JP2017149765A - 鼻および眼へのコルチコステロイド水溶液送達 - Google Patents

鼻および眼へのコルチコステロイド水溶液送達 Download PDF

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Abstract

【課題】治療剤としてのコルチコステロイドを単独で、または、アレルギー関連の障害または症状を治療するための抗ヒスタミン剤のような他の治療剤と組み合わせて含む水溶液製剤を、鼻および／または眼へ送達する方法の提供。
【解決手段】アレルギー性の症状または障害の治療を必要とする被検者におけるそれらの治療方法であって、該方法は：該被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を経鼻投与すること、を含み、ここで該コルチコステロイド溶液は、同じ単位用量のコルチコステロイド懸濁液と比較してより迅速にアレルギー性の症状または障害を緩和する、上記方法。
【選択図】図６Ｅ

Description

本発明は、治療的に、鼻および眼の組織にコルチコステロイドを含む水溶液の製剤を送達することによって、コルチコステロイド療法に応答する鼻および／または眼の疾患、症状または障害を治療する方法を対象とする。また本発明は、鼻および眼の組織にコルチコステロイドおよび抗ヒスタミン剤を含む水溶液の製剤を送達するための方法、システム、装置および組成物も対象とする。
薬物の経鼻投与は、鼻、鼻洞およびその他の鼻内の空洞へのそれらの堆積を可能にする。コルチコステロイドおよび抗ヒスタミン剤のような薬物の鼻腔内投与は、例えば、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ、加えて、手術後のポリープの予防、慢性副鼻腔炎、再発性副鼻腔炎、喘息、花粉症、枯草熱、いびき、群発頭痛、ならびにその他の病気および障害等の鼻症状を治療するのに使用することができる。
薬物の眼への投与は、眼粘膜、眼の表面、角膜、結膜、強膜および後眼部、例えば網膜、脈絡膜、ならびに、硝子体および視神経などを含む眼、加えて眼周辺の組織へのそれらの堆積を可能にする。コルチコステロイドおよび抗ヒスタミン剤のような薬物の眼への投与は、例えば結膜炎、眼の組織の炎症、ドライアイ、糸状角膜炎、涙液クリアランスの遅れ、痛み、角結膜炎による乾燥、乾性角結膜炎、眼の病巣／腫瘍、眼の感染プロセス、細菌感染、ウイルス感染、緑内障、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、眼の外傷、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、およびその他の病気または障害などの眼症状を治療するのに使用することができる。
コルチコステロイドおよび可溶化剤を含む水性製剤が製造されている：Ｓａｉｄｉ等（米国特許第６，２４１，９６９号）；Ｋｅｌｌｅｒ等（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ＩＸ（２００４）２２１−２３１）；Ｌｉｎｔｚ等（ＡＡＰＳ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，２００４年１１月８日；ポスターＭ１１２８）；Ｓｃｈｕｅｅｐｐ等（ＡＴＳ第９９回国際会議（ＡＴＳ ９９ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ），シアトル，２００３年５月１６日〜２１日；ポスター１６０７）；Ｃｈｕｃｈａｌｉｎのロシア特許第２１８０２１７号；米国特許公報第２００６／００４５８５０号；および、Ｗａｌｄｒｅｐ等（Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄ．（１９９４），７（２），１３５−１４５）；ＰＣＴ国際公報番号ＷＯ０６／１０８５５６、ＷＯ０３／３５０３０、および、ＷＯ０６／３７２４６、および、パリ・ファーマ社（ＰＡＲＩ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ）の欧州特許公報第ＥＰ１８９４５５９号、および、ＥＰ１７１２２２０号。
シクロデキストリンは、鼻または眼用組成物中に含まれている：Ｋａｕｒ等（Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．（２００４），１（４），３５１−３６０）；Ｓｈｉｍｐｉ等（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．（２００５），５５（２），１３９−５６）；Ｖｉｅｇａｓ等（米国特許第６，１３６，３３４号、５，５８７，１７５号、および、５，９５８，４４３号）；Ｐａｔｅ等（米国特許第５，９７７，１８０号）；Ｌｏｆｔｓｓｏｎ等（Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｓｃａｎｄ．（２００２），８０（２），１４４−５０）。
非誘導体化および誘導体化シクロデキストリンは、コルチコステロイドを含む水性製剤を製造するために使用することができる：Ｓｔｅｌｌａ等の米国特許第５，３７６，６４５号、および、５，１３４，１２７号；Ｏｔｔｅｒｂｅｃｋ等の米国特許第５，９１４，１２２号；Ｗｏｒｔｈ等（２４ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（１９９７））；Ｋｉｎｎａｒｉｎｅｎ等（１１ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＣＤ，（２００２））；米国特許第５，４７２，９５４号；米国特許第５，０８９，４８２号；Ｚｉｍｍｅｒｅｒ等，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ＩＸ（２００４）４６１−４６４）；Ｓｉｎｇｈ等（米国特許第７，１２８，９２８号、および、６，６９６，４２６号）；Ｌｏｆｔｓｓｏｎ（米国特許第７，１１５，５８６号、５，４７２，９５４号、および、５，３２４，７１８号）；Ｃｈａｎｇ等（米国特許第６，９６９，７０６号）；Ｂｅｃｋ等（米国特許第６，７２３，３５３号、および、６，３５８，９３５号）；Ｂｕｃｈａｎａｎ等（米国特許第６，６１０，６７１号）；Ｐｉｔｈａ（米国特許第６，５７６，２６１号、および、５，９３５，９４１号）；Ｋｉｓ（米国特許第６，４６８，５４８号）；Ｍｕｌｌｅｒ等（米国特許第６，４０７，０７９号）；Ｗｉｅｂｅ等（米国特許第５，７３９，１２１号）；Ｇｕｙ（米国特許第５，５７６，３１１号）；Ｂａｂｃｏｃｋ等（米国特許第５，５３８，７２１号）；Ｆｏｌｋｍａｎ等（米国特許第５，２２７，３７２号）；Ｌｉｐａｒｉ（米国特許第４，３８３，９９２号）；サン・ファーマシューティカル・インダストリーズ社（Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ．）のＰＣＴ国際公報番号ＷＯ２００４／０８７０４３；Ｓａａｒｉ等（Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．（２００６），２４４（５），６２０−６）；Ｋｒｉｓｔｉｎｓｓｏｎ等（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．（１９９６），３７（６），１１９９−２０３）；Ｕｓａｙａｐａｎｔ等（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（１９９１），８（１２），１４９５−９）；Ｂａｒｙ等（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．（２０００），５０（２），２３７−２４４）；米国特許公報第２００６／０１９３７８３号；米国特許公報第２００２／０１９８１７４号；欧州特許公報第ＥＰ０４３５６８２号；Ｌｙｏｎｓ等（ＡＡＰＳ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ（米国コロラド州デンバー，２００１年１０月１日〜２５日の要約））；Ａｍｓｅｌｅｍ等（米国特許第５，７４７，０６１号）。
スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体は、コルチコステロイドを含む水性製剤を製造するために使用することができる：米国特許公報第２００７／００２０３３６号；米国特許公報第２００６／０１２０９６７号；Ｖａｎ ｄｅ Ｃｒｕｙｓの米国特許公報第２００２／０１５０６１６号；米国特許公報第２００７０２４９５７２号、２００７０１９７４８７号、２００７０１９７４８６号、２００７０１９１５９９号、２００７０１９１３２７号；２００７０１９１３２３号、２００７０１８５０６６号、２００７０１７８０５０号、２００７０１７８０４９号、および、２００７０１６０５４２号、および、ＨｉｌｌのＰＣＴ国際公報第号ＷＯ０７／９５３４２、ＷＯ０７／９５３４１、ＷＯ０７／９５３３９、ＷＯ０７／７５９６３、ＷＯ０７／７５８５９、ＷＯ０７／７５８０１、ＷＯ０７／７５８００、ＷＯ０７／７５７９９、および、ＷＯ０７／７５７９８；米国特許公報第２００７０２０２０５４号、２００７００２０２９９号、２００７００２０２９８号、および、２００７００２０１９６号、および、ＰＣＴ国際公報第号ＷＯ０８／０５６９２、Ｐｉｐｋｉｎ等のＷＯ０８／０５６９１、ＷＯ０８／０５０５３、ＷＯ０５／０６５６５１、ＷＯ０５／０６５６４９、ＷＯ０５／０６５４３５；Ｎａｍｂｕｒｉ等の米国特許公報第２００６０１２０９６７号、および、２００６００４５８５０号；ならびに、Ｂａｂｕの米国特許公報第２００５０８５４４６号、および、２００７００４９５５２号。
眼に使用するためのコルチコステロイドを含む製剤が説明されている：Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒ等（米国特許第６，１５３，６０７号）、Ｓａｃｋｅｙｆｉｏ等（米国特許第６，９９５，８１５号）、Ｇｕｏ等（米国特許第６，５４８，０７８号、および、６，２１７，８９５号）、Ｓｈｅｒ（米国特許第６，１１７，９０７号）、Ｃｌａｒｋｅ等（米国特許第５，３５８，９４３号、および、４，９４５，０８９号）、Ｓｃｈｗａｒｔｚ（米国特許第５，２１２，１６８号、および、４，９０４，６４９号）、および、Ｓａｉｄｉ等（米国特許第６，２４１，９６９号）。
米国特許第６，２４１，９６９号 ロシア特許第２１８０２１７号 米国特許公報第２００６／００４５８５０号 ＷＯ０６／１０８５５６ ＷＯ０３／３５０３０ ＷＯ０６／３７２４６ 欧州特許第ＥＰ１８９４５５９号 欧州特許第ＥＰ１７１２２２０号 米国特許第６，１３６，３３４号 米国特許第５，５８７，１７５号 米国特許第５，９５８，４４３号 米国特許第５，９７７，１８０号 米国特許第５，３７６，６４５号 米国特許第５，１３４，１２７号 米国特許第５，９１４，１２２号 米国特許第５，４７２，９５４号 米国特許第５，０８９，４８２号 米国特許第７，１２８，９２８号 米国特許第６，６９６，４２６号 米国特許第７，１１５，５８６号 米国特許第５，４７２，９５４号 米国特許第５，３２４，７１８号 米国特許第６，９６９，７０６号 米国特許第６，７２３，３５３号 米国特許第６，３５８，９３５号 米国特許第６，６１０，６７１号 米国特許第６，５７６，２６１号 米国特許第５，９３５，９４１号 米国特許第６，４６８，５４８号 米国特許第６，４０７，０７９号 米国特許第５，７３９，１２１号 米国特許第５，５７６，３１１号 米国特許第５，５３８，７２１号 米国特許第５，２２７，３７２号 米国特許第４，３８３，９９２号 ＷＯ２００４／０８７０４３ 米国特許公報第２００６／０１９３７８３号 米国特許公報第２００２／０１９８１７４号 欧州特許公報第ＥＰ０４３５６８２号 米国特許第５，７４７，０６１号 米国特許公報第２００７／００２０３３６号 米国特許公報第２００６／０１２０９６７号 米国特許公報第２００２／０１５０６１６号 米国特許公報第２００７０２４９５７２号 米国特許公報第２００７０１９７４８７号 米国特許公報第２００７０１９７４８６号 米国特許公報第２００７０１９１５９９号 米国特許公報第２００７０１９１３２７号 米国特許公報第２００７０１９１３２３号 米国特許公報第２００７０１８５０６６号 米国特許公報第２００７０１７８０５０号 米国特許公報第２００７０１７８０４９号 米国特許公報第２００７０１６０５４２号 ＷＯ０７／９５３４２ ＷＯ０７／９５３４１ ＷＯ０７／９５３３９ ＷＯ０７／７５９６３ ＷＯ０７／７５８５９ ＷＯ０７／７５８０１ ＷＯ０７／７５８００ ＷＯ０７／７５７９９ ＷＯ０７／７５７９８ 米国特許公報第２００７０２０２０５４号 米国特許公報第２００７００２０２９９号 米国特許公報第２００７００２０２９８号 米国特許公報第２００７００２０１９６号 ＷＯ０８／０５６９２ ＷＯ０８／０５６９１ ＷＯ０８／０５０５３ ＷＯ０５／０６５６５１ ＷＯ０５／０６５６４９ ＷＯ０５／０６５４３５ 米国特許公報第２００６０１２０９６７号 米国特許公報第２００６００４５８５０号 米国特許公報第２００５０８５４４６号 米国特許公報第２００７００４９５５２号 米国特許第６，１５３，６０７号 米国特許第６，９９５，８１５号 米国特許第６，５４８，０７８号 米国特許第６，２１７，８９５号 米国特許第６，１１７，９０７号 米国特許第５，３５８，９４３号 米国特許第４，９４５，０８９号 米国特許第５，２１２，１６８号 米国特許第４，９０４，６４９号 米国特許第６，２４１，９６９号
Ｋｅｌｌｅｒ等（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ＩＸ（２００４）２２１−２３１） Ｌｉｎｔｚ等（ＡＡＰＳ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，２００４年１１月８日ポスターＭ１１２８） Ｓｃｈｕｅｅｐｐ等（ＡＴＳ第９９回国際会議（ＡＴＳ ９９ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ），シアトル，２００３年５月１６日〜２１日ポスター１６０７） Ｗａｌｄｒｅｐ等（Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄ．（１９９４），７（２），１３５−１４５） Ｋａｕｒ等（Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．（２００４），１（４），３５１−３６０） Ｓｈｉｍｐｉ等（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．（２００５），５５（２），１３９−５６） Ｌｏｆｔｓｓｏｎ等（Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｓｃａｎｄ．（２００２），８０（２），１４４−５０） Ｗｏｒｔｈ等（２４ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（１９９７）） Ｋｉｎｎａｒｉｎｅｎ等（１１ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＣＤ，（２００２）） Ｚｉｍｍｅｒｅｒ等，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ＩＸ（２００４）４６１−４６４） Ｓａａｒｉ等（Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．（２００６），２４４（５），６２０−６） Ｋｒｉｓｔｉｎｓｓｏｎ等（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．（１９９６），３７（６），１１９９−２０３） Ｕｓａｙａｐａｎｔ等（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（１９９１），８（１２），１４９５−９） Ｂａｒｙ等（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．（２０００），５０（２），２３７−２４４） Ｌｙｏｎｓ等（ＡＡＰＳ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ（米国コロラド州デンバー，２００１年１０月１日〜２５日の要約）
治療剤としてのコルチコステロイドを単独で、または、アレルギー関連の障害または症状を治療するための抗ヒスタミン剤のような他の治療剤と組み合わせて含む水溶液製剤を、鼻および／または眼へ送達することは有用であると予想され、懸濁液ベースの製剤のようなその他の製剤による送達よりも改善された臨床的な利点を提供することができるならば特に望ましい。
本発明は、被検者に臨床的または治療的有用性を提供するために、被検者において、コルチコステロイドに応答する病気または障害（これは、被検者において治療上有効な量のコルチコステロイドで治療することができる病気または障害を意味する）を治療、予防または改善する方法を提供する。いくつかの実施態様において、コルチコステロイドに応答する病気または障害は、鼻または眼の病気、障害、症状または状態である。
本発明は、アレルギー性の症状または障害の治療を必要とする被検者におけるそれらの治療方法を提供するものであり、本方法は：
上記被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を経鼻投与すること、
を含み、ここで上記コルチコステロイド溶液は、同じ単位用量のコルチコステロイド懸濁
液と比較してより迅速にアレルギー性の症状または障害を緩和する。
いくつかの実施態様において、アレルギー性の症状または障害は、眼の痒み／ごろごろ感（ｇｒｉｔｔｙ ｅｙｅ）、流涙／涙目、眼の赤み／灼熱感、眼および口蓋の痒み、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される非鼻症状を含む。
本発明はまた、眼症状または障害の治療を必要とする被検者におけるそれらの治療方法を提供するものであり、本方法は：
上記被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を経鼻投与すること、
を含み、ここで上記眼症状または障害は、眼の痒み／ごろごろ感、流涙／涙目、眼の赤み／灼熱感、またはそれらの組み合わせである。
本発明はまた、アレルギー性の症状または障害の治療を必要とする被検者におけるそれらを治療するシステムを提供するものであり、本システムは：
治療上有効な量のコルチコステロイド、治療上有効な量の抗ヒスタミン剤、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液、および、
被検者へのコルチコステロイド溶液の経鼻投与のための定量式装置、
を含み、ここで上記装置中に上記コルチコステロイド溶液が提供される。
いくつかの実施態様において、本システムは、眼症状または障害の治療を必要とする被検者においてそれらを治療するためのものである。
本発明はまた、経鼻投与のための定量式装置を提供するものであり、本装置は、治療上有効な量のコルチコステロイド、治療上有効な量の抗ヒスタミン剤、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を含む。
いくつかの実施態様において、本発明は、鼻症状または障害の治療を必要とする被検者におけるそれらの治療方法を提供するものであり、本方法は：
上記被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を経鼻投与すること、
を含み、ここで上記鼻症状または障害は、急性または慢性鼻炎、鼻ポリープ、手術後の鼻ポリープ、いびき、群発頭痛、および、それらの組み合わせからなる群より選択される。
一方で、このような鼻症状または障害の治療を必要とする被検者におけるそれらの治療方法の実施態様において、上記症状または障害は、閉塞性睡眠時無呼吸、エウスタキー管の機能不全、漿液性中耳炎、睡眠障害、日中の眠気、鼻のフルンケル、鼻出血、鼻粘膜または副鼻腔粘膜の創傷、乾燥性鼻炎症候群、鼻の出血、および、それらの組み合わせからなる群より選択される。
本発明はまた、アレルギー性の症状または障害の治療を必要とする被検者におけるそれらの治療方法を提供するものであり、本方法は：
上記被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を眼内投与すること、
を含み、ここで上記コルチコステロイド溶液は、同じ単位用量のコルチコステロイド懸濁液と比較してより迅速にアレルギー性の症状または障害を緩和する。
本発明はまた、眼の炎症の治療を必要とする被検者におけるそれらの治療方法を提供するものであり、本方法は：
上記被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上
許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を眼内投与すること、
を含み、ここで上記コルチコステロイド溶液は、同じ単位用量のコルチコステロイド懸濁液と比較してより迅速に眼の炎症を減少させる。
本発明はまた、アレルギー性の症状または障害の治療を必要とする被検者におけるそれらを治療するシステムを提供するものであり、本システムは：
治療上有効な量のコルチコステロイド、治療上有効な量の抗ヒスタミン剤、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液、および、
被検者に上記コルチコステロイド溶液を眼に投与するための装置、
を含み、ここで上記装置中に上記コルチコステロイド溶液が提供される。
本発明はまた、眼への投与のための装置を提供するものであり、本装置は、治療上有効な量のコルチコステロイド、治療上有効な量の抗ヒスタミン剤、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を含む。
本投与装置は：１）定量式装置であってもよく、例えばアトマイザー、噴霧器、ポンプスプレー、点滴器、スクイーズチューブ、スクイーズボトル、ピペット、アンプル、鼻カニューレ、定量式装置、鼻内スプレー吸入器、経鼻持続気道陽圧装置、または、呼吸作動式の二方向型送達装置であってもよいし；または、２）眼に投与するための装置であってもよく、例えば、点滴器、点滴を計量分配するパッケージ、チューブ、眼用噴霧装置、または、眼の洗浄ユニットであってもよい。本装置は、単位用量あたり１０μｌ〜５００μｌのコルチコステロイド溶液が放出されるように改造してもよい。また本装置はノズルを含んでいてもよく、ここでノズルは弁を含み、この弁により、本装置を操作するとノズルを通じて単位用量あたり体積２５μｌ〜２６０μｌが放出される。
いくつかの実施態様において、コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベクロメタゾンモノプロピオナート、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、脱イソブチリルシクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フロン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、またはそれらの組み合わせである。
本発明はまた、コルチコステロイド溶液が、１種またはそれより多くの追加の治療上有効な物質をさらに含む実施態様を含み、ここでこのような治療上有効な物質は、例えば、抗ＩｇＥ抗体、抗生物質製剤、抗コリン剤、抗真菌剤、抗炎症薬、抗感染薬物質、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、うっ血除去剤、去痰薬、鎮咳剤、抗菌剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせである。これらの追加の治療上有効な物質の具体的な実施態様は、本明細書において開示されたものから選択してもよいし、または、鼻または眼への投与に適したその他のもの、および、上記の鼻または眼の病気、障害または症状を治療するのに適したその他のものから選択してもよい。
いくつかの実施態様において、本方法は、治療上有効な量の抗ヒスタミン剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施態様において、抗ヒスタミン剤は、ジフェンヒドラミン、クレマスチン、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、デキスブロムフェニラミン、トリプロリジン、ドキシラミン、トリペレナミン、ヘプタジン、カルビノキサミン、ブロムジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ピリラミン、アクリバスチン、ＡＨＲ−１１３２５、フェニンダミン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、セチリジン、エバスチン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、ロドキシン（ｌｏｄｏｘｉｎｅ）、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、レボカバスチン、メキタジン、オキサトミド、セタスチン、タジフィリン（ｔａｚｉｆｙｌｉｎｅ）、テメラスチン、テルフェナジン、トリペレナミン、カルボン酸テルフェナジン、フェニルトロキサミン、フェニラミン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施態様において、抗ヒスタミン剤は、カレバスチン、エフレチリジン、マピナスチン（ｍａｐｉｎａｓｔｉｎｅ）、アンタゾリン、ビラスチン（ｂｉｌａｓｔｉｎｅ）、ベシル酸ベポタスチン、ルパタジン、エメダスチン、テカステミゾール（ｔｅｃａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、エピナスチン、レボセチリジン、ミゾラスチン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、オロパタジン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施態様において、抗ヒスタミン剤は、アゼラスチンである。いくつかの実施態様において、抗ヒスタミン剤は、アゼラスチンであり、ここでアゼラスチンは、単位用量あたり約３０μｇ〜約２７５μｇの量で存在する。いくつかの実施態様において、抗ヒスタミン剤は、アゼラスチンであり、ここでアゼラスチンは、０．５〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施態様において、抗ヒスタミン剤は、オロパタジンである。いくつかの実施態様において、抗ヒスタミン剤は、アゼラスチンであり、ここでオロパタジンは、単位用量あたり約３３０μｇ〜約２６６０μｇの量で存在する。いくつかの実施態様において、抗ヒスタミン剤は、アゼラスチンであり、ここでオロパタジンは、１〜１５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施態様において、抗ヒスタミン剤は、セチリジンである。いくつかの実施態様において、抗ヒスタミン剤は、セチリジンであり、ここでセチリジンは、単位用量あたり約０．２５ｍｇ〜約４．４ｍｇの量で存在する。いくつかの実施態様において、抗ヒスタミン剤は、セチリジンであり、ここでセチリジンは、０．２５〜４．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
いくつかの実施態様において、コルチコステロイド溶液の投与は、１日１回、または、１日２回行われる。
いくつかの実施態様において、アレルギー性の症状または障害は、鼻症状、非鼻症状、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、花粉症、枯草熱（ｈａｖｅ ｆｅｖｅｒ）、鼻ポリープ、またはそれらの組み合わせであるか、または、それをさらに含む。いくつかの実施態様において、アレルギー性の症状または障害は、眼症状、細菌性鼻炎、真菌性鼻炎、ウイルス性鼻炎、萎縮性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、鼻詰まり、鼻充血、またはそれらの組み合わせであるか、または、それをさらに含む。
いくつかの実施態様において、上記鼻症状は、鼻漏、鼻充血、鼻の痒み、くしゃみ、鼻閉塞、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施態様において、上記非鼻症状は、眼の痒み／ごろごろ感、流涙／涙目、眼の赤み／灼熱感、耳および口蓋の痒み、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施態様において、コルチコステロイドは、ブデソニドである。いくつかの実施態様において、コルチコステロイドは、ブデソニドであり、ここで該ブデソニドは、単位用量あたり約５μｇ〜約５００μｇの量で存在する。いくつかの実施態様において、コルチコステロイドは、ブデソニドであり、ここで該ブデソニドは、４０〜２０００μｇ／ｍＬの濃度で存在する。
いくつかの実施態様において、コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンである。
いくつかの実施態様において、コルチコステロイドは、フロン酸フルチカゾンである。
いくつかの実施態様において、コルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾンである。
いくつかの実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤのコルチコステロイドに対するモル比は、１：１であるか、またはそれより大きい。いくつかの実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤの
追加の治療剤に対するモル比は、１：１であるか、またはそれより大きい。いくつかの実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤの抗ヒスタミン剤に対するモル比は、２：１より大きい。
本発明のいくつかの実施態様は、コルチコステロイド溶液が以下を含む実施態様を含む：１）コルチコステロイド、例えばブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、シクレソニド、またはそれらの組み合わせ；および、２）その他の治療上有効な物質、例えばアゼラスチン、オロパタジン、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、アジスロマイシン、ボリコナゾール、またはそれらの組み合わせ。
いくつかの実施態様において、上記水性液体キャリアーは、水、緩衝液、アルコール、有機溶媒、グリセリン、プロピレングリコール、ポリ（エチレングリコール）、ポロキサマー、界面活性剤、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施態様において、上記水性液体キャリアーは、ポビドン、ポリオール、またはそれらの組み合わせを含む。
本発明のいくつかの実施態様はまた、治療用コルチコステロイド溶液の単位用量を提供するものであり、このような単位用量は、約３２μｇのブデソニド；ＳＡＥ−ＣＤ；製薬上許容できる水性液体キャリアー；単位用量の約０．００５〜約０．１質量％のエデト酸二ナトリウム；および、単位用量の約０．０５〜約０．２質量％のソルビン酸カリウムを含み、ここで上記コルチコステロイド溶液は、それらを必要とする被検者への経鼻投与に適している。
本発明のいくつかの実施態様はまた、被検者においてコルチコステロイドに応答する病気または障害を治療、予防または改善する方法を提供するものであり、本方法は、被検者の鼻に、治療上有効な量のブデソニド（１日あたり約３２０μｇ未満）を計量すること、を含み、ここでこの治療上有効な量のブデソニドは、８回分またはそれより多い単位用量として送達され、ここで各単位用量は、約３２μｇのブデソニド；ＳＡＥ−ＣＤ；単位用量の約０．００５〜約０．１質量％のエデト酸二ナトリウム；単位用量の約０．０５〜約０．２質量％のソルビン酸カリウム；および、製薬上許容できる水性液体キャリアーからなる。
いくつかの実施態様において、コルチコステロイド溶液は、約３．５〜約５、または、約４．２〜約４．６のｐＨを有する。
いくつかの実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤは、式１で示される化合物、または、このような化合物の混合物であり：
Figure 2017149765
式中：
ｎは、４、５または６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、−Ｏ−、
または、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3 -基であり、ここでＲ１〜Ｒ９のうち少なくとも１つは、独立して、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3 -基、−Ｏ−（ＣＨ2）mＳＯ3 -基（ここでｍは２〜６である）、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3−、または、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3 -であり；および、
Ｓl、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8およびＳ9は、それぞれ独立して、製薬上許
容できるカチオンである。
いくつかの実施態様において、コルチコステロイド溶液は、１種またはそれより多くの製薬上許容できる賦形剤をさらに含み、このような賦形剤としては、例えば、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、酸性化物質、アルカリ化剤、溶解促進剤、錯化促進剤、希釈剤、電解質、グルコース、安定剤、充填剤、消泡剤、油、乳化剤、矯味矯臭薬剤、甘味料、味マスキング剤、張度調節物質、表面張力調節剤、粘度調整剤、密度調節剤、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤは、コルチコステロイド溶液の約１０〜約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、および／または、ＳＡＥ−ＣＤは、単位用量あたり１００μｇ〜１０００ｍｇの量で存在する。
本発明は、本明細書において開示された実施態様および形態の全ての組み合わせを含む。従って、本発明は、本明細書において具体的に開示された、一般的に開示された、または、狭義に開示された実施態様および形態を含み、加えて、それらの組み合わせ、および、前記実施態様および形態の個々の要素の下位の組み合わせも含む。
本発明のこれらの形態およびその他の形態は、以下の詳細な説明、実施例、請求項および添付された図を参照すれば明らかであると予想される。
以下の図は単に例証として示されたものであり、発明の範囲を限定することは目的としない。
図１Ａは、γ−ＣＤ、ＨＰ−β−ＣＤ、および、ＳＢＥ７−β−ＣＤに関するシクロデキストリンの濃度（モル濃度）対ブデソニドの濃度（モル濃度）の相溶解のグラフを示す。図１Ｂは、様々なＳＢＧ−γ−ＣＤ種およびカプチソールに関するブデソニド濃度（Ｍ）対シクロデキストリン濃度（Ｍ）の相溶解のグラフを示す。 図２は、数種の異なるシクロデキストリンの存在下でのプロピオン酸フルチカゾンに関する相溶解のグラフを示す。 図３は、数種の異なるシクロデキストリンの存在下でのフランカルボン酸モメタゾンに関する相溶解のグラフを示す。 図４は、ＳＡＥ（５−６）−γ−ＣＤの存在下でのエステル化および非エステル化フルチカゾンに関する相溶解のグラフを示す。 図５は、様々なＳＡＥ−ＣＤ誘導体の存在下でのジプロピオン酸ベクロメタゾンの水溶性をまとめた棒グラフを示す。 Ａ：実施例３３に従って行われた臨床研究の結果を詳述したチャートを示す。 Ｂ：実施例３３に従って行われた臨床研究の結果を詳述したチャートを示す。 Ｃ：実施例３３に従って行われた臨床研究の結果を詳述したチャートを示す。 Ｄ：実施例３３に従って行われた臨床研究の結果を詳述したチャートを示す。 Ｅ：実施例３３に従って行われた臨床研究の結果を詳述したチャートを示す。 Ｆ：実施例３３に従って行われた臨床研究の結果を詳述したチャートを示す。 図７は、実施例３３の研究プロトコールをまとめた図式を示す。 図８Ａは、実施例３３の研究における最初の３つのタイムポイントに関するＴＮＳＳの基準からの変化（作用の開始も共に示す）に関するチャートを示す。図８Ｂは、実施例３３の研究における最初の３つのタイムポイントに関するＴＮＮＳＳの基準からの変化（作用の開始も共に示す）に関するチャートを示す。 Ａ：クオリティ・オブ・ライフ質問票（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）を用いて決定されたＥＥＣ−ＱＯＬＱに関して実施例３３の３種の溶液が有する作用の結果を示す。 Ｂ：クオリティ・オブ・ライフ質問票を用いて決定されたＥＥＣ−ＱＯＬＱに関して実施例３３の３種の溶液が有する作用の結果を示す。 Ｃ：クオリティ・オブ・ライフ質問票を用いて決定されたＥＥＣ−ＱＯＬＱに関して実施例３３の３種の溶液が有する作用の結果を示す。 図１０Ａ〜１０Ｃは、様々な温度およびｐＨでのＳＡＥ−ＣＤの存在または非存在下におけるアゼラスチンの分解に関するｐＨ変化率のプロファイルのチャートを示す： 図１０Ａ−アゼラスチンのｐＨ変化率の特徴的な領域（％）（２５℃）、ｐＨ４、５および６における３ｍＭクエン酸塩中の０．５ｍｇ／ｍＬのアゼラスチンＨＣｌ；２５℃の安定化チャンバー中で保存された１．７５％カプチソールを含む場合、および、含まない場合を示す。 図１０Ｂ−アゼラスチンのｐＨ変化率の特徴的な領域（％）（４０℃）、ｐＨ４、５および６における３ｍＭクエン酸塩中の０．５ｍｇ／ｍＬのアゼラスチンＨＣｌ；４０℃の安定化チャンバー中で保存された１．７５％カプチソールを含む場合、および、含まない場合を示す。 図１０Ｃ−アゼラスチンのｐＨ変化率の特徴的な領域（％）（６０℃）、ｐＨ４、５および６における３ｍＭクエン酸塩中の０．５ｍｇ／ｍＬのアゼラスチンＨＣｌ；６０℃の安定化チャンバー中で保存された１．７５％カプチソールを含む場合、および、含まない場合を示す。 図１１Ａおよび１１Ｂは、様々な量の塩酸アゼラスチン、および、一定の量のＳＢＥ−β−ＣＤまたはＳＢＥ−γ−ＣＤの存在下でのブデソニドに関する相溶解のグラフを示す。 ブデソニドおよびアゼラスチンを用いた実施例３４の研究における最初の３つのタイムポイントに関する、ＴＮＳＳ、ＴＯＳＳおよびＴＳＳそれぞれの基準からの変化（作用の開始も共に示す）に関するチャートを示す。 ブデソニドおよびアゼラスチンを用いた実施例３４の研究における最初の３つのタイムポイントに関する、ＴＮＳＳ、ＴＯＳＳおよびＴＳＳそれぞれの基準からの変化（作用の開始も共に示す）に関するチャートを示す。 ブデソニドおよびアゼラスチンを用いた実施例３４の研究における最初の３つのタイムポイントに関する、ＴＮＳＳ、ＴＯＳＳおよびＴＳＳそれぞれの基準からの変化（作用の開始も共に示す）に関するチャートを示す。 図１３Ａ〜１３Ｂは、実施例４１に従って処理されたウサギの眼圧の変化を詳述したチャートを示す。
本発明は、コルチコステロイドを含む水溶液の製剤を鼻および眼の組織に送達することによる、コルチコステロイド療法に治療的に応答する鼻および／または眼の疾患、症状または障害の治療方法を対象とする。また本発明は、コルチコステロイドおよび抗ヒスタミン剤を含む水溶液の製剤を鼻および眼の組織に送達する方法、システム、装置および組成
物も対象とする。本発明のシステムは、投与装置、および、本発明の組成物を含む。本発明の組成物は、コルチコステロイドおよびＳＡＥ−ＣＤを含むコルチコステロイド溶液である。本組成物は、鼻用組成物、または、非鼻用組成物、または、眼用組成物であり得る。いくつかの実施態様において、非鼻用組成物は、肺送達のための吸入用組成物を含まない。
コルチコステロイドは、コルチコステロイドを含む液体組成物中にＳＡＥ−ＣＤを含ませることによって溶解する。このようなコルチコステロイドは、ＳＡＥ−ＣＤの存在下で、ＳＡＥ−ＣＤが存在しない場合よりも大きい安定性を示す。第二の活性物質が存在する場合、このような第二の活性物質も、ＳＡＥ−ＣＤの存在下で、ＳＡＥ−ＣＤが存在しない場合よりも大きい安定性を示す可能性がある。
本発明の方法、システム、装置および組成物は、ほぼ同じ量の治療剤を含み、実質的に同じ条件下で送達された懸濁液製剤よりも強化された薬物動態プロファイルを提供することができる。このような治療剤は、コルチコステロイド単独であるか、または、１種またはそれより多くの追加の治療剤と組み合わされたコルチコステロイドである。そのようなもの場合、本発明の方法、システム、装置および組成物中の１種またはそれより多くの治療剤は、同じ治療剤または物質が懸濁液製剤中に含まれる場合と比較して強化された薬物動態プロファイルを示す可能性がある。用語「強化された薬物動態プロファイル」は、送達または投与された治療剤１μｇあたりのＡＵＣ（例えば、ＡＵＣlast、または、ＡＵＣ(0→∞)）がより高くなること、送達または投与された治療剤１μｇあたりのＣｍａｘが
より高くなること、生物学的利用率、送達部位における治療剤の吸収または散布の増加、Ｔｍａｘがより短くなること、または、Ｔｍａｘがより長くなることを意味するものとする。また本発明の方法、システム、装置および組成物は、懸濁液ベースの製剤を超えるその他の強化も提供することができ、このような強化としては、例えば、強化された薬物送達、薬物投与速度の増加、治療時間の短縮、毒性の減少、安定性の改善、生体吸収の強化、アウトプット速度の増加、アウトプット総量の増加、このような治療剤に伴う副作用の減少、鼻腔への堆積の増加、副鼻腔への堆積の増加、眼への堆積の増加、クオリティ・オブ・ライフの改善、粘膜毛様体クリアランスの減少、眼クリアランスの減少、および／または、患者のコンプライアンスの改善が挙げられる。
あるいは、本発明の方法、システム、装置および組成物は、それよりも多い量の治療剤を含み、実質的に同じ条件下で送達された懸濁液製剤と、実質的に同じ薬物動態プロファイル、または、それよりも高い強化された薬物動態プロファイルを提供する。このような製剤中の治療剤は、懸濁液中に、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約２０％未満、または、約１０％未満の用量で存在していてもよい。
本組成物中のＳＡＥ−ＣＤの量および／または濃度は、必要に応じて、または、本明細書で説明されているように、望ましい物理特性を有する組成物を提供できるように、本組成物が投与される被検者に治療有効性を提供できるように、および／または、投与装置において望ましい性能を達成することができるように様々であってよい。ＳＡＥ−ＣＤは、ＳＡＥ−ＣＤおよび治療剤が水性キャリアー中に入れられた際に治療剤を可溶化および／または安定化するのに十分な量で存在していてもよい。このような水性キャリアーは、治療剤の溶解を促進して、投与装置を用いての投与が可能になる程度に十分な体積および十分に低い粘度を有する溶液を形成するのに十分な量で存在していてもよい。ＳＡＥ−ＣＤは、固体の形態で存在していてもよいし、または、水性キャリアー中で溶液として存在していてもよい。このような治療剤は、乾燥粉末／粒子の形態で存在していてもよいし、または、水性キャリアー中の懸濁液の形態で存在していてもよい。いくつかの実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤは、組成物の約１０〜約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在しており、お
よび／または、ＳＡＥ−ＣＤは、単位用量あたり１００μｇ〜１０００ｍｇの量で存在する。
いくつかの実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤは、懸濁液ベースの組成物中の可溶化されていない治療剤の量を減少させ、懸濁液ベースの組成物の投与を改善するのに十分な量で存在する。いくつかの実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤは、ＳＡＥ−ＣＤが添加される懸濁液ベースの組成物が、溶液、実質的に透明な溶液（沈殿または固体の含有量は５％未満である）、または、透明な溶液に変換されるように、十分な量の治療剤を可溶化するのに十分な量で存在する。懸濁液ベースの組成物のその他の構成要素は、溶液に完全に溶解していなくてもよいし、または、溶液から分離していてもよい。
いくつかの実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤは、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％の治療剤、または、実質的に全ての治療剤を可溶化するのに十分な量で存在する。本発明のいくつかの実施態様において、少なくとも５０質量％、少なくとも７５質量％、少なくとも９０質量％、少なくとも９５質量％、少なくとも９８質量％の治療剤、または、全ての治療剤が、液体組成物中に溶解している実施態様が含まれる。
本発明の組成物は、鼻および／または眼への投与に適している。本組成物は、医薬組成物の経鼻投与または眼への投与に適した投与装置によって投与することができる。本明細書で用いられる投与装置とは、本発明の組成物を被検者の鼻または眼に送達するように適応させたあらゆる製薬上許容できる装置である。経鼻投与装置は、計量式の投与装置（体積の計量、用量の計量、または、質量の計量）であってもよいし、または、連続して（または実質的に連続して）エアロゾルを生産する装置であってもよい。さらに適切な経鼻投与装置としては、経鼻投与に適応させることができる、または、それに応じて改変することができる装置も挙げられる。眼への投与装置は、点滴器、点滴を計量分配するパッケージ、チューブ、眼用噴霧装置、眼の洗浄ユニット、および、当業者によく知られているその他の装置であってもよい。いくつかの実施態様において、経鼻的に、または、眼に投与される用量は、被検者の血流に吸収させることができる。
計量式の経鼻投与装置は、作動ごとに、一定量の（計量された）体積または量（用量）の鼻用組成物を送達する。典型的な経鼻投与のための定量式装置としては、これらに限定されないが、例えば、アトマイザー、噴霧器、点滴器、スクイーズチューブ、スクイーズタイプのスプレーボトル、ピペット、アンプル、鼻カニューレ、定量式装置、鼻内スプレー吸入器、呼吸作動式の二方向型送達装置、ポンプスプレー、予圧された定量式スプレーポンプ、単一スプレーを有するポンプ（ｍｏｎｏｓｐｒａｙ ｐｕｍｐ）、２つのスプレーを有するポンプ（ｂｉｓｐｒａｙ ｐｕｍｐ）、および、加圧式の定量式装置が挙げられる。本投与装置は、単回投与の使い捨てできる装置でもよいし、単回投与の再使用可能な装置でもよいし、複数回投与のための使い捨てできる装置でもよいし、または、複数回投与のための再使用可能な装置でもよい。
本発明の組成物は、あらゆる既知の計量式の投与装置と共に用いることができる。いくつかの実施態様において、本装置は、ポンプによる鼻内スプレー、または、スクイーズボトルである。計量式の投与装置中の本発明の組成物の性能は、実施例３５で詳述する。
連続してエアロゾルを生産する装置は、連続した気相（例えば空気）中に分散させた鼻用組成物の液滴を含むミストまたはエアロゾルを送達する。このような装置の典型例としては、ネブライザー、パルス式のエアロゾルネブライザー、および、経鼻持続気道陽圧装置が挙げられる。適切なネブライザーとしては、これらに限定されないが、例えば、空気駆動によるジェット式ネブライザー、超音波ネブライザー、毛管現象によるネブライザー
、電磁気によるネブライザー、パルス式のメンブレン型ネブライザー、パルス式のプレート（ディスク）型ネブライザー、パルス／振動によるメッシュ式ネブライザー、振動によるプレート型ネブライザー、振動発生器および水性チャンバーを含むネブライザー、ノズルアレイを含むネブライザー、および、内蔵型のノズルアレイを通じて液体製剤を押し出すネブライザーが挙げられる。
本発明の組成物の経鼻投与に用いられる、または、本発明の組成物の経鼻投与に適応させることができる市販の投与装置としては、エアロネブ（ＡＥＲＯＮＥＢTM）（エアロジェン（Ａｅｒｏｇｅｎ），サンフランシスコ，カリフォルニア州）、エアロネブＧＯ（エアロジェン）；パリＬＣプラス（ＬＣ ＰＬＵＳTM）、パリＢＯＹTMＮ、パリ・エフロー（ｅｆｌｏｗ）（米国特許第６，９６２，１５１号で開示されたネブライザー）、パリＬＣサイナス（ＳＩＮＵＳ）、パリ・サイナスター（ＳＩＮＵＳＴＡＲTM）、パリ・サイヌネブ（ＳＩＮＵＮＥＢ）、ビブレント（ＶｉｂｒＥＮＴTM）、および、パリ・デュラネブ（ＤＵＲＡＮＥＢTM）（パリ・レスピレイタリー・イクイップメント社（ＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．），モンテレー，カリフォルニア州、または、ミュンヘン，ドイツ）；マイクロエアー（ＭＩＣＲＯＡＩＲTM）（オムロン・ヘルスケア社（Ｏｍｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ），ヴァーノンヒルズ，イリノイ州）、ハロライト（ＨＡＬＯＬＩＴＥTM）（プロファイル・セラピューティック社（Ｐｒｏｆｉｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ），ボストン，マサチューセッツ州）、レスピマット（ＲＥＳＰＩＭＡＴTM）（ベーリンガー・インゲルハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ），ドイツ）、エアロドーズ（ＡＥＲＯＤＯＳＥTM）（エアロジェン社，マウンテンビュー，カリフォルニア州）、オムロン・エリート（ＥＬＩＴＥTM）（オムロン・ヘルスケア社，ヴァーノンヒルズ，イリノイ州）、オムロン・マイクロエアー（ＭＩＣＲＯＡＩＲTM）（オムロン・ヘルスケア社，ヴァーノンヒルズ，イリノイ州 ）、メイビスミスト（ＭＡＢＩＳＭＩＳＴTM）ＩＩ（メイビス・ヘルスケア社（Ｍａｂｉｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ），レイクフォレスト，イリノイ州）、ルミスコープ（ＬＵＭＩＳＣＯＰＥTM）６６１０（ルミスコープ社（Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ），イーストブランズウィック，ニュージャージー州）、エアーセップ・ミスティック（ＭＹＳＴＩＱＵＥTM）（エアーセップ社（ＡｉｒＳｅｐ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ），バッファロー，ニューヨーク州）、アコーン（ＡＣＯＲＮ）−１およびアコーン−ＩＩ（エアーセップ社（ＡｉｒＳｅｐ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ），トトワ，ニュージャージー州）、アクアタワー（ＡＱＵＡＴＯＷＥＲTM）（メディカル・インダストリーズ・アメリカ（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ａｍｅｒｉｃａ），アデル，アイオワ州）、ＡＶＡ−ＮＥＢ（ハドソン・レスピレイトリー・ケア社（Ｈｕｄｓｏｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ），テメキュラ，カリフォルニア州）、エアロセル（ＡＥＲＯＣＥＬＬTM）の使い捨てカートリッジを利用したエアロカレント（ＡＥＲＯＣＵＲＲＥＮＴTM）（エアロヴェクトＲｘ社（ＡｅｒｏｖｅｃｔＲｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ），アトランタ，ジョージア州）、ＣＩＲＲＵＳ（インターサージカル社（Ｉｎｔｅｒｓｕｒｇｉｃａｌ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ），リバプール，ニューヨーク州）、ＤＡＲＴ（プロフェッショナル・メディカル・プロダクツ（Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ），グリーンウッド，サウスカロライナ州），デビルビス（ＤＥＶＩＬＢＩＳＳTM）プルモ・エイド（ＰＵＬＭＯ ＡＩＤＥ）（デビルビス社（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ Ｃｏｒｐ）；サマセット，ペンシルベニア州）、ダウンドラフト（ＤＯＷＮＤＲＡＦＴTM）（マーカス（Ｍａｒｑｕｅｓｔ），イングルウッド，コロラド州）、ファン・ジェット（ＦＡＮ ＪＥＴ）（マーカス，イングルウッド，コロラド州）、ＭＢ−５（メファー（Ｍｅｆａｒ），ボヴェッツォ，イタリア）、ミスティー・ネブ（ＭＩＳＴＹ ＮＥＢTM）（バクスター（Ｂａｘｔｅｒ），バレンシア，カリフォルニア州）、サルター（ＳＡＬＴＥＲ）８９００（スレイター・ラボ（Ｓａｌｔｅｒ Ｌａｂｓ），アーヴィン，カリフォルニア州）、サイドストリーム（ＳＩＤＥＳＴＲＥＡＭTM）（メディック−エイド（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ），サセックス州，イギリス）、アップドラフト（ＵＰＤＲＡＦＴ）−ＩＩTM（ハドソン・レスピレイトリー・ケア；テメキュラ，カリフォルニア州）、ウィスパー・ジェット（ＷＨＩＳＰＥＲ ＪＥＴTM）（マーカス・メディカル・プロダクツ（Ｍａｒｑｕｅｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ），イングルウッド，コロラド州）、アイオロス（ＡＩＯＬＯＳTM）（アイオロス・メディシンスク・テクニーク（Ａｉｏｌｏｓ Ｍｅｄｉｃｎｎｓｋ Ｔｅｋｎｉｋ），カールスタード，スウェーデン）、インスピロン（ＩＮＳＰＩＲＯＮTM）（インターテック・リソーシズ社（Ｉｎｔｅｒｔｅｃｈ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．），バノックバーン，イリノイ州）、ＯＰＴＩＭＩＳＴTM（ウノメディカル社（Ｕｎｏｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．），マッカラン，テキサス州）、プレドモ（ＰＲＯＤＯＭＯTM），スピラ（ＳＰＩＲＡTM）（レスピレイトリー・ケア・センター（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ Ｃｅｎｔｅｒ），ハメーンリンナ，フィンランド）、ＡＥＲｘTM、エッセンス（ＥｓｓｅｎｃｅTM）およびウルトラ（ＵｌｔｒａTM）（アラディグム社（Ａｒａｄｉｇｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ），ヘイワード，カリフォルニア州）、ソニック（ＳＯＮＩＫTM）ＬＤＩネブライザー（エヴィット・ラボ（Ｅｖｉｔ Ｌａｂｓ），サクラメント，カリフォルニア州）、アキュスプレー（ＡＣＣＵＳＰＲＡＹTM）（ＢＤメディカル（ＢＤ Ｍｅｄｉｃａｌ），フランクリンレイク，ニュージャージー州）、ビアナースＩＤ（ＶｉａＮａｓｅ ＩＤTM）（電子式アトマイザー；クルヴェ（Ｋｕｒｖｅ），ボセル，ワシントン州）、オプティミスト（ＯｐｔｉＭｉｓｔ）装置、または、オプティノーズ（ＯＰＴＩＮＯＳＥ）（オスロ，ノルウェイ）、ＭＡＤネーサル（ＭＡＤ Ｎａｓａｌ）（ウルフ・トニー・メディカル社（Ｗｏｌｆｅ Ｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．），ソルトレイクシティ，ユタ州）、フリーポッド（ＦｒｅｅｐｏｄTM）（バロア，マルリー・ル・ロワ，フランス）、ドルフィン（ＤｏｌｐｈｉｎTM）（バロア）、モノパウダー（ＭｏｎｏｐｏｗｄｅｒTM）（バロア）、エクアデル（ＥｑｕａｄｅｌTM）（バロア）、ＶＰ３TM、および，ＶＰ７TM（バロア）、ＶＰ６ポンプ（ＶＰ６ ＰｕｍｐTM）（バロア）、スタンダード・システムズ・ポンプ（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｕｍｐｓ）（Ｉｎｇ．エーリヒ・プファイファー（Ｉｎｇ．Ｅｒｉｃｈ Ｐｆｅｉｆｆｅｒ），ラドルフツェル，ドイツ）、アムポンプ（ＡｍＰｕｍｐ）（Ｉｎｇ．エーリヒ・プファイファー）、カウンティング・ポンプ（Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｐｕｍｐ）（Ｉｎｇ．エーリヒ・プファイファー）、アドバンスト・プリザーバティブ・フリー・システム（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ Ｆｒｅｅ Ｓｙｓｔｅｍ）（Ｉｎｇ．エーリヒ・プファイファー）、ユニット・ドーズ・システム（Ｕｎｉｔ Ｄｏｓｅ Ｓｙｓｔｅｍ）（Ｉｎｇ．エーリヒ・プファイファー）、バイドーズ・システム（Ｂｉｄｏｓｅ Ｓｙｓｔｅｍ）（Ｉｎｇ．エーリヒ・プファイファー）、バイドーズ・パウダー・システム（Ｂｉｄｏｓｅ Ｐｏｗｄｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ）（Ｉｎｇ．エーリヒ・プファイファー）、サイナス・サイエンス（Ｓｉｎｕｓ ＳｃｉｅｎｃｅTM）（エアロゾル・サイエンス・ラボラトリーズ社（Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．），カマリロ，カリフォルニア州）、サイシス（ＣｈｉＳｙｓ（Ｒ））（アルキメデス（Ａｒｃｈｉｍｅｄｅｓ），レディング，イギリス）、フィット−ライザー（Ｆｉｔ−Ｌｉｚｅｒ（Ｒ））（バイオアクティス社（Ｂｉｏａｃｔｉｓ，Ｌｔｄ），ＳＮＢＬの子会社（東京，日本）、スウォードフィッシュＶ（Ｓｗｏｒｄｆｉｓｈ ＶTM）（ミスティック・ファーマシューティカルズ（Ｍｙｓｔｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ），オースティン，テキサス州）、ディレクトヘイラー・ネーサル（ＤｉｒｅｃｔＨａｌｅｒTM Ｎａｓａｌ）（ディレクトヘイラー（ＤｉｒｅｃｔＨａｌｅｒ），コペンハーゲン，デンマーク）、および，スウィルラー（ＳＷＩＲＬＥＲ（Ｒ））レディオエアロゾルシステム（Ｒａｄｉｏａｅｒｏｓｏｌ Ｓｙｓｔｅｍ）（ＡＭＩＣＩ，Ｉｎｃ．，スプリングシティ，ペンシルベニア州）が挙げられる。
特に適切な投与装置は、ポンプスプレーボトル；パリ・エフロー（ｅＦｌｏｗ）（振動発生器、エアロゾルチャンバー、吸気弁および呼気弁を含む振動によるメッシュ式ネブライザーを備えたネブライザー；米国特許第５，９５４，０４７号、６，０２６，８０８号
、６，０９５，１４１号、および、６，５２７，１５１号、これらの全開示は、参照により本発明に包含させる）；ＡＥＲｘエッセンス（Ｅｓｓｅｎｃｅ）およびＡＥＲｘウルトラ（ＡＥＲｘ Ｕｌｔｒａ）（アラディグム製；内蔵型のノズルアレイを通じて液体製剤を押し出すためのノズルアレイを含むエアロゾル発生剤）；エアロネブＧＯ（振動発生器、エアロゾルチャンバー、注入口および放出口を含む振動によるメッシュ式ネブライザーを備えたネブライザー）；ビブレントTM（圧力パルスによるエアロゾルを送達するネブライザー；液体組成物の送達速度は、約０．１６０ｍＬ／分；ＰＣＴ国際公報第号ＷＰ２００４／２００２９、および、号ＷＯ２００１／３４２３２；Ｓｃｈｕｓｃｈｎｉｇ等の欧州特許公報第ＥＰ１８２０４９３号、および、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２００８）に記載されており、これらの全開示は、参照により本発明に包含させる）；パリ・サイナスター（ＳＩＮＵＳＴＡＲ）（約０．１８ｍＬ／分の速度で水性液体組成物を送達する経鼻投与に適応させたネブライザー）；および、パリ・サイナス（パリＬＣスター（Ｓｔａｒ）、パリＬＬ、および、パリ・スプリント（Ｓｐｒｉｎｔ）を含む）を用いた単回投与および複数回投与の実施態様を含む。
アラディグムのＡＥＲｘ送達システム、ＡＥＲｘエッセンスおよびＡＥＲｘウルトラは、当業界において認められているように、用量の吐出の制御、生成したエアロゾル粒度の制御、エアロゾル粒度の制御、ならびに、呼気および送達の管理プロセスを提供するため、本発明に係る使用に特に適している（Ｆａｒｒ等，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｍａｙ ２００２第２巻，第３号，４２−４４）。例えば、振動式プレート型ネブライザーであるパリ・エフローは、当業界において認められているように、上述の望ましい性能パラメーターを提供するため、本発明に係る使用に特に適している（Ｋｅｌｌｅｒ等（ＡＴＳ第９９回国際会議，シアトル，２００３年５月１６日〜２１日；ポスター２７２７）。
電子式ネブライザーによるネブライゼーションを発生させるのに用いられるパラメーター、例えば、流速、メッシュの膜サイズ、エアロゾル吸入チャンバーのサイズ、マスクのサイズおよび材質、注入および出口弁、流出チューブ、内部チャンネル、内部チャンバーと連絡する複数の空気のアウトプット、振動発生器、ならびに動力源は、本発明の原理に従って、様々なタイプの水性コルチコステロイド組成物を用いてそれらが最大限利用されるように変化させてもよい。いくつかの実施態様において、実質的に全ての用量（質量または体積）が、１．５分間未満で送達されるか、または、１．５〜６０分間にわたり連続的に送達される。
弁およびアクチュエーターは、ベスパック（Ｂｅｓｐａｋ）（ミルトンキーンズ，イギリス）から得ることができる。本投与装置で用いられるアクチュエーターは、水平でもよいし、または、垂直でもよい。本投与装置は、ベロシティー・ジェット（ＶｅｌｏｃｉｔｙＪｅｔTM）マイクロポンプを包含していてもよい。本投与装置は、様々なタイプの隔壁、弁、チューブ、チャンネル、貯蔵容器、混合チャンバー、ボルテックスチャンバー、粒子分散チャンバー、鼻のアダプター、振動によるパルスおよび／または音波発生器を備えていてもよい。
噴射剤を含まない液体製剤をネブライズするネブライザーは、本明細書で示された本組成物を用いた用途に適している。これらのネブライザーのいずれか、およびその他の既知のネブライザーは、本発明の製剤を送達するのに用いることができ、このようなネブライザーとしては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：パリ社（Ｐａｒｉ ＧｍｂＨ）（シュタルンベルグ，ドイツ）、デビルビス・ヘルスケア（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）（ヘストン，ミドルセックス州，イギリス）、ヘルスダイン（Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ）、バイタルサインズ（Ｖｉｔａｌ Ｓｉｇｎｓ）、バクスター（Ｂａｘｔｅｒ）、アライド・ヘルスケア（Ａｌｌｉｅｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ）、
インバケア（Ｉｎｖａｃａｒｅ）、ハドソン（Ｈｕｄｓｏｎ）、オムロン、ブレメッド（Ｂｒｅｍｅｄ）、エアーセップ、ルミスコープ、メディサーナ（Ｍｅｄｉｓａｎａ）、ジーメンス、エアロジェン、マウンテン・メディカル（Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ）、エアロゾル・メディカル社（Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｔｄ．）（コルチェスター，エセックス州，イギリス）、ＡＦＰメディカル（ＡＦＰ Ｍｅｄｉｃａｌ）（ラグビー、ウォーリックシャー，イギリス）、バード社（Ｂａｒｄ Ｌｔｄ．）（サンダーランド，イギリス）、カリ−メド社（Ｃａｒｒｉ−Ｍｅｄ Ｌｔｄ．）（ドーキング，イギリス）、プラエム・ヌイーバ（Ｐｌａｅｍ Ｎｕｉｖａ）（ブレッシア，イタリア）、ヘンレイズ・メディカル・サプライズ（Ｈｅｎｌｅｙｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｕｐｐｌｉｅｓ）（ロンドン，イギリス）、インターサージカル（バークシャー，イギリス）、ライフケア・ホスピタル・サプライズ（Ｌｉｆｅｃａｒｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｓｕｐｐｌｉｅｓ）（ライエス（Ｌｅｉｅｓ），イギリス）、メデイック−エイド社（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ Ｌｔｄ．）（ウェストサセックス州，イギリス）、メディックス社（Ｍｅｄｉｘ Ｌｔｄ．）（エセックス州，イギリス）、シンクレア・メディカル社（Ｓｉｎｃｌａｉｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｔｄ．）（サリー州，イギリス）、および、その他の多くの会社から入手可能なネブライザー。ＡＥＲｘおよびレスピマット（ＲＥＳＰＩＭＡＴ）ネブライザーは、Ｄ．Ｅ．Ｇｅｌｌｅｒ（Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃａｒｅ（２００２），４７（１２），１３９２−１４０４）で説明されている（その全開示は、参照により開示に包含させる）。
本明細書において使用するためのネブライザーとしては、これらに限定されないが、ジェット式ネブライザー（任意に、圧縮機と共に販売される）、超音波ネブライザー、振動によるメンブレン、振動によるメッシュ式ネブライザー、振動によるプレート型ネブライザー、振動によるコーン型ネブライザー、および、その他のものが挙げられる。本明細書において使用するための典型的なジェット式ネブライザーとしては、パリＬＣプラス／プロネブ（ＰｒｏＮｅｂ）、パリＬＣプラス／プロネブ・ターボ（ＰｒｏＮｅｂ Ｔｕｒｂｏ）、パリＬＣプラス／デュラ・ネブ（Ｄｕｒａ Ｎｅｂ）１０００および２０００、パリＬＣプラス／ウォークヘイラー（Ｗａｌｋｈａｌｅｒ）、パリＬＣプラス／パリ・マスター（Ｍａｓｔｅｒ）、パリＬＣスター、オムロン・コンプエアー（ＣｏｍｐＡｉｒ）ＸＬ携帯用ネブライザーシステム（ＮＥ−Ｃ１８およびジェットエアー（ＪｅｔＡｉｒ）使い捨てタイプのネブライザー）、オムロン・コンプエアー・エリート（ＣｏｍｐＡｉｒ Ｅｌｉｔｅ）コンプレッサーネブライザーシステム（ＮＥ−Ｃ２１およびエリート・エアー（Ｅｌｉｔｅ Ａｉｒ）再使用可能なタイプのネブライザー、プロネブ・ウルトラ（Ｐｒｏｎｅｂ Ｕｌｔｒａ）コンプレッサーを備えたパリＬＣプラスまたはパリＬＣスター・ネブライザー、プルモ−エイド（Ｐｕｌｏｍｏ−ａｉｄｅ）、プルモ−エイドＬＴ、プルモ−エイド・トラベラー、インバケアパスポート、インスピレーション・ヘルスダイン（Ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ）６２６、プルモ−ネブ・トラベラー（Ｐｕｌｍｏ−Ｎｅｂ Ｔｒａｖｅｒｌｅｒ）、デビルビス６４６、ウィスパー・ジェット（Ｗｈｉｓｐｅｒ Ｊｅｔ）、アコーンＩＩ、ミスティー−ネブ（Ｍｉｓｔｙ−Ｎｅｂ）、アライド（Ａｌｌｉｅｄ）エアロゾル、シュコー・ホームケア（Ｓｃｈｕｃｏ Ｈｏｍｅ Ｃａｒｅ）、レキサン・プラシック・ポケット・ネブ（Ｌｅｘａｎ Ｐｌａｓｉｃ Ｐｏｃｅｔ Ｎｅｂ）、サイドストリーム（ＳｉｄｅＳｔｒｅａｍ）手持ち式ネブライザー、モービル・ミスト（Ｍｏｂｉｌ Ｍｉｓｔ）、アップ−ドラフト（Ｕｐ−Ｄｒａｆｔ）、アップ−ドラフトＩＩ、Ｔアップ−ドラフト、ＩＳＯ−ＮＥＢ、Ａｖａ−Ｎｅｂ、マイクロミスト（Ｍｉｃｒｏ Ｍｉｓｔ）、および、プルモメイト（ＰｕｌｍｏＭａｔｅ）が挙げられる。本明細書において使用するための典型的な超音波ネブライザーとしては、マイクロエアー（ＭｉｃｒｏＡｉｒ）、ウルトラエアー（ＵｌｔｒａＡｉｒ）、ジーメンス・ウルトラ・ネブライザー（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｕｌｔｒａ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）１４５、コンプエアー（ＣｏｍｐＡｉｒ）、プルモソニック（Ｐｕｌｍｏｓｏｎｉｃ）、スカウト（Ｓｃｏｕｔ）、５００３ウルトラソニック・ネブ（Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂ）、５１１０ウルトラソニック・ネブ、５００４デスク・超音波ネブライザー（Ｄｅｓｋ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）、ミスティック・ウルトラソニック（Ｍｙｓｔｉｑｕｅ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ）、ルミスコープ超音波ネブライザー、メディサーナ超音波ネブライザー、マイクロスタット・超音波ネブライザー（Ｍｉｃｒｏｓｔａｔ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）、および、メイビスミスト（Ｍａｂｉｓｍｉｓｔ）手持ち式超音波ネブライザーが挙げられる。本明細書において使用するためのその他のネブライザーとしては、５０００エレクトロマグネティック・ネブ、５００１エレクトロマグネティック・ネブ、５００２回転式ピストン式ネブ、ルミネブＩ（Ｌｕｍｉｎｅｂ Ｉ）ピストン式ネブライザー５５００、エアロネブ携帯用ネブライザーシステム、エアロドーズ（ＡｅｒｏｄｏｓｅTM）吸入器、および、エアロエクリプス（ＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ）呼吸作動式ネブライザーが挙げられる。典型的な振動によるメンブレン、メッシュまたはプレート型ネブライザーは、Ｒ．Ｄｈａｎｄ（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ，（２００２年１２月），４７（１２），ｐ．１４０６−１４１８）によって説明されている（これらの全開示は、参照により本発明に包含させる）。
投与される組成物の体積または量は、目的とする送達標的および用いられる投与装置に応じて様々であってよい。用量または単位用量中の活性物質の量は、目的とする送達標的、および、用いられる投与装置に応じて様々であってよい。
ネブライザーベースのシステムの作動中に、少なくとも約２０〜５０μｇ／分、または、１０〜２００μｇ／分の速度でコルチコステロイドを送達することができ、ここでこの範囲は、本投与装置中の本組成物中のコルチコステロイド濃度に応じて増加させてもよいし、または減少させてもよい。
本発明は、ＳＡＥ−ＣＤをベースとする製剤を提供するものであり、ここでＳＡＥ−ＣＤは、式１で示される化合物であり：
Figure 2017149765
式中：
ｎは、４、５または６であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、−Ｏ−、
または、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3 -基であり、ここでＲ1〜Ｒ9のうち少なくとも１つは、独立して、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3 -基、好ましくは−Ｏ−（ＣＨ2）mＳＯ3 -基（ここでｍは、２〜６であり、好ましくは２〜４である）、−ＯＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3−、または、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3 -であり；および、
Ｓl、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8およびＳ9は、それぞれ独立して、製薬上許
容できるカチオンであり、このようなカチオンとしては、例えば、Ｈ+、アルカリ金属（
例えば、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+）、アルカリ土類金属（例えば、Ｃａ+2、Ｍｇ+2）、アンモ
ニウムイオンおよびアミンカチオン、例えば、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミン、ピペリジ
ン、ピラジン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルカノールアミン、および、（Ｃ4〜Ｃ8）−シクロアルカノールアミンのカチオンが挙げられる。
本発明のＳＡＥ−ＣＤ誘導体の典型的な実施態様としては、式ＩＩで示される誘導体（ＳＡＥｘ−α−ＣＤ）（ここで「ｘ」は、１〜１８の範囲である）；式ＩＩＩで示される誘導体（ＳＡＥｙ−β−ＣＤ）（ここで「ｙ」は、１〜２１の範囲である）；および、式ＩＶで示される誘導体（ＳＡＥｚ−γ−ＣＤ）（ここで「ｚ」は、１〜２４の範囲である）が挙げられ、例えば以下の通りである：
Figure 2017149765
「ＳＡＥ」は、シクロデキストリンに結合したスルホアルキルエーテル置換基を示す。「ｘ」、「ｙ」および「ｚ」という値は、本明細書においてＣＤ１分子あたりのスルホアルキルエーテル基の数と定義される置換度の平均を示す。いくつかの適切なＳＡＥ−ＣＤとしては、例えば、スルホブチルエーテル４−β−ＣＤ、または、スルホブチルエーテル７−β−ＣＤ、スルホブチルエーテル６−γ−ＣＤ、スルホブチルエーテル４−γ−ＣＤ、スルホブチルエーテル３〜８−γ−ＣＤ、または、スルホブチルエーテル５−γ−ＣＤ、または、式１で示される化合物、または、それらの混合物が挙げられる。
用いられるＳＡＥ−ＣＤは、Ｓｔｅｌｌａ等の米国特許第５，３７６，６４５号、および、５，１３４，１２７号で説明されている（これらの全開示は、参照により本発明に包含させる）。Ｐａｒｍｅｒｔｅｒ等の米国特許第３，４２６，０１１号は、スルホアルキルエーテル置換基を有するアニオン性シクロデキストリン誘導体を開示している。Ｌａｍｍｅｒｓ等（Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ（１９７２），９１（６），７３３−７４２）；Ｓｔａｅｒｋｅ（１９７１），２３（５），１６７−１７１）、および、Ｑｕ等（Ｊ．Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｐｈｅｎｏｍ．Ｍａｃｒｏ．Ｃｈｅｍ．，（２００２），４３，２１３−２２１）は、スルホアルキルエーテルで誘導体化されたシクロデキストリンを開示している。Ｓｈａｈ等の米国特許第６，１５３，７４６号は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の製造方法を開示している。ＳＡＥ−ＣＤは、Ｓｔｅｌｌａ等、Ｐａｒｍｅｒｔｅｒ等、Ｌａｍｍｅｒｓ等またはＱｕ等の開示に従って製造し、非誘導体化親シクロデキストリンの主要部分（５０％より多く）を除去するように加工すれば、本発明に従って用いることができる。ＳＡＥ−ＣＤは、０％以上５０質量％未満の非誘導体化親シクロデキストリンを含んでいてもよい。
本明細書で用いられる用語「アルキレン」および「アルキル」（例えば、−Ｏ−（Ｃ2
−Ｃ6−アルキレン）ＳＯ3 -基、または、アルキルアミンにおいて用いられている）は、
それぞれ直鎖状、環状および分岐状の、飽和した、および、不飽和の（すなわち、１つの二重結合を含む）２価アルキレン基、および、１価アルキル基を含む。同様に、本明細書において用語「アルカノール」は、アルカノール基の直鎖状、環状および分岐状の、飽和した、および、不飽和のアルキル成分の両方を含み、ここでヒドロキシル基は、アルキル部分上のどの位置にあってもよい。用語「シクロアルカノール」は、非置換の、または、
置換された（例えば、メチルまたはエチルで置換された）環状アルコールを含む。
本発明のいくつかの実施態様において、組成物は、式（Ｉ）で示される構造を有するシクロデキストリン誘導体の混合物を含み、ここで本組成物は、全体的に、シクロデキストリン分子１つあたり平均して少なくとも１個〜３ｎ＋６個のアルキルスルホン酸部分を含む。本発明はまた、単一種のシクロデキストリン誘導体、または、少なくとも５０％の単一タイプのシクロデキストリン誘導体を含む組成物を提供する。本発明はまた、限定された範囲の置換度または広範囲の置換度、および、高い置換度または低い置換度を有するシクロデキストリン誘導体を含む製剤を含む。これらの組み合わせは、必要に応じて、特定の特性を有するシクロデキストリンを提供するように最適化することができる。
本発明はまた、シクロデキストリン誘導体の混合物を含む組成物を提供するものであり、この場合、本組成物中に、２種またはそれより多くの様々なタイプのシクロデキストリン誘導体が含まれる。様々なタイプとは、ヒドロキシアルキルおよびスルホアルキルのような様々なタイプの官能基で誘導体化されたシクロデキストリンを意味する。それぞれ独立した異なるタイプにおいて、１種またはそれより多くの官能基が含まれていてもよく、例えばＳＢＥ−ＣＤは、シクロデキストリン環がスルホブチル官能基のみを有するものであり、ヒドロキシプロピル−エチル−β−ＣＤは、シクロデキストリン環がヒドロキシプロピル官能基およびエチル官能基の両方を有するものである。各タイプの存在するシクロデキストリン誘導体の量は様々であってよく、望ましくは、望ましい特性を有する混合物を提供することができる量である。
典型的なＳＡＥ−ＣＤ誘導体としては、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ、ＳＢＥ１１−β−ＣＤ、ＳＢＥ３．４−γ−ＣＤ、ＳＢＥ４．２−γ−ＣＤ、ＳＢＥ４．９−γ−ＣＤ、ＳＢＥ５．２−γ−ＣＤ、ＳＢＥ６．１−γ−ＣＤ、ＳＢＥ７．５−γ−ＣＤ、ＳＢＥ７．８−γ−ＣＤ、および、ＳＢＥ５−γ−ＣＤが挙げられ、これらは、式Ｉで示されるＳＡＥ−ＣＤ誘導体（式中ｎが、５、５、５および６であり；ｍが、４であり；および、それぞれ平均して４、７、１１および５個のスルホアルキルエーテル置換基が存在する）に相当する。これらのＳＡＥ−ＣＤ誘導体は、難水溶性の活性物質の溶解性を様々な程度にを高める。
ＳＡＥ−ＣＤはポリアニオン性シクロデキストリンであるため、これらを異なる塩の形態で提供することができる。適切な対イオンとしては、カチオン性有機原子または分子、および、有機原子または分子中のカチオン性が挙げられる。ＳＡＥ−ＣＤは、単一タイプの対イオンを含んでいてもよいし、または、異なる対イオンの混合物を含んでいてもよい。ＳＡＥ−ＣＤの特性は、存在する対イオンの同一性を変化させることによって改変することができる。例えば、第一のＳＡＥ−ＣＤの塩の形態は、ＳＡＥ−ＣＤの異なる第二の塩の形態よりも大きいコルチコステロイドを安定化および／または可溶化する力を有していてもよい。同様に、第一の置換度を有するＳＡＥ−ＣＤが、異なる置換度を有する第二のＳＡＥ−ＣＤよりも大きいコルチコステロイドを安定化および／または可溶化する力を有していてもよい。
本発明の液体組成物およびシステムは、ＳＡＥ−ＣＤを含まないが、実質的に同じ用量の活性物質（例えばコルチコステロイド）を含む別の類似した懸濁液ベースの製剤よりも改善された臨床上の利点、または、治療的有用性を提供する。典型的な利点としては、強化された薬物送達、薬物投与速度の増加、治療時間の短縮、毒性の減少、製造の容易さ、確実な滅菌、安定性の改善、生体吸収の強化、固体の粒子の成長がないこと、強化された薬物動態プロファイル、コルチコステロイド関連の副作用の減少、患者のクオリティ・オブ・ライフの改善、および／または、懸濁液製剤よりも改善された臨床的または薬学的な性能が挙げられる。
１種のＳＡＥ−ＣＤとその他のＳＡＥ−ＣＤを比較したコルチコステロイドの可溶化の強化は、以下の表に記載のデータによって実証されており、このデータは、様々なＳＡＥ−ＣＤを約０．０３〜０．１２モル濃度で用いたプロピオン酸フルチカゾンの溶解性（モル濃度）を示しており、それによれば可溶化力が、このＳＡＥ−ＣＤ濃度範囲にわたりほぼ以下の順位になる：ＳＢＥ５．２−γ−ＣＤ＞ＳＰＥ５．４−γ−ＣＤ＞ＳＢＥ６．１−γ−ＣＤ＞ＳＢＥ９．７−γ−ＣＤ＞＞ＳＢＥ７−α−ＣＤ＞ＳＢＥ６．７−β−ＣＤ＞ＳＰＥ７−β−ＣＤ。フランカルボン酸モメタゾンの場合、このＳＡＥ−ＣＤ濃度範囲にわたり、可溶化力はほぼ以下の順位になる：ＳＢＥ９．７−γ−ＣＤ＞ＳＢＥ６．１−γ−ＣＤ＞ＳＢＥ５．２−γ−ＣＤ＞＞ＳＰＥ５．４−γ−ＣＤ＞ＳＢＥ７−α−ＣＤ＞ＳＢＥ６．７−β−ＣＤ＞ＳＰＥ７−β−ＣＤ。また、ブデソニドおよびトリアムシノロンとＳＡＥ−ＣＤの特定の実施態様との結合に関しても差が観察された。本発明によれば、ＳＡＥ−γ−ＣＤは、ＳＡＥ−β−ＣＤよりもよくコルチコステロイドと結合する。さらに、ＳＡＥ−β−ＣＤは、ＳＡＥ−α−ＣＤよりもよくブデソニドと結合する。実施例２３および図２〜３に相溶解データを要約する。
発明者等はさらに、ＳＡＥ−γ−ＣＤは、同じコルチコステロイドとＳＡＥ−β−ＣＤまたはＳＡＥ−α−ＣＤとの錯化と比較して、エステル化および非エステル化コルチコステロイドの錯化に使用するのに特に適していることも見出した。実施例２３の表に、５〜１０の範囲の置換度を有する様々な異なるＳＡＥ−γ−ＣＤ種を用いたフルチカゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンに関する、図４に示された相溶解データをまとめた。
ＳＡＥ−γ−ＣＤは、エステル化コルチコステロイドの特定の位置異性体との結合において、ＳＡＥ−β−ＣＤまたはＳＡＥ−α−ＣＤよりも有効である。実施例１８に記載の手順において、ＳＡＥ−γ−ＣＤおよびＳＡＥ−β−ＣＤと一連の構造的に関連するコルチコステロイド誘導体との結合の比較評価を詳述する。
「錯体化した」とは、シクロデキストリン誘導体との「クラスレートまたは包接錯体の一部であること」を意味しており、すなわち、錯体化した治療剤は、シクロデキストリン誘導体とのクラスレートまたは包接錯体の一部であることを意味する。「主要部分」とは、少なくとも約５０質量％を意味する。従って、本発明に係る製剤は、活性物質を含み、そのうち約５０質量％より多くがシクロデキストリンと錯体化しているものであってもよい。実際の錯体化した活性物質のパーセントは、特定のシクロデキストリンの特定の活性物質に対する錯化を特徴付ける錯化の平衡結合定数に応じて様々であると予想される。本発明はまた、活性物質がシクロデキストリンと錯体化していない実施態様、または、誘導体化シクロデキストリンと錯体化した活性物質が少量である実施態様も含む。注目すべきことに、ＳＡＥ−ＣＤまたはその他のあらゆるアニオン性の誘導体化シクロデキストリンは、正電荷を有する化合物と１個またはそれより多くのイオン結合を形成することができる。このイオン結合は、正電荷を有する化合物がシクロデキストリンと錯体化しているかどうかに関係なく、空隙への包接または塩の架橋の形成のいずれかにより起こる可能性がある。
薬物の誘導体化シクロデキストリンへの結合は、薬物およびシクロデキストリンと共に酸または塩基を包含させることによって改善することができる。例えば、塩基性の薬物とシクロデキストリンとの結合は、塩基性薬物およびシクロデキストリンと共に酸を包含させることによって改善される可能性がある。同様に、酸性薬物とシクロデキストリンとの結合は、酸性薬物およびシクロデキストリンと共に塩基（アルカリ性物質）を包含させることによって改善される可能性がある。中性薬物の結合は、中性薬物およびシクロデキストリンと共に、塩基性、酸性またはその他の中性化合物を包含させることによって改善される可能性がある。適切な酸性化合物としては、無機酸および有機酸が挙げられる。無機
酸の例は鉱酸であり、例えば塩化水素酸および臭化水素酸である。その他の適切な酸としては、硫酸、スルホン酸、スルフェン酸、および、リン酸が挙げられる。有機酸の例は、脂肪族カルボン酸であり、例えば酢酸、アスコルビン酸、炭酸、クエン酸、酪酸、フマル酸、グルタル酸、グリコール酸、α−ケトグルタル酸、乳酸、リンゴ酸、メバロン酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ピメリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、または、タルトロン酸である。また、脂肪鎖中で１個またはそれより多くの酸化した置換基が結合している脂肪族カルボン酸も有用である。酸の組み合わせを用いてもよい。
適切な塩基性化合物としては、これらに限定されないが、無機塩基および有機塩基が挙げられる。適切な無機塩基としては、アンモニア、金属酸化物、および、金属水酸化物が挙げられる。適切な有機塩基としては、第一アミン、第二アミン、第三アミン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、インドール、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジエチルアミン、メチルアミン、トロメタミン（トリス）、芳香族アミン、不飽和アミン、第一チオール、および、第二チオールが挙げられる。塩基の組み合わせを用いてもよい。
アニオン性の誘導体化シクロデキストリンは、酸性でイオン化する物質との複合体でもよいし、または、その他の方法で酸性でイオン化する物質と結合していてもよい。本明細書で用いられるような、酸性でイオン化する物質という用語は、酸の存在下でイオンであるか、または、イオン化されるあらゆる化合物を意味するものとする。酸性でイオン化する物質は、酸に晒された場合、または、酸性媒体中に置かれた場合イオンになる少なくとも１種の酸でイオン化可能な官能基を含む。典型的な酸でイオン化可能な官能基としては、第一アミン、第二アミン、第三アミン、第四アミン、芳香族アミン、不飽和アミン、第一チオール、第二チオール、スルホニウム、ヒドロキシル、エノール、および、化学技術における当業者によく知られているその他のものが挙げられる。
酸性でイオン化する物質が、包接錯化の形成と比較して非共有結合のイオン結合で結合する程度は、1ＨＮＭＲ、13ＣＮＭＲまたは円二色性のような方法を用いた分光光度法、
および、例えば酸性でイオン化する物質およびアニオン性の誘導体化シクロデキストリンに関する相溶解データの解析により決定することができる。当業者であれば、これらの従来の方法を使用して、溶液中で起こる各タイプの結合の量を概算できるものと予想され、それにより、化学種間の結合が、主として非共有結合のイオン結合によって生じているのか、または、包接錯体の形成によって生じているのかを決定することができる。両方の方式で誘導体化されたシクロデキストリンに結合する酸性でイオン化する物質は、一般的に、二相性の相溶解度曲線を示すと予想される。非共有結合のイオン結合が包接錯体の形成よりも優勢でな条件下では、相溶解データでこのような条件下でも種間の有意な結合が示されたとしても、ＮＭＲまたは円二色性によって測定された包接錯体の形成量は減少すると予想される；その上、相溶解データから決定されたような酸性でイオン化する物質固有の溶解性は、一般的に、このような条件下で予想される溶解性よりも高いと予想される。
本明細書で用いられるように、非共有結合のイオン結合という用語は、アニオン種とカチオン種との間に形成された結合を意味する。このような結合は、２つの種が一緒になって塩またはイオン対を形成するような非共有結合である。アニオン性の誘導体化シクロデキストリンは、このようなイオン対のアニオン種を提供し、酸性でイオン化する物質は、このようなイオン対のカチオン種を提供する。アニオン性の誘導体化シクロデキストリンは多価であるため、ＳＡＥ−ＣＤは、１種またはそれより多くの酸性でイオン化する物質とイオン対を形成することができる。
親シクロデキストリンは、ＳＡＥ−ＣＤおよびＨＰＣＤと比べると限定的な水溶性しかない。非誘導体化α−ＣＤは、飽和状態で約１４．５質量／体積％の水溶性を有する。非
誘導体化β−ＣＤは、飽和状態で約１．８５質量／体積％の水溶性を有する。非誘導体化γ−ＣＤは、飽和状態で約２３．２質量／体積％の水溶性を有する。ジメチル−ベータ−シクロデキストリン（ＤＭＣＤ）は、飽和状態で４３質量／質量％の水溶液を形成する。ＳＡＥ−ＣＤは、コルチコステロイドを可溶化するために、組成物中で１種またはそれより多くのその他のシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体と組み合わせてもよい。
本発明に従って用いることができるその他の水溶性シクロデキストリン誘導体としては、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル（例えば、２−および３−ヒドロキシプロピル）、および、ジヒドロキシプロピルエーテル、それらの対応する混合エーテル、および、メチルまたはエチル基を有するさらなる混合エーテル、例えば、アルファ、ベータおよびガンマ−シクロデキストリンのメチルヒドロキシエチル、エチル−ヒドロキシエチル、および、エチル−ヒドロキシプロピルエーテル；および、アルファ、ベータおよびガンマ−シクロデキストリンのマルトシル、グルコシルおよびマルトトリオシル誘導体が挙げられ、これらは、１種またはそれより多くの糖残基、例えばグルコシルまたはジグルコシル、マルトシルまたはジマルトシル、加えて、様々なそれらの混合物、例えばマルトシルおよびジマルトシル誘導体の混合物を含んでいてもよい。本明細書において使用するための具体的なシクロデキストリン誘導体としては、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−ガンマ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、グルコシル−アルファ−シクロデキストリン、グルコシル−ベータ−シクロデキストリン、ジグルコシル−ベータ−シクロデキストリン、マルトシル−アルファ−シクロデキストリン、マルトシル−ベータ−シクロデキストリン、マルトシル−ガンマ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−ベータ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−ガンマ−シクロデキストリン、および、ジマルトシル−ベータ−シクロデキストリン、ならびにそれらの混合物、例えばマルトシル−ベータ−シクロデキストリン／ジマルトシル−ベータ−シクロデキストリン、加えて、メチル−ベータ−シクロデキストリンが挙げられる。このようなシクロデキストリン誘導体を製造する手法は、例えば、Ｂｏｄｏｒの１９９１年６月１８日付の米国特許第５，０２４，９９８号およびそこで引用された文献で公知である。本発明で使用するのに適したその他のシクロデキストリンとしては、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体が挙げられ、例えば、オルガノン（ＯＲＧＡＮＯＮ）（アクゾ−ノーベル（ＡＫＺＯ−ＮＯＢＥＬ））によって製造されたＯＲＧ２６０５４、および、ＯＲＧ２５９６９、イーストマン（ＥＡＳＴＭＡＮ）によって製造されたヒドロキシブテニルエーテル誘導体、スルホアルキル−ヒドロキシアルキルエーテル誘導体、スルホアルキル−アルキルエーテル誘導体、および、付与前の米国公開特許公報第２００２／０１２８４６８号、２００４／０１０６５７５号、２００４／０１０９８８８号、および、２００４／００６３６６３号、または、米国特許第６，６１０，６７１号、６，４７９，４６７号、６，６６０，８０４号、または、６，５０９，３２３号で説明されているようなその他の誘導体が挙げられる。
ＨＰ−β−ＣＤは、リサーチ・ダイアグノースティック社（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ．）（フランダース，ニュージャージー州）から得ることができる。様々な置換度を有するＨＰ−β−ＣＤが利用可能である。典型的な製品としては、エンカプシン（ＥＮＣＡＰＳＩＮTM）（置換度約４；ＨＰ４−β−ＣＤ）、および、モレキュゾル（ＭＯＬＥＣＵＳＯＬTM）（置換度約８；ＨＰ８−β−ＣＤ）が挙げられる；しかしながら、その他の置換度を有する実施態様も利用可能である。ＨＰＣＤは非イオン性であるため、塩の形態で利用することはできない。
ジメチルシクロデキストリンは、フルカ・ケミ（ＦＬＵＫＡ Ｃｈｅｍｉｅ）（ブックス，スイス）、または、ワッカー（Ｗａｃｋｅｒ）（アイオワ州）より入手可能である。
本発明において適切なその他の誘導体化シクロデキストリンとしては、水溶性の誘導体化シクロデキストリンが挙げられる。典型的な水溶性の誘導体化シクロデキストリンとしては、カルボキシル化された誘導体；硫酸化された誘導体；アルキル化された誘導体；ヒドロキシアルキル化された誘導体；メチル化された誘導体；および、カルボキシ−β−シクロデキストリン、例えばスクシニル−β−シクロデキストリン（ＳＣＤ）、および、６A
−アミノ−６A−デオキシ−Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−β−シクロデキストリン
が挙げられる。これらの材料は全て、従来技術においてよく知られた方法に従って製造することができる。適切な誘導体化シクロデキストリンは、例えば、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ：Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ ａｎｄ Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ ｆｏｒ
Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｊ．Ｅａｓｔｏｎ，Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｆ．Ｌｉｎｃｏｌｎ編集，インペリアル・カレッジ・プレス（Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｐｒｅｓｓ），ロンドン，イギリス，１９９９）、および、Ｎｅｗ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ（Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅ Ｄｕｃｈｅｎｅ編集，Ｅｄｉｔｉｏｎｓ ｄｅ Ｓａｎｔｅ，パリ，フランス，１９９１）に開示されている。
スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン（カプチソール（ＣＡＰＴＩＳＯＬ），サイデックス社（ＣｙＤｅｘ Ｉｎｃ．），置換度＝６．６）、２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ，セレスター（ＣＥＲＥＳＴＡＲ），置換度＝５．５）、サクシニル化−β−シクロデキストリン（Ｓ−ＣＤ，シクロラボ（Ｃｙｃｌｏｌａｂ））、および、２，６，ジ−ｏ−メチル−β−シクロデキストリン（ＤＭ−ＣＤ，フルカ（Ｆｌｕｋａ））の溶液（質量／質量％）を、それら本来のｐＨで、または、必要に応じて緩衝化して製造した。スルホアルキルエーテルγ−ＣＤ、および、スルホアルキルエーテルα−ＣＤ誘導体を、サイデックス社（レネクサ，カンザス州）、および、カンザス大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｋａｎｓａｓ）（ローレンス，カンザス州）から得た。
望ましい作用を提供するのに必要な誘導体化シクロデキストリンの量は、製剤を含ませる材料に応じて様々であると予想される。
様々なシクロデキストリンが、コルチコステロイドを様々な程度に可溶化することができる。図１Ａは、水と比較した場合の、ＨＰ−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤおよびγ−ＣＤを用いたブデソニドに関する相溶解曲線（モル濃度）を示す。本発明者等は、ＳＡＥ−ＣＤは、ブデソニドを可溶化することに関して、その他のシクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体よりも優れていることを見出した。モル濃度に基づき、ＳＢＥ−β−ＣＤは、ＨＰ−β−ＣＤよりも優れたブデソニド可溶化剤である。加えて、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体間の可溶化力は、０．０４〜０．１ＭのＳＡＥ−ＣＤ濃度範囲にわたり、ブデソニドに関してはほぼ以下の順位に従う：ＳＢＥ５．２−γ−ＣＤ〜ＳＰＥ５．４−γ−ＣＤ＞ＳＢＥ６．１−γ−ＣＤ＞ＳＢＥ７−α−ＣＤ＞ＳＢＥ９．７−γ−ＣＤ〜ＳＢＥ６．７−β−ＣＤ＞ＳＰＥ７−β−ＣＤ。例えば、０．１Ｍ濃度のＳＢＥ７−β−ＣＤは、γ−ＣＤまたはＨＰ−β−ＣＤのどちらよりも多くの量のブデソニドを可溶化することができた。さらにＳＡＥ−ＣＤを含む噴霧可能な製剤は、コルチコステロイドに関して、ネブライゼーションによって、その他の類似の条件下で投与されたγ−ＣＤまたはＨＰ−β−ＣＤと比較してより大きいアウトプット速度を提供する。図１Ｂにおいて、様々なＳＢＥ−γ−ＣＤ誘導体（ＳＢＥ４．９−γ−ＣＤ、ＳＢＥ５．２３−γ−ＣＤ、ＳＢＥ６−γ−ＣＤ、ＳＢＥ９．６７−γ−ＣＤ、および、ＳＢＥ４．９−γ−ＣＤ）、および、カプチソールに関して追加の相溶解データが示されている。これらのデータによれば、ＳＢＥ−γ−ＣＤ誘導体は、全般的に、ブデソニドの溶解においてカプチソールよりも性能が優れていることが示される。
アウトプット速度（コルチコステロイド溶液中の治療上有効な物質の用量が投与される
、または、送達される速度）は、用量を投与するのに用いられる装置の性能パラメーターに応じて様々であると予想される。所定の装置のアウトプット速度が高ければ高いほど、本明細書において定義されたコルチコステロイド溶液、または、コルチコステロイド溶液中の治療上有効な物質の用量を送達または投与するのに必要な時間はより短くなる。
カプチソール溶液のネブライゼーションは、その他のシクロデキストリンに関して数々の利点を提供する。ネブライザーから放出された液滴は、より有利なサイズを有しており、カプチソール溶液は、その他のシクロデキストリンの類似の溶液よりも速くネブライズされる。エアロゾル化された組成物がより小さい液滴サイズであれば、コルチコステロイドのような活性物質を副鼻腔の空洞および／または奥の鼻腔に送達する場合により好ましい。
カプチソールはその他のシクロデキストリンよりも速く且つ大量にネブライザーから放出されるため、カプチソールがネブライズされる場合、ネブライザーのアウトプット速度は、より速い。アウトプット速度は、カプチソール溶液の場合、その他のシクロデキストリン溶液と比較して最大であり、これは、等しいの量の薬物をより短い期間で送達することができることを示す。用いられた条件下で、β−ＣＤの水への溶解性が限定されているため、β−ＣＤは、等しい量のコルチコステロイドを可溶化することができない。
本発明の組成物は、その他の懸濁液ベースの水性製剤にＳＡＥ−ＣＤを添加することによって、その他の懸濁液ベースの水性製剤で作製することができ、このような製剤は、鼻への送達に適応させることができる。典型的な懸濁液ベースの水性製剤としては、ＵＤＢ製剤（シェフィールド・ファーマシューティカルズ社（Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．））、バンセナーゼ（ＶＡＮＣＥＮＡＳＥTM）ＡＱ（ジプロピオン酸ベクロメタゾン水性懸濁液；シエーリング社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ），ケニルワース，ニュージャージー州）、アトマーゼ（ＡＴＯＭＡＳＥTM）（ジプロピオン酸ベクロメタゾン水性懸濁液；ダグラス・ファーマシューティカルズ社（Ｄｏｕｇｌａｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．），オークランド，オーストラリア）、ベコナーゼ（ＢＥＣＯＮＡＳＥTM）（ジプロピオン酸ベクロメタゾン水性懸濁液；グラクソ・ウェルカム（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ））、ナサコートＡＱ（ＮＡＳＡＣＯＲＴ ＡＱTM）（鼻内スプレー用トリアムシノロンアセトニド，アベンティス・ファーマシューティカルズ（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））、トリ−ナーサル（ＴＲＩ−ＮＡＳＡＬTM）（トリアムシノロンアセトニド水性懸濁液；ムロ・ファーマシューティカルズ社（Ｍｕｒｏ Ｐｈａｒｍａｃａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．））、および、エアロビッド−Ｍ（ＡＥＲＯＢＩＤ−ＭTM）（フルニソリド吸入用エアロゾル、フォレスト・ファーマシューティカルズ（Ｆｏｒｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））、ナサリド（ＮＡＳＡＬＩＤＥTM）、および、ナサレル（ＮＡＳＡＲＥＬTM）（鼻内スプレー用フルニソリド、イバックス社（Ｉｖａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））、フロナース（ＦＬＯＮＡＳＥTM）（プロピオン酸フルチカゾン、グラクソ・スミスクライン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ））、および、ナソネックス（ＮＡＳＯＮＥＸTM）（フランカルボン酸モメタゾン，シェリング・プラウ社シェリング・プラウ社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））が挙げられる。
このような懸濁液製剤は、特にマイクロ微粒子、ナノ微粒子またはナノ結晶の形態で存在するコルチコステロイドを含んでいてもよい。従って、ＳＡＥ−ＣＤは、コルチコステロイド懸濁液ベースの製剤の投与を改善するために用いることができる。その上、ＳＡＥ−ＣＤは、その他のシクロデキストリン誘導体よりも性能が優れている。
いくつかの実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤ（固体または液体の形態の）、および、コルチコステロイドを含む懸濁液ベースの製剤は混合されている。ＳＡＥ−ＣＤは、可溶化
したコルチコステロイドの量を増加させる、すなわち可溶化されていないコルチコステロイドの量を減少させるのに十分な量で存在する。投与前に、このような液体は、任意に無菌的にろ過してもよいし、または、最後に滅菌してもよい。続いてこのような液体は、被検者に経鼻投与される。結果として、被検者が摂取する薬物量は、被検者に改変されていない懸濁液製剤が投与された場合よりも多い。
いくつかの実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤ（すぐ使用できる液体として、または、濃縮物としての液体の形態で）、および、コルチコステロイドを含む固形製剤を混合することによって、液体組成物を形成する。ＳＡＥ−ＣＤは、相当部分のコルチコステロイドを可溶化するのに十分な量で存在する。続いてこのような液体は、適切な投与装置を用いて鼻または眼に投与される。
その他の実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤ（固体の形態で）、および、コルチコステロイドを含む固形製剤を混合することによって固体の混合物を形成し、そこに、噴霧可能な製剤を形成するのに十分な量で水性液体キャリアーを添加する。このような製剤を形成するのに液体キャリアーを添加する際、任意に混合および／または加熱を用いてもよい。ＳＡＥ−ＣＤは、相当部分のコルチコステロイドを可溶化するのに十分な量で存在する。続いてこのような製剤は、本明細書において定義された投与装置を用いて経鼻投与される。
いくつかの実施態様において、鼻用の装置は、経鼻投与のためのネブライザーである。貯蔵容器のサイズはネブライザーのタイプごとに様々である。液体製剤の体積は、必要に応じて、ネブライザーの具体的なタイプまたはブランドの貯蔵容器への充填に必要な体積が提供されるように調節することができる。体積は、追加の液体キャリアー、または、ＳＡＥ−ＣＤを含む追加の溶液を添加することによって調節することができる。一般的に、ネブライザーの貯蔵容器の体積は、約１０μｌ〜１００ｍＬである。低容量のネブライザー、例えば、超音波および振動式メッシュ／振動式プレート／振動式、コーン／振動式メンブレン型ネブライザー、送達ノズルを含む予備充填された貯蔵容器のストリップは、典型的には、１０μｌ〜６ｍＬ、または、１０μｌ〜５ｍＬの貯蔵容器の体積を有する。低容量のネブライザーは、大容量のネブライザーと比較して投与時間がより短いという利点を提供する。
実施例２８において、低容量の（貯蔵容器の体積が小さい、および／または、貯蔵容器の残りの体積が少ない）ネブライザー、例えばＡＥＲｘネブライザーで使用するための本発明の溶液を製造する手順を詳述する。本発明の溶液は、あらゆるネブライザーでネブライズすることができる；しかしながら、鼻の吸気と送達プロセスとの両方をうまく調整して副鼻腔の深部への侵入を最適化したＡＥＲｘ送達システムを用いれば、最初のサンプル体積として約１０μｌ〜１００μｌまたは５０μｌを用いて、ＡＥＲｘストリップを複数の単位用量の容器に充填することができる。このようなシステムを用いて上記溶液を投与することによって、治療的な用量をネブライゼーションによる一吹きで（被検者による１回の鼻からの完全吸気で、すなわち３〜５秒間で）被検者に投与することが可能になる。このような装置の一般的な性能からの予想に基づいて、ＳＡＥ−ＣＤを用いて製造されたコルチコステロイド溶液を用いた１回の投与行為で、コルチコステロイドが鼻へ送達されることが期待できる。
実施例３２では、本発明の製剤およびパルミコート・レスパルス（ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ
ＲＥＳＰＵＬＥＳ）（懸濁液ベースの製剤）を用いて、４種の異なるネブライザーのネブライゼーションパラメーターを比較する手順を詳述する。各ケースにおいて、本発明の製剤は、懸濁液ベースの製剤よりも性能が優れている。本発明の溶液により、送達されたブデソニドの量を、１．２５、１．４、２．１、３．３、３．６７、１．２５〜３．７または１．２５〜４倍に増加させる。試験された条件下で、エアーゼップ・ミスティーク（
ＡＩＲＳＥＰ ＭＹＳＴＩＱＵＥ）がＳＡＥ−ＣＤ／ブデソニド製剤の放出／噴霧に関して最も効率的であった。
いくつかの実施態様において、懸濁液ベースの製剤は、被検者に投与する前に、液体製剤（ミストまたはエアロゾルとして）に変換される。このような変換は、懸濁液が提供されているのと同じ容器中で行ってもよいし、異なる容器中で行ってもよいし、または、投与装置の貯蔵容器中で行ってもよい。液体組成物を形成するために、コルチコステロイドの実質的な部分を溶解させなければならない。溶解したコルチコステロイドの量に関して用いられているように、「実質的な部分」とは、コルチコステロイドが、少なくとも２０質量％、少なくとも３０質量％、少なくとも４０質量％、または、少なくとも２０質量％であり、且つ、５０質量％未満であることである。溶解したコルチコステロイドの量に関して用いられているように、「主要部分」は、コルチコステロイドが少なくとも５０質量％であることである。
コルチコステロイドを含む懸濁液ベースの製剤は、調剤薬局での薬剤師の仕事において調製が可能であり、実際にそれが行われている。このようなレベルの薬剤師であれば、現在、本明細書において説明される方法を用いることによって使い捨てまたは複数回の使用のための液体組成物を製造することができると予想される。あるいは、コルチコステロイド治療を受けている被検者（患者）が、本明細書において説明される方法を用いることによって懸濁液ベースの製剤を本発明の液体製剤に変換してもよい。薬局で懸濁液から液体製剤を調製する代わりに、本懸濁液製剤およびＳＡＥ−ＣＤを含むキットを調製してもよい。
溶液中のＳＡＥ−ＣＤ濃度は、質量対質量、または、質量対体積に基づき示すことができる；しかしながら、これらの２種の単位は相互に変換可能である。既知の質量のシクロデキストリンが、既知の質量の水に溶解している場合、シクロデキストリン濃度質量／質量％は、シクロデキストリンの質量（グラム）を総質量（シクロデキストリン＋水の質量）（同じ単位）で割り、１００を掛けることによって決定される。既知の質量のシクロデキストリンが、既知の総体積に溶解している場合、シクロデキストリン濃度（質量／体積％）は、シクロデキストリン質量（グラム）を総体積（ミリリットル）で割り、１００を掛けることによって決定される。２種のシクロデキストリン濃度（パーセンテージ）間の相関は、様々な質量／質量％のシクロデキストリン溶液を製造し、２５℃でピクノメータを用いてそれぞれの密度を測定することによって実験的に決定された。以下の表に各質量／質量％のカプチソール溶液の密度（ｇ／ｍＬ）を示す。
Figure 2017149765
得られた直線の関係から、以下の方程式によって質量／質量％で示されたカプチソール濃度を質量／体積％で示された濃度へ容易に変換することができる：
質量／体積％＝（（質量／質量％×傾き）＋ｙ−切片）×質量／質量％
式中、傾きおよび切片の値は、表に記載の密度データの線形回帰から決定される。例えば、上記の方程式を用いることによって、４０質量／質量％のカプチソール溶液は、約４８．３質量／体積％のカプチソール溶液と同じであると予想される。
いくつかの実施態様において、本組成物は、ネブライザーで投与する場合は、約２５質量／質量％未満、または、約２５質量／質量％のＳＡＥ−ＣＤを含み、または、計量式の投与装置で投与する場合は、約５０質量／質量％未満、または、約５０質量／質量％のＳＡＥ−ＣＤを含む。
鼻は、自発呼吸によって空気が出し入れされる鼻孔または鼻道、空気中に浮遊する微粒状の汚染物質を捕獲し、それらが肺、嗅覚粘膜および鼻腔に達さないようにする鼻毛（震毛）を含む。鼻腔内において、送達または活性物質の標的部位としては、中鼻道、上鼻甲介および鼻腔後方部が挙げられる。副鼻腔（副鼻腔の空洞）は、オリフィスと呼ばれる小さい孔で鼻腔に繋がっている。副鼻腔は、以下を含む：（１）上顎洞、または、上顎洞（ａｎｔｒａ）とも言い、これは、眼の下、上顎骨中に位置する；（２）前頭洞、これは、眼の上、前頭骨中にある；（３）篩骨洞、これは、鼻と眼の間で、頭蓋骨内の方向に向かって位置する；および、（４）蝶形骨洞、これは、程度の差はあるが頭蓋底の中心にある。
鼻腔および副鼻腔の内側は、粘膜で覆われている。これらの粘膜は、アレルギーおよび感染のような状態の影響を受ける可能性がよくある。本発明の溶液方法、システム、装置および組成物の経鼻投与は、これらの粘膜に治療上有用な活性物質を送達し、病気、障害および／またはそれらの症状を治療するための、改善された手段を提供する。
眼と鼻は、解剖学的に言えば鼻涙管を介して繋がっており、間接的に言えば局所的な知覚神経（例えば三叉神経）のメカニズムを介して繋がっている。眼表面からのアレルゲンおよびアレルギーの治療は、鼻涙管を通じて鼻の下鼻甲介に伝達される。アレルギー性鼻炎に罹った患者において、眼を治療することは、鼻涙管を介して鼻症状に影響を与える可能性がある。流体は、５分以内に眼から鼻に通じさせることができ、局所的な処置は、結膜のアレルゲン攻撃により誘導された鼻症状に確実に影響を与えることができる（Ｓｐａｎｇｌｅｒ等，Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ ２５（８）：２２４５−２２６７（２００３））。従って、局所的な眼の治療は、アレルギー性鼻炎の眼と鼻両方の症状の治療において有益である可能性がある。
副鼻腔は、通常の環境下において、呼吸中に十分に空気が交換されない。副鼻腔における空気の交換のほとんどは、小孔を通じた空気の拡散によって起こるものであり、それに対して対流によって移動する流れはわずかしか観察されないか、またはまったく観察されない。従来のネブライザーによって生成した治療用エアロゾルのようなエアロゾルが鼻を通じて吹き込まれた場合、エアロゾルは、鼻腔を通じて流れると予想される。副鼻腔への実質的に活発な流れがないため、そこに堆積するエアロゾルは極めてわずかであるか、ほとんどない。しかしながら、被検者に経鼻投与されたエアロゾルまたはミストの液滴サイズを、副鼻腔に対して鼻腔中に優先的に堆積する、または、その逆のパターンで堆積するように様々にすることができる。副鼻腔への堆積の相対パーセンテージは、適切なサイズにした液滴を生成することができる、および／または、様々な圧力のエアロゾル化されたプルーム（ｐｌｕｍｅ）を生成することができる経鼻投与装置を用いることによって増加させることができる。
比較的最大のエアロゾル堆積が生じると予想される質量中位径（ＭＭＤ）は、個々の要素に応じて様々であってよく、具体的には、エアロゾルを副鼻腔に到達させる小孔を含む
副鼻腔の幾何学的配置に応じて様々であってよい。例えば、副鼻腔の体積および小孔の直径は、実質的に個体ごとに異なっている。小孔の直径が大きければ大きいほど、小孔の直径と液滴の直径が全く異なる規模を有していたとしても、より多くのエアロゾル液滴が副鼻腔に入りやすくなると考えられる。エアロゾルでの治療を受けようとする人それぞれの副鼻腔の解剖学的知見、または、それらから得られたパラメーターが少なくとも部分的にわかっている場合、最適化された副鼻腔または鼻腔への送達具体的なＭＭＤを選択することが可能である。
製剤の送達のための標的部位は、被検者に投与された液滴（エアロゾル、ミスト、蒸気、プルーム、または、スプレー）のＭＭＤに依存すると予想される。一般的に、液滴サイズが小さければ小さいほど、副鼻腔、鼻甲介および／または後鼻腔への堆積のパーセンテージがより大きくなり、逆もまた同様である。鼻（鼻、鼻洞、鼻咽頭腔、鼻前庭、前部、上鼻甲介、中鼻甲介、下鼻甲介および／または嗅部）への送達を最大にするために、上記製剤を経鼻投与することができ、そのＭＭＡＤは、少なくとも約３．５ミクロン、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約３５ミクロン、少なくとも約５０ミクロン、少なくとも約１００ミクロン、または、少なくとも約１５０ミクロンであってもよい。
いくつかの実施態様において、エアロゾル（連続気相内に分散された液相）中の液滴のＭＭＤは、レーザー回折で測定した場合、約２μｍ〜約６μｍの範囲であってもよい。いくつかの実施態様において、鼻腔および副鼻腔中にエアロゾルを堆積させるのに最も有用なＭＭＤは、３μｍ〜３．５μｍの範囲であってもよい。いくつかの実施態様において、本発明のエアロゾルは、約２．５μｍ〜約４．５μｍ、約３μｍ〜約４μｍ、または、約２．８μｍ〜約３．５μｍのＭＭＤを有していてもよい。さらなる実施態様において、ＭＭＤは、約２．８μｍ±０．２μｍ、３．０μｍ±０．２μｍ、３．２μｍ±０．２μｍ、３．４μｍ±０．２μｍ、３．６μｍ±０．２μｍ、３．８μｍ±０．２μｍ、または、４．０μｍ±０．２μｍである。質量中位径を決定するための様々な適切な分析装置はよく知られており、市販もされており、例えばマルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ）のマスターサイザーＸ（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｘ）、または、マルバーンのスプレーテック（ＳｐｒａｙＴｅｃ）がある。エアロゾル化された液体粒子または液滴の幾何学的な配置は、質量中位径と同時に決定することができる。
鼻腔深部または副鼻腔の空洞への活性物質の送達はまた、被検者に投与する前に、エアロゾルの渦巻状の粒子の流れを生成するのに適した液滴分散チャンバーを含む、エアロゾルを生成する投与装置によって促進することができ、ここで本投与装置は、実質的に、約５μｍ〜約３０μｍ、約８μｍ〜約２５μｍ、約１０μｍ〜約２０μｍ、約１０μｍ〜約１７μｍ、約１０μｍ〜約１５μｍ、および、約１２μｍ〜約１７μｍの一定の平均直径を有する液滴を生産することができる。いくつかの実施態様において、このようなエアロゾルは、実質的に、約２μｍ〜約５０μｍ、約５μｍ〜約５０μｍ、約５μｍ〜約４０μｍ、約５μｍ〜約３５μｍ、約５μｍ〜約３０μｍ、約５μｍ〜約２０μｍ、約５μｍ〜約１７μｍ、約５μｍ〜約１５μｍ、約８μｍ〜約３０μｍ、約８μｍ〜約２５μｍ、約８μｍ〜約２０μｍ、約１０μｍ〜約３０μｍ、約１０μｍ〜約２５μｍ、約１１μｍ〜約４０μｍ、約１１μｍ〜約３０μｍ、約１１μｍ〜約２０μｍ、約１１μｍ〜約１５μｍ、約１５μｍ〜約２５μｍ、約１５μｍ〜約２０μｍ、または、約１７μｍ〜約２３μｍの一定の平均直径を有する液滴を含む。粒径範囲に関して本明細書で用いられる「実質的に一定の平均直径を有する」という成句は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または、少なくとも９８％が好ましい直径の範囲を有する粒子の集合体を使用することを意味する。いくつかの実施態様において、ネブライズされた粒子の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または、少なくとも９５％が、この粒径範囲に含まれる。いくつかの実施態様において、ネブライズされた粒子の少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または、少なくとも９５％が、この粒径範囲に含まれる。ビアナースＩＤM（クルヴェ，ボセル，ワシントン州）という電子式アトマイザーはこの投与様式に特に適しており、約０．１ｍＬ／分の速度で水性液体組成物を送達する。
本組成物の副鼻腔への送達を促進するその他の方法は、本液体組成物を提供すること；および、約１０Ｈｚ〜約９０Ｈｚの波長で圧力が振動しているエアロゾルを放出することができるエアロゾル発生器を用いて本液体組成物をエアロゾル化することによってなされ、ここでこのエアロゾル発生器は、放出されたエアロゾルの圧力の振動の振幅が少なくとも約５ｍｂａｒに維持されるように適応させる。いくつかの実施態様において、本液体組成物は、５ｍＬ未満または約５ｍＬの体積を有する。圧力の変動または圧力の振動に応じて追加されるエアロゾルの流れによって、活発に換気される鼻腔から小孔を介して副鼻腔にわたる周期的で一時的な圧力勾配が作り出され、この勾配により、副鼻腔内部の圧力が鼻腔中の空気圧と等しくなるまで、短期間の対流によって移動する空気およびエアロゾルの副鼻腔への流れが生じる。このようにして副鼻腔に入るエアロゾル液滴の一部は、その中で粘膜上に堆積する。エアロゾルが堆積する程度は液滴のサイズに依存する。好ましい粒度よりも小さい液滴は、比較的、その後の振動相中に副鼻腔から追い出される可能性が高く、このような場合、エアロゾルの圧力、さらにそれに従って生じる鼻腔内の圧力が副鼻腔内の圧力よりも低くなり、副鼻腔から鼻腔に対流によって移動する空気の流れが生じる。副鼻腔への有効な空気およびエアロゾルの流れを誘発するためには、パリ・サイナス（ＳＩＮＵＳ）（例えば、パリＬＣスター、パリＬＬ、および、パリ・スプリント）、または、ビブレントTM（パリ）ネブライザー群のような、このようなエアロゾルを放出することができる適切な装置内でパルス式のエアロゾルを生成することが重要であり、これらの装置は、適切な波長および高さを有する圧力パルスを用いることによってパルス式のエアロゾルが生成するように圧縮機を適応させている。
被検者に活性物質の用量を投与した後、鼻腔に送達された用量と、副鼻腔の空洞に送達された用量との相対パーセンテージは：１）鼻腔に用量の主要部分（５０質量％より大きい）が送達され、および、副鼻腔の空洞に少量の用量（５０質量％未満）が送達される；２）副鼻腔の空洞に用量の主要部分（５０質量％より大きい）が送達され、および、鼻腔に少量の用量（５０質量％未満）が送達される；または、３）鼻腔および副鼻腔の空洞のそれぞれに約５０質量％の用量が送達されるように様々にすることができる。
本発明は、放出された用量に基づき、少なくとも約３０質量％、少なくとも約４０質量％、少なくとも約５０質量％、少なくとも約６０質量％、少なくとも約７０質量％、少なくとも約８０質量％、少なくとも約９０質量％。、または、少なくとも約９５質量％の活性物質を、鼻腔および／または副鼻腔の空洞に送達することができる。
溶液中の薬物は、ネブライザーから放出されて大小の液滴として等しく散布されると予想されるため、微細な粒子の分画にはより多くのコルチコステロイドが含まれると予想され、それにより副鼻腔の空洞に到達することができるより多くの吸入可能な用量が生じる。
実施例３３において記載のブデソニドを含む水性調製物のインビトロにおけるスプレーの特徴を決定した。溶液Ａおよび懸濁液Ｂに関して、マルバーンのスプレーテックを用いて３および６ｃｍにおけるスプレーパターン、液滴サイズを決定し、カスケードインパクターを用いて吸入に適した分画を決定した。各スプレー距離における軸の長さおよび楕円率に関して、溶液Ａと懸濁液Ｂとで明らかな差はなかった。平均液滴サイズ（Ｄ５０）は、それぞれ３５μｍおよび３８μｍであった。小さい液滴（Ｄ１０）の場合、それぞれ１７μｍおよび１７μｍであった。溶液Ａおよび懸濁液Ｂの両方に関して、吸入に適した分画（％，９μｍ未満）は、平均で１％未満であった。
ネブライザー中の本発明の溶液の性能は、その貯蔵容器中における溶液の粘度、溶液の噴霧に依存している可能性がある。ＳＢＥ７−β−ＣＤ水溶液の粘度は、概ね上記表で指定された濃度に応じて変化する。本組成物の粘度は、ネブライザーから放出されるネブライゼーション用組成物のパーセンテージ、ネブライズされるコルチコステロイドのアウトプット速度、および、液滴の粒度分布に影響を与える可能性がある。
ＳＡＥ−ＣＤを含む溶液の場合、ネブライザーの貯蔵容器中に残留した組成物の量は、ブデソニドを含む懸濁液よりも多い場合がある。類似のネブライゼーション条件下において、ある種のネブライザーは、ネブライザーの貯蔵容器中のネブライゼーション溶液よりもネブライゼーション懸濁液の体積を効率的に減少させる；しかしながら、これは、必ずしもネブライザーによって放出される薬物の総量と一致していない。
言い換えれば、ＳＡＥ−ＣＤネブライゼーション溶液のアウトプット速度と、懸濁液のアウトプット速度とは、このような溶液が（薬物のアウトプットに関して）懸濁液よりも速いアウトプット速度を有するように異なっていてもよい。
２５質量／質量％未満または約２５質量／質量％のＳＡＥ−ＣＤ（ＳＢＥ７−β−ＣＤ）濃度を、ネブライザーでの使用に適応させた組成物の概算の上限の許容レベルとし、ここで「許容（できる）」とは、ネブライゼーション時間およびアウトプット速度に悪影響を与える可能性があるほど過剰に粘度を高めることなく用いることができるＳＡＥ−ＣＤの上限濃度と定義される。計量式の投与装置中で使用するのに適応した組成物の概算の上限の許容レベルを、約５０質量／質量％未満、または、約５０質量／質量％のＳＡＥ−ＣＤ濃度とした。ＳＡＥ−ＣＤ濃度の実際の上限は、用いられる投与装置の具体的なタイプごとに様々であると予想される。液体組成物中のＳＡＥ−ＣＤの上限の許容濃度は、誘導体のＤＳ、スルホアルキル官能基のアルキル鎖長、および／または、ＳＡＥ−ＣＤのＣＤ環サイズに応じて様々であってよい。
本液体組成物の粘度は、エアロゾル化された組成物の液滴サイズおよび液滴の粒度分布に影響を与える可能性がある。例えば、本発明の組成物は、Ｄｖ５０に関して、比較的低い濃度で比較的大きい液滴を形成する傾向があるため、コルチコステロイド（例えばブデソニド）の非存在下ではＳＡＥ−ＣＤの粘度は低くなる。エアロゾル化された量の大部分が、吸入に適したサイズ範囲を有する。その上、ＳＡＥ−ＣＤを含む溶液は、明らかに、ネブライズされた懸濁液の液滴に匹敵するサイズを有する液滴を形成する。
コルチコステロイドの懸濁液とＳＡＥ−ＣＤとを混合することによってによって製造された溶液（水性液体組成物）は、多種多様の空気駆動によるジェット式ネブライザーで使用するのに適している。
ＳＡＥ−ＣＤを含む溶液は、様々な濃度にわたり、例えばネブライゼーションによる投与装置を用いた投与に適している。その上、液滴の粒度分布は、ＳＡＥ−ＣＤ濃度を調節することによって部分的に制御することができる。
用いられるネブライザー、ネブライザーが操作される条件、および、溶液中のＳＡＥ−ＣＤ濃度に応じて、様々な最大アウトプット速度を達成することができる。しかしながら、組成物にＳＡＥ−ＣＤを使用することによって、投与装置の様式に関係なく、コルチコステロイド（例えばブデソニド）のアウトプット速度を高めることができる。
従って、エアロネブＧＯの合計ネブライゼーション時間は、パリＬＣ＋エアジェット式ネブライザーで飛ばすのに要する時間の４分の１である。結果として、エアジェット式ネブライザーと比較して、パルス式のメンブレン型ネブライザーを用いれば治療時間は減少すると予想され、さらに、パルス式のメンブレン型ネブライザーから放出されるブデソニドの量は、エアジェット式ネブライザーよりも２〜３倍多い。さらに、ネブライザーから出た薬物のパーセント（放出された用量）は、貯蔵容器に最初に充填した量（名目上の用量）の８１％であったことも決定された。従って、パルス式のメンブレン型ネブライザーを必要とする患者を治療する場合、エアジェット式ネブライザーによって提供される用量と同じ「被検者への用量」を提供するには、パルス式のメンブレン型ネブライザーに充填される薬物量をより少なくする必要がある。
ＡＵＣデータの比較は、各被検者に送達された用量（「被検者への用量」）、または、各被検者の鼻または鼻傍の空洞に送達された用量（「鼻への用量」）、または、各被検者の眼の表面に送達された用量（「眼への用量」）、または、本投与装置によって放出された用量（「放出された用量」）、または、投与または送達に利用可能な用量（「名目上の用量」または「名目上の利用可能な用量」または「充填された用量」）の考察によって行うことができる。
本発明の組成物を用いた本発明の方法またはシステムの実施は、例えばリノコート・アクア（ＲＨＩＮＯＣＯＲＴ ＡＱＵＡ）のような懸濁液ベースのコルチコステロイド組成物の投与と比較した場合、全身吸収されたコルチコステロイドの量に差が生じる可能性がある。いくつかの実施態様において、本発明の組成物、方法およびシステムは、実質的に同じ条件下で投与された懸濁液ベースのコルチコステロイド組成物と比べて、より高いＡＵＣ（投与されたコルチコステロイド１μｇあたりのｐｇ・ｈ／ｍＬ）、より低いＡＵＣ、または、ほぼ同じＡＵＣを提供する。同様に、いくつかの実施態様において、本発明の組成物、方法およびシステムは、実質的に同じ条件下で投与された懸濁液ベースのコルチコステロイド組成物と比べて、より高いＣｍａｘ（血漿１ｍＬあたりのコルチコステロイドのｐｇ）、より低いＣｍａｘ、または、ほぼ同じＣｍａｘを提供する。
本発明の溶液は、それらを鼻または眼に投与した後、懸濁液ベースの製剤よりも強化された薬物動態プロファイルを提供することができる。
本発明において有用なコルチコステロイドとしては、一般的に、糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイドなどの副腎皮質によって生産されたあらゆるステロイド、ならびに、天然に存在するコルチコステロイドの抗炎症活性を有する合成類似体および誘導体が挙げられる。適切な合成類似体としては、プロドラッグ、および、エステル誘導体が挙げられる。本発明の組成物に用いることができるコルチコステロイドの例としては、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド（アルタナ・ファーマ社（Ａｌｔａｎａ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ））、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン（ｆｌｕｃｌｏｒｏｌｏｎｅ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、吉草酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン（ｉｃｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、エタボン酸ロテプレドノール、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、ブレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ）、ＲＰＲ１０６５４１、チキソコルトール、トリアムシノロン、および、それらそれぞれの製薬上許容できる誘導体、例えばジプロピオン酸ベクロメタゾン（無水物または一水和物）、モノプロピオン酸ベクロメタゾン、デキサメタゾン２１−イソニコチン酸塩、プロピオン酸フルチカゾン、イコメタゾンエンブテート（ｉｃｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｅｎｂｕｔａｔｅ）、チキソコルトール２１−ピバル酸塩、および、トリアムシノロンアセトニドが挙げられる。いくつかの実施態様において、コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、またはそれらの組み合わせである。まだ商品化されていないが、本願の出願後に商品化されるその他のコルチコステロイドは、別の方法でそれらが適切ではないと実験的に立証されない限り、本発明において有用であるとみなされる。
コルチコステロイドは、ＵＤＢ（単位用量のブデソニド）製剤（シェフィールド・ファーマシューティカルズ社）、バンセナーゼＡＱ（ジプロピオン酸ベクロメタゾン水性懸濁液；シエーリング社，ケニルワース，ニュージャージー州）、アトマーゼ（ジプロピオン酸ベクロメタゾン水性懸濁液；ダグラス・ファーマシューティカルズ社，オークランド，オーストラリア）、ベコナーゼ（ジプロピオン酸ベクロメタゾン水性懸濁液；グラクソ・ウェルカム、ナサコートＡＱ（鼻内スプレー用トリアムシノロンアセトニド，アベンティス・ファーマシューティカルズ）、トリ−ナーサル（トリアムシノロンアセトニド水性懸濁液；ムロ・ファーマシューティカルズ社）、および、エアロビッド−Ｍ、（フルニソリド吸入用エアロゾル、フォレスト・ファーマシューティカルズ）、ナサリド（ＮＡＳＡＬＩＤＥ）、および、ナサレル（鼻内スプレー用フルニソリド、イバックス社）、フロナース（プロピオン酸フルチカゾン、グラクソ・スミスクライン）、ベラミスト（ＶＥＲＡＭＹＳＴ）（フロン酸フルチカゾン，ＧＳＫ）、および、ナソネックス（フランカルボン酸モメタゾン、シェリング・プラウ社）として提供することができる。眼への投与のための市販されているコルチコステロイドとしては、リン酸プレドニゾロンナトリウム眼用溶液（インフラマーゼ（ＩＮＦＬＡＭＡＳＥ））、および、酢酸ブレドニゾロン眼用溶液（プレドフォルテ（ＰＲＥＤ ＦＯＲＴＥ））が挙げられる。本発明の組成物を提供するために、このようなあらゆる市販の製剤にＳＡＥ−ＣＤを添加することができる。
コルチコステロイドは、Ｂａｒｎｅｓ等（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．（１９９８），１５７，ｐ．Ｓ１−Ｓ５３）、Ｍｉｌｌｅｒ−Ｌａｒｓｓｏｎ等（Ａｍ Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．（２００３），１６７，Ａ７７３），Ｄ．Ｅ．Ｍａｇｅｒ等（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（Ｎｏｖ．２００２），９１（１１），２４４１−２４５１）、または、Ｓ．Ｅｄｓｂａｃｋｅｒ（Ｕｐｔａｋｅ，ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ，ａｎｄ ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｕｎｇ ａｎｄ ａｉｒｗａｙｓ．Ｉｎ：Ｓｃｈｌｅｉｍｅｒ ＲＰ，Ｏ’Ｂｙｒｎｅ ＰＭＯ，Ｓｚｅｆｌｅｒ ＳＪ，Ｂｒａｔｔｓａｎｄ Ｒ，ｅｄｉｔｏｒ（ｓ）．Ｉｎｈａｌｅｄ ｓｔｅｒｏｉｄｓ ｉｎ ａｓｔｈｍａ：ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｉｒｗａｙｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，２００２：２１３−２４６）で説明されているように、それらの相対的な親油性に従って分類することができる。一般的に、親油性が低ければ低いほど、コルチコステロイドは、それらを水性媒体中に溶解させるのに必要なＳＡＥ−ＣＤの量は少なくなり、逆もまた同様である。
本発明のいくつかの実施態様は、フルニソリドの親油性に類似した、または、それを超える親油性を有するコルチコステロイドを含む。本発明のいくつかの実施態様は、フルニソリドの親油性よりも低い親油性を有するコルチコステロイドを含む。本発明のいくつかの実施態様は、フルニソリドの親油性より低い親油性を有するコルチコステロイドを含まず、すなわち、いくつかの実施態様は、ヒドロコルチゾン、ブレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、および、フルオコルトロンを含まない。
フルニソリドよりも親油性が低いコルチコステロイドは、一般的に、水性媒体中にコルチコステロイドを溶解させるために、ＳＡＥ−ＣＤのコルチコステロイドに対するモル比
が１０：１未満であることを必要とする。この群の典型的なコルチコステロイドとしては、ヒドロコルチゾン、ブレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、および、フルオコルトロンが挙げられる。本発明のいくつかの実施態様は、フルニソリドよりも親油性が低いコルチコステロイドを含まない。その他の本発明の実施態様は、フルニソリドよりも親油性が高いコルチコステロイドを含む。
少なくともフルニソリドと同等の親油性を有するか、または、それよりも高い親油性を有するコルチコステロイドは、一般的に、水性媒体中にコルチコステロイドを溶解させるためには、ＳＡＥ−ＣＤのコルチコステロイドに対するモル比が１０：１より大きいことを必要とする。いくつかの実施態様において、本発明で用いられるコルチコステロイドは、少なくともフルニソリドと同等の親油性を有するか、または、それよりも高い親油性を有する。この群の典型的なコルチコステロイドとしては、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベクロメタゾンモノプロピオナート、ブデソニド、シクレソニド、脱イソブチリルシクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、および、トリアムシノロンアセトニドが挙げられる。
ブチルアルデヒドを有するブデソニド（（Ｒ，Ｓ）−１１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン環式１６，１７−アセタール；Ｃ25Ｈ34Ｏ6；分子量：４３０．５）は、有力な糖質コルチコイド活性を示す抗炎症
性のコルチコステロイドである。
市販のブデソニド製剤は、アストラゼネカＬＰ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＬＰ）（ウィルミントン，デラウェア州）から、エントコートＥＣ（ＥＮＴＯＣＯＲＴ ＥＣ）、パルミコート・レスパルス、リノコート・アクア、リノコート鼻用吸入剤（ＲＨＩＮＯＣＯＲＴ ＮＡＳＡＬ ＩＮＨＡＬＥＲ）、および、パルミコート・ターボヘイラー（ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ）という商標で、および、その一般名称で販売されている。パルミコート・レスパルス懸濁液は、微粉末化したブデソニドの滅菌水性懸濁液であり、これは、ネブライザーを用いた吸入によって投与される。一般的なパルミコート・レスパルスの単位用量のための製剤は、米国特許第６，５９８，６０３号に記載されており、これは、ブデソニドが水性媒体中の懸濁された水性懸濁液であり、水１ｍＬあたり約０．０５〜１．０ｍｇのブデソニド、０．０５〜０．１５ｍｇのＮａＥＤＴＡ、８．０〜９．０ｍｇのＮａＣｌ、０．１５〜０．２５ｍｇのポリソルベート、０．２５〜０．３０ｍｇのクエン酸無水物、および、０．４５〜０．５５ｍｇのクエン酸ナトリウムを含む。リノコート鼻用吸入剤は、噴射剤混合物中に微粉末化したブデソニドの懸濁液を含む、定量式の加圧されたエアロゾル単位である。リノコート（Ｒ）アクア（ＡＱＵＡTM）（米国特許第６，９８６，９０４号、６，５６５，８３２号、および、５，９７６，５７３号；これらの全開示は、参照により本発明に包含させる）は、水性媒体中の微粉末化したブデソニドの懸濁液を含む無香性の定量式の手動式ポンプスプレー製剤（経鼻投与用）である。このような製剤の単位用量は、以下からなる「：（ａ）約３２μｇのブデソニド；および、（ｂ）以下の（１）〜（５）からなる混合物；（１）治療用組成物の約０．５〜２．５質量％で存在する、微結晶性セルロース、および、カルボキシメチルセルロースナトリウム、その混合物、（２）デキストロース、（３）治療用組成物の約０．００５〜０．５質量％で存在するポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）８０、（４）治療用組成物の約０．００５〜０．１質量％で存在するエデト酸二ナトリウム、（５）、および、治療用組成物の約０．０５〜０．２質量％で存在するソルビン酸カリウム、ここでブデソニドは、微粉化した粒子の形態であり、そのうち少なくとも９０％は、水性媒体中に懸濁した場合、２０μｍ未満の等体積球相当径を有する。ブデソニドは、２種の異性体（２２Ｒおよび２２Ｓ）の混合物として市販されており、また、単一種の異性体２２Ｒ−ブデソニ
ドとして製造することもできる。
本発明はまた、水溶性γ−ＣＤ誘導体、コルチコステロイド（エステル化、または、非エステル化のいずれか）、および、水性液体媒体を含む組成物を提供する。具体的な実施態様において、本発明はまた、水溶性β−ＣＤ誘導体、および、水性液体キャリアーを含む組成物を提供する。
本液体組成物／製剤に使用するためのコルチコステロイドの適性は、実施例２３で詳述されているような相溶解の結合実験を行うことによって決定することができる。相溶解の結合データは、水性液体キャリアー中における様々な量のＳＡＥ−ＣＤの存在下でのコルチコステロイドの飽和溶解度を決定するのに用いられる。このような図３に示した相溶解結合曲線から、γ−ＣＤ、ＨＰ−β−ＣＤまたはＳＢＥ７−β−ＣＤを含む水性液体キャリアー中でのブデソニドの飽和溶解度が示される。グラフ中の相溶解曲線は、様々な異なる濃度のシクロデキストリンを含む溶液中のコルチコステロイドに関する飽和溶解の境界を定義する。相溶解曲線（モル濃度）は、様々なコルチコステロイド濃度におけるＳＡＥ−ＣＤのコルチコステロイドに対するモル比、または、コルチコステロイドのＳＡＥ−ＣＤに対するモル比を決定するのに用いることができる。例えば図３において、相溶解曲線より下の領域は、コルチコステロイドが水性液体媒体中で可溶化しており、実質的に透明な水溶液を提供することができる領域を意味する。この領域において、ＳＡＥ−ＣＤは、過量モル濃度のコルチコステロイド中に存在し、さらに液体キャリアー中に存在するコルチコステロイドを可溶化するのに十分な量で存在する。相溶解曲線で定義された境界は、本発明の組成物または製剤中のコルチコステロイドおよびＳＡＥ−ＣＤに応じて様々であると予想される。実施例２３で詳述されたデータにおいて、研究が行われた条件下で、本発明の組成物または製剤中におけるコルチコステロイドの飽和溶解を達成するのに必要な、ＳＡＥ−ＣＤのコルチコステロイドに対する最小のモル比をまとめた。
製剤中で用いられるコルチコステロイドに応じて、コルチコステロイドのＳＡＥ−ＣＤに対する（または、ＳＡＥ−ＣＤのコルチコステロイドに対する）モル比は、投与に適した溶液を得るために様々であってよい。本発明のいくつかの実施態様は、コルチコステロイドのＳＡＥ−ＣＤに対するモル比が、０．５〜０．０００１（１：２〜１：１０，０００）、１：１〜１：１００、１：１〜１：１０，０００、０．１（１：１０）〜０．０３（１：３３．３３）、約０．０７２（１：１３．８９、または、約１：１４）〜０．０００１（１：１０，０００）、または、０．０６３（１：１５．８７３、または、約１：１６）〜０．００３（１：３３３．３３、または、約１：３３３）であるものを含む。いくつかの実施態様において、コルチコステロイドはブデソニドであり、ＳＡＥ−ＣＤのブデソニドに対するモル比は、１０：１より大きいか、または、少なくとも１４：１である。
いくつかの実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤのコルチコステロイドに対する最小のモル比は、約１：１またはそれより大きい、約１．５：１またはそれより大きい、約１．６：１またはそれより大きい、約１．８：１またはそれより大きい、約２：１またはそれより大きい、約２．２：１またはそれより大きい、約３：１またはそれより大きい、約３．４：１またはそれより大きい、約３．８：１またはそれより大きい、約４：１またはそれより大きい、約５：１またはそれより大きい、約５．７：１またはそれより大きい、約６：１またはそれより大きい、約７：１またはそれより大きい、約８：１またはそれより大きい、約８．８：１またはそれより大きい、約９：１またはそれより大きい、約１０：１より大きい、約１２：１またはそれより大きい、約１１：１より大きい、約１３：１より大きい、約１４：１より大きい、約１６：１またはそれより大きい、約２０：１またはそれより大きい、約２５：１またはそれより大きい、約３０：１またはそれより大きい、約４０：１またはそれより大きい。いくつかの実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤのコルチコステロイドに対するモル比約１０：１より大きく、約１０００：１以下、約１０：１より大きく、約１００：１以下、約１０：１より大きく、約５０：１以下、約１０：１より大きく、約３０：１以下、約１０：１より大きく、約５００：１以下の範囲である。いくつかの実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤのコルチコステロイドに対する最大のモル比は、約４，０００：１またはそれ未満、約３，０００：１またはそれ未満、約２，０００：１またはそれ未満、約１，５００：１またはそれ未満、約１，４００：１またはそれ未満、約１，２００：１またはそれ未満、約１，０００：１またはそれ未満、約９００：１またはそれ未満、約８００：１またはそれ未満、約６００：１またはそれ未満、約５００：１またはそれ未満、約４００：１またはそれ未満、約３６０：１またはそれ未満、約３００：１またはそれ未満、約２７５：１またはそれ未満、約２５０：１またはそれ未満、約２００：１またはそれ未満、約１５０：１またはそれ未満、約１００：１またはそれ未満、約８０：１またはそれ未満、または、約６０：１またはそれ未満であり得る。上限および下限のモル比の組み合わせも有用である。
組成物中のコルチコステロイドの溶解性は、それ固有の水性媒体中での溶解性、および、そのＳＡＥ−ＣＤとの結合定数の影響を受ける。コルチコステロイド固有の溶解性が高ければ高いほど、本組成物中にその用量を可溶化させるのに必要なＳＡＥ−ＣＤの量はより少なくなる。ＳＡＥ−ＣＤを含む水溶液中のコルチコステロイドの最大濃度は、飽和溶解におけるコルチコステロイド濃度であることがわかっている。固定された量のＳＡＥ−ＣＤの存在下におけるコルチコステロイドの飽和溶解度は、コルチコステロイドおよびＳＡＥ−ＣＤの性質に応じて様々であると予想される。飽和溶解における濃度が高ければ高いほど、ＳＡＥ−ＣＤの存在下でのコルチコステロイドの可溶性はより高くなる。実施例４５に、本明細書において決定されたような２種の異なるＳＡＥ−ＣＤの非存在下（水性の試験媒体中におけるコルチコステロイドの固有の溶解性）、および、それらの存在下での数種のコルチコステロイドに関する飽和溶解度データをまとめた。
コルチコステロイドのＳＡＥ−ＣＤへの結合は、その平衡結合定数によって特徴付けることができる。結合定数が高ければ高いほど、コルチコステロイドのＳＡＥ−ＣＤへの結合はより強くなる。実施例４６で、カプチソール（Ｒ）またはＳＢＥ６．１−γ−ＣＤ（０．０４Ｍ）の存在下における数種のコルチコステロイドに関する平衡結合定数（Ｋ）をまとめた。
平衡結合定数データを相溶解データ（飽和溶解度データ）と組み合わせて用いることによって、目標濃度のコルチコステロイドおよびＳＡＥ−ＣＤを含む本発明に係る組成物を製造することができる。従って、本発明のいくつかの実施態様は、本明細書において決定されているような、水中でのフルニソリド固有の溶解性（約１１×１０-5Ｍ未満、または、約１１．３×１０-5Ｍ未満）と類似しているか、または、それ未満である固有の水溶性を有するコルチコステロイドを含む。いくつかの実施態様において、本発明は、フルニソリドの水溶性より大きい固有の水溶性を有するコルチコステロイドを含む。
本発明の組成物または製剤が、特定の濃度のＳＡＥ−ＣＤの存在下で、水性媒体中にその飽和溶解度以下の濃度で存在するコルチコステロイドを含んでいるとしても、本発明のいくつかの実施態様は、コルチコステロイドが、その濃度のＳＡＥ−ＣＤの存在下でその飽和溶解度の濃度で存在するものを含む。このようなコルチコステロイドは、ＳＡＥ−ＣＤの存在下で決定した場合、その飽和溶解度の９５％またはそれ未満、９０％またはそれ未満、８５％またはそれ未満、８０％またはそれ未満、または、５０％またはそれ未満の濃度で存在していてもよい。一般的に、ＳＡＥ−ＣＤの存在下でその飽和溶解度未満の濃度でコルチコステロイドを含む溶液を製造することは比較的簡単である。
それゆえに、本発明の製剤または組成物におけるＳＡＥ−ＣＤのコルチコステロイドに対するモル比は、例えばコルチコステロイドに関する相溶解結合曲線で定義された、ＳＡ
Ｅ−ＣＤの存在下でコルチコステロイドの飽和溶解度で得られたモル比を超えていてもよい。このようなケースにおいて、本組成物または製剤におけるＳＡＥ−ＣＤのコルチコステロイドに対するモル比は、ＳＡＥ−ＣＤの存在下でのコルチコステロイドの飽和溶解におけるモル比よりも、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約７．５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約１００％、または、少なくとも約２００％大きくてもよい。例えば、飽和溶解におけるモル比が約１４：１である場合、本組成物または製剤におけるモル比は、少なくとも約１４．１：１（少なくとも１％大きい場合）、少なくとも約１４．３：１（少なくとも２％大きい場合）、少なくとも約１４．７：１（少なくとも５％大きい場合）、少なくとも約１５．４：１（少なくとも１０％大きい場合）、少なくとも約１６．１：１（少なくとも１５％大きい場合）、少なくとも約１６．８：１（少なくとも２０％大きい場合）、少なくとも約１７．５：１（少なくとも２５％大きい場合）、少なくとも約２１：１（少なくとも５０％大きい場合）、少なくとも約２４．５：１（少なくとも７５％大きい場合）、少なくとも約２８：１（少なくとも１００％大きい場合）、または、少なくとも約４２：１（少なくとも１００％より高い）であり得る。
また、ＳＡＥ−ＣＤのコルチコステロイドに対するモル比の変化も、水性媒体中のコルチコステロイドの溶解速度に影響を与える可能性がある。一般的に、モル比を増加させると、コルチコステロイドの溶解速度の増加が起こる。
コルチコステロイド化合物は、噴霧可能な最終的な希釈コルチコステロイド組成物中に、約１μｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、または、約２０μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬの量で存在していてもよい。例えば、このような薬物濃度は、投与される体積に応じて、トリアムシノロンアセトニドの場合は約３０〜１０００μｇ／ｍＬ、および、ブデソニドの場合は約５０〜２０００μｇ／ｍＬであってもよい。本発明の好ましい方法に従って、水性ベースの組成物中のコルチコステロイド濃度を比較的高くしてもよい。
同様に、コルチコステロイド化合物は、経鼻投与用に設計された最終的な希釈コルチコステロイド組成物中に、約１０μｇ／ｍＬ〜６ｍｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、または、約３００μｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬの量で存在する。例えば、このような薬物濃度は、投与される体積に応じて、トリアムシノロンアセトニドの場合は約２５０μｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、または、約２５０μｇ／ｍＬ〜約６ｍｇ／ｍＬの範囲であってもよく、ブデソニドの場合は約４００μｇ／ｍＬ〜約１．６ｍｇ／ｍＬ、４０μｇ／ｍＬ〜約６ｍｇ／ｍＬ、４０μｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／Ｍｌ、２５０μｇ／ｍＬ〜約６ｍｇ／ｍＬ、または、約２５０μｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬの範囲であってもよい。
鼻腔、副鼻腔および／または眼の病気、症状または障害を治療するために、本コルチコステロイド組成物は、本明細書において説明されているようにして製造される。このような治療のためのコルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベクロメタゾンモノプロピオナート、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、脱イソブチリルシクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロン酸フルチカゾン、モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、または、トリアムシノロンアセトニドであってもよく、本明細書に記載の濃度で製剤化することができる。
本明細書においてコルチコステロイド、または、その他のあらゆる治療的な（活性）物質は、その中性、イオン性、塩、塩基性、酸性、天然、合成、ジアステレオマー、異性体、エナンチオマー的に純粋な、エナンチオマー的に富化された、ラセミ体、溶媒化合物、無水、水和物、半水和物、セスキ水和物、キレート、誘導体、類似体、エステル化、非エステル化、多形、共結晶の形態、その他の一般的な形態、またはそれらの組み合わせの形態で存在していてもよい。治療剤に関して用いられる場合、「それらの組み合わせ」は、本明細書において定義されたあらゆる２種またはそれより多くの治療剤の形態の組み合わせを意味するものとする。従って、本明細書において治療剤が名づけられる場合は全て、このような利用可能な全ての形態が含まれる。例えば、ブデソニドの全ての既知の形態が、本発明の範囲内に含まれるものとみなされる。
本明細書で用いられるように、用量は、単位用量、名目上の用量、放出された用量、名目上の利用可能な用量、被検者への用量、鼻への用量、眼への用量、または、その他のこのような当業界の用語を含む。特に他の規定がない限り、用語「単位用量」は、単回投与のことであり、例えば計量型の噴霧装置からの１回分のスプレーである。被検者への有効量、有効な用量、または、治療上有効な量の投与は、１回分またはそれより多くの単位用量を含んでいてもよい。具体的な実施態様において、有効な用量は、一方の鼻道、または、一方の眼に投与された１回分の単位用量であり得る。具体的な実施態様において、治療上有効な量は、一方の鼻道、または、一方の眼に投与された２回分の単位用量であり得る。具体的な実施態様において、有効な用量は、２回分の単位用量であってもよく、すなわち、それぞれの眼またはそれぞれの鼻道に１回分の単位用量が投与されてもよい。いくつかの実施態様において、治療上有効な量は、２回分より多い単位用量であってもよく、すなわち、鼻道または眼に１回分より多くの用量が投与されてもよい。用語「有効量」または「有効な用量」または「治療上有効な量」は、必要な、または、望ましい治療効果を惹起するのに十分な活性物質の量（ａｍｏｕｎｔ）または量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）であるか、または、被検者に投与される場合、１回の投与行為または投与期間が提供された際に明らかな生体反応を惹起するのに十分な量である。１回の投与期間中に、１、２、３、４、５、６、７、８回分またはそれより多い単位用量の投与が含まれていてもよい。ネブライザー、または、所定時間にわたって連続的にエアロゾルを生成するその他のあらゆる装置を用いた投与の場合、「投与期間」は、被検者の一方または両方の鼻孔に治療上有効な量の活性物質を送達するのに必要な期間である。ネブライザー、または、所定時間にわたって連続的にエアロゾルを生成するその他のあらゆる装置を用いた投与の場合、単位用量は、これらの装置の貯蔵容器に含まれる、１回の投与期間で送達される量であり、すなわち、ネブライザーの場合、単位用量は、１回の投与期間で送達される治療上有効な用量である。ネブライザーには、１回の投与期間にわたり投与される１回分の単位用量が含まれていてもよい。あるいは、ネブライザーには、複数回の投与期間で投与される複数回分の単位用量が含まれていてもよく、例えば、１〜８回分の単位用量を１〜８回の投与期間で投与してもよい。またネブライザーは、１回分または複数回分の単位用量を含む複数の貯蔵容器を含んでいてもよい。計量式の投与装置を用いて投与するために、すなわち、作動させると一定量の体積または量の組成物を提供する装置、例えばポンプによる鼻内スプレー、スクイーズボトル、アトマイザー、点滴器およびその他の類似の装置を用いて投与するために、有効な用量を送達するための投与行為は、予め決められた回数の本装置の動作であり、それにより、それに相当する予め決められた回数の単位用量が放出され、例えば１〜８回の投与装置動作によって、被検者の一方または両方の鼻孔に１〜８回分の単位用量が放出される。送達される活性物質の単位用量は、本投与装置から放出される活性物質の量と考えられ、すなわち放出された用量と考えられる。
用語「名目上の用量」は、ネブライザーの貯蔵容器中に入れられた活性物質の量を意味し、ここで貯蔵容器中の液体の体積は、貯蔵容器のサイズに従って決定される。用語「名目上の利用可能な用量」は、ネブライゼーションによって本発明の製剤が投与された場合、被検者にとって利用可能であると決定された、被検者にとって利用可能であった、被検者にとって利用可能であったはずの活性物質の量を意味し、製剤の全部が投与される／投与されたとは限らない。用語「放出された用量」は、ネブライザーから放出される活性物質の量を意味する。用語「被検者への用量」は、本発明の製剤をネブライゼーションによって投与した後に被検者に送達された、および、被検者によって保持された活性物質の量を意味する。用語「鼻への用量」は、本発明の製剤をネブライゼーションによって投与した後に被検者の鼻（鼻腔および／または副鼻腔の空洞）に送達され、保持された活性物質の量を意味する。
コルチコステロイドの１日用量は、一般的に、２００６年のＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に従って、薬物および病気に応じて約０．０５ｍｇ〜１０ｍｇである。しかしながら、本発明の溶液として投与された場合にコルチコステロイドの生物学的利用率が改善されることを考慮すると、望ましい臨床評価項目、臨床上の利点、または、治療的有用性を達成するのに必要な用量は、それに対応するＰＤＲで指定された用量よりも低い場合がある。
以下の表に、市販の商標の付いた経鼻投与製品中に含まれている形態としての様々なコルチコステロイドに関する、具体的な用量濃度における典型的な投与計画を示す。本発明の組成物は、これと同じ投与計画に従って投与してもよいし、または、本明細書に記載のその他の投与計画に従って投与してもよい。
Figure 2017149765
Figure 2017149765
以下の表に、市販の商標の付いた眼への投与用の製品中に含まれている形態としての様々なコルチコステロイドに関する、具体的な用量濃度における典型的な投与計画を示す。本発明の組成物は、これと同じ投与計画に従って投与してもよいし、または、本明細書に記載のその他の投与計画に従って投与してもよい。
Figure 2017149765
コルチコステロイド（例えばブデソニド）の用量はまた、１日１回、２日毎に１回、１週間毎に７日、毎週１回、月１回、長期間、例えば数日、数週間、または、さらにそれより長い頻度、または、それより少ない頻度で投与することができる。ブデソニドまたはコルチコステロイドの用量は、１日あたり２回、３回、または、それよりも多い回数で投与してもよいし、または、必要に応じて投与してもよい。投与は、昼間に行ってもよいし、および／または、夜間に行ってもよい。例えば米国特許第６，５９８，６０３号、および、６，８９９，０９９号に記載されているようないくつかの実施態様において、用量は、０．０５〜２．０ｍｇ、または、０．２５〜１．０ｍｇのブデソニドを含む。
いくつかの実施態様において、用量は、約１μｇ〜約２０ｍｇ、約１μｇ〜約１０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．０２５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．１２５ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．１２５ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇ、約１０μｇ〜約２．５ｍｇ、約５μｇ〜約５００μｇ、約５μｇ〜約２５０μｇ、約５μｇ〜約１３０μｇ、約４５μｇ〜約１０００μｇ、約１μｇ、約１０μｇ、約１６μｇ、約２５μｇ、約２７．５μｇ、約２９μｇ、約３２μｇ、少なくとも約２５μｇ、約４０μｇ、約４２μｇ、約４５μｇ、約４８μｇ、約５０μｇ、約５５μｇ、約６４μｇ、約８４μｇ、約９６μｇ、約１００μｇ、約１２５μｇ、約１２８μｇ、約２００μｇ、約２５０μｇ、約４００μｇ、約８００μｇ、約２５μｇ〜約６６μｇ、約４８μｇ〜約８１μｇ、約７３μｇ〜約１２５μｇ、約９５μｇ、約３５μｇ〜約９５μｇ、約２５μｇ〜約１２５μｇ、約６０μｇ〜約１７０μｇ、約１１０μｇ、約１７０μｇ、約４５μｇ〜約２２０μｇ、約４５μｇ〜約８５μｇ、約４８μｇ〜約８２μｇ、約８５μｇ〜約１６０μｇ、約１４０μｇ〜約２２０μｇ、約１２０μｇ〜約３２５μｇ、約２０５μｇ、約３２０μｇ、約３２５μｇ、約９０μｇ〜約４００μｇ、約９５μｇ〜約１７０μｇ、約１６５μｇ〜約２７５μｇ、または、約２７５μｇ〜約４００μｇのコルチコステロイド（例えばブデソニド）を含み、ここで前記用量は、単位用量、名目上の用量、名目上の利用可能な用量、放出された用量、送達された用量、被検者への用量、眼への用量、または、鼻への用量である。
本発明のいくつかの実施態様はまた、治療用コルチコステロイド溶液の単位用量を提供するものであり、このような単位用量は、約３２μｇ〜６４μｇのブデソニド；ＳＡＥ−ＣＤ；製薬上許容できる水性液体キャリアー；治療用組成物単位用量の約０．００５〜約０．１質量％で存在するエデト酸二ナトリウム；および、治療用組成物単位用量の約０．０５〜約０．２質量％で存在するソルビン酸カリウムを含み、ここで上記コルチコステロイド溶液は、単位用量として、それらを必要とする被検者、哺乳動物への経鼻投与に適している。
本発明のいくつかの実施態様はまた、被検者においてコルチコステロイドに応答する病気または障害を治療、予防または改善する方法を提供し、本方法は：
哺乳動物（被検者）の鼻に、治療上有効な量のブデソニド（１日あたり約３２０μｇ未満）を計量すること、を含み、ここでこの治療上有効な量のブデソニドは、８回分またはそれより多い単位用量として送達され、ここで各単位用量は、約３２μｇのブデソニド；ＳＡＥ−ＣＤ；治療用組成物単位用量の約０．００５〜約０．１質量％で存在するエデト酸二ナトリウム；治療用組成物単位用量の約０．０５〜約０．２質量％で存在するソルビン酸カリウム；および、製薬上許容できる水性液体キャリアーからなる。いくつかの実施態様において、治療上有効な量のブデソニドは、７回分の単位用量、６回分の単位用量、５回分の単位用量、４回分の単位用量、３回分の単位用量、２回分の単位用量として、または、１回分の単位用量として送達される。いくつかの実施態様において、単位用量は、６４μｇ、９６μｇ、１２８μｇ、１６０μｇ、１９２μｇ、２２４μｇ、２５６μｇ、２８８μｇ、または、３２０μｇのブデソニドを含む。
いくつかの実施態様において、コルチコステロイド溶液は、約３．５〜約５、または、約４．２〜約４．６のｐＨを有する。
コルチコステロイドは、溶液１ｍＬあたり約２０μｇ〜約３０ｍｇのコルチコステロイド濃度で存在していてもよい。結果として、相当部分のコルチコステロイドを溶解させるために、溶液１ｍＬあたり、または、溶液１ｇあたり、約１０ｍｇ〜５００ｍｇのＳＡＥ−ＣＤ、または、１０ｍｇ〜２５０ｍｇのＳＡＥ−ＣＤ、または、１０ｍｇ〜３００ｍｇのＳＡＥ−ＣＤが存在する。
投与装置に利用可能な貯蔵容器の体積が広範囲であり、コルチコステロイドの種類ごとに必要用量が変化するために、本発明の製剤は、溶液体積０．０１ｍＬ〜１００ｍＬ中に１μｇ〜２０ｍｇのコルチコステロイドを含んでいてもよい。本発明の組成物は、概算の溶液体積１０μｌ〜１００ｍＬ、１０μｌ〜５０００μｌ、１０μｌ〜２．５ｍＬ、２０μｌ〜５ｍＬ、１０μｌ〜５００μｌ、１０μｌ〜２００μｌ、１０μｌ〜４００μｌ、５０μｌ〜５０ｍＬ、５０μｌ〜１０ｍＬ、５０μｌ〜５ｍＬ、０．１〜１０ｍＬ、０．１ｍＬ〜１０ｍＬ未満、０．１ｍＬ〜７．５ｍＬ、０．１ｍＬ〜５ｍＬ、０．１ｍＬ〜３ｍＬ、０．１ｍＬ〜２ｍＬ、０．１ｍＬ〜１ｍＬ、０．０５ｍＬ〜７．５ｍＬ、０．０５ｍＬ〜５ｍＬ、０．０５ｍＬ〜３ｍＬ、０．０５ｍＬ〜２ｍＬ、０．０５ｍＬ〜１ｍＬ、５０μｌ〜１３７μｌ、５０μｌ〜７０μｌ、１３７μｌ〜４００μｌ、５０μｌ〜２００μｌ、２５μｌ、５０μｌ、７５μｌ、１００μｌ、１５０μｌ、２００μｌ、２５０μｌ、５００μｌ、７５０μｌ、１ｍＬ、２ｍＬ、５ｍＬ、または、１０ｍＬ中にコルチコステロイドの用量または単位用量を含んでいてもよい。
投与装置は、作動ごと、または、用量ごとに約１０〜約５００μｌ、約０．２〜約５ｍＬ、または、約０．５〜約１００ｍＬの液体組成物が放出されるように適応させることが
できる。いくつかの実施態様において、本投与装置は、弁を含むノズルを含む。同時に、ノズルおよび弁も、２５μｌ〜２６０μｌ、５０μｌ〜１３７μｌ、５０μｌ〜７０μｌ、１３７μｌ〜４００μｌ、または、５１〜１００ｍｇの本発明の液体組成物を放出させるように適応させることができる。
本発明の組成物は、１回で使用するために、または、複数回で使用するためにパッケージ化することができる。１回で使用するためのパッケージは、コルチコステロイドの単回投与を含み、複数回で使用するためのパッケージは、２回分またはそれより多くのコルチコステロイドの用量を含む。このようなパッケージングは、１個またはそれより多くの容器を含んでいてもよい。容器は、１回分またはそれより多くの用量を含んでいてもよい。１回で使用するための容器は、単回投与量を含み、複数回で使用するための容器は、２回分またはそれより多くの用量を含む。適切なパッケージングおよび容器としては、これらに限定されないが、例えば、ボトル、バイアル、アンプル、注射器、ブリスター、カプセル、または、ブロー／充填／密閉容器、もしくは、以下の実施例で詳述されている装置のようなその他の装置が挙げられる。このようなパッケージングは、保存剤を含まないシステム中に存在していてもよく、このようなシステムとしては、例えば、プファイファー（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ）製のアドバンスト・プリザーバティブ・フリー・システム（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ Ｆｒｅｅ ｓｙｓｔｅｍ）、または、バロア（Ｖａｌｏｉｓ）製のフリーポッド（Ｆｒｅｅｐｏｄ）が挙げられ、または、使い捨てのための噴霧装置中に存在していてもよく、このような装置としては、例えば、プファイファーのバイドーズ・システム（Ｂｉｄｏｓｅ Ｓｙｓｔｅｍ）、または、ユニットドーズシステム（Ｕｎｉｔｄｏｓｅ Ｓｙｓｔｅｍ）が挙げられる。
本組成物は、液体、ゲル、蒸気、微細なエアロゾル、ミスト、雲状物またはプルームとして本装置から放出させることができる。投与様式に応じて、本組成物は、鼻腔、副鼻腔の空洞に送達してもよいし、または、被検者の眼に局所的に送達してもよい。
本投与装置は、使い捨て（単回投与）のパッケージングを用いてもよいし、または、複数回の使用（複数回投与）パッケージングを用いてもよい。投与装置は、使い捨て、または、複数回の使用のためのパッケージおよび／または容器と共に繰り返して用いることができる。
複数回投与に用いられる定量式鼻内スプレーのための貯蔵容器の全体積は、最初のうちはスプレーポンプを始動させ、定期的にポンプを再始動させ、および、望ましいの回数の用量を一貫した様式で提供するのに必要な動作回数をまかなうのに十分な体積を有していなければならない。先細りする特徴（容器がほぼ空になった時の性能）はポンプ設計、容器の幾何学的配置および製剤に応じて変化する可能性があるため、全体積は、これら全ての可変要素を補うのに十分な体積であると予想される。そのようなものとして、投与装置中の貯蔵容器は、過剰充填分を含んでいてもよい。本明細書で用いられる「過剰充填分」は、装置の先細りする特徴を補うために貯蔵容器中の組成物に追加された、余剰の組成物の量またはパーセンテージ（組成物の体積もしくは質量、または、本組成物中の薬物の量のいずれかに関する）である。いくつかの実施態様において、過剰充填分は、単位用量中の組成物の目標体積もしくは質量、または、組成物の用量の、少なくとも約１％、少なくとも約２．５％、少なくとも約５％、少なくとも約７．５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％である。
本発明の用量を投与または送達するのに必要な時間は、その投与様式、すなわち用いられる投与装置に依存すると予想される。ネブライザーのような所定時間にわたってエアロゾルを実質的に連続して放出する投与装置を用いて投与するために、コルチコステロイド
の用量を投与または送達するのに必要な時間は、３０分未満、２０分未満、１０分未満、７分未満、５分未満、３分未満、または、２分未満であるか、または、上記時間は、約０．０５分〜１０分、約０．１分〜５分、約０．１分〜３分、約０．１分〜２分、約０．１分〜１．５分、約０．５分〜約１．５分、または、約１分である。このような時間は、投与装置の貯蔵容器中の組成物中の活性物質の用量、同組成物中の活性物質の濃度、および、同組成物の体積に応じて様々であると予想され、さらに、投与装置の様式、エアロゾル化の効率、および、貯蔵容器の体積にも依存すると予想される。所定の投与装置において、液体組成物の体積が少なければ少ないほど、それに対応する活性物質の用量がより高い迅速に投与または送達される。組成物中の活性物質の濃度が高ければ高いほど、活性物質の用量をより速く投与または送達することができる。
作動させるとプルームまたはエアロゾルを生成する体積計量式（または質量計量式）の投与装置、例えば、スクイーズボトルポンプスプレー、ポンプスプレー、アトマイザーの場合、用量の投与時間は、単に、被検者の一方または両方の鼻孔中で装置の１回、２回またはそれより多くの動作を起こすのにかかる時間であるか、または、被検者が１回呼吸するのにかかるおよその時間（約１秒〜３秒、または、１秒〜５秒）である。
本発明の製剤は、２種またはそれより多くの異なる活性物質（活性成分、治療剤など）を送達するのに用いることができる。活性物質の特定の組み合わせは、本発明の製剤によって提供することができる。活性物質のいくつかの組み合わせとしては、以下が挙げられる：１）第一の治療剤クラスに属する第一の薬物、および、同じ治療剤クラスに属する異なる第二の薬物；２）第一の治療剤クラスに属する第一の薬物、および、異なる治療剤クラスに属する異なる第二の薬物；３）第一のタイプの生物活性を有する第一の薬物、および、ほぼ同じ生物活性を有する異なる第二の薬物；４）第一のタイプの生物活性を有する第一の薬物、および、異なる第二のタイプの生物活性を有する異なる第二の薬物。本明細書において、典型的な活性物質の組み合わせを説明する。
コルチコステロイド（例えばブデソニド）は、その異性体対として、または、単一の異性体として投与してもよいし、１種またはそれより多くのその他の薬物（活性成分、治療剤、活性物質など、この用語は、特に他の規定がない限り本明細書において同じ意味で用いられる）と組み合わせて投与してもよい。このようなその他の薬物としては、以下が挙げられる：Ｂ2アドレナリン受容体アゴニスト、局所麻酔剤、Ｄ2受容体アゴニスト、抗コリン剤、抗感染剤、抗生物質、抗真菌剤；ホルモン、例えばインスリン、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、グルカゴン、ソマトスタチン、絨毛性ゴナドトロピン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、および、インターフェロン；抗炎症薬、例えばアスピリン、アミノピリン、アセトアミノフェン、イブフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、コルヒチン、スルピリン、メフェナム酸、フェナセチン、フェニルブタゾン、フルフェナム酸、および、プロベネシド；抗生物質、例えばペニシリン、または、その誘導体、セファロスポリン、または、その誘導体；エリスロマイシン、テトラサイクリン、フラジオマイシン、ロイコマイシン；化学療法剤、例えばスルファチアゾール、および、ニトロフラゾン；強心剤、例えばジギタリス、および、ジゴキシン；血管拡張剤、例えばニトログリセリン、および、塩酸パパベリン；鎮咳薬、例えばコデイン；アズレン；フェノバリン；ペプシン；酵素、例えばリゾチーム塩酸塩；その他の全身性の物質、例えば抗高血圧症薬、および、利尿薬；トランキライザー；性ホルモン；ビタミン；潰瘍 薬物療法剤；鎮痛薬；うっ血除去剤；去痰薬；鎮咳剤；抗ヒスタミン剤；気管支拡張剤；局所麻酔剤；感覚に関する物質（ｓｅｎｓｏｒｙ ａｇｅｎｔ）；口腔ケア剤；混合型の呼吸器系作用剤；胃腸薬；および、それらの組み合わせ。
本明細書で示された組成物と組み合わせて使用するためのＢ2−アドレナリン受容体ア
ゴニストとしては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：アルブテロール（アル
ファ1−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−１，３−
ベンゼンジメタノール）；バンブテロール（ジメチルカルバミン酸５−（２−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３−フェニレンエステル）；ビトルテロール（４−メチル安息香酸４−（２−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，２−フェニレンエステル）；ブロキサテロール（３−ブロモ−アルファ−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−５−イソオキサゾールメタノール）；イソプロテレノール（４−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル−）アミノ）エチル）−１，２−ベンゼン−ジオール）；トリメトキノール（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（（３，４−、５−トリメトキシフェニル）−メチル）−６，７−イソキノリンジオール）；クレンブテロール（４−アミノ−３，５−ジクロロ−アルファ−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；フェノテロール（５−（１−ヒドロキシ−２−（（２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）−１，３−ベンゼンジオール）；ホルモテロール（２−ヒドロキシ−５−（（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−（（（１ＲＳ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）ホルムアニリド）；（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール；デスホルモテロール（（Ｒ，Ｒ）、または、（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−アルファ−（（（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−エチル）アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；ヘキソプレナリン（４，４’−（１，６−ヘキサン−ジイル）−ビス（イミノ（１−ヒドロキシ−２，１−エタンジイル）））ビス−１，２−ベンゼンジオール）；イソエタリン（４−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）ブチル）−１，２−ベンゼンジオール）；イソプレナリン（４−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）−１，２−ベンゼンジオール）；メタ−プロテレノール（５−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）エチル）−１，３−ベンゼンジオール）；ピクメテロール（４−アミノ−３，５−ジクロロ−アルファ−（（（６−（２−（２−ピリジニル）エトキシ）ヘキシル）−アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；ピルブテロール（．アルファ．6−（（（１，１−ジメチルエチル）−アミノ）メチル）−３−ヒドロキシ−２，６−ピリジンメタノール）；プロカテロール（（（Ｒ*，Ｓ*）−（．＋−．）−８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチルエチル）アミノ）ブチル）−２（１Ｈ）−キノリン−オン）；レプロテロール（（７−（３−（（２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−プロピル）−３，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリンｅ−２，６−ジオン）；リミテロール（４−（ヒドロキシ−２−ピペリジニルメチル）−１，２−ベンゼンジオール）；サルブタモール（（．＋−．）−アルファ1−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）−４−１，３−ベンゼンジメタノール）；（Ｒ）−サルブタモール；サルメテロール（（．＋−．）−４−ヒドロキシ−．アルファ1−（（（６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル）−アミノ）メチル）−１，３−ベンゼンジメタノール）；（Ｒ）−サルメテロール；テルブタリン（５−（２−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−１，３−ベンゼンジオール）；ツロブテロール（２−クロロ−．アルファ．−（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）メチル）ベンゼンメタノール）；および、ＴＡ−２００５（８−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチル）カルボスチリル塩酸塩）。
ドーパミン（Ｄ2）受容体アゴニストとしては、これらに限定されないが、アポモルフ
ィン（（ｒ）−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾ［デ，グルキノリン−１０，１１−ジオール）；ブロモクリプチン（（５’．アルファ．）−２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１−メチルエチル）−５’−（２−メチルプロピル）エルゴタマン−３’，６’、１８−トリオン）；カベルゴリン（（８．ベータ．）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（（エチルアミノ）カルボニル−ｌ）−６−（２−プロペニル）エルゴリン−８−カルボキサミド）；リスリド（Ｎ’−（（８−
アルファ−）−９，１０−ジデヒドロ−６−メチルエルゴリン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルウレア）；ペルゴリド（（８−ベータ−）−８−（（メチルチオ）メチル）−６−プロピルエルゴリン）；レボドパ（３−ヒドロキシ−１−チロシン）；プラミペキソール（（ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ6−プロパ−ｙｌ−２，６−ベンゾチアゾ
ールジアミン）；キンピロール塩酸塩（トランス−（−）−４ａＲ−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン塩酸塩）；ロピニロール（４−（２−（ジプロピルアミノ）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）；および、タリペキソール（５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（２−プロペニル）−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−アミン）が挙げられる。本明細書において使用するためのその他のドーパミンＤ2受容体アゴニストは、国際特許出願公報第ＷＯ９９／３６０９５号（それに関連する開示は、参照により本発明に包含させる）に開示されている。
本明細書において使用するための抗コリン剤としては、これらに限定されないが、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸アトロピンメチル、硫酸アトロピン、イプラトロピウム、ベラドンナ抽出物、スコポラミン、スコポラミンメトブロミド、ホマトロピンメトブロミド、ヒオスシアミン、イソプリオプラミド（ｉｓｏｐｒｉｏｐｒａｍｉｄｅ）、オルフェナドリン、塩化ベンザルコニウム、臭化チオトロピウム、および、臭化グリコピロニウムが挙げられる。具体的な実施態様において、本組成物は、臭化イプラトロピウムまたは臭化チオトロピウムのような抗コリン剤を、約５μｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、または、約５０μｇ／ｍＬ〜約２００μｇ／ｍＬの濃度で含む。その他の実施態様において、本明細書に記載の方法で使用するための組成物は、臭化イプラトロピウムおよび臭化チオトロピウムのような抗コリン剤を、約８３μｇ／ｍＬまたは約１６７μｇ／ｍＬの濃度で含む。
本明細書において併用療法で使用するためのその他の活性成分としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ＩＬ−５阻害剤、例えば米国特許第５，６６８，１１０号、５，６８３，９８３号、５，６７７，２８０号、６，０７１，９１０号、および、５，６５４，２７６号で開示されたもの（これらの関連する開示は、参照により本発明に包含させる）；ＩＬ−５のアンチセンス調節剤、例えば米国特許第６，１３６，６０３号で開示されたもの（これらの関連する開示は、参照により本発明に包含させる）；ミルリノン（１，６−ジヒドロ−２−メチル−６−オキソ−［３，４’−ビピリジン］−５−カルボニトリル）；乳酸ミルリノン；トリプターゼ阻害剤、例えば米国特許第５，５２５，６２３号で開示されたもの（これらの関連する開示は、参照により本発明に包含させる）；タキキニン受容体アンタゴニスト、例えば米国特許第５，６９１，３３６号、５，８７７，１９１号、５，９２９，０９４号、５，７５０，５４９号、および、５，７８０，４６７号で開示されたもの（これらの関連する開示は、参照により本発明に包含させる）；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、例えば、モンテルカストナトリウム（シングラー（ＳｉｎｇｕｌａｒTM）、Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル−］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸，モノナトリウム塩）、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えばジロートン（ザイフロ（ＺｙｆｌｏTM）、アボット・ラボラトリーズ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、アボット・パーク（Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ），Ｉｌｌ．）、および、抗ＩｇＥ抗体、例えばゾレア（ＸｏｌａｉｒTM）（組換えヒト化抗ＩｇＥモノクローナル抗体（ＣＧＰ５１９０１；ＩＧＥ ０２５Ａ；ｒｈｕＭＡｂ−Ｅ２５）、ジェネンテック社（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．），サウスサンフランシスコ，カリフォルニア州）、および、局所麻酔剤、例えばリドカイン、Ｎ−アリールアミド、アミノアルキル安息香酸塩、プリロカイン、エチドカイン（米国特許第５，５１０，３３９号、５，６３１，２６７号、および、５，８３７，７１３号、これらの関連する開示は、参照により本発明に包含させる）。
本発明に有用な鎮痛薬としては、あらゆる麻酔性および非麻薬性鎮痛薬、例えばメントール、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤＳ、サリチル酸塩、例えば、アスピリン（アセチルサリチル酸）、サルサレート、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル等およびそれらの混合物、インドメタシン、および、光学活性異性体もしくはラセミ化合物、または、ＮＳＡＩＤＳの活性代謝産物（ＮＳＡＩＤＳとしては、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、フェナミン酸誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体、および、オキシカムが挙げられる）、例えば、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、エトドラク、インドメタシン、ケトロラック、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、メフェナム酸、ピロキシカム、ブロムフェナク、カルプロフェン、チアプロフェン酸、シクロプロフェン（ｃｉｃｌｏｐｒｏｆｅｎ）、ジクロフェナク、ベンジドミン（ｂｅｎｚｙｄｏｍｉｎｅ）、それらの製薬上許容できる塩、および、それらの混合物が挙げられる。これら全て、加えて許容できる用量範囲は、以下で説明されている：１９８８年６月７日に発行されたＳｕｎｓｈｉｎｅ等の米国特許第４，７４９，７２０号；１９８８年６月７日に発行されたＳｕｎｓｈｉｎｅ等の米国特許第４，７４９，７２１号；１９８８年６月７日に発行されたＳｕｎｓｈｉｎｅ等の米国特許第４，７４９，７２２号；１９８８年６月７日に発行されたＳｕｎｓｈｉｎｅ等の米国特許第４，７４９，７２３号；１９８８年６月７日に発行されたＳｕｎｓｈｉｎｅ等の米国特許第４，７４９，７１１号、１９８８年６月７日に発行されたＳｕｎｓｈｉｎｅ等の米国特許第４，７４９，６９７号、Ｓｕｎｓｈｉｎｅ等の１９８８年１１月８日に発行された米国特許第４，７８３，４６５号、１９８６年１０月２８日に発行されたＳｕｎｓｈｉｎｅ等の米国特許第４，６１９，９３４号、１９８９年６月２０日に発行されたＳｕｎｓｈｉｎｅ等の米国特許第４，８４０，９６２号；１９９０年３月６日に発行されたＳｕｎｓｈｉｎｅ等の米国特許第４，９０６，６２５号；１９９１年６月１８日に発行されたＳｕｎｓｈｉｎｅ等の米国特許第５，０２５，０１９号；１９８５年１１月１２日に発行されたＳｕｎｓｈｉｎｅ等の米国特許第４，５５２，８９９号、Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ，１９９８（２４２〜２６０頁）（これらはいずれも、参照によりそれらの全体を本発明に包含させる）。
本発明の組成物で用いられるうっ血除去剤としては、例えば、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、オキシメタゾリン、プロピルヘキセドリン、テトラヒドロゾリン、それらの製薬上許容できる塩、および、それらの混合物が挙げられる。
本発明において用いられる去痰薬（また、粘液溶解剤としても知られている）としては、例えば、グアイフェネシン、ヨウ化したグリセロール、グリセリルグアヤコール塩、テルピン水和物、塩化アンモニウム、Ｎ−アセチルシステイン、および、ブロムヘキシン、アンブロキソール、ヨウ化物、それらの製薬上許容できる塩、および、それらの混合物が挙げられる。
本発明において用いられる鎮咳剤としては、例えば、メントール（または、鎮痛薬として用いることができる）、デキストロメトルファン、クロフェジアノール、カルベタペンタン、カラミフェン、ノスカピン、ジフェンヒドラミン、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ホミノベン、ベンゾナテート、それらの製薬上許容できる塩、および、それらの混合物が挙げられる。
本発明において用いられる抗ヒスタミン剤の例としては、鎮静性および非鎮静性抗ヒスタミン剤の両方、例えば、ジフェンヒドラミン、クレマスチン、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、デキスブロムフェニラミン、トリプロリジン、ドキシラミン、トリペレナミン、ヘプタジン、カルビノキサミン、ブロムジフェン
ヒドラミン、ヒドロキシジン、ピリラミン、アクリバスチン、ＡＨＲ−１１３２５、フェニンダミン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、セチリジン、カレバスチン、エフレチリジン、マピナスチン（ｍａｐｉｎａｓｔｉｎｅ）、エバスチン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、ロドキシン（ｌｏｄｏｘｉｎｅ）、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、レボカバスチン、メキタジン、オキサトミド、セタスチン、タジフィリン（ｔａｚｉｆｙｌｉｎｅ）、テメラスチン、テルフェナジン、トリペレナミン、カルボン酸テルフェナジン、フェニルトロキサミン、フェニラミン、アンタゾリン、ビラスチン（ｂｉｌａｓｔｉｎｅ）、ベシル酸ベポタスチン、ルパタジン、エメダスチン、テカステミゾール（ｔｅｃａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、エピナスチン、レボセチリジン、ミゾラスチン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、オロパタジン、それらの製薬上許容できる塩、医薬活性を有するそれらの代謝産物、光学活性異性体もしくはラセミ化合物、および、それらの混合物が挙げられる。これら全て抗ヒスタミン剤、加えてそれらの許容用量範囲は、上記の鎮痛薬に関して列挙されたＳｕｎｓｈｉｎｅ等の米国特許；Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ，１９９８，１８８〜１９５頁で説明されている（これらは、参照によりその全体を本発明に包含させる）。
抗ヒスタミン剤は、広く市販のものが利用可能である。本発明は、抗ヒスタミン剤が、アゼラスチン、オロパタジン、セチリジンまたはロラタジンである実施態様を含む。アゼラスチン（４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルアゼパン−４−イル）−フタラジン−１−オン）は、抗ヒスタミン剤および肥満細胞安定剤であり、アステリン（ＡＳＴＥＬＩＮ（Ｒ））（メドポイント社（ＭｅｄＰｏｉｎｔｅ Ｉｎｃ．），クランバリー，ニュージャージー州；ＭＥＤＡファーマシューティカルズ（ＭＥＤＡ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ），ソルナ，スウェーデン）として市販されており、これらは枯草熱、季節性アレルギー、および、アレルギー性結膜炎を治療するためのものとして指定されている。またオロパタジンも抗ヒスタミン剤であり、パタナーゼ（ＰＡＴＡＮＡＳＥ）（Ｒ）（アルコン（Ａｌｃｏｎ），フォートワース，テキサス州）として市販されている。これらの薬物は、以下のように投与される。これらの薬物を含む本発明の組成物は、以下の投与計画に従って投与してもよいし、または、本明細書において開示されたその他の投与計画に従って投与してもよい。
Figure 2017149765
いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、約３０μｇ〜約２７５μｇ、約６５ｍｃｇ〜約１１００ｍｃｇ、約１３０ｍｃｇ〜約６５０ｍｃｇ、約３０μｇ、約６５μｇ、約１３７ｍｃｇ、約２７４ｍｃｇ、約５４８ｍｃｇ、または、約１０９６ｍｃｇの量で存在するアゼラスチンの用量または単位用量を含む。
いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、約３３０ｍｃｇ〜約５５００ｍｃｇ、約３３０ｍｃｇ〜約２６６０ｍｃｇ、約６６０ｍｃｇ〜約５３２０ｍｃｇ、約６６０ｍｃｇ〜約２６６０ｍｃｇ、約５５０ｍｃｇ〜約１３３０ｍｃｇ、約６６５ｍｃｇ、約１３３０ｍｃｇ、約１９９５ｍｃｇ、約２６６０ｍｃｇ、約３３２５ｍｃｇ、約３９９０ｍｃｇ、約４６５５ｍｃｇ、または、約５３２０ｍｃｇの量で存在するオロパタジンの用量または単位用量を含む。
いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、単位用量あたり、約０．２５ｍｇ〜５．５５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜約４．４ｍｇ、０．５５ｍｇ〜４．４ｍｇ、０．５５ｍｇ〜３．３ｍｇ、０．５５ｍｇ〜２．２ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約１．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約４．４ｍｇ、または、約５．５ｍｇの量で存在するセチリジンの用量または単位用量を含む。
本発明で用いられる気管支拡張剤としては、例えば、テルブタリン硫酸塩、イソエタリン、アミノフィリン、オクストリフィリン、ダイフィリン、エチルノルエピネフリン、イソプロテレノール、エピネフリン、イソプレナリン、メタプロテレノール、ビトルテロール（ｂｉｔｏｔｅｒｏｌ）、テオフィリン、アルブテロール、イソプロテレノールおよびフェニレフリン酒石酸水素塩、ビトルテロール、エフェドリン硫酸塩、ピルブテロール酢酸塩、それらの製薬上許容できる塩、および、それらの混合物が挙げられる。これら全て気管支拡張剤、加えてそれらの許容用量範囲は、Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ，１９９８，頁１７３ｂ〜１７９ｅで説明されている（これらは、参照によりその全体を本発明に包含させる）。
局所麻酔剤としては、例えば、リドカイン、ジブカイン、ジクロニン、ベンゾカイン、ブタンベン、テトラカイン、プラモキシン、それらの製薬上許容できる塩、および、それらの混合物が挙げられる。これら全ての物質、加えてそれらの許容用量範囲は、Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ，１９９８，６０１〜６０７頁で説明されている（これらは、参照によりその全体を本発明に包含させる）。
感覚に関する物質としては、例えば、冷却剤、催唾剤、および、加温剤が挙げられる。これらの物質は、組成物の質量に基づき約０．００１％〜約１０％、好ましくは約０．１％〜約１％のレベルで本組成物中に存在する。適切な冷却剤としては、カルボキサミド、メントール、チモール、ショウノウ、トウガラシ、フェノール、ユーカリ油、ベンジルアルコール、サリチルアルコール、エタノール、クローブバッドオイル、および、ヘキシルレソルシノール、ケタール、ジオール、および、それらの混合物が挙げられる。冷却剤は、パラメンタンカルボキシアミドという物質であってもよく、例えば、Ｗａｔｓｏｎ等に１９７９年１月２３日に発行された米国特許第４，１３６，１６３号（これは、この参照によりその全体が開示に含まれる）で教示されているＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（スターリング・オーガニクス（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）によって供給されているＷＳ−３）である。その他のパラメンタンカルボキシアミド物質は、「ＷＳ−２３」として知られているＮ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド、および、ＷＳ−３およびＷＳ−２３の混合物である。さらなる冷却剤は、メントール、３−１−メントキシプロパン−１，２−ジオール［これは、日本国東京の高砂香料工業株式会社（Ｔａｋａｓａｇｏ Ｐｅｒｆｕｍｅｒｙ Ｃｏ．）から供給されているＴＫ−１０として知られている］、メントングリセロールアセタール［これは、ＭＧＡとして知られており、ハーマン・アンド・ライマー（Ｈａａｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒ）によって製造されている］、乳酸メンチル［これは、フレスコラット（ＦｒｅｓｃｏｌａｔTM）として知られており、ハーマン・アンド・ライマーによって製造されている］、および、それらの混合物から選択される。追加の冷却剤としては、環状スルホンおよびスルホキシドおよびその他のものが挙げられ、これらはいずれも、Ｒｏｗｓｅｌｌ等の米国特許第４，０３２，６６１号で説明されている（これは、参照により本発明に包含させる）。本明細書で用いられる用語「メントール」および「メンチル」は、これらの化合物の右旋性および左旋性異性体、および、それらのラセミ混合物を含む。ＴＫ−１０は、Ａｍａｎｏ等の米国特許第４，４５９，４２５号（これは、この参照により開示に含まれる）で詳細に説明されている。
催唾剤としては、日本国東京の高砂香料工業株式会社によって製造されたジャンブー（ＪａｍｂｕTM）が挙げられる。加温剤としては、トウガラシ、および、ニコチン酸エステル、例えばニコチン酸ベンジルが挙げられる。
混合型の呼吸器系作用剤としては、例えば、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、例えばザフィルルカスト、ジロートン；鼻用の吸入剤製品、例えばコルチコステロイド、その他のステロイド、ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン；粘液溶解剤、例えばアセチルシステイン；抗コリン作用薬、例えば臭化イプラトロピウム；クロモリンナトリウム、ネドクロミルナトリウム；界面活性剤；および、それらの混合物が挙げられる。これらの物質は、組成物の質量に基づき、約０．００１％〜約１０％、または、約０．１％〜約５％のレベルで本組成物中に存在していてもよい。
また抗菌剤が存在していてもよい。このような物質としては、これらに限定されないが、米国特許第３，５０６，７２０号、および、１９８８年１月７日に公開されたビーチャム・グループ（Ｂｅｅｃｈａｍ Ｇｒｏｕｐ），ＰＬＣの欧州特許出願第０，２５１，５９１号に記載の、例えばメルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）第１１版（１９８９）の１５２９頁（登録番号９５７３）で説明されているような、トリクロサン、５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−フェノール；クロルヘキシジン（メルク・インデックス，番号２０９０）、アレキシジン（メルク・インデックス，番号２２２；ヘキセチジン（メルク・インデックス，番号４６２４）；サンギナリン（メルク・インデックス，番号８３２０）；塩化ベンザルコニウム（メルク・インデックス，番号１０６６）；サリチルアニリド（メルク・インデックス，番号８２９９）；臭化ドミフェン（メルク・インデックス，番号３４１１）；塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）（メルク・インデックス，番号２０２４；塩化テトラデシルピリジニウム（ＴＰＣ）；Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウム塩化物（ＴＤＥＰＣ）；オクテニジン；デルモピノール、オクタピノール、および、その他のピペリジノ誘導体；ナイシン（ｎｉｃｉｎ）製剤；亜鉛／第一スズイオン剤；オーグメンチン、アモキシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、および、メトロニダゾールのような抗生物質；ナイスタチン、タンニン酸（これは、単純疱疹、熱性疱疹、および、潰瘍性口内炎に対する保護膜を形成する）、クロトリマゾール、過酸化カルバミド、アムレキサノックス（ａｍｌｅｘａｎｏｘ）（アフタ性潰瘍を治療するものと指定されている）；ならびに、上記の抗菌性、抗プラーク性の物質の類似体および塩が挙げられる。このような抗菌剤は、一般的に、本発明の組成物の質量に基づき約０．１％〜約５％含まれる。
以下の表に、本発明の製剤と組み合わせて使用するための典型的な適切な抗感染薬、抗生物質および抗真菌性化合物を列挙した。本発明の組み合わせ組成物は、１種種またはそれより多くのコルチコステロイド、および、１種またはそれより多くのその他の治療剤を含んでいてもよく、以下の投与計画、または、本明細書に記載のその他の投与計画に従って投与することができる。
Figure 2017149765
Figure 2017149765
その他の適切な抗真菌剤としては、ブトコナゾール、エコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、ポサコナゾール、テルコナゾール、チニコナゾール（ｔｉｎｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、ボリコナゾール、アニデュラファンギン（ＬＹ３０３３６６、ＶＥＲ−００２）、ミカファンギン（ＦＫ４６３）、エキノカンジン、環状ペプチド抗真菌剤、トリアゾール、ゲナコナゾール（ｇｅｎａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ラブコナゾール、ＴＡＫ−４５６、および、ＴＡＫ−４５７、ＺＤ０８７０、ＵＲ−９６２５、ＵＲ−９７４６、ＵＲ−９７５１、および、ＵＲ−９８２５、Ｔ−８５８１、ＣＳ−７５８、ＳＳ−７５０、エキノカンジンＢ（Ａ３０９１２Ａ）、シロフンギン（ＬＹ１２１ ０１９）、ＦＲ９０１３７９（エキノカンジン−タイプペプチド、ＷＦ１１８９９Ａ）、ＦＲ９０１４６９（リポペプチドラクトン（ｌｉｐｏｐｅｐｔｉｄｏｌａｃｔｏｎｅ））、ＦＲ１３１５３５、ＦＲ２０３９０３、アクレアシンＡ−Ｇ、ムルンドカンジン（Ｍｕｌｕｎｄｏｃａｎｄｉｎ）、スポリオフンギン（Ｓｐｏｒｉｏｆｕｎｇｉｎ）、ニューモカンジン（Ｐｎｅｕｍｏｃａｎｄｉｎ）Ａ、Ｓ３ １７９４ｌＦ１、コリネカンジン（Ｃｏｒｙｎｅｃａｎｄｉｎ）、Ｍｅｒ−ＷＦ３０１０、フサカンジン（Ｆｕｓａｃａｎｄｉｎ）、アルトリキチン（Ａｒｔｈｒｉｃｈｉｔｉｎ）、フラノカンジン（Ｆｕｒａｎｏｃａｎｄｉｎ）、アザロマイシン、ＬＹ３２９９６０、ＤＢ２８９、アミノカンジン、ナフチフィン、テルビナフィン、カスポファンギン、ナイスタチン、フルシトシン、グリセオフルビン、および、それらの混合物が挙げられる。
本組成物の単位用量または用量中のコルチコステロイド、および／またはその他の治療上有効な物質の量および／または濃度は、本明細書において具体的に述べた通りであってもよいし、または、同薬物を含む既知の投薬形態中に一般的に存在している通りでもよい。
コルチコステロイドおよび／またはその他の治療上有効な物質は、存在する場合、それらを必要とする被検者に、本明細書で説明されているような投与計画に従って投与してもよいし、または、当業界においてコルチコステロイドおよび／またはその他の治療上有効な物質に治療的に応答する病気、障害または症状を治療するのに適していると認められているようにして投与してもよい。
本発明の方法は、追加の治療上有効な物質を投与することをさらに含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、コルチコステロイドおよび追加の治療上有効な物質は、同時に、連続的に、または、別々に投与される。
本明細書において開示された治療剤の投与量、使用および投与は、一般的に、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５５版（トンプソン・ヘルスケア（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ），モントベール，ニュージャージー州，２００５）（これらの関連する開示は、参照により本発明に包含させる）に記載のガイドラインに従うものとする。本発明の組成物に含まれる薬物の量は、治療上有効であればどのような量でもよく、多数の要因に依存すると予想され、このような要因としては、選択された薬物の性質および効力、治療される障害、治療される被検者の健康状態、およびその他の被検者への薬物処方に関する医薬産業において一般的な因子が挙げられる。このような薬物は、一般的に、それらの既知の投与計画に従って投与されると予想され、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅで開示されている投与計画、または、食品医薬品局（米国）、欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）（欧州）、国立医薬品食品衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（日本）、および、国立医薬品食品医療技術庁（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，Ｆｏｏｄ，ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｃｉｏｎ Ｎａｃｉｏｎａｌ ｄｅ Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｏｓ，Ａｌｉｍｅｎｔｏｓ ｙ Ｔｅｃｎｏｌｏｇiａ Ｍｅｄｉｃａ，Ａｒｇｅｎｔｉｎａ）で適切であると認められている投与計画に従って投与されると予想される。
典型的なコルチコステロイドおよびその他の活性物質を含む本発明の非限定的な組成物は、以下の成分を含んでいてもよい。
Figure 2017149765
本発明の組み合わせ製剤は、１種またはそれより多くのコルチコステロイド、および、１種またはそれより多くの第二の治療的な（活性）物質を含んでいてもよく、このような治療的な（活性）物質は、アジスロマイシン、クリナフロキサシン、ゲミフロキサシン（ファクティバ（Ｆａｃｔｉｖｅ（Ｒ）））、モキシフロキサシン（アベロックス（Ａｖｅｌｏｘ）（Ｒ））、ガチフロキサシン（テキン（Ｔｅｑｕｉｎ）（Ｒ）、ザイマール（Ｚｙｍａｒ）（Ｒ））、シタフロキサシン、ロキシスロマイシン、ノルフロキサシン、セチリジン塩酸塩、デスロラタジン、フェキソフェナジン塩酸塩、ナタマイシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、カプサイシン、ベンゾカイン、テトラヒドロゾリン塩酸塩、塩酸オキシメタゾリン、エピネフリン、ジロートン、クロモリンナトリウム、トリアゾラム、それらの製薬上許容できる塩、および、それらの異性体から選択される。
コルチコステロイドおよびその他の活性物質を含む組成物は、以下に記載の実施例に従って製造することができる。いくつかの実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤは、コルチコステロイドおよびその他の活性物質を可溶化するのに十分な量で存在する。その他の実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤは、コルチコステロイドまたはその他の活性物質を可溶化するのに十分な量で存在する。
用いられるその他の活性物質に応じて、このような活性物質は、コルチコステロイドに対して、ＳＡＥ−ＣＤと競合的に結合してもよいし、または、そうでなくてもよい。いくつかの実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤは、その他の活性物質に対して、コルチコステロイドに対する平衡結合定数よりも高い平衡結合定数を有する。いくつかの実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤは、コルチコステロイドに対して、その他の活性物質に対する平衡結合定数よりも高い平衡結合定数を有する。いくつかの実施態様において、ＳＡＥ−ＣＤは、その他の活性物質に対して、コルチコステロイドに対する平衡結合定数とほぼ同じ平衡結合定数を有する。あるいは、その他の活性物質は、コルチコステロイドと結合しても、ＳＡＥ−ＣＤとは結合しない。従って、本発明は、ＳＡＥ−ＣＤが、コルチコステロイド、その他の活性物質、またはそれらの組み合わせを可溶化する実施態様を提供する。本発明はまた、ＳＡＥ−ＣＤが、少なくともコルチコステロイドの主要部分、その他の活性物質の大部分、または、その療法の大部分を可溶化する実施態様を提供する。本発明はまた、ＳＡＥ−ＣＤがその他の活性物質を可溶化しない実施態様も提供する。
ＳＡＥ−ＣＤのコルチコステロイドに対するモル比、および、ＳＡＥ−ＣＤのその他の活性物質に対するモル比は、必要に応じて、本明細書において説明されているような組み合わせ製剤が提供されるように様々であってよい。ＳＡＥ−ＣＤは、一般的に、コルチコステロイド、その他の活性物質、または、その両方よりも過量のモル濃度で存在する。
本発明の組成物は、ＳＡＥ−ＣＤ、コルチコステロイド、水性液体キャリアー、および、抗ヒスタミン剤を含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、本組成物は、ＳＡＥ−ＣＤ、ブデソニド、水（または水性緩衝液）、および、アゼラスチンを含む。実施例１４で、このような組成物の製造を詳述する。ブデソニドを含まない、様々な量のＳＡＥ−ＣＤを含む緩衝液中のその他のアゼラスチン溶液を製造し、ＵＶスペクトロメーターでスキャンした。ＳＡＥ−ＣＤ濃度の関数としての吸収の変化をプロットし、これを用いて、アゼラスチンとＳＡＥ−ＣＤとの平衡結合定数をベネシ−ヒルデブランド（Ｂｅｎｅｓｉ−Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ）の方程式に従って決定した。アゼラスチンとカプチソールとの平衡結合定数は、ｐＨ４．５で約１０，０００であることがわかった。類似の条件下でのブデソニドの結合定数は、約１０００であることが決定され；従って、アゼラスチンは、ＳＡＥ−ＣＤとの結合に関してブデソニドまたはその他のコルチコステロイドと競合すると予想される。従って、両方の薬物を完全に溶解させるために、存在するＳＡＥ−ＣＤの量を増加させることができる。
コルチコステロイドの平衡結合定数は、本発明の組成物中に第二の活性物質が存在する場合、変化する可能性がある。塩酸アゼラスチン（ＡＺ−ＨＣｌ）は、ＳＢＥ−β−ＣＤに関してブデソニド（ＢＵＤ）よりも約１０倍高い結合定数を有するため、上記３種の水性組成物中に存在するＳＢＥ−β−ＣＤの量は、両方の薬物を可溶化するのに十分な量である必要がある。実施例１９では、様々な量のアゼラスチンの存在下でブデソニドの相溶解を決定する手順を詳述する。その結果を図１１Ａ（ＳＢＥ−β−ＣＤに関して）および１１Ｂ（ＳＢＥ−β−ＣＤ、および、ＳＢＥ−γ−ＣＤに関して）に示した。図１１Ａは、２０〜４０ｍＭカプチソールの存在下における溶液中のＡＺ−ＨＣｌ濃度の関数としてのＢＵＤの相溶解のチャートである。このデータによれば、飽和溶解におけるＢＵＤの濃度は、ＡＺ−ＨＣｌの濃度が増加するにつれて減少することが示される。図１１Ｂは、ＡＺ−ＨＣｌの様々な異なる濃度（１．００〜２．７５ｍｇ．ｍＬ）を用いた溶液中のＳＢＥ−β−ＣＤまたはＳＢＥ−γ−ＣＤ濃度の関数としての、ＢＵＤの相溶解のチャートである。このデータによれば、飽和溶解におけるＢＵＤの濃度は、ＡＺ−ＨＣｌの濃度が増加するにつれて減少し、ＡＺ−ＨＣｌの濃度が増加するにつれて、ＢＵＤを溶解させるためにより高い濃度のＳＢＥ−ＣＤが必要であることが示される。従って、溶液中のＡＺ−ＨＣｌの量を増加させれば、ＢＵＤの全体的な溶解性は減少する。驚くべきことに、アゼラスチンとＳＢＥ−β−ＣＤとの平衡錯体安定度定数は、アゼラスチンとＳＢＥ−γ−ＣＤとの定数よりも約５倍大きい（２２００Ｍ-1に対して約１００００Ｍ-1）が、ブデソニドとＳＢＥ−β−ＣＤとの平衡錯体安定度定数は、ブデソニドとＳＢＥ−γ−ＣＤとの平衡錯体安定度定数の半分である（すなわち、２０００Ｍ-1に対して１０００Ｍ-1）。驚くべきことに、アゼラスチンの存在下で類似の用量のブデソニドを可溶化するのに必要なＳＢＥ−β−ＣＤの名目上の量は、アゼラスチンの非存在下でより多くなり、同様に、シクロデキストリンがＳＢＥ−γ−ＣＤの場合に必要な増加量より大きい。それゆえに、このようなＳＢＥ−γ−ＣＤを用いた組み合わせの溶液組成物を製造することが、それらの相互作用効果のために有利であり、それにより、１種のＳＡＥｘＣＤのその他の異なるＳＡＥｙＣＤに対する量を少なくすることができ、それによりそれぞれの存在下で同様の活性物質量を可溶化することができる。
本発明のいくつかの実施態様において、本組成物中のブデソニド、アゼラスチン（遊離塩基または塩酸塩）およびＳＡＥ−ＣＤ（例えばＳＢＥ−ＣＤ）の濃度は、以下の通りである：
ａ）ブデソニドは、約０．６２７ｍｇ／ｇ（３２ｍｃｇ／５１ｍｇ）、約０．４５７ｍｇ／ｍＬ（３２ｍｃｇ／７０ｍｃＬ）、０．３２０ｍｇ／ｍＬ（３２ｍｃｇ／１００ｍｃＬ）、約０．３２０ｍｇ／ｇ（３２ｍｃｇ／１００ｍｇ）、０．０４ｍｇ／ｍＬ〜２ｍｇ／ｍＬ、または、０．０４ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する；
ｂ）アゼラスチンは、約０．５〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．５〜約６ｍｇ／ｍＬ、約１〜約５ｍｇ／ｍＬ、約１〜約３ｍｇ／ｍＬ、約２〜約３ｍｇ／ｍＬ、約２．５〜約３ｍｇ／ｍＬ、約２．７５ｍｇ／ｍＬ約０．１３７ｍｇ／５１ｍｇ、約０．１３７ｍｇ／０．１３７ｍＬ、約０．１３７ｍｇ／０．０５０ｍＬ、約０．１３７ｍｇ／０．０７０ｍＬ、約０．１３７ｍｇ／０．１ｍＬ、または、約１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ（０．１３７ｍｇ／０．０２０ｍＬ）の濃度で存在する；および／または、
ｃ）ＳＡＥ−ＣＤは、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０〜約５００ｍｇ／ｍＬ、または、約１０〜約５００ｍｇ／ｇの濃度で存在する。
いくつかの実施態様において、本組成物中のブデソニド、アゼラスチンおよびＳＡＥ−ＣＤ濃度は、以下の表に記載の通りである。
Figure 2017149765
本発明のいくつかの実施態様において、本組成物中のブデソニド、オロパタジン（遊離塩基または塩酸塩）、および、ＳＡＥ−ＣＤ（例えばＳＢＥ−ＣＤ）の濃度は、以下の通りである：
ａ）ブデソニドは、約０．６２７ｍｇ／ｇ（３２ｍｃｇ／５１ｍｇ）、約０．４５７ｍｇ／ｍＬ（３２ｍｃｇ／７０ｍｃＬ）、０．３２０ｍｇ／ｍＬ（３２ｍｃｇ／１００ｍｃＬ）、約０．３２０ｍｇ／ｇ（３２ｍｃｇ／１００ｍｇ）、０．０４ｍｇ／ｍＬ〜２ｍｇ／ｍＬ、または、０．０４ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する；
ｂ）オロパタジンは、約０．５〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約１〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約１〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約５〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約６〜約７ｍｇ／ｍＬ、約０．６６５ｍｇ
／０．１０ｍＬ、約０．６６５ｍｇ／０．７０ｍＬ、約０．６６５ｍｇ／０．５０ｍＬ、５．３２ｍｇ／０．２ｍＬ、または、約６．５ｍｇ／５ｍＬの濃度で存在する；および／または、
ｃ）ＳＡＥ−ＣＤは、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０〜約５００ｍｇ／ｍＬ、または、約１０〜約５００ｍｇ／ｇの濃度で存在する。
本発明のいくつかの実施態様において、本組成物中のブデソニド、セチリジン（遊離塩基または塩酸塩）およびＳＡＥ−ＣＤ（例えばＳＢＥ−ＣＤ）の濃度は、以下の通りである：
ａ）ブデソニドは、約０．６２７ｍｇ／ｇ（３２ｍｃｇ／５１ｍｇ）、約０．４５７ｍｇ／ｍＬ（３２ｍｃｇ／７０ｍｃＬ）、０．３２０ｍｇ／ｍＬ（３２ｍｃｇ／１００ｍｃＬ）、約０．３２０ｍｇ／ｇ（３２ｍｃｇ／１００ｍｇ）、０．０４ｍｇ／ｍＬ〜２ｍｇ／ｍＬ、または、０．０４ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する；
ｂ）セチリジンは、約０．２５〜約４．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５５〜約４．４ｍｇ／ｍＬ、約１．１〜約４．４ｍｇ／ｍＬ、約１．１〜約２．２ｍｇ／ｍＬ、約１〜約２５ｍｇ／ｍＬ、約２〜約２４ｍｇ／ｍＬ、約５〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約７〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約１０〜約１２ｍｇ／ｍＬ、約１．１ｍｇ／０．１ｍＬ、約１．１ｍｇ／０．０５ｍＬ、約１．１ｍｇ／０．７０ｍＬ、約１．１ｍｇ／０．２ｍＬ、または、約２．２ｍｇ／５ｍＬの濃度で存在する；および／または、
ｃ）ＳＡＥ−ＣＤは、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０〜約５００ｍｇ／ｍＬ、または、約１０〜約５００ｍｇ／ｇの濃度で存在する。
本発明のいくつかの実施態様において、本組成物中のフランカルボン酸モメタゾン、オロパタジン（遊離塩基または塩酸塩）およびＳＡＥ−ＣＤ（例えばＳＢＥ−ＣＤ）の濃度は、以下の通りである：
ａ）フランカルボン酸モメタゾンは、約０．５ｍｇ／ｍＬ（５０ｍｃｇ／１００ｍｃＬ）、約０．７１ｍｇ／ｍＬ（５０ｍｃｇ／７０ｍｃＬ）、約１．０ｍｇ／ｍＬ（５０ｍｃｇ／１００ｍｃＬ）、約１．０ｍｇ／ｍＬ（２００ｍｃｇ／２００ｍｃＬ）、または、約０．１ｍｇ／ｍＬ（５００ｍｃｇ／５０００ｍｃＬ）の濃度で存在する；
ｂ）オロパタジンは、約０．５〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約１〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約１〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約５〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約６〜約７ｍｇ／ｍＬ、約０．６６５ｍｇ／０．１０ｍＬ、約０．６６５ｍｇ／０．７０ｍＬ、約０．６６５ｍｇ／０．５０ｍＬ、５．３２ｍｇ／０．２ｍＬ、または、約６．５ｍｇ／５ｍＬの濃度で存在する；および／または、
ｃ）ＳＡＥ−ＣＤは、約３００ｍｇ／ｍＬ、約１０〜約５００ｍｇ／ｍＬ、または、約１０〜約５００ｍｇ／ｇの濃度で存在する。
本発明のいくつかの実施態様において、本組成物中のプロピオン酸フルチカゾン、セチリジン（遊離塩基または塩酸塩）およびＳＡＥ−ＣＤ（例えばＳＢＥ−ＣＤ）の濃度は、以下の通りである：
ａ）プロピオン酸フルチカゾンは、約０．５ｍｇ／ｍＬ（５０ｍｃｇ／１００ｍｃＬ）、約０．７１ｍｇ／ｍＬ（５０ｍｃｇ／７０ｍｃＬ）、約１．０ｍｇ／ｍＬ（５０ｍｃｇ／１００ｍｃＬ）、約１．０ｍｇ／ｍＬ（２００ｍｃｇ／２００ｍｃＬ）、または、約０．１ｍｇ／ｍＬ（５００ｍｃｇ／５０００ｍｃＬ）の濃度で存在する；
ｂ）セチリジンは、約０．５５〜約４．４ｍｇ／ｍＬ、約１．１〜約４．４ｍｇ／ｍＬ、約１．１〜約２．２ｍｇ／ｍＬ、約１〜約２５ｍｇ／ｍＬ、約２〜約２４ｍｇ／ｍＬ、約５〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約７〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約１０〜約１２ｍｇ／ｍＬ、約１．１ｍｇ／０．１ｍＬ、約１．１ｍｇ／０．０５ｍＬ、約１．１ｍｇ／０．７０ｍＬ、約１．１ｍｇ／０．２ｍＬ、または、約２．２ｍｇ／５ｍＬの濃度で存在する；および／または、
ｃ）ＳＡＥ−ＣＤは、約３００ｍｇ／ｍＬ、約１０〜約５００ｍｇ／ｍＬ、または、約１０〜約５００ｍｇ／ｇの濃度で存在する。
本発明の実施態様において、組み合わせ組成物（２種またはそれより多くの活性物質（治療剤）を含む組成物）は、様々な方法で製造することができる：
１）すぐ使用できる第二の治療剤の溶液を、ＳＡＥ−ＣＤ中のすぐ使用できるコルチコステロイド溶液と混合すること；
２）すぐ使用できる第二の治療剤の溶液を、ＳＡＥ−ＣＤを用いて溶解させた濃縮コルチコステロイド溶液と混合すること；
３）すぐ使用できる第二の治療剤の溶液を、実質的に乾燥したＳＡＥ−ＣＤ、および、実質的に乾燥したコルチコステロイドと混合すること；
４）すぐ使用できる第二の治療剤の溶液を、実質的に乾燥したＳＡＥ−ＣＤおよびコルチコステロイドの混合物と混合すること、または、より都合のよい形態としては、カプセルのような単位容器中の予め測定された量の混合物と混合すること（カプセルの中身をすぐ使用できる溶液に入れる）；
５）コルチコステロイド（例えばブデソニド）のすぐ使用できる溶液を、実質的に乾燥した第二の治療剤と混合すること；または、
６）実質的に乾燥した第二の治療剤、および、実質的に乾燥したＳＡＥ−ＣＤ、加えて実質的に乾燥したコルチコステロイドを溶解させること。
本明細書において用いられる材料は、微粉末化した形態、または、微粉末化していない形態、および、結晶質、多形性または無定形の形態で用いることができる。これは、特にコルチコステロイドおよびその他の活性成分についても同様である。
当業者であれば十分に理解しているものと思われるが、上記の溶液または粉末は、任意に、緩衝剤、および／または、張度調節剤、および／または、抗菌剤、および／または、添加剤のようなその他の成分、または、本明細書に記載されているような、または、現在経鼻投与された液体製剤で用いられているようなその他の賦形剤を含んでいてもよい。
コルチコステロイドに応答する病気、症状または障害は、罹患した被検者が、本発明に係るコルチコステロイドの投与の後に臨床上の利益を受けると予想されるような病気、症状または障害である。コルチコステロイドに応答する病気、症状または障害の一つのタイプは、あらゆるアレルギー性および／または炎症性疾患、症状または障害である。典型的なものとしては、鼻症状、非鼻症状、眼症状、急性または慢性鼻炎、鼻ポリープ、手術後のポリープ、閉塞性睡眠時無呼吸、エウスタキー管の機能不全、漿液性中耳炎、睡眠障害、日中の眠気、いびき、群発頭痛、鼻のフルンケル、鼻出血、鼻粘膜または副鼻腔粘膜の創傷、乾燥性鼻炎症候群、鼻の出血、ヘルペス、サルコイドーシス、線維症、癌、自己免疫反応、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施態様において、急性または慢性鼻炎は、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、細菌性鼻炎、真菌性鼻炎、ウイルス性鼻炎、萎縮性鼻炎、花粉症、枯草熱（ｈａｖｅ ｆｅｖｅｒ）、鼻詰まり、鼻充血、血管運動神経性鼻炎、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、鼻症状は、鼻漏、鼻充血、鼻の痒み、くしゃみ、鼻閉塞、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施態様において、上記非鼻症状は、眼の痒み／ごろごろ感、流涙／涙目、眼の赤み／灼熱感、耳および口蓋の痒み、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施態様において、本発明は、喘息、アレルギー性喘息、鼻副鼻腔炎、および／または、副鼻腔炎を治療する方法またシステムを含まない。
結膜炎は、眼の外表面を覆う膜である結膜の炎症であり、ほとんどの場合、アレルギー反応によって引き起こされる。アレルギー性結膜炎は、子供および成人における最も一般的な眼の状態の１つであり、痒み、刺すような痛み、赤くなること、発赤、流涙、ならびに、まぶたおよび白眼の膨脹などの症状を伴う。アレルギー性結膜炎は、ほとんどの場合アレルギー性鼻炎（枯草熱）に伴う症状であり、喘息と併発する可能性もある。
アレルギー性鼻炎は、相当な治療費と共通の病的状態を伴う最も多い慢性アトピー性疾患の１つである。アレルギー性鼻炎は、ＩｇＥが介在するアレルゲンへの応答によって発症し、結果的に予め形成された媒介物質およびサイトカインが放出され、これらが、炎症性細胞動員、および、それらの標的臓器における活性化を誘導する。木、牧草および雑草からの花粉によって発生する季節性アレルギー性鼻炎（ＳＡＲ）は、くしゃみ、鼻充血、鼻の痒み、鼻漏、および、痒く涙ぐんだ赤色の眼を特徴とする。
また、動物の鱗屑、カビ、ほこり、および、チリダニも鼻炎の症状を発症させる可能性がある。また、ウイルス、および、毒素やタバコの煙のような環境要因により、非アレルギー性鼻炎が誘導される可能性もある。
コルチコステロイドはまた、以下のような眼の状態を治療するために用いることができる：（１）眼瞼および眼球結膜、角膜、ならびに眼球前区の状態などを含む炎症性の状態、例えば、アレルギー性結膜炎、酒土性座瘡、点状表層角膜炎、帯状疱疹角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択された感染性結膜炎；（２）角膜損傷、例えば、化学物質、放射線または熱傷による損傷、または、異物の侵入；および、（３）角膜の屈折矯正手術のような眼の外科手術後の眼の痛み、および、赤くなること／刺すような痛み。
本発明の組成物は、一般的に、６ヶ月の貯蔵寿命を有する可能性がある。このケースにおいて、貯蔵寿命は、コルチコステロイドの分解副産物量の増加、または、組成物中に残存するコルチコステロイド量の減少に関してのみ決定される。例えば、少なくとも６ヶ月の貯蔵寿命を有する組成物に関して、このような組成物は、少なくとも６ヶ月の貯蔵期間中の、許容できない実質的な分解物量の増加を示さないものとと予想される。許容できる貯蔵寿命の基準は、必要に応じて、所定の生成物およびその貯蔵安定性の必要条件に応じて設定される。言い換えれば、許容できる貯蔵寿命を有する組成物中の分解物量は、目的とする貯蔵期間中に予め決められた値を超えて増加しないと予想される。一方で、許容できない貯蔵寿命を有する組成物の分解物量は、目的とする貯蔵期間中に予め決められた値を超えて増加すると予想される。
実施例３の方法の後に、溶液中の活性物質の安定性を決定することができる。貯蔵寿命は、効力の約１０％未満、約５％未満、約３％未満、約２％未満、または、約１％未満が失われる時間と定義することができる。試験条件下で、効力の損失が一次的に起こった。カプチソール・イネーブルド（ＣＡＰＴＩＳＯＬ−ＥＮＡＢＬＥＤ）ブデソニド鼻用溶液（ブデソニドおよびＳＢＥ７−β−ＣＤを含む溶液）の貯蔵寿命は、水中にＥＤＴＡのようなその他のいかなる安定剤を添加しなくても、約５質量／体積％のＳＡＥ−ＣＤの存在下で、ｐＨ４〜５で約３年間より長く、すなわちｐＨ４．０で約９０ヶ月、および、ｐＨ５．０で約１０８ヶ月である。
ＳＡＥ−ＣＤはまた、ブデソニド異性体を様々な程度に安定化することができる。ＳＢＥ７−β−ＣＤは、ｐＨ４および６の両方で、溶液中のＲ−およびＳ−ブデソニド異性体の両方を安定化した。カプチソールが存在する場合／存在しない場合の速度定数比は、全ての温度で１よりかなり低かった。ＳＢＥ７−β−ＣＤは、ｐＨ６において、ＲおよびＳ
−異性体の両方の安定性に対して、ｐＨ４よりもｐＨ４よりも大きい作用を有していた。所定温度において、ＳＢＥ７−β−ＣＤが存在する場合／存在しない場合の速度定数比は、ｐＨ６において、ｐＨ４よりも低かった。ＳＢＥ７−β−ＣＤは両方の異性体を安定化したが、Ｓ−異性体は、Ｒ−異性体よりも大きな程度に安定化されるようである。試験された全ての温度およびｐＨにおいて、ＳＢＥ７−β−ＣＤが存在する場合／存在しない場合の速度定数比は、Ｓ−異性体に関してより低かった。６０℃におけるＳＢＥ７−β−ＣＤの影響を受けた安定化の程度は、８０℃における程度よりも大きい。４０℃および／または室温（２０〜３０℃）では、さらにより大きい程度の安定化が期待される。従ってＳＡＥ−ＣＤおよびブデソニドを含む溶液は、ｐＨ４〜６、４〜５または約４．５で安定する。
またＳＢＥ７−β−ＣＤは、ブデソニドの光分解も有意に減少させる。ブデソニドの損失が一次的に起こり、ｐＨの影響は受けなかった。
ＳＡＥ−ＣＤはまた、本組成物に含まれる第二の活性物質も安定化することができる。実施例１６では、ＳＡＥ−ＣＤの存在下での、様々な温度における、および、様々なｐＨの溶液中でのアゼラスチンの安定性を評価する手順を詳述する。その結果を、図１０Ａ〜１０Ｃに示す。ＳＡＥ−ＣＤは、溶液の温度またはｐＨに関係なくアゼラスチンを１６週間安定化した。温度が低ければ低いほど、より高く安定化される。評価された３種のｐＨ値のなかでも、ｐＨ５で最も高い安定化が観察された。従って、ＳＡＥ−ＣＤおよびアゼラスチンを含む溶液は、ｐＨ４〜６、または、４．５〜５．５で最も高く安定される。
本発明の組成物は、鼻への投与、鼻以外への投与、および／または、眼への投与のための水溶液を形成するのに適応した粉末として提供することができる。このような粉末または、粉末を投与する装置を用いた投与にも適応させることができる。その代わりに、このような粉末は、固形の誘導体化シクロデキストリン、および、固形のコルチコステロイド、および、任意に、少なくとも１種の固形の医薬品賦形剤の混合剤を含んでいてもよく、混合剤を水性キャリアーで再溶解させる前に、活性物質の主要部分が誘導体化シクロデキストリンと錯体化しないようにする。あるいは、本組成物は、誘導体化シクロデキストリンおよび活性物質の包接錯体を含む固体の混合物を含んでいてもよく、ここで、固体の混合物を水性キャリアーで再溶解させる前に、活性物質の主要部分が誘導体化シクロデキストリンと錯体化している。
本発明の粉末組成物は、以下のプロセスのいずれかに従って製造することができる。まず、本発明の液体組成物を製造し、続いて、固体を再溶解させるために、凍結乾燥（凍結乾燥）、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、貧溶媒での沈殿、超臨界もしくは近超臨界流体を利用する様々なプロセス、または、当業者によく知られているその他の方法によって固体を形成する。実施例２５、２６、２７、２９において、本発明の液体組成物または製剤の凍結乾燥によって、コルチコステロイドおよびＳＡＥ−ＣＤを含む凍結乾燥した固形組成物を製造する方法を詳述する。
本発明の製剤に含まれる液状の基剤（キャリアー）は、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含み、このような液体キャリアーとしては、例えば水または緩衝液、水性アルコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリ（エチレングリコール）、ポロキサマー、ポビドン、ポリオール（例えばソルビトール）、水性有機溶媒、またはそれらの組み合わせが挙げられる。実施例３０において、２０質量／体積％のＳＡＥ−ＣＤ、コルチコステロイド、水、および、エタノール（０〜５％）を含む液体製剤の製造を詳述する。このような液体中のエタノールの濃度を増加させると、コルチコステロイドの最大飽和溶解度が減少した。経鼻投与の場合、水性液体キャリアーは、食塩水（一般的にこれは、塩として塩化ナトリウムを含み、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１９版（１９９５）１５０２頁（参照により本発明に包含させる）で詳細に説明されている）であってもよい。このような塩は、溶液の質量に基づき、約０．０１％〜約２％、好ましくは約０．５％〜約１．０％のレベルで溶液中に存在していてもよい。適切な非毒性の製薬上許容できる鼻用のキャリアーが当業者によく知られている。適切なキャリアーの選択は、要求される具体的な鼻の投薬形態の正確な性質に依存すると予想され、例えば、活性物質が、鼻用溶液（点滴またはスプレーとしてとして使用するために）、鼻用軟膏、鼻用ゲル、または、その他の鼻用の形態製剤化することができるかどうかに依存すると予想される。
本発明の組成物は、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、酸性化物質、アルカリ化剤、着色剤、可溶化剤、溶解促進剤、錯化促進剤、希釈剤、電解質、グルコース、安定剤、充填剤、消泡剤、油、乳化剤、凍結防止剤、可塑剤、矯味矯臭薬剤、甘味料、味マスキング剤、張度調節物質、表面張力調節剤、界面活性剤、粘度調整剤、密度調節剤、揮発性調節剤、食塩水、保存用製剤に使用するための当業者によく知られているその他の賦形剤、またはそれらの組み合わせを含んでいてもよい。
本明細書で用いられる用語「アルカリ化剤」は、例えば生成物の安定性のために、アルカリ性媒体を提供するのに用いられる化合物を意味することとする。このような化合物としては、これらに限定されないが、例えば、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、有機アミン塩基、アルカリ性のアミノ酸、および、トロラミン、および、当業者によく知られているその他のものが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「酸性化物質」は、生成物の安定性のために、酸性媒体を提供するのに用いられる化合物を意味することとする。このような化合物としては、これらに限定されないが、例えば、酢酸、酸性アミノ酸、クエン酸、フマル酸、およびその他のアルファヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸、リン酸、硫酸、酒石酸、および、硝酸、ならびに当業者によく知られているその他のものが挙げられる。
このような製剤は、ＳＡＥ−ＣＤによって、溶液中のＳＡＥ−ＣＤ濃度に応じて自己保存されるため、溶液中に保存剤を含ませることは任意である。本組成物に従来の保存剤が含まれる場合、従来の保存剤よりも、コルチコステロイド（例えばブデソニド）とＳＡＥ−ＣＤとの結合がより強くなる可能性がある。それにもかかわらず、必要に応じて製剤中に保存剤をさらに含んでいてもよい。保存剤は、組成物中での微生物の増殖を阻害するのに用いることができる。保存剤の量は、一般的に、少なくとも６ヶ月の貯蔵期間中、組成物中の微生物の増殖を防ぐのに必要な量である。本明細書で用いられるように、保存剤とは、少なくとも汚染微生物数が増加する速度を減少させるが、好ましくは汚染微生物数を一定に維持するか、または、汚染が起こった後に汚染微生物数を減少させるのに用いられる化合物である。このような化合物としては、これらに限定されないが、例えば、３−（トリメトキシシリル）プロピルジメチルオクタデシルアンモニウム塩化物、ステアリルジメチルベンジル−アンモニウム塩化物、６−アセトキシ−２，４−ジメチルメタジオキサン、アルカリ金属のソルビン酸塩および混合物、ソルビン酸アンモニウム、ＢＡＣ、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸（および塩）、ベンジルアルコール、ホウ酸、ブロノポール、ブチルパラベン、Ｃ16ベンズアルコニウムハロゲン化化合物、セトリミド、塩化セチルジメチルベンジルアンモニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロルヘキシジン、二酸化塩素、亜塩素酸塩成分、クロロブタノール、クロロクレゾール、グルコン酸クロロヘキシジン、塩酸クロロヘキシジン、クレゾール、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、ドデシルグアニジン、塩酸ドデシルグアニジン、臭化ドミフェン、エタノール、エチルパラベン、グアニジン、臭化ラウロイルイソキノリウム、メタクレゾール、メチルパラベン、塩化ミリスチルガンマピコリニウム、パラベン混合物、フェノール、フェノール誘導体、フェノキシエタノール、フェニルエタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、フェニル水銀塩、ポリヘキシメチレンビグアニジン塩酸塩、高分子第四級アンモニウム化合物、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、第四アンモニウムアルキレングリコールリン脂質誘導体、第四アンモニウム塩、プロピルパラベン、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸（および塩）、ステアリルペンタエトキシアンモニウム塩化物、ステアリルトリルメチルアンモニウム塩化物、亜硫酸塩、無機物質、チオメルサール、チモール、ならびに当業者によく知られているその他のものが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「抗酸化剤」は、酸化を阻害する物質を意味することとし、従って、酸化的なプロセスによる調製物の変質を防ぐのに用いられる。このような化合物としては、これらに限定されないが、例えば、アセトン、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、クエン酸、ブチルヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシル酸塩、チオグリコール酸、ＥＤＴＡ、ペンテテート、メタ重亜硫酸ナトリウム、および、当業者によく知られているその他のものが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「緩衝剤」は、希釈、または、酸もしくはアルカリの添加によるｐＨ変化に耐性を付与するのに用いられる化合物を意味することとする。緩衝剤は、本発明の組成物中で、ｐＨを約２〜約８、約３〜約７、または、約４〜約５の範囲に調節するのに用いられる。このような化合物としては、これらに限定されないが、例えば、酢酸、酢酸ナトリウム、アジピン酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸、グリシン、マレイン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、ＨＥＰＥＳ、乳酸、酒石酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸二水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリス、酒石酸ナトリウム、ならびに、クエン酸ナトリウム無水物および二水和物、ならびに当業者によく知られているその他のものが挙げられる。その他の緩衝剤としては、クエン酸／リン酸塩の混合物、酢酸塩、バルビタール、ホウ酸塩、ブリトン−ロビンソン、カコジル酸塩、クエン酸塩、コリジン、ギ酸塩、マレイン酸塩、マクルベイン（Ｍｃｌｌｖａｉｎｅ）、リン酸塩、プリドー−ワード（Ｐｒｉｄｅａｕｘ−Ｗａｒｄ）、コハク酸塩、クエン酸塩−リン酸塩−ホウ酸塩（テオレル−スタンハーゲン（Ｔｅｏｒｅｌｌ−Ｓｔａｎｈａｇｅｎ））、酢酸ベロナール、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）、ビストリス（ビス（２−ヒドロキシエチル）イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン）、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）−２−イミノ二酢酸）、ＡＣＥＳ（Ｎ−（カルバモイルメチル）−２−アミノエタンスルホン酸）、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸））、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）、ビストリスプロパン（１，３−ビス（トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ）プロパン）、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸）、ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）、ＤＩＰＳＯ（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）、ＭＯＢＳ（４−（Ｎ−モルホリノ）−ブタンスルホン酸）、ＴＡＰＳＯ（３−（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）、トリズマ（ＴＲＩＺＭＡTM）（トリス（ヒドロキシメチルアミノメタン）、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸））、ＴＥＡ（トリエタノールアミン）、ＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（３−プロパンスルホン酸）、トリシン（ＴＲＩＣＩＮＥ）（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン）、ＧＬＹ−ＧＬＹ（グリシルグリシン）、ＢＩＣＩＮＥ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン）、ＨＥＰＢＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（４−ブタンスルホン酸））、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸）、ＡＭＰＤ（２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール）、および／または、その他の当業者によく知られているあらゆる緩衝液が挙げられる。
本発明の組成物に、錯化促進剤を添加してもよい。このような物質が存在する場合、シクロデキストリン／活性物質の比率が変化する可能性がある。錯化促進剤は、活性物質のシクロデキストリンとの錯化を促進する化合物または化合物群である。適切な錯化促進剤としては、１種またはそれより多くの薬理学的に不活性な水溶性ポリマー、ヒドロキシ酸、および、典型的には、液体製剤中でシクロデキストリンとの特定の物質の錯化を促進するのに使用されるその他の有機化合物が挙げられる。
親水性ポリマーは、シクロデキストリンを含む製剤の性能を改善するために、錯化を促進する、溶解性を強化する、および／または、水の活性を減少させる物質として用いることができる。適切なポリマーは、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（２００１），５６（９），７４６−７４７；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（２００１），２１２（１），２９−４０；Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ：Ｆｒｏｍ
Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｔｏ Ｍａｒｋｅｔ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，１０ｔｈ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，Ｍａｙ ２１−２４，２０００（２０００），１０−１５（Ｗａｃｋｅｒ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏｒｐ．：Ａｄｒｉａｎ，Ｍｉｃｈ．）；ＰＣＴ国際公報番号ＷＯ９９４２１１１；Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５３（１１），７３３−７４０（１９９８）；Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｅｕｒ．，９（５），２６−３４（１９９７）；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８５（１０），１０１７−１０２５（１９９６）；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＥＰ０５７９４３５；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ，９ｔｈ，Ｓａｎｔｉａｇｏ ｄｅ Ｃｏｍｏｓｔｅｌａ，Ｓｐａｉｎ，Ｍａｙ ３１−Ｊｕｎｅ ３，１９９８（１９９９），２６１−２６４（Ｅｄｉｔｏｒ（ｓ）：Ｌａｂａｎｄｅｉｒａ，Ｊ．Ｊ．Ｔｏｒｒｅｓ；Ｖｉｌａ−Ｊａｔｏ，Ｊ．Ｌ．Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ，Ｎｅｔｈ）；Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９９），９（３），２３７−２４２；ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（１９９９），７３７（Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ），２４−４５；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８），１５（１１），１６９６−１７０１；Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９９８），２４（４），３６５−３７０；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９９８），１６３（１−２），１１５−１２１；Ｂｏｏｋ ｏｆ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，２１６ｔｈ ＡＣＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ａｕｇｕｓｔ ２３−２７（１９９８），ＣＥＬＬ−０１６，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，（１９９７），４４／１（９５−９９）；Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（１９９７）１４（１１），Ｓ２０３；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９６），３７（６），１１９９−１２０３；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（１９９６），２３ｒｄ，４５３−４５４；Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９９６），２２（５），４０１−４０５；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ，８ｔｈ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｍａｒ．３１−Ａｐｒ．２，（１９９６），３７３−３７６．（Ｅｄｉｔｏｒ（ｓ）：Ｓｚｅｊｔｌｉ，Ｊ．；Ｓｚｅｎｔｅ，Ｌ．Ｋｌｕｗｅｒ：Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ，Ｎｅｔｈ．）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９６），２（６），２７７−２７９；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（１９９６）４（ＳＵＰＰＬ．），Ｓ１４４；Ｔｈｉｒｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ，ＵＫ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １５−１７，１９９６；Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，（１９９６），５１（１），３９−４２；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９６），４（Ｓｕｐｐｌ．），Ｓ１４３；米国特許第５，４７２，９５４号、および、５，３２４，７１８号；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ），（Ｄｅｃ．２９，１９９５）１２６，７３−７８；Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ Ｐａｐｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，（０２ ＡＰＲ １９９５）２０９（１），３３−ＣＥＬＬ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（１９９４）２，２９７−３０１；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），（１９９４）１１（１０），Ｓ２２５；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ），（Ａｐｒ １１，１９９４）１０４，１８１−１８４；および、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９９４），１１０（２），１６９−７７（これらの全開示は、参照により本発明に包含させる）に開示されている。
その他の適切なポリマーは、医薬製剤の分野で一般的に使用されるよく知られた賦形剤であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編集者），マック・パブリッシング社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ），ペンシルベニア州イーストン，１９９０，２９１−２９４頁；Ａｌｆｒｅｄ Ｍａｒｔｉｎ，Ｊａｍｅｓ Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ａｒｔｈｕｒ Ｃｏｍｍａｒａｔａ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第３版（Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｎｇｅｒ，ペンシルベニア州フィラデルフィア，１９８３，５９２−６３８頁）；Ａ．Ｔ．Ｆｌｏｒｅｎｃｅ ａｎｄ Ｄ．Ａｌｔｗｏｏｄ，（Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２版，ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８８，２８１−３３４頁に記載されているものが挙げられる。本明細書において引用された参考文献の全開示は、参照により本発明に包含させる。さらにその他の適切なポリマーとしては、水溶性の天然ポリマー、水溶性の半合成ポリマー（例えば、水溶性のセルロース誘導体）、および、水溶性の合成ポリマーが挙げられる。天然ポリマーとしては、多糖類、例えばイヌリン、ペクチン、アルギン誘導体（例えば、アルギン酸ナトリウム）、および、寒天、ならびに、ポリペプチド、例えばカゼイン、および、ゼラチンが挙げられる。半合成ポリマーとしては、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、それらの混合エーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびその他の混合エーテル、例えばヒドロキシエチルエチルセルロース、および、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、および、カルボキシメチルセルロース、ならびにその塩、特にカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。合成ポリマーとしては、ポリオキシエチレン誘導体（ポリエチレングリコール）、および、ポリビニル誘導体（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、および、ポリスチレンスルホ
ン酸塩）、および、様々なアクリル酸のコポリマー（例えば、カルボマー）が挙げられる。ここで挙げられていない、水溶性、製薬上の許容性、および、薬理学的に不活性であることの基準を見たすその他の天然、半合成および合成ポリマーも同様に、本発明の範囲内であるとみなされる。
乳化剤は、エマルジョンの形成を促進する化合物を意味することとする。乳化剤は、コルチコステロイドを湿潤させ、それをより容易に溶解するようにするのに用いることができる。本明細書において使用するための乳化剤としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、または、ポリソルベート、例えば、これらに限定されないが、ポリエチレンソルビタンモノオレアート（ポリソルベート８０）、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）モノラウリン酸ソルビタン）、ポリソルベート６５（ポリオキシエチレン（２０）トリステアリン酸ソルビタン）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノ−オレイン酸塩、ポリオキシエチレン（２０）モノパルミチン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（２０）モノステアリン酸ソルビタン；レシチン；アルギン酸；アルギン酸ナトリウム；アルギン酸カリウム；アルギン酸アンモニウム；アルギン酸カルシウム；プロパン−１，２−ジオールアルギン酸塩；寒天；カラギーナン；ローカストビーンガム；グアールガム；トラガカント；アカシア；キサンタンガム；カラヤゴム；ペクチン；アミド化ペクチン；アンモニウムホスファチド；微結晶性セルロース；メチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；エチルメチルセルロース；カルボキシメチルセルロース；脂肪酸のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩；脂肪酸のモノおよびジグリセリド；脂肪酸のモノおよびジグリセリドの酢酸エステル；脂肪酸のモノおよびジグリセリドの乳酸エステル；脂肪酸のモノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；脂肪酸のモノおよびジグリセリドの酒石酸エステル；脂肪酸のモノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル酒石酸エステル；脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合型の酢酸および酒石酸エステル；脂肪酸のスクロースエステル；スクログリセリド；脂肪酸のポリグリセロールエステル；ヒマシ油の重縮合脂肪酸のポリグリセロールエステル；脂肪酸のプロパン−１，２−ジオールエステル；ナトリウムステアロイル−２−乳酸塩；カルシウムステアロイル−２−乳酸塩；ステアロイル酒石酸塩；モノステアリン酸ソルビタン；トリステアリン酸ソルビタン；モノラウリン酸ソルビタン；モノオレイン酸ソルビタン；モノパルミチン酸ソルビタン；キラヤ（ｑｕｉｌｌａｉａ）抽出物；ダイズ油の二量体化した脂肪酸のポリグリセロールエステル；酸化重合したダイズ油；および、ペクチン抽出物。
本明細書で用いられる用語「安定剤」は、物質の治療活性を減少させると予想される物理的、化学的または生化学的なプロセスに対して治療剤を安定化させるのに用いられる化合物を意味することとする。適切な安定剤としては、これらに限定されないが、例えば、アルブミン、シアリン酸、クレアチニン、グリシン、およびその他のアミノ酸、ナイアシンアミド、アセチルトリプトファンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｃｅｔｙｌｔｒｙｐｔｏｐｈｏｎａｔｅ）、酸化亜鉛、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、カプリル酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、および、その他の当業者によく知られたものが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「粘度調整剤」は、本発明の水性液体組成物の粘度を調節するのに用いることができる化合物、または、化合物の混合物を意味することとする。粘度調整剤は、粘度を増加または減少させることができる。適切な粘度調整剤としては、ＨＰＭＣ、ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、グリセリン、ＰＥＧ、および、当業者によく認識されているその他のものが挙げられる。いくつかの実施態様において、本組成物は、ＨＰＭＣを含まない。
本明細書で用いられる用語「張度調節物質」は、液体製剤の張度を調節するのに用いる
ことができる化合物または化合物群を意味することとする。適切な張度調節物質としては、グリセリン、ラクトース、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトール、トレハロース、ならびに当業者によく知られているその他のものが挙げられる。その他の張度調節物質としては、無機および有機の張度調節剤の両方が挙げられる。張度調節物質としては、これらに限定されないが、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、乳酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、アスコルビン酸、酒石酸ビスマスナトリウム、ホウ酸、塩化カルシウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸、デキストロース、ジエタノールアミン、ジメチルスルホキシド、エデト酸二ナトリウム、エデト酸塩三ナトリウム一水和物、フルオレセインナトリウム、フルクトース、ガラクトース、グリセリン、乳酸、ラクトース、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、酢酸カリウム、塩素酸カリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、硝酸カリウム、リン酸カリウム、硫酸カリウム、プロピレングリコール、硝酸銀、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、重リン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化ナトリウム、カコジル酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、乳酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソルビトール、スクロース、酒石酸、トリエタノールアミン、尿素、ウレタン、ウリジン、および、硫酸亜鉛が挙げられる。いくつかの実施態様において、液体製剤の張度は、気道中の組織の張度とほぼ同程度である。
浸透圧剤は、本コルチコステロイド組成物の送達の際の患者に対する総合的な快適性を強化するために本組成物中で用いることができる。浸透圧剤は、ＳＡＥ−ＣＤを含む溶液の張度を調節するために添加することができる。浸透圧質量モル濃度は、水中でのＳＡＥ−ＣＤ濃度に関連する。ＳＢＥ７−β−ＣＤ濃度が約１１〜１３質量／体積％より低い場合、この溶液は、血液に対して低張性または低浸透圧性であり、ＳＢＥ７−β−ＣＤ濃度が約１１〜１３質量／体積％を超える場合、ＳＢＥ７−β−ＣＤを含む溶液は、血液に対して高張性、または、高浸透圧性である。赤血球が低または高張性の溶液に晒されたら、それらは収縮するか、または、大きさが膨張する可能性があり、それにより溶血が生じる可能性がある。ＳＢＥ−ＣＤは、その他の誘導体化シクロデキストリンよりも溶血を誘導する傾向が低い。適切な浸透圧剤としては、鼻への送達に関して製薬的に承認されたあらゆる低分子量の水溶性の化学種が挙げられ、例えば塩化ナトリウム、ラクトース、および、グルコースである。本発明の製剤はまた、生物学的な塩、塩化カリウム、または、その他の電解質を含んでいてもよい。
本明細書で用いられる用語「消泡剤」は、液体製剤の表面上に形成される発泡を防ぐ、または、その量を減少させる化合物または化合物群を意味することとする。適切な消泡剤としては、ジメチコン、シメチコン、オクトキシノール、エタノール、ならびに当業者によく知られているその他のものが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「充填剤」は、凍結乾燥した製品の嵩を増す、および／または、凍結乾燥中に製剤の特性の制御を補助するのに用いられる化合物を意味することとする。このような化合物としては、これらに限定されないが、例えば、デキストラン、トレハロース、スクロース、ポリビニルピロリドン、ラクトース、イノシトール、ソルビトール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、アルブミン、ラクトビオン酸カルシウム、および、当業者によく知られているその他のものが挙げられる。
本発明の製剤に、溶解促進剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）または溶解エンハンサー（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ）を添加しても
よい。溶解促進剤は、水性液体キャリアー中に入れられた場合にコルチコステロイドの溶解性を高める化合物または化合物群である。その他の溶解促進剤が存在する場合、ＳＡＥ−ＣＤのコルチコステロイドに対する比率を変化させることができ、それによってコルチコステロイドを溶解させるのに必要なＳＡＥ−ＣＤの量を減少させることができる。適切な溶解促進剤としては、１種またはそれより多くのシクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、ＳＡＥ−ＣＤ、有機溶媒、洗浄剤、石鹸、界面活性剤、および、特定の物質の溶解性を高めるために非経口製剤で一般的に使用されるその他の有機化合物が挙げられる。典型的な溶解エンハンサーは、米国特許第６，４５１，３３９号に開示されている；しかしながら、医薬産業で用いられるその他の界面活性剤も本発明の製剤で用いることができる。いくつかの適切なシクロデキストリンとしては、非誘導体化シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体、例えば、ＳＡＥ−ＣＤ、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体、ヒドロキシアルキルエーテルシクロデキストリンおよび誘導体、アルキルエーテルシクロデキストリンおよび誘導体、硫酸化シクロデキストリンおよび誘導体、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ＨＰ−β−ＣＤ、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、スクシニルシクロデキストリンおよび誘導体、および、製薬用途に適したその他のシクロデキストリンが挙げられる。ＳＡＥ−ＣＤシクロデキストリンが、特に有利である。
適切な界面活性剤としては、その他の化合物のなかでも、リン脂質、例えば、ホスホコリン、または、ホスファチジルコリン（これは、リン酸基がさらにコリンでエステル化されたものである）、さらなるホスファチジルエタノールアミン類、ホスファチジルイノシトール、レシチンが挙げられる。溶解促進剤として役立つ可能性があるその他のイオン性界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムセチルステアリル硫酸塩、ナトリウム（または、カルシウムもしくはカリウム）ドキュセート、媒体、および、長鎖脂肪酸である。
ＳＡＥ−ＣＤは、味が悪い分子と錯化することによって味マスキング剤として役立つ可能性がある。例えばＳＡＥ−ＣＤは、本発明の組成物中で、苦い、または、酸っぱい味の活性物質と錯化することができ、それにより錯化されていない活性物質と比較して物質の苦味または酸っぱさを減少させることができる。従って、「改善された味」または「味マスキング」は、組成物または活性物質の苦味または酸っぱさの減少を意味するものとする。活性物質は、天然の苦味または酸っぱさの点で異なる可能性がある。例えばオロパタジンは、アゼラスチンと比較して低い苦味を有することがわかっている。本発明は、ＳＡＥ−ＣＤを、その他の活性物質と比較して少ない苦味または少ない酸っぱさを有する活性物質と錯化させた、味をマスクした実施態様を含む。
いくつかの実施態様において、本発明の方法、システム、装置および組成物は、治療剤単独と比較して、または、現存の製剤における、治療剤の改善された味に関連する。いくつかの実施態様において、このような改善された味は、抗ヒスタミン剤の投与に関連する。いくつかの実施態様において、改善された味は、アゼラスチンの投与に関連する。薬物の味をマスキングした際のＳＡＥ−ＣＤの有効性は、例えば、ＳＢＥ−β−ＣＤ、および、アゼラスチンを含む組成物での電子舌を用いた研究を行うのに用いられる手順を詳述した実施例３１に従って決定することができる。
必要に応じて、本組成物は、水以外に水性液体キャリアーをさらに含む。本製剤で用いることができる適切な有機溶媒としては、例えば、エタノール、グリセリン、ポリ（エチレングリコール）、プロピレングリコール、ポロキサマー、それらの水性の形態、当業者によく知られているその他のもの、および、それらの組み合わせが挙げられる。
当然のことながら、医薬製剤分野で用いられる化合物は、一般的に、様々な機能または
目的を果たす。従って、本明細書において挙げられた化合物が、１回しか記載されていないか、または、本明細書において１種より多くの用語を定義するのに用いられる場合、その目的または機能は、単にそこで挙げられた目的または機能を限定するものと解釈されるべきではない。
貯蔵の前に組成物を不活性ガスでパージして、製剤に含まれる実質的に全ての酸素を除去してもよい。一般的に、本発明の製剤または組成物は、目的とする用途にもよるが、少なくとも６ヶ月の貯蔵寿命を有する。
ＳＡＥ−ＣＤを含む製剤は、必要な場合、透明な水溶液として製造することができ、このような透明な水溶液は、０．４５μｍまたはそれ未満の孔サイズを有するフィルターを通過させてろ過滅菌することができ、さらに、様々な貯蔵条件下で安定であり、保存される。従って本発明は、本発明の溶液を含むろ過滅菌した液体製剤、および、フィルターを通したろ過滅菌による本発明の溶液の滅菌方法を提供する。ろ過滅菌は、可溶化したコルチコステロイドの実質的な質量損失を起こすことなく行うことができる（これは、質量損失が５％未満であることを意味する）。
本製剤は、５℃またはそれより高い温度、２５℃またはそれより高い温度、３５℃またはそれより高い温度、４５℃またはそれより高い温度、または、５０℃またはそれより高い温度で製造することができる。液体製剤の製造方法の具体的な実施態様としては、以下のような実施態様が挙げられる：１）本方法に、０．１ミクロンまたはそれより大きい孔サイズを有するろ過基材を通過させて製剤をろ過滅菌することがさらに含まれる実施態様；２）液体製剤が、放射線照射またはオートクレーブ処理によって滅菌された実施態様；および／または、３）貯蔵前に、ネブライゼーション溶液を窒素またはアルゴンまたはその他の不活性な製薬上許容できるガスでパージして、溶液に溶解している、および／または、溶液と表面で接触している酸素の相当部分が除去されるようにした実施態様。
本発明の製剤中に含まれる活性物質は、その製薬上許容できる塩として存在していてもよい。本明細書で用いられる「製薬上許容できる塩」は、活性物質が、必要に応じて活性物質と酸または塩基と反応させてイオン結合対が形成されるように改変されている、開示された化合物の誘導体を意味する。製薬上許容できる塩の例としては、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の一般的な非毒性の塩または第四アンモニウム塩が挙げられる。適切な非毒性の塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、ならびに当業者によく知られているその他のものような無機酸から誘導された塩が挙げられる。上記塩は、アミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、および、当業者によく知られているその他のものような有機酸から製造される。本発明の製薬上許容できる塩は、塩基性または酸性成分を含む親の活性物質から従来の化学的な方法によって合成することができる。その他の適切な塩の一覧は、ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，マック・パブリッシング社，ペンシルベニア州イーストン，２００５に記載されている（これらの関連する開示は、参照により本発明に包含させる）。
本明細書において、成句「製薬上許容できる」は、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性応答もしくはその他の問題、または合併症を起こすことなく、適度なベネフィット・リスク比に相応する、確実な医療的判断の範囲内に含まれる化合物、材料、組成物および／または投薬形態を意味するものと
して用いられる。
本明細書で用いられる用語「患者」または「被検者」は、ヒトおよびヒト以外の動物、例えば哺乳動物、例えば、ネコ、イヌ、マウス、モルモット、ウマ、ウシ、および、ヒツジを意味するものとして解釈される。
季節性アレルギー性鼻炎（ＳＡＲ）／結膜炎（ＳＡＲＣ）を治療するための、本発明に係る鼻用の水性液体組成物の有用性および治療効果は、実施例３３に従って行われた臨床試験で実証された。
目標またはピークの治療効果に達するまでの時間は、被検者において活性物質に関する目標またはピークの治療効果がそれぞれ達成されるのにかかる、用量の投与後の期間である。目標の、または、望ましい治療効果の開始は、被検者において組成物の投与後に最初に目標の、または、望ましい治療効果の開始が観察された時点である。
いくつかの実施態様において、本発明の組成物、方法およびシステムは、同じ単位用量のコルチコステロイドを含み、実質的に同じ条件下で投与され、ただしＳＡＥ−ＣＤを含まない水性懸濁液ベースの製剤よりも速く、且つ、より大きい程度で非鼻症状を緩和する。いくつかの実施態様において、本組成物およびシステムは、水性懸濁液ベースの製剤よりも迅速な鼻症状の緩和を提供する。本発明の組成物およびシステムはまた、水性懸濁液ベースの製剤と比較して、簡易化された製造、改善された投与された用量の均一性、および、改善された味マスキングおよび悪臭マスキングも提供する。いくつかの実施態様において、本発明の組成物、方法およびシステムは、ＳＡＥ−ＣＤを含まない水性懸濁液ベースの組成物、方法またはシステムと比較して、目標とする、または、望ましい治療効果の強化された、および／または、より迅速な開始、および／または、目標とする、望ましい、または、ピークの治療効果に達するまでの時間がより迅速であること、を提供する。
組成物の投与後に、治療効果が観察されると予想される。目標とする、または、望ましい治療効果の開始は、被検者において組成物の投与後に最初に目標とする、または、望ましい治療効果の開始が観察された時点である。いくつかの実施態様において、目標とする、または、望ましい治療効果の開始は、一般的に、本組成物の鼻または眼への投与後に、０．１分〜１２０分、１分〜９０分、１分〜６０分、１分〜３０分、１分〜２０分、１分〜１５分、または、１分〜１０分以内に起こる。
いくつかの実施態様において、目標とする、または、ピークの治療効果に達するまでの時間は、投与後の数分から数時間の範囲で起こる可能性がある。いくつかの実施態様において、このような時間は、本組成物の鼻または眼への投与後の、８〜１０時間、１〜２日、または、１〜２週間の範囲で起こる可能性があり、ここで前記投与は、本明細書において詳述された投与計画に従って行われる。
いくつかの実施態様において、本発明の方法、システム、装置および組成物は、溶液中に、鼻症状、非鼻症状および眼症状を治療するのに有用な、コルチコステロイドおよびアゼラスチンと、ＳＡＥ−ＣＤとの組み合わせを含む。いくつかの実施態様において、上記症状は、被検者が空気中に浮遊するアレルゲンに晒されることによって生じるアレルギー性の症状である。
リノコート・アクア（ＲＡ）およびアステリン（ＡＳＴ）の連続投与と比較して、ブデソニド、塩酸アゼラスチン、カプチソールおよび緩衝液を含む鼻用組成物の治療効果を実証するために、実施例３４に従って臨床研究を行った。
いくつかの実施態様において、本発明のコルチコステロイド、ＳＡＥ−ＣＤ、および、抗ヒスタミン剤を含む鼻用組成物、システムおよび方法は、ａ）同じ単位用量のコルチコステロイドを含む水性懸濁液組成物；および、ｂ）同じ単位用量の抗ヒスタミン剤を含む水性組成物の、別々の、および、連続的な経鼻投与によって提供される治療効果に近い、または、それよりも強化された治療効果（臨床上の利点）を提供する。いくつかの実施態様において、治療効果は、鼻の、鼻以外および眼のアレルギー性の症状の緩和である。いくつかの実施態様において、本発明の鼻用組成物、システムおよび方法は、アレルギー性疾患、例えばＳＡＲおよび／またはＳＡＲＣに罹った被検者におけるクオリティ・オブ・ライフの改善を提供する。
本発明の組成物、方法およびシステムは、懸濁液ベースのコルチコステロイドの水性製剤と比較して強化された治療効果を提供することができる。強化された治療効果は、以下であり得る：１）強化された、または、より優れた非鼻症状（特に眼症状）の緩和；２）治療効果のより迅速な開始；３）より迅速な、ピークの、または目標とする治療効果までの時間；４）より迅速な鼻症状の緩和；５）強化された、または、より優れた鼻症状の緩和；６）より迅速な非鼻症状の緩和；７）強化されたクオリティ・オブ・ライフ、特に感情の状態または実際の問題；および／または、８）例えば鼻出血、乾燥、または、赤くなることなどのコルチコステロイド関連の副作用の減少。
いくつかの実施態様において、本発明のコルチコステロイド溶液は、同じ単位用量の、および、実質的に類似の条件下でのコルチコステロイド懸濁液と比較して、例えばアレルギー性の症状または障害のような症状または障害のより迅速な緩和を提供する。いくつかの実施態様において、本発明のコルチコステロイド溶液は、同じ単位用量の、および、実質的に類似の条件下でのコルチコステロイド懸濁液と比較して、約２５％、約３５％、約４５％、約５０％、約６０％、または、約７５％より迅速な、緩和の速度を提供する。いくつかの実施態様において、本発明のコルチコステロイド溶液は、同じ単位用量で、および、実質的に類似の条件下で、コルチコステロイド懸濁液よりも、約１．２倍大きい、約１．５倍大きい、約２倍大きい、約２．５倍大きい、約３倍大きい、約４倍大きい、または、約５倍大きい緩和の速度を提供する。
ブデソニドの抗炎症性の治療効果またはその他の臨床上の利点を提供する能力を比較するために、ウサギを用いたインビボでの研究を実施例４１に従って行った。
いくつかの実施態様において、本発明のコルチコステロイド溶液方法、システム、装置および組成物は、眼症状を治療するために、眼に投与される。いくつかの実施態様において、本発明のコルチコステロイド溶液は、眼に投与される場合、鼻症状を治療するために投与される。
いくつかの実施態様において、本発明のコルチコステロイド溶液は、眼および鼻症状の治療において、その他のコルチコステロイド溶液または懸濁液が同じ単位用量で眼に投与される場合と比較してより迅速な緩和を提供する。いくつかの実施態様において、眼症状は、炎症である。いくつかの実施態様において、本発明のコルチコステロイド溶液は、眼に投与される場合、その他のコルチコステロイド溶液または懸濁液と比較してより迅速な眼の炎症の減少を可能にする。いくつかの実施態様において、本発明のコルチコステロイド溶液は、同じ単位用量で眼に投与されたその他のコルチコステロイド溶液または懸濁液と比較して、被検者の見てわかるアナログスケール（ＴＯＳＳ−ＶＡＳ）を用いた総合眼症状スコア（Ｔｏｔａｌ Ｏｃｕｌａｒ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｃｏｒｅ）（ＴＯＳＳ）、または、制御されたブタクサ花粉に晒されたアレルギー性結膜炎を有する被検者のＥＥＣモデルを用いた５地点のスケール（０〜４）に基づいて、より迅速な全体的な眼症状の緩和を提供する。いくつかの実施態様において、本発明のコルチコステロイド溶液は、同じ単位用量で眼に投与されたその他のコルチコステロイド溶液または懸濁液と比較してより
大きいＴＮＳＳの緩和を提供する。いくつかの実施態様において、本発明のコルチコステロイド溶液は、アレルギー性鼻炎の治療において、同じ単位用量で眼に投与されたその他のコルチコステロイド溶液または懸濁液と比較してより迅速な作用の開始を提供する。いくつかの実施態様において、本発明のコルチコステロイド溶液は、より高い単位用量で眼に投与されたその他のコルチコステロイド溶液または懸濁液によって提供される用量と等しい、またはそれより大きい治療効果を惹起する、コルチコステロイドの用量を減少を提供する。いくつかの実施態様において、本発明のコルチコステロイド溶液は、眼に投与されたその他のコルチコステロイド溶液または懸濁液によって提供される単位用量と比較して、別々の単位用量間での用量の均一性の改善を提供する。いくつかの実施態様において、本発明のコルチコステロイド溶液は、眼に投与するためのその他のコルチコステロイド溶液または懸濁液よりも容易に製造される。いくつかの実施態様において、眼に投与するためのコルチコステロイド溶液は、１種またはそれより多くの追加の治療剤、例えば抗ヒスタミン剤を含む。いくつかの実施態様において、コルチコステロイド溶液は、アゼラスチンをさらに含む。
本発明の液体組成物の性能を懸濁液ベースの組成物の性能と比較する際、２種の組成物の投与は、同じ投与装置、同じ単位用量または総用量、実質的に同じ投与計画および／または実質的に同じ投与手順を用いて行われると予想される。
本明細書において説明された様々な実施態様または選択肢はいずれも、ありとあらゆるバリエーションで組み合わせることができる。以下の実施例は網羅的なものとみなすべきではなく、本発明で考慮される多くの実施態様のうちのほんの数例を単に説明しただけである。
実施例１
本発明に係る典型的な製剤を以下の一般的な方法に従って作製した。
方法Ａ
シクロデキストリンを水（または緩衝液）に溶解させて、既知の濃度のシクロデキストリンを含む溶液を形成した。この溶液を、混合しながら、任意に加熱しながら、固体、懸濁液、ゲル、液体、ペースト、粉末またはその他の形態の活性物質と混合して、溶液を形成した。
方法Ｂ
既知の量の実質的に乾燥したシクロデキストリンを、既知の量の実質的に乾燥した活性物質と混合した。この混合物に、混合しながら、任意に加熱しながら、および、任意に１種またはそれより多くのその他の賦形剤の存在下で液体を添加して、懸濁液、ゲル、溶液、シロップまたはペーストを形成し、溶液を形成した。
方法Ｃ
既知の量の実質的に乾燥したシクロデキストリンを、混合しながら、任意に加熱しながら、および、任意に１種またはそれより多くのその他の賦形剤の存在下で、既知の量の活性物質を含む懸濁液、ゲル、溶液、シロップまたはペーストに添加し、溶液を形成した。
この実施例の方法は、溶解およびそれに続くコルチコステロイドの包接錯化を容易にするために、組成物中に浸潤剤を含ませることによって改変することができる。界面活性剤、石鹸、洗浄剤または乳化剤を、浸潤剤として用いることができる。
方法Ｄ
既知の濃度または量のＳＡＥ−ＣＤ、水性液体キャリアー、および、任意に１種または
それより多くのその他の賦形剤を含む溶液に、本明細書において決定されているように、コルチコステロイドの飽和溶解の時点で、ＳＡＥ−ＣＤの存在下で、ＳＡＥ−ＣＤのコルチコステロイドに対するモル比に基づき過量のモル濃度のコルチコステロイドを添加した。例えば、コルチコステロイドは、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、またはそれより多い過量のモル濃度で添加されると予想される。これらの成分を平衡になるまで混合した（その時点で１時間にわたりブデソニド濃度にわずかな変化が起こる）。続いて、過量のコルチコステロイドを除去して、本発明の標的溶液を残す。
ブデソニドは、固体または水性液体キャリアー中の懸濁液のいずれかとしてＳＡＥ−ＣＤを含む溶液に添加され、ここで液体キャリアーは、水、緩衝液、水性アルコール、水性有機溶媒、またはそれらの組み合わせであり得る。アルコールおよび有機溶媒は製薬上許容できるグレードを有するものであり、例えば、エタノール、プロピレングリコール、および、本明細書において説明されているようなその他のものである。
方法Ｅ
ＳＡＥ−ＣＤおよびコルチコステロイドを粉砕し、混合物を形成した。続いてこの混合物に水性液体キャリアーを添加して、本発明の標的溶液を形成した。
粉砕は、乾燥状態で行ってもよいし、または、水分、水、緩衝液、アルコール、界面活性剤、有機溶媒、グリセリン、ポリ（エチレングリコール）、ポロキサマー、またはそれらの組み合わせの存在下で行ってもよい。
方法Ｆ
本明細書に記載の方法のいずれかを、加熱しながら、例えば少なくとも４０℃の温度で行った。
方法Ｇ
本明細書に記載の方法のいずれかは、冷却しながら行われ、例えば２０℃未満、または、１０℃未満、または、５℃未満の温度で行われる。
方法Ｈ
本明細書に記載の方法のいずれかは、高剪断混合しながら行われ、例えば、超音波発生装置、細いシリンジ（ｎａｒｒｏｗ ｇａｕｇｅ ｓｙｒｉｎｇｅ）、ミキサー／ホモジナイザー（キネマティカ（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ，欧州）製のポリトロン（ＰＯＬＹＴＲＯＮ）；フルコ（ＦＬＵＫＯ），上海，中国；ＧＥＡニロ社（ＧＥＡ Ｎｉｒｏ，Ｉｎｃ．，コロンビア，メリーランド州）製のウルティマグラール（ＵＬＴＩＭＡＧＲＡＬ））、ローター−ステーターミキサー、または、のこ歯状のミキサーを用いて行われる。
方法Ｉ
本明細書に記載の方法のいずれかを減圧下で行った。
方法Ｊ
コルチコステロイド水溶液は、濃縮したコルチコステロイド溶液を水、緩衝液またはその他の水性液体キャリアーで希釈することによって製造することができる。
実施例２
ＳＢＥ７−β−ＣＤおよびブデソニドを含むネブライズされた溶液のＭＭＤを以下のようにして決定した。
３種の異なるシクロデキストリンのプラセボ溶液を異なる濃度で製造した。この溶液２ｍＬを、パリ・プロネブ・ウルトラ・コンプレッサーからの空気と共に供給されたパリＬ
Ｃプラスネブライザーのカップに添加した。マルバーンのマスターサイザーＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓ）レーザー光散乱装置を用いて、放出された液滴の粒度を決定した。
実施例３
ＳＡＥ−ＣＤを含む水溶液中のコルチコステロイドの含有量を、貯蔵中の液体から定期的に採取されたアリコートのＨＰＬＣクロマトグラフィーによって決定した。
ｐＨ４、５、６、７または８におけるクエン酸塩−リン酸塩（マルバーン）緩衝溶液を、様々な分量の０．０１Ｍクエン酸を０．０２ＭのＮａ2ＨＰＯ4と混合することによって製造した。これらのストック溶液は、５質量／質量％カプチソールを含む。約２５０μｇ／ｍＬのブデソニドを、各緩衝溶液に溶解させた。上記溶液のアリコートを４０℃、５０℃および６０℃で保存した。コントロールサンプルを５℃で保存した（ただしここでは報告しない）。最初に、および、１、２および３ヶ月貯蔵した後に、サンプルのＨＰＬＣ解析を行った。
ＨＰＬＣ条件は以下の通りである：
Figure 2017149765
実施例４
ＳＡＥ−ＣＤを含む水溶液の粘度をコーンおよびプレート型の粘度計を用いて測定した。
ブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）のプログラム可能な（Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ）ＤＶ−ＩＩＩ＋流量計、ＣＰＥ−４０コーン、および、ＣＰＥ４０Ｙプレート（ブルックフィールド・エンジニアリング・ラボラトリーズ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ），ミドルボロー，マサチューセッツ州）を用いて、０．５ｍＬサンプルで１、２、３、５および１０ｒｐｍでの測定を行った。各測定の前にサンプルを約５回回転させた。それにより、サンプルの正確なレオロジーの特徴付けがなされる。全てのサンプルの温度を、電子制御されたサーモスタット循環水槽（モデル８００１、フィッシャー・サイエンティフィック（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ），ピッツバーグ，ペンシルベニア州）から水とともに供給された二重壁を有する粘度計コーンを用いて２５＋／−１℃に平衡化した。５および５０センチポイズを用いて、シリコンオイル較正標準を用いて粘度計を較正した。ずり減粘の挙動（ずり速度が増加するにつれて粘度が減少すること）を発生させるために５またはそれより多い回転速度で粘度測定を行った。より高い回転速度では、ずり速度の増加が生じた。
実施例５
ＳＡＥ−ＣＤ濃度の関数としてのネブライザーのアウトプット速度を以下の一般的な方
法に従って測定した。
パリＬＣプラスネブライザーを用いて、４３％、２１．５％、１０．７５％、および、５．１５質量／質量％のＳＢＥ７−β−ＣＤを含む溶液に関して、パリ・プロネブ・ウルトラ空気圧縮機（最小のネブライザー体積＝２ｍＬ、最大のネブライザー体積＝８ｍＬ）を用いてネブライザーのアウトプットを試験した。放出されたサンプルのパーセンテージを質量測定により推測した。ネブライゼーションが完了する前後でネブライザーのカップを量った。ネブライゼーション時間は、ネブライザーの稼働が始まり第一の噴出し時間までの持続時間と定義した。ネブライザーのアウトプット速度を、放出されたパーセンテージ（％）をネブライゼーション時間で割ることによって計算した。
実施例６：ブデソニドを含む溶液の製造
３ｍＭクエン酸塩緩衝液、および、８２ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝溶液（ｐＨ４．４５）を製造した。約１２．５グラムのカプチソールを、２５０ｍＬのメスフラスコに入れた。約６２．５ｍｇのブデソニドを、同じフラスコに入れた。３ｍＭクエン酸塩緩衝液／８２ｍＭのＮａＣｌ溶液を用いてフラスコの体積を調整した。フラスコをボルテクサーで１０分間、十分混合し、１０分間超音波破砕した。磁気撹拌器を用いて週末中ずっとフラスコを撹拌した。約６２時間後に撹拌を止め、フラスコをボルテックスで再度混合し、各１０分間再度超音波破砕した。この溶液を、０．２２μｍのデュラポア・ミレックス（Ｄｕｒａｐｏｒｅ Ｍｉｌｌｅｘ）−ＧＶミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）シリンジフィルターユニットを通過させてろ過した。最初の数滴を捨て、その後、テフロン（登録商標）（Ｔｅｆｌｏｎ）で内部が覆われたねじ蓋を有する褐色ガラスのジャーに残りの溶液をろ過して入れた。サンプル濃度は約２３７μｇ／ｍＬであった。
実施例７：ブデソニドを含む溶液の製造
約５グラムのカプチソールを、１００ｍＬのメスフラスコに入れた。約２６．３ｍｇのブデソニドを、同じフラスコに入れた。３ｍＭクエン酸塩緩衝液／８２ｍＭのＮａＣｌ溶液を用いてフラスコの体積を調整した。この混合物をボルテクサーで１０分間、十分混合し、１０分間超音波破砕した。この混合物を磁気撹拌器を用いて一晩撹拌した。約１６時間後に撹拌を止め、フラスコをボルテックスで再度混合し、各１０分間再度超音波破砕した。この溶液を、０．２２μｍのデュラポア・ミレックス−ＧＶミリポア・シリンジフィルターユニットを通過させてろ過した。最初の５滴を捨て、その後、テフロンで内部が覆われたねじ蓋を有する褐色ガラスのジャーに残りの溶液をろ過して入れた。サンプルに、ブデソニドが２３３μｇ／ｍＬで含まれることが解析された。
実施例８：ブデソニドを含む溶液の製造
１２．５ｇのカプチソール、６２．５ｍｇのブデソニド、および、約２５０ｍＬの緩衝液を用いたことを除いて、実施例７の手順に従った。十分なＥＤＴＡ二ナトリウムを添加して、約０．０１のＥＤＴＡ濃度、または、０．０５質量／体積％のＥＤＴＡ濃度を有する溶液を製造した。
実施例９：パルミコート・レスパルス懸濁液から製造されたＳＡＥ−ＣＤおよびブデソニドを含む溶液の製造
方法Ａ
パルミコート・レスパルス（名目上は２ｍＬの懸濁液）の１個またはそれより多くの容器の中に、レスパルス１ｍＬごとに約５０ｍｇ（含水量に応じて修正）のカプチソールを添加し、数分間十分に混合または振盪した。約３０分〜数時間そのままにした後に、この溶液をインビトロでの特徴付け用として用いた。またパルミコート・レスパルス（懸濁液）は、ラベルによれば、ブデソニドおよび水に加えて以下の不活性成分：クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、および、ポリソルベート８０
も含む。
方法Ｂ
２ドラムのコハク色のバイアルに、約２００ｍｇの量のカプチソールを量って入れた（含水量に応じて修正した）。変形可能なプラスチック容器を可能な限り最後の一滴まで穏やかに圧搾することによって、２つのパルミコート・レスパルスの容器（０．５ｍｇ／２ｍＬ，ロット番号３０８０１６Ｆｅｂ０５）の中身を量を量ったカプチソールを含む各バイアルに空けた。このレスパルスを前もって渦巻状にかき混ぜて、ブデソニド粒子を再懸濁させた。バイアルのねじ蓋を閉め、力強くボルテックスで混合し、続いてホイルでラップした。この材料は、使用まで冷却して維持することができる。
これらの方法のいずれかに従って製造された液体組成物は、あらゆる既知の投与装置で用いることができる。懸濁液を液体に変換することによって、ブデソニド（コルチコステロイド）の送達の改善が観察されている。
実施例１０
本発明に係るその他の溶液は、以下で詳述したように製造することができる。
Figure 2017149765
・濃縮物ＡをｐＨ４．５の塩を含むクエン酸塩緩衝液（４ｍＭ，１０９ｍＭ塩化ナトリウムを含む）で１：４の比率に希釈して、無水ベースで５質量／体積％カプチソールを含ませた。希釈した濃縮物を０．２２μｍのミリポアのデュラポア・ミレックス−ＧＶシリンジフィルターユニットを通過させてろ過した。ＨＰＬＣでろ過した溶液を分析し、続いて必要に応じて補足のブデソニドを添加し、約２５０μｇ／ｍＬ（±＜５％）の最終濃度を有する溶液を得た。
・濃縮物ＢをｐＨ４．５の塩を含むクエン酸塩緩衝液（４ｍＭ，１０９ｍＭ塩化ナトリウムを含む）で１：４の比率に希釈して、無水ベースで５質量／体積％カプチソールを含ませた。希釈した濃縮物を０．２２μｍのミリポアのデュラポア・ミレックス−ＧＶシリンジフィルターユニットを通過させてろ過した。ＨＰＬＣでろ過した溶液を分析し、続いて必要に応じてｐＨ４．５の塩を含むクエン酸塩緩衝液（３ｍＭ，５質量／体積％カプチソールを含む８２ｍＭ塩化ナトリウムを含む）でさらに希釈し、約２５０μｇ／ｍＬ（±＜５％）の濃度を有する最終的な溶液を得た。この技術では、溶液を飽和させるのに過量の固形ブデソニドを利用した。
実施例１１
溶液の透明度を、目視検査で、または、機器を用いて決定した。透明な溶液は、少なくとも肉眼での目視検査で透明であった。
実施例１２
以下の方法を用いて、ネブライザーから放出されるネブライゼーション用組成物の性能を決定した。
各実験を開始する前に、２ｍＬの試験ＣＤ溶液またはパルミコート懸濁液を、容量式ピペットで正確に清潔なネブライザーカップに入れた。試験用ネブライザーを組み立て、製造元の説明書に従って試験用溶液または懸濁液を充填した。マウスピースの末端を、マルバーンのマスターサイザーのプラットフォームからネブライザーのマウスピースのチップの中心点まで約１８ｃｍの高さになるように置いた。サイズ調整の後にエアロゾルを掃気するために、真空源をマウスピースとは逆の約６ｃｍ離れた位置に。マウスピースと検出器との距離は、約８ｃｍであった。マウスピースの中心をレーザー光線と同じレベルにした（または、必要に応じて、各ネブライザーそれぞれの設計に応じて調節した）。ネブライザーが稼働したら放出された雲状物の中心部にレーザーを通過させた。１５秒間でネブライゼーションの測定を手動で開始した。光線のオブスキュレーションが１０％に達したらデータ回収を開始させ、１５，０００回の走査（３０秒間）を平均した。「標準的な湿式」モデルを用いて、検出器のリングにおける散乱光強度データをモデル化した。ビームステアリングを防ぐために、測定中の相対湿度が低いという理由でチャンネル１および２を取りやめた。液滴の体積球相当径が１０、５０（体積中央値）と定義され、篩下の累積体積が９０％と決定された。（Ｄｖ１０は、材料の体積の１０％がそれより小さいサイズで存在するサイズであり、Ｄｖ５０は、材料の体積の５０％がそれより小さいサイズで存在するサイズであり、および、Ｄｖ９０は、材料の体積の９０％がそれより小さいサイズで存在するサイズである。
上記の手順は、わずかに改変してマルバーンのスプレーテック（ＳＰＲＡＹＴＥＣ）で実施して、ネブライザーにより放出される液滴の粒度を決定することができる。
実施例１３
２種の異なるｐＨ（４および６）でＳＢＥ７−β−ＣＤを含む、および、含まないブデソニド溶液を製造し、２種の異なる温度（６０℃および８０℃）で保存した。各ｐＨ値のクエン酸塩緩衝液（５０ｍＭ）を、様々な量の５０ｍＭクエン酸、および、５０ｍＭクエン酸ナトリウム（三塩基、二水和物）溶液を混合することによって製造した。十分正確な測定をするためのＳＢＥ７−β−ＣＤを含まない緩衝液中のブデソニド濃度を達成するために、まずブデソニドを１００％エチルアルコールに溶解させた。続いてエタノール／ブデソニド溶液のアリコートを撹拌しながら各緩衝溶液に一滴ずつ添加した。理論上のブデソニド濃度は、１００μｇ／ｍＬであった（各緩衝液中の最終的なエタノール含量は５％）。ブデソニドを含む全ての溶液の製造および手法は、暗くした部屋中の赤色光下で行われた。溶液を２４時間振盪した後、両方の緩衝溶液をミリポアのミレックス−ＧＶ０．２２μｍシリンジフィルターを通過させてろ過し、溶液から沈殿した全ての固体（有意な量は観察されなかった）を除去した。最終的なブデソニド濃度は、約５０μｇ／ｍＬであった。ｐＨ４および６の両方の溶液を２つに分け、そのうち一方に固形ＳＢＥ７−β−ＣＤを添加し、各ｐＨにおける１質量／体積％ＳＢＥ７−β−ＣＤを含む、および、含まない溶液を作製した。各溶液をそれぞれコハク色のバイアルに入れてアリコートにした。次にこれらを６０℃および８０℃のオーブン中に入れた。オーブンからサンプルバイアルを取り出し、０、９６、１６４および２８８時間でＨＰＬＣで解析した。以下にＨＰＬＣ分析条件を要約する。
クロマトグラフィー条件
（Ｈｏｕ，Ｓ．，Ｈｉｎｄｌｅ，Ｍ．，ａｎｄ Ｂｙｒｏｎ，Ｐ．Ｒ．Ａ． Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ−Ｉｎｄｉｃａｔｉｎｇ ＨＰＬＣ Ａｓｓａｙ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ，２００１；２４：３７１−３８０に記載の条件を適応させた）
Figure 2017149765
実施例１４：ＳＡＥ−ＣＤ（１０質量％）、ブデソニド（５００μｇ／ｍＬ）および塩酸アゼラスチン（０．２質量％）を含む溶液の製造
カプチソール（２．３７ｇ）をコハク色のバイアルに量って入れた。塩酸アゼラスチン（４３．８ｍｇ）を同じバイアルに量って入れた。パルミコート・ネブアンプ（ＮＥＢＵＡＭＰ）（１０）を１分間力強く混合した。各ＮＥＢＵＡＭＰの内容物を、カプチソールおよびアゼラスチンを含むコハク色のバイアルに分配し、ボルテックスで混合し、振盪し、超音波破砕し、ローラーミキサーで一晩混合し、平衡化した。得られた溶液は透明であった。
実施例１５
実施例１４に記載の組成物の温度安定性を以下のようにして決定した。
実施例１４の溶液をバイアルに分配し、グループ分けし、２５℃、４０℃または６０℃で保存した。コントロールサンプルを５℃で保存した。サンプルを１０日間保存し、０、３および１０日における解析のために２つのバイアルを取り出した。分析サンプルを各バイアルから１つのアリコートを採取することによって製造し、これらを２００μＬを８００μＬの移動相（以下を参照）で希釈し、欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）の「塩酸アゼラスチン」に関する研究論文１６３３Ｅ（０１／２００５に校正されたバージョン５．０）に従ってＨＰＬＣでサンプルを分析した。
実施例１６
ＳＡＥ−ＣＤ、アゼラスチンおよび緩衝液を含む水性液体組成物のｐＨおよび温度安定性を以下のようにして決定した。
カプチソールを含む（１．７５質量％）、および、含まない、塩酸アゼラスチン（０．５ｍｇ／ｍＬ）を含む水溶液を製造した。クエン酸塩ストック溶液（クエン酸ナトリウム（３ｍＭ）、および、クエン酸溶液（３ｍＭ）；それぞれ５００ｍＬ）を製造した。これらのクエン酸塩溶液を合わせ、滴定し、ｐＨ４、５または６を有するストック緩衝液（少なくともそれぞれ１５０ｍＬ）を製造した。塩酸アゼラスチンのストック水溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を製造した。カプチソール、アゼラスチンおよび緩衝液を含む分析溶液を、ストック緩衝液（それぞれのｐＨにおいて７５ｍＬの最終容量になるまで適量を用いた）中でカプチソール（１．４ｇ）およびアゼラスチンのストック溶液（７．５ｍＬ）を混合することによって製造した。アゼラスチンおよび緩衝液を含む分析溶液を、アゼラスチンのストック溶液（７．５ｍＬ）、および、ストック緩衝液（６７．５ｍＬ、または、７５ｍＬの最終容量になるまで適量を用いた）を混合することによって製造した。以下のようにして６種の分析溶液を製造した：１）ｐＨ４−アゼラスチンのみ；２）ｐＨ４−アゼラスチン＋カプチソール；３）ｐＨ５−アゼラスチンのみ；４）ｐＨ５−アゼラスチン＋カプチソール；５）ｐＨ６−アゼラスチンのみ；６）ｐＨ６−アゼラスチン＋カプチソール。各分析溶液の一部を２５℃、４０℃および６０℃で１６週間保存した。０、１、２、４、８、１２および１６週間に分析溶液のアリコートを採取した。これらのアリコートを本明細書において説明されているようにしてＨＰＬＣで分析した。基準点を提供するための各分析溶液のコントロールサンプルを５℃で保存した。
実施例１７
様々な複数回投与体積の定量式ポンプ噴霧装置中にパッケージ化された典型的な本発明の組成物は、以下の成分が、以下の手順に従って指定された量で含まれるように作製された。
Figure 2017149765
Figure 2017149765
指定された濃度の成分を含む組成物を製造し、複数回投与の定量式ポンプ噴霧装置にパ
ッケージ化した。この組成物は、任意に、ソルビン酸カリウムを約１ｍｇ／ｍＬの濃度で、および／または、ポリソルベート８０を約０．００５％の濃度で含んでいてもよい。各パッケージは、約１２０回分の用量、加えて過剰充填分の組成物を含む。指定されたスプレー体積に適したパッケージとしては、以下が挙げられる：５０μＬのスプレー体積：１０ｍＬボトル中の９ｍＬの組成物；
１．例えば、５０μＬの用量体積、２０／４００のねじ蓋、および、４２．０ｍｍの浸漬管長さを有する鼻内スプレーポンプを備えた２０２４２ ０２ ００１診断用６／８褐色ガラスタイプ１４００の２０首を有するフィニッシュボトル；
２．７０μＬのスプレー体積：１５ｍＬの褐色ガラスボトル中の１３ｍＬの組成物；
３．１００μＬのスプレー体積：２０ｍＬの褐色ガラスバイアル中の１７ｍＬの組成物；
４．１３７μＬのスプレー体積：２４ｍＬの褐色ガラスバイアル中の２４ｍＬの組成物。
実施例１８：コルチコステロイド誘導体の可溶化における様々な形態のＳＡＥ−ＣＤの比較評価
カプチソールおよび様々なＳＢＥnγ−ＣＤを含む溶液中の、ジプロピオン酸ベクロメ
タゾン（ＢＤＰ）、ベクロメタゾン１７−モノプロピオナート（Ｂ１７Ｐ）、ベクロメタゾン２１−モノプロピオナート（Ｂ２１Ｐ）、および、ベクロメタゾン（非エステル化）の溶解性を評価した。ＢＤＰ、Ｂ１７ＰおよびＢ２１Ｐを、ホビオン（Ｈｏｖｉｏｎｅ）から得た。ベクロメタゾンを、スペクトラム・ケミカルズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から得た。カプチソール、ＳＢＥ（３．４）γ−ＣＤ、ＳＢＥ（５．２３）(−ＣＤ、および、ＳＢＥ（６．１）(−ＣＤは、サイデックス社（ＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃ．，レネクサ，カンザス州）から提供された。γ−ＣＤを、ワッカー・ケミカル社（Ｗａｃｋｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ）から得た。ＳＢＥ（５．２４）(−ＣＤ、および、ＳＢＥ（７．５）(−ＣＤは、カンザス大学によって提供された。
それぞれ選択されたＣＤの０．０４Ｍ溶液を製造した。ベクロメタゾンのそれぞれの形態は２ｍＬのＣＤ溶液を必要とするため、２０または２５ｍＬのメスフラスコ中で０．０４Ｍ溶液を二連で（Ｎ＝２）製造した。以下の表で、各ＣＤ中の水の含有量を説明した後に、用いられた各ＣＤの量を示す。
Figure 2017149765
ベクロメタゾンの各形態を、予想される溶解性を超過する量で、２ドラムのテフロンで内部が覆われたねじ蓋を有するバイアルに直接量って入れた。これらの量は、典型的には、約６ｍｇ／ｍＬの固体を提供する。続いて各バイアルに２ｍＬの適切なＣＤ溶液を入れた。これらのバイアルをボルテックスで混合し、約１０分間超音波破砕し、固体の流体での湿潤を促進させた。続いてこれらのバイアルをアルミニウム箔でラップして、遮光し、平衡させるためにラボクエイク（Ｌａｂ Ｑｕａｋｅ）中に置いた。固体が適切に湿潤し、流体と接触しているかを確認するために、これらのバイアルの外観を定期的に検査した。全てのサンプルでサンプリングのためのタイムポイントを２４時間とし、ＢＤＰのみ７２時間とした。
ＳＢＥ（６．１）γ−ＣＤの溶液を０．０４、０．０８および０．１Ｍで製造し、ＳＢＥ（５．２３）γ−ＣＤの溶液を０．０４および０．０８Ｍでのみ製造した。ジプロピオン酸ベクロメタゾンを、予想される溶解性を超過する量で、２ドラムのテフロンで内部が覆われたねじ蓋を有するバイアルに直接量って入れた。これらの量は、典型的には、約２ｍｇ／ｍＬの固体を提供する。続いて各バイアルに２ｍＬの適切なＣＤ溶液を入れた（Ｎ＝１）。これらのバイアルをボルテックスで混合し、約１０分間超音波破砕し、固体の流体での湿潤を促進させた。続いてこれらのバイアルをアルミニウム箔でラップして、遮光し、５日間平衡させるためにラボクエイク中に置いた。
γ−ＣＤ溶液を０．０１および０．０２Ｍで製造した。ジプロピオン酸ベクロメタゾンを、予想される溶解性を超過する量で、２ドラムのテフロンで内部が覆われたねじ蓋を有するバイアルに直接量って入れた。これらの量は、典型的には、約２ｍｇ／ｍＬの固体を提供する。続いて各バイアルに２ｍＬのγ−ＣＤ溶液を入れた（Ｎ＝２）。また、ＣＤの代わりにＨＰＬＣグレードの水を用いて、ＢＤＰ固有の溶解性を測定するための溶液も製造した。これらのサンプルを箔でラップし、ラボクエイク中に５日間置いた。
各段階の平衡時間の最後に、これらのバイアルを遠心分離し、１ｍＬの上清を除去した。続いて除去した上清をデュラポアＰＶＤＦ０．２２μｍシリンジフィルターを用いてろ過し（最初の数滴を捨てた）、移動相で標準曲線の範囲内の適切な濃度に希釈した。続いてサンプルをＨＰＬＣで解析し、可溶化したコルチコステロイドの濃度を決定した。そのデータを以下に詳述する。
Figure 2017149765
これらの調査研究によれば、ＳＢＥ（３．４）γ−ＣＤ（０．０４Ｍ）の存在下では、全てのベクロメタゾンの形態が、それらの最大の溶解性またはほぼ最大の溶解性を示したことがわかった。ＢＤＰの活性代謝産物であるＢ１７Ｐは、誘導体化ＣＤのどれにおいてもエステル化したベクロメタゾンの形態の最大の溶解性を示した。この結果から、ＳＢＥ−γ−ＣＤとジプロピオン酸ベクロメタゾンとの錯体は、カプチソールまたはγ−ＣＤ単独よりも優れていることが示された。評価されたＳＡＥ−ＣＤ誘導体のなかでも、最大のＢＤＰ溶解性の強化を提供する最適なＳＢＥγ−ＣＤの置換度は、ＤＳ＝３．４であり、溶解性は、置換度が増加するにつれてほぼ直線的に減少する。これは、２４時間および５日の平衡時間の両方にも当てはまる。ＳＡＥ−ＣＤを用いたＢＤＰの可溶化に関して、以下の通りであった：ＳＢＥ（３．４）γ−ＣＤ＞ＳＢＥ（５．２）γ−ＣＤ＞ＳＢＥ（６．１）γ−ＣＤ＞ＳＢＥ（７．５）γ−ＣＤ＞γ−ＣＤ＞カプチソール（ＳＢＥ７−β−ＣＤ）。これらのデータを図５に要約した。従って、意外なことにＳＡＥ−γ−ＣＤシクロデキストリン誘導体は、コルチコステロイドの可溶化に関して、ＳＡＥ−β−ＣＤ誘導体よりも優れていることが決定された。ＳＡＥ−γ−ＣＤに基づく製剤は、本発明で使用するための組成物に適している。
実施例１９：ＳＡＥ−ＣＤ、および、塩酸アゼラスチンの存在下におけるブデソニドの
相溶解の決定
クエン酸塩緩衝液のストック溶液（３ｍＭ、ｐＨ４．５）を製造した。様々な濃度（１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、および、４０ｍＭ）で存在するカプチソールを有する緩衝液中のカプチソールのストック溶液を、適切な量のカプチソールおよび緩衝液のストック溶液を混合することによって製造した。この緩衝液中のカプチソールのストック溶液を用いて、１ｍｇ／ｍＬ、１．３７ｍｇ／ｍＬ、１．９６ｍｇ／ｍＬまたは２．７４ｍｇ／ｍＬの塩酸アゼラスチンを有する塩酸アゼラスチン／カプチソール／緩衝液のストック溶液を製造した。様々な塩酸アゼラスチン／カプチソール／緩衝液のストック溶液にブデソニドを（２ｍｇ／ｍＬの濃度で）添加し、混合し、周囲温度で４日間平衡化させた。この溶液中に懸濁された全ての残存したブデソニドをろ過によって除去し、各溶液中のブデソニド濃度を本明細書において説明されているようにＨＰＬＣによって測定した。その結果を図１１Ａに示す。
上記の手順を、ＳＢＥ−γ−ＣＤの１０ｍＭ、１５ｍＭおよび２０ｍＭ溶液、および、１種類のみ濃度の塩酸アゼラスチン（２．７４ｍｇ／ｍＬ）を用いて繰り返した。そのデータを図１１Ｂに要約する。
実施例２０
様々な複数回投与の体積を含む定量式ポンプ噴霧装置およびネブライザー中にパッケージ化された典型的な本発明の組成物は、以下の成分が、以下の手順に従って指定された量で含まれるように作製された。
Figure 2017149765
上記の製剤を製造するために、フランカルボン酸モメタゾンおよび塩酸オロパタジンを、ＳＢＥ（６．１）γ−ＣＤ、および、クエン酸塩緩衝液（約ｐＨ４．５）を用いて溶解させた。力強く混合すること、および、超音波破砕は、全てが溶解するように、１日間、または、より不活性な雰囲気下で行うことが必要な場合がある。この溶液を分析した後、活性成分に関して望ましい目標値よりも低いことがわかった場合、追加の活性成分を溶液に添加し、撹拌し続けてもよい。ＣＤ溶液中に両方の薬物が完全に溶解したことが分析によって確認されたら、その生成物を０．２２μｍのＰＶＤＦフィルターを用いてろ過した。続いてこの溶液を、不活性雰囲気下で、適切なポンプスプレーを備えた保存剤を含まない複数回分の用量のための容器に分配するか、または、適切なネブライザーに使用するための、または、点滴として使用するための成形同時充填式のＬＤＰＥ容器に充填した。任意に、組成物は、約１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するソルビン酸カリウム、および／または、約０．００５％の濃度で存在するポリソルベート８０を含んでいてもよく、適切な複数回分の用量のための容器中に充填されていてもよく、適切な計量式ポンプ噴霧装置を備えていてもよい。
各パッケージは、約１２０回分の用量、加えて過剰充填分を含む。指定されたスプレー体積に適したパッケージとしては、以下が挙げられる：５０μＬのスプレー体積：１０ｍＬボトル中の９ｍＬの組成物；
１．例えば、５０μＬの用量体積、２０／４００のねじ蓋、および、４２．０ｍｍの浸漬管長さを有する鼻内スプレーポンプを備えた２０２４２ ０２ ００１診断用６／８褐色ガラスタイプ１４００の２０首を有するフィニッシュボトル；
２．７０μＬのスプレー体積：１５ｍＬの褐色ガラスボトル中の１３ｍＬの組成物；
３．１００μＬのスプレー体積：２０ｍＬの褐色ガラスバイアル中の１７ｍＬの組成物；
４．２００μＬのアンプル：単一の成形同時充填式のＬＤＰＥ（または、ネブライゼーションに用いられるそれに匹敵する物質のアンプル；
５．５０００μＬのアンプル：単一の成形同時充填式のＬＤＰＥ（または、ネブライゼーションに用いられるそれに匹敵する物質のアンプル）。
実施例２１：ブデソニド、水性液体キャリアーおよびＳＡＥ−ＣＤを含む溶液を用いたエアロネブＧＯネブライザー対レインドロップ（ＲＡＩＮＤＲＯＰ）ネブライザーの評価
エアロネブＧＯネブライザー（エアロジェン社（ＡＥＲＯＧＥＮ Ｉｎｃ．），マウンテンビュー，カリフォルニア州）は、Ｐｏｗｅｒ等の付与前の米国特許公報第２００５−０１１５１４号（出願ＵＳＳＮ１０／８３３，９３２，２００４年４月２７日付けで出願）、エアロジェン社等のＰＣＴ国際公報第ＷＯ２００５／００９３２３号（ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２１２６８，２００４年７月６日付けで出願）、および、欧州特許出願第ＥＰ１６４２６２７６号（これらの全開示は、参照により本発明に包含させる）で詳述されている。
レインドロップネブライザーは、ネルコア（Ｎｅｌｌｃｏｒ）（タイコ・ヘルスケア（Ｔｙｃｏ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ））より入手可能である。
この研究に用いられる本発明の溶液を実施例２８に従って製造した。
カスケードインパクターを用いてエアロゾル化された溶液の液滴の粒度分布に関する特徴付けは、実施例２６に従って決定した。
全体の薬物アウトプット、および、本発明の液体を含むネブライザーからの薬物アウトプット速度の決定を実施例２７に従って決定した。
実施例２２：ブデソニド、水性液体キャリアーおよびＳＡＥ−ＣＤを含む溶液を用いた米国特許第６，９６２，１５１号に記載のパルス式のメンブレン型ネブライザーの評価
パリ電子式ネブライザーによって生成したＴｃ 99m −ＤＴＰＡで標識されたカプチソー
ル・イネーブルド・ブデソニドのエアロゾルの慣性衝突による特徴付け
米国特許第６，９６２，１５１号で詳述されたネブライザーも、２０００年１０月２７日付けで出願されたＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ００／２９５４１号、および、２００５年１１月７日付けで出願された米国出願第１１／２６９，７８３号で説明されている。
エアロゾルの特徴付けを、アンデルセン（Ａｎｄｅｒｓｅｎ）のカスケードインパクター（ＡＣＩ）を用いた標準的なインビトロでの慣性衝突試験によって行った。ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ、ＧＥヘルスケア（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ））の形態のテクネチウム−９９ｍ（99mＴｃ）を、カプチソール・イネーブルド・ブデソニド鼻用溶液（ＣＥＢＵＤ）に添加した。初期の臨床試験の過程で、ＣＥＢＵＤ調製物においてブデソニドの代用品として機能するかどうかの99mＴｃ−ＤＴＰＡの適性が確認された。試験用のブデソニド溶液製剤の製造を以下の説明のようにして行った。インビトロでの画像化のための十分な活性を提供するために、試験日に、約１０ＭＢｑの99mＴｃが、ブデソニド製剤（１１．０５ｇ）に添加されると計算された。
２種のパリ電子式の振動によるメンブレン型ネブライザーを用いた。この電子式ネブライザーの核は、何千ものレーザードリルによる穴を有するステンレス鋼の膜である。レーザードリルによって、粒度をカスタマイズし、確実な再現性をもたらし、および、より小さい粒子を用いて高いアウトプット速度を維持するための柔軟性が得られる。このような穴の開いた膜は、高い粒子のアウトプット速度を生じる「屈曲」共振モードで、高い波長で振動する。このようなネブライザーは、迅速な薬物送達、効率、理想的な粒子のサイズ調整、少ない残留体積、および、薬物製剤に適合した最適な性能を提供する（Ｒａｊｉｖ
Ｄｈａｎｄ，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ ２００２；（１２）：１４０６−１４１６を参照）。約０．５ｍＬの薬物溶液を充填し、その後、別々の３回の機会に各ネブライザーを通じて送達した。装置１を用いて試行１、３および５を行い、装置２を用いて試行２、４および６を行った。
用量投与前
それぞれの機会に、用量を送達する前に、デュアルヘッドのガンマカメラのヘッドＩ（Ｈｅａｄ Ｉ）（アクシス（Ａｘｉｓ），フィリップス・メディカル・システムズ（Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ））で充填されたネブライザーを６０秒間画像化した。さらに、ブデソニド製剤を添加する前と後でこのネブライザーを量った。
慣性衝突試験
上記ネブライザーを、ＡＣＩのＵＳＰ（米国薬局方）規格の注入口の位置に設置し、インパクターを介して真空ポンプを用いて流速を２８．３Ｌ／分にした。電子式ネブライザーを活性化する前に、インパクターを介した流れが始まった。用量送達の持続時間を測定するためにストップウォッチを用いた。
ＡＣＩ試験条件を、初期の臨床試験の過程で、パリＬＣプラス・エアー−ジェット式ネブライザー評価に用いられるのと同じ条件にした。
堆積させた後、ＡＣＩからＵＳＰ規格のスロートを除去し、１２０秒間画像化した。インパクターから回収プレートを取り除き、ガンマカメラのヘッドＩに置き、１２０秒間画像化した。その後プレートを洗浄し、さらなる衝突試験を行う前に乾燥させた。
用量投与後
それぞれの機会に、用量送達後のネブライザー質量を記録した。ネブライザーを以下で説明されているようにして画像化した。
画像加工
用量投与前に、ネブライザーを画像するために長方形の関心領域を適用した。続いて用量送達後に、ネブライザーを画像するためにこの関心領域を再度適用した。
ＵＳＰ規格の注入口の画像にも長方形の関心領域を適用した。
回収プレート０の周囲に円形の関心領域を設定し、コピーし、プレート１の周囲に置いた。これをプレート２〜７およびフィルターに対して繰り返した。さらに、バックグラウンドのカウントを評価するために長方形の関心領域も設定した。測定したままのカウントをバックグラウンド活性に関して修正し、カウント毎分（ｃｐｍ）に調節した。
表で、微粒子分画（ＦＰＦ）、すなわち５．８μｍ未満の粒度の放出された用量％、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）、幾何標準偏差（ＧＳＤ）およびネブライゼーションの送達時間に関してエアロゾルの性能を特徴付けた。
ＣＥＢＵＤの製造
５種のパルミコート・レスパルス（１ｍｇ／ｍＬ）からの押し出された内容物を一緒に合わせた。乾燥させた台の上で、市販の懸濁液の合わされた内容物に、用いられるレスパルス１種ごとにカプチソール（１６５ｍｇ）を添加し、カプチソールの濃度を約７．５質量／体積％にした。
この混合物をボルテックスで短時間混合して、カプチソールを分散させ、溶解させた。続いてローラーコンベヤーミキサー上に置き、２〜４時間または数時間混合させた。平衡化させた混合物のアリコートを用いて、元のレスパルスの容器に保持されていた全てのブデソニドを回収し、再度一緒にまとめた。この混合物を、ローラーコンベヤーミキサー上でさらに一晩（約２０時間）平衡化した。懸濁された全ての固体が溶解したことを外観でチェックした後、必要な体積の９９ｍＴｃ−Ｄ５ＰＡ／食塩水（メディカル・フィジカル・デパートメント（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ），ＵＨＷによって提供された）を添加した。このようにして、約１８０μｌの放射標識溶液を、カプチソール・イネーブルド・ブデソニド鼻用溶液に添加し、ボルテックスで短時間混合した。
実施例２３：ＳＡＥ−ＣＤを用いたコルチコステロイドの溶解に関する相溶解曲線の決定
ＳＡＥ−ＣＤを含むコルチコステロイド溶液の溶解性を、以下のように平衡化させた、ろ過した、または、遠心分離したコルチコステロイド溶液からのアリコートのＨＰＬＣクロマトグラフィーによって決定した。
ＳＡＥ−ＣＤ／ステロイド溶液を、ＳＡＥ−ＣＤの乾燥固体（０．０４モルが提供されるように）、および、過量のステロイド薬物（６ｍｇ／ｍＬ）を量ってねじ蓋を有するバイアルに一緒に入れることによって製造した。各バイアルに所定体積の水を等分して入れた（各ステロイドごとに別々のバイアルを用いた）。固有の溶解性を、過量のステロイド（６ｍｇ／ｍＬ）を量り、ＣＤの非存在下で所定体積の水を添加することによって決定した。バイアルの蓋をしめ、最初にボルテックスで混合し、超音波破砕した。続いてバイアルをローラーミキサー（モデル：ＳＲＴ２；製造元：スチュアート・サイエンティフィック（Ｓｔｕａｒｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）；シリアルナンバー：Ｒ０００１０００５２）、または、ロッカー／ミキサー（モデル：ラボクエイク（ＬａｂＱｕａｋｅ）；製造元：バーンステッド／サーモライン（Ｂａｒｎｓｔｅａｄ／Ｔｈｅｒｍｏｌｙｎｅ）；シリアルナンバー：１１０４０１０４３８２０２）上に置いた。続いて、全てのバイアルにより多くの過量の固形ステロイド（１０ｍｇ／ｍＬまで）を添加したところ、液体の内容物（例えば、ブレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、および、プレドニゾン）は一晩で透明化した。サンプルを回転させ、ローラーまたはロッカーで７２時間混合した。平衡中の様々な時点で、サンプルをさらにボルテックスで混合するか、または、短時間（３０分以下）で超音波破砕した。指示された平衡時間が経ったら、サンプルをろ過して（０．２２μｍ，２５ｍｍサンプル デュロポア（Ｄｕｒｏｐｏｒｅ）−ＰＶＤＦ，製造元：ミリポア）清潔なバイアルに入れ、ただし、ジプロピオン酸ベクロメタゾンに関する固有の溶解性サンプルの場合は、遠心分離して、上清を清潔なバイアルに移した。従来のＨＰＬＣ方法によってサンプルを解析した。その結果を以下で詳述する。
Figure 2017149765
Figure 2017149765
Figure 2017149765
この実施例または実施例１８に従って決定された相溶解データは、水性媒体中にコルチコステロイドを溶解させるのに必要なＳＡＥ−ＣＤのコルチコステロイドに対するモル比を決定するのに用いることができる。以下の表で、関連するモル比データを詳述する。
Figure 2017149765
実施例２４
様々な複数回投与体積を含む定量式ポンプ噴霧装置中にパッケージ化された典型的な本発明の組成物は、以下の成分が、以下の手順に従って指定された量で含まれるように作製された。
Figure 2017149765
上記の製剤を製造するために、プロピオン酸フルチカゾン、および、塩酸セチリジンを、ＳＢＥγ−ＣＤ、および、クエン酸塩緩衝液（約ｐＨ４．５〜５）を用いて溶解させた。力強く混合すること、および、超音波破砕は、全てが溶解するように、１日間、または、より不活性な雰囲気下で行うことが必要な場合がある。この溶液を分析した後、活性成分に関して望ましい目標値よりも低いことがわかった場合、追加の活性成分を溶液に添加し、撹拌し続けてもよい。ＣＤ溶液中に両方の薬物が完全に溶解したことが分析によって確認されたら、その生成物を０．２２μｍのＰＶＤＦフィルターを用いてろ過した。続いてこの溶液を、不活性雰囲気下で、適切なポンプスプレーを備えた保存剤を含まない複数回分の用量のための容器に分配するか、または、適切なネブライザーに使用するための、または、点滴として使用するための成形同時充填式のＬＤＰＥ容器に充填した。任意に、組成物は、約１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するソルビン酸カリウム、および／または、約０．００５％の濃度で存在するポリソルベート８０を含んでいてもよく、適切な複数回分の用量のための容器中に充填されていてもよく、適切な計量式ポンプ噴霧装置を備えていてもよい。
適切なパッケージングは、実施例２０で詳述されている。パッケージングは、保存剤を含まないポンプスプレーシステム、例えばプファイファー製のアドバンスト・プリザーバティブ・フリー・システム、または、バロア製のフリーポッド中でもよいし、または、使い捨てのポンプ噴霧装置、例えばプファイファーのバイドーズシステム、または、ユニドーズシステム中でもよい。ネブライズされた溶液のために、クルヴェ（Ｋｕｒｖｅ）のビアナース（ＶｉａＮａｓｅTM）、または、その他のそれに匹敵する鼻用ネブライザー装置を用いることができる。
実施例２５
コルチコステロイドおよび抗真菌剤を含む組成物は、以下のように製造される。
以下の成分を指定された量で合わせた。
Figure 2017149765
実施例２６
コルチコステロイドおよび抗菌剤を含む組成物を以下のように製造した。
Figure 2017149765
上記の製剤を製造するために、ブデソニドおよびアジスロマイシンを、カプチソール、および、クエン酸塩緩衝液（約ｐＨ４．５）を用いて溶解させた。全てが溶解するように、力強い混合および超音波破砕は、１日間、または、より不活性な雰囲気下で行うことが必要な場合がある。この溶液を分析した後、活性成分に関して望ましい目標値よりも低いことがわかった場合、追加の活性成分を溶液に添加し、撹拌し続けてもよい。ＣＤ溶液中に両方の薬物が完全に溶解したことが分析によって確認されたら、その生成物を０．２２μｍのＰＶＤＦフィルターを用いてろ過した。続いてこの溶液を、不活性雰囲気下で、適切なポンプスプレーを備えた保存剤を含まない複数回分の用量のための容器に分配するか、または、適切なネブライザーに使用するための、または、点滴として使用するための成形同時充填式のＬＤＰＥ容器に充填した。任意に、組成物は、約１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するソルビン酸カリウム、および／または、約０．００５％の濃度で存在するポリソルベート８０を含んでいてもよく、適切な複数回分の用量用の容器中に充填されていてもよく、適切な計量式ポンプ噴霧装置を備えていてもよい。適切なパッケージングは、実施例２４で詳述されている。
Figure 2017149765
実施例２７
ブデソニドおよびアゼラスチンの粉末化した組成物は、以下のように製造することができる。
以下の成分を指定された量で合わせ、活性な組成物を製造した。
Figure 2017149765
ブデソニドおよび塩酸アゼラスチンを、力強く撹拌する方法を用いて、カプチソールおよびクエン酸塩緩衝液（約ｐＨ４．５）に溶解させた。加工およびパッケージング中に、不活性雰囲気を用いて液状の製品をさらに保護した。加えて、このようなプロセスに用いられる水に、酸素を減少させるために窒素散布してもよい。両方の薬物が溶解したら、この溶液を、安定した均質なケークが生産されると予想される適切な方法を用いて凍結乾燥した。続いて、凍結乾燥した生成物をサイズ調整し、活性な組成物として、１０〜１００μｍまたは約６５μｍの平均粒度Ｄｖ（５０）を得た。
この活性な組成物は、粉末を放出して経鼻送達することができる投与装置を用いた投与のための粉末製剤を製造するための充填剤と混合してもよい。このような粉末製剤は、以下の表に従って製造することができる。
Figure 2017149765
以下の手順を用いることができる。充填剤、例えば吸入法に適したラクトース（ラクトヘール（Ｌａｃｔｏｈａｌｅ）（Ｒ））を、サイズ調整した凍結乾燥生成物と乾燥混合物して、単位用量の粉末鼻内スプレー、例えばモノパウダー（Ｍｏｎｏｐｏｗｄｅｒ）（バロア）、または、ディレクトヘラー（ＤｉｒｅｃｔＨａｌｅｒTM）（ディレクトヘラー（ＤｉｒｅｃｔＨａｌｅｒ））のための、必要に応じて２０〜５０ｍｇの全投与量を提供する。
実施例２８
ＳＡＥ−ＣＤおよびブデソニドを含む液体製剤（任意にトゥイーンを含んでいてもよい）の製造
血清バイアル中で、３ｍＭクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）を、２グラムのカプチソールおよび２５ｍｇのブデソニドに添加し、最終容量を１０ｍＬにした。この懸濁液をボルテックスでよく混合し、超音波破砕した。さらにブデソニドを含まないカプチソールの２０％ストック溶液も３ｍＭクエン酸塩緩衝液中で製造した。これらの混合物を緩衝液と共に別のバイアル中に密封し、１２１℃サイクルで２０分間ホールドする条件でオートクレーブした。透明なブデソニド溶液のＨＰＬＣ解析から、濃度が２１００μｇ／ｍＬであったことが示された。２０％カプチソールのストック溶液を用いて、サンプルを２０００μｇ／ｍＬに希釈した。上記で得られた溶液の一部を、任意に、等しい体積の３ｍＭクエン酸塩緩衝液で希釈した。ＨＰＬＣ解析から、ブデソニドの最終濃度が、９９０μｇ／ｍＬであったことが示された。
上記の溶液にトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）を以下のようにして添加してもよい。０．０２％トゥイーンの溶液を、オートクレーブした緩衝液のみの溶液を用いて製造し、上記の溶液の希釈剤として使用するためのトゥイーンのストック溶液を形成した。１０％カプチソール／１ｍｇ／ｍＬのブデソニドの希釈を、質量に基づき行った。約９グラムの２０％カプチソール／２０００μｇ／ｍＬを、約９グラムのオートクレーブした緩衝液のみの溶液、または、オートクレーブした緩衝液／０．０２％トゥイーン溶液のいずれかと混合した。これらの溶液を十分混合し、ろ過し、ＨＰＬＣで再分析した。
上記の製剤のブデソニド濃度は、トゥイーンを含まない溶液の場合は９８６μｇ／ｍＬ、および、トゥイーンを含む溶液の場合は９６２μｇ／ｍＬであることがわかった。
このような溶液は、あらゆるネブライザーでネブライズすることができる；しかしながら、ＡＥＲｘネブライザーを用いる場合、最初のサンプル体積として５０μｌが用いられる可能性がある。この溶液のネブライザーを用いた投与により、ネブライゼーションを介して治療的な用量を１回の噴霧（被検者による１回の完全吸気）で被検者に投与すること
が可能になる。
実施例２９：ＳＡＥ−ＣＤおよびブデソニドを含む凍結乾燥製剤の製造および溶解
過量のブデソニド（３．５ｍｇ／ｍＬ）を、０．１ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡを含む３ｍＭクエン酸塩緩衝液中で、３Ｌの３０％カプチソールに添加した。２日間混合した後、追加の１ｍｇ／ｍＬブデソニドを添加し、さらに４日間平衡化させた。この調製物を０．２２μのデュラポアのフィルターを通過させてろ過し、凍結乾燥機中で３つのステンレス鋼トレイ中に入れた。この溶液を−３０℃で１時間凍結し、３０時間かけて凍結乾燥し、実質的に全ての水分を除去した。この凍結乾燥物を粉末化し、スクリーニングし、粉末をプラスチックボトルに移した。最終的な組成物には、粉末１グラムあたり８．２ｍｇのブデソニドが含まれていた。
約６５ｍｇの粉末を２ｍＬの水に添加したところ、実質的に透明な、懸濁液製剤で述べたのと同じ量のブデソニドを含む溶液が迅速に得られた。
実施例３０：ＳＡＥ−ＣＤ、エタノールおよびブデソニドを含む水性液体製剤の製造
カプチソール／エタノール溶液を、カプチソールのストック溶液を２２．２質量／体積％（約０．１Ｍ）で作製し、これを様々な量のエタノールまたは水のいずれかで希釈し、０、１、２、５％エタノールおよび約２０質量／体積％カプチソールを含む４種の溶液を作ることによって製造した。カプチソール／エタノール／ブデソニド溶液を、製造されたカプチソール／エタノール溶液の体積に乾燥ブデソニド（２．５ｍｇ／ｍＬ）を添加することによって製造し、続いてこれらをラボクエイクで７２時間平衡化した。これらの溶液をろ過し（デュロポア・シリンジフィルター）、ＨＰＬＣで解析し、製剤中に溶解したブデソニド濃度（μｇ／ｍＬ）を決定した。
実施例３１
活性物質（例えばアゼラスチン）の苦味をマスキングする際のＳＡＥ−ＣＤの有効性を決定するために、電子舌を用いた研究を以下のようにして行った。
電子舌（アストレー（Ａｓｔｒｅｅ）ＩＩ，アルファＭ．Ｏ．Ｓ．，トゥールーズ，フランス）を用いて、カプチソールの添加量を高めると、塩酸アゼラスチン溶液の味の変化が増加することを実証した。様々な量のカプチソールと共に、２ｍｇ／ｍＬ塩酸アゼラスチン（３ｍＭ）、ｐＨ４のクエン酸塩緩衝液を含む溶液を製造した。電子舌は、溶解した有機および無機化合物を検出するために７種のセンサープローブアセンブリを使用している。これらのプローブは、プローブの感度および選択性を支配する特許有機コーティングを有するシリコントランジスタからなる。測定は、電位差滴定によって、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対して記録された測定値を用いて行われる。オートサンプラーの回転トレイ中にサンプルを入れ、そこで各サンプルに電極を導入した。全ての味の特徴に適用されるように、各プローブは交差選択性を有する。このシステムにおいて、サンプリングし、電位差計の測定値を定量し、それらをデジタル化し、それらを記録する。味の認知はプローブで起こるのではなく、コンピューターで起こり、ここで電子舌の統計ソフトウェアがセンサーのデータを味のパターンに翻訳する。緩衝液中の塩酸アゼラスチンから５％、１０％または１５％カプチソールを含む溶液への距離は、それぞれ３３４．０３、４１８．９６および４９１．７６であったが、これは、味の変化が大きいことを示す。
実施例３２
パルミコート・レスパルスへの５質量／体積％のカプチソールの取り込みが、様々なタイプのネブライザーの性能にどの程度影響を与えるかを調査した。
４種の異なるネブライザー（パリＬＣプラス（エアージェット）、オムロン・マイクロ
エアーＮＥ−Ｕ２２、エアーゼップ・ミスティーク（超音波）、エアロジェン・エアロネブ）から放出されるブデソニドの用量を決定した。添付文書で承認されたパリ・エアージェットシステムを、その他のネブライザーの性能を判断するための基準として用いた。放出された用量は、ブデソニド懸濁液にカプチソールを添加した場合よりも１．２５〜３．７倍高かった。放出された用量（ＥＤ）は、
１）ネブライズされた製剤を、１５ｌ／分で３００ｍＬガラスフィルター装置を介して引き出すこと、および、
２）二層または三層のガラス繊維からなる深型フィルターおよび内壁で薬物を回収すること、
によって決定された。２分間毎に回収を止め、ブデソニドを定量的に回収し、フィルターを交換してフィルターの目詰まりまたは空気流の変化を予防した。ブデソニドの回収をＨＰＬＣで定量した；および／または、ネブライゼーション後のカスケードインパクターの段階でブデソニドの量を合計した。
結果を以下で詳述する。（ＮＤは、「決定されなかった」ことを意味する）
Figure 2017149765
実施例３３
被検者がアレルゲンに晒されたことによって引き起こされた鼻症状および非鼻症状の治療における本発明の製剤の性能を評価するために臨床試験を行った。
３種の水性ベースの製剤を作製した：溶液Ａ−カプチソール、ブデソニドおよび水性液体キャリアーを含む；懸濁液Ｂ−水性液体キャリアー中のブデソニドのリノコート・アクア懸濁液を含む；および、溶液Ｃ（プラセボ）−緩衝食塩水を含む。溶液Ａは、３４８ｍｇのカプチソールを含むボトルに、２種のＮＥＢＵＡＭＰＳ（５００μｇ／ｍＬ，名目上）を混合し、続いて一晩混合して、４２４μｇ／ｍＬのブデソニド、および、７５ｍｇ／ｍＬのカプチソールを含む溶液（総体積４．４ｍＬ）を形成することによって製造された。溶液Ｂを購入し、それを、５０μｌのスプレー体積で供給された弁と共にそのまま用いた（スプレー１回あたり３２μｇのブデソニド）。溶液ＡおよびＣを含むボトルに、７０μｌのプファイファーのスプレー弁を備え付けた。使用前にボトルをマスクした。溶液ＡおよびＢを、スプレー１回あたり３２μｇの用量で投与した。
溶液Ａ中のバルクのブデソニドの溶液濃度は、４１８〜４３９μｇ／ｍＬの範囲であり、平均は、４３２±６μｇ／ｍＬであった。ＨＰＬＣ解析に基づいて、溶液Ａの各スプレーには約３１μｇのブデソニドが含まれていた。
臨床プロトコール
ランダム化二重盲検、プラセボ対照、単一施設の三元三元交雑試験を行い、環境曝露室（Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｅｘｐｏｓｕｒｅ Ｃｈａｍｂｅｒ）でのＳＡＲ治療における、プラセボコントロールとして溶液Ｃと共に、溶液Ａおよび溶液Ｂを用いた鼻内スプレーによって投与されたブデソニドの相対的な有効性を比較した。この試験に６５人の被検者を登録し、ＥＥＣモデルを用いてブタクサ花粉に晒した。各被検者における総合鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）および総合非鼻症状スコア（ＴＮＮＳＳ）を決定した。図７に、研究プロトコールをまとめた図式を示す。病気の環境曝露室モデルを用いて、患者を１立方メートルあたり３０００〜４０００個のブタクサ花粉粒子に晒した。最初に花粉を曝露させた後に、患者を、溶液Ａ（カプチソール、ブデソニド、水性キャリアー溶液）、懸濁液Ｂ（リノコート・アクア：ブデソニド、水性キャリアー懸濁液）、または、溶液Ｃ（食塩水プラセボ）で交差する設定で治療した。曝露室で各患者を花粉に晒したままにして、１０時間にわたりそれらの鼻症状、および、それらの非鼻症状を評価した。
研究の目的は、以下の通りである：１）プラセボと比較して溶液Ａおよび溶液Ｂの作用の開始を評価すること；２）患者への質問票および記録された有害反応によって決定されたそれぞれの耐性を比較すること；および、３）ＥＥＣに特化したクオリティ・オブ・ライフ質問票（ＥＥＣ−ＱＯＬＱ）で３種の溶液の作用を比較すること。
そのために、２〜４回の３時間の刺激滞在（ｐｒｉｍｉｎｇ ｖｉｓｉｔ）、続いて１２時間の治療滞在（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｖｉｓｉｔ）からなる３つの期間を含む、ランダム化二重盲検、プラセボ対照、単一施設の三元交雑試験を行った。まずＥＥＣ中でブタクサ花粉に３０分間曝露した後、３０分毎に１．５時間、４種の鼻症状（痒い鼻、鼻水、うっ血、および、くしゃみ）、および、４種の非鼻症状（眼の痒み／ごろごろ感、流涙／涙目、眼の赤み／灼熱感、および、耳／口蓋の痒み）に関して患者を評価して、適切な基準の症状を決定した。各症状を０〜３（なし、軽度、中程度および重度）のスケールで評価をつけた。最大１２のうち６の予め決められた最小ＴＮＳＳスコアを満たした患者、例えば、治療前の最後の２日分の日記カードで鼻水に関して３のうち２の最小スコアを満たした患者に、二重盲検方式で、ランダムに３種の治療のうち１種を受けさせた。予め決められたＴＮＳＳを満たさなかった患者に投与は行わず、実験から除外した。
試験薬物を投与した後、投与後１５、３０、４５、６０、９０および１２０分；続いて、用量投与後１０時間まで毎時間における患者のＮＳＳ（鼻症状スコア）、ＯＳＳ（眼症状スコア）、および、ＮＮＳＳ（非鼻症状スコア）を評価するために患者に質問をした。全時間中、患者をＥＥＣ中に入れ、３５００±５００粒子／ｍ3の濃度でブタクサ花粉に彼等を晒した。
鼻症状（鼻漏、鼻充血、鼻の痒み、および、くしゃみ）、および、非鼻症状（眼の痒み／ごろごろ感、流涙／涙目、眼の赤み／灼熱感、耳および口蓋の痒み）に関して患者を評価した。ＴＮＳＳおよびＴＮＮＳＳに関する基準からの平均の変化に基づいて濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を計算し、それらを共分散解析を用いて比較した。リノコート・アクアおよびプラセボと比較した、カプチソール・イネーブルド・ブデソニドの作用の開始が二次的な有効性によって評価された。続いてＴＮＳＳおよびＴＮＮＳＳスコアを総合した。このデータを評価して、作用の有効性および速度を決定した。
眼症状におけるカプチソール・イネーブルド・ブデソニドの作用をプラセボと比較して決定した。眼の痒み／ごろごろ感に関する平均ＡＵＣから、プラセボ（−２．１０±６．６２）（ｐ＝０．０４２）を超えるカプチソール・イネーブルド・ブデソニド（−４．２１±７．００）の有意な有効性が実証された。また流涙／涙目に関する平均ＡＵＣによっても、プラセボ（−１．６７±６．６６）（ｐ＝０．０４７）を超えるカプチソール・イネーブルド・ブデソニド（−３．０５±７．０８）の有意な有効性が実証された。カプチソール・イネーブルド・ブデソニドとは異なり、微粉末化した懸濁液（リノコート・アクア）は、眼症状においてプラセボと比較して有意な有効性を示さなかった。眼の痒み／ごろごろ感におけるプラセボと比較したカプチソール・イネーブルド・ブデソニドの作用は、用量投与後１．５、２および３時間のタイムポイントで最大であり、それぞれ基準から−０．７０±０．８４（ｐ＝０．０３１）、−０．６７±０．８３（ｐ＝０．０２０）、および、−０．５８±０．８３（ｐ＝０．０４４）変化した。同様に、流涙／涙目に対する作用は３時間で最大であり（基準からの変化は、−０．５５±０．８９（ｐ＝０．００４）であった）、眼の赤み／灼熱感に対する作用は０．５、１および２時間で最大であった（基準からの変化は、それぞれ−０．４７±０．７４（ｐ＝０．０１０）、−０．５８±０．８８（ｐ＝０．０３０）、および、−０．５５±０．９７（ｐ＝０．０２２）であった）。基準からの平均の変化に基づいて、眼の痒み／ごろごろ感の改善に関して、カプチソール・イネーブルド・ブデソニドに関する作用の開始は、１．５時間であった。カプチソール・イネーブルド・ブデソニドはまた、０．５時間（ｐ＝０．００８）、および、０．７５時間（ｐ＝０．０１４）において、眼の痒み／ごろごろ感に対してリノコート・アクアよりも高い重要性を有することも実証した。これらの開始に関するデータを、図６Ｅ〜６Ｇに要約する。
平均ＴＮＳＳのＡＵＣは、カプチソール・イネーブルド・ブデソニド（−１８．０２±２２．７）とプラセボ（−１１．１２±２３．１）（ｐ＝０．０３６）との比較に関して有意な差があった。０．２５時間、０．５時間および０．７５時間において、カプチソール・イネーブルド・ブデソニド（それぞれ−１．２２、−２．１１、−２．２７）の場合、基準のＴＮＳＳからの平均の変化は、リノコート・アクア（それぞれ−０．８７、−１．４４、−１．７３）よりも大きく、眼症状に関する作用の開始は０．５時間であった。リノコート・アクアは、眼症状に関する作用の開始を示さなかった。総合的なＴＮＮＳＳのＡＵＣは、カプチソール・イネーブルド・ブデソニドに関して、プラセボと比較して（−７．６２±２４．０）（ｐ値＜０．０５）有意であり（ｐ＝０．０１２）、平均して−１６．６１±２７．３の減少を示した。注目すべきことに、０．５時間、０．７５時間および１時間において、カプチソール・イネーブルド・ブデソニドに関する基準からの変化は、それぞれ−１．９０±２．４１、−２．０３±２．９２、および、−２．４１±３．１１であった（リノコート・アクアおよびプラセボと比較して、全てのｐ値が０．０５未満であった）。リノコート・アクアおよびプラセボと比較した、カプチソール・イネーブルド・ブデソニドの作用の開始は、０．５時間〜１時間で有意に異なっていた（ｐ値＜０．０５）。この研究において、死亡または臨床的に有意な有害反応は報告されなかった。カプチソール・イネーブルド・ブデソニドは、プラセボ（−１１．４０±２０．５、それに対して−５．３８±１９．０、ｐ＜０．０５）と比較してＴＯＳＳを減少させたが、リノコート・アクアは減少させなかった（−８．５７±２３．１）。さらに、眼の痒み／ごろごろ感、および、流涙／涙目といった眼症状はそれぞれ、プラセボよりもカプチソール・イネーブルド・ブデソニドの有意な有効性を示したが、リノコート・アクアはどの眼症状に関しても有効性を示さなかった。カプチソール・イネーブルド・ブデソニドに関するＴＯＳＳにおける作用の開始は、１．５時間であった。図６Ｄにおいて、平均ＴＯＳＳは、時間の関数として示した。
そのデータを図６Ａ〜６Ｇに示し、以下の表にまとめた。
Figure 2017149765
以下の表に、研究のためのＴＮＮＳＳデータの要約を示す。
Figure 2017149765
有効性は、溶液Ａおよび懸濁液Ｂに関してＴＮＳＳを評価した時間曲線（ＡＵＣ）の下の領域から決定されたが、これは、プラセボよりも優れていた。溶液Ａに関する中央値スコアはより優れていたにもかかわらず、溶液Ａと懸濁液Ｂとの有効性はほとんど差がなか
った。また、鼻の痒みも、溶液Ａに関して、懸濁液Ｂまたは溶液Ｃよりも優れている傾向がみられた。
ＴＮＮＳＳのＡＵＣに基づく有効性によれば、溶液Ｃよりも溶液Ａのほうがより優れていたが、懸濁液Ｂは溶液Ｃと同等であったことが示される。総合すると、４種の鼻以外に関するカテゴリーのうち３つについて、溶液Ａは、溶液Ｃよりも実質的に優れており、第四の鼻以外のカテゴリーにおいて溶液Ｃよりも優れている傾向がみられた。
ＴＮＳＳにおける初期の減少は、溶液Ａに関して最大であった。これによれば、溶液Ａの作用の速度は、懸濁液Ｂまたは溶液Ｃのいずれよりも速かったことが示される。たとえそれがより速かったとしても、ＴＮＳＳの減少は、懸濁液Ｂと同程度の時間継続した。
ＴＮＮＳＳを減少させることにおける作用の開始は、溶液Ａに関して、０．５時間と決定された。懸濁液Ｂは、前もって確立された基準を満たすことはなかった。
カプチソール・イネーブルド・ブデソニドは、３０分間で非鼻症状スコアを減少させた。この作用は、リノコート・アクアでは観察されなかった。ＴＮＳＳの一次的な有効性の変数に関して、カプチソール・イネーブルド・ブデソニドとリノコート・アクアとの有効性に有意な差はなかった。平均ＴＮＳＳのＡＵＣは、カプチソール・イネーブルド・ブデソニドとプラセボとの比較、および、リノコート・アクアとプラセボとの比較の両方に関する有意な治療作用を示す。カプチソール・イネーブルド・ブデソニドは、ＳＡＲに関して十分に許容される有効な治療である。
ＥＥＣ−ＱＯＬＱ
ＥＥＣ−ＱＯＬＱは以下の質問からなり、それに従って被検者を３種の溶液を投与する前と後でのそれらの全体の症状について評価した。
Figure 2017149765
ＥＥＣ−ＲＱＯＬＱは、鼻以外／眼症状、実際の問題および感情の分野からなり、ＥＥＣ中の患者が受けたＱＯＬを評価することができる。スコアが高ければ高いほど、患者の気分は悪くなる。実際の問題の分野は、鼻／眼を拭う、および、何度も鼻をかむ必要性を評価するものであり、従って日常の活動への影響を有することから、ＥＥＣ−ＲＱＯＬＱにおいて重要である。
基準を、ＥＥＣへ入る前に、ＥＥＣ中での曝露後に、および、治療後になされたＱＯＬ質問票と定義した。ＡＮＣＯＶＡを用いて治療間の比較を完成させた。ＥＥＣ−ＲＱＯＬＱを、用量投与前−０．７５時間に、および、用量投与後２、６および１０時間に行った。カプチソール・イネーブルド・ブデソニドで治療した患者において、全ての分野において、クオリティ・オブ・ライフがプラセボと比較して改善された。プラセボと比較したカプチソール・イネーブルド・ブデソニドに関する、ＥＥＣ−ＲＱＯＬＱスコアにおける基準からの平均の変化は、各分野についてそれぞれ以下の通りであった：感情：２時間：−０．３；−０．１；６時間：０．１；０．３；１０時間：０．４；０．４。鼻以外／眼症状については、以下の通りであった：２時間：−０．１；０．１；６時間：０．１；０．３；１０時間：０．３；０．５。実際の問題については、以下の通りであった：２時間：−０．９；−０．２（ｐ＝０．００８）；６時間：−０．５；０．１（ｐ＝０．０１６）、１０時間：−０．３；０．３（ｐ＝０．０１９）。図９Ａ〜９ＣにＥＥＣ−ＱＯＬＱにおける３種の溶液の作用を要約した。カプチソール・イネーブルド・ブデソニドが投与された被検者は、感情の分野および実際の問題の分野において改善されたＱＯＬを示した。
この研究から、このＥＥＣ−ＲＱＯＬＱは、ＥＥＣにおけるＱＯＬの優れた指標であることが実証された。実際の問題は、鼻／眼を拭う、および、何度も鼻をかむ必要性を評価
するものであり、従って日常の活動への影響を有することから、ＥＥＣ−ＲＱＯＬＱにおいて重要な分野である。この分野におけるＱＯＬスコアは、カプチソール・イネーブルド・ブデソニドで治療した患者においてプラセボと比較して有意に改善された。
実施例３４
被検者がアレルゲンに晒されることによって引き起こされた鼻症状および非鼻症状の治療における、本発明の組み合わせ組成物の性能を評価するために、臨床試験を行った。
４種の水性ベースの製剤を作製した：溶液Ａ−カプチソール、ブデソニド、塩酸アゼラスチンおよび水性液体キャリアーを含む；懸濁液Ｂ−水性液体キャリアー中のブデソニドのリノコート・アクア懸濁液を含む；溶液Ｃ−水性液体キャリアー中の塩酸アゼラスチンのアステリン溶液を含む；および、溶液Ｄ（プラセボ）−緩衝食塩水を含む。溶液Ａは、４．７１ｍｇのカプチソールおよび８７．６ｍｇの塩酸アゼラスチンを含むボトルに２０種のＮＥＢＵＡＭＰＳ（５００μｇ／ｍＬ，名目上）を混合し、続いて一晩混合して４２４μｇ／ｍＬのブデソニド、および、１００ｍｇ／ｍＬのカプチソールを含む溶液を形成することによって製造した。この溶液の４ｍＬ分を、スプレー弁を備えたより小さいボトル中に入れた。溶液Ｂを購入し、それを、５０μｌのスプレー体積で供給された弁と共にそのまま用いた（スプレー１回あたり３２μｇのブデソニド）。溶液Ｃを購入し、より小さいボトルに注入し、供給された弁と共に用いた。溶液ＡおよびＤを含むボトルに、７０μｌのプファイファーのスプレー弁を備え付けた。使用前にボトルをマスクした。
臨床プロトコール
環境曝露室（ＥＥＣ）モデルでのアレルギー性鼻炎の治療におけるプラセボの鼻内スプレー溶液に対する、カプチソール・イネーブルド・ブデソニド＋アゼラスチンの鼻内スプレー（１種の溶液）、および、リノコート・アクア＋アステリンの鼻内スプレー（２種の別々の溶液）の相対的な有効性を比較するためのランダム化二重盲検、プラセボ対照、三元三元交雑試験
全ての試験薬物を、各鼻道に１回のスプレーとして投与した。確実にカプチソール・イネーブルド製剤が最初に投与される盲検様式で、試験治療（カプチソール・イネーブルド・ブデソニド＋アゼラスチンの鼻用溶液）を、プラセボと共に投与した。確実にアステリン鼻内スプレー製剤が最初に投与される盲検様式で、参照治療（リノコート・アクア鼻内スプレー＋アステリン鼻内スプレー）を投与した。治療Ｃ（プラセボ治療）に関しては、２つのボトルを用いた。定量式鼻内スプレーポンプを用いて、全ての試験薬物治療を鼻腔内に投与した。この具体的な研究において、アレルギー性の症状はアレルギー性鼻炎および鼻結膜炎によるものである。
この研究で登録された被検者を、ＥＥＣモデルを用いてブタクサ花粉に晒した。各被検者における鼻症状、非鼻症状およびクオリティ・オブ・ライフを決定した。
ランダム化（滞在３）の前の３０日間以内に行われると予想される最初のスクリーニング滞在（滞在１）が経過した後、患者は、ＥＥＣ中で２回の３時間の刺激滞在（滞在２ａおよび２ｂ）に参加した。刺激滞在中に、患者は、約３時間の合計持続時間中、約３５００±５００粒子／ｍ3の平均セッション濃度においてブタクサ花粉に晒されると予想される。最初の３０分間の曝露の後、患者に質問して、３０分毎に２．５時間、それらの即時の鼻症状スコア（ＮＳＳ）および非鼻症状スコア（ＮＮＳＳ）を記録した。治療１日目（滞在３）におけるランダム化に適格であるために、１回の刺激滞在で患者が最小の閾値反応を満たしていることが要求された。最小の閾値は、６単位のＴＮＳＳであり、少なくとも１回の刺激滞在での少なくとも１日分の日記カードにおいて、うっ血に関して少なくとも２のスコアを含む。
患者は、実験中ずっと救急薬の使用が許可されなかった。研究員の裁量で、救急薬が使
用された場合、実験から除外した。曝露セッション中ずっと患者を有害反応に関してモニターした。
１日目の治療（滞在３）の際、患者は、ＥＥＣに入る約１時間前に、診療所に報告した。患者に、それらの健康状態における変化および付随する薬物療法に関する質問を行った。全ての患者が約１０分間の枠内にＥＥＣに入り、ＥＥＣ中で１２時間にわたりブタクサ花粉に晒した。
ＥＥＣ中における最初の１．５時間中、３０分毎に患者をそれらの鼻および非鼻症状に関して評価し、十分な標準症状を決定した。治療前に少なくとも１日分の日記カードでうっ血に関して２の最小スコアを含む、６単位の予め決められた最小ＴＮＳＳを満たした患者をランダム化し、二重盲検方式で３種の治療のうち１つを受けさせた。予め決められたＴＮＳＳを満たさなかった患者に投与は行わず、実験から除外した。
試験薬物を投与した後、患者の鼻および眼症状（ＴＳＳ、ＴＮＳＳ、および、ＴＯＳＳ）を評価するために、用量投与後１０、２０、４０、６０、９０および１２０分に、続いて用量投与後１０時間まで毎時間、患者に質問した。患者がＥＥＣ中にいる全時間（総合約１２時間）において、彼等は、約３５００±５００粒子／ｍ3の平均セッション濃度で制御されたブタクサ花粉に晒されたと予想される。ＥＥＣに入る前に、用量投与前の−０．７５時間で、および、用量投与後２、６および１０時間で、ＥＥＣ−ＲＱＬＱを行った。セッションの最後に、患者に質問して、その投与前に彼等がどのように感じたかということと比較して、試験薬物の有効性を全体的に評価した（７ポイントのスケールを用いた）。
２および３日目の治療それぞれの前に、患者に質問して、２回の刺激滞在のためＥＥＣに戻した。しかしながら、患者は、これらの経過観察の刺激滞在（滞在４ａおよび４ｂ、ならびに滞在６ａおよび６ｂ）において最小の閾値反応に達する必要はなかった。
２および３日目の治療（滞在５および７）のための手法は、上述の１日目の治療と同じ手法を用いたが、患者は、研究を進めるために予め決められた最小のＴＮＳＳを満たすする必要がなかった。治療期間の間に少なくとも１０日間のウォッシュアウト期間を設けた。
この研究における患者の参加の合計持続時間は７５日以下であった。
この研究の第一の目的は、ＥＥＣモデルを用いて制御されたブタクサ花粉に晒したＳＡＲを有する患者における総合鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）を用いて、カプチソール・イネーブルド・ブデソニド＋アゼラスチン鼻内スプレー溶液、および、リノコート・アクア＋アステリン鼻内スプレーの相対的な有効性をプラセボと比較して評価することである。
第二の目的は：
・総合的な症状スコア（ＴＳＳ）、および、総合的な眼症状スコア（ＴＯＳＳ）を評価することによって、カプチソール・イネーブルド・ブデソニド＋アゼラスチン鼻内スプレー（一種の溶液）、および、ブデソニド＋アゼラスチン鼻内スプレー（２種の別々の溶液）のプラセボと比較した相対的な有効性；
・ＥＥＣ−鼻結膜炎クオリティ・オブ・ライフ質問票（ＥＥＣ−ＲＱＬＱ）における３種の実験治療；
・全体的な評価スコアにおける３種の実験治療、
を評価することであった。
環境曝露室で使用するための鼻結膜炎クオリティ・オブ・ライフ質問票（ＲＱＬＱ−Ｅ
ＥＣ）に含まれる質問を、フォーカスグループを用いて開発し、第二の有効性の測定として本発明の研究で用いた。患者に質問し、ＲＱＬＱ−ＥＥＣを、各治療滞在において５回、ＥＥＣに入る前に１回、ＥＥＣ中で３回、および、ＥＥＣ中で最後の症状の日記カードの完了後に１回で完成させた。ＥＥＣに入る前およびＥＥＣ中に行われたＲＱＬＱ−ＥＥＣは、３つの分野：鼻以外／眼症状（１０の質問）、実際の問題（２の質問）、および、感情（３の質問）に分割された。鼻以外／眼症状および実際の問題の分野は、０（困っていない）〜６（極度に困っている）の範囲でスコア付けされると予想され、感情の分野は、０（そのような時間がまったくない）〜６（常にその状態である）の範囲でスコア付けされると予想される。３つの分野の平均スコアから、総合的なクオリティ・オブ・ライフスコアが得られると予想される。ＥＥＣセッションの最後に行われたＲＱＬＱ−ＥＥＣは、３つの分野、および、追加の全体的な評価の分野からなると予想される。全体的な評価は、０（極度に優れた）〜６（極度に悪い）の範囲でスコア付けされると予想される。
鼻症状（鼻漏、鼻充血、鼻の痒み、および、くしゃみ）、および、非鼻症状（眼の痒み／ごろごろ感、流涙／涙目、眼の赤み／灼熱感、耳および口蓋の痒み）に関して患者を評価した。
以下に示す重症度を評価するスケールを用いて、アレルギー性鼻炎の鼻および非鼻症状の重症度を日記カードに記録した。鼻および非鼻症状は、以下の通りである：１）鼻症状：鼻水の出る鼻（前鼻腔の鼻漏／後鼻腔の流出）、痒い鼻、鼻充血（鼻詰まり）、および、くしゃみ；２）非鼻症状：眼の痒み／ごろごろ感、眼の赤み／灼熱感、流涙／涙目、耳／口蓋の痒み；および、３）眼症状：眼の痒み／ごろごろ感、眼の赤み／灼熱感、流涙／涙目。
Figure 2017149765
続いてＴＮＳＳ、ＴＯＳＳおよびＴＳＳスコアをまとめた。そのデータは、以下の表で詳述されており、これは図１２Ａ〜１２Ｃに相当する。
Figure 2017149765
Figure 2017149765
Figure 2017149765
これらのデータから、本発明の組成物は、合計された２種の市販品ＲＡおよびＡＳＴの連続投与と少なくとも同程度に優れている（少なくとも同じ総合的な鼻、眼および総合的な症状の緩和を提供する）ことが示された。
これらのデータから、プラセボと比較して、および、リノコート・アクアおよびアステリンの別々の、および連続的な投与と比較したカプチソール・イネーブルド・ブデソニド鼻用溶液（組み合わせ溶液）の性能に関して、以下の傾向が示された：
Figure 2017149765
実施例３５
複数回投与のためのポンプによる鼻内スプレーにおける本発明の水性液体組成物の性能を評価して、スプレーの含量均一性（ＳＣＵ）、ポンプ送達、スプレーパターン、液滴の粒度分布を決定した。送達された用量または放出された用量のスプレー中に含まれる量は、被検者が単位用量ベースで利用可能な装置から外部に出た薬物量であり、すなわちポンプによる鼻内スプレーを１回作動させた後の薬物量である。
本組成物は、コルチコステロイドおよび抗ヒスタミン剤を含み、例えば、ブデソニド（４２５μｇ／ｍＬ）、塩酸アゼラスチン（０．２％）、カプチソール（１０％）の組み合わせを含んでいた。ポンプによる鼻内スプレーを適応して、作動ごとに７０ｍｇの目標とする組成物のポンプ送達（本装置により放出される組成物の質量）を提供した。
ポンプによる鼻内スプレーにおける水性液体組成物（緩衝液中の、ブデソニド（４２５μｇ／ｍＬ）、塩酸アゼラスチン（０．２％）、カプチソール（１０％））の性能の評価の結果を以下に示す。
Figure 2017149765
Figure 2017149765
Figure 2017149765
Figure 2017149765
これらの結果から、平均のポンプ送達は、作動１回あたり７２．５〜７４．５ｍｇの範囲であり、標準偏差は、±０．５４〜±１．６の範囲であったことが示される。鼻内スプレーにより放出されるプルームはレーザー回折により特徴付けられ、液滴の粒度分布（Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０）、スパン、および、１０μｍ未満の液滴サイズを有する液滴のパーセンテージが決定された。平均Ｄｖ１０は、１６．７３〜１９．６８μｍの範囲であり、標準偏差は、±０．０５〜±０．８２μｍの範囲であった。平均Ｄｖ５０は、３２．７８〜３９．１８μｍの範囲であり、標準偏差は、±０．１４〜±１．６３μｍの範囲であった。平均Ｄｖ９０は、６７．４８〜８８．３６μｍの範囲であり、標準偏差は、±０．３１〜±５．８２μｍの範囲であった。平均スパンは、１．５５〜１．８１の範囲であり、標準偏差は、±０．０１〜±０．０８μｍの範囲であった。サイズが１０μｍ未満の液滴のパーセンテージは、１．６８〜２．６６％の範囲であり、標準偏差は、±０．０５〜±０．３６％の範囲であった。
実施例３６
コルチコステロイドおよびＳＡＥ−ＣＤを含む点眼液は、以下のように製造される。
方法Ａ．プロピオン酸フルチカゾン
４．５ｐＨにおけるクエン酸塩緩衝溶液を、様々な分量の０．００３Ｍクエン酸を０．００３Ｍクエン酸三ナトリウムと混合することによって製造した。ｐＨ６．０のリン酸緩衝溶液を、様々な分量の０．００３Ｍリン酸二水素ナトリウムを０．００３Ｍリン酸水素ナトリウムと混合することによって製造した。これらのストック溶液は、１０質量／体積％のＳＢＥ−ガンマ（Ｄ．Ｓ．＝６．１）、および、０．０１％トゥイーンを含む。このバイアルに過量のプロピオン酸フルチカゾンを添加し、ロッカーで３日平衡化させた。続いて、ＰＶＤＦの０．２２μｍシリンジフィルターを用いてサンプルをろ過した。上記溶液のアリコートを、アルミニウム製のクリンプキャップ、および、大協精工（Ｄａｉｋｙｏ）のフルオロテック（Ｆｌｕｒｏｔｅｃ）隔壁を有する透明なガラス製の２ｍＬ血清バイアルに入れた。ｐＨ４．５溶液の濃度は、２３２μｇ／ｍＬであった。ｐＨ６．０溶液の濃度は、２３８μｇ／ｍＬであった。
方法Ｂ．フランカルボン酸モメタゾン
８０μｇ／ｍＬのフランカルボン酸モメタゾンを含む０．０８Ｍカプチソールの溶液５０ｍＬを、５０ｍＬのメスフラスコに約９．６グラムのカプチソールを量って入れ、３ｍＭクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）で適量に合わせることによって製造した。約４ｍｇのフランカルボン酸モメタゾンを媒体ボトルに量って入れ、この薬物にカプチソール／緩衝溶液を添加し、ボトルをボルテックスで混合し、約５分間超音波破砕した。続いてボトルを遮光したローラーミキサー（スチュアート・サイエンティフィックＳＲＴ２，３３ｒｐｍの上昇下降，１６ｍｍ）中に入れて、一晩混合した。ローラーミキサーで一晩混合した後、ボトルを磁気撹拌器に移し、３３０ＲＰＭ、３日間に設定した。この溶液をＰＶＤＦ０．２２μｍフィルターを用いてろ過し、各ボトルからのサンプルを分析した。分析結果は目標値から約６％低かったため、各ボトルに追加のフランカルボン酸モメタゾン無水物を添加し、ローラーミキサーに戻してさらに３日間置いた。この溶液を再度無菌的にろ過し、２ｍＬを、２ｍＬのテフロン製のストッパーを有する透明なバイアルに移した。
方法Ｃ．フランカルボン酸モメタゾンおよびＳＢＥ−γ−ＣＤ
４００μｇ／ｍＬのフランカルボン酸モメタゾンを含む０．０８ＭのＳＢＥγ−ＣＤの溶液５０ｍＬを、約９．１グラムのＳＢＥγ−ＣＤを５０ｍＬのメスフラスコに量って入れ、３ｍＭクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）で適量に合わせることによって製造した。約２０ｍｇのフランカルボン酸モメタゾンを媒体ボトルに量って入れ、この薬物にＳＢＥγ−ＣＤ／緩衝溶液を添加し、ボトルをボルテックスで混合し、約５分間超音波破砕した。続いてボトルを遮光したローラーミキサー（スチュアート・サイエンティフィックＳＲＴ２，３３ｒｐｍの上昇下降，１６ｍｍ）中に入れて、一晩混合した。ローラーミキサーで一晩混合した後、ボトルを磁気撹拌器に移し、３３０ＲＰＭ、３日間に設定した。この溶液をＰＶＤＦ０．２２μｍフィルターを用いてろ過し、各ボトルからのサンプルを分析した。分析結果は目標値から約６％低かったため、各ボトルに追加のフランカルボン酸モメタゾン無水物を添加し、ローラーミキサーに戻してさらに３日間置いた。この溶液を再度無菌的にろ過し、２ｍＬを、２ｍＬのテフロン製のストッパーを有する透明なバイアルに移した。
実施例３７：インビボでの試験のための眼用ブデソニド溶液、および、そのプラセボの製造
方法Ａ．
緩衝化した等張のカプチソール溶液を製造した。１００ｍＬの水を適切な容器中に入れた。この容器に、約４．２グラムのカプチソール、約３２．３ミリグラムのクエン酸一水和物、約４３．３ミリグラムのクエン酸ナトリウム二水和物、および、約５８０ミリグラムの塩化ナトリウムを添加した。この溶液を、全ての固体が溶解するまで磁気スターラーバーを用いて混合した。測定されたｐＨは４．５であり、張度は３００ｍＯｓであった。
方法Ｂ．
方法Ａと同じ手順に従って、カプチソール、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム二水和物および塩化ナトリウムを溶解させた後に、ブデソニドおよびポリソルベート８０を添加 した。この容器に約２６．２ミリグラムのブデソニドを添加し、約２．５時間そのまま混合した。この容器に、約５．０マイクロリットルのポリソルベート−８０を添加し、追加の約２．５時間そのまま混合した。この溶液をろ過して、溶解していない過量のブデソニドを除去し、続いてＨＰＬＣで分析して最終的なブデソニド濃度を決定したところ、２５１マイクログラム／ミリリットルであった。測定したｐＨは４．５であり、張度は３００ｍＯｓであった。
実施例３８：ＳＡＥ−ＣＤ、ブデソニドおよびアゼラスチンを含む組み合わせ溶液の製造および使用
この溶液は実施例３７に従って作製することができるが、ただしこの容器に５００ｍｇのアゼラスチンをブデソニド共に添加した。
実施例３９：ＳＡＥ−ＣＤ、ブデソニドおよびジクロフェナクを含む組み合わせ溶液の製造および使用
クエン酸塩緩衝液（３ｍＭ，ｐＨ４．５）を以下のように製造した。１つの１００ｍＬのメスフラスコ中で約６２．５ｍｇのクエン酸を水に溶解させ、所定体積にした。もう一つの１００ｍＬのメスフラスコ中で約８７．７ｍｇのクエン酸ナトリウムを水に溶解させ、所定体積にした。このクエン酸溶液にビーカー中のクエン酸ナトリウム溶液をｐＨが約４．５になるまで添加した。
約１０．４ｍｇのブデソニド、１００ｍｇのジクロフェナクおよび１２４７．４ｍｇのカプチソールをモルタルおよび乳棒を用いてすりつぶし、１０ｍＬフラスコに移した。緩衝溶液を添加し、この混合物をボルテックスで混合し、超音波破砕し、追加の１．４ｍｇのブデソニドを添加した。一晩振盪した後、この溶液を０．２２μｍのデュラポア・ミレックス−ＧＶミリポア・シリンジフィルターユニットを通過させてろ過した。得られたブデソニド濃度は約１ｍｇ／ｍＬと予想され、ジクロフェナクの濃度は約１０ｍｇ／ｍＬと予想される。
実施例４０：カプチソール、オフロキサシンおよびフランカルボン酸モメタゾンを含む組み合わせの点眼液の製造および使用
８０μｇ／ｍＬのフランカルボン酸モメタゾンおよび３ｍｇ／ｍＬオフロキサシンを含む０．０８Ｍのカプチソール溶液５０ｍＬは、５０ｍＬのメスフラスコに約９．６グラムのカプチソールを量って入れ、３ｍＭクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）で適量にすることによって製造することができる。約４ｍｇのフランカルボン酸モメタゾン、および、１５０ｍｇのオフロキサシンを媒体ボトルに量って入れ、この薬物にカプチソール／緩衝溶液を添加したボトルをボルテックスで混合し、約５分間超音波破砕した。続いてボトルを遮光したローラーミキサー（スチュアート・サイエンティフィックＳＲＴ２，３３ｒｐｍの上昇下降，１６ｍｍ）中に入れて、一晩混合した。ローラーミキサーで一晩混合した後、ボトルを磁気撹拌器に移し、３３０ＲＰＭ、３日間に設定した。この溶液をＰＶＤＦ０．２２μｍフィルターを用いてろ過し、各ボトルからのサンプルを分析した。
実施例４１
ウサギにおけるインビボでの本発明に係る投薬形態の評価を以下のように行った。
眼の創傷治癒におけるＣＥ−ブデソニドの有効性を試験するためのパイロット実験をウサギで行った。実施例３７のＣＥ−ブデソニド（２５０ｍｃｇ／ｍＬ）の有効性を、市販品−パルミコート・レスパルス（ブデソニドの懸濁液，２５０ｍｃｇ／ｍＬ）、および、酢酸ブレドニゾロン（プレドフォルテ懸濁液、１％）、および、カプチソールプラセボと比較した。
治療プロトコール：
動物に０日目（眼の損傷を誘発させる日）にレーザーエネルギーで眼の損傷を誘発させる前に、動物の両眼それぞれに対して４０マイクロリットル（１０μｇ）の試験材料を、１日４回（６時間の間隔を開けて）で３日間投与した。各動物を左側位に置いて、半導体のダイオードレーザーで右眼に熱傷を作った。手持ち式の光ファイバーレーザープローブを用いて、レーザーエネルギーを、透明な角膜の辺縁部を通過させて虹彩表面に当て、３つの別々の部位に傷をつくったところ、その直径は２ｍｍと測定された。眼のレーザーエネルギー処理によって、０日目に、眼の前房におけるタンパク質の、および細胞の炎症と
共に、虹彩の炎症性反応が起こった。これらの損傷を、炎症に関して、眼科医の常用基準の研究に基づいて格付けした（０：炎症なし、１：わずかなフレアまたはセル（非常に弱い）、２：前房中における軽度のフレア／セル、ただし明らかに観察される、３：前房における中程度のフレア／セル、４：前房における重度のフレア／セル）。圧平眼圧計を用いて眼圧を決定した。
Figure 2017149765
細隙灯の試験から、レーザー損傷の後に全ての動物において右眼の前房フレア、結膜炎、虹彩炎および／または表面の角膜炎があることがわかった。前房フレアは、パルミコート・レスパルスグループの１匹を除き全ての動物において３日目で消えた。
レーザー損傷後０日目に、全ての動物において右眼における眼圧の減少が観察された。眼圧は、カプチソール・イネーブルド・ブデソニド溶液グループの場合は１日目に正常値に戻り、カプチソール基剤コントロール、パルミコート・レスパルスおよびプレドフォルテの場合はそれぞれ３、７および３日目に正常値に戻った。これらの結果を、以下の表、ならびに図９ａおよび９ｂに要約する。
Figure 2017149765
Figure 2017149765
これらの結果によれば、ＣＥ−ブデソニド溶液は、ウサギの虹彩へのレーザー損傷後、効果的に炎症反応を減少させたことが示された。レーザーによって誘発された眼の損傷のカプチソール・イネーブルド・ブデソニドによる消炎作用は、パルミコート・レスパルスまたはプレドフォルテのいずれかよりも速く起こる。眼圧は、ＣＥ−ブデソニド溶液の治療群において、全てのその他の治療群および基剤コントロールよりも迅速に正常値に戻った。
実施例４２：ＳＡＥ−ＣＤ、ブデソニドおよびトブラマイシンを含む組み合わせ点眼液の製造および使用
本発明の点眼液は、以下の成分が溶液１ｍＬあたりで指定されたおよその量で含まれるように作製することができる。
Figure 2017149765
実施例４３：ＳＡＥ−ＣＤ、ブデソニドおよびアジスロマイシンを含む組み合わせ点眼液の製造および使用
Figure 2017149765
実施例４４：ＳＢＥγ−ＣＤ、フランカルボン酸モメタゾン、および、チモロールの点眼液の製造
４００μｇ／ｍＬのフランカルボン酸モメタゾン、および、２．５ｍｇ／ｍＬのチモロールを含む０．０８ＭのＳＢＥγ−ＣＤの溶液５０ｍＬは、５０ｍＬのメスフラスコに約９．１グラムのＳＢＥγ−ＣＤを量って入れ、３ｍＭクエン酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）で適量に合わせることによって製造した。約２０ｍｇのフランカルボン酸モメタゾンおよび１２５ｍｇのチモロールを媒体ボトルに量って入れ、この薬物にＳＢＥγ−ＣＤ／緩衝溶液を添加した。このボトルをボルテックスで混合し、約５分間超音波破砕した。続いてボトルを遮光したローラーミキサー（スチュアート・サイエンティフィックＳＲＴ２，３３ｒｐｍの上昇下降，１６ｍｍ）中に入れて、一晩混合した。ローラーミキサーで一晩混合した後、ボトルを磁気撹拌器に移し、３３０ＲＰＭ、３日間に設定した。この溶液をＰＶＤＦ０．２２μｍフィルターを用いてろ過した。
実施例４５
以下の表に、本明細書において決定されているような２種の異なるＳＡＥ−ＣＤの非存在下での（水性試験媒体中でのコルチコステロイド固有の溶解性）、および、それらの存在下での列挙したコルチコステロイドに関するいくつかの溶解性データを要約する。
Figure 2017149765
実施例４６
以下の表に、カプチソール（Ｒ）またはＳＢＥ６．１−γ−ＣＤ（０．０４ Ｍ）の存在下における数種のコルチコステロイドに関する平衡結合定数（Ｋ）を要約する。
Figure 2017149765
本明細書において引用された全ての文書は、それぞれその全体を参照により本発明に包含させる。上記で、本発明の具体的な実施態様の詳細な説明が述べられている。当然のことながら、本明細書において説明のために本発明の具体的な実施態様を記載したが、本発明の本質および範囲から逸脱することなく様々な改変を施すことが可能である。従って本発明は限定されることはなく、添付の請求項によってのみ限定される。

Claims (50)

  1. アレルギー性の症状または障害の治療を必要とする被検者におけるそれらの治療方法であって、該方法は：
    該被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を経鼻投与すること、
    を含み、ここで該コルチコステロイド溶液は、同じ単位用量のコルチコステロイド懸濁液と比較してより迅速にアレルギー性の症状または障害を緩和する、上記方法。
  2. アレルギー性の症状または障害の治療を必要とする被検者におけるそれらの治療方法であって、該方法は：
    該被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を経鼻投与すること、
    を含み、ここで該アレルギー性の症状または障害は、眼の痒み／ごろごろ感、流涙／涙目、眼の赤み／灼熱感、眼および口蓋の痒み、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される非鼻症状を含む、上記方法。
  3. 眼症状または障害の治療を必要とする被検者においてそれらを治療する方法であって、該方法は：
    上記被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を経鼻投与すること、
    を含み、ここで上記眼症状または障害は、眼の痒み／ごろごろ感、流涙／涙目、眼の赤み／灼熱感、またはそれらの組み合わせである、上記方法。
  4. アレルギー性の症状または障害の治療を必要とする被検者においてそれらを治療するシステムであって、該システムは：
    治療上有効な量のコルチコステロイド、治療上有効な量の抗ヒスタミン剤、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液、および、
    被検者へのコルチコステロイド溶液の経鼻投与のための定量式装置、
    を含み、ここで上記装置中に上記コルチコステロイド溶液が提供される、上記システム。
  5. 眼症状または障害の治療を必要とする被検者においてそれらを治療するためのシステムであって、該システムは：
    治療上有効な量のコルチコステロイド、治療上有効な量の抗ヒスタミン剤、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液、および、
    被検者へのコルチコステロイド溶液の経鼻投与のための定量式装置、
    を含み、ここで上記装置中に上記コルチコステロイド溶液が提供される、上記システム。
  6. 治療上有効な量のコルチコステロイド、治療上有効な量の抗ヒスタミン剤、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を含む、経鼻投与のための定量式装置。
  7. 鼻症状または障害の治療を必要とする被検者におけるそれらの治療方法であって、該方法は：
    上記被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を経鼻投与すること、
    を含み、ここで該症状または障害は、急性または慢性鼻炎、鼻ポリープ、手術後の鼻ポリープ、いびき、群発頭痛、および、それらの組み合わせからなる群より選択される、上記
    方法。
  8. 鼻症状または障害の治療を必要とする被検者におけるそれらの治療方法であって、該方法は：
    上記被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を経鼻投与すること、
    を含み、ここで該症状または障害は、閉塞性睡眠時無呼吸、エウスタキー管の機能不全、漿液性中耳炎、睡眠障害、日中の眠気、鼻のフルンケル、鼻出血、鼻粘膜または副鼻腔粘膜の創傷、乾燥性鼻炎症候群、鼻の出血、および、それらの組み合わせからなる群より選択される、上記方法。
  9. アレルギー性の症状または障害の治療を必要とする被検者におけるそれらの治療方法であって、該方法は：
    上記被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を眼内投与すること、
    を含み、ここで上記コルチコステロイド溶液は、同じ単位用量のコルチコステロイド懸濁液と比較してより迅速にアレルギー性の症状または障害を緩和する、上記方法。
  10. 眼の炎症の治療を必要とする被検者におけるそれらの治療方法であって、該方法は：
    上記被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を眼内投与すること、
    を含み、ここで上記コルチコステロイド溶液は、同じ単位用量のコルチコステロイド懸濁液と比較してより迅速に眼の炎症を減少させる、上記方法。
  11. アレルギー性の症状または障害の治療を必要とする被検者においてそれらを治療するシステムであって、該システムは：
    治療上有効な量のコルチコステロイド、治療上有効な量の抗ヒスタミン剤、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液、および、
    被検者に上記コルチコステロイド溶液を眼に投与するための装置、
    を含み、ここで上記装置中に上記コルチコステロイド溶液が提供される、上記システム。
  12. 治療上有効な量のコルチコステロイド、治療上有効な量の抗ヒスタミン剤、ＳＡＥ−ＣＤ、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を含む、眼への投与のための装置。
  13. 治療上有効な量の抗ヒスタミン剤を投与することをさらに含む、請求項１〜３および７〜１０のいずれか一項に記載の発明。
  14. 前記定量式装置が、アトマイザー、噴霧器、ポンプスプレー、点滴器、スクイーズチューブ、スクイーズボトル、ピペット、アンプル、鼻カニューレ、定量式装置、鼻内スプレー吸入器、経鼻持続気道陽圧装置、または、呼吸作動式の二方向型送達装置である、請求項４〜６のいずれか一項に記載の発明。
  15. 前記眼への投与のための装置が、点滴器、点滴を計量分配するパッケージ、チューブ、眼用噴霧装置、および、眼の洗浄ユニットからなる群より選択される、請求項１１または請求項１２に記載の発明。
  16. 前記装置が、単位用量あたり１０μｌ〜５００μｌの前記コルチコステロイド溶液を放出する、請求項１３または請求項１４に記載の発明。
  17. 前記装置が、ノズルを含み、ここで該ノズルは、弁を含み、および、ここで該弁は、装置を操作させるごとに該ノズルを介して単位用量あたり体積２５μｌ〜２６０μｌの放出を提供する、請求項４〜６または１１〜１２のいずれか一項に記載の発明。
  18. 前記コルチコステロイドが、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベクロメタゾンモノプロピオナート、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、脱イソブチリルシクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フロン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、および、それらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の発明。
  19. 前記コルチコステロイド溶液が、抗ＩｇＥ 抗体、抗生物質製剤、抗コリン剤、抗真菌剤、抗炎症薬、抗感染薬物質、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、うっ血除去剤、去痰薬、鎮咳剤、抗菌剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、および、それらの組み合わせからなる群より選択される追加の治療上有効な物質をさらに含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の発明。
  20. 前記抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミン、クレマスチン、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、デキスブロムフェニラミン、トリプロリジン、ドキシラミン、トリペレナミン、ヘプタジン、カルビノキサミン、ブロムジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ピリラミン、アクリバスチン、ＡＨＲ−１１３２５、フェニンダミン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、セチリジン、エバスチン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、ロドキシン（ｌｏｄｏｘｉｎｅ）、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、レボカバスチン、メキタジン、オキサトミド、セタスチン、タジフィリン（ｔａｚｉｆｙｌｉｎｅ）、テメラスチン、テルフェナジン、トリペレナミン、カルボン酸テルフェナジン、フェニルトロキサミン、フェニラミン、および、それらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４〜６および１１〜１３のいずれか一項に記載の発明。
  21. 前記抗ヒスタミン剤が、カレバスチン、エフレチリジン、マピナスチン（ｍａｐｉｎａｓｔｉｎｅ）、アンタゾリン、ビラスチン（ｂｉｌａｓｔｉｎｅ）、ベシル酸ベポタスチン、ルパタジン、エメダスチン、テカステミゾール（ｔｅｃａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、エピナスチン、レボセチリジン、ミゾラスチン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、オロパタジン、および、それらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４〜６および１１〜１３のいずれか一項に記載の発明。
  22. 前記ＳＡＥ−ＣＤのコルチコステロイドに対するモル比が、１：１であるか、またはそれより大きい、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の発明。
  23. 前記ＳＡＥ−ＣＤの抗ヒスタミン剤に対するモル比が、２：１より大きい、請求項４〜６および１１〜２２のいずれか一項に記載の発明。
  24. 前記抗ヒスタミン剤が、アゼラスチンである、請求項４〜６、１１〜２０および２２〜２３のいずれか一項に記載の発明。
  25. 前記アゼラスチンが、単位用量あたり約３０μｇ〜約２７５μｇの量で存在する、請求項２４に記載の発明。
  26. 前記アゼラスチンが、０．５〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項２４または２５に記載の発明。
  27. 前記抗ヒスタミン剤が、オロパタジンである、請求項４〜６、１１〜１９および２１〜２３のいずれか一項に記載の発明。
  28. 前記オロパタジンが、単位用量あたり約３３０μｇ〜約２６６０μｇの量で存在する、請求項２７に記載の発明。
  29. 前記オロパタジンが、１〜１５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項２７または２８に記載の発明。
  30. 前記抗ヒスタミン剤が、セチリジンである、請求項４〜６、１１〜２０および２２〜２３のいずれか一項に記載の発明。
  31. 前記セチリジンが、単位用量あたり約０．２５ｍｇ〜約４．４ｍｇの量で存在する、請求項３０に記載の発明。
  32. 前記セチリジンが、０．２５〜４．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項３０または３１に記載の発明。
  33. 前記投与が、１日１回、または、１日２回行われる、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の発明。
  34. 前記アレルギー性の症状または障害が、鼻症状、非鼻症状、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、花粉症、枯草熱（ｈａｖｅ ｆｅｖｅｒ）、鼻ポリープ、またはそれらの組み合わせであるか、または、それをさらに含む、請求項１、２、４、９または１１のいずれか一項に記載の発明。
  35. 前記アレルギー性の症状または障害が、眼症状、細菌性鼻炎、真菌性鼻炎、ウイルス性鼻炎、萎縮性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、鼻詰まり、鼻充血、またはそれらの組み合わせであるか、または、それをさらに含む、請求項１、２、４、９または１１のいずれか一項に記載の発明。
  36. 前記鼻症状が、鼻漏、鼻充血、鼻の痒み、くしゃみ、鼻閉塞、またはそれらの組み合わせである、請求項３４に記載の発明。
  37. 前記非鼻症状が、眼の痒み／ごろごろ感、流涙／涙目、眼の赤み／灼熱感、耳および口蓋の痒み、またはそれらの組み合わせである、請求項３４に記載の発明。
  38. 前記コルチコステロイドが、ブデソニドである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の発明。
  39. 前記ブデソニドが、単位用量あたり約５μｇ〜約５００μｇの量で存在する、請求項３８に記載の発明。
  40. 前記ブデソニドが、４０〜２０００μｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項３８または３９に記載の発明。
  41. 前記コルチコステロイドが、プロピオン酸フルチカゾンである、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の発明。
  42. 前記コルチコステロイドが、フロン酸フルチカゾンである、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の発明。
  43. 前記コルチコステロイドが、フランカルボン酸モメタゾンである、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の発明。
  44. 前記コルチコステロイド溶液が：
    ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロン酸フルチカゾン、および、フランカルボン酸モメタゾンからなる群より選択されるコルチコステロイド；および、
    アゼラスチン、オロパタジン、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、アジスロマイシン、ボリコナゾール、および、それらの組み合わせからなる群より選択される追加の治療上有効な物質、
    を含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の発明。
  45. 前記水性液体キャリアーが、水、緩衝液、アルコール、有機溶媒、グリセリン、プロピレングリコール、ポリ（エチレングリコール）、ポロキサマー、界面活性剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の発明。
  46. 前記水性液体キャリアーが、ポビドン、ポリオール、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の発明。
  47. 前記ＳＡＥ−ＣＤが、式１で示される化合物、または、このような化合物の混合物であり：
    Figure 2017149765
     式中：
    ｎは、４、５または６であり；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、−Ｏ−、
    または、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3 -基であり、ここでＲ1〜Ｒ9のうち少なくとも１つは、独立して、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ6アルキレン）−ＳＯ3 -基、−Ｏ−（ＣＨ2）mＳＯ3 -基であり、ここでｍは２〜６であり、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3−、または、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3 -であり；および、
    Ｓl、Ｓ2、Ｓ3、Ｓ4、Ｓ5、Ｓ6、Ｓ7、Ｓ8およびＳ9は、それぞれ独立して、製薬上許
    容できるカチオンである、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の発明。
  48. 前記コルチコステロイド溶液が、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、酸性化物質、アルカリ化剤、溶解促進剤、錯化促進剤、希釈剤、電解質、グルコース、安定剤、充填剤、消泡剤、油、乳化剤、矯味矯臭薬剤、甘味料、味マスキング剤、張度調節物質、表面張力調節剤、粘度調整剤、密度調節剤、および、それらの組み合わせからなる群より選択される１種またはそれより多くの製薬上許容できる賦形剤をさらに含む、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の発明。
  49. 前記ＳＡＥ−ＣＤが、コルチコステロイド溶液１ｍＬあたり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇのＳＡＥ−ＣＤ濃度で存在する、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の発明。
  50. 前記ＳＡＥ−ＣＤが、単位用量あたり１００μｇ〜１０００ｍｇの量で存在する、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の発明。
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