором гибридизированном полипептиде, первая часть антигенсвязывающего домена, способного специфически связываться с первой мишенью, является фрагментом Fab тяжелой цепи антитела, и вторая часть антигенсвязывающего домена, способного специфически связываться с первой мишенью, является фрагментом Fab легкой цепи антитела.
6. Биспецифическое антитело по пп. 1-5, в котором спейсерный домен содержит шарнирную область антитела или ее фрагмент, домен СН2 антитела и домен СН3 антитела или их фрагмент.
7. Биспецифическое антитело по пп. 1-6, в котором спейсерный домен содержит шарнирную область антитела или ее фрагмент и домен СН2 IgG1.
8. Биспецифическое антитело по пп. 1-7, в котором спейсерный домен первого гибридизированного полипептида содержит впадины, а спейсерный домен второго гибридизированного полипептида содержит выступы согласно методу выступ-во-впадину.
9. Биспецифическое антитело по пп. 1-8, в котором домен Fc IgG1 содержит аминокислотные замещения L234A, L235A и P329G (нумерация по Kabat, EU).
10. Биспецифическое антитело по пп. 1-9, в котором антигенсвязывающий фрагмент, способный специфически связываться со второй мишенью, является антигенсвязывающим доменом, способным специфически связываться с опухолеассоциированным антигеном.
11. Биспецифическое антитело по пп. 1-10, в котором антигенсвязывающий фрагмент, способный специфически связываться со второй мишенью, является антигенсвязывающим доменом, способным специфически связываться с белком активации фибробластов (FAP).
12. Биспецифическое антитело по пп. 1-11, в котором антигенсвязывающий фрагмент, способный специфически связываться с FAP, содержит
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VHFAP), включающую (i) CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, (ii) CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и (iii) CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и вариабельную область легкой цепи (VLFAP), включающую (iv) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, (v) CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и (vi) CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, или
(б) вариабельную область тяжелой цепи (VhFAP), включающую (i) CDR-Н1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, (ii) CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, и (iii) CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и вариабельную область легкой цепи (VLFAP), включающую (iv) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, (v) CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, и (vi) CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14.
13. Биспецифическое антитело по пп. 1-12, в котором антигенсвязывающий фрагмент, способный специфически связываться с FAP, содержит
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VHFAP), включающую аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, примерно на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 7, и вариабельную область легкой цепи (VLFAP), содержащую аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, примерно на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, или
(б) вариабельную область тяжелой цепи (VHFAP), включающую аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, примерно на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 15, и вариабельную область легкой цепи (VLFAP), содержащую аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, примерно на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 16.
14. Биспецифическое антитело по пп. 1-13, в котором антигенсвязывающий фрагмент, способный специфически связываться с первой мишенью, является антигенсвязывающим доменом, способным специфически связываться с ОХ40.
15. Биспецифическое антитело по пп. 1-14, в котором антигенсвязывающий фрагмент, способный специфически связываться с ОХ40, содержит
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VHOX40), включающую (i) CDR-Н1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17, (ii) CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и (iii) CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, и вариабельную область легкой цепи (VLOX40), включающую (iv) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28, (v) CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31, и (vi) CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, или
(б) вариабельную область тяжелой цепи (VHOX40), включающую (i) CDR-Н1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17, (ii) CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и (iii) CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, и вариабельную область легкой цепи (VLOX40), включающую (iv) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28, (v) CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31, и (vi) CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34, или
(в) вариабельную область тяжелой цепи (VHOX40), включающую (i) CDR-Н1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17, (ii) CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и (iii) CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, и вариабельную область легкой цепи (VLOX40), включающую (iv) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28, (v) CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31, и (vi) CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, или
(г) вариабельную область тяжелой цепи (VHOX40), включающую (i) CDR-Н1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17, (ii) CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и (iii) CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, и вариабельную область легкой цепи (VLOX40), включающую (iv) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28, (v) CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31, и (vi) CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, или
(д) вариабельную область тяжелой цепи (VHOX40), включающую (i) CDR-Н1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, (ii) CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и (iii) CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и вариабельную область легкой цепи (VLOX40), включающую (iv) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29, (v) CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32, и (vi) CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, или
(е) вариабельную область тяжелой цепи (VHOX40), включающую (i) CDR-Н1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, (ii) CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и (iii) CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и вариабельную область легкой цепи (VLOX40), включающую (iv) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29, (v) CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32, и (vi) CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, или
(ж) вариабельную область тяжелой цепи (VHOX40), включающую (i) CDR-Н1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, (ii) CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и (iii) CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, и вариабельную область легкой цепи (VLOX40), включающую (iv) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30, (v) CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33, и (vi) CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 39.
16. Биспецифическое антитело по пп. 1-15, в котором антигенсвязывающий домен, способный специфически связываться с ОХ40, содержит
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VHOX40), включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 40, и вариабельную область легкой цепи (VLOX40), включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 41, или
(б) вариабельную область тяжелой цепи (VHOX40), включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 42, и вариабельную область легкой цепи (VLOX40), включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 43, или
(в) вариабельную область тяжелой цепи (VHOX40), включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44, и вариабельную область легкой цепи (VLOX40), включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 45, или
(г) вариабельную область тяжелой цепи (VHOX40), включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46, и вариабельную область легкой цепи (VLOX40), включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 47, или
(д) вариабельную область тяжелой цепи (VHOX40), включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 48, и вариабельную область легкой цепи (VLOX40), включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 49, или
(е) вариабельную область тяжелой цепи (VHOX40), включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 50, и вариабельную область легкой цепи (VLOX40), включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 51, или
(ж) вариабельную область тяжелой цепи (VHOX40), включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 52, и вариабельную область легкой цепи (VLOX40), включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53.
17. Биспецифическое антитело по пп. 1-15, в котором антигенсвязывающий домен, способный специфически связываться с ОХ40, содержит
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VHOX40), включающую аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, примерно на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 40, и вариабельную область легкой цепи (VLOX40), содержащую аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, примерно на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 41.
18. Биспецифическое антитело по пп. 1-13, в котором антигенсвязывающий домен, способный специфически связываться с первой мишенью, является антигенсвязывающим доменом, способным специфически связываться с 4-1ВВ.
19. Биспецифическое антитело по пп. 1-13 или 18, в котором антигенсвязывающий домен, способный специфически связываться с 4-1ВВ, содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH4-1BB), включающую (i) CDR-H1), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 135, (ii) CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 136, и (iii) CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 137, и вариабельную область легкой цепи (VL4-1BB), включающую (iv) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 138, (v) CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 139, и (vi) CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 140.
20. Биспецифическое антитело по пп. 1-13, или 18, или 19, в котором антигенсвязывающий домен, способный специфически связываться с 4-1ВВ, содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH4-1BB), содержащую аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, примерно на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 141, и вариабельную область легкой цепи (VL4-1ВВ), содержащую аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, примерно на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 142.
21. Биспецифическое антитело по пп. 1-13, в котором антигенсвязывающий домен, способный специфически связываться с первой мишенью, является антигенсвязывающим доменом специфического связывания с CD40.
22. Биспецифическое антитело по пп. 1-13 или 21, в котором антигенсвязывающий домен, способный специфически связываться с CD40, содержит вариабельную область тяжелой цепи (VHCD40), включающую (i) CDR-Н1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 147, (ii) CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 148, и (iii) CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 149, и вариабельную область легкой цепи (VLCD40), содержащую (iv) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 150, (v) CDR-L2,, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 151, и (vi) CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 152.
23. Биспецифическое антитело по пп. 1-13, или 21, или 22, в котором антигенсвязывающий домен, способный специфически связываться с CD40, содержит вариабельную область тяжелой цепи (VHCD40), включающую аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, примерно на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 153, и вариабельную область легкой цепи (VLCD40), включающую аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, примерно на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 154.
24. Биспецифическое антитело по пп. 1-13, или 21, или 22, в котором антигенсвязывающий домен, способный специфически связываться с CD40, включает
(i) вариабельную область тяжелой цепи (VHCD40), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 168, SEQ ID NO: 169 и SEQ ID NO: 170, и вариабельную область легкой цепи (VLCD40), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 172, SEQ ID NO: 173 и SEQ ID NO: 174, или
(ii) вариабельную область тяжелой цепи (VHCD40), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 175, SEQ ID NO: 176, SEQ ID NO: 177, SEQ ID NO: 178, SEQ ID NO: 179 и SEQ ID NO: 180, и вариабельную область легкой цепи (VLCD40), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 181, SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 183 и SEQ ID NO: 184.
25. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая биспецифическое антитело по какому-либо из пп. 1-24.
26. Вектор или клетка-хозяин, содержащие нуклеиновую кислоту по п. 25.
27. Способ получения биспецифического антитела путем культивирования клетки-хозяина по п. 26 в условиях, пригодных для экспрессии биспецифического антитела.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая биспецифическое антитело по какому-либо из пп. 1-24 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
29. Биспецифическое антитело по пп. 1-24 или фармацевтическая композиция по п. 28 для применения в качестве лекарственного средства.
30. Биспецифическое антитело по пп. 1-24 или фармацевтическая композиция по п. 28 для применения в лечении онкологических или инфекционных заболеваний.
31. Применение биспецифического антитела по пп. 1-24 или фармацевтической композиции по п. 28 для получения лекарственного средства для применения
(i) в стимулировании ответа Т-клеток,
(ii) в поддержании выживания активированных Т-клеток,
(iii) в лечении инфекций,
(iv) в лечении рака,
(v) в отсрочивании прогрессирования рака, или
(vi) в пролонгировании выживания пациента, больного раком.
32. Способ лечения индивидуума, больного раком или инфекционным заболеванием, включающий введение индивидууму эффективного количества биспецифического антитела по какому-либо из пп. 1-24 или фармацевтической композиции по п. 28.
33. Способ по п. 32, включающий введение индивидууму дополнительного терапевтического агента.
RU2020117441A 2017-11-01 2018-10-31 Биспецифические 2+1 конторстела RU2797305C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17199537.6 2017-11-01
EP17199537 2017-11-01
PCT/EP2018/079785 WO2019086500A2 (en) 2017-11-01 2018-10-31 Bispecific 2+1 contorsbodies

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2020117441A true RU2020117441A (ru) 2021-12-01
RU2020117441A3 RU2020117441A3 (ru) 2022-04-01
RU2797305C2 RU2797305C2 (ru) 2023-06-01

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
BR112020006443A2 (pt) 2020-09-29
CR20200171A (es) 2020-06-14
TWI829658B (zh) 2024-01-21
JP2021500898A (ja) 2021-01-14
RU2020117441A3 (ru) 2022-04-01
JP7098725B2 (ja) 2022-07-11
CA3076027A1 (en) 2019-05-09
AU2018357923A1 (en) 2020-03-05
WO2019086500A2 (en) 2019-05-09
ZA202001139B (en) 2021-03-31
MX2020004571A (es) 2020-08-24
PE20210844A1 (es) 2021-05-10
MA50505A (fr) 2020-09-09
TW201922791A (zh) 2019-06-16
IL272747A (en) 2020-04-30
CL2020000662A1 (es) 2020-10-02
EP3703821A2 (en) 2020-09-09
WO2019086500A3 (en) 2019-08-29
KR20200079492A (ko) 2020-07-03
CN111182944A (zh) 2020-05-19
CN111182944B (zh) 2022-11-22
US20210324108A1 (en) 2021-10-21
SG11202002903XA (en) 2020-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6979447B2 (ja) 二重特異性ダイアボディ分子、薬学的組成物及びそれらの使用
RU2019134352A (ru) Новые биспецифические антигенсвязывающие молекулы, обладающие способностью специфически связываться с cd40 и fap
RU2019123613A (ru) Биспецифические антигенсвязывающие молекулы, содержащие антитело к4-1вв, клон 20н4.9
JP7282383B2 (ja) タンパク質性ヘテロ二量体及びその用途
RU2742691C2 (ru) Cd3-связывающий домен
JP7254699B2 (ja) 抗ｂｃｍａ重鎖のみ抗体
RU2018116402A (ru) Биспецифические антитела, четырехвалентные в отношении костимуляторного tnf-рецептора
CN113710707B (zh) 结合于psma的重链抗体
RU2018143439A (ru) Антигенсвязывающие молекулы, содержащие тримерный лиганд семейства tnf и pd1-связывающий фрагмент
JP2018533371A5 (ru)
JP2019501883A5 (ru)
JP2018526974A (ja) Ｐｄｌ−１抗体、その医薬組成物及びその使用
FI3177643T5 (fi) T-soluja aktivoivia bispesifisiä antigeeniä sitovia molekyylejä
RU2015140915A (ru) Биспецифические антигенсвязывающие молекулы, активирующие т-клетки
JP2018527919A5 (ru)
JP2020511947A5 (ru)
JP7257971B2 (ja) 抗ｃｄ４０抗体、その抗原結合フラグメント、およびその医学的使用
HRP20220637T1 (hr) Protutijela anti-komplementa c1s i njihova upotreba
RU2015140917A (ru) Биспецифические антигенсвязывающие молекулы, активирующие т-клетки
RU2013125459A (ru) АНТИТЕЛА ПРОТИВ БЕЛКА РЕЦЕПТОРА c-Met
RU2009136913A (ru) Биспецифические связывающие агенты с межвидовой специфичностью
RU2011101969A (ru) Антитела к человеческому интерлейкину-20
JP2017534646A5 (ru)
CN106414494B (zh) 具有促凋亡活性的人IgG1衍生的抗体
RU2019140602A (ru) АНТИ-GARP-TGF-β-АНТИТЕЛА