JP2019533441A5 - - Google Patents
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Claims (61)
- （ａ）第１の抗原に特異的に結合する第１の抗原結合部分；
（ｂ）第２の抗原に特異的に結合する第２の抗原結合部分
を含むＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子であって、
第１の抗原は活性化Ｔ細胞抗原であり、第２の抗原はｐ９５ＨＥＲ２であり、又は第１の抗原はｐ９５ＨＥＲ２であり、第２の抗原は活性化Ｔ細胞抗原であり；
ｐ９５ＨＥＲ２に特異的に結合する抗原結合部分は、配列番号１４の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、配列番号１５のＨＣＤＲ２及び配列番号１６のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域、並びに配列番号１７の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、配列番号１８のＬＣＤＲ２及び配列番号１９のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域を含む、Ｔ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。 - ｐ９５ＨＥＲ２に特異的に結合する抗原結合部分が、配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第１及び／又は第２の抗原結合部分がＦａｂ分子である、請求項１又は２に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第２の抗原結合部分が、第２の抗原に特異的に結合するＦａｂ分子であり、Ｆａｂ軽鎖及びＦａｂ重鎖の可変ドメインＶＬ及びＶＨ又は定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられている、請求項１から３の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第１の抗原がｐ９５ＨＥＲ２であり、第２の抗原が活性化Ｔ細胞抗原である、請求項１から４の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 活性化Ｔ細胞抗原が、ＣＤ３、特にＣＤ３イプシロンである、請求項１から５の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 活性化Ｔ細胞抗原に特異的に結合する抗原結合部分が、配列番号４の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）１、配列番号５の重鎖ＣＤＲ２、配列番号６の重鎖ＣＤＲ３、配列番号８の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号９の軽鎖ＣＤＲ２及び配列番号１０の軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項１から６の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 活性化Ｔ細胞抗原に特異的に結合する抗原結合部分が、配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１から７の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- （ａ）の第１の抗原結合部分が、第１の抗原に特異的に結合する第１のＦａｂ分子であり、（ｂ）の第２の抗原結合部分が、第２の抗原に特異的に結合する第２のＦａｂ分子であり、Ｆａｂ軽鎖及びＦａｂ重鎖の可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられており、
ｉ）ａ）の第１のＦａｂ分子の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、独立してリジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）若しくはヒスチジン（Ｈ）（カバットによる番号付け）によって置換されており、ａ）の第１のＦａｂ分子の定常ドメインＣＨ１において、１４７位のアミノ酸若しくは２１３位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸（Ｅ）若しくはアスパラギン酸（Ｄ）（カバットＥＵインデックスによる番号付け）で置換されており；又は
ｉｉ）ｂ）の第２のＦａｂ分子の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、独立してリジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）若しくはヒスチジン（Ｈ）（カバットによる番号付け）によって置換されており、ｂ）の第２のＦａｂ分子の定常ドメインＣＨ１において、１４７位のアミノ酸若しくは２１３位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸（Ｅ）若しくはアスパラギン酸（Ｄ）（カバットＥＵインデックスによる番号付け）によって置換されている、請求項１から８の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。 - ａ）の第１のＦａｂ分子の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、独立してリジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）又はヒスチジン（Ｈ）（カバットによる番号付け）によって置換されており、ａ）の第１のＦａｂ分子の定常ドメインＣＨ１において、１４７位のアミノ酸又は２１３位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）（カバットＥＵインデックスによる番号付け）によって置換されている、請求項９に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- ａ）の第１のＦａｂ分子の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、独立してリジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）又はヒスチジン（Ｈ）（カバットによる番号付け）によって置換されており、ａ）の第１のＦａｂ分子の定常ドメインＣＨ１において、１４７位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）（カバットＥＵインデックスによる番号付け）で置換されている、請求項９又は１０に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- ａ）の第１のＦａｂ分子の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、独立してリジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）又はヒスチジン（Ｈ）（カバットによる番号付け）によって置換されており、１２３位のアミノ酸は、独立してリジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）又はヒスチジン（Ｈ）（カバットによる番号付け）によって置換されており、ａ）の第１のＦａｂ分子の定常ドメインＣＨ１において、１４７位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）（カバットＥＵインデックスによる番号付け）によって置換されており、２１３位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）（カバットＥＵインデックスによる番号付け）によって置換されている、請求項９から１１の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- ａ）の第１のＦａｂ分子の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、リジン（Ｋ）（カバットによる番号付け）によって置換されており、１２３位のアミノ酸は、アルギニン（Ｒ）（カバットによる番号付け）によって置換されており、ａ）の第１のＦａｂ分子の定常ドメインＣＨ１において、１４７位のアミノ酸は、グルタミン酸（Ｅ）（カバットＥＵインデックスによる番号付け）によって置換されており、２１３位のアミノ酸は、グルタミン酸（Ｅ）（カバットＥＵインデックスによる番号付け）によって置換されている、請求項９から１２の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- ａ）の第１のＦａｂ分子の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、リジン（Ｋ）（カバットによる番号付け）によって置換されており、１２３位のアミノ酸は、リジン（Ｋ）（カバットによる番号付け）によって置換されており、ａ）の第１のＦａｂ分子の定常ドメインＣＨ１において、１４７位のアミノ酸は、グルタミン酸（Ｅ）（カバットＥＵインデックスによる番号付け）によって置換されており、２１３位のアミノ酸は、グルタミン酸（Ｅ）（カバットＥＵインデックスによる番号付け）によって置換されている、請求項９から１２の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- ｂ）の第２のＦａｂ分子の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、独立してリジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）又はヒスチジン（Ｈ）（カバットによる番号付け）によって置換されており、ｂ）の第２のＦａｂ分子の定常ドメインＣＨ１において、１４７位のアミノ酸又は２１３位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸（Ｅ）又はアルギン酸（Ｄ）（カバットＥＵインデックスによる番号付け）によって置換されている、請求項９に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- ｂ）の第２のＦａｂ分子の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、独立してリジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）又はヒスチジン（Ｈ）（カバットによる番号付け）によって置換されており、ｂ）の第２のＦａｂ分子の定常ドメインＣＨ１において、１４７位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸（Ｅ）又はアルギン酸（Ｄ）（カバットＥＵインデックスによる番号付け）によって置換されている、請求項９又は１５に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- ｂ）の第２のＦａｂ分子の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、独立してリジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）又はヒスチジン（Ｈ）（カバットによる番号付け）によって置換されており、１２３位のアミノ酸は、独立してリジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）又はヒスチジン（Ｈ）（カバットによる番号付け）によって置換されており、ｂ）の第２のＦａｂ分子の定常ドメインＣＨ１において、１４７位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）（カバットＥＵインデックスによる番号付け）によって置換されており、２１３位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）（カバットＥＵインデックスによる番号付け）によって置換されている、請求項９、１５及び１６の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- ｂ）の第２のＦａｂ分子の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、リジン（Ｋ）（カバットによる番号付け）によって置換されており、１２３位のアミノ酸は、アルギニン（Ｒ）（カバットによる番号付け）によって置換されており、ｂ）の第２のＦａｂ分子の定常ドメインＣＨ１において、１４７位のアミノ酸は、グルタミン酸（Ｅ）（カバットＥＵインデックスによる番号付け）によって置換されており、２１３位のアミノ酸は、グルタミン酸（Ｅ）（カバットＥＵインデックスによる番号付け）によって置換されている、請求項９及び１５から１７の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- ｂ）の第２のＦａｂ分子の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、リジン（Ｋ）（カバットによる番号付け）によって置換されており、１２３位のアミノ酸は、リジン（Ｋ）（カバットによる番号付け）によって置換されており、ｂ）の第２のＦａｂ分子の定常ドメインＣＨ１において、１４７位のアミノ酸は、グルタミン酸（Ｅ）（カバットＥＵインデックスによる番号付け）によって置換されており、２１３位のアミノ酸は、グルタミン酸（Ｅ）（カバットＥＵインデックスによる番号付け）によって置換されている、請求項９及び１５から１７の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- ｃ）第１の抗原に特異的に結合する第３の抗原結合部分
をさらに含む、請求項１から１９の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。 - 第３の抗原結合部分がＦａｂ分子である、請求項２０に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第３の抗原結合部分が第１の抗原結合部分と同一である、請求項２０又は２１に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第１及び第３の抗原結合部分が標的細胞抗原に特異的に結合し、第２の抗原結合部分が活性化Ｔ細胞抗原、特にＣＤ３、さらに特にＣＤ３イプシロンに特異的に結合する、請求項２０から２２の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- ｄ）安定な会合が可能な第１及び第２のサブユニットで構成されるＦｃドメイン
をさらに含む、請求項１から２３の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。 - 第１及び第２の抗原結合部分が、任意選択的にペプチドリンカーを介して、互いに融合されている、請求項１から２４の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第１及び第２の抗原結合部分がＦａｂ分子であり、第２の抗原結合部分が、Ｆａｂ重鎖のＣ末端で、第１の抗原結合部分のＦａｂ重鎖のＮ末端に融合されている、請求項１から２５の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第１及び第２の抗原結合部分がＦａｂ分子であり、第１の抗原結合部分が、Ｆａｂ重鎖のＣ末端で、第２の抗原結合部分のＦａｂ重鎖のＮ末端に融合されている、請求項１から２５の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第１及び第２の抗原結合部分がＦａｂ分子であり、第１の抗原結合部分のＦａｂ軽鎖及び第２の抗原結合部分のＦａｂ軽鎖が、任意選択的にペプチドリンカーを介して、互いに融合されている、請求項２６又は２７に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第１及び第２の抗原結合部分がＦａｂ分子であり、第２の抗原結合部分が、Ｆａｂ重鎖のＣ末端で、Ｆｃドメインの第１又は第２のサブユニットのＮ末端に融合されている、請求項２４に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第１及び第２の抗原結合部分がＦａｂ分子であり、第１の抗原結合部分が、Ｆａｂ重鎖のＣ末端で、Ｆｃドメインの第１又は第２のサブユニットのＮ末端に融合されている、請求項２４に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第１及び第２の抗原結合部分がＦａｂ分子であり、第１及び第２の抗原結合部分がそれぞれＦａｂ重鎖のＣ末端で、Ｆｃドメインのサブユニットのうちの１つのＮ末端に融合されている、請求項２４記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第３の抗原結合部分がＦａｂ分子であり、Ｆａｂ重鎖のＣ末端で、Ｆｃドメインの第１又は第２のサブユニットのＮ末端に融合されている、請求項２４、２９又は３０に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第１、第２及び第３の抗原結合部分がＦａｂ分子であり、第２及び第３の抗原結合部分がそれぞれＦａｂ重鎖のＣ末端で、Ｆｃドメインのサブユニットのうちの１つのＮ末端に融合されており、第１の抗原結合部分が、Ｆａｂ重鎖のＣ末端で、第２の抗原結合部分のＦａｂ重鎖のＮ末端に融合されている、請求項２４に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第１、第２及び第３の抗原結合部分がＦａｂ分子であり、第１及び第３の抗原結合部分がそれぞれＦａｂ重鎖のＣ末端で、Ｆｃドメインのサブユニットのうちの１つのＮ末端に融合されており、第２の抗原結合部分が、Ｆａｂ重鎖のＣ末端で、第１の抗原結合部分のＦａｂ重鎖のＮ末端に融合されている、請求項２４に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第１及び第３の抗原結合部分及びＦｃドメインが、免疫グロブリン分子、特にＩｇＧクラスの免疫グロブリンの一部である、請求項３４に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- ＦｃドメインがＩｇＧ、具体的にはＩｇＧ１又はＩｇＧ４のＦｃドメインである、請求項２４から３５の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- ＦｃドメインがヒトＦｃドメインである、請求項２４から３６の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Ｆｃドメインが、Ｆｃドメインの第１及び第２のサブユニットの会合を促進する修飾を含む、請求項２４から３７の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Ｆｃドメインの第１のサブユニットのＣＨ３ドメインにおいて、アミノ酸残基が、より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置き換えられており、それによって第２のサブユニットのＣＨ３ドメイン内の空洞に位置決め可能である、第１のサブユニットのＣＨ３ドメイン内の突起が生成され、Ｆｃドメインの第２のサブユニットのＣＨ３ドメインにおいて、アミノ酸残基が、より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置き換えられており、それによって第２のサブユニットのＣＨ３ドメイン内に空洞が生成され、その内部に第１のサブユニットのＣＨ３ドメイン内の突起が位置決め可能である、請求項３８に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- より大きな側鎖体積を有する前記アミノ酸残基が、アルギニン（Ｒ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、及びトリプトファン（Ｗ）からなる群から選択され、より小さな側鎖体積を有する前記アミノ酸残基が、アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、及びバリン（Ｖ）からなる群から選択される、請求項３９に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Ｆｃドメインの第１のサブユニットのＣＨ３ドメインにおいて、３６６位のスレオニン残基がトリプトファン残基で置き換えられており（Ｔ３６６Ｗ）、Ｆｃドメインの第２のサブユニットのＣＨ３ドメインにおいて、４０７位のチロシン残基がバリン残基で置き換えられており（Ｙ４０７Ｖ）、任意選択的にＦｃドメインの第２のサブユニットにおいて、さらに３６６位のスレオニン残基がセリン残基で置換されており（Ｔ３６６Ｓ）、３６８位のロイシン残基がアラニン残基（カバットＥＵインデックスによる番号付け）で置き換えられている（Ｌ３６８Ａ）、請求項３９又は４０に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Ｆｃドメインの第１のサブユニットにおいて、さらに３５４位のセリン残基がシステイン残基で置き換えられており（Ｓ３５４Ｃ）、又は３５６位のグルタミン酸残基がシステイン残基で置き換えられており（Ｅ３５６Ｃ）、Ｆｃドメインの第２のサブユニットにおいて、さらに３４９位のチロシン残基がシステイン残基（カバットＥＵインデックスによる番号付け）で置き換えられている（Ｙ３４９Ｃ）、請求項３９から４１の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Ｆｃドメインの第１のサブユニットがアミノ酸置換Ｓ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｗを含み、Ｆｃドメインの第２のサブユニットがアミノ酸置換Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖ（カバットＥＵインデックスによる番号付け）を含む、請求項３９から４２の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Ｆｃドメインが、天然型ＩｇＧ１ Ｆｃドメインと比較して、Ｆｃ受容体への結合親和性の低下及び／又はエフェクター機能の低下を呈する、請求項２４から４３の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Ｆｃドメインが、Ｆｃ受容体への結合及び／又はエフェクター機能を低下させる一又は複数のアミノ酸置換を含む、請求項２４から４４の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 前記一又は複数のアミノ酸置換が、Ｌ２３４、Ｌ２３５、及びＰ３２９（カバットＥＵインデックス番号付け）の群から選択される一又は複数の位置にある、請求項４５に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Ｆｃドメインの各サブユニットが、活性化Ｆｃ受容体への結合及び／又はエフェクター機能を低下させる３つのアミノ酸置換を含み、前記アミノ酸置換がＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇ（カバットＥＵインデックス番号付け）である、請求項２４から４６の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Ｆｃ受容体がＦｃγ受容体である、請求項４４から４７の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- エフェクター機能が抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）である、請求項４４から４８の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 請求項１から４９の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子をコードする一又は複数の単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項５０に記載のポリヌクレオチドを含む一又は複数のベクター、特に発現ベクター。
- 請求項５０に記載のポリヌクレオチド又は請求項５１に記載のベクターを含む宿主細胞。
- ａ）Ｔ細胞活性化二重特異性抗原結合分子の発現に適した条件下で請求項５２に記載の宿主細胞を培養する工程、及びｂ）任意選択的にＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子を回収する工程を含む、ｐ９５ＨＥＲ２及び活性化Ｔ細胞抗原に特異的に結合することができるＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子を生成する方法。
- 請求項５３に記載の方法によって生成されたＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 請求項１から４９又は５４の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- 請求項１から４９又は５４の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子又は請求項５５に記載の薬学的組成物を含む医薬。
- 治療を必要とする個体における疾患の治療における使用のための医薬であって、請求項１から４９又は５４の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子又は請求項５５に記載の薬学的組成物を含む医薬。
- 疾患ががんである、請求項５７に記載の医薬。
- 治療を必要とする個体における疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項１から４９又は５４の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子の使用。
- 前記疾患ががんである、請求項５９に記載の使用。
- 請求項１から４９又は５４の何れか一項に記載のＴ細胞活性化二重特異性抗原結合分子を含む、標的細胞の溶解を誘導するための医薬。
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