JP2017214425A - 蛍光性化合物とコンジュゲートさせたリガンドによる炎症性疾患の蛍光イメージング - Google Patents
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Abstract
【課題】近赤外蛍光プローブとして有用な化合物を提供すること【解決手段】本開示は、近赤外蛍光プローブとして有用であるところの化合物であって、i)標的受容体タンパク質に結合するプテロイルリガンド、ii)色素分子、およびiii)アミノ酸、またはその誘導体を含むリンカー分子を含んでいる化合物に関する。本開示により、さらに、当該化合物を使用した炎症性疾患をイメージングする方法を記載している。本開示は、炎症性疾患の処置方法、ならびにこの処置方法における使用のための組成物および化合物に関する。【選択図】図1A
Description
関連出願
本特許出願は、2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/791,921号;2013年8月26日に出願された米国特許出願第14/010,098号;2013年8月26日に出願されたPCT国際特許出願第PCT/US13/56629号および2013年10月4日に出願された米国特許出願第14/046,916号の優先権の利益を主張する。前述の出願の各々の内容は、その全体が本開示に参考として援用される。
技術分野
本開示は、炎症性疾患の処置方法、ならびにこの処置方法における使用のための組成物および化合物に関する。本開示は、色素とコンジュゲートさせたプテリン誘導体リガンドを、炎症性疾患の標的化イメージングのために使用する方法を提供する。アミノ酸連結基を用いたプテリン誘導体リガンドと色素とのコンジュゲーションにより、該化合物の特異性および検出が増大する。コンジュゲート化合物の診断用イメージングにおける使用を伴うコンジュゲート化合物を用いた炎症性疾患の処置方法が想定される。
本特許出願は、2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/791,921号;2013年8月26日に出願された米国特許出願第14/010,098号;2013年8月26日に出願されたPCT国際特許出願第PCT/US13/56629号および2013年10月4日に出願された米国特許出願第14/046,916号の優先権の利益を主張する。前述の出願の各々の内容は、その全体が本開示に参考として援用される。
技術分野
本開示は、炎症性疾患の処置方法、ならびにこの処置方法における使用のための組成物および化合物に関する。本開示は、色素とコンジュゲートさせたプテリン誘導体リガンドを、炎症性疾患の標的化イメージングのために使用する方法を提供する。アミノ酸連結基を用いたプテリン誘導体リガンドと色素とのコンジュゲーションにより、該化合物の特異性および検出が増大する。コンジュゲート化合物の診断用イメージングにおける使用を伴うコンジュゲート化合物を用いた炎症性疾患の処置方法が想定される。
背景
慢性炎症性疾患は、毎日、何百万人もの人に影響を与えている。患者は炎症性疾患の処置を受けるが結果はさまざまであり、多くは、一生の間に局所領域の疾患または全身性疾患が再発する。この10年間での免疫学分野における大きな進歩にもかかわらず、この分野には、例えば、有効で好ましくは非外科的様式での疾患(1つまたは複数)の標的特異的同定による患者クオリティオブライフの改善などの超えるべきハードルが存在している。
慢性炎症性疾患は、毎日、何百万人もの人に影響を与えている。患者は炎症性疾患の処置を受けるが結果はさまざまであり、多くは、一生の間に局所領域の疾患または全身性疾患が再発する。この10年間での免疫学分野における大きな進歩にもかかわらず、この分野には、例えば、有効で好ましくは非外科的様式での疾患(1つまたは複数)の標的特異的同定による患者クオリティオブライフの改善などの超えるべきハードルが存在している。
免疫機構は、通常、外来病原体に対して一連の防御をもたらすが、免疫応答自体が疾患の進行に関与する場合が多くある。自身の免疫応答によって引き起こされる、または悪化する疾患は、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、狼瘡エリテマトーデス、乾癬、肺線維症、および関節リウマチ、ならびに免疫応答が発病に寄与している疾患、例えば、アテローム性動脈硬化、炎症性疾患、骨髄炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、および移植片対宿主病(GVHD)(多くの場合、器官移植片拒絶をもたらす)である。さらなる例示的な疾患状態としては、線維筋痛症、変形性関節症、サルコイドーシス、全身性硬化症、シェーグレン症候群、皮膚の炎症(例えば、乾癬)、糸球体腎炎、増殖性網膜症、再狭窄および慢性炎症が挙げられる。
活性化された炎症細胞、例えばマクロファージは、一部の場合において疾患の病態生理に寄与し得る。活性化された炎症細胞は、外来病原体を、細胞内で加水分解的および酸化的攻撃によって該病原体の分解をもたらすことにより、非特異的に貪食して死滅させ得る。分解タンパク質由来のペプチドは炎症細胞表面上にディスプレイされ得、ここでT細胞によって認識され得、B細胞表面上の抗体と直接相互作用してT細胞およびB細胞の活性化、さらには免疫応答の刺激をもたらし得る。炎症性疾患状態と関連したものであり得る炎症細胞型としては、マクロファージ、単球および前駆細胞、例えば内皮前駆細胞が挙げられる。
葉酸受容体(FR)は、ビタミンである葉酸に高い親和性(<1nM)で結合する38KDaのGPIアンカー型タンパク質である。受容体結合後、速やかなエンドサイトーシ
スによって、このビタミンが細胞内に送達され、低pHのエンドソーム区画で結合解除される。重要なことに、葉酸に小分子、タンパク質およびさらにはリポソームを共有結合でコンジュゲーションしても、葉酸受容体に結合するビタミン自体の能力は変化せず、したがって、葉酸−薬物コンジュゲートは、受容体媒介性エンドサイトーシスによって容易に細胞内に入ることができる。
スによって、このビタミンが細胞内に送達され、低pHのエンドソーム区画で結合解除される。重要なことに、葉酸に小分子、タンパク質およびさらにはリポソームを共有結合でコンジュゲーションしても、葉酸受容体に結合するビタミン自体の能力は変化せず、したがって、葉酸−薬物コンジュゲートは、受容体媒介性エンドサイトーシスによって容易に細胞内に入ることができる。
ほとんどの細胞では、必要な葉酸を獲得するために非関連の還元型葉酸キャリア(RFC)が使用されるため、葉酸受容体の発現は少数の細胞型に限定される。腎臓と胎盤を除いて、正常組織で発現されるFRのレベルは低いか、または検出不可能である。葉酸は、そのコグネイト受容体(主なアイソフォーム:FR−α、FR−β、FR−γおよびFR−δ)に、高い親和性(Kd<0.5nM)および特異性で結合する。FR−αは全悪性細胞型の80%(例えば、卵巣、肺、乳房、腎臓)において過剰発現され、FR−βは、活性化マクロファージの特殊なサブセットおよび一部の特定の血液系悪性腫瘍において発現され、標的化治療薬およびイメージングペイロードの送達に利用される主要な2つのFRアイソフォームを構成している。また、FR−βは、葉酸受容体の非上皮系アイソフォームであり、活性化された(が休止していない)滑液マクロファージ上に発現されることも報告されている。
葉酸標的化型の単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)イメージング剤(EC20)が、最近、Mary Jo Turkら(Arthritis & Rheumatism,第46巻,第7号,2002年7月,第1947〜1955頁)により、活性化マクロファージ上での高親和性の葉酸受容体ベータ(FR−β)の過剰発現が、アジュバント誘導性関節炎(AIA)を有するラットの炎症部位にイメージング剤を選択的に標的化するために利用できるかどうかを調べるために評価された。かかる放射性イメージング剤を用いた前臨床試験では、インビボでの関節組織のイメージングの重要性が強調された。その結果により、関節リウマチなどの炎症過程における活性化マクロファージの関与のアッセイにも有用であり得ることが示唆されている。ごく最近、同じ放射性イメージング剤(EC20)が、Wilfredo Ayalo Lopezら(The Journal of Nuclear Medicine,第51巻,第5号,2010年5月,第768〜774頁)により、心臓疾患の早期検出のための、アポリポタンパク質E(apoliprotein)ノックアウトマウスにおけるオートラジオグラフィーによるアテローム性動脈硬化のイメージングに使用された。しかしながら、現在使用されている一部の放射性イメージング剤は、容易に入手可能でなく高価であるか、モデル設計が困難であるか、受容体系イメージングに対する感度が欠如している場合があり得るか、または望ましくない半減期または比較的短い緩和時間を有するものである場合があり得る。
さらなる研究(Chrystal M Paulosら,Arthritis Research & Therapy,2006,8:R77)では、葉酸連結放射性医薬品は関節に濃縮され、ガンマシンチグラフィによってかかる組織の可視化が可能になることが示されている。葉酸連結薬物を用いた活性化マクロファージの選択的除去は、他の組織に対する毒性をほとんど伴わずに関節リウマチを処置するために利用することができよう。
また、以前に、別の炎症性疾患である全身性エリテマトーデス(SLE)の免疫療法処置の試験が行なわれ、ここでは、活性化マクロファージを既知の葉酸連結ハプテンコンジュゲートを用いて標的とした(Bindu Vargheseら,Molecular Pharmaceutics,4(5):679−85 2007)。
また、EC−20は、BALB/cマウスを黄色ブドウ球菌に感染させた後の細菌感染
巣のガンマシンチグラフィにより、感染性疾患部位に蓄積されたFR+マクロファージを検出するためにも使用されている。
巣のガンマシンチグラフィにより、感染性疾患部位に蓄積されたFR+マクロファージを検出するためにも使用されている。
また、EC20は、診療室でRA患者のRA関節を評価するためにも使用されている(Assessment of disease activity in rheumatoid arthritis using a novel folate targeted radiopharmaceutical Folatescan.Matteson EL,Lowe VJ,Prendergast FG,Crowson CS,Moder KG,Morgenstern DE,Messmann RA,Low PS.Clin Exp Rheumatol.2009 Mar−Apr;27(2):253−9)。
SPECTスキャンは安価であるが、SPECTスキャンで得られる画像の解像度はPETスキャンと比べると低い。したがって、多くの葉酸標的化PETイメージング剤(例えば、いくつかのフッ素−18標識薬剤)が前臨床段階で評価されている。しかしながら、PETイメージングに使用される放射性核種は、長い半減期[例えば、86Y(t1/2
約14.7時間)、64Cu(t1/2 約12.7時間)および66Ga(t1/2 約9.49時間)]のため潜在的線量測定の問題、または短い半減期[例えば、11C(t1/2 約22分間)、13N(t1/2 約10分)および15O(t1/2 約2分)]のため
オンサイト作製の必要性のいずれかを有するものであり得る。したがって、放射性イメージングには大きな欠点がある。
約14.7時間)、64Cu(t1/2 約12.7時間)および66Ga(t1/2 約9.49時間)]のため潜在的線量測定の問題、または短い半減期[例えば、11C(t1/2 約22分間)、13N(t1/2 約10分)および15O(t1/2 約2分)]のため
オンサイト作製の必要性のいずれかを有するものであり得る。したがって、放射性イメージングには大きな欠点がある。
放射性イメージング剤はDNAを損傷し、これはがんに至ることがあり得るため、反復用量の放射性イメージング剤の使用は、治療に対する応答をモニターする場合は望ましくない。放射性イメージング剤の別の不都合点は、患者は、放射性イメージング剤が全身から除去されるまで病院に留まらなければならないことである。さらに、放射性イメージング剤は高価であり得、オンサイト作製が必要とされることがあり得、放射性核種の半減期のため保存することができない場合があり得る。したがって、より良好で安全な検出様式の開発の高い医学的需要が存在している。これに関して、光学的イメージングでは放射性イメージングよりも多くの利点、例えば、合成の容易性、高い純度、保存時の長期安定性、調製時の安定性、ならびに合成および精製のための合理的な手順がもたらされる。さらに、光学的イメージング剤は臨床使用において安全である。
慣用的な蛍光手法では可視光スペクトル(約400〜600nm)のプローブが使用される。かかる波長は、組織中のコラーゲンによる比較的高レベルの非特異的バックグラウンド干渉を伴うため、炎症性疾患のイメージングには最適でない。したがって、このような慣用的な化合物の信号対ノイズ比は低い。さらに、生物学的発色団、特にヘモグロビンによる可視光の吸収により、蛍光画像の浸透の浸透深度が数ミリメートルに制限される。したがって、組織内の数ミリメートルより奥に埋もれた疾患部位は、多くの場合、検出されないままとなる。
ヘモグロビンによる可視光スペクトル(<600nm)の光吸収と、水および脂質によるIR範囲(>900nm)の光吸収の組合せにより、組織の吸収係数が最小であるおよそ650〜900nmの光学的イメージング域がもたらされる。可視範囲で光を放射する色素の好適な代替案は、近赤外(NIR)範囲で使用できる色素を開発することであり得る。それは、近赤外領域の光では自家蛍光がほとんど誘導されず、ずっとより効率的に組織に透過するからである。近IR蛍光技術の別の利点は、散乱強度は波長の逆数の4乗に比例するため、励起源からの散乱光によるバックグラウンドが大きく低減されることである。低バックグラウンド蛍光は高感度検出に必要である。さらに、生物学的組織内の近IR領域(650nm〜900nm)の光学的透明域により、NIR蛍光は、生体成分全体
への光の伝達が必要とされるインビボイメージングおよび細胞成分検出の応用に有益な技術となる。
への光の伝達が必要とされるインビボイメージングおよび細胞成分検出の応用に有益な技術となる。
深部組織のイメージングのためにNIR範囲の光を使用することは可視スペクトルの光に対して好ましいが、当該技術分野で現在使用されているNIRイメージング色素はいくつかの難題および不都合点を有する。このようなものとしては、光退色に対する感受性、不充分な化学安定性、多くの生理学的分子と同じ範囲に含まれる吸収スペクトルおよび発光スペクトル(高いバックグラウンドシグナルおよび自家蛍光がもたらされる)が挙げられる。さらに、ほとんどのNIR色素は、特に、リガンドとアミンリンカーとのコンジュゲーションにより多くの不要な副生成物がもたらされるため合成時に安定でない。したがって、リガンド−標的化NIRイメージング剤を臨床に採用することは高価となり得る。このため、現在使用されている炎症性疾患の処置のためのNIR蛍光プローブを用いたイメージング方法は、いくつかの欠点を有する、例えば、深部組織のイメージングに有効でない(表面から>5mm);哺乳動物組織における蛍光シグナルの定量に有効でない、および生産コストにおいて有効でなく、前臨床から臨床への移行期間が長くなる。
近赤外スペクトルの範囲で蛍光を発する光学的イメージング剤の使用は進歩している。また、これまでの進歩には、関節リウマチなどの炎症性疾患を決定するために約650〜約1000nmのNIR蛍光スペクトルの範囲の非標的化色素を最適な造影剤として使用することも包含されている。これには、心血管診断試験および肝機能試験における有効性が知られたインドトリカルボシアニドの類型のシアニン色素(インドシアニングリーン(ICG)など)を使用することが包含されていた。非標的化蛍光色素は一部の組織に受動的に蓄積されることが示されているが、得られる組織対バックグラウンド比は多くの場合、不充分であり、炎症部位と健常組織の境界を画定することが困難な場合があり得る。
NIR蛍光の現在の研究により、炎症性疾患の標的化イメージングのための新たなアプローチがもたらされている。プロテアーゼ活性化NIRFプローブは、インビボで、関節のコラーゲン誘導性関節炎の存在のイメージング能について、特定の切断部位を標的化し、蛍光活性化をもたらすことにより試験されている(Andreas Wunderら,Arthritis & Rheumatism,50(8):2459−2465(2004))。さらに、最近開発されたNIR2−葉酸コンジュゲートが関節炎のインビボイメージングについて、炎症細胞内の活性化マクロファージ上の大量の葉酸受容体を標的化することにより試験された(Wei−Tsung Chenら,Arthritis Research & Therapy,7(2):R310−R317(2005))。
しかしながら、代替的な葉酸誘導体をリガンドとして含み、より良好で明確な色素を作製するためのリンカーを有するNIR蛍光色素−リンカー−リガンドコンジュゲートは、炎症性疾患組織の標的化に関して検討されていない。
したがって、依然として、炎症性疾患状態を特異的に標的化するために使用され得、イメージングにインビボで使用するための安定性と輝度が増大した代替的な葉酸誘導体系色素物質の使用の必要性が存在している。
したがって、依然として、炎症性疾患状態を特異的に標的化するために使用され得、イメージングにインビボで使用するための安定性と輝度が増大した代替的な葉酸誘導体系色素物質の使用の必要性が存在している。
Mary Jo Turkら Arthritis & Rheumatism,第46巻,第7号,2002年7月,第1947〜1955頁
Wilfredo Ayalo Lopezら The Journal of Nuclear Medicine,第51巻,第5号,2010年5月,第768〜774頁
Chrystal M Paulosら,Arthritis Research & Therapy,2006,8:R77
Bindu Vargheseら,Molecular Pharmaceutics,4(5):679−85 2007
Assessment of disease activity in rheumatoid arthritis using a novel folate targeted radiopharmaceutical Folatescan.Matteson EL,Lowe VJ,Prendergast FG,Crowson CS,Moder KG,Morgenstern DE,Messmann RA,Low PS.Clin Exp Rheumatol.2009 Mar−Apr;27(2):253−9
Andreas Wunderら,Arthritis & Rheumatism,50(8):2459−2465(2004)
Wei−Tsung Chenら,Arthritis Research & Therapy,7(2):R310−R317(2005)
本開示の簡単な概要
本開示は、炎症組織およびリンパ節の標的化イメージングに使用される化合物とコンジュゲートさせる有効量のアミノ酸連結基を使用することにより炎症性疾患を処置するための方法を提供する。
本開示は、炎症組織およびリンパ節の標的化イメージングに使用される化合物とコンジュゲートさせる有効量のアミノ酸連結基を使用することにより炎症性疾患を処置するための方法を提供する。
本発明の一実施形態において、本開示は、炎症性疾患のイメージング方法であって:a)かかる方法を必要とする患者に、炎症細胞に結合することができ、式:
(式中、Xはアミノ酸またはその誘導体であり、Yは、近赤外(NIR)範囲に蛍光の励起および発光のスペクトルを有する色素であり、該化合物は該色素の蛍光を維持または増強するものである)を有する有効量の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは同位体を投与する工程;ならびにb)該患者の身体の該化合物が吸収された炎症性疾患領域の蛍光イメージング工程を含む方法に関する。該化合物のアミノ酸は、チロシン、システイン、リシン、チロシンの誘導体、システインの誘導体およびリシンの誘導体からなる群より選択され得る。特別な一実施形態では、該アミノ酸化合物がチロシンであり、より特別な一実施形態では、該アミノ酸化合物が:
ならびにそのラセミ混合物からなる群より選択されるチロシンの誘導体である。
さらに、該化合物の色素Yは、式:
式中、X’は独立して、O、S、NおよびCからなる群より選択され、R’は独立して、CH2およびCH2CH2からなる群より選択される。特別な実施形態において、色素Yは、LS288、IR800、SP054、S0121、KODAK、IRD28、S2076、S0456およびその誘導体からなる群より選択される。より特別な一実施形態では、色素YがS0456である。
イメージング対象の炎症性疾患は、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、肺線維症およびアテローム性動脈硬化を含む群から選択され得る。
該化合物の投与は、簡便に使用される任意の経路によるものであり得る。例えば、炎症性疾患に罹患した身体部分への、静脈内(I.V.)注射、腹腔内(I.P.)注射、経口投与(adminstration)などによるものであり得る。投与経路は経表面、経腸または非経口であり得ることが想定される。本発明の第2の実施形態において、本開示により、炎症性疾患のイメージング方法であって、かかる方法を必要とする患者に、式
:
(式中、W、X、Y、Zは各々、H、Na、K+またはNH4 +である)
を有する有効量の化合物を投与すること、および
該化合物が炎症細胞に結合した該患者の身体の炎症性疾患領域の蛍光イメージング
を含む方法を提供する。
:
を有する有効量の化合物を投与すること、および
該化合物が炎症細胞に結合した該患者の身体の炎症性疾患領域の蛍光イメージング
を含む方法を提供する。
この第2の実施形態について、この方法によるイメージング対象の炎症性疾患は、例えば、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、肺線維症およびアテローム性動脈硬化であり得る。
例示的な実施形態において、該化合物の投与は炎症性疾患に罹患した身体部分への、静脈内(I.V.)注射、腹腔内(I.P.)注射、経口投与によるものであり得る。特別な実施形態において、該化合物の有効量は約1ng/kg〜約1mg/kg、より特別な実施形態では1μg/kg〜約500μg/kgであり得、特別な一実施形態において、該化合物の有効量は約100μg/kg〜約400μg/kgである。
本開示の詳細な説明
したがって、本出願人らは、炎症細胞媒介性疾患状態を処置するために、潜在的に炎症細胞の機能を改変し得る葉酸連結化合物を用いた。
したがって、本出願人らは、炎症細胞媒介性疾患状態を処置するために、潜在的に炎症細胞の機能を改変し得る葉酸連結化合物を用いた。
別の実施形態において、患者は、多発性硬化症、狼瘡エリテマトーデス、乾癬および他の皮膚の炎症、肺線維症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、炎症性病変、骨髄炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、器官移植片拒絶、線維筋痛症、変形性関節症、サルコイドーシス、全身性硬化症、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、増殖性網膜症、再狭窄および慢性炎症からなる群より選択される疾患状態に苦しんでいる患者であり得る。
式中、W、X、Y、Zは各々、H、NaまたはNH4 +である。
本開示は、炎症性疾患、例えば、多発性硬化症、狼瘡エリテマトーデス、乾癬、肺線維症、および関節リウマチ/コラーゲン誘導性関節炎(CIA)ならびに免疫応答が病因に寄与している疾患、例えば、アテローム性動脈硬化、炎症性疾患、骨髄炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病(GVHD)、線維筋痛症、変形性関節症、サルコイドーシス、全身性硬化症、シェーグレン症候群、皮膚の炎症(例えば、乾癬)、糸球体腎炎、増殖性網膜症、再狭窄および慢性炎症の、近赤外色素のプテロイル化合物によるイメージング方法を提供し、該近赤外色素は安定であり、赤外範囲で蛍光を発し、標的組織内に深
く浸透して、葉酸受容体を発現している組織領域の特異的で明確な同定をもたらすものである。より具体的には、プテロイル化合物は近赤外色素にアミノ酸リンカーを介して連結され得る。さらにより具体的には、アミノ酸リンカーがチロシンまたはチロシンの誘導体である場合、該色素の蛍光強度が維持されるか、またはさらには増強されることがわかった。
く浸透して、葉酸受容体を発現している組織領域の特異的で明確な同定をもたらすものである。より具体的には、プテロイル化合物は近赤外色素にアミノ酸リンカーを介して連結され得る。さらにより具体的には、アミノ酸リンカーがチロシンまたはチロシンの誘導体である場合、該色素の蛍光強度が維持されるか、またはさらには増強されることがわかった。
好ましい実施形態では、本発明において、かかるプテロイル化合物は、例えば活性化マクロファージ上の葉酸受容体に特異的に結合することが示された。活性化マクロファージは、一部の場合において疾患の病態生理に寄与し得る。活性化マクロファージは、細胞内の外来病原体を、加水分解的および酸化的攻撃によって該病原体の分解をもたらすことにより、非特異的に貪食して死滅させ得る。分解タンパク質由来のペプチドは炎症細胞表面上にディスプレイされ得、ここでT細胞によって認識され得、B細胞表面上の抗体と直接相互作用してT細胞およびB細胞の活性化、さらには免疫応答の刺激をもたらし得る。炎症性疾患状態と関連したものであり得る他の炎症細胞型としては、単球および前駆細胞、例えば内皮前駆細胞が挙げられる。かかる疾患状態は、かかる疾患状態に苦しんでいる患者に、一般式
(式中、Xはアミノ酸またはその誘導体であり、Yは、近赤外(NIR)範囲に蛍光の励起および発光のスペクトルを有する色素であり、該化合物は該色素の蛍光を維持または増強するものである)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは同位体を含む有効量の組成物を投与することによりイメージングされ得る。かかるコンジュゲートは、炎症に苦しんでいる患者に投与した場合、コンジュゲートされた色素を炎症細胞集団に集中させて該細胞集団と会合させる作用をする。炎症細胞集団の消失または脱活性化は、処置対象の疾患状態に特徴的な症状を停止または低減させるように作用する。炎症性の病状のイメージングは、有効量の該化合物の局所投与によって、例えば、励起光が照射される身体部分(例えば、腔内)への直接注射による投与によって行なわれる。コンジュゲートの投与は、典型的には疾患状態の症状が低減または解消されるまで継続される。
さらに、蛍光強度は、FRアイソフォームに葉酸とともに標的化させた他の近赤外色素で以前に観察されている強度よりも大きい。この強度の増大により、モニタリング対象の組織由来の生物学的試料のより狭い領域(例えば、より狭い炎症罹患領域)の標的化および明確な同定が可能になる。また、本開示の化合物およびイメージング方法の強度の増大により、投与される色素の用量/量はより少なくなり得るが依然として有意義な成果が得られるという付加的な利点が得られる。したがって、本開示の化合物を用いた炎症性疾患のイメージング方法により、より経済的なイメージング手法がもたらされる。さらに、慣用的なイメージング用化合物と比べて低用量の本開示の化合物では、身体への外来物質の投与に付随する毒性および他の副作用が最小限になるという付加的な利点(advantaged)が存在する。
さらに、炎症に罹患した組織の特定により、より早期で、より正確で、より有効な付随
疾患の診断、イメージングおよび特定がもたらされる。このような利点は各々、処置対象の患者のよりよい臨床転帰と正に相関している。
疾患の診断、イメージングおよび特定がもたらされる。このような利点は各々、処置対象の患者のよりよい臨床転帰と正に相関している。
具体的な実験において、リンカーとしてのリシンの使用により近赤外蛍光の損失がもたらされることがわかった。しかしながら、チロシンおよびチロシン誘導体に加え、システインまたはシステイン誘導体を有する近赤外色素のプテロイル化合物もまた有用であり得ることが想定される。さらに、また、該色素へのプテロイル部分もしくは葉酸部分の直接連結またはアミンリンカーを介したプテロイル酸または葉酸への該色素の連結によっても該化合物からの蛍光の強度の低下がもたらされるが、プテロイル(標的化部分)と近赤外色素(蛍光発生部分)間の連結部分としてのチロシンまたはチロシン誘導体の存在が該コンジュゲート化合物の蛍光を維持または増強するのに有益であることが想定される。本開示のチロシン系化合物は、S0456と化合するのに、余分なアミンリンカーを必要とせず、さらにチロシンのフェノール部分によるコンジュゲーションにより蛍光の増強がもたらされるため、余分なアミンリンカーは必要でない。
該化合物は、蛍光媒介性分子断層撮影イメージングシステム、例えば、深部組織での近赤外蛍光活性化を検出するために設計されたものとともに使用され得る。該化合物は分子特異性および組織特異性をもたらし、高い蛍光コントラスト、より明確な蛍光シグナルをもたらし、バックグラウンド自家蛍光を低減させて、インビボでの疾患組織(例えば、がんまたは炎症性疾患)の改善された早期の検出および分子標的評価を可能にする。該化合物は、深部組織の3次元イメージング、標的化手術、および生物学的試料中の標的細胞型の量を定量するための方法に使用され得る。
コンジュゲート化合物
一態様において、本開示は、式:式(I):
を含む化合物に関する。
式中:
Xはアミノ酸またはその誘導体であり、
Yは、近赤外範囲に蛍光の励起および発光のスペクトルを有する色素であり、前記化合物はYの蛍光を維持または増強する。
一部の実施形態では、該アミノ酸またはアミノ酸誘導体により、非修飾色素分子の電子スペクトルと比べて電子放出スペクトル、電子吸収スペクトルまたは電子放出スペクトル
と電子吸収スペクトルの両方のシフトが誘導される。好適には、電子スペクトルのシフトは深色性シフト(すなわち、長波長/低い周波数へのシフト)であり、このシフトにより、近赤外(NIR)スペクトル域での該化合物の検出の改善および/またはバックグラウンドシグナル、自家蛍光、可視化対象領域周辺の組織による干渉の量の低減が補助される。より具体的には、この電子スペクトルのシフトは、特に、6員環に組み込まれる電気陰性原子を含むNIR色素で観察される。したがって、一部の特定の実施形態では、該アミノ酸またはアミノ酸(X)誘導体は、電子リッチな部分、例えば酸素、イオウまたは窒素などを含むものである。かかるアミノ酸の非限定的な例としては、システイン、メチオニン、トレオニン、セリン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギンおよびグルタミンまたはそれらの誘導体が挙げられ得る。
と電子吸収スペクトルの両方のシフトが誘導される。好適には、電子スペクトルのシフトは深色性シフト(すなわち、長波長/低い周波数へのシフト)であり、このシフトにより、近赤外(NIR)スペクトル域での該化合物の検出の改善および/またはバックグラウンドシグナル、自家蛍光、可視化対象領域周辺の組織による干渉の量の低減が補助される。より具体的には、この電子スペクトルのシフトは、特に、6員環に組み込まれる電気陰性原子を含むNIR色素で観察される。したがって、一部の特定の実施形態では、該アミノ酸またはアミノ酸(X)誘導体は、電子リッチな部分、例えば酸素、イオウまたは窒素などを含むものである。かかるアミノ酸の非限定的な例としては、システイン、メチオニン、トレオニン、セリン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギンおよびグルタミンまたはそれらの誘導体が挙げられ得る。
具体的な好ましい実施形態では、本開示は、Tyrが:
ならびにそれらのラセミ混合物および誘導体からなる群より選択される式Iの化合物を提供する。
好適には、本明細書に開示した化合物は、約650nm〜1000nmの近赤外領域、例えば、好ましくはおよそ800nmに最大光吸収波長を有するものである。
具体的な好ましい実施形態では、本明細書に開示した化合物は、該化合物を特定の細胞型または組織型に標的化させるのに有効であり、かつ標的化対象の該細胞または組織のイメージングを可能にするリガンド(L)を含むものである。Lはプテロイル部分または葉酸部分のいずれかであることが好ましく、Lはプテロイル部分であることがより好ましい。しかしながら、当業者が、該化合物を目的の特定の細胞表面タンパク質または受容体タンパク質に標的化させるために他のいくつかのリガンドLを使用し得ることが想定される。具体的で好ましい実施形態では、該リガンドはプテロイル:
を含むものである。
化合物の合成
本明細書に開示した化合物は、文献で知られた慣用的な方法を用いて作製され得る。例えば、色素化合物を既報のとおりに合成したものを参照されたい。
しかしながら、具体的な好ましい実施形態では、本開示により、本明細書に記載の化合物(すなわち、式Iの化合物)(式
(式中、W、X、Y、Zは各々、H、NaまたはNH4 +である)
を含む)を有する化合物を作製するためのより効率的な合成方法を提供し、該化合物は、以下のスキームI、II、およびIIIの各々に概要を示した一般スキームに従って調製され得る。
を含む)を有する化合物を作製するためのより効率的な合成方法を提供し、該化合物は、以下のスキームI、II、およびIIIの各々に概要を示した一般スキームに従って調製され得る。
スキームIは、標的リガンドが芳香族プテリン部分(例えば葉酸またはプテロイル酸)を含む場合に、式Iの化合物を作製するためにこれまで使用されている合成スキームを示す。標的リガンドがアミノ酸(リシン)を介して色素分子に連結された葉酸を含む場合の式Iの化合物をスキームIに具体的に示す。簡単には、アミノ酸のアミノ基への結合によって修飾した葉酸リガンドを架橋型エーテル誘導体の色素と、生成物(3)および(4)が得られる条件下で反応させる。しかしながら、化合物3が好ましい望ましい化合物であるが、この合成経路では主生成物としてNIR特性をもたない所望でない副生成物4の存在がもたらされることは注目に値する。さらに、そのスペクトルの特性はpH依存性である。したがって、このスキームはエーテル架橋型色素の大きな欠点を示す。このような色素の慣用的な作製では収量の30〜60%が所望の生成物であり、一方で収量の40〜70%が所望でない副生成物である。
スキームIIは、3つしか反応工程を含まず、生成物化合物(5)が高収率(98%より高い)で得られる合成経路を示す。簡単には、標的化リガンド(1)(スキームIIに示したものはプテロイル基を有する)と、アミノ酸またはアミノ酸誘導体(2)(これは、必要に応じて、アミノ酸のアミノ基以外の基との所望でない反応性を回避するための保護基を含む)を、HATU[(O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)}/DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)/DMF(ジメチルホルムアミド)溶媒系中で混合し、アミノ官能部を介した(2)とリガンド(1)とのカップリングが可能であるのに充分な時間(5分間)、室温で反応させ、(3)を得る。化合物(3)は、好都合には、反応混合物に希酸(ジメチルスルホキシド(DMSO)などの他の溶媒を含む)を添加することにより析出させ得る。より具体的には、化合物3を、1N HCl(塩酸)中で析出させ、最終化合物を、98%を超える純度で得た。このような実施形態では、費用のかかるHPLCまたはカラムクロマトグラフィー工程が回避される。化合物(3)を、該化合物を室温でTFA(トリフルオロ酢酸):水:TIPS(トリイソプロピルシラン)溶媒系中で化合物(4)が得られるように反応させることにより反応させ、該化合物のアミノ酸部分の保護基を除去する。化合物4をジエチルエーテルまたはメチル−t−ブチルエーテルを用いた析出によって精製し、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)またはカラムクロマトグラフィーなしで98%を超える純度が得られた。化合物(4)を、保護基官能部を除
去するために塩基性水性系(例えば、NaOH、水酸化ナトリウム)内で反応させ、続いてわずかにモル過剰で、色素(S0456)と水中で、色素と(4)間のカップリングが可能である15分間の時間および70〜100℃の温度で反応させ、最終化合物(5)を得る。化合物5をアセトンを用いて析出させ、98%を超える純粋なPte−Tyr−S0456を得た。NaOHを使用すると、Pte−Tyr−S0456のナトリウム塩が生成する。
スキームII:
去するために塩基性水性系(例えば、NaOH、水酸化ナトリウム)内で反応させ、続いてわずかにモル過剰で、色素(S0456)と水中で、色素と(4)間のカップリングが可能である15分間の時間および70〜100℃の温度で反応させ、最終化合物(5)を得る。化合物5をアセトンを用いて析出させ、98%を超える純粋なPte−Tyr−S0456を得た。NaOHを使用すると、Pte−Tyr−S0456のナトリウム塩が生成する。
スキームII:
スキームIIIは、本明細書に開示した化合物を作製するための代替的な固相合成経路を示し、スキームIIに示したものと同様の収率が得られる。簡単には、基質(1)に結合させたアミノ酸(以下のスキームIIIでは、樹脂ビーズに結合させた保護チロシンとして示す)を20%ピペリジン含有DMF中で反応させてFmoc(フルオレニルメチルオキシカルボニル)保護基を除去し、続いて標的化リガンド(この場合も、以下に示したものはプテロイル)と、HATU/DIPEA/DMF中で該リガンドと該アミノ酸のアミン官能基とのカップリングが可能であるのに充分な時間および温度で反応させて(2)を得る。化合物(2)をTFA:水:TIPS溶媒系中での一連の反応で反応させて基質および任意のアミノ酸の保護基を除去し、(3)を得る。スキームIIに記載のものと同様の最終工程後、化合物(3)を、保護基官能部を除去するために塩基性水性系内で反応させ、続いてわずかにモル過剰で、色素(S0456)と水中で、色素と(3)間のカップリングが可能である時間および温度で反応させ、最終化合物(4)を得る。
上記のスキームは、本明細書に開示した化合物が調製され得るいくつかの非限定的な合成アプローチの実例を示したものにすぎない。当業者は、上記のスキームに対して、本開示の範囲に含まれる物性を有する他の化合物が得られ得る変形を認定し、組み込むことができるであろうことは認識されよう。例えば、上記のスキームには、本明細書に開示した化合物の標的化リガンドとして葉酸基とプテロイル基を示しているが、当業者には、合成スキームに他の標的化リガンドが容易に組み込まれ得、式Iの代替的な化合物、例えば図1に示すようなPte−L−Tyr−S0456(OTL−0038)が作製され得ることが認識されよう。別の例として、当業者には、該化合物の色素部分の吸収/発光波長は、ポリメチン鎖の長さを調整すること、および適切なアリールまたはヘテロアリール基(例えば、インドール対ベンゾインドール)ならびにアミノ酸連結基を選択することにより調節され得ることが認識されよう。さらなる一例では、当業者には、当該技術分野で一般的に知られているようにしてポリメチン鎖の硬直性を調整することにより(例えば、とりわけシクロヘキセン、シクロブテノンなどの環系をポリメチン鎖に導入することにより)色素の消衰係数および蛍光強度を変えることができることが認識されよう。したがって、当業者は、本明細書に開示した任意の化合物を作製するための適切な試薬を選択することによりこの合成を変形することができ、必要に応じて該化合物の特定の物性を変更することができよう。
イメージング方法
本明細書において上記のように、組織内の領域を特異的に標的化する近赤外色素化合物
の必要性が存在している。このため、該化合物は、イメージング手法において炎症性疾患の診断および治療的介入を補助するために使用され得る。上記に詳細に論考したように、本明細書において提供する化合物は、光スペクトルのNIR領域における色素およびイメージング剤として有用である。そのため、該化合物は、いくつものイメージング方法、診断方法および標的化治療方法に対して広範な利用可能性を有する。
の必要性が存在している。このため、該化合物は、イメージング手法において炎症性疾患の診断および治療的介入を補助するために使用され得る。上記に詳細に論考したように、本明細書において提供する化合物は、光スペクトルのNIR領域における色素およびイメージング剤として有用である。そのため、該化合物は、いくつものイメージング方法、診断方法および標的化治療方法に対して広範な利用可能性を有する。
具体的な実施形態では、本開示は、炎症性疾患の処置方法(methods a method)であって、かかる方法を必要とする患者に、本明細書に開示した化合物のうちの少なくとも1種類が組み込まれた有効量の化合物を投与することを含む方法に関し、(例えば、式Iの化合物が、組織内の炎症性疾患を特異的に感度よく同定するために使用され得る。他の実施形態では、本開示は、画像支援型の1)リンパ節イメージング、2)炎症性疾患、3)アテローム性動脈硬化、4)感染疾患および/または5)手術ならびに他の用途に関連する診断およびイメージングのためのPte−Tyr−S0456(OTL−0038)と名付けられた化合物の使用に関する。他の態様において、Pte−Tyr−S0456誘導体は、Pte−D−Tyr−S0456、Pte−ホモ−Tyr−S0456、Pte−β−ホモ−Tyr−S0456、Pte−(NMe)−Tyr−S0456、Pte−Tyr(OMe)−S0456、Pte−Tyr(OBn)−S0456、Pte−NHNH−Tyr−OAc−S0456、その塩または誘導体であり得る。このように、本開示の化合物は、全身性炎症の蛍光支援型イメージング、および必要であれば、疾患状態、リンパ節などの外科的切除に有用であり得る。あるいはまた、本開示の化合物は全身のイメージングに容易に使用され得、この場合、該化合物は被検体に投与され、蛍光の局在により炎症組織またはがんの部位の同定が容易になる。
このように、本開示の化合物は、疾患組織のインビボ同定を必要とする被検体において該同定のために使用され得る。本開示の方法は、被検体の疾患組織を含むインビボ身体部分に、約600nm〜約1000nmの近赤外範囲で少なくとも1つの励起波長を有する光を照射することを含むものである。被検体に投与され、その身体部分の疾患組織に特異的に結合した、および/または取り込まれた本開示の化合物から、該少なくとも1つの励起波長に応答して放射される蛍光を直接見て、被検体の疾患組織の位置および/または表面積を決定する。
600nm〜850nmの波長範囲を有する光はスペクトルの近赤外範囲内に存在し、これに対して可視光は約400nm〜約500nmの範囲内に存在する。したがって、本開示の診断方法の実施に使用される励起光は、本開示の化合物の取込みを有する領域から得られる蛍光が明確に視認可能となり、周辺組織の自家蛍光と相違するように、組織に赤外波長で照射して該化合物を励起させるための少なくとも1つの波長の光を含むものである。励起光は単色であっても多色であってもよい。このように、本開示の化合物は、蛍光プローブが約600nm未満の波長の蛍光を発するものである場合に所望の診断画像を得るために使用され得るフィルタリング機構の使用の必要性が排除されるため好都合である。このように、本開示の化合物では、健常組織に反射されて蛍光画像の解像度の低下を引き起こし得る波長の励起光の結果としてもたらされる不明瞭な診断画像が回避される。
診断ラボ、診療所および外科処置のための手術室には、本開示の診断方法の実施に有用な発光スペクトルの波長の光を発生させるオーバーヘッドライト、例えば、適切な波長の光を発生させるランプが備え付けられている場合があり得る。かかる光を本開示の診断方法の実施において、単に、手術室のその他のライトを消し(検査下の身体部分の組織から可視的に反射され得る無関係の光を排除するため)、近赤外波長の励起光を体腔または外科的に作出した開口部に、観測者(例えば、外科医)の目に直接受容される蛍光画像が、主に視野内でフルオロフォア(1つまたは複数)から放射される蛍光画像となるように照射することにより使用してもよい。蛍光発生部分(1つまたは複数)からの光以外に身体
部分から反射される光が最小限になる、または解消されるように、600nm〜850nmの範囲、好ましくは750nm〜850nmの範囲の光源から放射される光が観測者による直接可視化の目的を果たすために使用され得る。
部分から反射される光が最小限になる、または解消されるように、600nm〜850nmの範囲、好ましくは750nm〜850nmの範囲の光源から放射される光が観測者による直接可視化の目的を果たすために使用され得る。
したがって、疾患組織(および結合した、または取り込まれた標的化構築物)は励起光に「曝露」される(例えば、外科的に作出した開口部または内部位置への内視鏡による光の送達により)。このようなイメージング方法の開示は、被検体の内部部位、例えば、自然体腔内または外科的に作出した開口部内に存在する疾患組織のインビボ検出に特に適しており、この場合、疾患組織は「丸見えの状態」となり(すなわち、ヒトの目に曝される)、本開示の化合物の取込みによってハイライトされた領域の生検または外科的切除の手順が容易になる。疾患組織または炎症組織の正確な位置および/または表面積が本開示の化合物の取込みによって容易に決定されるため、本開示の化合物を使用する方法により、診断およびイメージング、ならびに必要であれば手術のために炎症領域塊の正確な輪郭、大きさなどをリアルタイムで「見る」必要がある病理専門医、免疫学者、技師および外科医などに対して有益なガイドがもたらされる。
したがって、具体的な実施形態において、本開示は、葉酸受容体を発現している生物学的組織の光学的イメージングであって、該組織を有効量の本開示の化合物(例えば、式Iの化合物)を含む組成物と接触させ、組成物中の該化合物が組織内に分布して葉酸受容体部位と相互作用するように時間をおくことにより炎症性疾患を有する患者に投与することによる光学的イメージングを伴う。かかる相互作用が行なわれた充分な時間後、組織に励起光を照射して組成物中の該化合物に蛍光を発生させる。次いで蛍光を検出し、かかる蛍光が観察される箇所が葉酸受容体を含む領域である。
同様にして、本開示の化合物は生物学的試料中の標的細胞型を特定するために、生物学的試料をかかる化合物と、該化合物が標的細胞型の少なくとも1つの細胞に結合することが可能な時間および条件下で接触させることにより使用される。次いで、結合した化合物を、標的化して結合した本開示の化合物から放射される近赤外波長の蛍光の存在によって生物学的試料中に標的細胞型が存在することが示されるように光学的に検出する。したがって、この方法により評価対象の組織内の標的細胞型の画像が得られる。最も好ましくは、目的の細胞型は活性化炎症細胞、例えば限定されないが、マクロファージ、単球および前駆細胞(内皮前駆細胞を含む)である。
有効量の本明細書に開示したコンジュゲート化合物の最も好適な投与経路は、処置対象の疾患状態、または診断対象である疑われる状態の位置に応じて異なる。これには、限定されないが、非経口、例えば、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内または静脈内が含まれる。他の実施形態では、コンジュゲートは患者に、他の医学的に有用な方法によって投与され得、任意の有効用量および好適な治療投薬形態(例えば、長期放出投薬形態)が使用され得る。実例として、本明細書に記載の方法は、生物学的治療法、例えば他の免疫療法、例えば限定されないが、モノクローナル抗体療法、免疫調節剤での処置、およびワクチン接種と併用して使用され得る。例えば、炎症性の病状の処置のためには、局所投与、例えば、励起光が照射される身体部分(例えば、腔内)への注射による直接投与により、標的化構築物(例えば、蛍光タグ化抗体)をその全身投与に付随し得る合併症のリスクなしに高濃度で投与し得るという利点がもたらされる。しかしながら、経口、経表面および非経口適用もまた想定され得る。
このような方法により、好都合には、本開示の化合物を含む組成物を、前記化合物が所与の組織部位に蓄積されるのに充分な条件下および時間で投与することで、処置対象の組織の可視化において医師を補助するような、被検体の炎症性疾患の画像支援型診断および処置を行なう改善された方法が提供される。
推定疾患部位が自然体腔または外科的に作出した内部部位である場合、該部位に励起光を送達するため、体腔内の該部位から放射される蛍光を受容するため、および疾患組織からの蛍光の直接画像の形成を補助するために、内視鏡デバイスが必要に応じて使用され得る。例えば、内視鏡デバイスのレンズは、検出される蛍光を収束させるために画像の形成の補助体として使用され得る。本明細書で用いる場合、かかる内視鏡送達蛍光は、医師からは「直視型」と称されており、標的化構築物が結合する組織または標的化構築物が取り込まれた組織は、本開示の診断手順に使用される光には組織を透過する波長が含まれていないため(例えば近赤外範囲の波長の光)、内視鏡に「丸見えの状態」になるはずである。あるいはまた、励起光を任意の簡便な手段により、本明細書に記載のようにして投与された標的化構築物を含む体腔または外科的開口部に指向させてもよく、そのようにして作製される蛍光画像は、内視鏡の補助なしで観測者の目に直接可視化され得る。任意の型の内視鏡デバイスの補助を伴って、またはなしで、本開示の方法によって得られる蛍光画像は、画像処理デバイス、例えばCCDカメラ、TVモニター、光子収集デバイスなどの補助なしで視認され得るようなものである。
本開示の診断方法またはイメージング方法により、外科医/医師が外科的開口部から疾患組織または異常組織を同時進行的に見る/視る/可視化することが可能になり、生検または外科的切除の手順が容易になることが想定される。本明細書に記載の化合物を用いた本開示の診断手順によって疾患組織の位置および/または表面積が容易に決定されるため、本開示の方法は、例えば、手術の進行時に切除のために塊の正確な輪郭、大きさなどを知る必要がある外科医に対して有益なガイドとなる。特に、本開示の化合物は、近赤外範囲において既報のものよりも大きな強度で蛍光を発するものであることに注目されたい。そのため、好都合には、診断用イメージングを行なうために必要とされる化合物が少なくなることが想定される。また、本開示の化合物は組織内に深く浸透し、したがって、本開示により、好都合には、炎症性疾患の適正な処置過程が施される精度が高くなる。
一部の実施形態では、被照射身体部分から(すなわち、疾患組織に結合した、または取り込まれた蛍光性標的化構築物から)放射される蛍光を発生させること、および標的化構築物が近赤外スペクトルの光源に供されることは、単一の型の蛍光部分に依存する。
他の実施形態では、診断画像を得るために複数(すなわち、2、3、4種類またはそれ以上)の標的化構築物が使用されることが想定される。かかるさらなる標的化構築物は、第1のかかる化合物とは相違する本開示のさらなる化合物であってもよい。あるいはまた、該さらなる標的化構築物は、プテロイル部分が葉酸受容体以外の別の受容体のリガンドで置き換えられた本明細書に記載の色素を含むものであってもよい。さらに他の実施形態では、該さらなる標的化部分は、イメージング対象の腫瘍または組織(例えば、アテローム性動脈硬化、感染、心血管疾患、神経変性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、呼吸器系の疾患、代謝性疾患、遺伝性疾患、感染性疾患、骨の疾患、および環境性疾患などの部位)上の他の受容体または抗原に結合する他の蛍光発生標的化構築物(例えば、フルオロフォアを結合させた抗体またはその生物学的に活性な断片)であってもよい。腫瘍または組織上の特定の部位を特異的に標的化する任意のさらなる標的化部分が使用され得るが、モニタリング対象の部位に対して特異的であるものである。該さらなる蛍光発生標的化構築物の目的は、モニタリング対象部位における蛍光の強度を増大させ、それにより身体部分の疾患組織または異常組織の検出を補助することである。例えば、所与の疾患組織は数多くのマーカーを有する場合があり得、本開示の化合物に加えて該所与の部位に特異的な蛍光部分のカクテルを供給し、該組織から放射されるシグナルが、目的の組織部位に標的化されて局在化する1種類より多くの化合物または蛍光部分によって発生するようにする。
実際面では、当業者は、本開示の化合物を、単独または検出可能な標的化部分のカクテ
ルの一部としてのいずれかとして投与し、このような化合物および標的化部分が、検査下の部位に存在し得る任意の標的化対象組織に結合し、および/または取り込まれることができるようにし、次いで光源の供給をもたらす。典型的には、本開示の化合物と任意のさらなる標的化部分は手術前に、本開示の蛍光性化合物ならびに任意のさらなる蛍光性構築物が標的組織に取り込まれることが可能な時間と組成で投与される。
ルの一部としてのいずれかとして投与し、このような化合物および標的化部分が、検査下の部位に存在し得る任意の標的化対象組織に結合し、および/または取り込まれることができるようにし、次いで光源の供給をもたらす。典型的には、本開示の化合物と任意のさらなる標的化部分は手術前に、本開示の蛍光性化合物ならびに任意のさらなる蛍光性構築物が標的組織に取り込まれることが可能な時間と組成で投与される。
当業者は、各々が標的部位に特異的に結合する、連続して投与される蛍光発生標的化構築物の組合せを考案することができよう。本開示の方法の実施において使用された異なる標的化構築物すべてからの同時蛍光励起のために使用する必要がある異なる光源の数が最小限となるように、標的組織を特定するためにかかるカクテルに使用される蛍光発生標的化構築物はすべて、本開示の化合物と同じ波長バンド内または同じ波長で蛍光を発するフルオロフォア(例えば、本開示の化合物の近赤外波長の光に感受性の蛍光発生体)を含むものであることが好ましい。しかしながら、本開示の化合物以外のさらなる標的化部分は、本開示の蛍光性化合物とは異なる色の(すなわち、異なる波長を有する)照射光に応答して蛍光を発するものであってもよいことが想定される。本開示の化合物から放射される蛍光と該さらなる標的化化合物の蛍光の色の違いにより、観測者が疾患組織の位置および大きさを決定することが補助される場合があり得る。一部の例では、標的正常組織を標的化する標的化構築物にフルオロフォアを含め、本開示の化合物を疾患組織に標的化して、疾患組織と正常組織のコントラストがさらに増強されて観測者が標的組織の位置および大きさを決定することがさらに補助されるようにすることが望ましい場合があり得る。本開示の化合物に加えてかかるさらなるフルオロフォアおよび標的化剤を使用することにより、正常組織から放射される任意の自然蛍光が、身体部分の正常組織に標的化させた補助標的化構築物のフルオロフォア(1つまたは複数)から放射される蛍光によって不明瞭にされるという利点がもたらされる。正常組織から放射される蛍光と標的組織から放射される蛍光の色の違いが大きいほど、観測者が標的組織の輪郭および大きさを視認することがより容易になる。例えば、本開示の化合物由来の、赤外光を発生するフルオロフォアを含む蛍光発生標的化構築物を標的組織(すなわち、異常組織)に標的化させ、緑の光を発生するフルオロフォアを健常組織に標的化させると、観測者が標的組織を正常組織と識別することが補助される。当業者は、区別しやすい視覚的な色のコントラストが提示されるフルオロフォアの組合せを容易に選択することができよう。
本開示の方法の実施に使用される光のスペクトルは、標的化構築物の、または標的化構築物内に含まれた生物学的に適合性の蛍光発生部分の優勢な励起波長に対応する少なくとも1つの波長を含むように選択される。一般的に、本開示の方法の実施に使用される励起光は約600nm〜約850nmの近赤外波長範囲の少なくとも1つの励起波長の光を含む。
しかしながら、異なる波長で蛍光を発する標的化リガンドの組合せを本開示の実施において使用する場合、励起光のスペクトルは、使用される各フルオロフォアに対して少なくとも1つの励起波長がもたらされるのに充分に広くなければならない。例えば、種々の色のフルオロフォアを選択して正常組織と疾患組織を識別する場合、該光(1種類または複数種)の励起スペクトルに正常組織および標的組織に標的化させるフルオロフォアの励起波長を含めることが特に有益である。
本明細書に記載のように、本開示の化合物は、本開示の化合物の一部分であるプテロイルリガンドまたは葉酸リガンドによって葉酸受容体に特異的に標的化される。さらなる標的化部分が使用される実施形態では、かかるさらなる標的化部分の標的化構築物は目的の標的組織に特異的に結合する、および/または取り込まれるように、例えば、疾患状態または異常状態を特徴とする標的組織内の細胞上または細胞内に含まれた抗原または他の表面特徴に特異的に結合するように選択される。他の診断アッセイの場合のように、標的化
構築物は、標的組織に選択的に結合するか、もしくは取り込まれるか、または疾患状態もしくは異常状態と関連している抗原に結合することが望ましい;しかしながら、健常な組織または細胞構造部にも結合するか、または取り込まれるリガンド部分を含む標的化構築物もまた、標的組織内の抗原の濃度または標的組織に対する標的化構築物の親和性が視野内の健常組織のものよりも充分に大きく、そのため、標的組織を表す蛍光画像が視野内で健常組織または構造部から発生している蛍光と区別して明確に可視化され得る限り、本開示の方法の実施において使用され得る。
構築物は、標的組織に選択的に結合するか、もしくは取り込まれるか、または疾患状態もしくは異常状態と関連している抗原に結合することが望ましい;しかしながら、健常な組織または細胞構造部にも結合するか、または取り込まれるリガンド部分を含む標的化構築物もまた、標的組織内の抗原の濃度または標的組織に対する標的化構築物の親和性が視野内の健常組織のものよりも充分に大きく、そのため、標的組織を表す蛍光画像が視野内で健常組織または構造部から発生している蛍光と区別して明確に可視化され得る限り、本開示の方法の実施において使用され得る。
本開示の方法によって検出される疾患状態または異常状態は、具体的な結合リガンドが既知である既知の標的組織の存在を特徴とする任意の型であり得る。例えば、種々の心臓の病状は、具体的な結合リガンドが既知である壊死性もしくは虚血性組織の発生またはアテローム硬化性組織の発生を特徴とする。多くの標的化構築物は細胞膜を透過するため、標的組織が、結合リガンドが既知である表面抗原または細胞内マーカー(すなわち、抗原)のいずれかを産生する細胞を特徴とするものであり得ることが想定される。本開示の方法を用いて特定され得る代表的な疾患状態としては、例えば、種々の型の腫瘍、細菌感染、真菌感染およびウイルス感染などの種々の病状が挙げられる。本明細書で用いる場合、「異常」組織には、前がん状態、壊死性または虚血性組織、ならびに結合組織病、および自己免疫障害などと関連している組織が包含される。さらに、本開示の方法を用いた診断または検査に適した標的組織の型の例としては、心臓、乳房、卵巣、子宮、肺、内皮、血管、胃腸、結腸直腸、前立腺の組織、内分泌組織など、ならびにその任意の2種類以上の組合せが挙げられる。
単に一例として、一部の一般的な悪性腫瘍に対する抗原および該抗原が一般的にみられる身体位置は当業者に知られており、標的化リガンド(抗体など)またはこのような抗原もしくは抗原が受容体である実際のリガンドは当該技術分野で知られている。
本開示の方法の実施に使用される標的化構築物および補助標的化構築物は、当業者に知られている任意の経路によって、例えば、経表面、関節内、大槽内、眼内、脳室内、髄腔内、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮内、気管内、腔内などによって、ならびにその任意の2つ以上の任意の組合せによって投与され得る。
最も好適な投与経路は、処置対象の疾患状態、または病状もしくは腫瘍が疑われる診断対象の位置に応じて異なる。例えば、炎症性の病状および種々の腫瘍のイメージングのためには、局所投与、例えば、励起光が照射される身体部分(例えば、腔内)への直接注射による投与により、標的化構築物(例えば、蛍光タグ化抗体)が、その全身投与に伴い得る合併症のリスクなしに高濃度で投与され得るという利点がもたらされる。
本開示の化合物を含む診断用カクテルに使用される本開示の化合物ならびに任意のさらなる標的化構築物は、診断のための「有効量」で投与される。有効量は、標的化構築物が、被検体の検査下の身体部分に存在する任意の標的組織の直接可視化を補助するのに必要な量である。「被検体」は、この用語を本明細書で用いる場合、任意の哺乳動物、例えば、飼養されているペット、家畜または動物園の動物が包含されることが想定されるが、好ましくはヒトである。診断用途に有効な量は、もちろん、検査対象の身体部分の大きさおよび位置、標的組織に対する標的化構築物の親和性、標的組織の型ならびに投与経路に依存する。標的化構築物の局所投与に必要とされる投薬量は、典型的には任意の全身投与様式よりも少ないが、一部の場合では局所投与後の標的化構築物の局所濃度が、全身投与時に安全性を伴って達成され得る濃度よりも高くなり得る。
投与されるコンジュゲート化合物の有効量は、患者の体調、処置対象の疾患状態、コンジュゲートの分子量、その投与経路および組織分布、ならびに治療的処置(放射線療法な
ど)との併用可能性に依存する。患者に投与される有効量は体表面積、患者の体重および患者の体調の医師の評価を基準にする。種々の例示的な実施形態において、有効量の投与は賦形剤/担体(例えば限定されないが、生理食塩水)を用いて、またはなしで行なわれ得る。個々の被検体は症状の重症度に広く多様性を示し得、各標的化構築物は固有の診断特性(例えば、標的に対する標的化構築物の親和性、体内プロセスによる標的化構築物の排出速度、内包されるフルオロフォアの特性など)を有するため、当業者である医師は該要素を加味し、それに応じて投薬量が変更される。
ど)との併用可能性に依存する。患者に投与される有効量は体表面積、患者の体重および患者の体調の医師の評価を基準にする。種々の例示的な実施形態において、有効量の投与は賦形剤/担体(例えば限定されないが、生理食塩水)を用いて、またはなしで行なわれ得る。個々の被検体は症状の重症度に広く多様性を示し得、各標的化構築物は固有の診断特性(例えば、標的に対する標的化構築物の親和性、体内プロセスによる標的化構築物の排出速度、内包されるフルオロフォアの特性など)を有するため、当業者である医師は該要素を加味し、それに応じて投薬量が変更される。
本開示の化合物ならびにこのような化合物を含むカクテルは、適当な分散剤または湿潤剤および縣濁化剤を用いて既知の方法に従って、滅菌注射用縣濁剤として製剤化され得る。また、滅菌注射用調製物は、無毒性の非経口に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用の液剤または縣濁剤であってもよい(例えば、1−4,ブタンジオール中の液剤)。滅菌固定油は溶媒または縣濁媒体として簡便に使用される。この目的には、任意の無刺激の固定油、例えば、合成のモノ−もしくはジグリセリド、脂肪酸(例えば、オレイン酸)、ゴマ油、ココナッツ油、ピーナッツ油、綿実油などの天然に存在している植物油など、またはオレイン酸エチルなどの合成脂肪性ビヒクルなどが使用され得る。バッファー、保存料、酸化防止剤などを必要に応じて組み込んでもよく、あるいはまた製剤に含めてもよい。
以下の実施例は、単に本開示の具体的な実施形態の実例を示す目的で示したものであり、添付の特許請求の範囲を限定することを意図したものではない。本明細書において論考しているように、本開示の化合物および方法の具体的な特徴は、もたらされる操作性または利点に必要でない種々の様式で変形され得る。例えば、該化合物には、該化合物が使用される具体的な用途に応じてさまざまなアミノ酸およびアミノ酸誘導体ならびに標的化リガンドが組み込まれ得る。当業者には、かかる変形は添付の特許請求の範囲に包含されていることが認識されよう。
実施例
実施例1:Pte_L_Tyr_S0456(OTL−0038)を用いた潰瘍性大腸炎のインビボ試験:
葉酸欠損の食餌で維持した7週齢のBalb/cマウス(Harlan Laboratories)に、5%デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)を飲用水にて投与し、潰瘍性大腸炎を誘導した。健常対照マウスには通常の飲用水を与えた。
8日後、マウスに10nmolのOTL−0038を腹腔内注射した。4時間後、マウスを安楽死させ、IVIS lumina IIを用いてイメージングした(図1A〜Cに示す)。
実施例2:Pte_L_Tyr_S0456(OTL−0038)を用いたコラーゲン誘導性関節炎(CIA)(関節リウマチのモデルとして)のインビボ試験:
6〜7週齢の雌DBA/1マウス(Jackson Laboratories)を葉酸欠損の食餌(Harlan−Teklad)で維持した。マウスを尾の根元から、完全フロイントアジュバント(Chondrex,Inc.,Redmond,WA,USA)中に乳化させた100μgのウシII型コラーゲンで免疫した。次いで、21日後、不完全フロイントアジュバント中に乳化させた100μgのウシII型コラーゲンの同様の注射でマウスを追加免疫した。4日後(25日目)、関節炎の発症をすべてのマウスにお
いて、生理食塩水に溶解させた25μgのリポ多糖(LPS)の腹腔内注射により同調させた。健常対照マウスには関節炎の誘導を行なわなかった。
いて、生理食塩水に溶解させた25μgのリポ多糖(LPS)の腹腔内注射により同調させた。健常対照マウスには関節炎の誘導を行なわなかった。
39日目、マウスに10nmolのOTL−0038の腹腔内注射を行なった。4時間後、マウスを安楽死させ、IVIS lumina IIでイメージングした(図2A〜2Bに示す)。
実施例3:Pte_L_Tyr_S0456(OTL−0038)を用いたアテローム性動脈硬化のインビボ試験:
5週齢の雄ApoE−/−マウスをJackson Laboratoriesから購入し、カロリー調整した食餌(脂肪で42%,Harlan Laboratories)を与えた。健常対照マウスは通常の飼料で維持した。
20週間後、マウスに10nmolのOTL38のi.p.注射を行なった。4時間後、マウスを安楽死させ、IVIS lumina IIでイメージングした(図3A〜3Bに示す)。
実施例4:Pte_L_Tyr_S0456(OTL−0038)を用いた肺線維症のインビボ試験:
葉酸欠損の食餌で維持した6週齢の雌C57BL/6マウス(Harlan Laboratories)をイソフルランで麻酔し、生理食塩水に溶解させた50μLのブレオマイシン(2U/kg体重)を各マウスに気管内点滴した。健常対照マウスには、50μLの生理食塩水を同様に気管内点滴した。
15日目、マウスに10nmolのOTL38のi.p.注射を行なった。4時間後、マウスを安楽死させ、IVIS lumina IIでイメージングした(図4に示す)。
当業者には、本開示においてその精神および範囲から逸脱することなく種々の変更が行なわれ得、したがって、本開示には、本明細書に具体的に開示した実施形態に加えて添付の特許請求の範囲にしか示されていない実施形態も包含されていることは自明であろう。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
炎症性疾患のイメージング方法であって:
a.かかる方法を必要とする患者に、炎症細胞に結合することができ、式:
(式中:
Xはアミノ酸またはその誘導体であり、
Yは、近赤外(NIR)範囲に蛍光の励起および発光のスペクトルを有する色素であり、該化合物は該色素の蛍光を維持または増強するものである)
を有する有効量の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは同位体を投与する工程;ならびに
b.該化合物が炎症細胞に結合している、該患者の身体の炎症性疾患領域の蛍光イメージング工程
を含む方法。
(項2)
前記化合物のアミノ酸が、チロシン、システイン、リシン、チロシンの誘導体、システインの誘導体およびリシンの誘導体からなる群より選択される、上記項1に記載の方法。
(項3)
前記化合物のアミノ酸がチロシンである、上記項2に記載の方法。
(項4)
前記化合物のアミノ酸誘導体が:
ならびにそのラセミ混合物からなる群より選択されるチロシンの誘導体である、上記項1に記載の方法。
(項5)
前記化合物のYが式:
(式中
X’は独立して、O、S、NおよびCからなる群より選択され、
R’は独立して、CH 2 およびCH 2 CH 2 からなる群より選択される)
を有するものである、上記項1に記載の方法。
(項6)
Yが、LS288、IR800、SP054、S0121、KODAK、IRD28、S2076、S0456およびその誘導体からなる群より選択される、上記項1に記載の方法。
(項7)
前記YがS0456である、上記項6に記載の方法。
(項8)
前記炎症細胞が、活性化されたマクロファージ、単球および前駆細胞からなる群より選択される、上記項1に記載の方法。
(項9)
前記炎症細胞が活性化されたマクロファージである、上記項8に記載の方法。
(項10)
前記活性化されたマクロファージが患者の関節、動脈、肺または胃腸管に存在するものである、上記項9に記載の方法。
(項11)
前記炎症性疾患が:潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、肺線維症、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、狼瘡エリテマトーデス、乾癬、骨髄炎、クローン病、移植片対宿主病(GVHD)、線維筋痛症、変形性関節症、サルコイドーシス、全身性硬化症、シェーグレン症候群、皮膚の炎症(例えば、乾癬)、糸球体腎炎、増殖性網膜症、再狭窄および慢性炎症からなる群より選択される、上記項1に記載の方法。
(項12)
前記炎症性疾患が潰瘍性大腸炎である、上記項11に記載の方法。
(項13)
前記炎症性疾患が関節リウマチである、上記項11に記載の方法。
(項14)
前記炎症性疾患がアテローム性動脈硬化である、上記項11に記載の方法。
(項15)
前記炎症性疾患が肺線維症である、上記項11に記載の方法。
(項16)
前記化合物の投与が、炎症性疾患に罹患した身体部分への静脈内(I.V.)注射、腹腔内(I.P.)注射または経口投与によるものである、上記項1に記載の方法。
(項17)
有効量の前記化合物が前記炎症性疾患を標的化する期間中、イメージング工程を遅らせる工程をさらに含み、ここで、該期間が少なくとも約20分間である、上記項1に記載の方法。
(項18)
有効量の前記化合物が前記炎症性疾患を標的化するのに必要な前記期間が約20分間〜約2時間の範囲内である、上記項17に記載の方法。
(項19)
炎症性疾患のイメージング方法であって:
かかる方法を必要とする患者に、炎症細胞に結合することができ、式
(式中、W、X、Y、Zは各々、H、Na、K + またはNH 4 + である)
を有する有効量の化合物を投与する工程;および
b.身体の該化合物が炎症細胞に結合している、該患者の炎症性疾患領域の蛍光イメージング工程
を含む工程。
(項20)
前記炎症細胞が、活性化されたマクロファージ、単球および前駆細胞からなる群より選択される、上記項19に記載の方法。
(項21)
前記炎症細胞が活性化されたマクロファージである、上記項20に記載の方法。
(項22)
前記活性化されたマクロファージが患者の関節、動脈、肺または胃腸管に存在するものである、上記項21に記載の方法。
(項23)
前記活性化されたマクロファージが、指節間関節、中足指節関節、手首、肘、肩、膝、足首または指、親指(thump)に存在するものである、上記項22に記載の方法。
(項24)
前記炎症性疾患が手根関節症、変形性関節症、痛風または狼瘡である、上記項19に記載の方法。
(項25)
前記炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、肺線維症、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、狼瘡エリテマトーデス、乾癬、骨髄炎、クローン病、移植片対宿主病(GVHD)、線維筋痛症、変形性関節症、サルコイドーシス、全身性硬化症、シェーグレン症候群、皮膚の炎症(例えば、乾癬)、糸球体腎炎、増殖性網膜症、再狭窄および慢性炎症を含む群から選択される、上記項19に記載の方法。
(項26)
前記炎症性疾患が潰瘍性大腸炎である、上記項25に記載の方法。
(項27)
前記炎症性疾患が関節リウマチである、上記項25に記載の方法。
(項28)
前記炎症性疾患がアテローム性動脈硬化である、上記項25に記載の方法。
(項29)
前記炎症性疾患が肺線維症である、上記項25に記載の方法。
(項1)
炎症性疾患のイメージング方法であって:
a.かかる方法を必要とする患者に、炎症細胞に結合することができ、式:
(式中:
Xはアミノ酸またはその誘導体であり、
Yは、近赤外(NIR)範囲に蛍光の励起および発光のスペクトルを有する色素であり、該化合物は該色素の蛍光を維持または増強するものである)
を有する有効量の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは同位体を投与する工程;ならびに
b.該化合物が炎症細胞に結合している、該患者の身体の炎症性疾患領域の蛍光イメージング工程
を含む方法。
(項2)
前記化合物のアミノ酸が、チロシン、システイン、リシン、チロシンの誘導体、システインの誘導体およびリシンの誘導体からなる群より選択される、上記項1に記載の方法。
(項3)
前記化合物のアミノ酸がチロシンである、上記項2に記載の方法。
(項4)
前記化合物のアミノ酸誘導体が:
ならびにそのラセミ混合物からなる群より選択されるチロシンの誘導体である、上記項1に記載の方法。
(項5)
前記化合物のYが式:
(式中
X’は独立して、O、S、NおよびCからなる群より選択され、
R’は独立して、CH 2 およびCH 2 CH 2 からなる群より選択される)
を有するものである、上記項1に記載の方法。
(項6)
Yが、LS288、IR800、SP054、S0121、KODAK、IRD28、S2076、S0456およびその誘導体からなる群より選択される、上記項1に記載の方法。
(項7)
前記YがS0456である、上記項6に記載の方法。
(項8)
前記炎症細胞が、活性化されたマクロファージ、単球および前駆細胞からなる群より選択される、上記項1に記載の方法。
(項9)
前記炎症細胞が活性化されたマクロファージである、上記項8に記載の方法。
(項10)
前記活性化されたマクロファージが患者の関節、動脈、肺または胃腸管に存在するものである、上記項9に記載の方法。
(項11)
前記炎症性疾患が:潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、肺線維症、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、狼瘡エリテマトーデス、乾癬、骨髄炎、クローン病、移植片対宿主病(GVHD)、線維筋痛症、変形性関節症、サルコイドーシス、全身性硬化症、シェーグレン症候群、皮膚の炎症(例えば、乾癬)、糸球体腎炎、増殖性網膜症、再狭窄および慢性炎症からなる群より選択される、上記項1に記載の方法。
(項12)
前記炎症性疾患が潰瘍性大腸炎である、上記項11に記載の方法。
(項13)
前記炎症性疾患が関節リウマチである、上記項11に記載の方法。
(項14)
前記炎症性疾患がアテローム性動脈硬化である、上記項11に記載の方法。
(項15)
前記炎症性疾患が肺線維症である、上記項11に記載の方法。
(項16)
前記化合物の投与が、炎症性疾患に罹患した身体部分への静脈内(I.V.)注射、腹腔内(I.P.)注射または経口投与によるものである、上記項1に記載の方法。
(項17)
有効量の前記化合物が前記炎症性疾患を標的化する期間中、イメージング工程を遅らせる工程をさらに含み、ここで、該期間が少なくとも約20分間である、上記項1に記載の方法。
(項18)
有効量の前記化合物が前記炎症性疾患を標的化するのに必要な前記期間が約20分間〜約2時間の範囲内である、上記項17に記載の方法。
(項19)
炎症性疾患のイメージング方法であって:
かかる方法を必要とする患者に、炎症細胞に結合することができ、式
(式中、W、X、Y、Zは各々、H、Na、K + またはNH 4 + である)
を有する有効量の化合物を投与する工程;および
b.身体の該化合物が炎症細胞に結合している、該患者の炎症性疾患領域の蛍光イメージング工程
を含む工程。
(項20)
前記炎症細胞が、活性化されたマクロファージ、単球および前駆細胞からなる群より選択される、上記項19に記載の方法。
(項21)
前記炎症細胞が活性化されたマクロファージである、上記項20に記載の方法。
(項22)
前記活性化されたマクロファージが患者の関節、動脈、肺または胃腸管に存在するものである、上記項21に記載の方法。
(項23)
前記活性化されたマクロファージが、指節間関節、中足指節関節、手首、肘、肩、膝、足首または指、親指(thump)に存在するものである、上記項22に記載の方法。
(項24)
前記炎症性疾患が手根関節症、変形性関節症、痛風または狼瘡である、上記項19に記載の方法。
(項25)
前記炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、肺線維症、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、狼瘡エリテマトーデス、乾癬、骨髄炎、クローン病、移植片対宿主病(GVHD)、線維筋痛症、変形性関節症、サルコイドーシス、全身性硬化症、シェーグレン症候群、皮膚の炎症(例えば、乾癬)、糸球体腎炎、増殖性網膜症、再狭窄および慢性炎症を含む群から選択される、上記項19に記載の方法。
(項26)
前記炎症性疾患が潰瘍性大腸炎である、上記項25に記載の方法。
(項27)
前記炎症性疾患が関節リウマチである、上記項25に記載の方法。
(項28)
前記炎症性疾患がアテローム性動脈硬化である、上記項25に記載の方法。
(項29)
前記炎症性疾患が肺線維症である、上記項25に記載の方法。
Claims (1)
- 明細書または図面に記載の発明。
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