JP2019533441A - Cd3に対する二重特異性抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)第1の抗原に特異的に結合する第1の抗原結合部分;
(b)第2の抗原に特異的に結合する第2の抗原結合部分
を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子であって、第1の抗原はT細胞活性化抗原であり、第2の抗原はp95HER2であるか、又は第1の抗原はp95HER2であり、第2の抗原はT細胞活性化抗原であるT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を提供する。
(a)第1の抗原に特異的に結合する第1の抗原結合部分;
(b)第2の抗原に特異的に結合する第2の抗原結合部分
を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子であって、
第1の抗原は活性化T細胞抗原であり、第2の抗原はp95HER2であり、又は第1の抗原はp95HER2であり、第2の抗原は活性化T細胞抗原であり;
p95HER2に特異的に結合する抗原結合部分は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域、並びに配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域を含む、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子を提供する。
(a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
(b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL並びに定常ドメインCL及びCH1が互い置き換えられている第2のFab分子
を含み、
第1の抗原はp95HER2であり、第2の抗原はT細胞活性化抗原であり;
(a)の第1のFab分子は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域、並びに配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域を含む。
i)a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸は、独立してリジン(K)、アルギニン(R)若しくはヒスチジン(H)(カバットによる番号付け)によって置換されており、a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸若しくは213位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸(E)若しくはアスパラギン酸(D)(カバットEUインデックスによる番号付け)で置換されており;又は
ii)b)の第2のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸は、独立してリジン(K)、アルギニン(R)若しくはヒスチジン(H)(カバットによる番号付け)によって置換されており、b)の第2のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸又は213位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されている。
(a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
(b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVHが互いに置き換えられている第2のFab分子
を含み、
第1の抗原はp95HER2であり、第2の抗原はT細胞活性化抗原であり;
(a)の第1のFab分子は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域、並びに配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域を含み;
a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸は、独立してリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(カバットによる番号付け)により置換されており(好ましい一実施態様において、独立してリジン(K)又はアルギニン(R)による)、123位のアミノ酸は、独立してリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(カバットによる番号付け)により置換されており(好ましい一実施態様において、独立してリジン(K)又はアルギニン(R)による)、a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されており、213位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されている。
a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVH又は定常ドメインCL及びCH1が互いに置き換えられている第2のFab分子;
c)第1の抗原に特異的に結合する第3のFab分子;及び
d)安定に会合することができる第1及び第2のサブユニットで構成されるFcドメイン
を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を提供し、
第1の抗原はp95HER2であり、第2の抗原はT細胞活性化抗原、特にCD3、さらに特にCD3イプシロンであり;
c)の第3のFab分子はa)の第1のFab分子と同一であり;
(i)a)の第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、b)の第2のFab分子のFab重鎖のN末端に融合されており、b)の第2のFab分子及びc)の第3のFab分子はそれぞれ、Fab重鎖のC末端で、d)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合されている、又は
(ii)b)の第2のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、a)の第1のFab分子のFab重鎖のN末端に融合されており、a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子はそれぞれ、Fab重鎖のC末端で、d)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合されており;
a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域、並びに配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域を含む。
a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVH又は定常ドメインCL及びCH1が互いに置き換えられている第2のFab分子;
c)安定に会合することができる第1及び第2のサブユニットで構成されるFcドメイン
を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を提供し、
第1の抗原はp95HER2であり、第2の抗原はT細胞活性化抗原、特にCD3、さらに特にCD3イプシロンであり;
(i)a)の第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、b)の第2のFab分子のFab重鎖のN末端に融合されており、b)の第2のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、c)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合されている、又は
(ii)b)の第2のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、a)の第1のFab分子のFab重鎖のN末端に融合されており、a)の第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、c)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合されており、
(a)の第1のFab分子は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域、並びに配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域を含む。
a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVH又は定常ドメインCL及びCH1が互いに置き換えられている第2のFab分子;ならびび
c)安定に会合することができる第1及び第2のサブユニットで構成されるFcドメイン
を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を提供し、
(i)第1の抗原はp95HER2であり、第2の抗原はT細胞活性化抗原、特にCD3、さらに特にCD3イプシロンである;又は
(ii)第2の抗原はp95HER2であり、第1の抗原はT細胞活性化抗原、特にCD3、さらに特にCD3イプシロンであり;
a)の第1のFab分子及びb)の第2のFab分子はそれぞれ、Fab重鎖のC末端で、c)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合されており;
p95HER2に特異的に結合するFab分子は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域、並びに配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域を含む。
a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVHが互いに置き換えられている第2のFab分子;
c)第1の抗原に特異的に結合する第3のFab分子;並びに
d)安定に会合することができる第1及び第2のサブユニットで構成されるFcドメイン
を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を提供し、
第1の抗原はp95HER2であり、第2の抗原はT細胞活性化抗原、特にCD3、さらに特にCD3イプシロンであり;
c)の第3のFab分子はa)の第1のFab分子と同一であり;
a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸は、リジン(K)(カバットによる番号付け)によって置換されており、123位のアミノ酸は、リジン(K)又はアルギニン(R)(カバットによる番号付け)によって置換されており、a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸は、グルタミン酸(E)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されており、213位のアミノ酸は、グルタミン酸(E)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されており;
(i)a)の第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、b)の第2のFab分子のFab重鎖のN末端に融合されており、b)の第2のFab分子及びc)の第3のFab分子はそれぞれ、Fab重鎖のC末端で、d)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合されている、又は
(ii)b)の第2のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、a)の第1のFab分子のFab重鎖のN末端に融合されており、a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子はそれぞれ、Fab重鎖のC末端で、d)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合されており、
a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域、並びに配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域を含む。
a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVHが互いに置き換えられている第2のFab分子;
c)第1の抗原に特異的に結合する第3のFab分子;及び
d)安定に会合することができる第1及び第2のサブユニットで構成されるFcドメイン
を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を提供し、
第1の抗原はp95HER2であり、第2の抗原はT細胞活性化抗原、特にCD3、さらに特にCD3イプシロンであり;
c)の第3のFab分子はa)の第1のFab分子と同一であり;
a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸は、リジン(K)(カバットによる番号付け)によって置換されており、123位のアミノ酸は、アルギニン(R)(カバットによる番号付け)によって置換されており、a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸は、グルタミン酸(E)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されており、213位のアミノ酸は、グルタミン酸(E)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されており;
a)の第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、b)の第2のFab分子のFab重鎖のN末端に融合されており、b)の第2のFab分子及びc)の第3のFab分子はそれぞれ、Fab重鎖のC末端で、d)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合されており;
a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域、並びに配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域を含む。
a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVHが互いに置き換えられている第2のFab分子;
c)安定に会合することができる第1及び第2のサブユニットで構成されるFcドメイン
を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を提供し、
第1の抗原はp95HER2であり、第2の抗原はT細胞活性化抗原、特にCD3、さらに特にCD3イプシロンであり;
a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸は、リジン(K)(カバットによる番号付け)によって置換されており、123位のアミノ酸は、リジン(K)又はアルギニン(R)(カバットによる番号付け)によって置換されており、a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸は、グルタミン酸(E)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されており、213位のアミノ酸は、グルタミン酸(E)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されており;
(i)a)の第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、b)の第2のFab分子のFab重鎖のN末端に融合されており、b)の第2のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、c)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合されている、又は
(ii)b)の第2のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、a)の第1のFab分子のFab重鎖のN末端に融合されており、a)の第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、c)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合されており、
a)の第1のFab分子は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域、並びに配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域を含む。
a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVHが互いに置き換えられている第2のFab分子;及び
c)安定に会合することができる第1及び第2のサブユニットで構成されるFcドメイン
を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を提供し、
(i)第1の抗原はp95HER2であり、第2の抗原はT細胞活性化抗原、特にCD3、さらに特にCD3イプシロンである;又は
(ii)第2の抗原はp95HER2であり、第1の抗原はT細胞活性化抗原、特にCD3、さらに特にCD3イプシロンであり;
a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸は、リジン(K)(カバットによる番号付け)によって置換されており、123位のアミノ酸は、リジン(K)又はアルギニン(R)(カバットによる番号付け)によって置換されており、a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸は、グルタミン酸(E)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されており、213位のアミノ酸は、グルタミン酸(E)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されており;
a)の第1のFab分子及びb)の第2のFab分子がそれぞれ、Fab重鎖のC末端で、c)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合されており;
p95HER2に特異的に結合するFab分子は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域、並びに配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域を含む。
a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVH又は定常ドメインCL及びCH1が互いに置き換えられている第2のFab分子;
c)第1の抗原に特異的に結合する第3のFab分子;並びに
d)安定に結合することができる第1及び第2のサブユニットからなるFcドメイン
を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を提供し、
(i)第1の抗原はp95HER2であり、第2の抗原はCD3、特にCD3イプシロンであり;
(ii)a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子はそれぞれ、配列番号14の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号15の重鎖CDR2、配列番号16の重鎖CDR3、配列番号17の軽鎖CDR1、配列番号18の軽鎖CDR2及び配列番号19の軽鎖CDR3を含み、b)の第2のFab分子は、配列番号4の重鎖CDR1、配列番号5の重鎖CDR2、配列番号6の重鎖CDR3、配列番号8の軽鎖CDR1、配列番号9の軽鎖CDR2及び配列番号10の軽鎖CDR3を含み;
(iii)a)の第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、b)の第2のFab分子のFab重鎖のN末端に融合されており、b)の第2のFab分子及びc)の第3のFab分子はそれぞれ、Fab重鎖のC末端で、d)によるFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合されている。
以下で他に定義されない限り、用語は、当該技術分野において一般的に使用されるように、本明細書において使用される。本明細書において使用するとき、用語「抗原結合分子」とは、その最も広い意味において、抗原決定基に特異的に結合する分子を指す。抗原結合分子の例は、免疫グロブリン及びそれらの誘導体、例えばそれらの断片である。
画分X/Yの100倍
ここで、Xは、配列アラインメントプログラムALIGN−2により、AとBのそのプログラムのアラインメントにおいて同一であるとして一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、AのBに対するアミノ酸配列同一性%は、BのAに対するアミノ酸配列同一性%とは異なることは理解される。特に他には記述されない限り、本明細書において使用されるすべてのアミノ酸配列同一性%の値は、ALIGN−2コンピュータプログラムを使用して、直前の段落で記載したように得られる。
本発明は、特に改善された有効性及び安全性(例えば、心筋細胞などの正常細胞に対して腫瘍細胞の選択性に関して)、並びに改善された生産可能性に関し(例えば純度、収率に関して)、治療的用途に好ましい特性を有するT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を提供する。
本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、その中に含まれるFab分子に、特にそれらの結合アームの1つ(又は2を超える抗原結合Fab分子を含む分子の場合は1を超える)にVH/VL交換を有するFabベースの二重/多重特異性抗原結合分子の生成において生じ得る、マッチしない重鎖との軽鎖の誤対合(ベンスジョーンズ型副産物)を減少させる上で有効なアミノ酸置換を含み得る(またPCT国際公開第2015/150447号、特にその実施例を参照されたい。これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
(a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子
(b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVHが互いに置き換えられている第2のFab分子
を含み、
第1の抗原がT細胞活性化抗原であり、第2の抗原がp95HER2である、又は第1の抗原がp95HER2であり、第2の抗原がT細胞活性化抗原であり;
i)a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸は、正の電荷を有するアミノ酸によって置換されており(カバットによる番号付け)、a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸又は213位のアミノ酸は、負の電荷を有するアミノ酸によって置換されている(カバットEUインデックスによる番号付け);又は
ii)b)の第2のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸は、正の電荷を有するアミノ酸によって置換されており(カバットによる番号付け)、b)の第2のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸又は213位のアミノ酸は、負の電荷を有するアミノ酸によって置換されている(カバットEUインデックスによる番号付け)。
T細胞活性化二重特異性抗原結合分子の成分は、様々な立体配置で互いに融合され得る。例示的な立体配置を図1に示す。特定の実施態様では、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子に含まれる抗原結合部分は、Fab分子である。そのような実施態様では、第1、第2、第3の等の抗原結合部分は、本明細書においてそれぞれ第1、第2、第3の等のFab分子と呼ばれ得る。さらに、特定の実施態様では、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、安定な会合が可能な第1及び第2サブユニットで構成されるFcドメインを含む。
1つのそのような実施態様では、第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、第2のFab分子のFab重鎖のN末端に融合されている。特定のそのような実施態様では、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、第1及び第2のFab分子、第1及び第2のサブユニットで構成されるFcドメイン、並びに任意選択的に一又は複数のペプチドリンカーから本質的になり、第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、第2のFab分子のFab重鎖のN末端に融合されており、第2のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、Fcドメインの第1又は第2のサブユニットのN末端に融合されている。そのような立体配置を、図1G及び1Kに模式的に示す。任意選択的に、第1のFab分子のFab軽鎖及び第2のFab分子のFab軽鎖は、さらに互いに融合され得る。
1つのそのような実施態様では、第2のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、第1のFab分子のFab重鎖のN末端に融合されている。特定のそのような実施態様では、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、第1及び第2のFab分子、第1及び第2のサブユニットで構成されるFcドメイン、並びに任意選択的に一又は複数のペプチドリンカーから本質的になり、第2のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、第1のFab分子のFab重鎖のN末端に融合されており、第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、Fcドメインの第1又は第2のサブユニットのN末端に融合されている。そのような立体配置を、図1H及び1Lに模式的に示す。任意選択的に第1のFab分子のFab軽鎖及び第2のFab分子のFab軽鎖は、互いにさらに融合され得る。
特定の実施態様では、第2及び第3のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、Fcドメインのサブユニットの1つのN末端にそれぞれ融合されており、第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、第2のFab分子のFab重鎖のN末端に融合されている。特定のそのような実施態様では、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、第1、第2及び第3のFab分子、第1及び第2のサブユニットで構成されるFcドメイン、並びに任意選択的に一又は複数のペプチドリンカーから本質的になり、第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、第2のFab分子のFab重鎖のN末端に融合されており、第2のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、Fcドメインの第1のサブユニットのN末端に融合されており、第3のFab分子は、Fab重鎖のC末端で、Fcドメインの第2のサブユニットのN末端に融合されている。そのような立体配置を、図1B及び1E(第3のFab分子が従来のFab分子であり、好ましくは第1のFab分子と同一である、特定の実施態様)並びに図1I及び1M(第3のFab分子がクロスオーバーFab分子であり、好ましくは第2のFab分子と同一である、代替的な実施態様)に模式的に示す。第2及び第3のFab分子は、Fcドメインに直接又はペプチドリンカーを介して融合され得る。特定の実施態様では、第2及び第3のFab分子は、免疫グロブリンヒンジ領域を介してFcドメインにそれぞれ融合されている。特定の実施態様では、免疫グロブリンヒンジ領域はヒトIgG1ヒンジ領域であり、特にFcドメインはIgG1 Fcドメインである。任意選択的に、第1のFab分子のFab軽鎖及び第2のFab分子のFab軽鎖は、さらに互いに融合され得る。
T細胞活性化二重特異性抗原結合分子のFcドメインは、免疫グロブリン分子の重鎖ドメインを含む一対のポリペプチド鎖からなる。例えば、免疫グロブリンG(IgG)分子のFcドメインはダイマーであり、その各サブユニットはCH2及びCH3 IgG重鎖定常ドメインを含む。Fcドメインの2つのサブユニットは、互いに安定に結合することができる。一実施態様では、本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、1以下のFcドメインを含む。
本発明に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、Fcドメインの2つのサブユニットの1つ又は他方に融合され得る異なる抗原結合部分を含み、したがって、Fcドメインの2つのサブユニットは典型的には2つの非同一ポリペプチド鎖に含まれる。これらのポリペプチドの組換え共発現、及び続く二量体化は、2つのポリペプチドのいくつかの可能な組合せをもたらす。組換え生産におけるT細胞活性化二重特異性抗原結合分子の収率及び純度を改善するため、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子のFcドメインに、所望のポリペプチドの会合を促進する修飾を導入することは有利である。
Fcドメインは、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子に好ましい薬物動態特性を付与し、そのような特性には、標的組織における良好な蓄積に寄与する長い血清半減期、及び好ましい組織−血液分布比が含まれる。しかしながら、それは同時に、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子の好ましくない標的化、即ち、好ましい抗原保持細胞よりむしろ、Fc受容体を発現する細胞への標的化に繋がる。
さらに、Fc受容体シグナル伝達経路の同時活性化は、サイトカイン放出をもたらし、T細胞活性化特性及び抗原結合分子の長い半減期と組み合わせて、全身投与時にサイトカイン受容体の過度の活性化及び重度の副作用を生じ得る。T細胞以外の(Fc受容体を持つ)免疫細胞の活性化は、例えばNK細胞によるT細胞の破壊能によって、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子の有効性さえも低下させ得る。
したがって、特定の実施態様において、本発明によるT細胞活性化二重特異性抗原結合分子のFcドメインは、天然IgG1 Fcドメインと比較して、Fc受容体への結合親和性の低下及び/又はエフェクター機能の低下を呈する。そのような一実施態様では、Fcドメイン(又は前記Fcドメインを含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子)は、天然IgG1 Fcドメイン(又は天然IgG1 Fcドメインを含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子)と比較して、50%より低い、好ましくは20%より低い、より好ましくは10%より低い、及び最も好ましくは5%より低いFc受容体への結合親和性、及び/又は天然IgG1 Fcドメインドメイン(又は天然IgG1 Fcドメインを含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子)と比較して、50%より低い、好ましくは20%より低い、より好ましくは10%より低い、及び最も好ましくは5%より低いエフェクター機能を呈する。一実施態様では、Fcドメインドメイン(又は前記Fcドメインを含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子)は、Fc受容体に実質的に結合せず及び/又はエフェクター機能を誘導しない。特定の実施態様において、Fc受容体はFcγ受容体である。一実施態様において、Fc受容体はヒトFc受容体である。一実施態様において、Fc受容体は活性化Fc受容体である。特定の実施態様において、Fc受容体は、活性化ヒトFcγ受容体であり、より具体的には、ヒトFcγRIIIa、FcγRI又はFcγRIIa、最も具体的には、ヒトFcγRIIIaである。一実施態様では、エフェクター機能は、CDC、ADCC、ADCP及びサイトカイン分泌の群から選択される一又は複数である。特定の実施態様では、エフェクター機能はADCCである。一実施態様では、Fcドメインドメインは、天然のIgG1 Fcドメインドメインと比較して、新生Fc受容体(FcRn)に実質的に類似する結合親和性を呈する。Fcドメイン(又は前記Fcドメインを含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子)が約70%より高い、特に約80%より高い、より特に約90%より高い天然IgG1 Fcドメイン(又は天然IgG1 Fcドメインを含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子)のFcRnへの結合親和性を呈する場合、FcRnへの実質的に類似する結合が達成される。
本発明の抗原結合分子は二重特異性であり、すなわち2つの異なる抗原決定基に特異的に結合可能な少なくとも2つの抗原結合部分を含む。本発明の特定の実施態様により、抗原結合部分はFab分子である(すなわち、それぞれ可変及び定常ドメインを含む、重及び軽鎖から構成される抗原結合ドメイン)。一実施態様では、前記Fab分子はヒトである。別の実施態様では、前記Fab分子はヒト化されている。さらに別の実施態様では、前記Fab分子はヒト重及び軽鎖定常ドメインを含む。
本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、活性化T細胞抗原に特異的に結合する少なくとも1つの抗原結合部分、特にFab分子を含む(本明細書では、「活性化T細胞抗原結合部分、又は活性化T細胞抗原結合Fab分子」とも呼ばれる)。特定の実施態様では、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、活性化T細胞抗原に特異的に結合可能な1以下の抗原結合部分を含む。一実施態様では、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、活性化T細胞抗原への一価の結合を提供する。特定の実施態様では、活性化T細胞抗原を特異的に結合する抗原結合部分は、本明細書に記載のクロスオーバーFab分子、すなわち、Fab重鎖及び軽鎖の可変ドメインVH及びVL又は定常ドメインCH1及びCLが互いに交換されている/置き換えられているFab分子である。そのような実施態様では、標的細胞抗原を特異的に結合する抗原結合部分は、好ましくは従来のFab分子である。T細胞活性化二重特異性抗原結合分子に含まれる標的細胞抗原に特異的に結合する、1を超える抗原結合部分、特にFab分子がある実施態様では、好ましくは活性化T細胞抗原に特異的に結合する抗原結合部分は、クロスオーバーFab分子であり、標的細胞抗原に特異的に結合する抗原結合部分は、従来のFab分子である。
本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、p95HER2(標的細胞抗原)に特異的に結合する、少なくとも1つの抗原結合部分、特にFab分子を含む。特定の実施態様では、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、p95HER2に特異的に結合する、2つの抗原結合部分、特にFab分子を含む。特定のそのような実施態様では、それぞれのこれらの抗原結合部分は、同じ抗原決定基に特異的に結合する。さらにより特定の実施態様では、全てのこれらの抗原結合部分は同一である、すなわち、それらは本明細書に記載のCH1及びCLドメインにおける同じアミノ酸置換を含む同じアミノ酸配列を含む(もしあれば)。一実施態様では、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、p95HER2に特異的に結合する免疫グロブリン分子を含む。一実施態様では、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、p95HER2に特異的に結合する、2以下の抗原結合部分、特にFab分子を含む。
本発明はさらに、本明細書に記載されているT細胞活性化二重特異性抗原結合分子をコードする単離されたポリヌクレオチド又はその断片を提供する。いくつかの実施態様では、前記断片は抗原結合断片である。
本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、例えば、固相ペプチド合成(例えば、メリフィールド固相合成)又は組換え生産によって取得し得る。組換え生産のために、例えば上記のようなT細胞活性化二重特異性抗原結合分子(断片)をコードしている一又は複数のポリヌクレオチドを単離し、さらなるクローニング及び/又は宿主細胞における発現のために一又は複数のベクターに挿入する。そのようなポリヌクレオチドは、容易に単離され、一般的手順を使用して配列決定され得る。一実施態様では、本発明の一又は複数のポリヌクレオチドを含むベクター、好ましくは発現ベクターが提供される。当業者に周知の方法を使用して、適切な転写/翻訳コントロールシグナルと共にT細胞活性化二重特異性抗原結合分子(断片)のコード配列を含む発現ベクターを構築することができる。これらの方法には、インビトロ組換えDNA技術、合成技術、及びインビボ組換え/遺伝子組換えが含まれる。例えば、Maniatis等、MOLECULAR CLONING:A LABORATORY MANUAL、COLD Spring Harbor Laboratory、N.Y.(1989);及びAusubel等、CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY,GREENE Publishing Associates and Wiley Interscience、N.Y(1989)に記載の技術を参照されたい。発現ベクターは、プラスミド、ウイルスの一部であってよく、又は核酸断片であってよい。発現ベクターは、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子(断片)(つまり、コード化領域)をコードするポリヌクレオチドが、プロモーター及び/又は他の転写若しくは翻訳コントロールエレメントと作動可能に結合してクローニングされている発現カセットを含む。本明細書で使用されるとき、「コード化領域」は、アミノ酸に翻訳されるコドンからなる核酸の一部である。「停止コドン」(TAG、TGA又はTAA)は、アミノ酸に翻訳されないが、存在する場合、コード化領域の一部とされうる。一方、任意のフランキング配列、例えば、プロモーター、リボソーム結合部位、転写終結因子、イントロン、5’及び3’非翻訳領域などはコード化領域の一部ではない。二以上のコード化領域が、単一のポリヌクレオチドコンストラクト、例えば単一のベクターに存在してもよく、又は別個のポリヌクレオチドコンストラクト、例えば、別個の(異なる)ベクターに存在してもよい。さらに、任意のベクターが、単一のコード化領域又は二以上のコード化領域を含んでもよく、例えば、本発明のベクターは、タンパク質分解的切断を介して最終的なタンパク質に翻訳後又は同時翻訳的に分離される一又は複数のポリペプチドをコードし得る。さらに、本発明のベクター、ポリヌクレオチド又は核酸は、本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子(断片)又はその変異体若しくは誘導体をコードするポリヌクレオチドに融合された又は融合されていない異種コード化領域をコードしてもよい。異種コード化領域には、限定されないが、分泌シグナルペプチド又は異種機能ドメインなどの特別のエレメント又はモチーフが含まれる。作動可能に結合しているとは、遺伝子産物、例えばポリペプチドのためのコード化領域が、遺伝子産物の発現を調節配列の影響又はコントロール下に置くように一又は複数の調節配列と結合しているときである。2つのDNA断片(例えば、ポリペプチドコード化領域とそれに結合したプロモーター)は、プロモーター機能の誘導によって所望の遺伝子産物をコードするmRNAの転写がもたらされる場合、及び2つのDNA断片の間の連結の性質が、遺伝子産物の発現を指示する発現調節配列の能力に干渉しない又はDNA鋳型が転写される能力に干渉しない場合、「作動可能に結合」している。そのように、プロモーターが核酸の転写を有効にすることができる場合、プロモーター領域は、ポリペプチドをコードする核酸に作動可能に結合している。プロモーターは、所定の細胞においてのみDNAの実質的転写を指示する細胞特異的プロモーターでありうる。プロモーターに加えて、他の転写コントロールエレメント、例えば、エンハンサー、オペレーター、リプレッサー及び転写終結シグナルが、細胞特異的転写を指示するために、ポリヌクレオチドに作動可能に結合していてもよい。
本明細書で提供されるT細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、その物理的/化学的性質及び/又は生物活性について、当該技術分野で既知の様々なアッセイにより、同定され、スクリーニングされ、又は特徴付けされる。
Fc受容体又は標的抗原へのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子の親和性は、例えば、BIAcore機器(GE Healthcare)などの標準的な機器、及び組換え発現により得ることができるような受容体又は標的タンパク質を使用する表面プラズモン共鳴(SPR)によって決定することもできる。代わりに、異なる受容体又は標的抗原へのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子の結合は、特定の受容体又は標的抗原を発現する細胞株を使用して、例えばフローサイトメトリー(FACS)によって評価され得る。結合親和性を測定するための代表的及び例示的実施態様は、以下に記載されている。
本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子の生物活性は、実施例に記載のように様々なアッセイによって測定され得る。生物活性としては、例えば、T細胞の増殖の誘導、T細胞におけるシグナル伝達の誘導、T細胞における活性マーカーの発現の誘導、T細胞によるサイトカイン分泌の誘導、標的細胞、例えば腫瘍細胞の溶解の誘導、並びに腫瘍縮小の誘導及び/又は生存の改善が挙げられる。
さらなる態様では、本発明は、例えば、下記の治療方法の何れかで使用するための、本明細書で提供される何れかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を含む薬学的組成物を提供する。一実施態様では、薬学的組成物は、本明細書で提供される何れかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子と、薬学的に許容される担体とを含む。別の実施態様では、薬学的組成物は、本明細書で提供される何れかのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子と、例えば、下記に記載の少なくとも1つのさらなる治療剤とを含む。
本明細書において提供されるいずれのT細胞活性化二重特異性抗原結合分子も、治療法に使用され得る。本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、例えば、がんの治療において、免疫療法薬剤として使用され得る。
本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、治療上の一又は複数の他の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、少なくとも1つのさらなる治療剤と共投与されてもよい。用語「治療剤」は、そのような治療を必要とする個体の症候又は疾患を治療するために投与される任意の薬剤を包含する。そのようなさらなる治療剤は、治療される特定の症状に適切な任意の活性成分を含んでよく、好ましくは、それらは互いに有害な影響を与えない相補的な活性を有するものである。ある種の実施態様では、追加的治療剤は、免疫調節剤、細胞増殖抑制剤、細胞接着の阻害剤、細胞傷害性剤、細胞アポトーシスの活性化剤、又はアポトーシス誘導因子に対する細胞の感受性を増大させる薬剤である。特定の実施態様では、追加的治療剤は、抗がん剤、例えば微小管破壊因子、抗代謝剤、トポイソメラーゼ阻害剤、DNAインターカレーター、アルキル化剤、ホルモン療法、キナーゼ阻害剤、受容体アンタゴニスト、腫瘍細胞アポトーシスの活性化剤、又は抗血管新生剤である。
本発明の別の態様では、上記の障害の治療、予防及び/又は診断に有用な材料を含む製造品が提供される。製造品は、容器、並びに容器上の又は容器に付随している標識又は添付文書を含む。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、単独で又は別の組成物との組合せで症状の治療、予防及び/又は診断に有効な組成物を保持しており、滅菌アクセスポートを有してもよい(例えば、容器は、静脈内溶液バッグ、又は皮下注射針によって穿刺可能なストッパを有するバイアルであってもよい)。組成物における少なくとも1つの活性剤は、本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子である。標識又は添付文書は、組成物が、選択される状態を治療するために使用されることを示す。さらに、製造品は、(a)本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を含む組成物が含まれる第1の容器、及び(b)さらなる細胞傷害剤又は他の治療剤を含む組成物が含まれる第2の容器を含んでもよい。本発明のこの実施態様における製造品は、組成物が、特定の状態を治療するために使用し得ることを示す添付文書をさらに含んでもよい。代替的に又はさらに、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば、静菌性の注射用水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストローズ溶液を含む第2の(又は第3の)容器をさらに含んでもよい。さらに市販の及び使用者の観点から好ましい他の材料、例えば、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及び注射器を含んでもよい。
組換えDNA技術
Sambrook等、Molecular cloning:A laboratory manual;Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、New York、1989に記載されるような標準方法を使用して、DNAを操作した。分子生物系試薬は、製造業者の説明書に従って使用した。ヒト免疫グロブリンの軽鎖及び重鎖のヌクレオチド配列に関する全体的な情報は、Kabat, E.A.等、(1991)、Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、NIH刊行物番号91−3242に示されている。
DNA配列は、二本鎖配列決定法により決定した。
所望される遺伝子セグメントは、必要な場合に適切な鋳型を使用してPCRにより生成又は合成オリゴヌクレオチド及び自動化遺伝子合成によるPCR生成物からGeneart AG(Regensburg、Germany)により合成した。正確な遺伝子配列が利用可能でない場合は、オリゴヌクレオチドプライマーを、最も近いホモログ由来の配列に基づいて設計し、遺伝子を、適切な組織を起源とするRNAからRT−PCRによって単離した。単一の制限エンドヌクレアーゼ切断部位によって隣接された遺伝子セグメントを、標準クローニング/シーケンシングベクターにクローニングした。プラスミドDNAを、形質転換された細菌から精製し、濃度をUV分光法によって決定した。サブクローニングした遺伝子断片のDNA配列を、DNA配列決定によって確認した。遺伝子セグメントは、それぞれの発現ベクターにサブクローニングされるように適切な制限部位を用いて設計した。全てのコンストラクトは、真核細胞で分泌するためのタンパク質を標的とするリーダーペプチドをコードする5’端DNA配列を用いて設計した。
抗p95HER2/抗CD3 T細胞二重特異性(TCB)分子の調製
以下の分子は、本実施例で調製し;その概略図は図2に示す。
A.荷電修飾のある「2+1 IgG CrossFab、逆位」(CD3結合因子におけるVH/VL交換、p95HER2結合因子における荷電修飾)(図2A、配列番号22〜25)。
B.荷電修飾のない「2+1 IgG CrossFab、逆位」(CD3結合因子におけるCH1/CL交換)(図2B、配列番号26〜29)。
トランスフェクションのため、CHO−K1細胞を、eviMake培地(Evitria)中で無血清で懸濁培養した。5% CO2雰囲気を有するインキュベータ中37℃で7日間後、遠心分離による精製のために上清を回収し、滅菌濾過し(0.22μmフィルター)、4℃で維持した。培地中の分子の力価は、プロテインA−HPLC(表2)によって決定した。力価の算出は、二段階プロセスに基づき、pH8.0でのFc含有分子のプロテインAへの結合、及びpH2.5の溶出ステップでの放出を含む。分析に使用した両方のバッファーは、Tris(10mM)、グリシン(50mM)、及びNaCl(100mM)を含有し、それぞれpHを調整した(8及び2.5)。カラム本体は、POROS 20Aを詰めた内容積〜63μlを有するUpchurch2×20mmプレカラムであった。最初の較正の後、100μlの各試料を0.5ml/分の流速で注入した。0.67分後、pH2.5へのpHステップで試料を溶出した。定量は、280nmの吸光度の決定及び16から166mg/lのヒトIgG1の濃度範囲の標準曲線を使用する算出によって行った。
実施例で調製される分子Aは、以下でp95HER2 TCBと呼ばれる。
異なる標的細胞上でのp95HER2の発現レベル及びp95HER2陽性標的細胞へのp95HER2 TCBの結合
p95HER2をトランスフェクトしたMCA10A(MCF10A_p95Her2)及びHCC−1954におけるp95HER2の発現は、抗p95HER2 IgGクローン32H2を使用するフローサイトメトリーによって決定した(Parra-Palau等、Cancer Res 70、8537-46 (2010))。異なる標的細胞(p95HER2、HER2、両方又は空ベクターの何れかを発現するようにトランスフェクトしたMCF10A)のp95HER2又はHER2の発現を、抗HER2抗体を使用するウェスタンブロットによって決定した。p95HER2 TCBの、p95HER2、HER2、又は両方若しくは空ベクターの何れかを発現するようにトランスフェクトしたMCF10Aへの結合をフローサイトメトリーによって試験した。
MCF10Aトランスフェクタント及びHCC−1954の溶解並びにその後のp95HER2 TCBによって媒介されるT細胞活性化
標的細胞の溶解及びその後のp95HER2 TCBによって媒介されるT細胞活性化は、MCF10A_p95Her2、MCF10A_Her2、MCF10A_p95Her2−Her2及びMCF10A_ベクター並びにHCC−1954を使用して評価した。ヒトPBMCをエフェクターとして使用し、46〜48時間のp95HER2 TCB又は非標的コントロールTCBとのインキュベーションで、腫瘍溶解を検出した。簡潔に述べると、標的細胞を、StemPro Accutase又はトリプシン/EDTAの何れかによって回収し、洗浄し、平底96ウェルプレートに播種した。細胞は終夜置き、接着させた。末梢血単核細胞(PBMC)は、リッチリンパ球調製物(バフィーコート)又は健常ヒトドナーから得た新鮮なヘパリン添加血液のHistopaque密度遠心によって調製した。新鮮血は、滅菌PBSで希釈し、Histopaque勾配又はFicoll−Paqueに重ねた。遠心分離後(450×g又は400×g、30分間、室温、ブレーキ無し)、PBMC含有界面相の上の血漿を捨て、PBMCを新しいファルコンチューブに移した後、PBSで満たした。混合物を遠心分離し(400×g 5分間又は350×g 10分間、室温、ブレーキ有り)、上清を捨て、PBMCペレットを滅菌PBSで2回洗浄した。生じたPBMC集団を計数し、さらなる使用まで(24時間を超えない)、37℃、5%CO2の細胞インキュベータ内で、10% FCS及び1% L−アラニル−L−グルタミン(Biochrom、K0302)を含有するRPMI1640培地中で保存した。腫瘍溶解アッセイのため、p95HER2 TCB又はコントロールTCBを指示した濃度で添加した(1pM〜100nMの範囲、三重)。PBMCを、最終E:T比10:1で標的細胞に添加した。腫瘍細胞溶解は、37℃、5%CO2での46〜48時間のインキュベーション後、アポトーシス/ネクローシス細胞により細胞上清に放出されたLDHの定量によって評価した(LDH検出キット、Roche Applied Science、#11 644 793 001又はCytoTox 96 Non−Radioactive Cytotoxicity Assay、Promega、#G1780)。標的細胞の最大溶解(=100%)は、標的細胞の1% Triton X−100とのインキュベーションによって達成した。最小溶解(=0%)は、二重特異性コンストラクト無しでエフェクター細胞と共インキュベートした標的細胞を指す。腫瘍細胞溶解時に生じるT細胞活性化の評価のため、PBMCを丸底96ウェルプレートに移し、400×gで4分間遠心分離し、0.1%BSAを含有するPBSで洗浄した。CD8(APCCy7抗ヒトCD8、Biolegend ♯301016)、CD4(FITC抗ヒトCD4、Biolegend ♯300506)、CD69(BV421抗ヒトCD69、Biolegend ♯310930)及びCD25(PECy7抗ヒトCD25、Biolegend ♯302612)の表面染色は、供給業者の指示に従って実施した。細胞は0.1%BSAを含有する150μl/ウェルのPBSで2回洗浄し、2%PFAを使用して固定した。試料は、BD FACS CantoIIを使用して分析した。
HER2 TCBと比較した、p95HER2 TCBによって誘導される心筋細胞の溶解及びその後のT細胞活性化
p95HER2 TCB及びHER2 TCB(配列番号24、31、32及び33;p95HER2 TCBと類似の構造)の心筋細胞及びMCF10Aトランスフェクタントへの結合を、両TCBの標的としてこれらの細胞型を使用する機能活性アッセイの前に決定した(図10)。p95HER2 TCB又はHER2 TCBによって媒介される、Jurkat NFATにおけるCD3シグナル伝達の誘導(図11)並びにMCF10A_p95Her2細胞と比較した心筋細胞の溶解(図12)及びその後のT細胞活性化(図13)を調べた。
p95HER2 TCB特徴付けのためのインビトロ及びインビボPDX(患者由来異種移植片)モデル
本試験に使用したヒト乳房腫瘍は、Vall d’Hebron University Hospital(スペイン)での外科的切除からのものであり、研究機関のガイドラインに従って得た。Vall d’Hebron Hospitalの機関審査委員会(IRB)は、ヘルシンキ宣言に従って、この研究の許可を提供した。腫瘍分子研究の実施のための文書でのインフォームドコンセントを、組織を提供した全ての患者から得た。乳がんPDXのため、患者試料の断片をマウスの4つの脂肪パッドに移植した。17β−エストラジオール(1μM)(Sigma−Aldrich)及びBaytrilを飲料水に添加した。NOD.CB17−Prkdcscid(NOD/SCID)マウスは、チャールズリバーラボラトリーズ(Paris、France)から購入した。PDXに由来する細胞培養物の構築のため、腫瘍を切除し、外科用メスで可能な最小のピースにカットし、コラゲナーゼIA(Sigma−Aldrich、#C9891−1G)と30分間インキュベートし、洗浄し、DMEM:F−12、10%FBS、4mmol/L L−グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン(#P4333−Gibco)、10mM HEPES(Santa Cruz Biotechnology、#sc−286961)及び1.75μg/mlアンホテリシンB(Gibco、#15240062)中に6時間再懸濁した。次いで、夾雑するマウス線維芽細胞に関して、上皮細胞の増殖を促進するため、培地を注意して除き、ペニシリン/ストレプトマイシン、10mM HEPES及び1.75μg/mlアンホテリシンBを含む、10%FBS補足−Mammocultヒト培地(StemCell Technologies、#5620)に1週間変更した。p95HER2陽性及び陰性PDXに由来する細胞は、インビトロでのp95HER2 TCB媒介性溶解のための標的として使用した。簡潔に述べると、標的細胞はPBMC(E:T 10:1)及びp95HER2 TCBと、加湿したインキュベータ中、37℃、5%CO2で、48時間インキュベートした。LDH放出は、CytoTox 96 Non−Radioactive Cytotoxicity Assay (Promega、#G1780)によって決定した。アッセイの45分前に、20μlの溶解溶液を最大放出コントロールに添加した。45分後、各96ウェルプレートを420×gで5分間遠心分離し、50μlの各上清を新しい96ウェルプレートに移した。50μlのCytoTox Reagentを各ウェルに添加し、プレートは光から覆って室温で30分間インキュベートした。次いで、50μlの停止液を添加し、490nmで吸光度を測定した。培地のバックグラウンドは各測定値から引いた。細胞傷害性の割合は以下のように算出した:%細胞傷害性=(実験吸光度−エフェクター自然吸光度−標的自然吸光度)/(標的最大吸光度−標的自然吸光度)。p95HER2 TCB、PDX173のインビボ試験のため、腫瘍をNOD.Cg−Prkdcscid Il2rgtm1WjI/SzJマウス(Charles River Laboratories、Paris、France)において先に記載されたように移植した。腫瘍が平均サイズ150〜200mm3に達すると、NSGマウスに、200μlの1×PBSに再懸濁した10×106個のPBMCを腹腔内に注射した。腫瘍異種移植片は週3回ノギスによって測定し、腫瘍体積は、式:(長さ×幅2)×(pi/6)を使用して決定した。体重は週2回モニターした。インビボ試験の終わりに、腫瘍を計量し、次いで切除した。単一細胞懸濁液を生成するため、腫瘍を小さなピースにカットし、5mlのRPMI培地中50μlのコラゲナーゼ(100mg/ml)及びDNAse 50μl(2mg/ml)を含有する50mlチューブに移した。これを37℃で1時間インキュベートした。混合物を100μ細胞濾過器で濾過し、次いで、400×gで5分間遠心分離した。次いで、赤血球溶解を実施し、PBSによる洗浄後、細胞をPBS、2.5mM EDTA、1%BSA及び5%ウマ血清中に再懸濁した。20分後、試料を遠心分離し、細胞は以下の抗体混合物と45分間インキュベートした:huCD45−PE、クローンHI30(♯304008);msCD45AF488、クローン30−F11(♯103122);huCD3Percpcy5.5、クローンUCHT1(♯300430);CD8 PE−Cy7、クローンSK1(♯344712);CD4BV421,クローン OKT4(#317434);全て1:300希釈で使用した(全てBiolegend製)。PBSによる洗浄後、試料をLSR Fortessa(BD Bioscience)で取得した。データはFlowJoソフトウェアで分析した。
p95HER2を発現する細胞の異種移植片及び患者由来異種移植片(PDX)の増殖におけるp95HER2 TCBの効果
材料及び方法
細胞株
MCF7は、ATCC−LGC Standardから得て、ダルベッコ最小必須培地:10%ウシ胎仔血清(FBS)#10270−106(Gibco−Life Technologies)及び1% L−グルタミン(#M11−004(PAA Laboratories−GE Healthcare、Pasching、Austria)を補足したF12(DMEM:F12)(1:1)#21331−046(Gibco−Life Technologies、Rockville、MD、USA)内で、37℃及び5%CO2で維持した。MCF7 TetOn−p95HER2細胞株は、pInducer−p95HER2のレンチウイルス伝達によって生成した。簡潔に述べると、p95HER2の配列をInvitrogenのpENTR1A Dual Selection ベクターに、BglII/BamHI(5’)及びNotI(3’)制限部位を使用してクローニングし、エントリーベクターとして使用して、配列をデスティネーションベクターpInducer20−Neo−Luc(#44012,Addgene)に、GateWay LR反応を使用して導入した。ポリクローナル集団を選択し、200μg/mlのジェネテシンで維持した。p95HER2及びshp21のMCF7二重TetOn又はp95HER2及びsh−nt細胞株を、前もってpTRIPz−shp21又はpTRIPz−エンプティーベクターによって生成したMCF7 TetOn−p95HER2のレンチウイルス伝達によって生成した。簡潔に述べると、p21 mRNA(NM_000389)を標的化する短いヘアピン配列を、XhoI及びMluI制限酵素を使用して、Open Biosystems−Thermo Scientific(RHS4430−200281172クローンV3LHS−322234)のpGIPZ CDKN1A shRNAから除去し、標準的なクローニング技術を使用してpTRIPzベクター(Open Biosystems,Thermo Scientific)の同じ部位に挿入した。ポリクローナル集団を、1μg/mlのピューロマイシンで少なくとも48時間選択し、二重耐性集団を200μg/mlのジェネテシン及び1μg/mlのピューロマイシンで維持した。
増殖は細胞計数によって分析した。簡潔に述べると、ウェル当たり1×105個の細胞を6ウェルプレートに播種した。指示した時間:0(10時間を時間0として数えた)、24時間、48時間、72時間及び144時間で、細胞をトリプシン−EDTAによって剥離し、生細胞をトリパンブルー色素排除法によって決定し、ノイバウエル計算盤上で計数した。
NSGマウスに3×106個のMCF7 Tet−On−p95HER2 sh−p21細胞を同所に注射した。腫瘍が200mm3に達すると、動物に健常ドナーから得た1×107個のPBMCを注射した。48時間後、動物は2.5mg/kgのp95HER2 TCB(i.v.)による2週間に1回の処置を開始した。動物は、飲料水中のドキシサイクリン(1g/L)の存在下で維持した。
PDXを確立するために使用したヒト腫瘍は、Vall d’Hebron University Hospital(スペイン)での生検又は外科的切除からのものであり、研究機関のガイドラインに従って得た。Vall d’Hebron Hospitalの機関審査委員会(IRB)は、この研究の許可を与えた。腫瘍分子研究の実施のための文書でのインフォームドコンセントを、組織を提供した全ての患者から得た。
インビボ試験の終わりに、腫瘍を計量し、次いで切除した。単一細胞懸濁液を生成するため、腫瘍を小さなピースにカットし、5mlのRPMI培地中50μlのコラゲナーゼ(100mg/ml)及びDNAse 50μl(2mg/ml)を含有する50mlチューブに移した。これを37℃で1時間インキュベートした。混合物を100μm細胞濾過器で濾過し、次いで、400gで5分間遠心分離した。次いで、赤血球溶解を実施し、1×PBSによる洗浄後、細胞を1×PBS、2.5mM EDTA、1%BSA及び5%ウマ血清中に再懸濁した。20分後、試料を遠心分離し、細胞は以下の抗体混合物と45分間インキュベートした:huCD45−PE、クローンHI30、(♯304008);msCD45AF488、クローン30−F11(♯103122);huCD3Percpcy5.5、クローンUCHT1(♯300430);CD8 PE−Cy7、クローンSK1(♯344712);CD4BV421、クローン OKT4(#317434);全て1:300希釈で使用した(全てBiolegend製)。1×PBSによる洗浄後、試料をLSR Fortessa(BD Bioscience)で取得した。データはFlowJoソフトウェアで分析した。
腫瘍試料は、4%ホルムアルデヒド(#2529311315、Panreac)で固定し、次いでパラフィン包埋した。染色は、製造業者の指示書に従って、Dako Autostainer Plus machine(Dako)で5μmパラフィンカットに実施した。抗体:抗CD8(ウサギモノクローナル)クローンSP57(#5937248001、Ventana、Roche)。認定病理学者は、腫瘍試料中のCD8の割合を定量した。抗ヒトサイトケラチン(モノクローナルマウス)、クローンAE1/AE3(#M3515、Dako)。
図17は、p95HER2を発現する細胞の異種移植片の増殖へのp95HER2 TCBの効果を示す。
MCF7細胞は、ドキシサイクリン誘導性プロモーターの制御下でp95HER2によって、及び独立したドキシサイクリン誘導性プロモーターの制御下で非標的化shRNA(sh−NT)又はp21標的化shRNA(sh−p21)によって安定に形質導入した(図17A)。先に示されたように(Angelini等、Cancer Res 73、450-8 (2013))、制御MCF7細胞でのp95HER2の発現は、がん遺伝子誘導性老化、したがって、細胞増殖の阻害(図17B、sh−NT +Dox)及び重大な形態変化(図17C、sh−NT +Dox)をもたらす。p21の発現低下により老化を克服する(図17B、sh−p21;図17C、shp21)。
図18Aは、免疫組織化学によるp95HER2の発現の分析を示す。指示したPDX由来の試料を、先に記載されたように特異的抗p95HER2抗体によって染色した(ParraPalau等、Cancer Res 70、8537-46 (2010))。
サイトケラチンのレベル(処置後の腫瘍における乳房腫瘍細胞のマーカー)(図18F及び18G)は、腫瘍体積(図18B)又は腫瘍重量(図18D)の測定が、p95HER2 TCBにおける残りの病変が腫瘍細胞を大きく欠くため、p95HER2 TCBの抗腫瘍効果の過小評価をもたらすことを示す(図18F及びG)。
HER2 TCBと比較した、p95HER2 TCBによって誘導される、MCF10Aトランスフェクタントの溶解及びその後のT細胞活性化
p95HER2 TCBによって媒介される標的細胞の溶解及びその後のT細胞の活性化は、本質的に先の実施例に記載のように、MCF10A_p95Her2、MCF10A_Her2、MCF10A_p95Her2−Her2及びMCF10A_ベクタートランスフェクタント並びにMCF7細胞を使用して評価した。ヒトPBMCをエフェクターとして使用し、腫瘍溶解は、p95HER−TCB又はHER2 TCBとのインキュベーションの46〜48時間で検出した。MCF10A細胞及びMCF7細胞は漸増濃度のHER2 TCB(図19A)又はp95HER2 TCB(図19B)と、及び10:1の比でPBMCとインキュベートした。48時間後、上清を回収し、LDH放出によって溶解物を測定した。MCF10A−ベクター細胞による実験由来のPBMCを回収し、huCD45/CD8/CD4/CD69/CD25を染色し、フローサイトメトリーによって分析した(図19C)。
HER2又はHER2(M611A)を発現するMCF10A細胞へのp95HER2 TCBの結合
p95HER2を発現する細胞への結合の明らかな嗜好性にもかかわらず、p95HER2 TCBはHER2を発現する細胞にも結合する(図5B)。この残存する結合は、全長受容体との相互作用又は代わりにHER2を過剰発現する細胞におけるp95HER2の低レベルの発現により得る。p95HER2は、メチオニン611をコードするAUGコドンからの翻訳の選択的開始によってHER2をコードするmRNAから合成されるため(Pedersen等、(2009) Mol Cell Biol 29、3319-3331)、本発明者らは611位にメチオニンからアラニンへの変異(M611A)を有するcDNAコンストラクトを発現するMCF10A細胞へのp95HER2−TCBの結合を分析した。結果は、p95HER2−TCBのHER2を過剰発現する細胞への結合が、主にメチオニン611からの翻訳の選択的開始によって合成された低レベルのp95HER2の生成によることをはっきりと示した(図20A及びB)。この結果は、p95HER2 TCBの特異性をハイライトする。
Claims (63)
- (a)第1の抗原に特異的に結合する第1の抗原結合部分;
(b)第2の抗原に特異的に結合する第2の抗原結合部分
を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子であって、
第1の抗原は活性化T細胞抗原であり、第2の抗原はp95HER2であり、又は第1の抗原はp95HER2であり、第2の抗原は活性化T細胞抗原であり;
p95HER2に特異的に結合する抗原結合部分は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域、並びに配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域を含む、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子。 - p95HER2に特異的に結合する抗原結合部分が、配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1及び/又は第2の抗原結合部分がFab分子である、請求項1又は2に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第2の抗原結合部分が、第2の抗原に特異的に結合するFab分子であり、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVH又は定常ドメインCL及びCH1が互いに置き換えられている、請求項1から3の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1の抗原がp95HER2であり、第2の抗原が活性化T細胞抗原である、請求項1から4の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 活性化T細胞抗原が、CD3、特にCD3イプシロンである、請求項1から5の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 活性化T細胞抗原に特異的に結合する抗原結合部分が、配列番号4の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号5の重鎖CDR2、配列番号6の重鎖CDR3、配列番号8の軽鎖CDR1、配列番号9の軽鎖CDR2及び配列番号10の軽鎖CDR3を含む、請求項1から6の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 活性化T細胞抗原に特異的に結合する抗原結合部分が、配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から7の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- (a)の第1の抗原結合部分が、第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子であり、(b)の第2の抗原結合部分が、第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であり、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVHが互いに置き換えられており、
i)a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸は、独立してリジン(K)、アルギニン(R)若しくはヒスチジン(H)(カバットによる番号付け)によって置換されており、a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸若しくは213位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸(E)若しくはアスパラギン酸(D)(カバットEUインデックスによる番号付け)で置換されており;又は
ii)b)の第2のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸は、独立してリジン(K)、アルギニン(R)若しくはヒスチジン(H)(カバットによる番号付け)によって置換されており、b)の第2のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸若しくは213位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸(E)若しくはアスパラギン酸(D)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されている、請求項1から8の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。 - a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸は、独立してリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(カバットによる番号付け)によって置換されており、a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸又は213位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されている、請求項9に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸は、独立してリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(カバットによる番号付け)によって置換されており、a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(カバットEUインデックスによる番号付け)で置換されている、請求項9又は10に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸は、独立してリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(カバットによる番号付け)によって置換されており、123位のアミノ酸は、独立してリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(カバットによる番号付け)によって置換されており、a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されており、213位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されている、請求項9から11の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸は、リジン(K)(カバットによる番号付け)によって置換されており、123位のアミノ酸は、アルギニン(R)(カバットによる番号付け)によって置換されており、a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸は、グルタミン酸(E)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されており、213位のアミノ酸は、グルタミン酸(E)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されている、請求項9から12の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸は、リジン(K)(カバットによる番号付け)によって置換されており、123位のアミノ酸は、リジン(K)(カバットによる番号付け)によって置換されており、a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸は、グルタミン酸(E)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されており、213位のアミノ酸は、グルタミン酸(E)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されている、請求項9から12の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- b)の第2のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸は、独立してリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(カバットによる番号付け)によって置換されており、b)の第2のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸又は213位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸(E)又はアルギン酸(D)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されている、請求項9に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- b)の第2のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸は、独立してリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(カバットによる番号付け)によって置換されており、b)の第2のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸(E)又はアルギン酸(D)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されている、請求項9又は15に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- b)の第2のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸は、独立してリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(カバットによる番号付け)によって置換されており、123位のアミノ酸は、独立してリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(カバットによる番号付け)によって置換されており、b)の第2のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されており、213位のアミノ酸は、独立してグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されている、請求項9、15及び16の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- b)の第2のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸は、リジン(K)(カバットによる番号付け)によって置換されており、123位のアミノ酸は、アルギニン(R)(カバットによる番号付け)によって置換されており、b)の第2のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸は、グルタミン酸(E)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されており、213位のアミノ酸は、グルタミン酸(E)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されている、請求項9及び15から17の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- b)の第2のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸は、リジン(K)(カバットによる番号付け)によって置換されており、123位のアミノ酸は、リジン(K)(カバットによる番号付け)によって置換されており、b)の第2のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸は、グルタミン酸(E)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されており、213位のアミノ酸は、グルタミン酸(E)(カバットEUインデックスによる番号付け)によって置換されている、請求項9及び15から17の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- c)第1の抗原に特異的に結合する第3の抗原結合部分
をさらに含む、請求項1から19の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。 - 第3の抗原結合部分がFab分子である、請求項20に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第3の抗原結合部分が第1の抗原結合部分と同一である、請求項20又は21に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1及び第3の抗原結合部分が標的細胞抗原に特異的に結合し、第2の抗原結合部分が活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに特にCD3イプシロンに特異的に結合する、請求項20から22の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- d)安定な会合が可能な第1及び第2のサブユニットで構成されるFcドメイン
をさらに含む、請求項1から23の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。 - 第1及び第2の抗原結合部分が、任意選択的にペプチドリンカーを介して、互いに融合されている、請求項1から24の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1及び第2の抗原結合部分がFab分子であり、第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端で、第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合されている、請求項1から25の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1及び第2の抗原結合部分がFab分子であり、第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端で、第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合されている、請求項1から25の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1及び第2の抗原結合部分がFab分子であり、第1の抗原結合部分のFab軽鎖及び第2の抗原結合部分のFab軽鎖が、任意選択的にペプチドリンカーを介して、互いに融合されている、請求項26又は27に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1及び第2の抗原結合部分がFab分子であり、第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端で、Fcドメインの第1又は第2のサブユニットのN末端に融合されている、請求項24に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1及び第2の抗原結合部分がFab分子であり、第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端で、Fcドメインの第1又は第2のサブユニットのN末端に融合されている、請求項24に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1及び第2の抗原結合部分がFab分子であり、第1及び第2の抗原結合部分がそれぞれFab重鎖のC末端で、Fcドメインのサブユニットのうちの1つのN末端に融合されている、請求項24記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第3の抗原結合部分がFab分子であり、Fab重鎖のC末端で、Fcドメインの第1又は第2のサブユニットのN末端に融合されている、請求項24、29又は30に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1、第2及び第3の抗原結合部分がFab分子であり、第2及び第3の抗原結合部分がそれぞれFab重鎖のC末端で、Fcドメインのサブユニットのうちの1つのN末端に融合されており、第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端で、第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合されている、請求項24に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1、第2及び第3の抗原結合部分がFab分子であり、第1及び第3の抗原結合部分がそれぞれFab重鎖のC末端で、Fcドメインのサブユニットのうちの1つのN末端に融合されており、第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端で、第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合されている、請求項24に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1及び第3の抗原結合部分及びFcドメインが、免疫グロブリン分子、特にIgGクラスの免疫グロブリンの一部である、請求項34に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- FcドメインがIgG、具体的にはIgG1又はIgG4のFcドメインである、請求項24から35の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- FcドメインがヒトFcドメインである、請求項24から36の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Fcドメインが、Fcドメインの第1及び第2のサブユニットの会合を促進する修飾を含む、請求項24から37の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Fcドメインの第1のサブユニットのCH3ドメインにおいて、アミノ酸残基が、より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置き換えられており、それによって第2のサブユニットのCH3ドメイン内の空洞に位置決め可能である、第1のサブユニットのCH3ドメイン内の突起が生成され、Fcドメインの第2のサブユニットのCH3ドメインにおいて、アミノ酸残基が、より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置き換えられており、それによって第2のサブユニットのCH3ドメイン内に空洞が生成され、その内部に第1のサブユニットのCH3ドメイン内の突起が位置決め可能である、請求項38に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- より大きな側鎖体積を有する前記アミノ酸残基が、アルギニン(R)、フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、及びトリプトファン(W)からなる群から選択され、より小さな側鎖体積を有する前記アミノ酸残基が、アラニン(A)、セリン(S)、スレオニン(T)、及びバリン(V)からなる群から選択される、請求項39に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Fcドメインの第1のサブユニットのCH3ドメインにおいて、366位のスレオニン残基がトリプトファン残基で置き換えられており(T366W)、Fcドメインの第2のサブユニットのCH3ドメインにおいて、407位のチロシン残基がバリン残基で置き換えられており(Y407V)、任意選択的にFcドメインの第2のサブユニットにおいて、さらに366位のスレオニン残基がセリン残基で置換されており(T366S)、368位のロイシン残基がアラニン残基(カバットEUインデックスによる番号付け)で置き換えられている(L368A)、請求項39又は40に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Fcドメインの第1のサブユニットにおいて、さらに354位のセリン残基がシステイン残基で置き換えられており(S354C)、又は356位のグルタミン酸残基がシステイン残基で置き換えられており(E356C)、Fcドメインの第2のサブユニットにおいて、さらに349位のチロシン残基がシステイン残基(カバットEUインデックスによる番号付け)で置き換えられている(Y349C)、請求項39から41の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Fcドメインの第1のサブユニットがアミノ酸置換S354C及びT366Wを含み、Fcドメインの第2のサブユニットがアミノ酸置換Y349C、T366S、L368A及びY407V(カバットEUインデックスによる番号付け)を含む、請求項39から42の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Fcドメインが、天然型IgG1 Fcドメインと比較して、Fc受容体への結合親和性の低下及び/又はエフェクター機能の低下を呈する、請求項24から43の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Fcドメインが、Fc受容体への結合及び/又はエフェクター機能を低下させる一又は複数のアミノ酸置換を含む、請求項24から44の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 前記一又は複数のアミノ酸置換が、L234、L235、及びP329(カバットEUインデックス番号付け)の群から選択される一又は複数の位置にある、請求項45に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Fcドメインの各サブユニットが、活性化Fc受容体への結合及び/又はエフェクター機能を低下させる3つのアミノ酸置換を含み、前記アミノ酸置換がL234A、L235A及びP329G(カバットEUインデックス番号付け)である、請求項24から46の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Fc受容体がFcγ受容体である、請求項44から47の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- エフェクター機能が抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)である、請求項44から48の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1から49の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子をコードする一又は複数の単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項50に記載のポリヌクレオチドを含む一又は複数のベクター、特に発現ベクター。
- 請求項50に記載のポリヌクレオチド又は請求項51に記載のベクターを含む宿主細胞。
- a)T細胞活性化二重特異性抗原結合分子の発現に適した条件下で請求項52に記載の宿主細胞を培養する工程、及びb)任意選択的にT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を回収する工程を含む、p95HER2及び活性化T細胞抗原に特異的に結合することができるT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を生成する方法。
- 請求項53に記載の方法によって生成されたT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1から49又は54の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1から49又は54の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子又は請求項55に記載の薬学的組成物。
- それを必要とする個体における疾患の治療における使用のための、請求項1から49又は54の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子又は請求項55に記載の薬学的組成物。
- 疾患ががんである、請求項57に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子又は薬学的組成物。
- それを必要とする個体における疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項1から49又は54の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子の使用。
- 薬学的に許容される形態の請求項1から49又は54の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を含む治療有効量の組成物を個体に投与することを含む、前記個体の疾患を治療する方法。
- 前記疾患ががんである、請求項59に記載の使用又は請求項60に記載の方法。
- T細胞の存在下で、標的細胞を請求項1から49又は54の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子と接触させることを含む、標的細胞の溶解を誘導するための方法。
- 上記に記載される発明。
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