RU2009136913A

RU2009136913A - Биспецифические связывающие агенты с межвидовой специфичностью

Info

Publication number: RU2009136913A
Application number: RU2009136913/10A
Authority: RU
Inventors: Маттиас КЛИНГЕР (DE); Маттиас КЛИНГЕР; Тобиас РАУМ (DE); Тобиас Раум; Дорис РАУ (DE); Дорис РАУ; Сюзанна МАНГОЛЬД (DE); Сюзанна МАНГОЛЬД; Роман КИШЕЛЬ (DE); Роман КИШЕЛЬ; Ральф ЛЮТТЕРБЮЗЕ (DE); Ральф ЛЮТТЕРБЮЗЕ; Патрик ХОФФМАНН (DE); Патрик Хоффманн; Петер КУФЕР (DE); Петер КУФЕР
Original assignee: Микромет Аг (De); Микромет Аг
Priority date: 2007-04-03
Filing date: 2008-04-03
Publication date: 2011-06-20
Also published as: SI2155788T1; RU2535992C2; NZ580746A; PT2155788E; ES2390243T3; DK2155788T3; JP2010524435A; RS52492B

Abstract

1. Полипептид, содержащий первый связывающий домен, способный связываться с эпитопом CD3ε(эпсилон)-цепи человека и примата, не являющегося шимпанзе, и второй связывающий домен, способный связываться с EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), Her2/neu (член семейства рецепторов эпидермального фактора роста) или IgE (иммуноглобулин Е) человека и/или примата, не являющегося шимпанзе, где указанный эпитоп представляет собой часть аминокислотной последовательности, входящей в группу, состоящую из SEQ ID NO: 2, 4, 6 или 8. ! 2. Полипептид по п.1, где указанный первый связывающий домен, способный связываться с эпитопом CD3ε(эпсилон)-цепи человека и примата, не являющегося шимпанзе, имеет человеческое происхождение. ! 3. Полипептид по п.1, где первый связывающий домен, способный связываться с эпитопом CD3ε-цепи человека и примата, не являющегося шимпанзе, содержит VL-область (вариабельная область легкой цепи), содержащую CDR(гипервариабельный участок)-L1, CDR-L2 и CDR-L3, выбранные из: ! (а) CDR-L1, как представлено в SEQ ID NO: 27, CDR-L2, как представлено в SEQ ID NO: 28, и CDR-L3, как представлено в SEQ ID NO: 29; ! (б) CDR-L1, как представлено в SEQ ID NO: 117, CDR-L2, как представлено в SEQ ID NO: 118, и CDR-L3, как представлено в SEQ ID NO: 119; и ! (в) CDR-L1, как представлено в SEQ ID NO: 153, CDR-L2, как представлено в SEQ ID NO: 154, и CDR-L3, как представлено в SEQ ID NO: 155. ! 4. Полипептид по п.1, где первый связывающий домен, способный связываться с эпитопом CD3ε-цепи человека и примата, не являющегося шимпанзе, содержит VH-область (вариабельная область тяжелой цепи), содержащую CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, выбранные из: ! (а) CDR-H1, как представлено в SEQ ID NO: 12, CDR-H2, как представлено в SEQ ID NO: 13, и CDR-H3, как представлено в SEQ ID NO: 14; ! (б) CDR-H1, как представлено в SEQ ID NO: 30

Claims

1. Полипептид, содержащий первый связывающий домен, способный связываться с эпитопом CD3ε(эпсилон)-цепи человека и примата, не являющегося шимпанзе, и второй связывающий домен, способный связываться с EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), Her2/neu (член семейства рецепторов эпидермального фактора роста) или IgE (иммуноглобулин Е) человека и/или примата, не являющегося шимпанзе, где указанный эпитоп представляет собой часть аминокислотной последовательности, входящей в группу, состоящую из SEQ ID NO: 2, 4, 6 или 8.

2. Полипептид по п.1, где указанный первый связывающий домен, способный связываться с эпитопом CD3ε(эпсилон)-цепи человека и примата, не являющегося шимпанзе, имеет человеческое происхождение.

3. Полипептид по п.1, где первый связывающий домен, способный связываться с эпитопом CD3ε-цепи человека и примата, не являющегося шимпанзе, содержит VL-область (вариабельная область легкой цепи), содержащую CDR(гипервариабельный участок)-L1, CDR-L2 и CDR-L3, выбранные из:

(а) CDR-L1, как представлено в SEQ ID NO: 27, CDR-L2, как представлено в SEQ ID NO: 28, и CDR-L3, как представлено в SEQ ID NO: 29;

(б) CDR-L1, как представлено в SEQ ID NO: 117, CDR-L2, как представлено в SEQ ID NO: 118, и CDR-L3, как представлено в SEQ ID NO: 119; и

(в) CDR-L1, как представлено в SEQ ID NO: 153, CDR-L2, как представлено в SEQ ID NO: 154, и CDR-L3, как представлено в SEQ ID NO: 155.

4. Полипептид по п.1, где первый связывающий домен, способный связываться с эпитопом CD3ε-цепи человека и примата, не являющегося шимпанзе, содержит VH-область (вариабельная область тяжелой цепи), содержащую CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, выбранные из:

(а) CDR-H1, как представлено в SEQ ID NO: 12, CDR-H2, как представлено в SEQ ID NO: 13, и CDR-H3, как представлено в SEQ ID NO: 14;

(б) CDR-H1, как представлено в SEQ ID NO: 30, CDR-H2, как представлено в SEQ ID NO: 31, и CDR-H3, как представлено в SEQ ID NO: 32;

(в) CDR-H1, как представлено в SEQ ID NO: 48, CDR-H2, как представлено в SEQ ID NO: 49, и CDR-H3, как представлено в SEQ ID NO: 50;

(г) CDR-H1, как представлено в SEQ ID NO: 66, CDR-H2, как представлено в SEQ ID NO: 67, и CDR-H3, как представлено в SEQ ID NO: 68;

(д) CDR-H1, как представлено в SEQ ID NO: 84, CDR-H2, как представлено в SEQ ID NO: 85, и CDR-H3, как представлено в SEQ ID NO: 86;

(е) CDR-H1, как представлено в SEQ ID NO: 102, CDR-H2, как представлено в SEQ ID NO: 103, и CDR-H3, как представлено в SEQ ID NO: 104;

(ж) CDR-H1, как представлено в SEQ ID NO: 120, CDR-H2, как представлено в SEQ ID NO: 121, и CDR-H3, как представлено в SEQ ID NO: 122;

(з) CDR-H1, как представлено в SEQ ID NO: 138, CDR-H2, как представлено в SEQ ID NO: 139, и CDR-H3, как представлено в SEQ ID NO: 140;

(и) CDR-H1, как представлено в SEQ ID NO: 156, CDR-H2, как представлено в SEQ ID NO: 157, и CDR-H3, как представлено в SEQ ID NO: 158; и

(к) CDR-H1, как представлено в SEQ ID NO: 174, CDR-H2, как представлено в SEQ ID NO: 175, и CDR-H3, как представлено в SEQ ID NO: 176.

5. Полипептид по п.1, где первый связывающий домен, способный связываться с эпитопом CD3ε-цепи человека и примата, не являющегося шимпанзе, содержит VL-область, выбранную из группы, состоящей из VL-области, как представлено в SEQ ID NO: 35, 39, 125, 129, 161 или 165.

6. Полипептид по п.1, где первый связывающий домен, способный связываться с эпитопом CD3ε-цепи человека и примата, не являющегося шимпанзе, содержит VH-область, выбранную из группы, состоящей из VH-области, как представлено в SEQ ID NO: 15, 19, 33, 37, 51, 55, 69, 73, 87, 91, 105, 109, 123, 127, 141, 145, 159, 163, 177 или 181.

7. Полипептид по п.1, где первый связывающий домен, способный связываться с эпитопом CD3ε-цепи человека и примата, не являющегося шимпанзе, содержит VL-область и VH-область, выбранные из группы, состоящей из:

(а) VL-области, как представлено в SEQ ID NO: 17 или 21, и VH-области, как представлено в SEQ ID NO: 15 или 19;

(б) VL-области, как представлено в SEQ ID NO: 35 или 39, и VH-области, как представлено в SEQ ID NO: 33 или 37;

(в) VL-области, как представлено в SEQ ID NO: 53 или 57, и VH-области, как представлено в SEQ ID NO: 51 или 55;

(г) VL-области, как представлено в SEQ ID NO: 71 или 75, и VH-области, как представлено в SEQ ID NO: 69 или 73;

(д) VL-области, как представлено в SEQ ID NO: 89 или 93, и VH-области, как представлено в SEQ ID NO: 87 или 91;

(е) VL-области, как представлено в SEQ ID NO: 107 или 111, и VH-области, как представлено в SEQ ID NO: 105 или 109;

(ж) VL-области, как представлено в SEQ ID NO: 125 или 129, и VH-области, как представлено в SEQ ID NO: 123 или 127;

(з) VL-области, как представлено в SEQ ID NO: 143 или 147, и VH-области, как представлено в SEQ ID NO: 141 или 145;

(и) VL-области, как представлено в SEQ ID NO: 161 или 165, и VH-области, как представлено в SEQ ID NO: 159 или 163; и

(к) VL-области, как представлено в SEQ ID NO: 179 или 183, и VH-области, как представлено в SEQ ID NO: 177 или 181.

8. Полипептид по п.7, где первый связывающий домен, способный связываться с эпитопом CD3ε-цепи человека и примата, не являющегося шимпанзе, содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 23, 25, 41, 43, 59, 61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151, 167, 169, 185 или 187.

9. Полипептид по любому из пп.1-8, где указанный полипептид представляет собой молекулу биспецифического одноцепочечного антитела.

10. Полипептид по п.9, где молекула биспецифического одноцепочечного антитела содержит группу следующих последовательностей, таких как CDR Н1, CDR Н2, CDR Н3, CDR L1, CDR L2 и CDR L3 во втором связывающем домене, выбранном из SEQ ID NO: 441-446, SEQ ID NO: 453-458, SEQ ID NO: 463-468, SEQ ID NO: 481-486.

11. Полипептид по п.9, где молекула биспецифического одноцепочечного антитела содержит последовательность, выбранную из:

(а) аминокислотной последовательности, как представлено в любой из SEQ ID NO: 389, 391, 393, 395, 397, 399, 409, 411, 413, 415, 417, 419, 429, 431, 433, 435, 437, 439, 447, 449, 451, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 495, 497, 499, 501, 503 и 505; и

(б) аминокислотной последовательности, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты, как представлено в любой из SEQ ID NO: 390, 392, 394, 396, 398, 400, 410, 412, 414, 416, 418, 420, 430, 432, 434, 436, 438, 440, 448, 450, 452, 470, 472, 474, 476, 478, 480, 496, 498, 500, 502, 504 и 506.

12. Последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая полипептид, как он определен в любом из пп.1-11.

13. Вектор, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, как она определена в п.12.

14. Вектор по п.13, дополнительно содержащий регуляторную последовательность, которая функциональным образом связана с указанной последовательностью нуклеиновой кислоты, определенной в п.12.

15. Вектор по п.14, представляющий собой экспрессирующий вектор.

16. Хозяин, трансформированный или трансфицированный вектором, определенным в любом из пп.13-15.

17. Способ получения полипептида по любому из пп.1-11, включающий культивирование хозяина, определенного в п.16, в условиях, способствующих экспрессии полипептида, как он определен в любом из пп.1-11, и извлечение полученного полипептида из культуры.

18. Фармацевтическая композиция, содержащая полипептид по любому из пп.1-11 или полипептид, полученный согласно способу по п.17.

19. Фармацевтическая композиция по п.18, дополнительно содержащая подходящие композиции носителей, стабилизаторов и/или эксципиентов.

20. Фармацевтическая композиция, содержащая полипептид по любому из пп.1-11 или полипептид, полученный согласно способу по п.17, для предупреждения, лечения или ослабления заболевания, выбранного из пролиферативного заболевания, опухолевого заболевания или иммунологического расстройства.

21. Фармацевтическая композиция по п.20, дополнительно содержащая подходящие композиции носителей, стабилизаторов и/или эксципиентов.

22. Применение полипептида, как он определен в любом из пп.1-11 или полипептида, полученного согласно п.17, для изготовления фармацевтической композиции для предупреждения, лечения или ослабления заболевания.

23. Применение по п.22, где указанное заболевание представляет собой пролиферативное заболевание, опухолевое заболевание или иммунологическое расстройство.

24. Применение по п.23, где указанное опухолевое заболевание представляет собой злокачественное заболевание.

25. Применение по любому из пп.22-24, где указанная фармацевтическая композиция подходит для введения в комбинации с дополнительным лекарственным средством.

26. Применение по п.25, где указанное лекарственное средство представляет собой небелковое соединение или белковое соединение.

27. Применение по п.26, где указанное белковое соединение или небелковое соединение вводят одновременно или неодновременно с фармацевтической композицией по п.18 или 19.

28. Способ предупреждения, лечения или ослабления заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий стадию введения эффективного количества фармацевтической композиции по п.18 или 19.

29. Способ по п.28, где указанное заболевание представляет собой пролиферативное заболевание, опухолевое заболевание или иммунологическое расстройство.

30. Способ по п.29, где указанное опухолевое заболевание представляет собой злокачественное заболевание.

31. Способ по п.28, где указанную фармацевтическую композицию вводят в комбинации с дополнительным лекарственным средством.

32. Способ по п.31, где указанное лекарственное средство представляет собой небелковое соединение или белковое соединение.

33. Способ по п.32, где указанное белковое соединение или небелковое соединение вводят одновременно или неодновременно с фармацевтической композицией по п.18 или 19.

34. Способ по любому из пп.28-33, где указанным субъектом является человек.

35. Набор, содержащий полипептид, как он определен в любом из пп.1-11, молекулу нуклеиновой кислоты, как она определена в п.12, вектор, как он определен в любом из пп.13-15, или хозяина, как он определен в п.16.