JP6270981B2 - 腫瘍の標的型画像化のために用いられる化合物にコンジュゲートされたアミノ酸連結基の製造および合成の方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/791,921号および2013年8月26日に出願されたPCT国際特許出願第PCT/US13/56,629号に関連するとともに、それらの優先権の利益を主張し、各々の内容は、その全体が本開示に参考として援用される。
a)固相ペプチド合成容器内で、ピペリジン、ジクロロメタン(DCM)、およびジメチルホルムアミド(DMF)を用いて、Fmoc−Tyr(tBu)−Wang樹脂を膨潤させるステップ;b)(−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ヒューニッヒ塩基(DIPEA)およびジメチルホルムアミド(DMF)の存在下で、N10−(トリフルオロアセチル)プテロイン酸溶液を樹脂に添加するステップ;c)樹脂をジメチルホルムアミド(DMF)およびイソプロピルアルコール(IPA)で洗浄するステップ;d)樹脂をジクロロメタン(DCM)で膨潤させるステップ;e)樹脂をアルゴン下で乾燥させるステップ;ならびにf)高真空条件下で、TFA:H2O:TIPS(95:2.5:2.5)を用いて、生成したTFA−プテロイル_Tyr化合物を樹脂から切断するステップ;g)TFA−プテロイル_Tyr沈殿物をS0456蛍光色素および水と混合することによって、懸濁液を形成するステップ;h)水性の水酸化ナトリウム(NaOH)を懸濁液に添加することによって、生成した混合物のpHを調整するステップ;i)生成した混合物を室温に冷却するステップ;j)生成した混合物を撹拌したアセトンにカニューレで導入することによって、プテロイル−Tyr−S0456化合物を得るステップ;ならびにk)高真空条件下で、アセトンを伴うプテロイル−Tyr−S0456化合物を乾燥させるステップを含む方法を提供する。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
式
(式中:
Xは、アミノ酸またはその誘導体であり、
Yは、近赤外(NIR)範囲に蛍光励起および発光スペクトルを有する色素である)を有し、該色素の蛍光を維持または増強する化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの同位体を合成する方法であって、
a.(−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ヒューニッヒ塩基(DIPEA)および極性溶媒の存在下、プテリン誘導体化合物とXを混合するステップ;
b.生成した生成物をTFA:TIPS:H 2 O(95:2.5:2.5)溶媒に添加することによって、懸濁液を形成するステップ;
c.該懸濁液を、定常流として、メチルターシャリー−ブチルエーテル(MTBE)にカニューレで導入することによって、中間体化合物を沈殿させるステップ;
d.該中間体化合物の沈殿物をメチルターシャリー−ブチルエーテル(MTBE)で濾過および洗浄するステップ;
e.高真空条件下で該中間体化合物の溶液を乾燥させるステップ;
f.生成した該中間体化合物を水で懸濁させるステップ;
g.水性水酸化ナトリウム(NaOH)を添加することによって、pHを調整するステップ;
h.油浴内において、水溶液をYおよび水と混合することによって生成した混合物を得るステップ;
i.該生成した混合物を室温に冷却するステップ;
j.該生成した混合物を撹拌したアセトンに添加することによって、沈殿アミノ酸−蛍光色素化合物を得るステップ;ならびに
k.高真空条件下で該アミノ酸−蛍光色素化合物を沈殿させるステップ
を含む、方法。
(項目2)
前記化合物の前記アミノ酸が、チロシン、システイン、リシン、チロシンの誘導体、システインの誘導体およびリシンの誘導体からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記化合物の前記アミノ酸がチロシンである、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記化合物の前記アミノ酸誘導体が、
からなる群から選択されるチロシンの誘導体およびそれらのラセミ混合物である、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記化合物のYが、式:
(式中、
R 1 は、O、S、NおよびCからなる群から独立して選択され、
R 2 は、CH 2 およびCH 2 CH 2 からなる群から独立して選択される)を有する、項目1に記載の方法。
(項目6)
Yが、LS288、IR800、SP054、S0121、KODAK、S2076、S0456およびそれらの誘導体からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記プテリン誘導体が、葉酸およびプテロイン酸からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記極性溶媒がジメチルホルムアミド(DMF)または無水ジメチルスルホキシド(DMSO)である、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記化合物を精製するステップをさらに含み、
l.前記沈殿アミノ酸−蛍光色素化合物を水に溶解することによって、該化合物を再懸濁させるステップ;
m.コットンを通して、生成した懸濁液を濾過するステップ;
n.濾過した該懸濁液を定常流としてイソプロピルアルコール(IPA)に添加するステップ;
o.上清をデカントするステップ;
p.残留懸濁液をイソプロピルアルコール(IPA)で希釈するステップ;
q.高真空条件下で希釈液を濾過するステップ;
r.固体をイソプロピルアルコール(IPA)およびアセトンで洗浄するステップ;ならびに
s.精製した該アミノ酸−蛍光色素化合物を乾燥させるステップ
を含む、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記化合物の減圧精製をさらに含み、
l.前記沈殿アミノ酸−蛍光色素化合物の粗生成物を、調整剤で約5〜約10のpH範囲に緩衝した水に溶解するステップ;
m.緩衝した沈殿溶液をカラムに負荷するステップ;
n.アセトニトリル、および約0%〜約20%の範囲のアセトニトリルを含む緩衝液を含む勾配で該カラムを溶出することによって、該カラムを平衡化するステップ;
o.過剰の緩衝水溶液を除去するステップ;ならびに
p.該化合物の所望の画分を単離するステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目11)
ステップl)の前記調整剤が、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、リン酸一ナトリウム、およびリン酸二ナトリウムからなる群から選択される、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記化合物の高圧精製をさらに含み、
l.前記沈殿アミノ酸−蛍光色素化合物の粗生成物を水に溶解するステップ;
m.沈殿溶液をカラムに負荷するステップ;
n.緩衝用水およびアセトニトリルを含む勾配で該カラムを溶出するステップ;
o.過剰の緩衝水溶液を除去するステップ;ならびに
p.該化合物の所望の画分を単離するステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目13)
式:
(式中、W、X、Y、Zは、それぞれH、Na、K + またはNH 4 + である)を有する化合物を合成する方法であって、
a.(−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ヒューニッヒ塩基(DIPEA)およびジメチルホルムアミド(DMF)の存在下でプテロイン酸とアミノ酸を混合するステップ;
b.生成したPte_TFA_L_Tyr生成物をTFA:TIPS:H 2 O(95:2.5:2.5)溶媒に添加することによって、懸濁液を形成するステップ;
c.該懸濁液を定常流としてメチルターシャリー−ブチルエーテル(MTBE)にカニューレで導入することによって、Pte_TFA_L_Tyrを沈殿させるステップ;
d.Pte_TFA_L_Tyr沈殿物をメチルターシャリー−ブチルエーテル(MTBE)で濾過および洗浄するステップ;
e.高真空条件下でPte_TFA_L_Tyr溶液を乾燥させるステップ;
f.生成した該Pte_TFA_L_Tyrを水で懸濁させるステップ;
g.水性水酸化ナトリウム(NaOH)を添加することによって、pHを調整するステップ;
h.油浴内で、Pte_TFA_L_Tyr水溶液をS0456蛍光色素および水と混合することによって生成した混合物を得るステップ;
i.該生成した混合物を室温に冷却するステップ;
j.該生成した混合物を撹拌したアセトンに添加することによって、プテロイル−Tyr−S0456化合物を得るステップ;ならびに
k.高真空条件下で、アセトンを伴う該プテロイル−Tyr−S0456化合物を乾燥させるステップを含む、方法。
(項目14)
前記アミノ酸が(L)−Tyr(−O t Bu)−O t Bu・HClである、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記ステップが時系列で行われる、項目13に記載の方法。
(項目16)
ステップfとhが組み合わせられる、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記プテロイル−Tyr−S0456化合物を精製するステップをさらに含み、
l.沈殿プテロイル−Tyr−S0456化合物を水に溶解することによって、該化合物を再懸濁させるステップ;
m.コットンを通して、生成した懸濁液を濾過するステップ;
n.濾過した該懸濁液を定常流としてイソプロピルアルコール(IPA)に添加するステップ;
o.上清をデカントするステップ;
p.残留懸濁液をイソプロピルアルコール(IPA)で希釈するステップ;
q.高真空条件下で希釈液を濾過するステップ;
r.固体をイソプロピルアルコール(IPA)およびアセトンで洗浄するステップ;ならびに
s.精製した該プテロイル−Tyr−S0456化合物を乾燥させるステップを含む、項目13に記載の方法。
(項目18)
前記化合物の減圧精製をさらに含み、
l.沈殿アミノ酸−蛍光色素化合物の粗生成物を、調整剤で約5〜約10のpH範囲に緩衝した水に溶解するステップ;
m.緩衝した沈殿溶液をカラムに負荷するステップ;
n.アセトニトリル、および約0%〜約20%の範囲のアセトニトリルを含む緩衝液を含む勾配で該カラムを溶出することによって、該カラムを平衡化するステップ;
o.過剰の緩衝水溶液を除去するステップ;および
p.該化合物の所望の画分を単離するステップを含む、項目13に記載の方法。
(項目19)
ステップl)の前記調整剤が、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、リン酸一ナトリウム、およびリン酸二ナトリウムからなる群から選択される、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記化合物の高圧精製をさらに含み、
l.沈殿アミノ酸−蛍光色素化合物の粗生成物を水に溶解するステップ;
m.沈殿溶液をカラムに負荷するステップ;
n.緩衝した水およびアセトニトリルを含む勾配で該カラムを溶出するステップ;
o.過剰の緩衝水溶液を除去するステップ;ならびに
p.該化合物の所望の画分を単離するステップを含む、項目13に記載の方法。
(項目21)
式:
(式中、W、X、Y、Zは、それぞれH、Na、K + またはNH 4 + である)を有する固相の化合物を合成する方法であって、
a.固相ペプチド合成容器内で、ピペリジン、ジクロロメタン(DCM)、およびジメチルホルムアミド(DMF)を用いて、Fmoc−Tyr( t Bu)−Wang樹脂を膨潤させるステップ;
b.(−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ヒューニッヒ塩基(DIPEA)およびジメチルホルムアミド(DMF)存在下で、N 10 −(トリフルオロアセチル)プテロイン酸の溶液を該樹脂に添加するステップ;
c.該樹脂をジメチルホルムアミド(DMF)およびイソプロピルアルコール(IPA)で洗浄するステップ;
d.該樹脂をジクロロメタン(DCM)で膨潤させるステップ;
e.該樹脂をアルゴン下で乾燥させるステップ;
f.高真空条件下で、TFA:H 2 O:TIPS(95:2.5:2.5)を用いて、生成したTFA−プテロイル_Tyr化合物を該樹脂から切断するステップ;
g.TFA−プテロイル_Tyr沈殿物をS0456蛍光色素および水と混合することによって、懸濁液を形成するステップ;
h.水性の水酸化ナトリウム(NaOH)を該懸濁液に添加することによって、生成した混合物のpHを調整するステップ;
i.該生成した混合物を室温に冷却するステップ;
j.該生成した混合物を撹拌したアセトンにカニューレで導入することによって、プテロイル−Tyr−S0456化合物を得るステップ;ならびに
k.高真空条件下で、アセトンを伴う該プテロイル−Tyr−S0456化合物を乾燥させるステップを含む、方法。
(項目22)
前記プテロイル−Tyr−S0456化合物を精製するステップをさらに含み、
l.沈殿プテロイル−Tyr−S0456化合物を水に溶解することによって、該化合物を再懸濁させるステップ;
m.コットンを通して、生成した懸濁液を濾過するステップ;
n.濾過した該懸濁液を定常流としてイソプロピルアルコール(IPA)に添加するステップ;
o.上清をデカントするステップ;
p.残留懸濁液をイソプロピルアルコール(IPA)で希釈するステップ;
q.高真空条件下で希釈液を濾過するステップ;
r.固体をイソプロピルアルコール(IPA)およびアセトンで洗浄するステップ;ならびに
s.精製した該プテロイル−Tyr−S0456化合物を乾燥させるステップを含む、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記化合物の減圧精製をさらに含み、
l.沈殿アミノ酸−蛍光色素化合物の粗生成物を、調整剤で約5〜約10のpH範囲に緩衝した水に溶解するステップ;
m.緩衝した沈殿溶液をカラムに負荷するステップ;
n.アセトニトリル、および約0%〜約20%の範囲のアセトニトリルを含む緩衝液を含む勾配で該カラムを溶出することによって、該カラムを平衡化するステップ;
o.過剰の緩衝水溶液を除去するステップ;ならびに
p.該化合物の所望の画分を単離するステップを含む、項目21に記載の方法。
(項目24)
ステップl)の前記調整剤が、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、リン酸一ナトリウム、およびリン酸二ナトリウムからなる群から選択される、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記化合物の高圧精製をさらに含み、
l.沈殿アミノ酸−蛍光色素化合物の粗生成物を水に溶解するステップ;
m.沈殿溶液をカラムに負荷するステップ;
n.緩衝用水およびアセトニトリルを含む勾配で該カラムを溶出するステップ;
o.過剰の緩衝水溶液を除去するステップ;ならびに
p.該化合物の所望の画分を単離するステップを含む、項目21に記載の方法。
(項目26)
式
(式中、W、X、Y、およびZはそれぞれ、H、Na、またはNH 4 + であり、
C’は、炭素の任意の同位体である)を有する化合物を合成する方法であって、
a.(−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ヒューニッヒ塩基(DIPEA)およびジメチルホルムアミド(DMF)の存在下で、N 10 TFA−プテロイン酸の溶液を、アミノ酸リンカーのジメチルホルムアミド(DMF)溶液に混合するステップ;
b.懸濁液を定常流として水性HClにカニューレで導入することによって、中間体化合物を沈殿させるステップ;
c.アスピレーター真空条件下、中間体沈殿物を水で濾過および洗浄することによって、pHを調整するステップ;
d.高真空条件下、該中間体沈殿物を乾燥させるステップ;
e.生成した該沈殿物をTFA:H 2 O:TIPS(95:2.5:2.5)溶液中に懸濁させるステップ;
f.懸濁液を定常流として、ジエチルエーテルにカニューレで導入することによって、プテロイン酸−アミノ酸リンカー化合物を沈殿させるステップ;
g.アスピレーター真空条件下、プテロイン酸−アミノ酸リンカー沈殿物をジエチルエーテルで濾過および洗浄するステップ;
h.高真空条件下、該プテロイン酸−アミノ酸リンカー沈殿物を乾燥させるステップ;
i.該プテロイン酸−アミノ酸リンカー沈殿物を水に懸濁させるステップ;
j.水性の水酸化ナトリウム(NaOH)を添加することによって、pHを調整するステップ;
k.油浴内で、プテロイン酸−アミノ酸リンカー水溶液をS0456蛍光色素および水と混合することによって生成した混合物を得るステップ;
l.該生成した混合物を室温に冷却するステップ;
m.該生成した混合物を撹拌したアセトンに添加することによって、プテロイル−Tyr−S0456化合物の類似体を得るステップ;ならびに
n.高真空条件下、アセトンを伴う該プテロイル−Tyr−S0456化合物の類似体を乾燥させるステップを含む、方法。
(項目27)
ステップa)の前記アミノ酸リンカーが、 13 C9(L)−Tyr(−O t Bu)−O t Bu、 14 C9(L)−Tyr(−O t Bu)−O t Bu、および(L)−Tyr(−O t Bu)−O t Buからなる群から選択される、項目26に記載の方法。
(項目28)
式:
(式中、W、X、Y、およびZはそれぞれ、H、Na、またはNH 4 + であり、
C’は炭素の任意の同位体である)を有する化合物を合成する方法であって、
a.アミノ酸リンカーをジクロロメタン(DCM)およびトリフルオロ酢酸(TFA)と混合することによって、溶液を得るステップ;
b.該溶液を油へ濃縮するステップ;
c.該油をクロロホルム(CHCl 3 )で再濃縮するステップ;
d.プテロイン酸、ジメチルホルムアミド(DMF)、およびHATUの溶液を、該クロロホルム、油、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよびジメチルホルムアミド(DMF)の溶液と混合するステップ;
e.生成した混合物をメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)で希釈するステップ;
f.高真空条件下、該混合物を濾過することによって、沈殿物を収集するステップ;
g.該沈殿物を酢酸エチルおよびメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)で洗浄するステップ;
h.該沈殿物を水と混合するステップ;
i.水性塩基を該沈殿物の混合物に添加するステップ;ならびに
j.該水性塩基−沈殿物の混合物をS0456蛍光色素および水の溶液と混合するステップを含む、方法。
(項目29)
ステップa)の前記アミノ酸リンカーが、メチル2−ジ−tert−ブチルジカルボネートアミノ−3−(4−フェニル)プロパノエート、3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−(ジ−tert−ブチル−ジカルボネートメチルアミノ)プロパン酸、2−アミノ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブタン酸、およびtert−ブチル(2−ジ−tert−ブチルジカルボネートアミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートからなる群から選択される、項目28に記載の方法。
(項目30)
ステップi)の前記水性塩基が水酸化カリウム(KOH)である、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記化合物を分取HPLCで精製するステップをさらに含む、項目28に記載の方法。
を含み、Yの蛍光を維持または増強する化合物に関する。
の化合物を提供する。
粗生成物を水(9:1)に溶解し1.4kgC4 10ミクロン(またはC18までの結合段階)カラム上に注入する(すなわちおよそ5〜およそ10グラム)。緩衝した水(pH6.5の10μmリン酸ナトリウム)およびアセトニトリルを含む勾配0〜50%を使用して生成物を溶出する。所望の画分は、これらに限定されないが、回転蒸発、凍結乾燥および落下フィルム蒸発を含めた、当技術分野で十分に開発された技法による過剰の水の除去を介して単離する。受け入れ基準を満たしていない画分は、同じ精製方法を使用して再利用することができる。単離した画分は、上記に概説されている低圧精製技法に従い脱塩する。
A.材料および方法
B.結果
C.結論
A.材料および方法
細胞培養および動物の準備
全身画像化
組織生体分布
B.結果
全身画像化
組織生体分布
C.結論
A.材料および方法
細胞培養物およびマウスの準備
全身画像化
組織生体分布
B.結果
全身画像化
組織生体分布
C.結論
A.材料および方法
細胞培養物およびマウスの準備
全身画像化
組織生体分布
B.結果
全身画像化
侵襲性の腫瘍および腎臓取り込み
C.結論
Claims (6)
- 式
を有する化合物またはそのラセミ混合物を合成する方法であって、式中、
Xは、
からなる群から選択されるか、またはそのラセミ混合物であり、
Yは、式:
で表され、式中、
R1は、O、S、NHおよびCH2からなる群から独立して選択され、
R2は、CH2およびCH2CH2からなる群から独立して選択され、該方法は、
(a)式1:
の化合物を式:
の化合物あるいはそのラセミ混合物とを、極性溶媒およびトリフルオロ酢酸の存在下で反応させて、式:
の化合物あるいはそのラセミ混合物を提供するステップ;
(b)式:
の化合物あるいはそのラセミ混合物と水酸化ナトリウムおよび式:
の色素化合物とを反応させるステップであって、式中、
R1は、O、S、NHおよびCH2からなる群から独立して選択され、
R2は、CH2およびCH2CH2からなる群から独立して選択される、ステップ;ならびに
(c)式:
の化合物あるいはそのラセミ混合物を単離するステップであって、式中、
R1は、O、S、NHおよびCH2からなる群から独立して選択され、
R2は、CH2およびCH2CH2からなる群から独立して選択される、ステップ
を含む、方法。 - ステップ(b)における前記色素化合物が、
である、請求項1に記載の方法。 - 前記極性溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび水からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 式:
を有する化合物を合成する方法であって、式中
W、X、Y、およびZは、H+、Na+、K+またはNH4 +からなる群から独立して選択され、該方法は、
(a)式:
の化合物と式:
の化合物とを、ジメチルホルムアミドおよびトリフルオロ酢酸の存在下で反応させて、式:
の化合物を提供するステップであって、式中
Wは、H+、Na+、K+またはNH4 +からなる群から独立して選択される、ステップ;
(b)式:
の化合物と水酸化ナトリウムおよび式:
の色素化合物とを反応させるステップであって、式中、
X、YおよびZは、H+、Na+、K+またはNH4 +からなる群から独立して選択される、ステップ;ならびに
(c)式:
の化合物を単離するステップであって、式中、
W、X、YおよびZは、H+、Na+、K+またはNH4 +からなる群から独立して選択される、ステップ
を含む、方法。 - 式:
の化合物を固相合成するための方法であって、式中、
W、X、Y、およびZはそれぞれ、H+、Na+、K+またはNH4 +からなる群から独立して選択され、該方法は、固相ペプチド合成機内で、
(a)式:
の化合物であって、式中、
Wは、H+、Na+、K+またはNH4 +からなる群から選択される、化合物と式:
の化合物であって、式中、
は、樹脂ビーズである、化合物とを反応させるステップ;
(b)式:
の化合物をトリフルオロ酢酸:H2O:トリイソプロピルシリルアルコールの存在下で反応させて、式:
の化合物を提供するステップであって、式中
Wは、H+、Na+、K+またはNH4 +からなる群から選択される、ステップ;
(c)式:
の化合物と水酸化ナトリウムおよび式:
の色素化合物とを反応させるステップであって、式中、
X、YおよびZは、H+、Na+、K+またはNH4 +からなる群から独立して選択される、ステップ;ならびに
(d)式:
の化合物を単離するステップであって、式中、
W、X、YおよびZは、H+、Na+、K+またはNH4 +からなる群から独立して選択される、ステップ
を含む、方法。 - 式:
の化合物の同位体型を合成する方法であって、
該同位体型は、2H、3H、13Cおよび14Cからなる群から選択される1つまたは複数の炭素同位体および/または水素同位体を含み、さらに式中、
W、X、YおよびZは、H+、Na+、K+またはNH4 +からなる群から独立して選択され、
該方法は、
(a)式:
の化合物であって、式中、
Wは、H+、Na+、K+またはNH4 +からなる群から選択される、化合物と、式:
の化合物の同位体型であって、
該同位体型は、2H、3H、13Cおよび14Cからなる群から選択される1つまたは複数の炭素同位体および/または水素同位体を含み、さらに式中、
Wは、H+、Na+、K+またはNH4 +からなる群から選択される、同位体型とを、ジメチルホルムアミドの存在下で反応させて、式
の化合物の同位体型を提供するステップであって、
該同位体型は、2H、3H、13Cおよび14Cからなる群から選択される1つまたは複数の炭素同位体および/または水素同位体を含み、さらに式中、
Wは、H+、Na+、K+またはNH4 +からなる群から選択される、ステップ;ならびに
(b)式:
の化合物の同位体型であって、
該同位体型は、2H、3H、13Cおよび14Cからなる群から選択される1つまたは複数の炭素同位体および/または水素同位体を含み、さらに式中、
Wは、H+、Na+、K+またはNH4 +からなる群から選択される、同位体型と、
水酸化ナトリウムおよび式:
の色素化合物であって、式中、
X、YおよびZは、H+、Na+、K+またはNH4 +からなる群から独立して選択される、色素化合物とを反応させるステップ
を含む、方法。
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