BRPI0621773A2 - uso de uma formulação compreendendo ciclodextrina de éter de sulfoalquila e corticosteróide, e método para a preparação da referida formulação - Google Patents

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BRPI0621773A2
BRPI0621773A2 BRPI0621773-7A BRPI0621773A BRPI0621773A2 BR PI0621773 A2 BRPI0621773 A2 BR PI0621773A2 BR PI0621773 A BRPI0621773 A BR PI0621773A BR PI0621773 A2 BRPI0621773 A2 BR PI0621773A2
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BR
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corticosteroid
dose
sae
suspension
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BRPI0621773-7A
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James D Pipkin
Rupert O Zimmerer
Diane O Thompson
Gerold L Mosher
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Cydex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

USO DE UMA FORMULAçãO COMPREENDENDO CICLODEXTRINA DE éTER DE SULFOALQUILA E CORTICOSTEROIDE, E MéTODO PARA A PREPARAçãO DA REFERIDA FORMULAçãO. A presente invenção refere-se a uma formulação inalável que contém SAE-CD e corticosterólde. A formulação é adaptada para adminis- tração a um paciente por nebulização com qualquer nebulizador conhecido. A formulação pode ser incluída em um kit. A formulação é administrado como uma solução aquosa, entretanto, ela pode ser armazenada como um pó seco, solução pronto-para-o-uso, ou Composição concentrada. A formulação é empregada em um sistema de nebulização melhorado para administrar corticosteróide por inalação. SAE-CD presente em uma formulação significantemente realça a estabilidade química de budesonida. E fornecido um método de administrar a formulação por inalação. Uma formulação pode também ser administrada por aparato de liberação nasal convencional.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE UMA FORMULAÇÃO COMPREENDENDO CICLODEXTRINA DE ÉTER DE SUL- FOALQUILA E CORTICOSTERÓIDE, E MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DA REFERIDA FORMULAÇÃO".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE ANTERIORES DE- POSITADOS
O presente pedido de patente é uma continuação em parte e rei- vindica a prioridade do Pedido de Patente dos Estados Unidos N2 11/479.979 depositado em 30 de junho de 2006.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a métodos de e sistemas para admi- nistrar formulações de éter sulfoalquílico ciclodextrina e corticosteróide, tal como - a budesonida, por nebulização e inalação. A invenção também se relaciona aos métodos de tratar doenças e distúrbios respiratórios das passagens de ar.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A distribuição de um fármaco por inalação permite o depósito do fármaco em diferentes seções do trato respiratório, por exemplo, garganta, traquéia, brônquios e alvéolos. Geralmente, quanto menor o tamanho da partícula, mais tempo a partícula permanecerá suspensa no ar e mais longe o fármaco poderá ser distribuído no trato respiratório. Os corticosteróides são distribuídos por inalação usando nebulizadores, inaladores de doses medidas, ou inaladores de pós secos. As vantagens principais dos nebu- lizadores sobre os outros métodos de instalação pulmonar são que não é requerida a cooperação pelo paciente e é mais fácil a distribuição de doses maiores de medicação. Os problemas principais sobre os nebulizadores, entretanto, são o seu custo aumentado, a portabilidade reduzida e a incon- veniência da necessidade de preparar a medicação de antemão e a exi- gência de tempo aumentado para administrar um tratamento. Seria desejado um método de aperfeiçoar a administração dos fármacos, tais como os corti- costeróides, por nebulização.
A budesonida ((R1S)-H β, 16α, 17, 21-tetraidroxipregna-1, 4-dieno- 3, 20-diona cíclica 16, 17-acetal com butiraldeído; C25H34O6; Mw: 430,5) é bas- tante conhecida. Ela é fornecida comercialmente como uma mistura de dois isômeros (22R e 22S). A budesonida é um corticosteróide antiinflamatório que exibe atividade glicocorticóide potente. A administração da budesonida é indicada para o tratamento de manutenção da asma e como terapia profiláti- ca em crianças.
As formulações comerciais de budesonida são vendidas pela AstraZeneca LP (Wilmington, DE) sob as marcas comerciais ENTOCORT® EC, PULMICORT RESPULES®, Rhinocort Aqua®, Rhinocort® Nasal Inhaler e Pulmicort Turbuhaler®, e sob seu nome genérico. A PULMICORT RESPU- LES®, que é uma suspensão aquosa estéril de budesonida micronizada, é administrada por inalação usando um nebulizador, em particular um nebuli- zador de jato acionado por ar comprimido que distribui de 2 a 18% da massa de fármaco contida na carga nominal. A formulação geral para uma dose unitária do PULMICORT RESPULES é mencionada na Patente dos Estados Unidos N2 6.598.603, e é uma suspensão aquosa em que a budesonida é suspensa em um meio aquoso compreendendo cerca de 0,05 a 1,0 mg de budesonida, 0,05 a 0,15 mg de NaEDTA, 8,0 a 9,0 mg de NaCl, 0,15 a 0,25 mg de polissorbato, 0,25 a 0,30 mg de ácido cítrico anidroso, e 0,45 a 0,55 mg de citrato de sódio por um ml de água. RHINOCORT® NASAL INHALER® é uma unidade de aerossol pressurizada de dose medida contendo uma suspensão de budesonida micronizada em uma mistura de propulsores. O RHINOCORT® AQUA® é uma formulação de spray de bomba manual de do- se medida inodora contendo uma suspensão de budesonida micronizada em um meio aquoso. As suspensões não devem ser administradas com um ne- bulizador ultrassônico.
Uma ampla variedade de nebulizadores diferindo no modo de operação estão disponíveis, por exemplo, nebulizadores de jato (opcional- mente vendidos com compressores), nebulizadores ultrassônicos, membra- na vibratória, nebulizadores de malha vibratória, nebulizadores de placa ví- bratória, nebulizadores de cone vibratório, e outros. Os nebulizadores de malha vibratória, cone vibratório ou placa vibratória são de particular interes- se, visto que eles não requerem o uso de um compressor de ar para distribu- ição, têm um volume residual mínimo no reservatório após a distribuição de uma dose unitária, e podem ser utilizados para distribuir baixos volumes de soluções inaláveis. Nebulizadores de membrana, malha ou placa vibratória, exemplares são descritos por R. Dhand (Respiratory Care, (Dezembro de 2002), 47(12), p. 1406-1418). Keller e outros (ATS 99ã Conferência Interna- cional, Seattle, 16Q a 21Q de 2003; pôster 2727) descrevem os resultados de um estudo sobre a administração de AZTREONAM com um nebulizador PARI eFlow e reportam baixa deposição orofaríngea, eficiência de nebuliza- ção não-afetada por volume total, uma fração respirável de 82+1,7%, admi- nistração de dose constante por tempo de ciclo de inalação, e uma correla- ção excelente entre a dose distribuída, volume total e tempo de nebulização, e alta deposição no pulmão esperada.
As propriedades desejadas de um líquido para nebulização ge- ralmente incluem: 1) viscosidade reduzida; 2) meio estéril; 3) tensão superfi- ciai reduzida; 4) estabilidade em relação ao mecanismo do nebulizador; 5) pH moderado de cerca de 4-10; 6) capacidade de formar gotículas com um MMAD de <5 μΓη ou preferivelmente <3 μιτι; 7) ausência de agentes conser- vantes e estabilizantes irritantes; 8) tonicidade adequada. Por um lado, as suspensões possuem algumas vantagens, porém, por outro lado, as solu- ções possuem outras vantagens.
Smaldone e outros (J. Aerossol Med. (1998), 11, 113-125) des- crevem os resultados de um estudo sobre a determinação in vitro de massa inalada e distribuição de partícula de uma suspensão de budesonida. Eles concluem que 2%-18% da carga de budesonida do nebulizador foi distribuí- da a partir da suspensão, significando que a distribuição de budesonida foi incompleta, resultando em uma perda significativa de fármaco. Nos treze sistemas mais eficientes, a suspensão pode ser nebulizada suficientemente bem para a distribuição para o trato respiratório inferior.
Um outro estudo demonstrou adicionalmente a eficiência de ne- bulização altamente variável de um nebulizador para outro. Barry e outros (J. Allergy Clin. Immunol. (1998), 320-321) relatam que esta variabilidade deve ser levada em consideração quando tratando os pacientes com budesonida nebulizada. Berg e outros (J. Aerossol Sei. (1998), 19(7), 1101-1104) tam- bém descrevem a eficiência de nebulização altamente variável da suspen- são de PULMICORT® de um nebulizador para outro. Além disso, o diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD) das gotículas nebulizadas é alta- mente variável de um nebulizador para o seguinte. Em geral, as suspensões são menos eficientemente nebulizadas do que as soluções, O1Riordan (Res- piratory Care1 (2002), 1305-1313). Os corticosteróides inalados são utiliza- dos no tratamento de asma e são de benefício significativo porque eles são distribuídos diretamente para o local de ação, o pulmão. O objetivo de um corticosteróide inalado é proporcionar terapia localizada com atividade ime- diata do fármaco nos pulmões. Os corticosteróides são bem absorvidos dos pulmões. Na realidade, pode-se assumir que todo o fármaco disponível no local receptor nos pulmões será absorvido sistemicamente. Entretanto, sabe- se bem que utilizando os métodos e as formulações atuais, a maior parte de uma dose de corticosteróide inalada é engolida e torna-se disponível para a absorção oral, resultando em efeitos sistêmicos indesejados. Para os corti- costeróides inalados, a alta disponibilidade pulmonar é mais importante do que a alta biodisponibilidade oral, porque o pulmão é o órgão alvo. Um pro- duto com alta disponibilidade pulmonar tem potencial maior de exercer efei- tos positivos no pulmão. A formulação de corticosteróide inalada ideal pro- porcionaria distribuição oral mínima, desse modo reduzindo a probabilidade de efeitos adversos sistêmicos.
A maior parte da dose de corticosteróide distribuída para o pul- mão é absorvida e está disponível de modo sistêmico. Para a porção da do- se de corticosteróide inalado, distribuída oralmente, a biodisponibilidade de- pende da absorção a partir do trato Gl e da extensão do primeiro metabolis- mo de passagem no fígado. Visto que este componente oral de distribuição de fármaco de corticosteróide não proporciona nenhum efeito terapêutico benéfico, porém pode aumentar os efeitos colaterais sistêmicos, é desejável para a biodisponibilidade oral do corticosteróide inalado ser relativamente baixa.
Tanto o tamanho da partícula quanto a formulação influenciam a eficácia de um corticosteróide inalado. A formulação de um fármaco tem um impacto significativo sobre a distribuição deste fármaco para os pulmões e, portanto, a sua eficácia. Mais importantes na distribuição do fármaco para o pulmão são o veículo do aerossol e o tamanho das partículas distribuídas.
Adicionalmente, um grau reduzido de deposição pulmonar sugere um maior grau de deposição orofaríngea. Devido a uma formulação particular empre- gada, alguns corticosteróides são mais prováveis de serem depositados na boca e na garganta e podem causar efeitos adversos locais.
Embora a distribuição para o receptor seja o determinante prin- cipal da eficácia broncodilatadora, o tamanho da partícula parece ser mais importante na determinação da eficácia de um corticosteróide inalado. As vias aéreas mais inferiores têm um perímetro interno de 2 micrometros (mcm) ou menos. Assim, um inalador com partículas tendo um diâmetro ae- rodinâmico médio de 1 mcm deve ter uma fração respirável maior do que um inalador com partículas que têm um diâmetro médio de 3,5 ou 4 mcm. Para os pacientes com doença obstrutiva do pulmão, todas as partículas devem ser idealmente não mais do que 2 a 3 mcm. Uma partícula que é pequena (menos do que 5 mcm) é mais provável de ser inalada nas vias aéreas infe- riores dos pulmões, assim aperfeiçoando a eficácia. Em contraste, as partí- cuias que são maiores do que 5 mcm podem ser depositadas na boca è na garganta, tanto reduzindo a proporção de partículas que atingem os pul- mões, quanto causando potencialmente efeitos adversos locais, tais como a candidíase oral e a rouquidão (disfonia). As partículas tendo um diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD) de próximo a 1 mcm são considera- das ter uma maior fração respirável por dose do que aquelas com um diâme- tro de 3,5 mcm ou maior.
Uma desvantagem adicional para a nebulização de suspensões de budesonida é a necessidade de gerar gotículas muito pequenas, MMAD de cerca de <3 μm. Uma vez que as gotículas nebulizadas são tão peque- nas, então a budesonida micronizada deve ser ainda menor ou estar na faixa de 0,5-2,0 μm e as partículas devem ter uma distribuição de tamanho da partícula estreita. A geração de tais partículas é difícil. Mesmo assim, têm sido efetuados esforços para aperfeiçoar a nebulização de suspensões de budesonida com nebulizadores ultrassônicos, por utilização de partículas de tamanho de submícron (Keller e outros em Respiratory Drug Delivery Vlll (2002), 197-206). Uma suspensão de nano- partículas (0,1-1,0 μηι) do corticosteróide poderia ser usada para aumentar a proporção de partículas respiráveis em comparação com uma suspensão mais grosseira, como na suspensão de PULMICORT®. Não foi observado nenhum aperfeiçoamento sobre a suspensão de PULMICORT® (tamanho de partícula de budesonida de aproximadamente 4,4 μηι em suspensão). Além disso, existem preocupações em relação ao uso de nano-suspensões pelo fato de que as partículas pequenas (<0,05 μιη) podem induzir uma resposta alérgica em um paciente. Sheffield Pharmaceuticals, Inc. (St. Louis, MO; "The Pharmacokinetics of Nebulized Nanocrystal Budesonida Suspension in Healthv Volunteers", Kraft, e outros em J. Clin. Pharmacol., (2004), 44:67- 72) descreveu a preparação e a avaliação da UDB (budesonida de dose uni- tária), que é uma formulação à base de suspensão contendo nanopartículas de budesonida dispersas em um meio líquido. Este produto está sendo de- senvolvido pela MAP Pharmaceuticals, Inc. (Mountain View, Califórnia). Se- eman e outros (ATS 99ê Conferência Internacional, Seattle, 16 a 21 de Maio de 2993; pôster 2727) descrevem os resultados de um estudo avaliando o desempenho do nebulizador PARI eFlow com uma suspensão de budesoni- da (PULMICORT RESPULES, 500 pg/ml, em uma ampola de 2 ml) e relato obtendo um MMAD de 3,6 a 4,2 μιτι e uma fração respirável maior do que 67%.
A inalação das partículas de fármaco em oposição aos fármacos dissolvidos é sabida ser desvantajosa. Brain e outros (Bronchial Asthma, 2- Ed. (Ed. E.B. Weis e outros, Little Brown & Co. (1985), págs. 594-603) des- crevem que as partículas menos solúveis que se depositam sobre a cobertu- ra mucosa que cobre as vias aéreas pulmonares e as passagens nasais são movidas na direção da faringe pelos cílios. Tais partículas incluiriam as par- tículas de fármaco maiores depositadas no trato respiratório superior. O mu- co, as células e os fragmentos que vêm das cavidades nasais e dos pulmões encontram-se na faringe, misturam-se com a saliva, e entram no trato gas- trointestinal ao serem engolidos. Em um modo descrito, por este mecanismo, as partículas são removidas dos pulmões com meias-vidas de minutos a ho- ras. Desse modo, há pouco tempo para a solubilização dos fármacos que se dissolvem lentamente, tais como a budesonida. Em contraste, as partículas depositadas nos compartimentos não-ciliados, tais como os alvéolos, têm tempos de residência muito mais longos. Visto que é difícil gerar partículas muito pequenas de budesonida para a deposição profunda no pulmão, muito da suspensão inalada provavelmente seria encontrada no trato respiratório superior ao do meio. Entretanto, é muito mais fácil gerar gotículas pequenas a partir de uma solução do que é a partir de uma suspensão de sólidos. Por estas razões, a nebulização de uma solução contendo budesonida deve ser preferida sobre aquela de uma suspensão.
O'Riordan (Respiratory Care (nov. de 2002), 47(11), 1305-1313) relata que os fármacos podem ser distribuídos por nebulização de soluções ou de suspensões, porém que, em geral, a nebulização de uma solução é preferida sobre aquela de uma suspensão. Ele relata que os nebulizadores ultrassônicos não devem ser usados em suspensões e devem ser usados somente em soluções.
O'Callaghan (Thorax, (1990), 45, 109-111), Storr e outros (Arch. Dis. Child (1986), 61, 270-273), e Webb e outros (Arch. Dis. Child (1986), 61, 1108-1110) sugerem que a nebulização de soluções de corticosteróide (em particular, beclometasona) pode ser preferida sobre aquela de suspensões, porque estas podem ser ineficientes se as partículas nebulizadas forem mui- to grandes para entrar no pulmão em quantidades terapeuticamente efica- zes. Entretanto, os dados apresentados por O'Callaghan (J. Pharm. Phar- macol. (2002), 54, 565-569) sobre a nebulização de solução contra suspen- são de flunisolida mostraram que as duas atuam similarmente. Portanto, não pode ser generalizado que a nebulização de uma solução é preferida sobre aquela de uma suspensão.
Desse modo, há uma necessidade amplamente reconhecida por uma formulação que não seja de suspensão compreendendo um corticoste- róide, para a administração via nebulização. Entretanto, a formulação de do- se unitária de suspensão de PULMICORT® está amplamente disponível e é amplamente aceita no campo de terapia de inalação. Seria de grande bene- fício para este campo de terapia proporcionar um método de aperfeiçoar a administração da formulação de dose unitária de suspensão de PULMI- CORT®, ou de um modo mais geral, de uma formulação de dose unitária de suspensão contendo um corticosteróide.
Entretanto, o foco corrente na terapia de nebulizador é adminis- trar concentrações mais elevadas de fármaco, usar solução, de preferência soluções de base predominantemente aquosa em preferência às soluções ou às suspensões não-aquosas ou alcoólicas ou alcoólicas não-aquosas, se possível, minimizar o tempo de tratamento, sincronizar a nebulização com a inalação, e administrar gotículas menores para a deposição mais profunda do fármaco no pulmão.
São conhecidas as soluções contendo corticoste róide para a nebulização. Existem diversos modos diferentes de preparar as soluções para a nebulização. Estas geralmente têm sido preparadas pela adição de um co-solvente, tensoativo, ou tampão. Entretanto, os co-solventes, tais co- mo o etanol, o polietileno glicol e o propíleno giicol, são somente tolerados em baixas quantidades quando administrados por inalação, devido à irrita- ção do trato respiratório. Existem limites para os níveis aceitáveis destes co- solventes nos produtos inalados. Tipicamente, os co-solventes constituem menos do que cerca de 35% em peso da composição nebulizada, embora seja a dose total de co-solvente, bem como a sua concentração, que deter- mina estes limites. Os limites são fixados pela propensão destes solventes de causarem irritação local do tecido do pulmão, formarem soluções hipe- rosmóticas que arrastariam fluido para os pulmões, e/ou4ntoxicarem o paci- ente. Além disso, os agentes terapêuticos hidrofóbicos mais potenciais não são suficientemente solúveis nestas misturas de co-solventes.
Saidi e outros (Patente U.S. N- 6.241.969) descrevem a prepa- ração de soluções contendo corticosteróides para a distribuição nasal e pul- monar. Os corticosteróides dissolvidos estão presentes em uma forma es- sencialmente não-aquosa, concentrada, para armazenagem, ou em uma forma de base aquosa, diluída, para a administração.
Keller e outros (em Respiratory Drug Delivery IX (2004) 221- 231) descrevem a deposição de formulações de solução contendo budeso- nida e tensoativos para crianças.
Lintz e outros (AAPS Annual Meeting and Exposition, Baltimore, 8 de novembro de 2004; Pôster M1128) descrevem a preparação e caracte- rização aerossol de formulações líquidas contendo budesonida, água, sal de citrato, cloreto de sódio e álcool, propileno glicol e/ou tensoativo, tal como Tween, Pluronic, ou fosfolipídios com valores de HLB entre 10 e 20. A carac- terização aerossol de uma tal solução tensoativa de combinação em um ne- bulizador de membrana/malha vibratória (o Pari eFlow) em comparação a uma suspensão foi estudada utilizando simulação de respiração de adulto e criança. Eles relataram uma fração respirável de 83,3% para o PARI eFlow com a solução e 61% para o PULMICORT RESPULES com o PARI LC+. Eles também relataram os resultados considerando a taxa de distribuição de fármaco respirável (% de fármaco < 5 pm/min), dose distribuída (% de fár- maco carregado para o dispositivo), taxa de distribuição de fármaco (% de fármaco/min), e dose respirável (% < 5 μιτι).
Schueepp e outros (ATS 99th International Conference, seattle, 16 a 21 de maio de 2003; pôster 1607) descrevem a determinação da per- formance de um modelo funcional de Eflow Baby customizado com uma so- lução de budesonida experimental (100 mg em 0,5 ml) utilizando um modelo baby cast e aplicando diferentes padrões de respiração.
Um método alternativo para a administração da suspensão de PULMICORT® é a administração de uma formulação de lipossomo. Waldrep e outros (J. Aerossol Med. (1994), 7(2), 135-145), em um modo relatado, foram bem-sucedidos na preparação de uma formulação de lipossomo de budesonida e derivados de fosfatidilcolina.
Nenhuma das formulações acima identificadas proporcionou um método de aperfeiçoar a administração de uma formulação de dose unitária à base de suspensão contendo um corticosteróide. Ao invés disso, o foco geral da técnica tem sido completamente envolver a formulação de uma suspensão, primeiramente preparando uma formulação líquida, que é então dividida em doses unitárias múltiplas que são acondicionadas para a venda e então vendidas para uso.
É bem-conhecida a solubilização de fármacos pelas ciclo- dextrinas e seus derivados. As ciclodextrinas são carboidratos cíclicos deri- vados do amido. As ciclodextrinas não-modificadas diferem pelo número de unidades glicopiranose ligadas conjuntamente na estrutura cilíndrica. As ci- clodextrinas de origem contêm 6, 7, ou 8 unidades glicopiranose e são refe- ridas como α-, β-, e γ-ciclodextrina, respectivamente. Cada subunidade da ciclodextrina tem grupos hidroxila secundários nas posições 2 e 3 e um gru- po hidroxila primário na posição 6. As ciclodextrinas podem ser descritas como cones truncados ocos com superfícies externas hidrofílicas e cavida- des internas hidrofóbicas. Nas soluções aquosas, estas cavidades hidrofóbi- cas proporcionam um ancoradouro para os compostos orgânicos hidrofóbi- cos que podem acomodar toda ou parte de sua estrutura nestas cavidades. Este processo, conhecido como formação de complexo por inclusão, pode resultar na solubilidade e na estabilidade aquosas aparentes aumentadas para o fármaco na forma de complexo. O complexo é estabilizado por intera- ções hidrofóbicas e não envolve a formação de quaisquer ligações covalentes.
Este processo de equilíbrio dinâmico e reversível pode ser des- crito pelas Equações 1 e 2, onde a quantidade na forma como complexo é uma função das concentrações do fármaco e da ciclodextrina, e da constan- te de equilíbrio ou de ligação, Kb. Quando as formulações de ciclodextrina forem administradas por injeção na corrente sangüínea, o complexo rapida- mente dissocia-se devido aos efeitos de diluição e ligação não-específica do fármaco aos componentes do sangue e do tecido.
<formula>formula see original document page 11</formula> Equação 1
<formula>formula see original document page 11</formula> Equação 2 As constantes de ligação da ciclodextrina e de um agente ativo podem ser determinadas pela técnica de solubilidade de equilíbrio (T. Higu- chi e outros em "Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation Vol. 4"; C.N. Reilly ed.; John Wiley & Sons, Inc, 1965, págs. 117-212). Geralmen- te, quanto maior a concentração de ciclodextrina, mais o processo de equilí- brio das Equações 1 e 2 é deslocado para a formação de mais complexo, significando que a concentração do fármaco livre é geralmente diminuída pelo aumento da concentração da ciclodextrina em solução.
As ciclodextrinas de origem não-derivadas são sabidas interagir com os tecidos humanos e o colesterol extrato e outros componentes da membrana, particularmente com o acúmulo nas células de túbulos do rim, resultando em efeitos renais tóxicos e, algumas vezes, fatais.
As ciclodextrinas de origem freqüentemente exibem uma afini- dade diferente por qualquer substrato dado. Por exemplo, a γ-ciclodextrina freqüentemente forma complexos com solubilidade limitada, resultando em curvas de solubilidade do tipo Bs. Este comportamento é conhecido para um grande número de esteróides, o que impõe sérias limitações em relação ao uso da γ-CD em preparações líquidas. A β-CD, entretanto, não forma com- plexo bem como um hospedeiro de classes diferentes de compostos. Tem sido mostrado para a β-CD e a γ-CD que a derivação, por exemplo, a alqui- lação, resulta não somente na melhor solubilidade aquosa dos derivados comparados à CD de origem, como também altera o tipo das curvas de so- lubilidade do tipo Bs Iimitante para a curva do tipo A mais linear (Bernd W. Müller e Ulrich Brauns1 "Change of Phase-Solubility Behavior by Gamma- Cyclodextrin Derivatization", Pharmaceutical Research (1985) págs. 309-310).
A modificação química das ciclodextrinas de origem (normal- mente nas hidroxilas) tem resultado em derivados com segurança aperfei- çoada, ao mesmo tempo mantendo ou aperfeiçoando a capacidade de for- mação de complexos. Das diversas ciclodextrinas derivadas preparadas até agora, somente duas parecem ser comercialmente viáveis: os derivados de 2-hidroxipropila (HP-CD; ciclodextrinas neutras que estão sendo comercial- mente desenvolvidas por Janssen e outros), e os derivados de éter sulfoal- quílico, tais como o éter sulfobutílico, (SBE-CD; ciclodextrinas aniônicas que estão sendo desenvolvidas pela CyDex, Inc.). Entretanto, a ΗΡ-β-CD ainda possui toxicidade que a SBE-CD não possui.
<formula>formula see original document page 13</formula>
Éter Sulfobutilico-B-Ciclodextrina (Captisol®)
As Patentes dos Estados Unidos Nss 5.376.645 e N2 5.134.127 de Stella e outros, a Patente U.S. N- 3.426.011 para Parmerter e outros, Lammers e outros {Red. Trav. Chim. Pays-Bas (1972), 91(6), 733-742); Sta- erke (1971), 23(5), 167-171) e Qu e outros (J. Inclusion Phenom. Macro. Chem., (2002), 43, 213-221) descrevem ciclodextrinas derivadas com éter sulfoalquílico. As referências sugerem que a SAE-CD deve ser adequada para solubilizar uma ampla faixa de compostos diferentes. Entretanto, Stella descreve que a proporção molar de ciclodextrina derivada de éter sulfoalquí- lico para ingrediente ativo adequada para a solubilização do ingrediente ati- vo, mesmo um corticosteróide, em água varia de 10:1 a 1:10.
Um derivado de éter sulfobutílico de beta ciclodextrina (SBE-β- CD), em particular o derivado com uma média de cerca de 7 substituintes por molécula de ciclodextrina (SBE7-p-CD), é comercializado pela CyDex1 Inc. como CAPTISOL®. O substituinte de éter sulfobutílico aniônico dramati- camente melhora a solubilidade aquosa da ciclodextrina de origem. Além disso, a presença das cargas diminui a capacidade da molécula de formar complexo com o colesterol, em comparação com o derivado de hidroxipropi- la. A complexação não-covalente, reversível de complexos dos fármacos com a ciclodextrina CAPTISOL® geralmente permite a solubilidade e a esta- bilidade aumentadas dos fármacos em soluções aquosas. Embora o CAPTI- SOL® seja uma ciclodextrina relativamente nova, porém conhecida, o seu uso na preparação de soluções contendo corticosteróides para a nebuliza- ção não tinha sido anteriormente avaliado.
Os ensaios hemolíticos são geralmente usados no campo das formulações parenterais para predizer se uma formulação particular é prová- vel ou não de ser inadequada para a injeção na corrente sangüínea de um paciente. Se a formulação que está sendo testada induzir uma quantidade significativa de hemólise, esta formulação geralmente será considerada ina- dequada para a administração a um paciente. Espera-se geralmente que uma osmolalidade mais elevada esteja associada a um potencial hemolítico maior. Conforme representado na FIG. 1 (Thompson, D.O., Criticai Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, (1997), 14(1), 1-104), o comportamento hemolítico do CAPTISOL® é comparado ao mesmo para a β-ciclodextrina de origem, os derivados de hidroxipropila comercialmente disponíveis, a ciclo- dextrina ENCAPSIN® (grau de substituição -3-4) e a ciclodextrina MOLE- CUSOL® (grau de substituição -7-8), e dois outros derivados de éter sulfo- butílico, SBE1 -β-CD e SBE4-p-CD. Ao contrário dos outros derivados de ci- clodextrina, os derivados de éter sulfoalquílico (SAE-CD), em particular a- queles tais como o CAPTISOL® (grau de substituição -7) e a SBE4-p-CD (grau de substituição -4), não mostram essencialmente nenhum comporta- mento hemolítico e exibem substancialmente menor potencial de dano à membrana do que os derivados de hidroxipropila comercialmente disponí- veis, nas concentrações tipicamente usadas para solubilizar as formulações farmacêuticas. A faixa das concentrações representadas na figura inclui as concentrações tipicamente usadas para solubilizar as formulações farmacêu- ticas, quando inicialmente diluídas na corrente sangüínea após a injeção. Depois da administração oral, a SAE-CD não sofre absorção sistêmica signi- ficante.
A osmolalidade de uma formulação está geralmente associada com o seu potencial hemolítico: quanto maior a osmolalidade (ou quanto mais hipertônica), maior o potencial hemolítico. Zannou e outros ("Osmotic properties of sulfobutyl ether and hydroxypropyl cyclodextrins", Pharma. Res. (2001), 18(8), 1226-1231) compararam a osmolalidade de soluções conten- do SBE-CD e HP-CD. Conforme representado na FIG. 2, as soluções con- tendo SBE-CD têm uma osmolalidade maior do que as soluções contendo HP-CD, compreendendo concentrações similares de derivado de ciclodextri- na. Assim, é surpreendente que a SAE-CD exiba hemólise menor do que faz a HP-CD em concentrações equivalentes, embora a HP-CD tenha uma os- molalidade menor.
As ciclodextrinas metiladas foram preparadas e o seu efeito he- molítico sobre os eritrócitos humanos foi avaliado. Estas ciclodextrinas foram verificadas causar hemólise moderada a grave (Jodal e outros, Proc. 4th Int. Symp. Cyclodextrins, (1988), 421-425; Yoshida e outros, Int. J. Pharm., (1988), 46(3), 217-222).
A administração de ciclodextrinas aos pulmões de um mamífero pode não ser aceitável. Na realidade, existe literatura sobre a toxicidade po- tencial ou observada de ciclodextrinas nativas e derivados de ciclodextrina. O NTP Chemical Repository ("Depósito Químico de NTP") indica que a a- ciclodextrina pode ser nociva por inalação. Nimbalkar e outros (Biotechnol. AppL Biochem. (2001), 33, 123-125) advertem sobre o uso pulmonar de um complexo de ΗΡ-β-CD/ diacetildapsona devido ao seu efeito inicial de retar- dar o crescimento celular de células do pulmão.
Mesmo assim, têm sido descritos diversos estudos em relação ao uso de ciclodextrinas para a inalação, embora nenhum tenha sido comer- cializado. Os estudos sugerem que serão requeridas diferentes combinações de fármaco-ciclodextrina para formulações inaladas ou intranasais específi- cas otimizadas ou mesmo úteis. Têm sido feitas tentativas de desenvolver pós e soluções contendo ciclodextrinas para a distribuição bucal, pulmonar e/ou nasal.
A Patente U.S. N- 5.914.122 para Otterbeck e outros descreve a preparação de soluções estáveis contendo budesonida para a nebulização. Eles demonstram o uso de ciclodextrina, tal como β-CD, γ-CD ou ΗΡ-β-CD, e/ou EDTA como um estabilizador. A ciclodextrina é também sugerida como um solubilizador para aumentar a concentração de budesonida em solução. Em cada caso, a maior vida de prateleira que eles descrevem para quais- quer de suas formulações é, em termos de retenção aceitável do ingrediente ativo, somente três a seis meses.
A Publicação de Patente Pré-Deferida U.S. N2 20020055496 para McCoy e outros descreve formulações intraorais essencialmente não- aquosas contendo ΗΡ-β-CD. As formulações podem ser administradas com um aerossol, bomba de spray ou propelente.
A Patente Russa N- 2180217 para Chuchalin descreve uma so- lução estável contendo budesonida para a inalação. A solução compreende budesonida, propileno glicol, poli(óxido de etileno), ácido succínico, Trilon B, nipazol, tiouréia, água, e opcionalmente ΗΡ-β-CD.
Müller e outros (Proceed. Int'l. Symp. Control. Rei. Bioact. Mater. (1997), 24, 69-70) descrevem os resultados de um estudo sobre a prepara- ção de micropartículas de budesonida por um processo de dióxido de carbo- no supercrítico com ASES (Sistema de Extração por Solvente de Aerossol), para uso em um inalador de pó seco. A ΗΡ-β-CD é sugerida como um veícu- lo para um pó.
Müller e outros (Patente U.S. N2 6.407.079) descrevem compo- sições farmacêuticas contendo ΗΡ-β-CD. Eles sugerem que é possível a administração nasal de uma solução contendo a ciclodextrina.
A técnica reconhece que pode ser necessário avaliar as varia- ções estruturalmente relacionadas de um tipo particular de derivado de ci- clodextrina, para otimizar a ligação de um composto particular com este tipo de derivado de ciclodextrina. Entretanto, é freqüente o caso que não existem diferenças extremas na ligação de um composto particular com uma primeira modalidade contra uma segunda modalidade de um derivado de ciclodextri- na particular. Por exemplo, são incomuns os casos onde existam diferenças extremas na ligação de um agente terapêutico particular para um primeiro derivado de ciclodextrina contra um segundo derivado de ciclodextrina estru- turalmente relacionado. Quando tais situações de fato existem, elas são i- nesperadas. Worth e outros (24,h International Symposium on Controlled Re- lease of Bioactive Materials (1997)) descrevem os resultados de um estudo avaliando a utilidade dos complexos de esteróide/ciclodextrina para a distri- buição pulmonar. Nas comparações lado a lado, a β-CD, a SBE7-p-CD, e a ΗΡ-β-CD foram avaliadas de acordo com a sua capacidade de formar com- plexos de inclusão com o dipropionato de beclometasona (BDP) e o seu me- tabólito ativo monopropionato de beclometasona (BMP). O BMP foi mais fa- cilmente solubilizado com uma ciclodextrina, e a ordem observada de capa- cidade solubilizante foi: ΗΡ-β-CD (mais alta) > β-CD > SBE7-β-CD. Desse modo, o técnico esperaria que os derivados de SAE-CD não seriam tão ade- quados para uso na solubilização de corticosteróides, tais como o BMP ou o BDP. Embora não fosse descrito nenhum resultado com relação à utilidade real em uma formulação inalada, eles sugerem que o BMP, em vez do BDP, seria uma alternativa melhor para o desenvolvimento de uma solução de nebulizador.
Kinnarinen e outros (11lh International Cyclodextrin Symposium CD, (2002)) descrevem os resultados de um estudo da deposição pulmonar in vitro de um complexo de inclusão de budesonida/y-CD para a inalação de pó seco. Não foi observada nenhuma vantagem por formação de complexo com a γ-CD. Vozone e outros (11th International Cyclodextrin Symposium CD, (2002)) descrevem os resultados de um estudo sobre a formação de complexo de budesonida com a γ-ciclodextrina para uso na inalação de pós secos. Não foi observada nenhuma diferença dentro das doses emitidas do complexo de ciclodextrina ou uma mistura física de budesonida e a CD. Po- rém, uma diferença observada na fração de partículas finas de ambas as formulações sugeriu que o uso de um complexo de ciclodextrina para a dis- tribuição de fármaco pulmonar poderia aumentar a fração respirável do pó seco.
Pinto e outros (S.T.P. Pharma. Sciences (1999), 9(3), 253-256) descrevem os resultados de um estudo sobre o uso de ΗΡ-β-CD em uma formulação de pós secos inaláveis para a beclometasona. A ΗΡ-β-CD foi avaliada como um complexo ou mistura física com o fármaco em um estudo de deposição in vitro da dose emitida a partir de um dispositivo de inalação MICRO-HALER®. A quantidade de fração de fármaco respirável foi, de modo descrito, a mais alta com o complexo e a mais baixa com o fármaco micro- nizado sozinho.
Rajewski e outros (J. Pharm. Sei. (1996), 85(11), 1142-1169) proporcionam uma revisão das aplicações farmacêuticas das ciclodextrinas. Nesta revisão, eles citam estudos avaliando o uso de complexos de ciclo- dextrina em sistemas de inalação de pó seco.
Shao e outros (Eur. J. Pharm. Biopharm. (1994), 40, 283-288) descreveram sobre a eficácia das ciclodextrinas como promotores da absorção pulmonar. A eficácia relativa das ciclodextrinas em aumentar a absorção de insulina pulmonar, como medida por farmacodinâmica, e a eficiência relativa foram classificadas como se segue: dimetil-p-ciclodextrina > a-ciclodextrina > β-ciclodextrina > γ-ciclodextrina > hidroxipropil-p-ciclodextrina. Em vista deste relatório, o técnico esperaria que o derivado de γ-CD solúvel em água fosse menos adequado para distribuir os compostos via inalação do que o derivado respectivo de β-CD, porque a β-CD não-derivada é mais adequada do que a γ-CD não-derivada.
Williams e outros (Eur. J. Pharm. Biopharm. (março de 1999), 47 (2), 145-52) descreveram os resultados de um estudo para determinar a in- fluência da técnica de formulação para a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (ΗΡ-β-CD) sobre a estabilidade da aspirina, em uma formulação de inalador de dose medida, pressurizado (pMDI), à base de suspensão, contendo um propulsor de hidrofluoralcano (HFA). A ΗΡ-β-CD foi formulada em um pMDI como um complexo de inclusão Iiofilizado ou uma mistura física com a aspi- rina. A aspirina no complexo de inclusão Iiofilizado exibiu o grau mais signifi- cativo de degradação durante a armazenagem por 6 meses, enquanto que a aspirina sozinha no pMDI demonstrou um grau moderado de degradação. A aspirina formulada na mistura física mostrou o menor grau de degradação. De um modo descrito, a ΗΡ-β-CD pode ser usada para aumentar a estabili- dade de um fármaco instável quimicamente, porém a estabilidade do fárma- co pode ser afetada pelo método de preparação da formulação.
Gudmundsdottir e outros (Pharmazie (dez. de 2001), 56(12), 963-6) descrevem os resultados de um estudo no qual o midazolam foi formulado em solução de tampão de éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina aquosa. O spray nasal foi testado em voluntários saudáveis e comparado ao midazolam intra- venoso em um ensaio de cruzamento aberto. A formulação nasal, em um modo descrito, aproxima-se da forma intravenosa na velocidade de absor- ção, na concentração em soro e no efeito de sedação clínico. Nenhum efeito colateral sério foi observado.
Srichana e outros (Respir. Med. (jun. de 2001), 95(6), 513-9) relatam os resultados de um estudo para desenvolver um novo veículo em aerossóis de pós secos. Foram escolhidos dois tipos de ciclodextrina; gama ciclodextrina (γ-CD) e dimetil-beta-ciclodextrina (DMCD) como veículos em formulações de pós secos. O salbutamol foi usado como um fármaco modelo e foi incluída uma formulação de controle contendo Iactose e o fármaco. Um aparelho de colisão de estágio duplo (TSI) foi usado para avaliar a eficiência de distribuição destas formulações de pó seco. A partir dos resultados obti- dos, foi verificado que a formulação contendo γ-CD aumentou a distribuição do fármaco para o estágio inferior do TSI (deposição = 65%) muito mais do que aquela de ambas as formulações contendo DMCD (50%) e a formulação de controle (40%) (P<0,05). A hemólise das células sangüíneas vermelhas com o complexo de DMCD foi maior do que aquela obtida no complexo de γ-CD. A libe- ração do fármaco em ambas as formulações contendo γ-CD e DMCD foi rápida (mais de 70% foram liberados em 5 min) e quase todo o fármaco foi liberado dentro de 30 min.
van der Kuy e outros (Eur. J. Clin. Pharmacol. (nov. de 1999), 55(9), 677-80) descrevem os resultados das propriedades farmacocinéticas de duas preparações intranasais de formulação contendo mesilato de diidro- ergotamina (DHEM), usando uma preparação intranasal comercialmente disponível. As formulações também continham β-ciclodextrina aleatoria- mente metilada (RAMEB). Não foi verificada nenhuma diferença estatis- ticamente significativa na concentração plasmática maxima (Cmax), no tem- po para atingir a Cmax (tmax), na área sob a curva de concentração plasmá- tica-tempo (AUCO-8 h), Frel(t = 8 h) e Cmax/AUC(t = 8 h) para as três prepa- rações intranasais. Os resultados indicam que as propriedades farma- cocinéticas das preparações intranasais não são significativamente diferen- tes do spray nasal comercialmente disponível.
As patentes U.S. 5.942.251 e 5.756.483 para Merkus incluem composições farmacêuticas para a administração intranasal de diidroergo- tamina, apomorfina e morfina, compreendendo um destes ingredientes far- macologicamente ativos em combinação com uma ciclodextrina e/ou um dis- sacarídeo e/ou um polissacarídeo e/ou um álcool de açúcar.
A patente U.S. 5.955.454 descreve uma preparação farmacêu- tica adequada para a administração nasal, contendo um progestogênio e uma β-ciclodextrina metilada tendo um grau de substituição de entre 0,5 e 3,0.
A U.S. 5.977.070 para Piazza e outros descreve uma compo- sição farmacêutica para a distribuição nasal de compostos úteis para tratar osteoporose, compreendendo uma quantidade efetiva de um análogo de PTH ou PTHrp truncado, fisiologicamente ativo, ou sal do mesmo, e um in- tensificador da absorção selecionado a partir do grupo consistindo em dime- til-p-ciclodextrina.
A U.S. 6.436.902 para Backstrom e outros descreve compo- sições e métodos para a administração pulmonar de um hormônio de parati- reóide na forma de um pó seco, adequado para a inalação, em que pelo me- nos 50% do pó seco consiste em (a) partículas tendo um diâmetro de até 10 micra; ou (b) aglomerados de tais partículas. Um dispositivo inalador de pós secos contém uma preparação consistindo em um pó seco compreendendo
(i) um hormônio de paratireóide (PTH), e (ii) uma substância que aumenta a absorção do PTH no trato respiratório inferior, onde pelo menos 50% de (i) e
(ii) consistem em partículas primárias tendo um diâmetro de até 10 micra, e onde a substância é selecionada a partir do grupo consistindo em um sal de um ácido graxo, um sal biliar ou derivado do mesmo, um fosfolipídio, e uma ciclodextrina ou derivado da mesma. A patente U.S. 6.518.239 para Kuo e outros descreve uma for- mulação de aerossol dispersável compreendendo um agente ativo e um di- peptídeo ou tripeptídeo, para a administração por aerossol ao pulmão. As composições, em um modo descrito, também podem incluir excipientes/ adi- tivos poliméricos, por exemplo, as polivinilpirrolidonas, celuloses derivadas, tais como a hidroximetilcelulose, a hidroxietilcelulose, e a hidroxipropil metil- celulose, Ficolls (um açúcar polimérico), hidroxietilamido, dextratos (por e- xemplo, as ciclodextrinas, tais como a 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina e a éter sulfobutílico-p-ciclodextrina), polietileno glicóis, e pectina.
Nakate e outros (Eur. J. Pharm. Biopharm. (mar. de 2003), 55(2), 147-54) descrevem os resultados de um estudo para determinar a melhora da absorção pulmonar do ciclopeptídeo FK224 (baixa solubilidade aquosa) em ratos, formulando-o em conjunto com a beta-ciclodextrina. O propósito do estudo foi investigar o efeito da distribuição pulmonar sobre a absorção sistêmica do FK224 em comparação com as outras vias de admi- nistração, e determinar a biodisponibilidade (BA) do FK224 seguindo a ad- ministração pulmonar em ratos usando diversas formas de dosagem. Após a administração de uma suspensão aquosa, a biodisponibilidade foi reduzida para 2,7% comparados com 16,8% para a solução. Entretanto, a β-ciciodex- trina (β-CD) foi verificada ser um aditivo efetivo no que diz respeito à melho- ra da solubilidade do FK224. A biodisponibilidade da suspensão aquosa con- tendo β-CD foi aumentada para 19,2%. Observou-se que tanto a C(max) quanto a AUC do FK224 foram aumentadas à medida que a quantidade de β-CD aumentava. Os perfis plasmáticos mostraram absorção constante. Eles sugerem que a β-CD é um aditivo extremamente efetivo no que diz respeito à melhora da absorção pulmonar do FK224. Eles também sugerem que a β- CD ou os derivados com graus diversos de solubilidade aquosa são veículos de fármacos potenciais para o controle da absorção pulmonar.
Kobayashi e outros (Pharm. Res. (jan. de 1996), 13(1), 80-3) descrevem os resultados de um estudo sobre a distribuição pulmonar de pós secos de calcitonina de salmão (sCT) contendo intensificadores da absor- ção, em ratos. Após a administração intratraqueal aos ratos das preparações de pós secos e de líquidos (soluções) de sCT, os níveis de sCT plasmáticos e os níveis de cálcio foram medidos. Em um modo descrito, a sCT no pó se- co e no líquido foi absorvida quase até o mesmo grau. Os intensificadores da absorção (ácido oléico, lecitina, ácido cítrico, ácido taurocólico, dimetil-β- ciclódextrina, octil-p-D-glicosídeo) eram muito mais efetivos no pó seco do que na solução.
Adjei e outros (Pharm. Res. (fev. de 1992), 9(2), 244-9) descre- vem os resultados de um estudo sobre a biodisponibilidade do acetato de leuprolida após a distribuição nasal e por inalação aos ratos e aos seres hu- manos saudáveis. A distribuição sistêmica do acetato de leuprolida, um ago- nista do hormônio Iiberador do hormônio luteinizante (LHRH), foi comparada após a administração por inalação (i.h.) e intranasal (i.n.). A biodisponibilida- de i.n. nos ratos foi significativamente aumentada pela α-ciclodextrina (CD), o EDTA, e o volume de solução. A absorção variou de 8 a 46% comparados aos controles i.v. Os estudos em homens saudáveis foram conduzidos com o acetato de leuprolida i.n. por spray, ou aerossol de inalação (i.h.), e injeção subcutânea (s.c.) e intravenosa (i.v.). A injeção s.c. estava 94% biodisponí- vel comparada com a i.v. A biodisponibilidade i.n. teve uma média de 2,4%, com variabilidade significativa de paciente para paciente. A distribuição por inalação deu uma variabilidade ligeiramente menor entre os pacientes. A Cmax média com uma dose de 1 mg de aerossol em solução foi 0,97 ng/ml, comparada com 4,4 e 11,4 ng/ml para os aerossóis em suspensão dados em dosagens de bolos de 1 e 2 mg, respectivamente. A biodisponibilidade mé- dia dos aerossóis em suspensão (28% em relação à administração s.c.) foi quatro vezes maior do que aquela do aerossol em solução (6,6%).
CyDex (Cyclopedia (2002), 5(1), 3) descreve que a SBE-CD é não-tóxica para os ratos em uma composição de aerossol inalada, quando presente sozinha. Eles não descrevem uma composição nebulizável com- preendendo um fármaco, em particular um corticosteróide, e a SBE-CD. Es- tudos comparando a nebulização de PULMICORT RESPULES e uma solução inalável aquosa de budesonida e SAE-CD em vários nebulizadores foram des- critos (Zimmerer e outros. Respiratory Drug Delivery IX (2004) 461 - 464). Na decisão de se administra uma suspensão contra uma solu- ção, deve-se também considerar o tipo de nebulizador a ser usado. Os dois tipos de nebulizadores mais comuns são o nebulizador ultra-sônico e o ne- bulizador de jato acionado por ar. Existem diferenças significativas entre os dois. Por exemplo, os nebulizadores de jato esfriam, em vez de aquecer, o líquido no reservatório, ao passo que os nebulizadores ultrassônicos aque- cem o líquido. Embora o aquecimento da solução no reservatório possa re- duzir a viscosidade da solução e aumentar a formação de gotículas, o aque- cimento excessivo poderia resultar na degradação do fármaco. O nebuliza- dor ultra-sônico é mais silencioso e proporciona uma distribuição mais rápida do que o nebulizador de jato, porém os nebulizadores ultrassônicos são mais onerosos e não são aconselhados para a administração do esteróide atual- mente disponível para a nebulização. De modo mais importante, entretanto, os nebulizadores ultrassônicos geralmente proporcionam uma taxa significa- tivamente mais elevada de administração do que os nebulizadores de jato.
Os pacientes com asma são freqüentemente tratados com ago- nistas β2 inalados de atuação curta ou atuação longa, anticolinérgicos inala- dos, e corticosteróides inalados sozinhos, seqüencialmente ou em combina- ção. São conhecidas as combinações de corticosteróides e agonistas β2 de atuação longa inalados, por exemplo a budesonida mais o formoterol ou a fluticasona mais o salmeterol estão disponíveis em um inalador de pó seco. Entretanto, não existe nenhum exemplo de tais combinações que estejam disponíveis como uma solução para nebulização. A combinação das medi- cações em uma solução reduziria o tempo requerido para administrar as medicações separadamente.
Para corticosteróides inalados, disponibilidade pulmonar é mais importante do que alta biodisponibilidade oral, por que o pulmão é o órgão- alvo. Um produto com alta disponibilidade pulmonar tem maior potencial pa- ra exercer efeitos positivos no pulmão. O ICS idela teria biodisponibilidade oral mínima, reduzindo a probabilidade de efeitos adversos sistêmicos.
Embora extremamente eficazes no tratamento de asma, os cor- ticosteroides inalados podem ter diversos efeitos colaterais adversos tais como candidíase oral, rouquidão (disfonia), e faringite. Portanto, os corticos- teróides inalados são melhor distribuídos por um método que minimiza a de- posição oral e/ou faríngea do corticosteróide e em vez disso maximiza a dis- tribuição pulmonar.
Alguns corticosteróides possuem um grupo hidroxila na posição 21 do corticosteróide. Aqueles compostos incluem budesonida, flunisolida, acetonida de triancinolona, monopropionato de beclometasona, e a forma ativa de ciclesonida (desisoburitil-ciclesonida). É conhecido que a ciclesoni- da é inalada como um composto inativo e convertida por esterases no pul- mão em sua forma ativa, desisobutiril-ciclesonida (des-CIC). A budesonida conjuga-se para formar ésteres de ácido graxo intracelular, que são altamen- te lipofílicos. A budesonida forma conjugados com 5 ácidos graxos: oleato, palmitato, linoleato, palmitoleato, e araquidonato.
Em resumo, a técnica técnica sugere que, em alguns casos, a nebulização das soluções pode ser preferida sobre aquela das suspensões e que, em alguns casos, um nebulizador ultra-sônico, malha de vibração, me- canismo eletrônico ou outro mecanismo de aerossolização pode ser preferi- do sobre um nebulizador de jato acionado por ar, dependendo das formula- ções líquidas de nebulização que estão sendo comparadas. Embora a técni- ca descreva formulações de soluções inaláveis contendo um corticosteróide e a ciclodextrina, os resultados da técnica não são capazes de serem predi- tos. Em outras palavras, a combinação de uma ciclodextrina com um fárma- co não sugere que uma outra ciclodextrina possa ser adequada. Nem a téc- nica sugere que uma formulação inalável de ciclodextrina-corticosteróide possuirá vantagens sobre uma outra formulação inalável de ciclodextrina- corticosteróide.
Permanece uma necessidade na técnica por uma formulação inalável contendo budesonida em solução aquosa, estabilizada, que não re- queira a adição de conservantes e que proporcione vantagens significativas sobre as outras formulações inaláveis contendo budesonida em solução a- quosa, estabilizadas. Também permanece uma necessidade por um método de aperfeiçoar a administração de formulações em suspensão contendo bu- desonida por nebulização, através da conversão da suspensão em uma so- lução.
Há também uma necessidade de desenvolver sistemas aperfei- çoados que possam solubilizar fármacos insolúveis em água para a nebuli- zação, e minimizar os níveis de co-solvente necessários para efetuar isto. O sistema ideal consistiria em ingredientes não-tóxicos e seria estável por lon- gos períodos de armazenagem na temperatura ambiente. Quando nebuliza- do, produziria gotículas respiráveis menores do que 10 mícrons ou menores do que 5 mícrons ou menores do que 3 mícrons e uma porção substancial de aerossol extrafino na faixa de tamanho de menos do que cerca de 1 mí- cron.
Continua a permanecer a necessidade por um método de aper- feiçoar a administração, por nebulização, de uma formulação de dose unitá- ria à base de suspensão. Um tal método reduziria o tempo global de admi- nistração, aumentaria a quantidade global de fármaco administrado, reduzi- ria a quantidade de fármaco deixado no reservatório do nebulizador, aumen- taria a porção de deposição pulmonar em relação à deposição orofaríngea do corticosteróide, e/ou aumentaria a penetração profunda do corticosteróide no pulmão, comparado a tal administração, ausente de aperfeiçoamento, da formulação de dose unitária à base de suspensão.
Sumário da Invenção
A presente invenção procura superar as desvantagens presen- tes nas formulações conhecidas. Como tal, é proporcionada uma formulação inalável, à base de ciclodextrina derivada, por exemplo, à base de éter sulfo- alquílico ciclodextrina (SAE-CD). A presente formulação inclui um corticoste- róide como um agente de principio ativo. A presente formulação pode pro- porcionar solubilidade aumentada e/ou estabilidade química, termoquímica, hidrolítica e/ou fotoquímica aumentada do agente ativo ou de outros ingredi- entes na formulação. Além disso, a presente formulação pode possuir outras vantagens, por exemplo, distribuição aumentada do fármaco, taxa aumenta- da de administração do fármaco, tempo de tratamento reduzido, toxicidade reduzida, facilidade de fabricação, certeza de esterilidade, estabilidade aper- feiçoada, bioabsorção melhorada, nenhuma exigência de controle do tama- nho da partícula, taxa de saída aumentada, saída total aumentada, nenhum problema quanto ao desenvolvimento de partículas sólidas, e/ou nenhuma necessidade de confirmar a formação de uma suspensão, sobre as outras formulações inaláveis em solução ou suspensão contendo um corticosterói- de, tal como a budesonida.
A invenção fornece uma formulação, sistema e método para tra- tar uma doença ou distúrbio respiratório que é terapeuticamente responsivo à terapia de corticosteróide. O sistema da invenção compreende um nebuli- zar, e uma formulação líquida da invenção. A formulação líquida da invenção compreende uma dose de corticosteróide, um veículo líquido aquoso e um realçador de solubilidade.
A invenção fornece um método de tratar, prevenir ou melhorar em um paciente uma doença ou distúrbio responsivo a corticosteróide, signi- ficando uma doença ou distúrbio em um paciente que pode ser tratado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de corticosteróide para fornecer um benefício clínico ou terapêutico ao paciente. O método compreende: fornecer uma formulação inalável aquosa compreendendo um corticosteróide, um veículo líquido aquoso, e realçador de solubilidade; e distribuindo ou admi- nistrando por meio de bebulização para um paciente em necessidade desta, uma dose de cerca de pelo menos 25 pm, 40 pm, pelo menos 45 pm, pelo menos 48 pm, 45 - 1000 pm, cerca de 1 pm a 20 mg, ou 1 pm a 10 mg, 0,01 mg a 10 mg, 0,025 mg a 10 mg, 0,05 mg a 5 mg, 0,1 mg a 5 mg, 0,125 mg a 2 mg, 0,25 mg a 2 mg, 0,5 mg a 2 mg, 1 pg, 10 pg, 25 pg, 50 pg, 100 pg, 125 pg, 200 pg, 250 pg, 25 a 66 pg, 48 a 81 pg, 73 a 125 pg, 40 pg, 64 pg, 95 pg, 35 a 95 pg, 25 a 125 pg, 60 a 170 pg, 110 pg, 170 pg, 45 a 220 pg, 45 a 85 pg, 48 a 82 pg, 85 a 160 pg, 140 a 220 pg, 120 a 325 pg, 205 pg, 320 pg, 325 pg, 90 a 400 pg, 95 a 170 pg, 165 a 275 pg, ou 275 a 400 pg do corticosteróide. Em algumas modalidades, o corticosteróide é budesonida.
Em algumas modalidades: 1) a formulação inalável tem um vo- lume de cerca de 10 pl a 100 ml, 50 pl a 50 ml, 50 pl a 10 ml, 0,1 a 10 ml, 0,1 ml a menos do que 10 ml, 0,1 ml a 7,5 ml, 0,1 ml a 5 ml, 0,1 ml a 3 ml, 0,1 ml a 2 ml, 0,1 ml a 1 ml, 0,05 ml a 7,5 ml, 0,05 ml a 5 ml, 0,05 ml a 3 ml, 0,05 ml a 2 ml, ou 0,05 a 1 ml; 2) a etapa de distribuição ou administração é conduzida durante um período menor do que 30 minutos, menor do que 20 minutos, menor do que 10 minutos, menor do que 7 minutos, menor do que 5 minutos, menor do que 3 minutos, ou menor do que 2 minutos, ou o tempo é em torno de 0,05 a 10 minutos, cerca de 0,1 a 5 minutos, cerca de 0,1 a 3 minutos, cerca de 0,1 a 2 minutos, cerca de 0,1 a 1,5 minutos, cerca de 0,5 a cerca de 1,5 minutos, ou cerca de 1 minuto, ou o tempo é em torno do tempo gasto para um paciente realizar uma única respiração (cerca de 1 a 3 ou 1 a 5 segundos); 3) 20% a 85%, ou 30% a 80%, ou pelo menos 30%, pelo me- nos 40%, pelo menos 56%, pelo menos 59%, pelo meno 62% da dose de corticosteróide são distribuídos para os pulmões do paciente; 4) a formula- ção, sistema ou método fornece um perfil farmacocinético realçado de 1,5 a 8 vezes, 1,5 a 6 vezes, 1,5 a 4 vezes, 1,5 a 2 vezes, 1,64 a 3,55 vezes para Cmax, 1,48 a 6,25 vezes para Cmax, 1,59 a 3,55 ou 1,19 a 6,11 vezes para AUCinf1 1,69 - 3,67 ou 1,21 a 7,66 vezes para AUCiast, em dose normalizada, quando em comparação à administração de uma formulação de suspensão compreendendo aproximadamente a mesma quantidade de corticosteróide e distribuída substancialmente sob as mesmas condições; 5) não mais do que, 15% a 85%, 15% a 70%, não mais do que 20% a 70%, não mais do que 50%, não mais do que 40%, ou não mais do que 60% da dose de corticoste- róide são distribuídos para o paciente fora do pulmão.
Os presentes inventores descobriram inesperadamente que a SAE-CD é absorvida de modo sistêmico seguindo a administração via inala- ção. Ela também é eliminada dos pulmões. A SAE-CD forma complexos também com os corticosteróides em formulações líquidas inaláveis aquosas. A administração em conjunto do corticosteróide com a SAE-CD pode resultar na taxa de saída e na distribuição de fármaco total aumentadas, em compa- ração com um controle que exclui a SAE-CD. Além disso, uma solução ina- lável da invenção administrada por nebulização fornece outras vantagens mencionadas aqui m comparação a uma amostra de controle/referência de uma suspensão compreendendo substancialmente a mesma quantidade de corticosteróide em substancialmene o mesmo volume de líquido quando administrada sob substancialmente as mesmas condições.
Uma solução inalável pode ser utilizada em mais tipos de nebu- lizadores visto que as suspensões entupir nebulizadores de malha vibratória e não funcionam bem em nebulizadores ultrassônicos. Os nebulizadores seriam mais facilmente limpos de corticosteróides residuais resultando em menos contaminação. Quando um fármaco em solução será distribuído i- gualmente em gotículas grandes e pequenas deixando o nebulizador, a fra- ção de partícula fina conterá mais corticosteróide resultando em uma dose respirável maior do que pode atingir o pulmão periférico e vias aéreas meno- res. Isto pode resultar em menos deposição de fármaco total na cavidade orofaríngea e sendo engolido, desse modo reduzindo o podencial de efeitos colaterais indesejados, ao mesmo tempo que realçando a biodisponibilidade e maximizando o efeito desejado. A solução inalável também permitirá redu- zir a quantidade de fármaco na dose unitária e/ou reduzindo o tempo de ne- bulização para obter a quatidade desejada de fármaco no pulmão. A solução inalável é mais facilmente fabricada e carregada em doses unitárias e o de- sempenho do produto não depende de controle muito rigoroso do tamanho de partícula de corticosteróide incluído e manutenção de uma suspensão homogênea durante o carregamento. Entretanto, tamanho tamano de partí- cula menor, em geral, facilitará dissolução mais rápida durante a fabricação. Não é necessário manter controle rigoroso como descrito acima. Pode ser terminalmente esterilizado sem risco de alterar o tamanho de partícula do corticosteróide do corticosteróide suspenso. A solução inalável não é subme- tida à mudança, devido ao crescimento de partícula por meio de amadureci- mento Ostwald ou aglomeração, desse modo a quantidade de fármaco na fração respirável não alterará em tempo prolongado. Ela não necessita ser ressuspensa antes da administração com procedimentos cuidadosamente prescritos para reduzir a espumação de modo a não criar grande variação na dose. Ela pode ser mais precisamente diluída para obter a quantidae dese- jada de fármaco no volume colocado no nebulizador. Alternativamente, o ajuste da dose pode ser controlado mais fácil ajustando-se o tempo de nebu- lização quando a concentração da solução inalável não altera tão rapida- mente no nebulizador como faz a concentração da suspensão, especialmen- te em nebulizadores de jato de ar.
Uma formulação contendo SAE-CD pode ser preparada com solubilidade e estabilidade suficientes do agente ativo para um produto co- mercial. Se necessário, a formulação contendo SAE-CD pode ser preparada como uma solução aquosa clara que pode ser filtrada estéril através de um filtro tendo um tamanho de poro de 0,45 μηι ou menos, e que é estável e 0 conservada sob uma variedade de condições de armazenagem. A invenção desse modo fornece uma formulação líquida esterilizada por filtração com- preendendo uma solução da invenção e um método de esterilizar uma solu- ção da invenção por filtração estéril por meio de um filtro. A filtração estéril pode ser feita sem substancial perda de massa de corticosteróide solubiliza- do, significando menos do que 5% de perda de massa.
Qualquer corticosteroide adequado para administração por meio de inalação pode ser utilizado de acordo com a invenção. Os corticosterói- des adequados exemplares são listados aqui. Algumas modalidades da in- venção compreendem um corticosteróide tendo uma Iipofilicidade aproxi- mando-se ou excedendo aquela de flunisolida. Algumas modalidades dá in- venção excluem um corticosteróide tendo uma Iipofilicidade menor do que flunisolida, isto é, modalidades excluindo hidrocortisona, prednisolona, pred- nisona, dexametasona, betametasona, metilprednisolona, triancinolona, flu- cortolona.
Unvaspecto da invenção proporciona uma formulação líquida compreendendo uma quantidade efetiva de corticosteróide, tal como a bude- sonida, e uma SAE-CD, em que a SAE-CD está presente em uma quantida- de suficiente para dissolver e estabilizar o corticosteróide durante a armaze- nagem.
Um outro aspecto da invenção proporciona um método de aper- feiçoar a administração de corticosteróide a um paciente por nebulização, o método compreendendo as etapas de: proporcionar em uma dose unitária uma formulação de suspen- são aquosa compreendendo água e corticosteróide suspensos na mesma;
combinar a suspensão com uma quantidade de SAE-CD sufi- ciente para, e por um período de tempo suficiente para, solubilizar o corti- costeróide e formar uma solução; e
administrar a solução ao paciente, em que a quantidade de tem- po requerida para administrar uma dose terapêutica de corticosteróide com a solução é menor do que a quantidade de tempo requerida para administrar a mesma dose terapêutica de corticosteróide com a suspensão sob condições de nebulização similares, ou de outros modo comparáveis.
Quando administrada com um nebulizador, uma suspensão para nebulização proporcionará uma primeira taxa de saída de corticosteróide, sob um primeiro grupo de condições de nebulização. Entretanto, quando a SAE-CD for adicionada à suspensão e misturada na mesma, uma quan- tidade suficiente do corticosteróide é dissolvida para formar uma formulação líquida para a nebulização, que proporciona uma maior taxa de saída de cor- ticosteróide, em comparação com a formulação excluindo a SAE-CD, quan- do administrada sob condições substancialmente iguais. Em uma modalida- de, a taxa de saída de fármaco da formulação é aumentada sobre aquela da suspensão, embora o volume total de composição nebulizada, isto é, o vo- lume total de solução emitida pelo nebulizador, não tenha aumentado. Em uma outra modalidade, a SAE-CD está presente em uma quantidade sufici- ente para solubilizar pelo menos 50%, pelo menos 75%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou substancialmente todo o corticosteróide.
Em algumas modalidades, a SAE-CD está presente em uma quantidade suficiente para diminuir a quantidade de corticosteróide não- solubilizado na formulação de suspensão e para aperfeiçoar a administração da formulação de suspensão via nebulização. Em mais uma outra modalida- de, a SAE-CD está presente em uma quantidade suficiente para solubilizar corticosteróide suficiente, de modo tal que a formulação de suspensão à qual foi adicionada a SAE-CD seja convertida em uma solução, uma solução substancialmente clara (contendo menos do que 5% de sólido precipitado), ou uma solução clara. É possível que os outros componentes da formulação de suspensão não se dissolvam completamente na, ou possam se separar da, formulação de solução contendo SAE-CD.
De acordo com uma outra modalidade, um nebulizador carre- gado com uma solução contendo corticosteróide/SAE-CD gera gotículas menores do que o faz o mesmo nebulizador carregado com uma solução contendo corticosteróide/HP-p-CD, operado sob condições de outros modo similares. Como um resultado de gerar gotículas menores, o sistema com- preendendo SAE-CD é aperfeiçoado sobre um sistema de outros modo simi- lar compreendendo ΗΡ-β-CD, visto que o sistema à base de SAE-CD gerará uma proporção maior de gotículas respiráveis e permitirá uma penetração mais profunda no pulmão.
Alguns aspectos da invenção proveem o uso de SAE-CD em uma formulação líquida de dose unitária nebulizável. Em uma modalidade, a invenção fornece o uso de SAE-CD para converter uma formulação de dose unitária baseada em suspensão contendo corticosteróide, capaz de ser ne- bulizada, em uma formulação de dose unitária líquida contendo corticoste- róide nebulizável.
Algumas modalidades específicas da invenção incluem aquelas onde: 1) a razão molar de budesonida para SAE-CD é de 0,5 para 0,0001 (1:2 a 1:10,000), 1:1 a 1:100, 1:1 a 1:10,000, ou 0,1 (1:10) a 0,03 (1:33,33). A razão molar de SAE-CD para corticosteróide na forrriaulação ou sistema é geralmente maior do que 10:1, maior do que cerca de 11:1, maior do que 13:1, ou maior do que 14:1. Dependendo do corticosteróide utilizado na foru- lação, a razão molar de corticosteróide para SAE-CD pode variar a fim de obter uma solução adequada para administração por meio d inalação para o tratamento de uma doença ou distúrbio respiratório. Em algumas modalida- des, a composição de nebulização compreende pelo menos 4,8 ± 0,5% pe- so/vol. de SAE-CD para fornecer uma formulação autopreservada durante um período predeterminado de tempo. Em algumas modalidade, a composi- ção de nebulização compreende menos do que ou cerca de 21,5 ± 2% pe- so/peso de SAE-CD. Em algumas modalidades, o SAE-CD está presente em uma quantidade suficiente para fornecer uma solução clara. Por exemplo, a composição de nebulização pode ser visivelmente clara como observado pelo olho sem auxílio.
Alguns SAE-CD's adequados incluem, por exemplo, éter sulfo- butílico 4-p-CD ou éter sulfobutílico 7-p-CD, éter sulfobutílico θ-γ-CD, éter sulfobutílico 3 a δ-γ-CD, ou um éter sulfobutílico 5-y-CD, ou um composto da fórmula 1 ou uma mistura destes.
Uma composição da invenção pode também compreender um conservante convencional, um antioxidante, um agente de tamponamento, um agente de acidificação, um agente de solubilização, uma agente de realce da complexação, salina, um eletrólito, outro agente terapêutico, um agente al- calizante, um modificador da tonicidade, modificador de tensão de superfície, modificador de viscosidade, tensoativo, modificador da densidade, modifica- dor da volatilidade, ou uma combinação destes. Se desejado, a composição também compreende um veículo líquido exceto água. Se um conservante convencional for incluído na composição, o corticosteróide, tal como bude- sonida, pode ter uma ligação maior com o SAE-CD do que faz um conser- vante convencional. Uma composição pode ser purgada com um gás inerte antes da armazenagem para remover substancialmente todo o oxigênio con- tido na formulação. Em geral, a formulação ou composição da invenção tem uma vida de prateleira de pelo menos 6 meses dependendo do uso preten- dido.
A formulação pode ser preparada em uma temperatura de ou acima de 5°C, em ou acima de 25°C, em ou acima de 35°C, em ou acima de 450C ou em ou acima de 50°C. As modalidades específicas dos métodos de preparar uma formulação líquida incluem aquelas onde: 1) o método adicio- nalmente compreende a etapa de filtrar estéril a formulação através de um meio de filtração tendo um tamanho de poro de 0,1 mícron ou maior; 2) a formulação líquida é esterilizada por irradiação ou esterilização em autocla- ve; 3) a solução de nebulização é purgada com nitrogênio ou argônio ou ou- tro gás inerte farmaceuticamente aceitável, antes da armazenagem, de mo- do tal que uma porção substancial do oxigênio dissolvido na, e/ou em conta- to com a superfície com a solução seja removida.
A invenção proporciona um método de estabilizar o corticos- teróide em uma formulação aquosa contendo corticosteróide, compreen- dendo a etapa de adicionar a SAE-CD a uma formulação de suspensão ou solução aquosa contendo corticosteróide, em uma quantidade suficiente pa- ra reduzir a taxa de degradação do corticosteróide em comparação com uma amostra de controle excluindo a SAE-CD.
A invenção também proporciona um método de melhorar admi- nistração de uma formulação de dose unitária de suspensão contendo corti- costeróide, aquosa, inalável, por nebulização, o método compreendendo a etapa de adicionar a SAE-CD a uma formulação de dose unitária de suspen- são contendo corticosteróide, aquosa, em uma quantidade suficiente para solubilizar o corticosteróide para formar uma formulação de dose unitária de solução contendo corticosteróide, aquosa, inalável, o aperfeiçoamento com- preendendo aumentar a taxa de saída e/ou a proporção de corticosteróide nebulizado.
A invenção proporciona um método de reduzir a quantidade de tempo requerida para proporcionar uma quantidade terapeuticamente efetiva de corticosteróide a um paciente, por inalação de uma composição contendo corticosteróide com um nebulizador, o método compreendendo as etapas de: incluir a SAE-CD na composição em uma quantidade suficiente para so- lubilizar o corticosteróide, para formar uma solução contendo corticosteróide aquosa inalável; e administrar a solução ao paciente por inalação com um nebulizador, em que a quantidade de tempo requerida para proporcionar uma quantidade terapeuticamente efetiva de corticosteróide ao paciente com a solução é reduzida, comparada à quantidade de tempo requerida para proporcionar uma quantidade terapeuticamente efetiva de corticosteróide ao paciente com uma suspensão contendo corticosteróide compreendendo a mesma quantidade ou concentração de corticosteróide, quando a suspensão e a solução forem administradas sob condições de nebulização de outros modo similares. Em algumas modalidades, o tempo requerido para adminis- trar ou liberar uma dose de corticosteróide é menor do que 30 minutos, me- nos do que 20 minutos, menos do que 10 minutos, menos do que 7 minutos, menos do que 5 minutos, menos do que 3 minutos, ou menos do que 2 mi- nutos, ou o tempo é em torno de 0,05 a 10 minutos, cerca de 0,1 a 5 minu- tos, cerca de 0,1 a 3 minutos, cerca de 0,1 a 2 minutos, cerca de 0,1 a 1,5 minuto, cerca de 0,5 minuto a cerca de 1,5 minutos, ou cerca de 1 minuto, ou em torno do tempo que gasta para um paciente realizar uma única respi- ração (cerca de 1 a 3 segundos, ou 1 a 5 segundos). O tempo variará de acordo com a dose de corticosteróide na concentração de corticosteróide em, e o volume da composição inalável no reservatório de um nebulizador, e também dependerá do formato do nebulizador, eficiência de nebulização, e volume do reservatório. Em um nebulizador dado, quanto menor o volume da composição inalável, mais rapidamente uma dose correspondente de cor- ticosteróide é nebulizada. Quanto maior a concentração de corticosteróide em uma composição inalável, mais rápido uma dose do corticosteróide pode ser administrada ou distribuída.
A taxa de saída (a taxa na qual a dose de corticosteróide é ad- ministrada ou distribuída) variará de acordo com os parâmetros de desem- penho do nebulizador utilizado para administrá-la. Quanto maior a taxa de saída de um determinado nebulizador, menor o período de tempo requerido para distribuir ou administrar uma composição inalável, como aqui definido, ou dose de corticosteróide.
A invenção também proporciona uma composição inalável compreendendo um derivado de γ-CD solúvel em água, um corticosteróide (esterificado ou não-esterifiçado) e um meio líquido aquoso. Uma outra mo- dalidade da invenção também proporciona uma composição inalável com- preendendo um derivado de β-CD solúvel em água, um corticosteróide (não- esterificado) e um meio líquido aquoso.
Além disso, a invenção fornece um sistema aperfeiçoado para administrar uma formulação inalável contendo corticosteróide por inalação, o aperfeiçoamento compreendendo a inclusão da SAE-CD na formulação ina- lável, de modo tal que a SAE-CD esteja presente em uma quantidade sufici- ente para proporcionar uma taxa aumentada de corticosteróide inalado, em comparação com a administração de uma formulação inalável de controle excluindo a SAE-CD1 porém, de outros modo, sendo administrada sob apro- ximadamente as mesmas condições.
A invenção pode ser usada para fornecer um sistema para a administração de um corticosteróide por inalação, o sistema compreendendo um dispositivo de inalação, tal como um nebulizador, e uma composição de fármaco compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de corti- costeróide, veículo líquido e SAE-CD presentes em uma quantidade suficien- te para solubilizar o corticosteróide quando exposto a um ambiente aquoso, onde a razão molar de corticosteróide para SAE-CD está na faixa de cerca de 0,072 (1:13,89 ou 1:14) para 0,0001 (1:10,000) ou 0,063 (1:15,873 ou cerca de 1:16) para 0,003 (1:333,33 ou cerca de 1:333). A razão molar de SAE-CD para corticosteróide varia de > 10:1 a cerca de 1000:1, cerca de > 10:1 a cerca de 100:1, de >10:1 a cerca de 50:1, de >10:1 a cerca de 30:1, de > 10:1 a cerca de 500:1. Durante a operação, o sistema forma gotículas tendo um MMAD na faixa de cerca de 1-8 μ ou 3-8 μ. O corticosteróide é distribuído em uma taxa de pelo menos cerca de 20-50 μς/ηιίη, onde esta faixa pode aumentar ou diminuir de acordo com a concentração de corticos- teróide na solução de nebulização no reservatório do nebulizador.
Como um resultado de utilizar a terapia de corticosteróide SAE- CD com uma solução de nebulização inalável, pode-se esperar vantagens tais como distribuição aumentada do fármaco, distribuição aumentada, es- pecialmente para as vias aéreas periféricas ou inferiores, facilitada pelo ae- rossol mais fino produzido, tratamento potencialmente aperfeiçoado da asma assintomática, noturna, e recuperação dos ataques de asma agudos, taxa aumentada de administração do fármaco, tempo de tratamento reduzido, estabilidade aperfeiçoada da formulação e/ou aceitação melhorada pelo pa- ciente em comparação com a terapia de corticosteróide comparável com uma suspensão de nebulização inalável ou inalador de dose medida pressu- rizado (pMDI), com clorofluorcarbono (CFC) ou hidrofluoralcanos (HFA), em suspensão.
A invenção pode ser empregada em um kit compreendendo SAE-CD, um veículo aquoso, e corticosteróide, em que o kit é adaptado para a preparação de uma solução de nebulização. As modalidades do kit são detalhadas abaixo. A invenção proporciona o potencial para acomodar pro- dutos de combinação para superar as incompatibilidades com a suspensão por outras formas de dosagens em solução.
A formulação e composição líquida da invenção fornece uma biodisponibilidade/bioabsorção realçada do corticosteróide em comparação a uma formulação aquosa com base em suspensão contendo aproximada- mente a mesma quantidade de corticosteróide e excluindo SAE-CD. A for- mulação ou composição líquida fornece uma relação maior de AUCi (ou AUCt) para a quantidade de budesonida liberada para um paciente do que fornece a formulação com base em suspensão. Desse moldo, a formulação e/ou composição líquida fornece um benefício clínico ou benefício terapêuti- co melhorado sobre a formulação com base em suspensão.
A invenção também fornece um método de administrar um corti- costeróide a um paciente compreendendo a etapa de administração por meio de inalação a um paciente, uma composição líquida aquosa compre- endendo uma dose unitária de corticosteróide dissolvido nela, em que a composição fornece uma AUCt média, normalizada para a dose do corticos- teróide, de pelo menos 6 (pg*h/ml) por pg de corticosteróide administrados. Em algumas modalidades, a dose unitária compreende pelo menos 45 pg, pelo menos 48 pg, 45-1000 pg , cerca de 1 pg a 20 mg, cerca de 1 pg a 10 mg, 0,01 mg a 10 mg, 0, 025 mg a 10 mg, 0,05 mg a 5 mg, 0,1 mg a 5 mg, 0,125 mg a 5 mg, 0,25 mg a 5 mg, 0,5 mg a 5 mg, 0,05 mg a 2 mg, 0,1 mg a 2 mg, 0,125 mg a 2 mg, 0,25 mg a 2 mg, 0,5 mg a 2 mg, 1 pg, 10 pg, 25 pg, 50 pg, 100 pg, 125 pg, 200 pg, 250 pg, 25 a 66 pg, 48 a 81 pg, 73 a 125 pg, 40 pg, 64 pg, 95 pg, 35 a 95 pg, 25 a 125 pg, 60 a 170 pg, 110 pg, 170 pg, 45 a 220 pg, 45 a 85 pg, 48 a 82 pg, 85 a 160 pg, 140 a 220 pg, 120 a 325 pg, 205 pg, 320 pg, 325 pg, 90 a 400 pg, 95 a 170 pg, 165 a 275 pg, ou 275 a 400 pg de corticosteróide. Em algumas modalidades, a AUCt normalizada é baseada na dose para o paciente, a AUCt normalizada é baseada na dose para o pulmão do paciente, ou a AUCt normalizada é baseada na dose emi- tida ou dose nominal. Como aqui utilizado, AUCt (ou AUCiast, AUCo-t) é a á- rea sob o nível de plasma versus a curva de tempo para o ultimo ponto do tempo para o qual existe um valor quantificável.
A invenção também fornece um método de administrar um corti- costeróide a um paciente compreendendo a etapa de administrar por meio de inalação a um paciente uma composição líquida compreendendo uma dose unitária de corticosteróide dissolvido nela, em que a composição forne- ce uma AUCi média, normalizada para a dose do corticosteróide, de pelo menos 8 (pg*h/ml) por pg de corticosteróide administrado. Em algumas mo- dalidades, a dose unitária compreende pelo menos 45 pg, pelo menos 48 pg, ou 45 - 1000 pg, cerca de 1 μg a 20 mg, cerca de 1 pg a 10 mg, 0,01 mg a 10 mg, 0,025 mg a 10 mg, 0,05 mg a 5 mg, 0,1 mg a 5 mg, 0,125 mg a 5 mg, 0,25 mg a 5 mg, 0,5 mg a 5 mg, 0,05 mg a 2 mg, 0,1 mg a 2 mg, 0,125 mg a 2 mg, 0.25 mg a 2 mg, ou 0,5 mg a 2 mg de corticosteróide. Em algu- mas modalidades, a AUCi normalizada é com base na dose para o paciente, a AUCi normalizada é com base na dose para o paciente, ou a AUCi norma- lizada é com base na dose emitida ou dose nominal. Como aqui utilizado, a AUCi (AUCjnf, AUC(C)-H é a AUC extrapolada até a infinidade.
Quando a formulação de solução líquida aquosa da invenção é administrado por meio de inalação ela pode fornecer pelo menos um aumen- to de duas vezes na AUCt ou AUCi, normalizada para a dose do corticoste- róide, por micrograma de corticosteróide administrado quando comparado à administração por meio de inalação de uma formulação de suspensão líqui- da aquosa compreendendo substancialmente a mesma quantidade de corti- costeróide suspenso nela. Em algumas modalidades, a formulação fornece pelo menos um aumento de 1,6 a cinco vezes (faixa como determinado em uma base de paciente individual ou uma media de 3 com um desvio padrão de +/- 1 como determinado a partir dos dados do paciente individual) ou um aumento de duas a quarto vezes (como determinado utilizando a média ge- ométrica através de uma população de paciente) na AUCt ou AUCi, normali- zada para a dose do corticosteróide, por micrograma de corticosteróide ad- ministrado. A base para quantidade de "corticosteróide administrado" pode ser "dose para o paciente" ou "dose para o pulmão" ou "dose emitida" ou "dose nominal" ou "dose disponível nominal" ou "dose carregada".
A formulação líquida aquosa pode ser administrada com qual- quer tipo de dispositivo disponível para administração de uma formulação líquida para o pulmão. Por exemplo, a formulação pode ser administrada com um nebulizador de jato impulsionado por ar, ultrassônico, capilar, ele- tromagnético, membrana pulsátil, placa pulsátil (disco), malha pulsátil, um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa, e um nebulizador compreendendo uma disposição de bico.
Em algumas modalidades, a invenção fornece um sistema com- preendendo um nebulizador e uma formulação/composição líquida aquosa como descrito. Quando carregada com uma formulação líquida da invenção compreendendo uma dose de corticosteróide, o nebulizador pode fornecer uma taxa de diminuição de concentração crescente (RIC) de corticosteróide na formulação no reservatório do nebulizador, em particular quando compa- rando o desempenho da formulação líquida para o desempenho de uma formulação com base em suspensão, por exemplo, PULMICORT RESPU- LES, no nebulizador. Em algumas modalidades, o decréscimo de percenta- gem na RIC varia de 10% a 60%, 15% a 60%, 20% a 60%, 30% a 60%, ou 40% a 60%. Em algumas modalidades, o sistema pode fornecer uma RIC de 0 a 40, 1 a 40, 5 a 30, ou 10 a 30 mcg de corticosteróide/mL de volume de solução por minuto de operação/nebulização.
O realce farmacocinético fornecido pelo sistema e formula- ção/composição da invenção pode ser determinado por comparação de pa- râmetros Cmax, AUC e Tmax. Em algumas modalidades, a formulação e sistema da invenção podem fornecer uma Cmax (pg de corticosteróide/ml) de 90 a 900, 200 a 600, 200 a 550, 200 a 250, 400 a 450, 500 a 600, 225, 437, ou 545 em uma base não normalizada de dose. A formulação e sistema da invenção podem fornecer uma Cmax normalizada de dose (pg/ml/pg) de: 1) 0,3 a 2, 0,35 a 2, 0,6 a 1,5, 0,5 a 1,2, 0,8 a 1, 0,8 a 0,9, 0,7 a 0,8, 0,4, 1,9, 0,6, 1,5, 0,5, 1,2, 0,35, 2, 0,7, 0,8, ou 0,9 em uma base normalizada de dose disponível nominal; 2) 3,4 a 9,2, 3,5 a 8,5, 5,5 a 9,2, 4,5 a 7,5, 5,8 a 7, 3.4, 3,5, 4,5, 5,5, 9,2, 8,5, 7,5, 5,8, 5,9, 6, ou 7 em uma base normalizada de do- se para o pulmão; 3) 1,7 a 7,5, 3,2 a 4,1, 1,9 a 6, 3,2 a 7,5, 1,7 a 5,2, 3,6, 4,1, 3,2, 1,9, 6, 3,2, 7,4, 7,5, 1,7, 5,2 ou 5,3 em uma base normalizada de dose para o paciente; 4) 0,9 a 3, 3, 1,7 a 2,2, 0,9 a 3, 1 a 3, 1,7 a 3,3, 1 a 2,7, 1,9, 2,1, 2,2, 1,7, 0,9, 1, 2, 3, 2,9, 3,2, 3,3, ou 2,7 em uma base normali- zada de dose emitida.
Em algumas modalidades, com base na dose não-normalizada de corticosteróide, a Cmax fornecida pela solução de corticosteróide é de 1,6 a 2, 1,5 a 3, 1,5 a 2,5, 1,5 a 2, 1,5, 1,6, 2, 2,5, ou 3 vezes maior do que a Cmax fornecida pela formulação com base em suspensão quando a dose de corticosteróide na solução e na suspensão é aproximadamente a mesma quantidade carregada. Com base na normalização para a dose disponível nominal de corticosteróide, a Cmax fornecida pela solução de corticosteróide é de 1, 8 a 6,2, 1,5 a 6,5, 2 a 6,5, 1,5 a 5,5, 2 a 4, 1,5 a 4, 1,5 a 3, 2,7, 3,3, 3,4, 1,5, 6,5, 2, 5,5, 4, ou 3 vezes maior do que a Cmax fornecida pela formu- lação com base em suspensão. Com base na normalização para a dose de corticosteróide para o pulmão, a Cmax fornecida pela solução de corticoste- róide é de 1,4 a 4,3, 1,4 a 4,5, 1,5 a 4,5, 1,5 a 3,5, 1.5 a 3, 1,4 a 3, 1,5 a 2,5, 1,5 a 2, 2, 2,3, 1,4, 4,5, 3,5, 3, 1,5 ou 2,5 vezes maior do que a Cmax forneci- da pela formulação com base em suspensão. Com base na normalização para a dose de corticosteróide para o paciente, a Cmax fornecida pela solu- ção de corticosteróide é de 2 a 3,5, 2 a 5, 1,7 a 3,8, 1,7 a 5, 2,7, 3, 2,4, 2, 3,5, 5, 1,7, ou 3,8 vezes maior do que a Cmax fornecido pela formulação com base em suspensão. Com base na normalização para a dose emitida de cor- ticosteróide, a Cmax fornecida pela solução de corticosteróide é de 1,9 a 6,3, 1,75 a 6,5, 2,2 a 4,2, 2,2 a 6,3, 1,9 a 4,2, 3,2, 3,5, 3,6, 2,8, 1,75, 6,5, 2,2, 4,2, ou 6,3 vezes maior do que a Cmax fornecida pela formulação com base em suspensão.
Em algumas modalidades, a Cmax fornecida pela solução de corticosteróide é pelo menos 1,5, 1,6, 2, 2,6, e 3 vezes maior do que a Cmax fornecida pela formulação com base em suspensão quando a dose de corti- costeróide na solução é cerca de 2 vezes menor do que a dose na suspen- são.
Em algumas modalidades, a formulação e sistema da invenção podem fornecer uma AUCinf (pg*h/ml) de 500 a 1700, 530 a 1650, 250 a 2500, 280 a 1300, 780 a 1300, 980 a 2450, 275, 775, 980, 2400, 2500, 1300, 1290, 530, 1650, 250, 280 ou 780 em uma base não normalizada de dose. A formulação e sistema da invenção podem fornecer uma AUCint normalizada de dose (pg/ml/pg) de: 1) 1 a 5,5, 2 a 2,2, 1 a 5,3, 1,1 a 5,2, 1,5 a 2,6, 1.3 a 3,3, 2, 2,1, 2.2, 1, 5,5, 5,3, 5.2, 1,5, 2,6, 1,3 ou 3,3 em uma base normaliza- da de dose disponível nominal; 2) 10 a 25, 14 a 18, 10,2 a 20, 13,6 a 18,8, 11,2 a 24,7, 10,2, 20, 13,6, 14, 19, 18,8, 11, 11,2, 25, 24,7, 14,2, 16,2, 17,3 em uma base normalizada de dose para o pulmão; 3) 4 a 16, 4,2 a 16,1, 8 a 12,2, 5,4 a 16, 5,4 a 17, 8,5 a 9,6, 8,5, 9,5,9,6, 4,2, 16,1,8, 12,2, 12, 5,4, 16, 17, ou 16,5 em uma base normalizada de dose para o paciente; 4) 2,5 a 9, 2,6 a 8,5, 4,5 a 5,1, 2,5 a 8, 2,6 a 7,9, 4,2 a 6.7, 3,1 a 8,5, 3,2 a 8,5, 4,5, 4,6, 5, 5,1, 2,5, 2,6, 4,2, 3,1, 9, 8,5, 5,1, 8, 7,9, ou 6,7 a em uma base normaliza- da de dose emitida.
Em algumas modalidades, com base na dose não-normalizada de corticosteróide, a AUCint fornecida pela solução de corticosteróide é de 1,6 a 2,5, 1,6 a 3,1, 1,5 a 3,5, 1,5 a 3,3, 2,5 a 3,3, 3,1, 1,5, 3,3, 1,6, ou 2,5 vezes maior do que a AUQnt fornecida pela formulação com base em sus- pensão quando a dose de corticosteróide na solução e a suspensão é apro- ximadamente a mesma. Com base na normalização para a dose disponível nominal de corticosteróide, a AUCint fornecida pela solução de corticosterói- de é de 1 ,75 a 6,5, 1,75 a 6,1, 2 a 6,5, 2 a 6,1, 2 a 4,5, 2 a 4,4, 3,3, 3,2, 3,5, 3,4, 1,75, 6,5, 6,1, 2, 4,5, ou 4,4 vezes maior do que a AUCint fornecida pela formulação com base em suspensão. Com base na normalização para a do- se de corticosteróide para o pulmão, a AUCint fornecida pela solução de cor- ticosteróide é de 1,2 a 3,5, 1,2 a 4, 1,2 a 3, 1,2 a 2,85, 1,5 a 3,5, 1,4 a 3,5, 2, 2,2, 2,3, 2,4, 1,2, 3, 4, 2,85, 1,5, 3,5, ou 1,4 vezes maior do que a AUCint for- necida pela formulação com base em suspensão. Com base na normaliza- ção para a dose de corticosteróide para o paciente, a AUCjnt fornecida pela solução de corticosteróide é de 1,6 a 4,9, 1,5 a 5, 1,6 a 5, 1,6 a 3,7, 1,6 a 3.6, 2 a 4,9, 1,9 a 4, 2,6, 1,5, 5, 1,6, 3,7, 3,6, 2, 4,9, 1,9, ou 4 vezes maior do que a AUCjnf fornecida pela formulação com base em suspensão. Com base na normalização para a dose emitida de corticosteróide, a AUCinf fornecida pela solução de corticosteróide é de 1,5 a 6, 1,7 a 6, 1,9 a 6, 1,9 a 5,4, 2,3 a 5,8, 1,9 a 5,5, 1,9 a 5,8, 1,5, 6, 1,7, 1,9, 5,4, 2,3, 5,8, 5,8, 3,2, 3,5, ou 3,6 vezes maior do que a AUCinf fornecida pela formulação com base em sus- pensão.
Em algumas modalidades, a AUCínf fornecida pela solução de corticosteróide é pelo menos 1,5, 1,6, 2, 2,5, 3 e 3,1 vezes maior do que a AUCjnf fornecida pela formulação com base em suspensão quando a dose de corticosteróide na solução é cerca de 2 vezes menor do que a dose na suspensão.
A formulação e sistema da invenção podem fornecer uma AUC0-Sh (pg*h/ml) de 2000 a 3000, 2500 a 2700, 2000, 3000, ou 2600 em uma base não normalizada de dose para o corticosteróide. A formulação e sistema da invenção podem fornecer uma AUC,nf normalizada de dose (pg/ml/pg) de: 1) 2 a 3, 2,5 a 2,7, ou 2,6 em uma base normalizada nominal de dose carregada para o corticosteróide; 2) 3 a 4, 3,4 a 3,5, ou 3,4 em uma base normalizada de dose emitida para o corticosteróide.
Em algumas modalidades, com base na dose nominal normali- zada (carregada) de corticosteróide, a AUCo-eh fornecida pela solução de corticosteróide é pelo menos 1,7, 1,8, 1,9, ou 2 vezes maior do que a AUC0 -8h fornecida pela formulação com base em suspensão quando a dose de corticosteróide na solução e a suspensão é aproximadamente a mesma. Com base na normalização para a dose emitida de corticosteróide, a AUCo-eh fornecida pela solução de corticosteróide é pelo menos 1,5, 1,6, a 2 vezes maior do que a AUCo-sh fornecida pela formulação com base em suspensão.
A formulação e sistema da invenção pode fornecer uma Cmax (pg/ml) de 1600 a 1800, 1650 a 1750, ou 1700 em uma base não-normalizada de dose. A formulação e sistema da invenção pode fornecer uma Cmax nor- malizada de dose (pg/ml/pg) de: 1) 1 a 2, 1,6 a 1,8, ou 1,7 em uma base normalizada nominal de dose carregada; 2) 2 a 2,5, ou 2,2 em uma base normalizada de dose emitida.
Em algumas modalidades, com base na dose nominal normali- zada (carregada) de corticosteróide, a Cmax fornecida pela solução de corti- costeróide é pelo menos 1,7, 1,8, 1,9, ou 2 vezes maior do que a Cmax for- necida pela formulação com base em suspensão quando a dose de corticos- teróide na solução e a suspensão é aproximadamente a mesma. Com base na normalização para a dose emitida de corticosteróide, a Cmax fornecida pela solução de corticosteróide é pelo menos 1,5, 1,6, a 2 vezes maior do que a Cmax fornecida pela formulação com base em suspensão.
Em algumas modalidades, mais do que 20%, mais do que 25%, mais do que 29%, mais do que 35% da dose emitida podem ser absorvidos na corrente sangüínea do paciente. Em algumas modalidades, mais do que 40%, mais do que 50%, mais do que 55% da dose para o paciente podem ser absorvidos na corrente sangüínea do paciente. Em algumas modalida- des, mais do que 10%, mais do que 12%, mais do que 15% da dose dispo- nível nominal podem ser absorvidos na corrente sangüínea do paciente.
Alguns aspectos da invenção fornecem um método de adminis- trar ou distribuir a dose de corticosteróide para as vias aéreas de um pacien- te em necessidade desta, o método compreendendo administrar ou distribuir o corticosteróide com um nebulizador, compreendendo uma carga de uma formulação líquida aquosa, a formulação compreendendo um veículo líquido aquoso, ciclodextrina de sulfoalquil éter, e o corticosteróide dissolvido nela, em que, durante a operação, o sistema fornece distribuição de fármaco real- çada, taxa aumentada de administração de fármaco, tempo de tratamento reduzido, toxicidade reduzida, estabilidade melhorada, bioabsorção realça- da, taxa de saída aumentada, saída total aumentada, perfil farmacocinético realçado, efeitos colaterais relacionados com corticosteróide reduzido, depo- sição pulmonar realçada, deposição orofaríngea reduzida, e/ou desempenho de nebulização melhorada sobre outro sistema compreendendo o nebuliza- dor e a formulação com base em suspensão do corticosteróide. Os sistemas podem ser operados sob condições similares ou condições dissimilares.
A invenção inclui todas as combinações das modalidades e as- pectos descritos aqui. Consequentemente, a invenção inclui as modalidades e aspectos especificamente descritos, amplamente descritos, ou estritamen- te descritos aqui, bem como combinações destes e subcombinações dos elementos individuais das referidas modalidades e aspectos.
Estes e outros aspectos desta invenção serão aparentes com referência à seguinte descrição detalhada, exemplos, reivindicações e figu- ras anexas.
Breve Descrição das Figuras
Os desenhos que seguem são dados como forma de ilustração somente e, desse modo, não são pretendidos para limitar o escopo da pre- sente invenção.
A figura 1 representa um gráfico do comportamento hemolítico do CAPTISOL® em comparação com a mesma coisa para a β-ciclodextrina de origem, os derivados de hidroxipropila comercialmente disponíveis, o ENCAPSIN® (grau de substituição -3-4) e o MOLECUSOL® (grau de substi- tuição -7-8), e dois outros derivados de éter sulfobutílico, SBE1-p-CD e SBE4-p-CD.
A figura 2 representa um gráfico da osmolalidade de soluções contendo SBE-CD de diversos graus de substituição e soluções contendo ΗΡ-β-CD compreendendo concentrações similares de derivado de ciclodex- trina.
A figura 3 representa um gráfico da solubilidade em fases da concentração (molar) de ciclodextrina contra a concentração (molar) de bu- desonida para a γ-CD, a ΗΡ-β-CD e a SBE7-β-CD.
A figura 4 representa um gráfico da porcentagem estimada de composição de nebulização emitida a partir de três nebulizadores diferentes (PARI LC PLUS, HUDSON UPDRAFT Il NEB-U-MIST, e MYSTIQUE) para cada uma de quatro composições de nebulização diferentes (suspensão de PULMICORT RESPULES, solução a 5% p/v de SBE7-β-CD, solução a 10% p/v de SBE7-β-CD e solução a 20% p/v de SBE7-β-CD).
As figuras 5a-5b representam os dados dos tamanhos das gotí- culas para a nebulização de soluções com um nebulizador PARI LC PLUS. A figura 6 representa os dados dos tamanhos das gotículas para a nebulização de soluções com um nebulizador HUDSON UPDRAFT Il NE- BUMIST.
A figura 7 representa os dados dos tamanhos das gotículas para a nebulização de soluções com um nebulizador ultra-sônico MYSTIQUE.
A figura 8 representa os dados comparativos dos tamanhos das gotículas Dv50 para a nebulização da composição com os três nebulizadores PARI LC PLUS, HUDSON UPDRAFT Il NEBUMIST, e MYSTIQUE.
A figura 9 é um gráfico representando a relação entre a concen- tração de SAE-CD contra a taxa de saída da SAE-CD em diversos nebuliza- dores diferentes.
As figuras 10a-IOb representam dados comparativos dos tama- nhos das gotículas para soluções de nebulização com os nebulizadores PA- RI LC PLUS e MYSTIQUE da suspensão de PULMICORT RESPULES e uma solução de SAE-CD à base de PULMICORT RESPULES modificada.
A figura 11 representa um gráfico semi-log da % de con- centração inicial dos isômeros R e S da budesonida em soluções com e sem o CAPTISOL, contra o tempo, a 60°C, em solução.
A figura 12 representa um gráfico semi-log da % de concen- tração inicial de budesonida contra Lux horas, quando as amostras são ex- postas a lâmpadas fluorescentes.
A figura 13 representa um diagrama de solubilidade em fases para o propionato de fluticasona na presença de diversas ciclodextrinas dife- rentes.
A figura 14 representa um diagrama de solubilidade em fases para o furoato de mometasona na presença de diversas ciclodextrinas dife- rentes.
A figura 15 representa um diagrama de solubilidade em fases para a fluticasona esterificada e não-esterificada, na presença de SAE(5-6)-γ-CD.
A figura 16 representa um gráfico de barras resumindo a solubili- dade aquosa do dipropionato de beclometasona, na presença de diversos derivados de SAE-CD.
A Figura 17 representa um plote da média geométrica de dose (de corticosteróide, pg) ao paciente versus a média geométrica de AUC (pg*jr/ml) quando budesonida é administrado aos pacientes de acordo com o
Exemplo 17.
A Figura 18 representa um plote da média geométrica de dose (de corticosteróide, pg) para o pulmão do paciente versus a média geométri- ca de AUC (pg*hr/ml) quando budesonia é administrada aos pacientes de acordo com o Exemplo 17.
A Figura 19 representa um plote (de corticosteróide, pg) ao pa- ciente versus a AUC (pg*hr/ml) para cada indivíduo quando budesonida é administrada aos pacientes de acordo com o Exemplo 17.
A Figura 20 representa um perfil de concentração de plasma para budesonida para pacientes individuais de acordo com o Exemplo 17.
A Figura 21 representa um perfil de concentração de plasma para budesonida para cães de acordo com o Exemplo 31.
A Figura 22 é um diagrama detalhando a distribuição aproximda de uma dose de budesonidas na administração de uma solução da invenção de acordo com o procedimento de Exemplo 17.
Descrição Detalhada da Invenção
A formulação presentemente reivindicada supera muitas das propriedades indesejadas de outras formulações contendo corticosteróides, em solução ou suspensão, inaláveis, aquosas, conhecidas. Pela inclusão da SAE-CD em uma formulação líquida inalável contendo corticosteróide, o cor- ticosteróide é dissolvido. Inesperadamente, a nebulização de corticos- zteróide é melhorada tanto no nebulizador de jato acionado por ar quanto no nebulizador ultra-sônico. Além disso, o corticosteróide exibe mais esta- bilidade na presença de SAE-CD do que faz em sua ausência.
A formulação inalável e sistema da invenção fornece um perfil farmacocinético com relação à formulação de suspensão compreendendo aproximdamente a mesma quantidade de corticosteróide e liberada sob substancialmente as mesmas condições. O termo "perfil farmacocinético re- alçado" é tomado para significar uma AUC maior (por exemplo, AUCúitima ou AUC(o ->□) por pg de corticosteróide liberado ou administrado, uma Cmax maior por pg de costicosteróide liberado ou administrado, biodisponibilidade aumentada, absorção ou distribuição do corticosteróide no sítio de liberação, uma Tmax menor ou uma Tmax maior.
Alternativamente, a formulação inalável e sistema da invenção fornece substancilmente o mesmo perfil farmacocinético ou um perfil farma- cocinético realçado eom respeito a uma formulação de suspensão compre- endendo aproximadamente uma quantidade maior de corticosteróide e Iibe- rada sob substancialmente as mesmas condições. O corticosteróide na for- mulação pode estar presente em uma dose que é menor do que 80%, menor do que 70%, menor do que 60%, menor do que 50%, menor do que 40%, menor do que 20%, e menor do que 10% daquela na suspensão.
O corticosteróide pode estar presente em uma quantidade sufi- ciente para a administração em uma única dose ou em múltiplas doses. A SAE-CD estaria presente em uma quantidade suficiente para solubilizar o corticosteróide quando os dois forem colocados no veículo aquoso. O veícu- lo aquoso estaria presente em uma quantidade suficiente para auxiliar na dissolução do corticosteróide e formar uma solução de nebulização de volu- me suficiente e viscosidade suficientemente baixa para permitir a adminis- tração em dose única ou em múltiplas doses com um nebulizador. A SAE- CD pode estar presente na forma sólida ou em solução no veículo aquoso. O corticosteróide estaria presente na forma de pó seco/partícula ou em sus- pensão no veículo aquoso.
Os nebulizadores de jatos acionados por ar, ultrassônicos ou de membrana pulsante disponíveis comercialmente, incluem o AERONEB® (Aero- gen, San Francisco, CA), o PARI LC PLUS®, o PARI BOY® Neo PARI DURA- NEB® (PARI Respiratory Equipment, Inc., Monterey, CA), o MIC ROAIR® (Omron Healthcare, lnc, Vernon Hills, Illinois), o HALOLITE® (Profile Therapeutics Inc, Boston, MA), o RESPIMAT® (Boehringer Ingelheim Ingelheim, Alema- nha), o AERODOSE® (Aerogen, lnc, Mountain View, CA), o OMRON ELITE® (Omron Healthcare, lnc, Vernon Hills, Illinois), o OMRON MICROAIR® (O- mron Healthcare, lnc, Vernon Hills, Illinois), o MABISMIST ® Il (Mabis Heal- thcare, Inc1 Lake Forest, Illinois), o LUMISCOPE ® 6610, (The Lumiscope Company, lnc, East Brunswick, Nova Jersey), o AIRSEP MYSTIQUE®, (Air- Sep Corporation n, Buffalo, NY), o ACORN-1 e o ACORN-II (Vital Signs, Inc, Totowa, Nova Jersey), o AQUATOWER® (Medicai Industries America, Adel, lowa), o AVA-NEB (Hudson Respiratory Care Incorporated, Temecula, Cali- fórnia), o CIRRUS (Intersurgical Incorporated, Liverpool, Nova York), o DART (Professional Medicai Products, Greenwood, Carolina do Sul), DE- VILBISS® PULMO AIDE (DeViIbiss Corp; Somerset1 Pensilvânia), o DOWN- DRAFT® (Marquest, Englewood, Colorado), o FAN JET (Marquest, Englewo- od, Colorado), o MB-5 (Mefar, Bovezzo, Itália), o MISTY NEB ® (Baxter, Va- lencia, Califórnia), o SALTER 8900 (Salter Labs, Arvin, Califórnia), o SIDES- TREAM® (Medic-Aid, Sussex, UK), o UPDRAFT-II® (Hudson Respiratory Ca- re; Temecula, Califórnia), o WHISPER JET ® (Marquest Medicai Products, Englewood, Colorado), o AIOLOS® (Aiolos Medicnnsk Teknik, Karlstad, Sué- cia), o INSPIRON® (Intertech Resources, Inc., Bannockburn, Illinois), o OP- TIMIST® (Unomedical Inc., McAIIen, Texas), o PRODOMO®, o SPIRA® (Respiratory Care Center, Hameenlinna, Finlândia), o AERx® (Aradigm Cor- poration n, Hayward, Califórnia), o SONIK® LDI Nebulizer (Evit Labs, Sacra- mento, Califórnia), e o SWIRLER® Radioaerossol System (AMICI, Inc., S- pring City, PA). Os nebulizadores que nebulizam formulações líquidas não contendo nenhum propulsor são adequados para uso com as composições proporcionadas aqui. Quaisquer destes e outros nebulizadores conhecidos podem ser usados para distribuir a formulação da invenção, incluindo, porém não limitados aos seguintes: nebulizadores estão disponíveis a partir de, Pari GmbH (Starnberg, Alemanha), DeViIbiss Healthcare (Heston, Middlesex, UK), Healthdyne, Vital Signs, Baxter, Allied Health Care, Invacare, Hudson, Omron, Bremed, AirSep, Luminscope, Medisana, Siemens, Aerogen, Moun- tain Medicai, Aerosol Medicai Ltd. (Colchester, Essex, UK), AFP Medicai (Rugby, Warwickshire, UK), Bard Ltd. (Sunderland, UK), Carri-Med Ltd. (Dorking, UK), Plaem Nuiva (Brescia, Itália), Henleys Medicai Supplies (Lon- dres, UK), Intersurgical (Berkshire, UK), Lifecare Hospital Supplies (Leies, UK), Medic-Aid Ltd. (West Sussex, UK), Medix Ltd. (Essex, UK), Sinclair Me- dicai Ltd. (Surrey, UK), e muitos outros. Os nebulizadores AERx e RESPI- MAT são descritos por D.E. Geller (Respir. Care (2002) 47 (12), 1392-1404), a revelação inteira a qual incorporada como referência.
Os nebulizadores para uso aqui incluem, porém não estão limi- tados aos nebulizadores de jatos (vendidos opcionalmente com com- pressores), nebulizadores ultrassônicos, e outros. Os nebulizadores de jatos ilustrativos, para uso aqui, incluem o Pari LC plus/ProNeb, o Pari LC plus/ProNeb Turbo, o Pari LC Plus/Dura Neb 1000 & 2000 Pari LC plus/Walkhaler, o Pari LC plus/Pari Master, o Pari LC star, o Sistema de Ne- bulizador Omron CompAir XL Portable (nebulizador NE-C18 e JetAir Dispo- sable), o Sistema de Nebulizador Omron compare Elite Compressor (Nebuli- zador NE-C21 e Elite Air Reusable), o nebulizador Pari LC Plus ou Pari LC Star com compressor Proneb Ultra, Pulomo-aide, Pulmo-aide LT, Pulmo-aide traveler, Invacare Passport, InspiRelação η Healthdyne 626, Pulmo-Neb Tra- verler, DeViIbiss 646, Whisper Jet, Acorn II, Misty-Neb, aerossol Allied, S- chuco Home Care, Lexan Plasic Pocet Neb, SideStream Hand Held Neb, Mobil Mist, Up-Draft, Up-Draft II, T Up-Draft, ISO-NEB, Ava-Neb, Micro Mist, e PuImoMate. Os nebulizadores ultrassônicos ilustrativos, para uso aqui, incluem o MicroAir, o UItraAir, o Siemens Ultra Nebulizer 145, o CompAir, o Pulmosonic, o Scout, o 5003 Ultrasonic Neb, o 5110 Ultrasonic Neb, o Nebu- lizador 5004 Desk Ultrasonic, o Mystique Ultrasonic, o Nebulizador Ultraso- nic da Lumiscope, o Nebulizador Medisana Ultrasonic, o Nebulizador Micros- tat Ultrasonic, e o Nebulizador Mabismist Hand Held Ultrasonic. Os outros nebulizadores para uso aqui incluem o 5000 Electromagnetic Neb, o 5001 Electromagnetic Neb 5002 Rotary Piston Neb, o Lumineb I Piston Nebulizer 5500, o Sistema de Nebulizador Aeroneb Portable, o Inalador Aerodose™, e o Nebulizador AeroEcIipse Breath Actuated. Nebulizadores de membrana vibratória exemplar, malha ou placa são descritos por R.Dhand (Respiratory Care, (Dezembro 2002), 47(12), p. 1406-1418), a descrição inteira dos quais é pelo presente incorporada por referência.
Outros nebulizadores adequados são descritos nas Patentes dos Estados Unidos N2 5.954.047, N2 6.026.808, N2 6.095.141, e N2 6.527.151, as descrições inteiras das quais são pelo presente incorporadas aqui por refe- rência.
A presente invenção proporciona formulações à base de SAE- CD, em que a SAE-CD é um composto da Fórmula I:
Fórmula 1
<formula>formula see original document page 49</formula>
η é 4, 5 ou 6;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Re e R9 são, cada um, independente- mente, -O- ou um grupo -0-(C2 - C6 alquileno)-S03", em que pelo menos um de R1 - R9 é independentemente um grupo -0-(C2 - C6 alquileno)-S03, prefe- rivelmente um grupo -O-(CH2)mSOa', onde m é 2 a 6, preferivelmente 2 a 4, (por exemplo, -OCH2CH2CH2SO3" ou -0CH2CH2CH2CH2S03"); e
S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 e S9 são, cada um, independente- mente, um cátion farmaceuticamente aceitável, o qual inclui, por exemplo, H+, metais alcalinos (por exemplo, Li+, Na+, K+), metais alcalino-terrosos (por exemplo, Ca+2, Mg+2), íons de amônío e cátions de amina, tais como os cá- tions de (C1 - C6)-alquilaminas, piperidina, pirazina, (C1 - C6)-alcanolamina e (C4 - Ce)-cicloalcanolamina.
As modalidades ilustrativas do derivado de SAE-CD da invenção incluem os derivados da Fórmula Il (SAEx-a-CD), em que "x" varia de 1 a 18; da Fórmula III (SAEy-p-CD), em que "y" varia de 1 a 21; ou da Fórmula IV (SAEz-y-CD), em que "z" varia de 1 a 24, tais como:
SAEx-g-CP SAEv-B-CD SAEz-y-CD Nome
SEEx-a-CD SEEy-p-CD SEEz-y-CD Éter sulfoetílico CD
SPEx-a-CD SPEy-p-CD SPEz-y-CD Éter sulfopropílico CD
SBEx-a-CD SBEy-p-CD SBEz-y-CD Éter sulfobutílico CD SAEx-a-CD SAEv-B-CD SAEz-^CD Nome
SPtEx-a-CD SPtEy-p-CD SPtEz-y-CD Éter sulfopentílico CD SHEx-a-CD SHEy-p-CD SHEz-y-CD Éter sulfoexílico CD
"SAE" representa um substituinte de éter sulfoalquílico ligado a uma ciclodextrina. Os valores "x", "y" e "z" representam o grau médio de substituição, conforme definido aqui, em termos do número de grupos éter sulfoalquílico por molécula de CD.
A SAE-CD usada é descrita nas Patentes US. Ns 5.376.645 e N- 5.134.127 de Stella e outros, cujas descrições inteiras são, pelo presente, incorporadas por referência. A Patente U.S. N- 3.426.011 de Parmeter e ou- tros descreve derivados de ciclodextrina aniônicos tendo substituintes de éter sulfoalquílico. Lammers e outros (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1972), 91(6), 733-742); Staerke (1971), 23(5), 167-171) e Qu e outros (J. Inclusion Phenom. Macro. Chem., (2002), 43, 213-221) descrevem ciclodextrinas deri- vadas com éter sulfoalquílico. A Patente U.S. N2 6.153.746 para Shah e ou- tros descreve um processo para a preparação de derivados de éter sulfoal- quílico ciclodextrina. Uma SAE-CD pode ser feita de acordo com as descri- ções de Stella e outros, Parmerter e outros, Lammers e outros ou Qu e ou- tros, e se processada para remover a porção principal (>50%) da ciclodextri- na de origem não-derivada, usada de acordo com a presente invenção. A SAE-CD pode conter de 0% a menos do que 50% em peso de ciclodextrina de origem não-derivada.
Os termros "alquileno" e "alquila", como usados aqui (por exem- plo, no grupo -0-(C2 - C6 alquileno)S03" ou nas alquilaminas), incluem os grupos alquileno divalentes e os grupos alquila monovalentes lineares, cícli- cos, e ramificados, saturados e insaturados (isto é, contendo uma ligação dupla), respectivamente. O termo "alcanol" neste texto também inclui ambos os componentes de alquila lineares, cíclicos e ramificados, saturados e insa- turados, dos grupos alcanol, em que os grupos hidroxila podem estar situa- dos em qualquer posição sobre a porção alquila. O termo "cicloalcanol" inclui os álcoois cíclicos não-substituídos ou substituídos (por exemplo, por metila ou etila). Uma modalidade da presente invenção proporciona composi- ções contendo uma mistura de derivados de ciclodextrina, tendo a estrutura especificada na fórmula (I), onde a composição total contém em média pelo menos 1 e até 3n + 6 porções de ácido alquilsulfônico por molécula de ciclo- dextrina. A presente invenção também proporciona composições contendo um tipo único de derivado de ciclodextrina, ou pelo menos 50% de um tipo único de derivado de ciclodextrina. A invenção também inclui as formulações contendo derivados de ciclodextrina tendo um grau de substituição estreito ou amplo e alto ou baixo. Estas combinações podem ser otimizadas, con- forme necessário, para proporcionar ciclodextrinas tendo propriedades parti- culares.
A presente invenção também proporciona composições conten- do uma mistura de derivados de ciclodextrina, onde dois ou mais tipos dife- rentes de derivados de ciclodextrina estão incluídos na composição. Por ti- pos diferentes pretendem-se as ciclodextrinas derivadas com diferentes tipos de grupos funcionais, por exemplo, hidroxialquila e sulfoalquila, e não à natu- reza heterogênea das ciclodextrinas derivadas devido aos seus graus varia- dos de substituição. Cada tipo diferente independente pode conter um ou mais grupos funcionais, por exemplo, a SBE-CD, onde o anel de ciclodextri- na tem somente grupos funcionais sulfobutila, e a hidroxipropil-etil-p-CD, onde o anel de ciclodextrina tem tanto grupos funcionais de hidroxipropila quanto grupos funcionais de etila. A quantidade de cada tipo de derivado de ciclodextrina presente pode ser variada conforme desejado para proporcio- nar uma mistura tendo as propriedades desejadas.
Os derivados de SAE-CD ilustrativos incluem a SBE4-P-CD, a SBE7-p-CD, a SBE11-p-CD, a SBE3.4-y-CD, a SBE4.2-y-CD, a SBE4.9-y- CD, a SBE5.2-y-CD, a SBE6.1-y-CD, a SBE7.5-y-CD, a SBE7.8-y-CD e a SBE5-y-CD, que correspondem aos derivados de SAE-CD da fórmula I, on- de η = 5, 5, 5, e 6; m é 4; e existem, em média, 4, 7, 11 e 5 substituintes de éter sulfoalquílico presentes, respectivamente. Estes derivados de SAE-CD aumentam a solubilidade dos agentes ativos insatisfatoriamente solúveis em água em graus variados. Visto que a SAE-CD é uma ciclodextrina polianiônica, ela pode ser proporcionada em diferentes formas de sais. Os contra-íons adequados incluem os átomos ou as moléculas orgânicos catiônicos e os átomos ou as moléculas inorgânicos catiônicos. A SAE-CD pode incluir um único tipo de contra-íon ou uma mistura de diferentes contra-íons. As propriedades da SAE-CD podem ser modificadas alterando-se a identidade do contra-íon presente. Por exemplo, uma primeira forma de sal da SAE-CD pode ter uma capacidade estabilizante e/ou solubilizante de corticosteróide maior do que uma segunda forma de sal de SAE-CD diferente. Igualmente, uma SAE-CD tendo um primeiro grau de substituição pode ter uma capacidade estabilizan- te e/ou solubilizante de corticosteróide maior do que uma segunda SAE-CD tendo um grau diferente de substituição. A solubilização aumentada de um corticosteróide por uma SAE-CD contra uma outra é demonstrada pelos da- dos nas tabelas que seguem, que representam a solubilidade molar para o propionato de fluticasona com diferentes SAE-CDs em concentrações em torno de 0,03 a 0,12M, de modo tal que a capacidade solubilizante seguisse aproximadamente esta ordem de classificação sobre esta faixa de concen- trações de SAE-CD: SBE5.2-y-CD > SPE5.4-y-CD > SBE6.1-y-CD > SBE9.7- γ-CD » SBE7-a-CD > SBE6.7-p-CD > SPE7-p-CD. Para o furoato de mo- metasona, a capacidade solubilizante seguiu aproximadamente esta ordem de classificação sobre esta faixa de concentração de SAE-CD: SBE9.7-y-CD > SBE6.1-y-CD > SBE5.2-Y-CD » SPE5.4-y-CD > SBE7-cc-CD > SBE6.7-p- CD > SPE7-P-CD. Foram também observadas diferenças para a ligação da budesonida e da triancinolona com modalidades específicas de SAE-CD. De acordo com esta invenção, a SAE-y-CD liga um corticosteróide melhor do que uma SAE-p-CD. Também, a SAE-p-CD liga uma budesonida melhor do que uma SAE-a-CD. O dado é resumido nas FIGS. 13-14. <table>table see original document page 53</column></row><table>
Solubilidade de esteroides selecionados aumentada por alfa-ciclodextrinas
<table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table> Os inventores também descobriram que a SAE-y-CD é particu- larmente adequada para uso na formação de complexo de corticosteróides esterificados e não-esterifiçados, em comparação com a formação de com- plexo dos mesmos corticosteróides com a SAE-p-CD ou a SAE-a-CD. A ta- bela acima também resume os dados da solubilidade em fases represen- tados na FIG. 15 para a fluticasona e o propionato de fluticasona com espé- cies diferentes de SAE-y-CD tendo um grau de substituição na faixa de 5-10.
Os presentes inventores também descobriram que a SAE-y-CD é também muito mais efetiva na ligação com um regioisômero particular de corticosteróides esterificados do que é a SAE-p-CD ou a SAE-a-CD. O pro- cedimento exposto no Exemplo 18 detalha a avaliação comparativa da liga- ção da SAE-y-CD e da SAE-p-CD com uma série de derivados de corticoste- róides estruturalmente relacionados. A tabela abaixo resume os resultados de um estudo comparando a ligação da SBEx-y-CD, onde χ representa o grau de substituição médio, dos derivados e do derivado de SBE-p-CD com as diferentes formas de beclometasona. <table>table see original document page 56</column></row><table> O estudo de sobrevivência mostra que, na presença de SBE(3.4) γ-CD (0,04 M), todas as formas de beclometasona estavam em, ou próximas de, suas mais altas solubilidades. O B17P, o metabólito ativo do BDP, tem a mais alta solubilidade das formas de beclometasona esterificadas em quais- quer das CDs derivadas. Os resultados indicam que a SBE-y-CD forma complexo com o dipropionato de beclometasona melhor do que o Captisol ou a γ-CD sozinha. Dos derivados de SAE-CD avaliados, o grau otimizado de substituição da SBE γ-CD, que proporciona o maior aumento na solubili- dade do BDP, é DS = 3,4, e a solubilidade diminui quase linearmente à me- dida que o grau de substituição aumenta. Isto é verdadeiro para os tempos de equilíbrio tanto de 24 h quanto de 5 dias. Assim, em termos de solubilidade do BDP com a SAE-CD: SBE(3.4) γ-CD > SBE(5.2) γ-CD > SBE(6.1) γ-CD > SBE (7.5) γ-CD > γ-CD > Captisol (SBE7^-CD). O dado é resumido na FIG. 16. Portanto, os presentes inventores descobriram que os derivados de α- clodextrina SAE^-CD são inesperadamente melhores na solubilização de corticosteróides do que são os derivados de SAE-p-CD. Além disso, as for- mulações baseadas em SAE^-CD são adequadas para uso em formulações inaláveis, contrário à descrição de Worth e outros (acima mencionado), que sugere que os derivados de SAE-CD não são.
Por "na forma de complexo" pretende-se "sendo parte dé um complexo de clatrato ou de inclusão com", isto é, um agente terapêutico na forma de complexo é parte de um complexo de clatrato ou de inclusão com um derivado de ciclodextrina. Por "porção principal" pretende-se pelo menos cerca de 50% em peso. Assim, uma formulação de acordo com a presente invenção pode conter um agente ativo do qual mais do que cerca de 50%, em peso, formam complexo com uma ciclodextrina. A porcentagem real de agente ativo que está na forma de complexo variará de acordo com a cons- tante de equilíbrio de formação de complexo que caracteriza a formação de complexo de uma ciclodextrina específica com um agente ativo específico. A invenção também inclui as modalidades onde o agente ativo não forma complexo com a ciclodextrina ou onde uma porção secundária do agente ativo forma complexo com a ciclodextrina derivada. Deve-se observar que uma SAE-CD1 ou qualquer outra ciclodextrina derivada aniônica, pode for- mar uma ou mais ligações iônicas com um composto positivamente carrega- do. Esta associação iônica pode ocorrer independente de se o composto positivamente carregado forma complexo com a ciclodextrina por inclusão na cavidade ou por formação de uma ponte de sal.
A ligação de um fármaco à ciclodextrina derivada pode ser aper- feiçoada por inclusão de um ácido ou uma base juntamente com o fármaco e a ciclodextrina. Por exemplo, a ligação de um fármaco básico com a ciclo- dextrina poderia ser aperfeiçoada por inclusão de um ácido juntamente com o fármaco básico e a ciclodextrina. Igualmente, a ligação de um fármaco a- cídico com a ciclodextrina poderia ser aperfeiçoada por inclusão de uma ba- se (material alcalino) juntamente com o fármaco acídico e a ciclodextrina. A ligação de um fármaco neutro poderia ser aperfeiçoada por inclusão de um composto básico, acídico ou outro composto neutro juntamente com o fár- maco neutro e a ciclodextrina. Os compostos acídicos adequados incluem os ácidos inorgânicos e orgânicos. Os exemplos de ácidos inorgânicos são os ácidos minerais, tais como o ácido clorídrico e bromídrico. Os outros ácidos adequados incluem o ácido sulfúrico, o ácido sulfônico, o ácido sulfênico, e o ácido fosfórico. Os exemplos de ácidos orgânicos são os ácidos carboxílicos alifáticos, tais como o ácido acético, o ácido ascórbico, o ácido carbônico, o ácido cítrico, o ácido butírico, o ácido fumárico, o ácido glutárico, o ácido Qli- cólico, o ácido α-cetoglutáríco, o ácido láctico, o ácido málico, o ácido meva- lônico, o ácido maléico, o ácido malônico, o ácido oxálico, o ácido pimélico, o ácido propiônico, o ácido succínico, o ácido tartárico, ou o ácido tartrônico. Os ácidos carboxílicos alifáticos contendo um ou mais substituintes oxigena- dos na cadeia alifática são também úteis. Uma combinação de ácidos pode ser usada.
Os compostos básicos adequados incluem as bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas adequadas incluem a amônia, o oxido de metal e o hidróxido de metal. As bases orgânicas adequadas incluem a ami- na primária, a amina secundária, a amina terciária, o imidazol, o triazol, o tetrazol, o pirazol, o indol, a dietanolamina, a trietanolamina, a dietilamina, a metilamina, a trometamina (TRIS), a amina aromática, a amina insaturada, o tiol primário, e o tiol secundário. Uma combinação de bases pode ser usada.
Uma ciclodextrina derivada aniônica pode formar complexo ou, de outros modo, ligar-se com um agente ionizável com ácido. Como usado aqui, o termo agente ionizável com ácido é considerado significar qualquer composto que se torna, ou é, ionizado na presença de um ácido. Um agente ionizável com ácido compreende pelo menos um grupo funcional ionizável com ácido que se torne ionizado quando exposto ao ácido ou quando colo- cado em um meio acídico. Os grupos funcionais ionizáveis com ácidos ilus- trativos incluem uma amina primária, amina secundária, amina terciária, a- mina quaternária, amina aromática, amina insaturada, tiol primário, tiol se- cundário, sulfônio, hidroxila, enol e outros conhecidos para aqueles de habi- lidade comum nas técnicas químicas.
O grau no qual um agente ionizável com ácido é ligado por Iiga- ção iônica não-covalente contra a formação de complexo de inclusão pode ser determinado de modo espectrofotométrico, usando métodos tais como a RMN1H, a RMN13C, o dicroísmo circular, por exemplo, e por análise dos da- dos da solubilidade em fases para o agente ionizável com ácido e a ciclodex- trina derivada aniônica. O técnico de habilidade comum na técnica será ca- paz de usar estes métodos convencionais para aproximar a quantidade de cada tipo de ligação que está ocorrendo em solução, para determinar ser a ligação entre as espécies está ou não ocorrendo predominantemente por ligação iônica não-covalente ou formação de complexo de inclusão. Um a- gente ionizável com ácido que se liga à ciclodextrina derivada por ambos os meios geralmente exibirá uma curva bifásica de solubilidade em fases. Sob condições onde a ligação iônica não-covalente predominar sobre a formação de complexo de inclusão, a quantidade de formação de complexo de inclu- são, medida por RMN ou dicroísmo circular, será reduzida, embora o dado de solubilidade em fases indique ligação significativa entre as espécies sob estas condições; além disso, a solubilidade intrínseca do agente ionizável com ácido, como determinada a partir do dado de solubilidade em fases, geralmente será maior do que o esperado sob estas condições. Conforme usado aqui, o termo ligação iônica não-covalente refe- re-se a uma ligação formada entre uma espécie aniônica e uma espécie ca- tiônica. A ligação é não-covalente de modo tal que as duas espécies juntas formem um sal ou par de íons. Uma ciclodextrina derivada aniônica propor- ciona a espécie aniônica do par de íons e o agente ionizável com ácido pro- porciona a espécie catiônica do par de íons. Visto que uma ciclodextrina de- rivada aniônica é multivalente, uma SAE-CD pode formar um par de íons com um ou mais agentes ionizáveis com ácidos.
As ciclodextrinas de origem têm solubilidade em água limitada comparadas à SAE-CD e à HPCD. A α-CD não-derivada tem uma solubili- dade em água de cerca de 14,5% p/v na saturação. A β-CD não-derivada tem uma solubilidade em água de cerca de 1,85% p/v na saturação. A γ-CD não-derivada tem uma solubilidade em água de cerca de 23,2% p/v na satu- ração. A dimetil-beta-ciclodextrina (DMCD) forma uma solução aquosa a 43% p/p na saturação. A SAE-CD pode ser combinada com uma ou mais outras ciclodextrinas ou derivados de ciclodextrina na solução inalável, para solubilizar o corticosteróide.
Os outros derivados de ciclodextrina solúveis em água que po- dem ser usados de acordo com a invenção incluem os éteres hidroxietílicos, hidroxipropílicos (incluindo o 2- e o 3-hidroxipropílico) e diidróxipropílicos, os seus éteres mistos correspondentes e os éteres mistos adicionais com gru- pos metila ou etila, tais como os éteres metilidroxietílicos, etil-hidroxietílicos e etil-hidroxipropílicos de alfa-, beta- e gama-ciclodextrina; e os derivados de maltosila, glicosila e maltotriosila de alfa, beta- e gam-ciclodextrina, que po- dem conter um ou mais resíduos de açúcares, por exemplo, glicosila ou di- glicosila, maltosila ou dimaltosila, bem como as suas diversas misturas, por exemplo, uma mistura de derivados de maltosila e dimaltosila. Os derivados de ciclodextrina específicos, para uso aqui, incluem a hidroxipropil-beta- ci- clodextrina, a hidroxietil-beta-ciclodextrina, a hidroxipropil-gama-ciclodex- trina, a hidroxietil-gama-ciclodextrina, a diidroxipropil-beta-ciclodextrina, a glicosil-alfa-ciclodextrina, a glicosil-beta-ciclodextrina, a diglicosil-beta-ciclo- dextrina, a maltosil-alfa-ciclodextrina, a maltosil-beta-ciclodextrina, a maltosil- gama-ciclodextrina, a maltotriosil-beta-ciclodextrina, a maltotriosil-gama-ci- clodextrina e a dimaltosil-beta-ciclodextrina, e as suas misturas, tais como a maltosil-beta-ciclodextrina/dimaltosil-beta-ciclodextrina, bem como a metil- beta-ciclodextrina. Os procedimentos para preparar tais derivados de ciclo- dextrina são bastante conhecidos, por exemplo, da Patente dos Estados Uni- dos de Bodor Ns 5.024.988, datada de 18 de junho de 1991, e das referências citadas na mesma. As outras ciclodextrinas adequadas para uso na presente invenção incluem os derivados de tioéter carboxialquílico, tais como o ORG 26054 e o ORG 25969 preparados pela ORGANON (AKZO-NOBEL), os de- rivados de éter hidroxibutenílico preparados pela EASTMAN, os derivados de éter sulfoalquil-hidroxialquílico, os derivados de éter sulfoalquil-alquílico, e outros derivados, como descritos nas Publicações de Pedidos de Patentes Pré-Deferidas US N2 2002/0128468, N- 2004/0106575, N2 2004/0109888, e N- 2004/0063663, ou nas Patentes dos Estados Unidos N-s 6.610.671, N2 6.479.467, N2 6.660.804, ou N2 6.509.323.
A ΗΡ-β-CD pode ser obtida da Research Diagnostics Inc. (Flan- der, NJ). A ΗΡ-β-CD está disponível com diferentes graus de substituição. Os produtos ilustrativos incluem o ENCAPSIN® (grau de substituição ~4; ΗΡ4-β-00) e o MOLECUSOL® (grau de substituição ~8; ΗΡδ-β-CD); entre- tanto, as modalidades que incluem outros graus de substituição tambérri es- tão disponíveis. Visto que a HPCD é não-iônica, ela não está disponível na forma de sal.
A dimetil ciclodextrina está disponível da FLUKA Chemie (Bu- chs, CH) ou da Wacker (lowa). As outras ciclodextrinas derivadas, adequa- das na invenção, incluem as ciclodextrinas derivadas solúveis em água. As ciclodextrinas derivadas solúveis em água ilustrativas incluem os derivados carboxilados; os derivados sulfatados; os derivados alquilados; os derivados hidroxialquilados; os derivados metilados; e as carbóxi^-ciclodextrinas, por exemplo, a succinil^-ciclodextrina (SCD), e a 6A-amino-6A-desóxi-N-(3-car- boxipropil)- β-ciclodextrina. Todos estes materiais podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica anterior. As ciclodextrinas deri- vadas adequadas são descritas em Modified Cvclodextrins: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (Eds. Christopher J. Easton, Ste- phen F. Lincoln, Imperial College Press, Londres, UK, 1999) e New Trends in Cvclodextrins and Derivatives (Ed. Dominique Duchene, Editions de Santé, Paris, França, 1991).
As soluções em % p/p de éter sulfobutílico β-ciclodextrina (CAPTISOL, CyDex Inc., grau de substituição = 6,6), 2-hidroxipropil-p-ciclo- dextrina (ΗΡ-β-CD, CERESTAR, grau de substituição = 5,5), β-ciclodextrina succinilada (S-CD, Cyclolab), e 2,6-di-o-metil-β-ciclodextrina (DM-CD, Fluka) foram preparadas no seu pH nativo ou tamponadas, conforme necessitado. Os derivados de éter sulfoalquílico γ-CD e éter sulfoalquílico α-CD foram ob- tidos da CyDex, Inc. (Lenexa, KS) e da Universidade de Kansas (Lawrence, KS).
A quantidade de ciclodextrina derivada requerida para propor- cionar o efeito desejado variará de acordo com os materiais que compre- endem a formulação.
As diferentes ciclodextrinas são capazes de solubilizar um corti- costeróide até graus diferentes. A FIG. 3 representa uma curva de solubili- dade em fases molar para a budesonida com a ΗΡ-β-CD, a SBE7-β-CD, e a γ-CD em comparação com a água. Os inventores verificaram que a SAE-CD é superior às outras ciclodextrinas e aos derivados de ciclodextrina na solu- bilização da budesonida. Em uma base molar, a SBE-β-CD é um melhor so- lubilizador de budesonida do que a ΗΡ-β-CD. Além disso, a capacidade so- lubilizante entre os derivados de SAE-CD seguiu aproximadamente esta or- dem de classificação para a budesonida, sobre uma faixa de concentrações de SAE-CD de 0,04 a 0,1 M: SBE5.2-y-CD ~ SPE5.4-y-CD > SBE6.1-y-CD > SBE7-a-CD > SBE9.7-Y-CD ~ SBE6.7-β-CD > SPE7^-CD. Por exemplo, uma concentração de 0,1 M de SBE7-β-CDC foi capaz de solubilizar uma quantidade maior de budesonida do que a γ-CD ou a ΗΡ-β-CD. Além disso, as formulações nebulizáveis contendo SAE-CD proporcionam uma taxa de saída maior para o corticosteróide por nebulização, comparadas à γ-CD ou à ΗΡ-β-CD administrada sob condições de outros modo similares.
Foi inesperadamente descoberto que a nebulização das solu- ções de Captisol proporciona diversas vantagens em relação às outras ci- clodextrinas. As gotículas que saem do nebulizador são de um tamanho mais vantajoso e as soluções de Captisol são nebulizadas mais rápido do que soluções similares de outras Ciclodextrinas. A tabela abaixo mostra que o tamanho de partícula médio (Dv50) das soluções de Captisol é menor do que aquele da ΗΡ-β-CD ou da γ-CD. De modo mais importante, conforme visto na tabela abaixo, o Dv90 mostra que as outras ciclodextrinas tinham um número significativo de gotículas muito grandes. O dado (tamanho de partícula de Malvern) foi obtido para cada formulação como emitida de um nebulizador PARI LC PLUS equipado com um compressor a ar PARI PRO- NEB ULTRA. O tamanho da gotícula menor é preferido para uma composi- ção inalável, visto que permite uma distribuição mais profunda dos agentes ativos, tais como um corticosteróide, no pulmão.
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Esta vantagem é adicionalmente mostrada na taxa de saída destas soluções. A tabela abaixo mostra que o Captisol é emitido do nebuli- zador mais rápido, e também até um maior grau, do que as outras ciclodex- trinas, assim a taxa de saída do nebulizador é maior quando o Captisol é nebulizado. <table>table see original document page 64</column></row><table>
A nebulização é interrompida quando o som altera-se (tempo até a crepitação) ou as partículas visíveis não mais são produzidas.
A vantagem do Captisol foi adicionalmente demonstrada prepa- rando-se soluções contendo budesonida dissolvida em diversas ciclodex- trinas e comparando-se o seu desempenho na nebulização com o desem- penho do PULMICORT® RESPULES® comercial, uma formulação de dose unitária à base de suspensão, comercialmente disponível. A suspensão obti- da a partir de diversas ampolas de doses unitárias de PULMICORT^ foi reu- nida para formar uma formulação de dose unitária à base de suspensão de múltiplos usos, e o pó de SAE-CD (especificamente, o CAPTISOL), ΗΡ-β- ou γ-ciclodextrina foi adicionado para obter uma concentração de solução de budesonida de 0,25 mg/ml. Estas soluções contendo budesonida continham 5% p/v de Captisol (P5C), 1% p/v de gama-CD (PItCD) e 5% p/v de hi- droxipropil-beta-ciclodextrina (P5HPpCD). Cada uma foi preparada pelo me- nos 30 minutos antes de todo o teste. Todas as três formulações eram solu- ções incolores, claras. (Observação: uma solução a 250 mg/mL de budeso- nida não pode ser obtida em uma solução a 5% p/v de γ-ciclodextrina, visto que exibe o comportamento de solubilidade do tipo "B") Uma alíquota de 2 ml da suspensão ou da solução foi colocada na mesma configuração de ne- bulizador Pari LC Plus e a quantidade de budesonida nas gotículas emitidas foi determinada coletando-as em um filtro e medindo a budesonida usando HPLC. Conforme mostrado na tabela abaixo, a taxa de saída total (μ.ς de bude- sonida coletada/tempo até a crepitação) para cada suspensão ou solução.
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A taxa de saída é a mais alta para a solução de Captisol, indi- cando que uma quantidade equivalente de fármaco pode ser distribuída em um período de tempo mais curto. Sob as condições usadas, a β-CD é inca- paz de solubilizar uma quantidade equivalente de corticosteróide, devido à solubilidade limitada da β-CD em água.
A presente invenção pode ser usada com outras formulações aquosas à base de suspensão, formulações estas que podem ser adaptadas para a distribuição nasal ou a distribuição pulmonar. As formulações aquo- sas à base de suspensão ilustrativas incluem a formulação de UDB (Sheffield Pharmaceuticals, Inc.), o VANCENASE® AQ (suspensão aquosa de dipropiona- to de beclometasona; Schering Corporation n, Kenilworth, NJ), o ATOMASE® (suspensão aquosa de dipropionato de beclometasona; Douglas Pharmaceuti- cals Ltd., Aukland, Austrália), o BECONASE® (suspensão aquosa de dipropio- nato de beclometasona; Glaxo Wellcome), o NASACORT AQ® (spray nasal de triancinolona acetonida, Aventis Pharmaceuticals), o TRI-NASAL® (suspensão aquosa de triancinolona acetonida; Muro Pharmacaceuticals Inc.) e o AERO- BID-M®, (aerossol de inalação de flunisolida, Forest Pharmaceuticals), o NA- SALIDE® e o NASAREL® (spray nasal de flunisolida, Ivax Corporation η), o FLONASE® (propionato de fluticasona, GIaxoSmithKIine), e o NASONEX® (fuorato de mometasona, Schering-Plough Corporalion n).
A formulação de suspensão pode compreender corticosteróide presente na forma particulada, microparticulada, nanoparticulada ou nano- cristalina. Desse modo, uma SAE-CD pode ser usada para aperfeiçoar a administração de uma formulação de dose unitária à base de suspensão de corticosteróide. Além disso, a SAE-CD atua melhor do que os outros deriva- dos de ciclodextrina.
De acordo com uma modalidade, são misturadas a SAE-CD (na forma sólida ou líquida) e uma formulação de dose unitária à base de sus- pensão compreendendo corticosteróides. A SAE-CD está presente em uma quantidade suficiente para aumentar a quantidade de corticosteróide solubiliza- do, isto é, diminuir a quantidade de corticosteróide não-solubilizado, na mesma. Antes da administração, o líquido pode ser, de modo opcional, assepticamente filtrado ou terminalmente esterilizado. O líquido é então administrado a um pa- ciente por inalação, usando um nebulizador. Como um resultado, a quantidade de fármaco que o paciente recebe é maior do que o pacientr teria recebido ca- so a formulação de suspensão inalterada tivesse sido administrada.
De acordo com uma outra modalidade, a SAE-CD (na forma lí- quida, como líquido pronto para uso ou como um concentrado) e uma for- mulação de dose unitária sólida compreendendo corticosteróide são mistu- radas para formar uma formulação líquida. A SAE-CD está presente em uma quantidade suficiente para solubilizar uma porção substancial do corticoste- róide. O líquido é então administrado, via inalação, usando um nebulizador.
De acordo com uma outra modalidade, a SAE-CD (na forma sóli- da) e uma formulação de dose unitária sólida compreendendo corticosteróide são misturadas para formar uma mistura sólida, à qual é adicionado um veí- culo líquido aquoso, em uma quantidade suficiente para formar uma formu- lação nebulizável. A mistura e/ou o aquecimento são opcionalmente empre- gados na adição do veículo líquido para formar a formulação. A SAE-CD es- tá presente em uma quantidade suficiente para solubilizar uma porção subs- tancial do corticosteróide. A formulação é então administrada via inalação, usando um nebulizador. O tamanho do reservatório varia de um tipo de nebulizador para outro. O volume da formulação líquida pode ser ajustado, conforme ne- cessitado, para proporcionar o volume requerido para o carregamento de um tipo ou marca particular de nebulizador no reservatório. O volume pode ser ajustado adicionando-se veículo líquido adicional ou solução adicional con- tendo SAE-CD. Em geral, o volume do reservatório de um nebulizador é em torno de 10 μΙ a 100 ml. Nebulizadores ultrassônicos e de malha vibrató- ria/placa vibratória/cone vibratório/membrana vibratória, faixas de reservató- rio pré-carregado inclusive de bico de liberação tipicamente têm um volume de reservatório de 10 μΙ a 6 ml ou 10 μΙ a 5 ml. Nebulizadores de baixo vo- lume fornecem a vantagem de tempos de administração mais curtos em- comparação aos nebulizadores de grande volume.
O Exemplo 28 detalha um procedimento para a preparação de uma solução da invenção a ser utilizada com um nebulizador de baixo volu- me (baixo volume de reservatório e/ou baixo volume residual de reservató- rio), tal como um nebulizador AERx. As soluções da invenção podem ser nebulizadas com qualquer nebulizador; entretanto, com um sistema de libe- ração AERx que coordena os processos tanto de inalação quanto de libera- ção para otimizar a penetração de pulmão profunda, um volume de amostra inicial de cerca de 10 a 100, ou 50 μΙ pode ser utilizado para carregar o reci- piente de dose unitária de Faixa AERx. A administração desta solução com o sistema a torna praticável para uma dose terapêutica a ser administrada a um paciente em uma única baforada (uma inalação total única por um paci- ente, isto é, 3 a 5 segundos) por meio de nebulização. Com base nas expec- tativas de desempenho geral e tais dispositivos onde a dose emitida é de 60 a 65% e as doses de pulmão subsequentes são de .65 a 85%, cerca de 10 μg a 60 μg ou 10 pg a 110 μg de budesonida podem ser esperados que se- jam liberados para o pulmão em um único evento de dosagem, utilizando soluções de budesonida preparadas com SAECD.
O Exemplo 32 detalha um procedimento para a comparação de parâmetros de nebulização em quatro diferentes nebulizadores utilizando uma formulação da invenção e PULMICORT RESPULES (formulação com base em suspensão). Em cada caso, a formulação da invenção representa a formulação com base em suspensão. A solução da invenção fornece um aumento de 1,25, 1,4, 2,1, 3,3, 3,67, 1,25 a 3,7, ou 1,25 a 4 vezes na quanti- dade de budesonida liberada. Sob as condições testadas, a AIRSEP MYS- TIQUE foi mais eficiente na emissão/nebulização da formulação de budeso- nida/SAE-CD.
A menos que de outros modo especificado, o termo "dose", que é entendido incluir uma dose eficaz, é empregado para significar uma dose nominal, dose emitida, dose disponível nominal, dose para o paciente, dose para o pulmão ou outro tal termo de técnica. O termo "dose nominal" refere- se a uma quantidade de corticosteróide colocada no reservatório de um ne- bulizador, em que o volume de líuido no reservatório é determinado de acor- do com o tamanho do reservatório. O termo "dose disponível nominal" refe- re-se à quantidade de corticosteróide que é determinada poder ser ou deve ter sido disponível para o paciente quando administrada uma formulação da invenção por nebulização, porém a formulação não é/não foi administrada em sua totalidade. O termo "dose emitida" refere-se à quantidade de corti- costeróide emitida de um nebulizador. O termo "dose para o paciente" refe- re-se à quantidade de corticosteróide liberada para e retina por um paciente seguindo a administração de uma formulação da invenção por nebulização. O termo "dose para o pulmão" refere-se à quantidade de corticosteróide libe- rada para e retida pelos pulmões de um paciente seguindo a administração de uma formulação da invenção por nebulização.
Em geral, uma formulação de dose unitária com base na sus- pensão de uso individual de corticosteróide contém cerca de 0,125, 0,25, 0,5, 1, 2, ou cerca de 0,125 a cerca de 2 mg de corticosteróide suspensos em cerca de 50 μΙ a 10 ml de veículo líquido. Alternativamente, o corticoste- róide está presente em uma concentração de cerca de 20 mcg a cerca de 30 mg de corticosteróide por ml de suspensão. Como um resultado, cerca de 10 a 500 mg de SAE-CD, ou 10 a 250 mg de SAE-CD, ou 10 a 300 mg de SAE- CD, seja na forma sólida ou dissolvida em um veículo líquido, sejam adicio- nados a cada ml de suspensão a fim de dissolver uma porção substancial do corticosteróide e formam uma formulação líquida de dose unitária nebulizá- vel do corticosteróide e formam uma formulação líquida de dose unitária ne- bulizável que é então administrada a um paciente.
A formulação, método ou sistma pode empregar uma dose de cerca de 1 pg a 20 mg, 1 pg a 10 mg, 0,01 mg a 10 mg, 0,025 mg a 10 mg, 0,05 mg a 5 mg, 0,1 mg a 5 mg, 0,125 mg a 5 mg, 0,25 mg a 5 mg, 0,5 mg a 5 mg, 0,05 mg a 2 mg, 0,1 mg a 2 mg, 0,125 mg a 2 mg, 0,25 mg a 2 mg, 0,5 mg a 2 mg de corticosteróide. Estas quantidades de dose são adequadas para os corticosteróides da invenção, em particular corticosteróides que são tão Iipofflicos quanto ou mais Iipofílicos do que flunisolida, cujos corticostrói- des incluem beclometasona, dipropionato de beclometasona, monopropiona- to de beclometasona, budesonida, ciclesonida, desisobutiril-ciclesonida, flu- nisolida, fluticasona, propionato de fluticasona, mometasona, furoato de mometasona, acetonida de triancinolona.
A formulação da invenção compreende uma dose de corticoste- róide em um volume de solução aproximado de 10 ml a 10 ml, 50 ml a 50 ml, 50 ml a 10 ml, 0,1 a 10 ml, 0,1 ml a menos do que 10 ml, 0,1 a 7,5 ml, 0,1 ml a 5 ml, 0,1 ml a 3 ml, 0,1 ml a 2 ml, 0,1 ml a 1 ml, 0,05 ml a 7,5 ml, 0,05 ml as 5 ml, 0,05 ml a 3 ml, 0,05 ml a 2 ml, ou 0,05 ml a 1 ml.
Devido à ampla faixa de volumes de reservatório de nebulizador e de requisitos de dose variável entre os corticosteróides, uma formulação da invenção pode compreender 1 mg a 20 mg de corticosteróide em 0,001 ml a 100 ml de volume de solução.
Em geral, uma formulação de corticosteróide de dose unitária à base de suspensão, de múltiplos usos, contém aproximadamente 0,125 a 2 mg de corticosteróide suspenso em 1 a 100 ml de veículo líquido. Formu- lação de múltiplos usos de fato contém duas ou mais doses unitárias de cor- ticosteróide. As alíquotas de doses unitárias individuais são tiradas de uma formulação de dose unitária de múltiplos usos, e a doses unitárias individuais são tipicamente administradas uma por vez a um paciente. Como um resul- tado, cerca de 10 a 500 mg de SAE-CD, estando na forma sólida ou dissol- vida em um veículo líquido, são adicionados a cada ml da suspensão para dissolver uma porção substancial do corticosteróide e formar uma formula- ção líquida de dose unitária de múltiplos usos, que é então administrada a um paciente em alíquotas de doses unitárias individuais.
Um aspecto da invenção é que uma formulação de dose unitária à base de suspensão é convertida em uma formulação de dose unitária lí- quida antes da administração pulmonar, via inalação (de uma névoa nebuli- zada), a um paciente. A conversão pode ocorrer no mesmo recipiente no qual a suspensão é proporcionada, em um recipiente diferente, ou no reser- vatório de um nebulizador. Para formar uma formulação líquida, deve ser dissolvida uma porção substancial do corticosteróide. Como usada na refe- rência à quantidade de corticosteróide dissolvido, uma "porção substancial" é pelo menos 20% em peso, pelo menos 30% em peso, pelo menos 40% em peso, ou pelo menos 20% em peso e menos do que 50% em peso do corticos- teróide. Como usada na referência à quantidade de corticosteróide dissolvido, uma "porção principal" é pelo menos 50% em peso do corticosteróide.
Sabe-se bem que os farmacêuticos que trabalham na combi- nação de medicamentos podem preparar e, de fato, preparam uma formu- lação de dose unitária à base de suspensão compreendendo corticosteróide. Tais farmacêuticos agora serão capazes de preparar uma formulação de dose unitária líquida, de uso único ou de múltiplos usos, empregando um método descrito aqui. Alternativamente, um paciente que sofre tratamento de corticosteróide pode transformar a formulação à base de suspensão em uma formulação líquida da invenção empregando um método descrito aqui. Em vez de preparar a formulação líquida a partir da suspensão na farmácia, po- de ser preparado um kit contendo a formulação de suspensão e a SAE-CD.
A concentração de SAE-CD em solução pode ser expressa em uma base de peso para peso ou peso para volume; entretanto, estas duas unidades são conversíveis entre si. Quando um peso conhecido de ciclo- dextrina for dissolvido em um peso conhecido de água, a % p/p de concen- tração de ciclodextrina é determinada dividindo-se o peso da ciclodextrina, em gramas, pelo peso total (peso de ciclodextrina + água), em unidades i- guais, e multiplicando-se por 100. Quando um peso conhecido de ciclo- dextrina for dissolvido até um volume total conhecido, a % p/v de concen- tração de ciclodextrina é determinada dividindo-se o peso da ciclodextrina, em gramas, pelo volume total, em mililitros, e multiplicando-se por 100. A correlação entre as duas porcentagens de concentração de ciclodextrina foi determinada experimentalmente preparando-se diversas soluções de ciclo- dextrina, em % p/p, e medindo-se a densidade de cada uma com um picnô- metro a 25°C. A densidade (g/mL) de cada solução de CAPTISOL, em % p/p, é apresentada na tabela abaixo.
<table>table see original document page 71</column></row><table>
A relação linear resultante prontamente capacita a conversão das concentrações de CAPTISOL, expressas em % p/p, naquela de % p/v pela seguinte equação:
% p/v = [(% p/p * inclinação) + intercepção y] * % p/p onde os valores de inclinação e intercepção são determinados a partir de uma regressão linear dos dados de densidade na tabela. Por exemplo, por utilização da equação acima mencionada, uma solução de CAPTISOL a 40% p/p seria equivalente a uma solução de CAPTISOL a -48,3% p/v.
O desempenho de uma solução inalável da invenção em um nebulizador pode depender da viscosidade da solução em seu reservatório, a solução de nebulização. A viscosidade de uma solução aquosa de SBE7- β-CD altera-se em relação à concentração aproximadamente conforme indi- cado na tabela acima mencionada. A viscosidade da composição inalável pode ter um impacto sobre a porcentagem de composição de nebulização emitida de um nebulizador, a taxa de saída de corticosteróide nebulizado e a distribuição do tamanho da gotícula.
A quantidade de composição inalável de nebulização residual, deixada no reservatório do nebulizador, pode ser maior para as soluções contendo SAE-CD do que para uma suspensão contendo budesonida. Por exemplo, a figura 4 representa um gráfico da porcentagem estimada de com- posição de nebulização emitida a partir de três nebulizadores diferentes (PARI LC PLUS, HUDSON UPDRAFT Il NEB-U-MIST1 e MYSTIOUE) para cada uma de quatro composições de nebulização diferentes (suspensão de PULMICORT RESPULES, solução a 5% p/p de SBE7-p-CD, solução a 10% p/p de SBE7-p-CD e solução a 20% p/p de SBE7-p-CD). A suspensão de PULMICORT RESPULES foi usada como o controle. Os nebulizadores PARI LC PLUS, MYSTIOUE e HUDSON foram usados para a comparação. O ne- bulizador MYSTIOUE não foi capaz de nebulizar eficientemente a suspensão e a solução concentrada de SAE-CD (20% p/p), desse modo elas não foram avaliadas com este nebulizador. Os resultados sugerem que, sob as condi- ções testadas, a nebulização da suspensão de PULMICORT RESPULES resulta em uma porcentagem maior de composição nebulizada, significando que, com a suspensão, menos composição de nebulização é deixada no reservatório do nebulizador no término da nebulização, em comparação com a solução. Em alguns casos, a nebulização da suspensão resultou na maior porcentagem em peso de composição total emitida por um nebulizador. Em outras palavras, sob condições de nebulização similares, os nebulizadores PARI LC PLUS e HUDSON reduziram mais eficientemente o volume de sus- pensão de nebulização do que de solução de nebulização; entretanto, isto não correspondeu com a quantidade total de fármaco emitido pelo nebulizador.
Foi comparada a taxa de saída de uma solução de nebulização de SAE-CD versus aquela de uma suspensão, cada uma contendo bude- sonida. Uma versão modificada do método do Exemplo 10 foi seguida para de- terminar a taxa de saída. As tabelas abaixo resumem os dados observados. <table>table see original document page 73</column></row><table> Dadosobtidos um nebulizador PARI LC PLUS equipado com um compressor a ar PARI PRONEB ULTRA.
<table>table see original document page 74</column></row><table> Todas as formulações acima contêm aproximadamente 250 p.g/mL de budesonida. As amostras identificadas como "P5C" contêm 50 mg/mL (ou cerca de 5%) de SBE7-p-CD.
A tabela abaixo mostra a taxa de saída do nebulizador para as soluções contendo diversos níveis de SAE-CD.
<table>table see original document page 75</column></row><table>
Surpreendentemente, a nebulização da solução contendo SAE- CD proporcionou uma taxa de saída de budesonida mais elevada do que a nebulização da suspensão de PULMICORT RESPULES, embora o nebuli- zador emitisse uma quantidade total maior da suspensão. As concentrações mais elevadas de SAE-CD, acima de 25% p/v, resultaram em tempos de nebulização ligeiramente mais longos e em taxas de saídas menores, visto que a viscosidade excedeu um limite superior aproximado.
Sem se estar mantido ligado a um mecanismo particular, acredi- ta-se que o nebulizador preferencialmente nebuliza a água (sobrenadante) da suspensão em vez das partículas da suspensão, desse modo causando um aumento na concentração molar de budesonida na suspensão, no reser- vatório.
Visto que o corticosteróide é dissolvido na solução da invenção, este tipo de separação não ocorre em um grau significante. Como um resul- tado, a taxa de aumento da concentração de corticosteróide no reservatório é menor do que ela é com a suspensão. Outro suporte para este fenômeno é detalhado na seguinte tabela :
<table>table see original document page 76</column></row><table>
Os dados acima foram obtidos comparando-se a nebulização de uma solução da invenção (CEB, SAE-CD, 5% p/v, 2 ml; budesonida, 250 μg/ml) e 2 ml de suspensão de PULMICORT RESPULES; budesonida, 250 μg/ml) utilizando um PARI LC+ equipado com um compressor de ar PARI PRONEB ULTRA. A concentração de budesonida no reservatório foi medida em dois minutos e no momento da borrifação (TTS). A taxa de aumento da concentração (RIC) do corticosteróide na solução no reservatório foi então calculada para cada formulação durante cada intervalo de tempo. A RIC da solução da invenção forneceu um decréscimo de aproximadamente 48% na RIC durante dois minutos e um decréscimo de aproximadamente 42% na RIC durante o TTS. Em algumas modalidades, o decréscimo da percenta- gem na RIC varia de 10% a 60%, 15% a 60%, 20% a 60%, 30% a 60%, ou 40% a 60%. Em algumas modalidades, o sistema pode fornecer uma RIC de 0 a 40, 1 a 40, 5 a 30 ou 10 a 30 mcg de corticosteróide/mL de volume de solução por minuto de operação/nebulização.
Consequentemente, a invenção fornece um sistema para admi- nistração de um corticosteróide por nebulização compreendendo um nebuli- zador compreendendo um reservatório; e uma composição aquosa inalável compreendendo SAE-CD e uma dose de corticosteróide, por meio do qual o sistema fornece uma RIC reduzida para o corticosteróide no reservatório em comparação ao Rlc fornecido por uma suspensão compreendendo aproxi- madamente a mesma quantidade de corticosteróide e volume de composi- ção aquosa operada sob aproximadamente as mesmas condições.
Com base nos dados acima, uma concentração de 21,5+5% p/p de SBE7-p-CD foi identificada como o nível aceitável superior aproximado para o nebulizador testado, "aceitável" sendo definido como a concentração mais alta de SBE7^-CD que pode ser usada sem desenvolver uma visco- sidade excessiva, o que pode afetar adversamente o tempo de nebulização e a taxa de saída. O limite superior prático para a concentração de SAE-CD variará entre os formatos de nebulizadores. A concentração aceitável mais alta de SAE-CD em uma formulação líquida, para uso em um nebulizador, pode variar de acordo com o DS do derivado, o comprimento da cadeia de alquila do grupo funcional sulfoalquila, e/ou o tamanho do anel de CD da SAE-CD.
Para a administração ao trato respiratório, particularmente os pulmões, um nebulizador é usado para produzir gotículas apropriadamente dimensionadas. Tipicamente, o tamanho de partícula da gotícula produzida por um nebulizador, para a inalação, está na faixa entre cerca de 0,5 a cerca de 5 mícrons. Se for desejado que as gotículas atinjam as regiões inferiores do trato respiratório, isto é, os alvéolos e os brônquios terminais, a faixa pre- ferida de tamanhos de partículas é entre cerca de 0,5 e cerca de 2,5 mí- crons. Se for desejado que as gotículas atinjam o trato respiratório superior, a faixa preferida de tamanhos de partículas é entre 2,5 mícrons e 5 mícrons.
Conforme observado acima, a viscosidade da composição de nebulização pode impactar o tamanho das gotículas e a distribuição do ta- manho das gotículas. Por exemplo, as presentes formulações tendem a for- mar gotículas maiores, em termos de Dv50, nas concentrações mais baixas e, desse modo, viscosidade mais baixa, da SAE-CD na ausência de bude- sonida. As FIGS. 5a-5b representam os dados dos tamanhos das gotículas para a nebulização das composições inaláveis com um nebulizador PARI LC PLUS. Para cada uma das figuras, foi usado um dispositivo de varredura de luz a laser MALVERN (Mastersizer S, Malvern Instruments Ltd. Malvern, Worcs, U.K.) para medir o MMAD. A FIG. 5a representa os resultados obti- dos usando soluções de γ-CD de concentrações variadas (5% p/v, 10% p/v e 20% p/v) na ausência de budesonida. Os resultados indicam que a γ-CD por sua própria conta não se comportaria de maneira aceitável em um nebuliza- dor, visto que quase toda a massa da solução é de uma faixa de tamanho de gotícula inaceitável. Mesmo com o reciclo extenso e a seleção do tamanho da gotícula por um nebulizador, uma solução de nebulização à base de γ-CD contendo corticosteróide requeriria um período de dosagem extremamente longo, devido à baixa porcentagem de massa que é da faixa de tamanho de gotícula apropriada, especialmente visto que a γ-CD não é um solubilizador efetivo de budesonida nas concentrações testadas.
Em comparação, a FIG. 5b representa os resultados obtidos usando o mesmo nebulizador com a suspensão de PULMICORT RESPU- LES ou uma solução de PULMICORT RESPULES modificada contendo a SAE-CD em concentrações diferentes (5% p/v, 10% p/v e 20% p/v). Com cada uma destas amostras, uma porção significativa da massa nebulizada é de uma faixa de tamanho respirável. Além disso, as soluções contendo SAE- CD aparentemente formam gotículas que são comparáveis, no tamanho, àquelas da suspensão nebulizada.
A figura 6 representa os dados dos tamanhos das gotículas para a nebulização de composições inaláveis com um nebulizador HUDSON UP- DRAFT Il NEBUMIST, carregado com suspensão de PULMICORT RESPU- LES ou uma solução contendo SAE-CD em concentrações diferentes (5% p/v, 10% p/v e 20% p/v). Comparado ao nebulizador PARI LC PLUS, o NEB- U-MIST forma uma distribuição de tamanho de partícula ligeiramente maior, uma porção significativa da massa nebulizada ainda está na faixa de tama- nhos apropriada. Desse modo, a solução de nebulização preparada a partir da suspensão e contendo SAE-CD é adequada para uso em uma variedade de diferentes nebulizadores de jatos acionados por ar.
O inserto do pacote para a suspensão de PULMICORT RESPU- LES especifica que a suspensão não deve ser nebulizada com um nebuliza- dor ultra-sônico. A figura 7 representa os dados dos tamanhos das gotículas para a nebulização de composições inaláveis com um nebulizador ultra- sônico MYSTIQUE. As composições incluem três soluções diferentes con- tendo SAE-CD. Diferente da suspensão, a solução contendo SAE-CD pode ser nebulizada com um nebulizador ultra-sônico. Assim, a invenção propor- ciona um método de aperfeiçoar a distribuição pulmonar de corticosteróide em uma formulação de dose unitária à base de suspensão a partir de um nebulizador ultra-sônico, o método compreendendo a etapa de incluir a SAE- CD na formulação em uma quantidade suficiente para diminuir a quantidade de corticosteróide não-dissolvido na formulação de dose unitária à base de suspensão.
O desempenho das composições de nebulização através de uma faixa de nebulizadores é tipicamente comparado comparando-se o Dv50 da distribuição de tamanho da gotícula para as composições respecti- vas. A figura 8 representa os dados comparativos dos tamanhos das gotícu- Ias Dv50 para a nebulização de uma composição inalável com os três nebu- lizadores acima mencionados. Em cada caso, as soluções contendo SAE- CD são adequadas para a administração por nebulização através de uma faixa de concentrações. Além disso, a distribuição do tamanho da gotícula pode ser parcialmente controlada por ajuste da concentração da SAE-CD.
A figura 9 é um gráfico representando a relação entre a con- centração de SAE-CD contra a taxa de saída de SAE-CD em diversos nebu- lizadores diferentes com diferentes fontes de ar comprimido requeridas para a configuração específica: os nebulizadores acionados de jato a ar RAIN- DROP-Rat, RAINDROP-Dog, PARI LC STAR-UNC1 PARI LC STAR-Rat PARI LC PLUS e DEVILBISS PULMO AIDE. Os nebulizadores foram usados em uma variedade de configurações, incluindo a parada livre bem como as câmaras de exposição de animais e/ou as máscaras de exposição individu- ais. Em geral, os dados demonstram que a saída de SAE-CD aumenta com o aumento da concentração de SAE-CD. Dependendo do nebulizador usado, das condições sob as quais o nebulizador é operado e da concentração de SAE-CD em solução, podem ser obtidas taxas de saída maximas diferentes. Por exemplo, a taxa de saída maxima na configuração do Raindrop-Dog é a partir de uma concentração de CAPTISOL de 250 mg/mL.
Embora a nebulização da suspensão de PULMICORT RESPU- LES com um nebulizador ultra-sônico não seja recomendada, ela pode ser obtida. As figuras 10a-IOb representam os dados comparativos dos tama- nhos das gotículas para as soluções de nebulização com os nebulizadores PARI LC PLUS e MYSTIQUE da suspensão de PULMICORT RESPULES e uma solução de SAE-CD à base de PULMICORT RESPULES modificada. A suspensão de PULMICORT RESPULES, com e sem 5% p/v de SBE7-p-CD, foi usada como as amostras de teste. O procedimento do Exemplo 12 foi seguido. A FIG. 10a representa os dados de Dv10 e Dv50 para as soluções corridas no nebulizador de jato acionado a ar PARI LC PLUS e a FIG. 10b representa os dados de Dv10 e Dv50 para as soluções corridas no nebuliza- dor ultra-sônico MYSTIQUE. Em cada caso, o dado do tamanho da gotícula para as duas soluções diferentes é comparável. Entretanto, a taxa de saída de budesonida para as duas soluções era significativamente diferente. O uso de SAE-CD em uma composição de nebulização, entretanto, resulta em uma taxa de saída aumentada de budesonida, independente do formato do nebu- lizador. A invenção, assim, proporciona um método de aumentar a taxa de saída de uma formulação de dose unitária à base de suspensão, contendo corticosteróide, que está sendo distribuída por um nebulizador, o método compreendendo a etapa de incluir a SAE-CD na formulação, em uma quan- tidade suficiente para aumentar a quantidade de corticosteróide dissolvido na formulação, para formar uma formulação alterada, pelo que a taxa de sa- ida de corticosteróide para a formulação alterada é maior do que a taxa de saída de corticosteróide para a formulação de suspensão.
Dois nebulizadores de membrana pulsátil (AERONEB GO e o nebulizador de Patente dos Estados Unidos Ns 6.962.151) foram avaliados de acordo com os Exemplos 21 e 22, respectivamente, para determinar o desempenho dos dispositivos com uma solução da invenção e para demons- trar a utilidade de empregar soluções concentradas de corticosteróides em um nebulizador eletrônico eficiente. Diversos parâmetros in vitro, importantes para o uso clínico de corticosteróides, foram determinados e comparados a estes parâmetros da formulação de solução descrita no Exemplo 6 e os 2 mL de suspensão de referência comercial ambos em um nebulizador de jato de ar. O tempo de distribuição/nebulização total (tempo para borrifar onde a produção de aerossol não é mais visível), tamanho de gotícula de MMAD e parâmetros de fração de partícula fina foram obtidos para cada dispositivo. Um impactador de cascata foi comprometido com a saída de cada dispositi- vo para determinar o desempenho durante a nebulização e caracterizar a saída de fármaco aerossol in vitro.
A solução utilizada no dispositivo AERONEB GO foi comparada lado-a-lado com um nebulizador de jato de ar RAINDROP empregando uma solução (0,5 ml) compreendendo budesonida (500 pg / 0,5 ml), CAPTISOL (10% p/v), água, e Tween 80 (opcional), em que a solução foi feita adicio- nando-se CAPTISOL a uma suspensão de partículas de budesonida (RES- PULES) como detalhado abaixo. Em cada dispositivo, a amostra com base na suspensão de controle foi a suspensão de RESPULES (2 ml contendo 500 pg de budesonida). O nebulizador RAINDROP foi equipado com um compressor PARI PRONEB ULTRA. O nebulizador de microbomba AERO- NEB GO foi equipado com o Gerador de Aerosol OnQ. A saída total de bu- desonida na cessação de aerolização (em borrifação) foi quantificada. A do- se emitida e a dose de partícula fina foram medidas com o impactor de cas- cata. A solução no nebulizador da Patente Ί51 compreendeu budesonida, CAPTISOL, água,"e radiorrótulo de technetium-99 na forma de ácido dietile- notriaminapenta-acético como um marcador substituto para budesonida. Os dados de dois estudos são sumariados na tabela abaixo.
<table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table>
* Dados normalizados para 500 pg de budesonida em cada nebulizador utili- zando o total de fármaco recuperado.
+Nota: os nebulizadores foram operados 30 segundos após o término do tempo de nebulização para assegurar completo esvaziamento no impactor de NGI.
Utilizando os nebulizadores de membrana pulsátil eletrônicos (nebulizador AERONEB GO e o nebulizador da Patente Ί51), liberação de uma dose unitária de corticosteróide foi completada dentro de menos do que um minuto. O nebulizador RAINDROP completou a liberação de uma dose unitária exatamente acima de 5,5 minutos com o RESPULES e exatamente acima de 5 minutos com uma solução da invenção. Além disso, os nebuliza- does de membranas pulsátil liberaram uma percentagem substancialmente maior de corticosteróide no FPF, que é geralmente definido como a fração de partículas menores do que 5 μ ou a fração de partículas em estágios im- pactores de cascata com uma redução de menos do que 6 μ. Consequen- temente, o tempo de nebulização total do AERONEB GO é um quarto do tempo de borriío para o nebulizador de jato de ar Pari LC+. Como um resul- tado, o tempo de tratamento seria reduzido com o nebulizador de membrana pulsátil em comparação ao nebulizador de jato de ar, e a quantidade de bu- desonida emitida do nebulizador de membrana pulsátil é 2 a 3 vezes maior do que o nebulizador de jato de ar. Determinou-se também que o percentual de fármaco que sai do nebulizador (a dose emitida) foi de 81% da quantida- de inicialmente carregada no reservatório (a dose nominal). Portanto, menos fármaco seria necessário ser carregado no nebulizador de membrana pulsá- til para tratar o paciente em necessidade deste para fornecer a mesma "dose para o paciente" como fornecido por um nebulizador de jato de ar.
O tamanho de gotícula aerossol foi determinado utilizando um instrumento Malvern Spraytec. Os Dv10, Dv50, e Dv90 do nebulizador de membrana pulsátil são muito similares àqueles para o produto de referência (PULMICORT RESPULES) e uma solução de CAPTISOL da mesm concen- tração em um nebulizador de jato de ar. Isto sugere que a formulação seria similarmente distribuída no paciente após inalação.
Um estudo clínico de acordo com o Exemplo 17 foi conduzido para comparar a deposição pulmonar de budesonida de uma formulação líquida radiorrotulada e a depuração de budesonida do pulmão como deter- minado pelo aparecimento de budesonida no plasma. Uma formulação de solução da invenção foi comparadas a uma formulação de budesonida com base em suspensão. Em vários tempos até 24 horas, as amostras de plasma foram coletadas e analisadas quanto à budesonida e vários parâmetros far- macocinéticos determinados. A área sob a curva de tempo de concentração de plasma (AUC) é uma medida de liberação de budesonida para o pulmão, visto que a absorção oral do corticosteróide foi bloqueada pela administra- ção de carvão vegetal. Uma comparação dos dados de AUC foi feita por consideração da dose liberada para cada paciente ("dose para o paciente") ou dose liberada para os pulmões de cada paciente ("dose para o pulmão") ou dose emitida pelo nebulizador ou dispositivo ("dose emitida") ou dose dis- ponível para nebulização ou liberação ("dose nominal" ou "dose disponível nominal" ou "dose carregada"). Os dados de AUC (0-t, e 0-~) foram normali- zados em termos da budesonida (pg) liberada para cada paciente dividindo os dados de AUC pela dose correspondente paa o paciente. Como aqui utili- zado, o termo "dose para o paciente" é empregado para significar a quanti- dade de corticosteróide liberada para um paciente seguindo a conclusão de um ciclo de dosagem com um nebulizador e é calculada subtraindo-se a so- ma de fármaco restante no nebulizador, fármaco removido da boca de um paciente, e a quantidade coletada do filtro de exalação da quantidade de fármaco inicialmente presente no reservatório do nebulizador. A seguinte expressão pode ser utilizada para calcular a dose para o paciente (Ds): Ds = DriHic - (Dmw + Ddev), em que Drinic denota a quantidade de fármaco inicial- mente presente no reservatório do nebulizador, Dmw denota a uantidade de fármaco removida da boca de um baciente utilizando um antisséptico bucal. Ddev denota a quantidade de fármaco restante no dispositivo seguindo a conclusão de um ciclo de dosagem de administração. O termo Ddev inclui o fármaco restante no reservatório após a conclusão da dosagem, e o fármaco que permanece no restante do dispositivo após a conclusão de dosagem. Como aqui utilizado, o termo "dose para o pulmão" é adotado para significar a quantidade de fármaco liberada para os pulmões de um paciente, cuja quantidade é um subgrupo de "dose para o paciente". Os parâmetros de do- sagem utilizados neste exemplo são detalhados abaixo e são fornecidos com base em métodos aritméticos.
<table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table>
Os dados farmacocinéticos obtidos pelo estudo de Exemplo 17 são sumariados abaixo. Os dados são apresentados em uma média geomé- trica ou base de paciente individual. Os dasdos na tabela abaixo são com base na "dose para o paciente".
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1TTS = Tempo para Borrifar. O valor de percentagem pode ser utilizado para calcular uma dose disponível nominal para o corticosteróide no estudo con- duzido de acordo com o Exemplo 17.
2Utilizando o traçador radioativo adicionado, a dose de budesonida liberadas pode ser calculada extraindo-se a quantidade de budesonida que permane- ce no nebulizados após a dose, no filtro de exalação, e no antisséptico bucal da quantidade inicialmente adicionada ao nebulizador.
3As faixas na tabela acima são com base nas médias geométricas para um valor respectivo como determinado com cada indivíduo.
Com base nos dados acima, a formulação da invenção fornece uma AUCt normalizada de 3 a 15 (ou cerca de pelo mentos 6) (pg*h/ml)/ug de budesonida quando cerca de 60 a 65 ug de budesonida foram liberados, uma AUCt normalizada de 7 a 11 (ou cerca de pelo menos 8) (pg*h/ml)/ug de budesonida quando cerca de 105 a 110 ug de budesonidas foram libera- dos, e uma AUCt normalizada de 4 a 11 (ou cerca de pelo menos 7) (pg*h/ml)/pg de budesonida quando 165 a 170 ug de budesonida foram libe- rados, com base na "dose para o paciente". Além disso, a formulação da invenção forneceu uma AUCi normalizada de 4 a 16 (ou cerca de pelo me- nos 8) (pg*h/ml)/pg de budesonida quando cerca de 60 a 65 ug de budeso- nida foram liberados, uma AUCi normalizada de 8 a 12 (ou cerca de pelo menos 10) (pg*h/ml)/ug de budesonida quando cerca de 105 a 110 pg de budesonida foram liberados, e uma AUCi normalizada de 5 a 16 (ou cerca de pelo menos 10) (pg*h/ml)/ug de budesonida quando 165 a 170 ug de bu- desonida foram liberados, com base na "dose para o paciente". Os dados são também sumariados na FIG. 17, que é um plote da média geométrica de "dose para o paciente" (pg de budesonida) versus a média geométrica de AUC (pg*h/ml), e FIG. 18, que é um plote da média geométrica de "dose para pulmão" (ug de budesonida) versus a média geométrica de AUC (pg*h/ml).
Em algumas modalidades, a invenção inclui um método de for- necer em um paciente uma AUCt de plasma média, normalizada para dose de corticosteróide para o paciente, de pelo menos 6 (pg*h/ml)/ug de corticos- teróide liberado, como dose para o paciente, compreendendo: administrar ao paciente por meio de nebulizaçao uma dose unitária compreendendo pelo menos 45 ug, pelo menos 48 ug, ou 45 ug a 1000 ug, cerca de 1 ug a 20 mg, cerca de 1 ρ a 10 mg, 0,01 ug a 10 mg, 0,025 mg a 10 mg, 0,05 mg a 5 mg, 0,1 mg a 5 mg, 0,125 mg a 5 mg, 0,25 mg a 5 mg, 0,5 mg a 5 mg, 0,05 mg a 2 mg, 0,1 mg a 2 mg, 0,125 mg a 2 mg, 0,25 mg a 2 mg, ou 0, 5 mg a 2 mg de corticosteróide dissolvidos em um veículo líquido aquoso compreen- dendo ciclodextrina de éter de sulfoalquila.
A FIGURA 19 é um plote da "dose paa o paciente" (pg de bude- sonida) versus a correspondente AUC (pg*h/ml) para cada paciente indivi- dual do etudo. A inclinação da linha sólida substancialmente linear, tirado de dados por meio de três doses diferentes liberadas, define uma curva de res- post de dose para um paciente recebendo o corticosteróide. Como um resul- tado, a inclinação pode ser utilizada para predizer a dose que um paciente necessitaria paa fornecer um nível de plasma alvo em uma segunda dose se o paciente tiver recebido uma primeira dose e a AUC do paciente por pg de corticosteróide foi detrminada. A inclinação varia de 5,7 a 16, ou mais espe- cificamente de 9 a 10, quando os dados são observados em uma base de paciente individual.
O perfil de concentração de plasma para budesonida para os pacientes do estudo clínico é representado na FIGURA 20.
Estes dados de AUC normalizados e os dados de distribuição de radiorrótulo associados mostram que mais da dose liberada para o paciente feita dentro do pulmão e a partir dali para dentro da circulação sistêmica quando budesonida foi administrada como uma solução do que quando a budesonida foi administrada como uma suspensão. Assumindo que uma dose equivalente depositada no pulmão resulta em uma eficácia ou aabsor- ção sistêmica similares, estes resultados sugerem que 1,6 a 5 vezes ou 2 a 4 vezes menos dose para o paciente é requerida quando administrada em solução a ser tão eficaz quando o produto de suspensão de referência. De- pendendo de se ela é determinada em uma base individual ou uma base de média geométrica, a administração de uma solução da invenção fornece um aumento de 1,6 vezes, aumento de 2,2 vezes, um aumento de 2,5 vezes, um aumento de cinco vezes, um aumento de 1,6 a cinco vezes, um aumento de duas a quatro vezes, um aumento de duas a 3,5 vezes, um aumento de du- as a 3,3 vezes ou pelo menos um aumento de duas vezes na AUCt ou AUCi por pg de budesonida liberada em comparação à administração da formula- ção asquosa com base na suspensão PULMICORT RESPULES. A AUCt ou AUCi por μς de budesonida liberada foi observada como variação por indiví- duo, com o valor sendo maior do que os valores acima mencionados para alguns indivíduos e menor do que os valores acima observados para outros indivíduos.
Os dados na tabela abaixo são com base nas várias diferentes doses medidas ou determinadas durante o estudo e sumaria o nível (fator) de realce no parâmetro de perfil farmacocinético Cmax não-normalizado ou normalizado com base na dose disponível nominal, dose para o pulmão, do- se para o paciente, ou dose emitida.
<table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table>
De acordo com a tabela acima, a formulação e sistema da inve- ção podem fornecer uma Cmax (pg/ml) de 90 a 900, 200 a 600, 200 a 550, 200 a 250, 400 a 450, 500 as 600, 225, 437, ou 545 em uma base não- normalizada de dose. A formulação e sistema da invenção podem fornecer uma dose normalizada Cmax (pg/ml/pg) de: 1) 0,3 a 2, 0,35 a 2, 0,6 a 1,5, 0,5 a 1,2, 0,8 a 1, 0,8 a 0,9, 0,7 a 0,8, 0,4, 1,9, 0,6, 1,5, 0,5, 1,2, 0,35, 2, 0,7, 0,8, ou 0,9 em uma base normalizada de dose disponível nominal; 2) 3,4 a 9,2, 3,5 a 8,5, 5,5 a 9,2, 4,5 a 7,5, 5,8 a 7, 3,4, 3,5, 4,5, 5,5, 9,2, 8,5, 7,5, 5,8, 5,9, 6, ou 7 em uma base normalizada de dose para o pulmão; 3) 1,7 a 7,5, 3,2 a 4.1, 1,9 a 6, 3,2 a 7,5, 1,7 a 5,2, 3,6,4,1, 3,2, 1,9, 6, 3,2, 7,4, 7,5, 1,7, 5,2 ou 5,3 em uma base normalizada de dose para o paciente; 4) 0,9 a 3,3, 1,7 a 2.2, 0,9 a 3, 1 a 3, 1,7 a 3,3, 1 a 2,7, 1,9, 2,1, 2,2, 1,7, 0,9, 1, 2, 3, 2,9, 3,2, 3,3 ou 2,7 em uma base normalizada de dose emitida.
A solução da invenção fornece um perfil farmacocinético realça- do sobre a formulação com base em suspensão. Com base na dose não- normalizada de corticosteróide, a Cmax fornecida pela solução de corticoste- róide é de 1,6 a 2, 1,5 a 3, 1,5 a 2,5, 1,5 a 2, 1,5, 1,6, 2, 2,5, ou 3 vezes mai- or do que a Cmax fornecida pela formulação com base em suspensão quando a dose de corticosteróide na solução e na suspensão é de aproximadamente a mesma quantidade carregada. Com base na normalização para a dose disponível nominal de corticosteróide, a Cmax fornecida pela solução de corti- costeróide é de 1,8 a 6,2, 1,5 a 6,5, 2 a 6,5, 1,5 a 5,5, 2 a 4, 1,5 a 4, 1,5 a 3, 2,7, 3,3, 3,4, 1,5, 6,5, 2, 5,5, 4 ou 3 vezes maior do que a Cmax fornecida pela formulação com base em suspensão. Com base na normalização para a do- se de corticosteróide para o pulmão, a Cmax fornecida pela solução de corti- costeróide é de 1,4 a 4,3, 1,4 a 4,5, 1,5 a 4,5, 1,5 a 3,5, 1,5 a 3, 1,4 a 3, 1,5 a 2,5, 1,5 a 2, 2, 2,3, 1,4, 4,5, 3,5, 3, 1,5 ou 2,5 vezes maior do que a Cmax fornecida pela formulação com base em suspensão. Com base na normali- zação para a dose de corticosteróide para o paciente, a Cmax fornecida pela solução de corticosteróide é de 2 a 3,5, 2 a 5, 1,7 a 3,8, 1,7 a 5, 2,7, 3, 2,4, 2, 3,5, 5, 1,7, ou 3,8 vezes maior do que a Cmax fornecidas pela formulação com base na suspensão. Com base na normalização da dose emitida de corticosteróide, a Cmax fornecida pela solução de corticosteróide é de 1,9 a 6,3, 1,75 a 6,5, 2,2 a 4,2, 2,2 a 6,3, 1,9 a 4,2, 3,2, 3,5, 3,6, 2,8, 1,75, 6,5, 2,2, 4,2, ou 6,3 vezes maior do que a Cmax fornecida pela formulação com base na suspensão.
Alternativamente, a Cmax fornecida pela solução de corticosterói- de é pelo menos 1,5, 1,6, 2, 2,6, e 3 vezes maior do que a Cmax fornecida fornecida pela formulação com base em suspensão quando a dose de corti- costeróide na solução é cerca de 2 vezes menor do que a dose na suspen- são.
Os dados na tabela abaixo são com base nas várias diferentes doses medidas ou determinadas durante o estudo e sumariam o nível (fator) de realce no parâmatro de perfil farmacocinético AUCinf não-normalizado ou normalizado com base na dose disponível nominal, dose para o pulmão, do- se para o paciente, ou dose emitida. <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> De acordo com a tabela acima, a formulação e sistema das in- venção podem fornecer uma AUCinf (pg*h/ml) de 500 a 1700, 530 a 1650, 250 a 2500, 280 a 1300, 780 a 1300, 980 a 2450, 275, 775, 980, 2400, 2500, 1300, 1290, 530, 1650, 250, 280 ou 780 em uma base não-normalizada de dose. A formulação e sistema da invenção podem fornecer uma AUCint nor- malizada de dose (pg/ml/pg) de: 1) 1 a 5,5, 2 a 2,2, 1 a 5,3, 1,1 a 5,2, 1,5 a 2,6, 1,3 a 3,3, 2, 2,1, 2,2, 1, 5,5, 5,3, 5,2, 1,5, 2,6, 1,3 ou 3,3 em uma base normalizada de dose disponível nominal ; 2) 10 a 25, 14 a 18, 10,2 a 20, 13,6 a 18,8, 11,2 a 24,7, 10,2, 20, 13,6, 14, 19, 18,8, 11, 11,2, 25, 24,7, 14,2, 16,2, 17,3 em uma base normalizada de dose para o pulmão; 3) 4 a 16, 4,2 a 16,1, 8 a 12,2, 5,4 a 16, 5,4 a 17, 8,5 a 9,6, 8,5, 9,5, 9,6, 4,2, 16,1, 8, 12,2, 12, 5,4, 16, 17, ou 16,5 em uma base normalizada de dose para o paciente; 4) 2,5 a 9, 2,6 a 8,5, 4,5 a 5,1, 2,5 a 8, 2,6 a 7,9, 4,2 a 6,7, 3,1 a 8,5, 3,2 a 8,5, 4,5, 4,6, 5, 5,1, 2,5, 2,6, 4,2, 3,1, 9, 8,5, 5,1, 8, 7,9, ou 6,7 em uma base normalizada de dose emitida.
Consequentemente, a solução da invenção fornece um perfil farmacocinético realçador sobre a formulação com base em suspensão. Com base na dose não-normalizada de corticosteróide, a AUCinf fornecida pela solução de corticosteróide é 1.6 a 2,5, 1,6 a 3,1, 1,5 a 3,5, 1,5 a 3,3, 2,5 a 3,3, 3,1, 1,5, 3,3, 1,6, ou 2,5 vezes maior do que a AUCinf fornecida pela formulação com base em suspensão quando a dose de forticosteróide na solução e na suspensão é aproximadamente a mesma. Com base na norma- lização para a dose disponível nominal de corticosteróide, a AUCint fornecida pela solução de corticosteróide é 1,75 a 6,5, 1,75 a 6,1, 2 a 6,5, 2 a 6,1, 2 a 4,5, 2 a 4,4, 3,3, 3,2, 3,5, 3,4, 1,75, 6,5, 6,1, 2, 4,5, ou 4,4 vezes maior do que a AUCint fornecida pela formulação com base em suspensão. Com base na normalização para a dose de corticosteróide para o pulmão, a AUCint for- necida pela solução de corticosteróide é 1,2 a 3,5, 1,2 a 4, 1,2 a 3, 1,2 a 2,85, 1,5 a 3,5, 1,4 a 3,5, 2, 2,2, 2,3, 2,4, 1,2, 3, 4, 2,85, 1,5, 3,5, ou 1,4 ve- zes maior do que a AUCinf fornecida pela formulação com base em suspen- são. Com base na normalização para a dose de corticosteróide para o paci- ente, a AUQnt fornecida pela solução de corticosteróide é 1,6 a 4,9, 1,5 a 5, 1,6 a 5, 1,6 a 3,7, 1,6 a 3,6, 2 a 4,9, 1,9 a 4, 2,6, 1,5, 5, 1,6, 3,7, 3,6, 2, 4,9, 1,9, ou 4 vezes maior do que a AUCinf fornecida pela formulação com base em suspensão. Com base na normalização para a Dose Emitida de corticos- teróide, a AUCinf fornecida pela solução de corticosteróide é 1,5 a 6, 1,7 a 6, 1,9 a 6, 1,9 a 5,4, 2,3 a 5,8, 1,9 a 5,5, 1,9 a 5,8, 1,5, 6, 1,7, 1,9, 5,4, 2,3, 5,8, 5,8, 3,2, 3,5, ou 3,6 vezes maior do que a AUCinf fornecida pela formulação com base em suspensão.
Alternativamente, a AUCinf fornecida pela solução de corticoste- róide é pelo menos 1,5, 1,6, 2, 2,5, 3 e 3,1 vezes maior do que a AUCinf for- necida pela formulação com base em suspensão quando a dose de corticos- teróide na solução é de cerca de 2 vezes menor do que a dose na suspensão.
Os dados na tabela abaixo são com base nas várias diferentes doses medidas ou determinadas durante o estudo e sumariam o nível (fator) de realce no parâmetro de perfil farmacocinético AUCúitimo não-normalizado ou normalizado com base na dose disponível nominal, dose para o pulmão, dose para o paciente, ou dose emitida.
<table>table see original document page 95</column></row><table> 2 <table>table see original document page 96</column></row><table>
Uma determinação de distribuição de dose em indivíduos (E- xemplo 17) foi feita para determinar a eficiência de deposição de dose para os pulmões. Os resultados são detalhados na tabela abaixo e na FIG. 22.
<table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table>
1(A) Suspensão de Budesonida nebulizada para a borrifação - 100% TTS (tempo para a borrifação)
2(B) Captisol-Enabled® Formulação de Budesonida - 25% TTS
3(C) Captisol-Enabled® Formulação de Budesonida - 50% TTS
4(D) Captisol-Enabled® Formulação de Budesonida - 75% TTS
Os dados demonstram que a administração da solução da in- venção resultou em uma deposição orofaríngea menor do corticosteróide em comparação à administração da formulação de suspensão de controle. Além disso, a formulação forneceu pelo menos 20% a 85%, ou 30% a 80%, ou pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 56%, pelo menos 59%, pelo menos 62% em peso de deposição pulmonar de corticosteróide com base na dose emitida. A percentagem de deposição pulmonar pode ser também au- mentada empregando-se um nebulizador capaz de fornecer uma fração res- pirável maior e MMAD menor para a névoa nebulizada. Os nebulizadores adequados são ultrassônicos, de malha vibratória, cone vibratório, nebuliza- dores de placa vibratória ou aqueles que expulsam uma formulação líquida através de uma disposição de bico de autorretenção. Por exemplo, os siste- mas de liberação pulmonar Aradigm AERx, o AERx Essence e AERx Ultra, são particularmente adequados para uso de acordo com a invenção, como é reconhecido na técnica quando fornecendo expressão de dose controlada, controle de tamanho de partícula de aerossol gerado, controle de tamanho de partícula aerossol inalada, e controle da inalação e processo de liberação (Farr e outros, Drug Delivery Technology, maio de 2002, Vol. 2, No. 3, 42- 44). Por exemplo, o nebulizador de placa vibratória PARI eFlow é particular- mente disponível para uso de acordo com a invenção, como é reconhecido na técnica quando fornecendo os parâmetros de desempenho desejado a- cima mencionado (Keller e outros (ATS 99,h International Conference, Seat- tle, 16 a 21 de maio de 2003; pôster 2727).
Em virtude da biodisponibilidade sistêmica melhorada de um corticosteróide liberado para os pulmões por administração pulmonar de a- cordo com a invenção, a composição ou formulação da invenção fornecerá um benefício terapêutico melhorado ou benefício clínico melhorado sobre uma dose equivalente de corticosteróide administrada como uma suspensão aquosa.
O exemplo 30 detalha um estudo conduzido em cães em que uma solução de budesonida da invenção e uma formulação de referência (suspensão de PULMICORT RESPULES) foram administradas por meio de nebulização com um nebulizador a jato de ar Pari LC. Os resultados repre- sentados na FIG. 21 demonstram um nível de plasma médio de budesonida como uma função de tempo. A AUCo-8hr da formulação de solução foi de 1,9 vezes maior do que a formulação de suspensão de referência. A formulação de solução também emitiu 1,23 vezes tanta budesonida quanto a formulação de referência no mesmo período de tempo. Os resultados detalhados são também fornecidos na tabela abaixo.
<table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table>
De acordo com a tabela acima, a formulação e sistema da in- venção podem fornecer uma AUC0-S horas (pg*h/ml) de 2000 a 3000, 2500 a 2700,. 2000, 3000, ou 2600 em uma base não-normalizada de dose. A formu- lação e sistema da invenção pode fornecer uma AUCinf normalizada de dose (pg/ml^g) de: 1) 2 a 3, 2,5 a 2,7, ou 2,6 em uma base normalizada de dose carregada nominal; 2) 3 a 4, 3,4 a 3,5, ou 3,4 em uma base normalizada de dose emitida.
A formulação, sistema e método da invenção forneceram uma AUC0-Shoras maior do que forneceu a formulação de PULMICORT RESPU- LES com base em suspensão. Com base na dose de corticosteróide nominal normalizada (carregada), a AUC0.8hr fornecida pela solução de corticosterói- de é pelo menos 1,7, 1,8, 1,9, ou 2 vezes maior do que a AUC0-8horas forneci- da pela formulação com base em suspensão quando a dose de corticoste- róide na solução e na suspensão é aproximadamente a mesma. Com base na normalização para a Dose Emitida de corticosteróide, a AUC0.8horas forne- cida pela solução de corticosteróide é pelo menos 1,5, 1,6, a 2 vezes maior do que a AUC0.8hr fornecida pela formulação com base em suspensão.
De acordo com a tabela acima, a formulação e sistema da in- venção podem fornecer uma Cmax (pg/ml) de 1600 a 1800, 1650 a 1750, ou 1700 em uma base não-normalizada de dose. A formulação e sistema da invenção podem fornecer uma Cmax normalizada de dose (pg/ml/jig) dei 1)1 a 2, 1,6 a 1,8, ou 1,7 em uma base normalizada de dose carregada nominal; 2) 2 a 2,5, ou 2,2 em uma base normalizada de dose emitida.
A formulação, sistema e método da invenção forneceram uma Cmas maior do que forneceu a formulação de PULMICORT RESPULES com base em suspensão. Com base na dose nominal normalizada (carregada) de corticosteróide, a Cmax fornecida pela solução de corticosteróide é pelo me- nos 1,7, 1,8, 1,9, ou 2 vezes maior do que a Cmax fornecida pela formulação com base em suspensão quando a dose de corticosteróide na solução e na suspensão é aproximadamente a mesma. Com base na normalização para a dose emitida de corticosteróide, a Cmax fornecida pela solução de corticoste- róide é pelo menos 1,5, 1,6, a 2 vezes maior do que a Cmax fornecida pela formulação com base em suspensão.
Em alguns aspectos, o método e forma de dosagem da inven- ção desse modo fornece um método melhorado de administração de uma dose unitária com base em suspensão de corticosteróide, o método compre- endendo a etapa de adicionar uma quantidade suficiente de SAE-CD para converter a suspensão em uma solução clara e em seguida administrar a solução clara a um paciente. Como um resultado, o método da invenção for- nece liberação total aumentada do corticosteróide bem como taxa aumenta- da de administração em comparação à formulação de suspensão de dose unitária inicial.
Os dados inclusos podem também ser utilizados para estimar a percentagem da dc ce de corticosteróide emitida ou liberada que é absorvida na corrente sangüínea de um paciente. Em algumas modalidades, mais do que 20%, mais do que 25%, mais do que 29%, mais do que 35% da Dose Emitida pode ser absorvido na corrente sangüínea do paciente. Em algumas modalidades, mais do que 40%, mais do que 50%, mais do que 55% da do- se para o paciente pode ser absorvido na corrente sangüínea do paciente. Em algumas modalidades, mais do que 10%, mais do que 12%, mais do que 15% da dose disponível nominal podem ser absorvidos na corrente sangüí- nea do paciente.
Os corticosteróides que são úteis na presente invenção geral- mente incluem qualquer esteróide produzido pelo córtex supra-renal, incluin- do os glicocorticóides e os mineralocorticóides, e os análogos sintéticos e os derivados de corticosteróides de ocorrência natural tendo atividade antiin- flamatória. Os análogos sintéticos adequados incluem os pró-medicamentos, os derivados de ésteres. Os exemplos de corticosteróides que podem ser usados nas composições da invenção incluem a aldosterona, a beclome- tasona, a betametasona, a budesonida, a ciclesonida (Altana Pharma AG), o cloprednol, a cortisona, o cortivazol, a desoxicortona, a desonida, a desoxi- metasona, a dexametasona, a difluorcortolona, a fluclorolona, a flumetasona, a flunisolida, a fluocinolona, a fluocinonida, a fluocortina butila, a fluorcorti- sona, a fluorcortolona, a fluormetolona, a flurandrenolona, a fluticasona, a halcinonida, a hidrocortisona, a icometasona, a meprednisona, a metilpredni- solona, a mometasona, a parametasona, a prednisolona, a prednisona, a roíleponida, o RPR 106541, o tixocortol, a triancinolona, e os seus respecti- vos derivados íarmaceuticamente aceitáveis, tais como o dipropionato de beclometasona (anidro ou monoidrato), o monopropionato de beclometa- sona, o 21-isonicotinato de dexametasona, o propionato de fluticasona, o embutato de icometasona, o 21-pivalato de tixocortol, e a triancinolona ace- tonida. Particularmente preferidos são os compostos tais como o dipro- pionato de beclometasona, a budesonida, a flunisolida, o propionato de fluti- casona, o furoato de mometasona, e a triancinolona acetonida. Os outros corticosteróides ainda não comercializados, porém que serão comercializa- dos rubsequentes ao depósito deste pedido de patente, são considerados úteis na presente invenção, a não ser que seja de outros modo estabelecido experimentalmente que eles não são adequados.
Os corticosteróides podem ser agrupados de acordo com sua lipofilicidade relativa como descrito por Barnes e outros (Am. J. Respir. Care Med. (1998), 157, p. S1-S53), Miller-Larsson e outros (Am J. Respir. Crit. Care Med. (2003), 167, A773), D.E. Mager e outros (J. Pharm. Sei. (Nov. 2002), 91(11), 2441-2451) ou S. Edsbàcker (Uptake, retention, and biotrans- formalion of corticosteroids in the Iung and airways. In: Schleimer RP, O1Byr- ne PMO, Szefler SJ, Brattsand R, editor(s). Inhaled steroids in asthma: opti- mizing effects in the airways. Nova Iorque: Mareei Dekker, 2002: 213 - 246). Geralmente, quanto menos lipofílico um corticosteróide é, menor a quantida- de de SAE-CD requerida para dissolvê-lo em um meio aquoso e vice-versa. Os corticosteróides que são menos Iipofílicos do que o flunisolida geralmente requerem uma proporção molar de SAE-CD para corticosteróide menor do que 10:1 para dissolver o corticosteróide em um meio aquoso. Os corticoste- róides exemplares deste grupo incluem hidrocortisona, prednisolona, predni- sona, dexametasona, betametasona, metilprednisolona, triamcinolona, e flu- ocortolona. Algumas modalidades da invenção excluem corticosteróides que são menos lipofílicos do que a ílunisolida.
Os corticosteróides que são pelo menos tão lipofílicos quanto ou mais lipofílicos do que a flunisolida geralmente requerem uma proporção molar de SAE-CD para corticosteróide de mais do que 10:1 para dissolver o corticosteróide em um meio aquoso. Em algumas modalidades, o corticoste- róide utilizando na invenção é pelo menos tão lipofílico quanto ou mais Iipoff- Iico do que a flunisolida. Os corticosteróides exemplares deste grupo incluem beclometasona, dipropionato beclometasona, beclometasona monopropiona- to, budesonida, ciclesonida, desisobutiril-ciclesonida, flunisolida, fluticasona, propionato de fluticasona, mometasona, furoato de mometasona, acetonida triancinolona.
A adequabilidade de um corticosteróide para uso na composi- ção/formulação líquida inalável pode ser determinada realizando um estudo de ligação de solubilidade de fase como detalhado no Exemplo 23. Os dados de ligação de solubilidade de fase são utilizados para determinar a solubili- dade saturada de um corticosteróide na presence de quantidades variáveis de SAE-CD em um veículo líquido aquoso. A curva de ligação de solubilida- de de fase representada na FIG. 3 demonstra a solubilidade saturada de budesonida em um veículo líquido aquoso compreendendo γ-CD, ΗΡ-β-CD ou SBE7-p-CD. Uma curva de solubilidade de fase no gráfico define o limite para a solubilidade saturada do corticosteróide em soluções contendo várias concentrações diferentes de ciclodextrina. Uma curva de solubilidade de fa- se molar pode ser utilizada para determiner a proporção molar de SAE-CD para corticosteróide ou de corticosteróide para SAE-CD em várias concen- trações de corticosteróide. A area abaixo da curva de solubilidade de fase, por exemplo, de FIG. 3, denota a região onde o corticosteróide é solubilizado em um meio líquido aquoso para fornecer uma solução aquosa substancial- mente clara. Nesta região, a SAE-CD está presente em excess molar do cor- ticosteróide em uma quantidade suficiente para solubilizar o corticosteróide presente no veículo líquido. O limite definido pela curva de solubilidade de fase variará de acordo com o corticosteróide e SAE-CD dentro de uma com- posição ou formulação da invenção. A Tabela abaixo fornece um sumário da proporção molar mínima da SAE-CD para corticosteróide requerida para ob- ter a solubilidade saturada do corticosteróide na composição ou formulação da invenção sob as condições estudadas.
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* Este valor foi determinado na presença de SAE-CD sob as condições deta- lhadas nos Exemplos 18, 23 acompanhando os valores de solubilidade a- presentados no texto precedente e seguinte. A solubílidade saturada de um corticosteróide na presence de uma quantidade fixa de SAE-CD variará de acordo com a identidade do cor- ticosteróide e a SAE-CD. A Tabela abaixo sumaria alguns dados de solubíli- dade para os corticosteróides listados na ausência (solubilidade intrínsica de corticosteróide no meio de teste aquoso) e na presence de duas diferentes SAE-CD's como aqui determinado.
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Os dados acima podem ser utilizados em combinação com os dados de solubilidade de fase para preparer formulações de acordo com a invenção tendo uma concentração-alvo de corticosteróide e SAE-CD. Con- sequentemente, algumas modalidades da invenção compreendem um corti- costeróide tendo uma solubilidade intrínsica em água que aproxima-se ou menor do que a solubilidade intrínsica de flunisolida (menor do que cerca de 11x10"5 M ou menor do que cerca de 11,3 x10"5 M) em água como aqui de- terminado.
Ainda que uma composição ou formulação da invenção possa compreender o corticosteróide presente em um meio aquoso em uma con- centração até sua solubilidade saturada na presença de uma concentração particular de SAE-CD1 algumas modalidades da invenção incluem aquelas em que o corticosteróide está presente em uma concentração que é menor do que sua solubilidade saurada na presence daquela concentração de SAE-CD. O corticosteróide pode estar presente em uma concentração que é 95% ou menos, 90% ou menos, 85% ou menos, 80% ou menos, ou 50% ou menos de sua solubilidade saturada como determinado na presence de SAE-CD. É geralmente mais fácil preparer soluções que compreendem o corticosteróide em uma concentração que é menor do que sua solubilidade saturada na presence de SAE-CD.
Portanto, a proporção molar de SAE-CD para corticosteróide em uma formulação ou composição da invenção pode exceder a proporção mo- lar obtida na solubilidade saturada do corticosteróide na presença de SAE- CD, tal como definido pela curva de ligação de solubilidade de fase para o corticosteróide. Em um tal caso, a proporção molar de SAE-CD para corti- costeróide na composição ou formulação será de pelo menos 1%, pelo me- nos 2%, pelo menos 5%, pelo menos 7,5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 50%, pelo menos 75%, pelo menos 100% , ou pelo menos 200% maior do que a proporção molar na solubilidade saturada do corticosteróide na presença de SAE-CD. Por exemplo, se a proporção molar na solubilidade saturada é de cerca de 14:1, então a proporção molar na composição ou formulação pode ser de pelo menos 14.1:1 (para pelo menos 1% maior), pelo menos 14,3:1 (para pelo menos 2% maior), pelo menos 14,7:1 (para pelo menos 5% maior), pelo menos 15,4:1 (para pelo menos 10% maior), pelo menos 16.1:1 (para pelo menos 15% maior), pelo menos 16,8:1 (para pelo menos 20% maior), pelo menos 17,5:1 (para pelo menos 25% maior), pelo menos 21:1 (para pelo menos 50% maior), pelo menos 24.5:1 (para pelo menos 75% maior), pelo menos 28:1 (para pelo menos 100% maior), or pelo menos 42:1 (para pelo menos 100% maior).
Mudanças em uma proporção molar de SAE-CD para corticoste- róide podem ter um impacto sobre a saída total de um nebulizador. Um es- tudo foi conduzido utilizando o nebulizador por jato de ar PARI LC PLUS e soluções contendo quantidades variáveis de SAE-CD em 2 ml de 250 μς/ιτιΙ de PULMICORT RESPULES. Cada preparação foi nebulizada até mais ne- nhum vapor sustentado estar visivelmente sendo emitido. Ao término de ca- da acionamento, a quantidade de budesonida restante no reservatório do nebulizador foi determinada. As relações molares de SAE-CD para corticos- teróide utilizadas foram 10:1, 14:1, e 20:1. Os dados indicam que o aumento da proporção molar resultou em um aumento da quantidade de budesonida liberada e um decréscimo na quantidade de budesonida restante no reserva- tório.
Mudanças em uma proporção molar de SAE-CD para corticoste- róide pode também ter um impacto sobre a taxa de dissolução de corticoste- róide em um meio aquoso. Um estudo foi conduzido sobre um misturador de cilindro, tendo recipientes com soluções contendo quantidades variáveis de SAE-CDj por exemplo, CAPTISOL, e uma quantidade fixa de propionato de fluticasona ou furoato de mometasona. As amostras foram preparadas mis- turando-se o corticosteróide com uma solução contendo a SAE-CD em uma centrífuga durante cerca de 30 segundos, e em seguida colocando-se os recipientes no misturador de cilindro. Alíquotas foram tiradas periodicamente de cada recipiente e a quantidade de corticosteróide dissolvido foi determi- nada. As relações molares de SAE-CD para corticosteróide utilizadas foram de 10:1, 14:1, e 20:1. Os dados indicam que o aumento da proporção molar resultou em um aumento na taxa de dissolução do corticosteróide.
O composto de corticosteróide está presente na composição de corticosteróide diluída, final, projetada para inalação, em uma quantidade de cerca de 1 μg/ml a cerca de 10 mg/ml, cerca de 10 μg/ml a cerca de 1 mg/ml, ou cerca de 20 Mg/ml a cerca de 500 μg/ml. Por exemplo, a concen- tração de fármaco pode ser entre cerca de 30 e 1000 μg/ml para a triancino- lona acetonida, e entre cerca de 50 e 2000 μρ/ιηΙ para a budesonida, depen- dendo do volume a ser administrado. Seguindo os métodos preferidos da presente invenção, podem ser obtidas concentrações relativamente altas do corticosteróide em uma composição de base aquosa.
Similarmente, o composto de corticosteróide está presente na composição de corticosteróide diluída, final, projetada para a administração nasal, em uma quantidade de cerca de 10 μg/ml a cerca de 6 μg/ml , 50 μg/ml a cerca de 10 mg/ml, cerca de 100 μg/ml a cerca de 2 mg/ml, ou cerca de 300 μg/ml a cerca de 1 mg/ml. Por exemplo, a concentração de fármaco é entre cerca de 250 μg/ml e 1 mg/ml ou 250 μg/ml e 6 mg/ml para acetonida de triancinolona, e entre cerca de 400 μg/ml e 1,6 mg/ml ou 250 μg/ml e 6 mg/ml para a budesonida, dependendo do volume a ser administrado.
Para o tratamento de distúrbios pulmonares e distúrbios relacio- nados com o sino, a composição de corticosteróide diluída é preparada co- mo descrito aqui. O corticosteróide para tal tratamento é preferivelmente o dipropionato de beclometasona, a betametasona, a budesonida, a dexame- tasona, a flunisolida, o propionato de fluticasona, o furoato de mometasona, ou a triancinolona acetonida, e é formulado nas concentrações descritas a- qui. A dose diária do corticosteróide é geralmente cerca de 0,05 a 10 mg, dependendo do fármaco e da doença, de acordo com o Physician's Desk Reference (PDR). Entretanto, em vista da biodisponibilidade melhorada de um corticosteróide quando administrado como uma solução da invenção, a dose requerida para atingir um objetivo clínico desejado, benefício clínico ou benefício terapêutico pode ser menor do que a dose correspondente indica- da na PDR.
A dose unitária de budesonida pode também ser administrada uma vez ao dia, uma vez a cada dois dias, uma vez por semana, uma vez por mês, ou mesmo menos freqüentemente como mencionado nas Patentes dos Estados Unidos nos 6.598.603 e 6.899.099, em que uma dose compre- ende 0,05 a 2,0 mg ou 0,25 a 1,0 mg de budesonida. A administração pode ser durante o dia e/ou durante a noite. Uma de budesonida, ou corticosterói- de, pode ser administrada duas vezes ao dia, três ou mais vezes por dia ou em uma base como necessário.
Em algumas modalidades, a dose compreende 1 μg a 20 mg, 0,01 mg a 10 mg, 0,025 mg a 10 mg, 0,05 mg a 5 mg, 0,1 mg a 5 mg, 0,125 mg a 5 mg, 0,25 mg a 5 mg, 0,5 mg a 5 mg, 0,05 mg a 2 mg, 0,1 mg a 2 mg, 0,125 mg a 2 mg, 0,25 mg a 2 mg, 0,5 mg a 2 mg, 1 μg, 10 μg, 25 μg, 50 μg, 100 μg, 125 μ9, 200 250 μg, 25 a 66 μg, 48 a 81 μg, 73 a 125 μg, 40 μg, 64 μg, 95 μg, 35 a 95 μg, 25 a 125 μg, 60 a 170 μg, 110 μg, 170 μg, 45 a 220 μg, 45 a 85 Mg, 48 a 82 μg, 85 a 160 μg, 140 a 220 μg, 120 a 325 μg) 205 μg, 320 μg, 325 μg, 90 a 400 μg, 95 a 170 μg, 165 a 275 μg, ou 275 a 400 μg de budesonida, a referida dose sendo uma dose nominal, dose dis- ponível nominal, dose emitida, dose liberada, dose para o paciente, ou dose para o pulmão.
O corticosteróide pode estar presente em sua forma neutra, tônica, de sal, básica, acídica, natural, sintética, diastereoisomérica, isomé- rica, enantiomericamente pura, racêmica, de solvato, anidra, de hidrato, que- lato, derivado, análogo, esterificada, não-esterifiçada, ou outra forma co- mum. Sempre que um agente ativo for mencionado aqui, todas as tais for- mas disponíveis estão incluídas. Por exemplo, todas as formas conhecidas de budesonida são consideradas dentro do escopo da invenção.
A formulação da invenção pode ser usada para distribuir dois ou mais agentes ativos diferentes. As combinações particulares de agentes ati- vos podem ser proporcionadas pela presente formulação. Algumas com- binações de agentes ativos incluem: 1) um primeiro fármaco de uma primeira classe terapêutica e um segundo fármaco diferente da mesma classe tera- pêutica; 2) um primeiro fármaco de uma primeira classe terapêutica e um segundo fármaco diferente de uma classe terapêutica diferente; 3) um pri- meiro fármaco tendo um primeiro tipo de atividade biológica e um segundo fármaco diferente tendo aproximadamente a mesma atividade biológica; 4) um primeiro fármaco tendo um primeiro tipo de atividade biológica e um se- gundo fármaco diferente tendo um segundo tipo diferente de atividade bioló- gica. As combinações ilustrativas dos agentes ativos são descritas aqui.
Um corticosteróide, tal como a budesonida, pode ser adminis- trado em combinação com um ou mais fármacos. Tais outros fármacos in- cluem: o agonista de B2 adrenorreceptor, um anestésico tópico, um agonista de receptor de D2, um agente anticolinérgico. Os agonistas de B2-adrenorreceptor para uso em combinação com as composições proporcionadas aqui incluem, porém não estão limita- dos ao, Albuterol (alfa1-(((1,1 -dimetiletil)amino)metil)-4-hidróxi-1,3-benzeno- dimetanol); Bambuterol (éster 5-(2-((1,1-dimetiletil)amino)-1-hidroxietil)-1,3- fenileno de ácido dimetilcarbâmico); Bitolterol (éster 4-(2-((1,1 -dimetiletil) amino)-1-hidroxietil)-1,2-fenileno de ácido 4-metilbenzóico); Broxaterol (3- bromo-alfa-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-5-isoxazolmetanol); Isoproterenol (4-(1 -hidróxi-2-((1 -metiletil-)amino)etil)-1,2-benzeno-diol); Trimetoquinol (1,2, 3,4-tetraidro-1-((3,4-,5-trimetoxifenil)-metil)-6,7-isoquinolinadiol); Clembuterol (4-amino-3,5-dicloro-alfa-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)benzenometanol); Fe- noterol (5-(1 -hidróxi-2-((2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletil)amino)etil)-1,3-benze- nodiol); Formoterol (2-hidróxi-5-((1 RS)-1-hidróxi-2-(((1 RS)-2-(p-metoxifenil)- 1-metiletil)amino)etil) formanilida); (R1R)-FormoteroI; Desformoterol ((R,R) ou (S,S)-3-amino-4-hidróxi-alfa-(((2-(4-metoxifenil)-1-metil-etil)amino)metil) ben- zenometanol); Hexoprenalina (4,4'-(1,6-hexano-diil)-bis(imino(1-hidróxi-2,1- etanodiil)))bis-1,2-benzenodiol); Isoetarina (4-(1 -hidróxi-2-((1 -metiletil)amino) butil)-1,2-benzenodiol); Isoprenalina (4-(1 -hidróxi-2-((1 -metiletil)amino)etil)- 1,2-benzenodiol); Meta-proterenol (5-(1 -hidróxi-2-((1 -metiletil)amino)etil)-1,3- benzenodiol); Picumeterol (4-amino-3,5-dicloro-alfa-(((6-(2-(2-piridinil)etóxi) hexil)-amino)metil) benzenometanol); Pirbuterol (.alfa.6-(((1,1 -dimetilétil)- amino)metil)-3-hidróxi-2,6-piridinametanol); Procaterol (((R*,S*)-(±)-8-hidróxi- 5-(1-hidróxi-2-((1-metiletil)amino-)butil)-2(1 H)-quinolinona); Reproterol ((7-(3- ((2-(3,5-diidroxifenil)-2-hidroxietil)amino)-propil)-3,7-diidro-1,3-dimetil-1H- purina-2,6-diona); Rimiterol (4-(hidróxi-2-piperidinilmetil)-1,2-benzenodiol); Salbutamol ((±)-alfa1-(((1,1 -dimetiletil)amino)metil)-4-hidróxi-1,3-benzenodi- metanol); (R)-SaIbutamoI; Salmeterol ((±)-4-hidróxi-.alfa1-(((6-(4-fenilbutó- xi)hexil)-amino)metil)-1,3-benzenodimetanol); (R)-SaImeteroI; Terbutalina (5- (2-((1,1-dimetiletil)amino)-1-hidroxietil)-1,3-benzenodiol); Tulobuterol (2-cloro -.alfa.-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)benzenometanol); e TA-2005 (cloridrato de 8-hidróxi-5-((1 R)-1 -hidróxi-2-(N-((1 R)-2-(4-metoxifenil)-1 -metiletil) amino) etil)carboestirila).
Os agonistas de receptor de dopamina (D2) incluem, porém não estão limitados à, Apomorfina ((r)-5,6,6a,7-tetraidro-6-metil-4H-dibenzo[de,g] quinolina-10,11-diol); Bromocriptina ((5,.alfa.)-2-bromo-12'-hidróxi-2'-(1-me- tiletil)-5'-(2-metilpropil)ergotaman-3',6'> 18-triona); Cabergolina ((8.beta.)-N-(3- (dimetilamino)propil)-N-((etilamino)carbonil)-6-(2-propenil)ergolina-8-carbo- xamida); Lisurida (N'-((8-alfa-)-9,10-didesidro-6-metilergolin-8-il)-N,N-dietilu- réia); Pergolida ((8-beta-)-8-((metiltio)metil)-6-propilergolina); Levodopa (3- hidróxi-L-trirosina); Pramipexol ((s)-4,5,6,7-tetraidro-N6-prop- il-2,6-benzotia- zoldiamina); Cloridrato de Quimpirol (cloridrato de trans-(-)-4aR-4,4a,5,6,7, 8,8a,9-octaidro-5-propil-1 H-pirazolo[3,4-g]quinolina); Ropinirol (4-(2-(dipropi- lamino)etil)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona); e Talipexol (5,6,7,8-tetraidro-6-(2- propenil)-4H-tiazolo[4,5-d]azepin-2-amina). Os outros agonistas de receptor de D2 para uso aqui são descritos na Publicação de Pedido de Patente In- ternacional N2 WO 99/36095, cuja descrição relevante é, pelo presente, in- corporada por referência.
Os agentes anticolinérgicos para uso aqui incluem, porém não estão limitados ao, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, metil nitrato de atropina, sulfato de atropina, ipratrópio, extrato de beladona, escopola- mina, metobrometo de escopolamina, metobrometo de homatropina, hioscia- mina, isopriopramida, orfenadrina, cloreto de benzalcônio, brometo de tiotró- pio e brometo de glicopirrônio. Em certas modalidades, as composições con- têm um agente anticolinérgico, tal como o brometo de ipratrópio ou o brome- to de tiotrópio, em uma concentração de cerca de 5 μg/mL a cerca de 5 mg/mL, ou cerca de 50 μg/mL a cerca de 200 μg/mL. Em outras modalida- des, as composições para uso nos métodos aqui incluídos contêm um agen- te anticolinérgico, incluindo o brometo de ipratrópio e o brometo de tiotrópio, em uma concentração de cerca de 83 μg/mL ou cerca de 167 μg/mL.
Os outros ingredientes ativos, para uso aqui na terapia de com- binação, incluem, porém não estão limitados aos inibidores de IL-5, tais co- mo aqueles descritos nas Patentes dos Estados Unidos N2s 5.668.100, N2 5.683.983, N2 5.677.280, N2 6.071.910 e N2 5.654.276, cujas descrições re- levantes são, pelo presente, incorporadas por referência; moduladores antis- sentido da IL-5, tais como aqueles descritos na Patente U.S. N2 6.136.603, cuja descrição relevante é, pelo presente, incorporada por referência; milri- nona (1,6-diidro-2-metil-6-oxo-[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrila); Iactato de milri- nona; inibidores da triptase, tais como aqueles descritos na Patente U.S. N2 5.525.623, cuja descrição relevante é, pelo presente, incorporada por refe- rência; antagonistas dos receptores de taquicinina, tais como aqueles descri- tos nas Patentes dos Estados Unidos N2s 5.691.336, N2 5.877.191, N2 5.929.094, N2 5.750.549 e N2 5.780.467, cujas descrições relevantes são, pelo presente, incorporadas por referência; antagonistas dos receptores de leucotrienos, tais como o montelukast sódico (Singular®, ácido R-(E)-1-[[[1- [3-[2-(7-cloro-2-quinolinil) etenil-]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1 -metiletil)fenil]- propil]tio]metil] ciclopropanoacético, sal monossódico), inibidores da 5- lipoxigenase, tais como o zileutom (Zyflo®, Abbott Laboratories, Abbott Park, III.), e anticorpos anti-IgE, tais como o Xolair® (anticorpo monoclonal anti-IgE humanizado recombinante (CGP 51901; IGE 025A; rhuMAb-E25), Genente- ch, Inc., Sul de SãoFrancisco, Califórnia), e anestésicos tópicos, tais como a lidocaína, a N-arilamida, o benzoato de aminoalquila, a prilocaína, a etidoca- ína (Patentes dos Estados Unidos N2s 5.510.339, N2 5.631.267, e N2 5.837.713, cujas descrições relevantes são, pelo presente, incorporadas por referência).
As formulações de combinação ilustrativas da invenção compre- endem os seguintes componentes.
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Uma formulação compreendendo um corticosteróide e outros ingrediente ativo pode ser preparada de acordo com os exemplos abaixo.
Em uma modalidade, a SAE-CD está presente em uma quantidade suficien- te para solubilizar o corticosteróide e o outro ingrediente ativo. Em outra mo- dalidade, a SAE-CD está presente em uma quantidade suficiente para solu- bilizar o corticosteróide ou o outro ingrediente ativo. Dependendo do outro ingrediente ativo utilizado, pode ou não ligar-se competitivamente contra o corticosteróide com a SAE-CD. Em algu- mas modalidades, a SAE-CD tem uma constante de ligação de equilíbrio maior para o outro ingrediente ativo do que ela tem para o corticosteróide. Em algumas modalidades, a SAE-CD tem uma constante de ligação de equi- líbrio maior para o corticosteróide do que ela tem para o outro ingrediente ativo. Em algumas modalidades, a SAE-CD tem aproximadamente a mesma constante de ligação de equilíbrio para o outro ingrediente ativo como ela tem para o corticosteróide. Alternativamente, o outro ingrediente ativo não liga-se com a SAE-CD mesmo que o corticosteróide ligue-se. Consequente- mente, as invenção fornece modalidades em que, a SAE-CD solubilia o cor- ticosteróide, o outro ingrediente ativo, ou uma combinação destes. A inven- ção também fornece modalidades em que, a SAE-CD solubiliza pelo menos uma porção maior do corticosteróide, do outro ingrediente ativo, ou de cada um. A invenção também fornece modalidades em que, a SAE-CD não solu- biliza o outro ingrediente ativo.
A proporção molar de SAE-CD para corticosteróide e SAE-CD para outro ingrediente ativo pode variar quando necessário, para fornecer uma formulação de combinação como aqui descrito. A SAE-CD está geral- mente presente em excesso molar sobre o corticosteróide, o outro ingredien- te ativo, ou ambos.
A curva de ligação de solubilidade de fase para xinafoato de salmeterol e budesonida foi determinada como aqui descrito, e a constante de ligação de equilíbrio aproximada (Ki) de cada um com CAPTISOL foi de- terminada. A Ki aproximada para xinafoato de salmeterol foi aproximada- mente de 3.500, e o Ki aproximado para budesonida foi de 600 sob as con- dições de teste utilizadas. A proporção molar de CAPTISOL para sinafoato de salmeterol em solubilidade saturada foi cerca de 3,2 sob as condições de teste utilizadas. Podem ser uma redução na quantidade de budesonida solu- bilizada por CAPTISOL na presença de xinafoato de salmeterol; entretanto, formulações de solução de líquido aquosa clara compreendendo quantida- des terapeuticamente eficazes de budesonida e xinafoato de salmeterol fo- ram utilizadas.
A formulação compreendendo budesonida, albuterol e SAE-CD foi preparada de acorcom o Exemplo 25. A formulação ficou clara após a preparação. A combinação de budesonida e albuterol tem mostrado ser fisi- camente e quimicamente estável e seria esperada fornecer o mesmo de- sempenho aerossol melhorado e AUC por pg de budesonida dosada como a solução de budesonida sozinha. Além disso, o paciente beneficiar-se-ia da administração simultânea dos dois fármacos.
A invenção inclui métodos para o tratamento, prevenção, ou melhora de um ou mais sintomas de um distúrbio responsivo ao corticoste- róide, uma doença ou distúrbio das vias aéreas, por exemplo, distúrbios res- piratórios ou pulmonares tais como distúrbios broncoconstritivos; distúrbios do sino tal como sinusite. O método também inclui administrar um ou mais de (a), (b), (c) ou (d), como se segue: (a) um agonista de P2-adrenorreceptor; (b) um agonista de receptor de dopamina (D2); (c) uma substância terapêuti- ca prolifática, tal como um esteróide; ou (d) um agente anticolinérgico; simul- taneamente com a, antes da ou subsequente à, composição fornecida aqui.
As modalidades da presente invenção permitem que as combi- nações sejam preparadas em uma variedade de modos:
1) Misturar soluções prontas para uso de um agonista de β2, tal como o levalbuterol, ou anticolinérgico, tal como o brometo de ipatrópio, com uma solução pronta para uso de um corticosteróide em SAE-CD;
2) Misturar soluções prontas para uso de um agonista de β2 ou anticolinérgico com uma solução concentrada de um corticosteróide dissol- vido usando a SAE-CD;
3) Misturar uma solução pronta para uso de um agonista de β2 ou anticolinérgico com a SAE-CD substancialmente seca e um corticoste- róide substancialmente seco;
4) Misturar uma solução pronta para uso de um agonista de β2 ou anticolinérgico com uma mistura substancialmente seca de SAE-CD e um corticosteróide ou, mais convenientemente, uma quantidade pré-medida da mistura em uma recipiente unitário, tal como uma cápsula (despejar uma cápsula na solução pronta para uso);
5) Misturar uma solução pronta para uso de um corticosteróide, tal como a budesonida, com um agonista de β2 de ação longa ou de ação curta, substancialmente seco, e/ou com um anticolinérgico substancialmente seco, tal como o brometo de ipatrópio ou o brometo de tiotrópio;
6) Dissolver um agonista de β2 substancialmente seco, e/ou um anticolinérgico substancialmente seco e uma SAE-CD substancialmente se- ca mais um corticosteróide substancialmente seco.
Os materiais utilizados aqui podem ser utilizados em forma mi- cronizada ou não-micronizada e forma cristalina, polimórfica ou amorfa. Isto é particularmente real dos corticosteróides e outros ingredientes ativos.
É bem-entendido por aqueles versados na técnica que as solu- ções ou os pós acima mencionados podem conter opcionalmente outros in- gredientes, tais como tampões e/ou agentes para ajustar a tonicidade e/ou antimicrobianos e/ou aditivos ou outros tais excipientes como descritos aqui ou como atualmente usados em formulações líquidas inaláveis, para aperfei- çoar a saída do nebulizador.
A dosagem, o uso e a administração dos agentes terapêuticos descritos aqui são geralmente pretendidos para seguir as linhas-guia apre- sentadas no Physician's Desk Reference, 55â Edição (Thompson Healthca- re, Montvale, NJ, 2005), cuja descrição relevante é, pelo presente, incorpo- rada por referência.
O distúrbio broncoconstritor a ser tratado, prevenido, ou cujo um ou mais sintomas do mesmo devem ser melhorados, está associado com a asma, incluindo, porém não limitada à asma brônquica, asma alérgica e as- ma intrínseca, por exemplo, a asma tardia e a hipersensibilidade das vias aéreas; e, particularmente nas modalidades onde for usado um agente anti- colinérgico, outras doenças pulmonares obstrutivas crônicas (COPDs), inclu- indo, porém não limitadas à bronquite crônica, enfisema, e cor pulmonale associado (doença cardíaca secundária à doença dos pulmões e sistema respiratório) com hipertensão pulmonar, hipertrofia ventricular direita e insu- ficiência cardíaca direita. A COPD está freqüentemente associada ao fumo de cigarros, as infecções, a poluição ambieníal e a exposição ao pó profis- sional.
A formulação de acordo com a invenção terá uma vida de prate- leira de armazenagem de não menos do que 6 meses. Neste caso, a vida de prateleira é determinada somente em relação ao aumento na quantidade de subprodutos da degradação da budesonida ou à redução na quantidade de budesonida que permanece na formulação. Por exemplo, para uma formula- ção tendo uma vida de prateleira de pelo menos seis meses, a formulação não demonstrará um aumento inaceitável e substancial na quantidade de degradantes durante o período de armazenagem de pelo menos seis meses. Os critérios para a vida de prateleira aceitável são estabelecidos conforme necessitados de acordo com um dado produto e suas exigências de estabili- dade na armazenagem. Em outras palavras, a quantidade de degradantes em uma formulação tendo uma vida de prateleira aceitável não aumentará além de um valor predeterminado durante o período de armazenagem pre- tendido. Por outro lado, a quantidade de degradantes de uma formulação tendo uma vida de prateleira inaceitável aumentará além do valor predeter- minado durante o período de armazenagem pretendido.
O método do Exemplo 3 foi seguido para determinar a esta- bilidade da budesonida em solução. A vida de prateleira foi definida como o tempo para a perda de 10% de potência. Sob as condições testadas, a per- da de potência foi de primeira ordem. A vida de prateleira de uma Solução de Inalação de Budesonida CaptisoI-EnabIecF (uma solução com- preendendo budesonida e SBE7-P-CD) é mais do que cerca de 3 anos em um pH entre 4 e 5, isto é, cerca de 90 meses em pH 4,0 e cerca de 108 me- ses em pH 5,0, sem a necessidade de adicionar quaisquer outros estabiliza- dores, tais como o EDTA, em água, na presença de cerca de 5% pe- so/volume de SAE-CD. Esta vida de prateleira é maior do que aquela descri- ta por Otterbeck (Patente U.S. 5.914.122; até seis semanas em pH 4,0-6,0 em água, na presença de EDTA, ΗΡ-β-CD e outros aditivos).
Os inventores também descobriram que a SAE-CD é capaz de estabilizar os isômeros da budesonida até proporções diferentes. Foi condu- zido um estudo para determinar se a SBE7-β-CD estabilizava as soluções de budesonida e se ela preferencialmente estabilizava um isômero, de acordo com o Exemplo 13. A figura 11 é um gráfico semi-log da % de concentração inicial em cada ponto de tempo para as amostras armazenadas a 60°C. A perda de budesonida foi de primeira ordem em cada temperatura. A tabela abaixo mostra as constantes da taxa de pseudoprimeira ordem, calculadas para cada isômero a 60°C e 80°C.
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CAPTISOL
A SBE7-P-CD estabilizou ambos os isômeros R e S da budeso- nida em soluções em pH tanto 4 quanto 6. A razão das constantes das taxas com/sem CAPTISOL era muito menor do que 1 em todas as temperaturas. A SBE7-P-CD teve um maior efeito sobre a estabilidade de ambos os isômeros R e S em pH 6 do que em pH 4. Em uma dada temperatura, a razão das constantes das taxas com/sem SBE7-P-CD foi menor em pH 6 do que em pH 4. Embora a SBE7-P-CD estabilizasse ambos os isômeros, o isômero S parece ser estabilizado até uma proporção maior do que o R. Em todas as temperaturas e pHs testados, a razão das constantes das taxas com/sem SBE7-p-CD era menor para o isômero S. O grau de estabilização afetado pela SBE7-p-CD a 60-C é maior do que a 809C. Um grau de estabilização ainda maior seria esperado a 40-C e/ou na temperatura ambiente (20-30-C).
As amostras das soluções acima mencionadas foram colocadas também em uma câmara sob uma fileira de luzes fluorescentes. Os frascos pequenos foram periodicamente removidos e testados quanto à budesonida. A figura 12 mostra o gráfico semi-log da % do valor inicial que permane co- mo uma função da exposição à luz (intensidade de luz * tempo). Conforme observado na tabela abaixo, a SBE7-p-CD reduziu significativamente a foto- decomposição de budesonida. A perda de budesonida foi de primeira ordem e independente do pH.
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A formulação da invenção pode ser proporcionada como um kit adaptado para formar uma solução inalável para nebulização. O kit pode compreender um corticosteróide, a SAE-CD, um veículo aquoso, e opcio- nalmente um ou mais outros componentes. O corticosteróide e a SAE-CD podem ser proporcionados juntos ou separadamente, na forma sólida, sus- pensa ou dissolvida. Após misturar a SAE-CD com o corticosteróide, na pre- sença de um veículo aquoso, os sólidos dissolver-se-ão para formar uma solução inalável, em vez de uma suspensão, para nebulização. Cada com- ponente pode ser proporcionado em um recipiente individual ou junto com um outro componente. Por exemplo, a SAE-CD pode ser proporcionada em uma solução aquosa, enquanto que a budesonida é proporcionada na forma sólida seca ou na forma suspensa úmida. Alternativamente, a SAE-CD é proporcionada na forma seca e a budesonida é proporcionada como uma suspensão aquosa, por exemplo, PULMICORT RESPULES®. O kit pode, em vez disso, compreender uma mistura de uma ciclodextrina derivada sólida e corticosteróide sólido e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmacêu- tico sólido, de modo tal que uma porção principal do agente ativo não forme complexo com a ciclodextrina derivada antes da reconstituição da mistura com um veículo aquoso. Alternativamente, a composição pode compreender uma mistura sólida compreendendo o complexo de inclusão de uma ciclo- dextrina derivada e um agente ativo, em que uma porção principal do agente ativo forma complexo com a ciclodextrina derivada antes da reconstituição da mistura sólida com um veículo aquoso. Dependendo da temperatura de armazenagem do kit, o veículo aquoso pode ser um líquido ou sólido conge- lado. Em uma modalidade, o kit exclui o veículo aquoso durante a armaze- nagem, porém o veículo aquoso é adicionado à SAE-CD e ao corticosteróide antes do uso para formar a solução de nebulização. O corticosteróide e a SAE-CD podem formar complexo e estar presentes na forma concentrada aquosa antes da adição do veículo aquoso, o qual é posteriormente adicio- nado para levar a solução para um volume e viscosidade apropriada e con- centração para nebulização. A formulação capaz de ser reconstituída pode ser preparada de acordo com quaisquer dos processos que seguem. Formu- lação líquida da invenção é primeiramente preparada, então um sólido é formado por liofilização (secagem por congelamento), secagem por atomiza- ção, secagem por congelamento com pulverização, precipitação de antissol- vente, diversos processos que utilizam fluidos supercríticos ou próximos aos supercríticos, ou outros métodos conhecidos para aqueles versados na téc- nica para preparar um sólido para a reconstituição. O exemplo 29 detalha um método para a preparação de uma composição ou formulação sólida Iio- filizada compreendendo corticosteróide e SAE-CD por liofilização de uma composição ou formulação líquida da invenção. O sólido Iiofilizado pode ser dissolvido em um veículo líquido aquoso antes da administração por meio de nebulização. O pó seco forneceria uma forma estável para armazenagem a longo prazo e também seria útil para rapidamente preparar composições de inalação em uma escala maior, ou como um aditivo para outra medicação de solução de inalação paa preparar produtos de combinação.
Enquanto a composição ou formulação líquida da invenção pode ser administrada ao pulmão, ela seria também adequada para administração nasal, oral, oftálmica, ótica ou tópica. A composição ou formulação líquida pode também ser administrada por meio de inalação utilizando um dispositi- vo tal como um spray de bomba, inalante de dose medida, ou inalante de dose medida pressurizada. Consequentemente, a invenção fornece um mé- todo de tratar uma doença ou distúrbio responsivo ao costicosteróide por administração do líquido a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Um veículo líquido (portador) incluído em uma formulação da invenção compreende um veículo líquido aquoso, tal como a água, o álcool aquoso, ou o solvente orgânico aquoso. O Exemplo 30 detalha a preparação de uma formulação líquida compreendendo 20% peso/volume de SAE-CD, corticosteróide, água e etanol (0-5%). O aumento da concentração do etanol no líquido resultou em um decréscimo na solubilidade saturada maxima do corticosteróide.
Embora não necessário, a formulação da presente invenção po- de incluir um conservante convencional, um antioxidante, um agente de tamponamento, um agente acidificante, um agente alcalinizante, um corante, um agente intensificador da solubilidade, um agente intensificador da forma- ção de complexos, um eletrólito, a glicose, um estabilizador, um modificador da tonicidade, agente de volume, um agente antiespumante, óleo, um agen- te emulsificante, um crioprotetor, um agente plasticizante, essências, ado- çantes, um modificador da tonicidade, um modificador da tensão superficial, um modificador da viscosidade, um modificador da densidade, um modifica- dor da volatilidade, outros excipientes conhecidos por aqueles versados na técnica para uso em formulações conservadas, ou uma combinação destes.
Conforme usado aqui, o termo "agente alcalinizante" é preten- dido significar um composto usado para proporcionar meio alcalino, tal como para a estabilidade do produto. Tais compostos incluem, como forma de e- xemplo e sem limitação, a solução de amônia, o carbonato de amônio, a die- tanolamina, a monoetanolamina, o hidróxido de potássio, o borato de sódio, o carbonato de sódio, o bicarbonato de sódio, o hidróxido de sódio, a trieta- nolamina, a dietanolamina, a base de amina orgânica, os aminoácidos alca- linos e a trolamina e outros conhecidos para aqueles versados na técnica.
Conforme usado aqui, o termo "agente acidificante" é pretendido significar um composto usado para proporcionar um meio acídico para a es- tabilidade do produto. Tais compostos incluem, como forma de exemplo e sem limitação, o ácido acético, os aminoácidos acéticos, o ácido cítrico, o ácido fumárico e outros ácidos alfa hidróxi, o ácido clorídrico, o ácido ascór- bico, o ácido fosfórico, o ácido sulfúrico, o ácido tartárico e o ácido nítrico e outros conhecidos para aqueles versados na técnica.
A inclusão de um conservante convencional na formulação de solução inalável é opcional, visto que a formulação é autoconservada pela SAE-CD1 dependendo da sua concentração em solução. Todavia, um con- servante convencional pode ser adicionalmente incluído na formulação, se desejado. Os conservantes podem ser usados para inibir o crescimento mi- crobiano nas composições. A quantidade de conservante é geralmente a- quela que seja necessária para impedir o crescimento microbiano na com- posição, por um período de armazenagem de pelo menos seis meses. Con- forme usado aqui, um conservante convencional é um composto usado para pelo menos reduzir a taxa na qual a biocarga aumenta, porém preferivelmen- te mantém a biocarga estacionária ou reduz a biocarga após a contaminação ter ocorrido. Tais compostos incluem, como forma de exemplo e sem limita- ção, o cloreto de benzalcônio, o cloreto de benzetônio, o ácido benzóico, o álcool benzílico, o cloreto de cetilpiridínio, o clorobutanol, o fenol, o álcool feniletílico, o nitrato fenilmercúrico, o acetato fenilmercúrico, o timerosal, o metacresol, o cloreto de miristilgama picolínio, o benzoato de potássio, o sorbato de potássio, o benzoato de sódio, o propionato de sódio, o ácido sórbico, o timol, e metil, etil, propil ou butil parabenos e outros conhecidos para aqueles versados na técnica.
Conforme usado aqui, o termo "antioxidante" é pretendido signi- ficar um agente que inibe a oxidação e, assim, é usado para impedir a dete- rioração das preparações pelo processo oxidativo. Tais compostos incluem, como forma de exemplo e sem limitação, a acetona, o metabissulfito de po- tássio, o sulfito de potássio, o ácido ascórbico, o palmitato de ascorbila, o ácido cítrico, o hidroxianisol butilado, o hidroxitolueno butilado, o ácido hipo- fosforoso, o monotioglicerol, o gaiato de propila, o ascorbato de sódio, o ci- trato de sódio, o sulfeto de sódio, o sulfito de sódio, o bissulfito de sódio, o formaldeído sulfoxilato de sódio, o ácido tioglicólico, o EDTA, o pentetato, e o metabissulfito de sódio, e outros conhecidos para aqueles versados na técnica. Conforme usado aqui, o termo "agente de tamponamento" é pre- tendido significar um composto usado para impedir a troca no pH com a dilu- ição ou a adição de ácido ou álcali. Os tampões são usados nas presentes composições para ajustar o pH a uma faixa de entre cerca de 2 e cerca de 8, cerca de 3 a cerca de 7, ou cerca de 4 a cerca de 5. Tais compostos inclu- em, como forma de exemplo e sem limitação, o ácido acético, o acetato de sódio, o ácido adípico, o ácido benzóico, o benzoato de sódio, o ácido bóri- co, o borato de sódio, o ácido cítrico, a glicina, o ácido maléico, o fosfato de sódio monobásico, o fosfato de sódio dibásico, o HEPES, o ácido láctico, o ácido tartárico, o metafosfato de potássio, o fosfato de potássio, o acetato de sódio monobásico, o bicarbonato de sódio, o tris, o tartarato de sódio e o citrato de sódio anidro e o diidrato e outros conhecidos para aqueles versa- dos na técnica. Os outros tampões incluem a mistura de ácido cítrico/fosfato, o acetato, o barbital, o borato, o Britton-Robinson, o cacodilato, o citrato, a colidina, o formato, o maleato, a Mcllvaine, o fosfato, o Prideaux-Ward, o succinato, o citrato-fosfato-borato (Teorell-Stanhagen), o acetato de veronal, o MES (ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico, o BIS-TRIS (bis(2-hidro- xietil)imino-tris(hidroximetil)metano), o ADA (ácido N-(2-acetamido)-2-imi- nodiacético), o ACES (ácido N-(carbamoilmetil)-2-aminoetanossulfonáico), o PIPES (ácido piperazina-N,N'-bis(2-etanossulfônico)), o MOPSO (ácido 3-(N- morfolino)-2-hidroxipropanossulfônico), o BIS-TRIS PROPANO (1,3-bis(tris (hidroximetil)metilamino)propano), o BES (ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2- aminoetanossulfônico), o MOPS (ácido 3-(N-morfolino)propanossulfônico), o TES (ácido N-tris(hidroximetil)metil-2-aminoetanossulfônico), o HEPES (áci- do N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(2-etanossulfônico)), o DIPSO (ácido 3- (N,N-bis(2-hidroxietil)amino)-2-hidroxipropanossulfônico), o MOBS (ácido 4- (N-morfolino)-butanossulfônico), o TAPSO (ácido 3-(N-tris(hidroximetil) meti- lamino)-2-hidroxipropanossulfônico), o TRIZMA® (tris(hidroximetilaminome- tano), o HEPPSO (ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(2-hidroxipropanos- sulfônico), o POPSO (ácido piperazina-N,N,-bis(2-hidroxipropanossulfônico)), a TEA (trietanolamina), o EPPS (ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(3- propanosulfônico)), a TRICINE (N-tris(hidroximetil)metilglicina), a GLY-GLY (glicilglicina), a BICINE (N,N-bis(2-hidroxietil)glicina), o HEPBS (ácido N-(2- hidroxietil)piperazina-N'-(4-butanossulfônico)), o TAPS (ácido N-tris(hidroxi- metil)metil-3-aminopropanossulfônico), o AMPD (2-amino-2-metil-1,3-propa- nodiol), e/ou quaisquer outros tampões conhecidos para aqueles versados na técnica.
Um agente de realce da formação de complexos pode ser adi- cionado a uma formulação da invenção. Quando um tal agente estiver pre- sente, a razão de ciclodextrina /agente ativo pode ser alterada. Um agente intensificador da formação de complexos é um composto, ou compostos, que intensificam(m) a formação de complexo do agente ativo com a ciclo- dextrina. Os agentes intensificadores da formação de complexos adequados incluem um ou mais polímeros solúveis em água farmacologicamente iner- tes, hidróxi ácidos, e outros compostos orgânicos tipicamente usados nas formulações líquidas para intensificar a formação de complexos de um agen- te particular com as ciclodextrinas.
Os polímeros hidrofílicos podem ser usados como agentes in- tensificadores da formação de complexos, intensificadores da solubilidade e/ou redutores da atividade da água, para aperfeiçoar o desempenho das formulações contendo uma ciclodextrina. Loftsson descreveu diversos polí- meros adequados para o uso combinado com uma ciclodextrina (não- derivada ou derivada) para intensificar o desempenho e/ou as propriedades da ciclodextrina. Os polímeros adequados são descritos em Pharmazie (2001), 56(9), 746-747; International Journal of Pharmaceutics (2001), 212(1), 29-40; Cyclodextrin: From Basic Research to Market, International Cyclodextrin Symposium, 10th, Ann Arbor, Ml, Estados Unidos, 21-24 de maio de 2000 (2000), 10-15 (Wacker Biochem Corp.: Adrian, Mich.); Publi- cação Internacional PCT Ns WO 9942111; Pharmazie, 53(11), 733-740 (1998); Pharm. Technol. Eur., 9(5), 26-34 (1997); J. Pharm. Sei. 85(10), 1017-1025 (1996); Pedido de Patente Europeu EP0579435; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 9th, Santiago de Comostela, Espanha, 31 de maio-3 de junho de 1998 (1999), 261-264 (Editor(es): La- bandeira, J. J. Torres; Vila-Jato, J. L. Kluwer Academic Publishers, Dordre- cht, Países Baixos); S.T.P. Pharma Sciences (1999), 9(3), 237-242; ACS Symposium Series (1999), 737(Polysaccharide Applications), 24-45; Phar- maceutical Research (1998), 15(11), 1696-1701; Drug Development and In- dustrial Pharmacy (1998), 24(4), 365-370; International Journal of Pharma- ceutics (1998), 163(1-2), 115-121; Book of Abstracts, 216th ACS National Meeting, Boston, 23-27 de agosto (1998), CELL-016, American Chemical Society; Journal of Controlled Release, (1997), 44/1 (95-99); Pharm.Res. (1997) 14(11), S203; Investigative Ophthalmology & Visual Science, (1996), 37(6), 1199-1203; Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials (1996), 23rd, 453-454; Drug Development and Industrial Pharmacy (1996), 22(5), 401-405; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 8th, Budapeste, 31 de março-2 de abril, (1996), 373-376. (Editor(es): Szejtli, J.; Szente1 L. Kluwer: Dordrecht, Países Baixos.); Pharmaceutical Sciences (1996), 2(6), 277-279; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1996) 4(SUPL.), S144; Third European Con- gress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh, Escócia, UK 15-17 de setem- bro de 1996; Pharmazie, (1996), 51(1), 39-42; Eur. J. Pharm. Sei. (1996), 4(Supl.), S143; Patentes dos Estados Unidos N2s 5.472.954 e N2 5.324.718; International Journal of Pharmaceutics (Paises Baixos), (29 de dez. de 1995) 126, 73-78; Abstracts of Papers of the American Chemical Society, (02 DE ABRIL DE 1995) 209(1), 33-CELL; European Journal of Pharmaceutical Sci- ences, (1994) 2, 297-301; Pharmaceutical Research (Nova York), (1994) 11 (10), S225; International Journal of Pharmaceutics (Paises Baixos), (11 de abril de 1994) 104, 181-184; e International Journal of Pharmaceutics (1994), 110(2), 169-77, cujas descrições inteiras são, pelo presente, incorporadas por referência.
Os outros polímeros adequados são excipientes bastante co- nhecidos, comumente usados no campo de formulações farmacêuticas e estão incluídos, por exemplo, em Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18r Edição, Alfonso R. Gennaro (editor), Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, págs. 291-294; Alfred Martin, James Swarbrick e Arthur Commarata, Physical Pharmacy. Physical Chemical Principies in Pharmaceutical Scien- ces, & edição (Lea & Febinger, Philadelphia1 PA, 1983, págs. 592-638); A.T. Florence e D. Altwood, (Physicochemical Principies of Pharmacy, Edição, MacMiIIan Press, Londres, 1988, págs. 281-334). As descrições inteiras das referências citadas aqui são, pelo presente, incorporadas por referências.
Ainda outros polímeros adequados incluem os polímeros naturais solúveis em água, os polímeros semissintéticos solúveis em água (tais como os deri- vados de celulose solúveis em água) e os polímeros sintéticos solúveis em água. Os polímeros naturais incluem os polissacarídeos, tais como a inulina, a pectina, os derivados de algina (por exemplo, o alginato de sódio) e o ágar, e os polipeptídeos, tais como a caseína e a gelatina. Os polímeros semissin- téticos incluem os derivados de celulose, tais como a metilcelulose, a hidro- xietilcelulose, a hidroxipropil celulose, os seus éteres mistos, tais como a hidroxipropil metilcelulose e os outros éteres mistos, tais como a hidroxietil etilcelulose e a hidroxipropil etilcelulose, o ftalato de hidroxipropil metilcelulo- se e a carboximetilcelulose e os seus sais, especialmente a carboximetilcelu- Iose sódica. Os polímeros sintéticos incluem os derivados de polioxietileno (polietileno glicóis) e os derivados de polivinila (poli(álcool vinílico), polivinil- pirrolidona e poli(sulfonato de estireno) e os diversos copolímeros de ácido acrílico (por exemplo, o carbômero). Os outros polímeros naturais, semissin- téticos e sintéticos não-especificados aqui, que atendem os critérios de solu- bilidade em água, aceitabilidade farmacêutica e inatividade farmacológica, são também considerados estar dentro do âmbito da presente invenção.
Um agente emulsificante é pretendido significar um composto que auxilia a formação de uma emulsão. Um emulsificante pode ser usado para umedecer o corticosteróide e torná-lo mais receptivo à dissolução. Os emulsificantes para uso aqui incluem, porém não estão limitados aos, éste- res graxos de polioxietileno sorbitano ou polissorbatos, incluindo, porém não limitados ao, monooleato de polietileno sorbitano (Polissorbato 80), polissor- bato 20 (monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano), polissorbato 65 (tries- tearato de polioxietileno (20) sorbitano), monooleato de polioxietileno (20) sorbitano, monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitano, monoestearato de polioxietileno (20) sorbitano; lecitinas; ácido algínico; alginato de sódio; algi- nato de potássio; alginato de amônio; alginato de cálcio; alginato de propa- no-1,2-diol; ágar; carragenina; goma de alfarroba; goma guar; tragacanto; acácia; goma xantana; goma caraia; pectina; pectina amidada; fosfatídeos de amônio; celulose microcristalina; metilcelulose; hidroxipropilcelulose; hi- droxipropilmetilcelulose; etilmetilcelulose; carboximetilcelulose; sais de sódio, potássio e cálcio de ácidos graxos; mono- e diglicerídeos de ácidos graxos; ésteres de ácido acético de mono- e diglicerídeos de ácidos graxos; ésteres de ácido láctico de mono- e diglicerídeos de ácidos graxos; ésteres de ácido cítrico de mono- e diglicerídeos de ácidos graxos; ésteres de ácido tartárico de mono- e diglicerídeos de ácidos graxos; ésteres de ácido mono- e diace- tiltartárico de mono- e diglicerídeos de ácidos graxos; ésteres de ácidos acé- tico e tartárico mistos de mono- e diglicerídeos de ácidos graxos; ésteres de sacarose de ácidos graxos; sacaroglicerídeos; ésteres de poliglicerol de áci- dos graxos; ésteres de poliglicerol de ácidos graxos policondensados de ó- leo de mamona; ésteres de propano-1,2-diol de ácidos graxos; estearoil-2- lactilato de sódio; estearoil-2-lactilato de cálcio; tartarato de estearoíla; mo- noestearato de sorbitano; triestearato de sorbitano; monolaurato de sorbita- no; monooleato de sorbitano; monopalmitato de sorbitano; extrato de quilaia; ésteres de poliglicerol de ácidos graxos dimerizados de óleo de soja; óleo de soja oxidativamente polimerizado; e extrato de pectina.
Conforme usado aqui, o termo "estabilizador" é pretendido signi- ficar um composto usado para estabilizar o agente terapêutico contra o pro- cesso físico, químico, ou bioquímico que reduziria a atividade terapêutica do agente. Os estabilizadores adequados incluem, como forma de exemplo e sem limitação, a albumina, o ácido siálico, a creatinina, a glicina e outros aminoácidos, a niacinamida, o acetiltriptofonato de sódio, o óxido de zinco, a sacarose, a glicose, a lactose, o sorbitol, o manitol, o glicerol, os polietileno glicóis, o caprilato de sódio e a sacarina sódica e outros conhecidos para aqueles versados na técnica.
Como usado aqui, o termo "modificador da tonicidade" é preten- dido significar um composto ou compostos que podem ser usados para ajus- tar a tonicidade da formulação líquida. Os modificadores da tonicidade ade- quados incluem a glicerina, a lactose, o manitol, a dextrose, o cloreto de só- dio, o sulfato de sódio, o sorbitol, a trealose e outros conhecidos para aque- les versados na técnica. Os outros modificadores da tonicidade incluem os agentes que ajustam a tonicidade tanto inorgânicos quanto orgânicos. Os modificadores da tonicidade incluem, porém não estão limitados ao, carbo- nato de amônio, cloreto de amônio, Iactato de amônio, nitrato de amônio, fosfato de amônio, sulfato de amônio, ácido ascórbico, bismuto tartarato de sódio, ácido bórico, cloreto de cálcio, edetato de cálcio dissódico, gliconato de cálcio, Iactato de cálcio, ácido cítrico, dextrose, dietanolamina, sulfóxido de dimetila, edetato dissódico, edetato trissódico monoidrato, fluoresceína sódica, frutose, galactose, glicerina, ácido láctico, lactose, cloreto de magné- sio, sulfato de magnésio, manitol, polietileno glicol, acetato de potássio, clo- rato de potássio, cloreto de potássio, iodeto de potássio, nitrato de potássio, fosfato de potássio, sulfato de potássio, propileno glicol, nitrato de prata, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, bifosfato de sódio, bissulfito de só- dio, borato de sódio, brometo de sódio, cacodilato de sódio, carbonato de sódio, cloreto de sódio, citrato de sódio, iodeto de sódio, Iactato de'sódio, metabissulfito de sódio, nitrato de sódio, nitrito de sódio, fosfato de sódio, propionato de sódio, succinato de sódio, sulfato de sódio, sulfito de sódio, tartarato de sódio, tiossulfato de sódio, sorbitol, sacarose, ácido tartárico, trietanolamina, uréia, uretana, uridina e sulfato de zinco. Em uma modalida- de, a tonicidade da formulação líquida assemelha-se à tonicidade dos teci- dos no trato respiratório.
Um agente osmótico pode ser usado nas composições para aumentar o conforto global para o paciente com a distribuição da composi- ção de corticosteróide. Os agentes osmóticos podem ser adicionados para ajustar a tonicidade das soluções contendo SAE-CD. A osmolalidade está relacionada à concentração de SAE-CD na água. Nas concentrações de SBE7-p-CD abaixo de cerca de 11-13% p/v, as soluções são hipotônicas ou hipo-osmóticas em relação ao sangue e nas concentrações de SBE7-P-CD acima de cerca de 11-13% p/v, as soluções contendo SBE7-P-CD são hiper- tônicas ou hiperosmóticas em relação ao sangue. Quando as células san- guíneas vermelhas forem expostas a soluções que sejam hipo- ou hipertôni- cas, elas podem encolher ou intumescer no tamanho, o que pode resultar na hemólise. Conforme observado acima e na figura 1, a SBE-CD é menos pro- pensa a induzir a hemólise do que as outras ciclodextrinas derivadas. Os agentes osmóticos adequados incluem quaisquer espécies solúveis em á- gua, de baixo peso molecular, farmaceuticamente aprovadas para a distribu- ição pulmonar e nasal, tais como o cloreto de sódio, a lactose e a glicose. A formulação da invenção também pode incluir sal(is) biológico(s), cloreto de sódio, ou outro(s) eletrólito(s).
Conforme usado aqui, o termo "agente antiespumante" é pre- tendido significar um composto ou compostos que impeçam ou reduzam a quantidade de espuma que se forma sobre a superfície da formulação líqui- da. Os agentes antiespumantes adequados incluem a dimeticona, a simeti- cona, o octoxinol, o etanol e outros conhecidos para aqueles versados na técnica.
Conforme usado aqui, o termo "agente de volume" é pretendido significar um composto usado para adicionar volume ao produto liofilizado e/ou para auxiliar no controle das propriedades da formulação durante a liofi- lização. Tais compostos incluem, como forma de exemplo e sem limitação, a dextrana, a trealose, a sacarose, a polivinilpirrolidona, a lactose, o inositol, o sorbitol, o sulfóxido de dimetila, o glicerol, a albumina, o Iactobionato de cál- cio, e outros conhecidos para aqueles versados na técnica.
Conforme usado aqui, o termo "crioprotetor" é pretendido signifi- car um composto usado para proteger um agente terapêutico ativo da de- gradação física ou química durante a liofilização. Tais compostos incluem, como forma de exemplo e sem limitação, o sulfóxido de dimetila, o glicerol, a trealose, o propileno glicol, o polietileno glicol, e outros conhecidos para a - queles versados na técnica.
Um agente intensificador da solubilidade pode ser adicionado à formulação da invenção. Um agente intensificador da solubilidade é um composto, ou compostos, que intensifica(m) a solubilidade do agente ativo quando em um veículo líquido aquoso. Quando outro agente intensificador da solubilidade estiver presente, a razão de ciclodextrina/agente ativo pode ser alterada. Os agentes intensificadores da solubilidade adequados incluem uma ou mais ciclodextrinas, derivados de ciclodextrina, SAE-CD1 solventes orgânicos, detergentes, sabões, tensoativo e outros compostos orgânicos tipicamente usados nas formulações parenterais para intensificar a solubili- dade de um agente particular. Intensificadores de solubilidade exemplares são descritos na Patente dos Estados Unidos N- 6.451.339; entretanto, ou- tros tensoativos utilizados na indústria farmacêutica podem ser utilizados na formulação da invenção. Algumas ciclodextrina adequadas incluem ciclodex- trinas não-derivadas e derivados de ciclodextrina, tais como SAE-CD, deri- vados de SAE-CD, ciclodextrina de éter de hidroxialquila e derivados, ciclo- dextrina de éter alquílico e derivados, ciclodextrina sulfastada e derivados, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-ΗΡ-β-CD, metil-p-ciclodextrina, derivados de tioéter de carboxialquila, ciclodextrina de sucinila e derivados, e outras ciclo- dextrinas adequadas para uso farmacêutico. As ciclodextrinas de SAE-CD são particularmente vantajosas.
Os solventes orgânicos adequados que podem ser usados na formulação incluem, por exemplo, o etanol, a glicerina, os polietileno glicóis, o propileno glicol, os poloxômeros, e outros conhecidos para aqueles versa- dos na técnica.
Deve ser entendido que os compostos usados na técnica de formulações farmacêuticas geralmente exercem uma variedade de funções ou propósitos. Assim, se um composto especificado aqui for mencionado somente uma vez ou for usado para definir mais do que um termo aqui inclu- ido, o seu propósito ou a sua função não deve ser interpretada como estan- do limitado somente àquele(s) propósito(s) ou função(ões) especificadas.
Um agente ativo contido dentro da presente formulação pode estar presente como o seu sal farmaceuticamente aceitável. Conforme usa- do aqui, "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos derivados dos com- postos descritos onde o agente ativo é modificado reagindo-o com um ácido ou uma base, conforme necessário, para formar um par ionicamente ligado. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não- tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto de ori- gem formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não- tóxicos. Os sais não-tóxicos adequados incluem aqueles derivados de áci- dos inorgânicos, tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfônico, sulfâ- mico, fosfórico, nítrico e outros conhecidos para aqueles versados na técni- ca. Os sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como os aminoáci- dos, acético, propiônico, sucínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartári- co, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmi- co, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenossul- fônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico, e outros co- nhecidos para aqueles versados na técnica. Os sais farmaceuticamente a- ceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do agente ativo de origem, o qual contém uma porção básica ou acídica, por métodos químicos convencionais. As listas de outros sais adequados são encontra- das no Remington s Pharmaceutical Sciences, 17â. ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, cuja descrição relevante é, pelo presente, in- corporada por referência.
A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico correto, adequa- dos para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais, sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou com- plicação, comensuráveis com uma razão de benefício/risco razoável.
Conforme usado aqui, o termo "paciente" é usado para significar os animais de sangue quente, tais como os mamíferos, por exemplo, os ga- tos, os cães, os camundongos, os porquinhos-da-índia, os cavalos, as va- cas, as ovelhas e os seres humanos.
Uma formulação da invenção compreenderá um agente ativo presente em uma quantidade efetiva. Pelo termo "quantidade efetiva" pre- tende-se a quantidade ou o montante de agente ativo que seja suficiente para fazer surgir a resposta requerida ou desejada, ou em outras palavras, a quantidade que seja suficiente para fazer surgir uma resposta biológica a- preciável quando administrada a um paciente.
Em vista da descrição acima e dos exemplos abaixo, alguém versado na técnica será capaz de praticar a invenção como reivindicada, sem a experimentação indevida. O precedente será mais bem entendido com referência aos exemplos que seguem, que detalham certos procedi- mentos para a preparação das formulações de acordo com a presente in- venção. Todas as referências feitas a estes exemplos são para os propósitos de ilustração. Os exemplos que seguem não devem ser considerados exaus- tivos, porém meramente ilustrativos de somente algumas das muitas modali- dades contempladas pela presente invenção.
EXEMPLO 1
As formulações ilustrativas de acordo com a invenção foram preparadas de acordo com os seguintes procedimentos gerais.
Método A
A ciclodextrina é dissolvida em água (ou tampão) para formar uma solução contendo uma concentração conhecida de ciclodextrina. Esta solução é misturada com um agente ativo na forma de sólido, suspensão, gel, líquido, pasta, pó ou outra forma, ao mesmo tempo em que se mistura, opcionalmente enquanto se aquece, para formar uma solução inalável.
Método B
Uma quantidade conhecida de ciclodextrina substancialmente seca é misturada com uma quantidade conhecida de agente ativo substanci- almente seco. Um líquido é adicionado à mistura para formar uma suspen- são, gel, solução, xarope ou pasta, ao mesmo tempo em que se mistura, opcionalmente enquanto se aquece, e opcionalmente na presença de um ou mais outros excipientes, para formar uma solução inalável.
Método C
Uma quantidade conhecida de ciclodextrina substancialmente seca é adicionada a uma suspensão, gel, solução, xarope ou pasta compre- endendo uma quantidade conhecida de agente ativo, enquanto se mistura, opcionalmente ao mesmo tempo em que se aquece, e opcionalmente na presença de um ou mais outros excipientes, para formar uma solução inalá- vel.
Os métodos deste exemplo podem ser modificados pela inclu- são de um agente umectante na composição, para facilitar a dissolução e a formação de complexo por inclusão subsequente do corticosteróide. Um ten- soativo, sabão, detergente ou agente emulsificante pode ser usado como um agente umectante.
Método D
A uma solução compreendendo uma concentração ou quantida- de conhecidas de SAE-CD, veículo líquido aquoso, e opcionalmente um ou mais outros excipientes, é adicionado um excesso molar do carticosteróide com base na proporção molar de SASE-CD para corticosteróide no ponto de solubilidade saturada do corticosteróide, na presença da SAE-CD, como de- terminado aqui. Por exemplo, o corticosteróide seria adicionado em um ex- cesso molar de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% ou maior. Os componentes são misturados até o equilíbrio, o ponto em que existe apenas uma mudança menor na concentração de budesonida durante um período de tempo de uma hora. Em seguida, o excesso de corticosteróide é removido deixando para trás a solução-alvo da invenção.
A budesonida é adicionada à solução contendo SASE-CD como um sólido ou suspensão em um veículo líquido aquoso, que pode ser água, tampão, álcool aquoso, solvente orgânico aquoso ou combinação destes. O álcool e solvente orgânico de um grau farmaceuticamente aceitável, tal como etanol, propileno glicol, e outros como aqui descrito.
Método E
A SAE-CD e corticosteróide são triturados para formar uma mis- tura. Em seguida, um veículo líquido aquoso é adicionado à mistura da solu- ção-alvo da invenção
A trituração pode ser conduzida seca ou na presença de umida- de, água, tampão, álcool, tensoativo, solvente orgânico, glicerina, poli(etileno glicol), poloxâmero, ou uma combinação destes.
Método F
Qualquer dos métodos inclusos são conduzidos na presença de calor, por exemplo, em uma temperatura de pelo menos 40°C.
Método G
Qualquer dos métodos inclusos são conduzidos com resfriamen- to, por exemplo, em uma temperatura de menos do que 20°C ou menos do que 100C ou menos do que 5°C.
Método H
Qualquer dos métodos inclusos são conduzidos na presença de mistura de alto cisalhamento tal como com um sonicador, seringa(s) de gau- ge estreito, misturador/homogeneizador (POLYTRON de KINEMATICA, Eu- ropa; FLUKO, Shanghai, China; ULTIMAGRAL de GEA Niro, Inc., Columbia, MD), misturadorde rotor-estator, ou misturador de dente de serra. Método I
Qualquer dos métodos inclusos é conduzido sob pressão redu- zida.
EXEMPLO 2
O MMD das soluções nebulizadas contendo SBE7-P-CD e bu- desonida foi determinado como se segue.
Soluções de placebo de três ciclodextrinas diferentes foram pre- paradas em diferentes concentrações. Dois ml das soluções foram adiciona- dos ao vaso de um nebulizador Pari LC Plus suprido com um ar de um com- pressor Pari Proneb Ultra. O tamanho da partícula das gotículas emitidas foi determinado usando um instrumento de varredura de luz a laser Malvern Mastersizer S.
EXEMPLO 3
A estabilidade das formulações líquidas contendo SAE-CD foi determinada por cromatografia HPLC de alíquotas retiradas periodicamente do líquido em armazenagem.
As soluções de tampão de citrato-fosfato (Mcllvaines), em um pH de 4, 5, 6, 7, ou 8, foram preparadas misturando-se diversas porções de ácido cítrico a 0,01 M com Na2HPO4 a 0,02 M. Estas soluções de estoque continham 5% p/p de Captisol. Aproximadamente 250 μ-g /mL de budesonida foram dissolvidos em cada solução de tampão. As alíquotas das soluções foram armazenadas a 40°C, 50°C e 60°C. As amostras de controle foram armazenadas a 5°C, porém não são descritas aqui. A análise das amostras por HPLC foi efetuada inicialmente e após 1, 2, e 3 meses de armazenagem.
As condições de HPLC incluídas :
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EXEMPLO 4
A viscosidade das soluções aquosas contendo SAE-CD foi me- dida usando um viscosímetro de cone e placa.
Um Reômetro Brookfield Programável DV-III+, cone CPE-40 e placa CPE 40Y (Brookfield Engineering Laboratories, Middleboro, MA), foi usado para fazer as medições em amostras de 0,5 ml a 1, 2, 3, 5 e 10 rpm. As amostras eram cisalhadas por aproximadamente 5 revoluções, antes de cada medição. Isto permitiu a caracterização reológica acurada das amos- tras. A temperatura de todas as amostras foi equilibrada para 25+/-1 graus centígrados usando um cone de viscosímetro de parede dupla suprido com água a partir de um banho de água circulante termo-estático eletronicamente controlado (Modelo, 8001, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA). O viscosímetro foi calibrado usando 5 e 50 centipoise utilizando padrões de calibração de óleo de silício. As medições da viscosidade foram feitas em 5 ou mais velo- cidades de rotação para buscar comportamento de adelgaçamento por cisa- Ihamento (viscosidades que diminuem à medida que a taxa de cisalhamento aumenta). As velocidades de rotação mais elevadas resultaram em taxas de cisalhamento aumentadas.
EXEMPLO 5
A taxa de saída do nebulizador como uma função da concentra- ção de SAE-CD foi medida de acordo com o seguinte procedimento geral.
A Saída do Nebulizador foi testada usando o Nebulizador Pari LC Plus com um Compressor a Ar Pari ProNeb Ultra (Volume Mínimo do Nebulizador = 2 ml, Volume Máximo do Nebulizador = 8 ml) para as solu- ções contendo 43%, 21,5%, 10,75% e 5,15% p/p de SBE7-β-CD. A porcen- tagem de amostra emitida foi estimada de modo gravimétrico. O vaso do nebulizador foi pesado antes e depois da nebulização estar completa. O Tempo de Nebulização foi definido como a duração de tempo quando a cor- rida do nebulizador foi iniciada até o tempo da primeira crepitação. A Taxa de Saída do Nebulizador foi calculada dividindo-se a % de Emitida com o Tempo de Nebulização.
EXEMPLO 6
Preparação de uma solução inalável contendo budesonida.
É preparada uma solução de tampão contendo Tampão de Ci- trato a 3 mM e NaCl a 82 mM em pH 4,45. -12,5 gramas de CAPTISOL fo- ram colocados em um frasco volumétrico de 250 ml. -62,5 mg de budesoni- da foram colocados no mesmo frasco. O frasco foi completado até o volume com a solução de tampão de citrato a 3 mM/NaCl a 82 mM. O frasco foi bem misturado sobre um aparelho para remoinhar por 10 minutos e sonicado por 10 minutos. O frasco foi agitado durante o final de semana com agitador magnético. A agitação foi interrompida após -62 horas e o frasco foi nova- mente remoinhado e novamente sonicado por 10 minutos cada. A solução foi filtrada através de uma unidade de filtro de seringa Durapore Millex-GV Millipore de 0,22 μιτι. As primeiras poucas gotas foram descartadas antes do repouso da solução do filtro em uma jarra de vidro âmbar com uma tampa de rosca revestida com Teflon. A concentração da amostra era -237 μg/ml.
EXEMPLO 7
Preparação de uma solução inalável contendo budesonida.
Aproximadamente 5 gramas de CAPTISOL foram colocados em um frasco volumétrico de 100 mL. -26,3 mg de budesonida foram colocados no mesmo frasco. O frasco foi completado até o volume com a solução de tampão de citrato a 3 mM/NaCl a 82 mM. A mistura foi bem misturada sobre um aparelho para remoinhar por 10 minutos e sonicada por 10 minutos. A mistura foi agitada durante a noite com um agitador magnético. A agitação foi interrompida após -16 horas e o frasco foi novamente remoinhado e no- vamente sonicado por 10 minutos cada. A solução foi filtrada através de uma unidade de filtro de seringa Durapore MiIIex-GV Millipore de 0,22 μη. As primeiras 5 gotas foram descartadas antes do repouso da solução do filtro em uma jarra de vidro âmbar com uma tampa de rosca revestida com Teflon. A amostra foi analisada ser 233 μg de budesonida/ml.
EXEMPLO 8
Preparação de uma solução inalável contendo budesonida. O procedimento do Exemplo 7 foi seguido, exceto que 12,5 g de CAPTISOL, 62,5 mg de budesonida e cerca de 250 ml de tampão foram u- sados. EDTA dissódico suficiente foi adicionado para preparar uma solução tendo uma concentração de EDTA de cerca de 0,01 ou 0,05 % p/v de EDTA.
EXEMPLO 9
Preparação de uma solução contendo SAE-CD e budesonida como preparada a partir de uma suspensão de PULMICORT RESPULES.
Método A
Cerca de 50 mg (corrigidos para o teor de água) de CAPTISOL foram adicionados, por mL da Respule, aos conteúdos de um ou mais reci- pientes das Pulmicort Respules (nominalmente 2 mL da suspensão) e mistu- rados ou agitados bem por diversos minutos. Após repouso de cerca de 30 minutos até diversas horas, a solução foi usada como está para a caracteri- zação in vitro. Além da budesonida e da água, a PULMICORT RESPULE (suspensão) também contém o que segue em ingredientes ativos por cada rótulo: ácido cítrico, citrato de sódio, cloreto de sódio, EDTA dissódico e po- lissorbato 80.
Método B
Pesar quantidades de aproximadamente 200 mg de CAPTISOL (corrigidos para o teor de água) para frascos âmbar de 3,544 gramas (2 dracmas). Despejar os conteúdos dos dois recipientes de Pulmicort Respu- les (0,5 mg/2 mL Lote n2 308016 Feb05) para cada frasco pequeno contendo a quantidade pesada de CAPTISOL, suavemente comprimindo o recipiente plástico deformável até a última gota possível. As Respules foram previa- mente remoinhadas para suspender novamente as partículas de budesoni- da. Os frasconetes foram tampados com tampas de roscas, misturados vigo- rosamente por remoinho e então embrulhados em folhas. O material pode ser mantido refrigerado até o uso.
A composição líquida inalável preparada de acordo com quais- quer destes métodos pode ser usada em qualquer nebulizador conhecido. Pela conversão da suspensão em um líquido, é observado um aperfeiçoa- mento na distribuição de budesonida (um corticosteróide).
Exemplo 10
Outras soluções de acordo com a invenção podem ser prepara- das conforme detalhado abaixo.
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• Diluir o Concentrado A, em uma razão de 1 para 4, com tampão de citrato salinado pH 4,5 (4 mM contendo cloreto de sódio a 109 mM) contendo 5% p/v de CAPTISOL em uma base anidra. Filtrar o concentrado diluído através de uma unidade de filtro de seringa Millipore Durapore Millex- GV de 0,22 μm. Testar a solução filtrada por HPLC, então adicionar budesonida suplementar, conforme necessitada, para dar uma concentração final de solução de cerca de 250 n£/ml_ (± < 5%).
• Diluir o Concentrado B1 em uma razão de 1 para 4, com tampão de citrato salinado pH 4,5 (4 mM contendo cloreto de sódio a 109 mM) contendo 5% p/v de CAPTISOL em uma base anidra. Filtrar o concentrado diluído através de uma unidade de filtro de seringa Millipore Durapore Millex- GV de 0,22 μιη. Testar a solução filtrada por HPLC, então diluir adicionalmente com tampão de citrato salinado pH 4,5 (3 mM contendo cloreto de sódio a 82 mM), contendo 5% p/v de CAPTISOL conforme requerido, para dar uma concentração final de solução de cerca de 250 pg/mL (± < 5%). Esta técnica tira proveito da budesonida sólida em excesso, usada para saturar a solução.
EXEMPLO 11
A clareza das soluções foi determinada por inspeção visual ou instrumentalmente. Uma solução clara é pelo menos clara por inspeção vi- sual com o olho sem auxílio.
EXEMPLO 12
O método que segue foi usado para determinar o desempenho das composições de nebulização emitidas a partir de um nebulizador de a- cordo com as FIGS. 10a-10b.
Dois ml da solução de CD ou da suspensão de Pulmicort de tes- te foram pipetados, de modo acurado, por pipetas volumétricas para um va- so do nebulizador limpo, antes de iniciar cada experimento. O nebulizador de teste foi montado e carregado com a solução ou a suspensão de inalação de teste de acordo com as instruções do fabricante. O final do bocal foi coloca- do em uma altura de aproximadamente 18 cm a partir da plataforma do MALVERN MASTERSIZER até o ponto do meio da ponta do bocal do nebu- lizador. Uma fonte de vácuo foi posicionada oposta ao bocal aproximada- mente 6 cm distante para expulsar o aerossol após a classificação. A distân- cia entre o bocal e o detector era aproximadamente 8 cm. O centro do bocal foi nivelado com o feixe de laser (ou ajustado conforme apropriado, depen- dendo do projeto individual de cada nebulizador). O laser atravessou o cen- tro da névoa emitida quando o nebulizador esta correndo. As medições fo- ram iniciadas manualmente 15 segundos na nebulização. A coleta de dados começou quando o obscurecimento do feixe atingiu 10% e tirou-se a média durante 15.000 varreduras (30 segundos). O dado de intensidade de luz di- fundida sobre os anéis do detector foi modelado usando o modelo "Stan- dard-Wet". Os canais 1 e 2 foram extinguidos devido à baixa umidade relati- va durante a medição para impedir a condução do feixe. Foi determinado o diâmetro do volume das gotículas definindo 10, 50 (média do volume) e 90% do menor volume cumulativo. (Dv10 é o tamanho abaixo do qual existem 10% do volume do material, Dv50 é o tamanho abaixo do qual existem 50% do volume de material e Dv90 é o tamanho abaixo do qual existem 90% do volume de material).
EXEMPLO 13
As soluções de budesonida, com e sem SBE7-P-CD, foram pre- paradas em dois pHs diferentes (4 e 6) e armazenadas em 2 temperaturas diferentes (60 9C e 80 QC). Os tampões de citrato (50 mM) em cada valor de pH foram preparados misturando-se porções diferentes de soluções de ácido cítrico a 50 mM e citrato de sódio a 50 mM (tribásicas, diidratos). Para atingir uma concentração de budesonida nos tampões sem SBE7-P-CD, suficiente para a medição acurada, a budesonida foi dissolvida primeiramente em 100% de álcool etílico. Uma alíquota da solução de etanol/budesonida foi então adicionada, gota a gota, com agitação, a cada solução de tampão. A concentração teórica de budesonida era 100 pg/mL com um teor etanólico final de 5% em cada tampão. Todas as preparações das soluções e os pro- cedimentos envolvendo a budesonida foram feitos em um espaço escurecido sob luz vermelha. Após agitar as soluções por 24 horas, ambas as soluções de tampão foram filtradas através de filtros de seringas Millipore MiIIex-GV de 0,22 μm, para remover qualquer sólido que tivesse precipitado (nenhuma quantidade significativa observada) das soluções. A concentração final de budesonida era cerca de 50 μg/mL Ambas as soluções de pH 4 e 6 foram divididas em duas, e a SBE7-P-CD sólida foi adicionada a uma das porções para criar soluções com e sem 1% p/v de SBE7-P-CD em cada pH. Cada solução foi dividida em alíquotas para frascos pequenos âmbares individu- ais. Eles foram então colocados em fornos a 60°C e 80°C. Os frascos pe- quenos das amostras foram removidos dos fornos e analisados por HPLC em 0, 96, 164, e 288 horas. As condições do ensaio por HPLC foram resu- midas abaixo.
Condições Cromatoqráficas
(Adaptadas de Hou, S., Hindle, M., e Byron, P. R. A. Stabilitv-Indicating H- PLC Assav Method for Budesonida. Journal of Pharmaceutical and Biomedi- cal Analysis, 2001; 24: 371 -380.)
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EXEMPLO 14
Preparação e uso de uma solução de combinação contendo SAE-CD, budesonida, e sulfato de albuterol.
Uma solução de budesonida é preparada conforme o EXEMPLO 9 (misturando a SAE-CD com a suspensão de PULMICORT RESPULES) e adicionada a 3 ml de uma solução contendo 2,5 mg de albuterol (O nome recomendado pela World Health Organization para a base de albuterol é salbutamol), fornecida como sulfato de albuterol. A solução de albuterol está comercialmente disponível pré-diluída e vendida sob o nome Solução de Inalação PROVENTIL®, 0,083%, ou é preparada a partir de um concentrado comercialmente disponível a 0,5% (vendido sob os nomes: Solução de PROVENTIL® para inalação e Solução de Inalação VENTOLIN®).
Para fornecer a dose requerida para crianças de 2 a 12 anos de idade, a dosagem inicial deve ser baseada no peso do corpo (0,1 a 0,15 mg/kg por dose), com a dosagem subsequente titulada para atingir a respos- ta clínica desejada. A dosagem não deve exceder 2,5 mg três a quatro vezes ao dia, por nebulização. O volume apropriado da solução de inalação a 0,5% deve ser diluído em solução salina normal estéril até um volume total de 3 mL, antes da administração via nebulização. Para fornecer 2,5 mg, 0,5 mL do concentrado é diluído até 3 mL com solução salina normal estéril. As so- luções aquosas de albuterol também contêm o cloreto de benzalcônio; e o ácido sulfúrico é usado para ajustar o pH para entre 3 e 5. Alternativamente, pode ser preparada uma solução aquosa de uma concentração apropriada de albuterol a partir do sulfato de albuterol, USP, com ou sem o cloreto de benzalcônio conservante adicionado, e o ajuste do pH usando o ácido sulfú- rico também pode ser desnecessário quando combinando com a solução de corticosteróide. Além disso, o volume contendo a dose apropriada de corti- costeróide pode ser diminuído quatro vezes, como descrito no exemplo que segue, permitindo que o volume total seja menor e o tempo de administração diminua deste modo.
EXEMPLO 15
Preparação e uso de uma solução de combinação contendo SAE-CD, budesonida, e sulfato de albuterol ou Ievalbuterol HCI (Xopenex).
Um tampão de citrato (3 mM pH 4,5) foi preparado como se se- gue. Aproximadamente 62,5 mg de ácido cítrico foram dissolvidos na, e le- vados até o volume com a, água em um frasco volumétrico de 100 ml. Apro- ximadamente 87,7 mg de citrato de sódio foram dissolvidos na, e levados até o volume com a, água em um outro frasco volumétrico de 100 mL. Em um béquer, a solução de citrato de sódio foi adicionada à solução de ácido cítri- co, até que o pH fosse aproximadamente 4,5.
Aproximadamente 10,4 mg de budesonida e 1247,4 mg de Cap- tisol foram moídos juntos com um gral e um pilão e transferidos para um frasco de 10 mL. A solução de tampão foi adicionada, e a mistura foi remoi- nhada, sonicada e 1,4 mg adicional de budesonida adicionado. Após agitar durante a noite, a solução foi filtrada através de uma unidade de filtro de se- ringa Durapore MiIIex-GV Millipore de 0,22 μιη. A concentração de budeso- nida resultante era ~1 mg/ml. Aproximadamente 0,5 ml da solução de bude- sonida foi adicionado a uma dose unitária de Proventil (2,5 mg/3 mL) ou Xo- penex (1,25 mg/3 mL), desse modo formando a forma de dosagem líquida clara em combinação da invenção. A mistura resultante permaneceu essen- cialmente clara por um período de pelo menos 17 dias nas condições do es- paço ambiente, protegida da luz.
EXEMPLO 16
Preparação e uso de uma solução de combinação contendo SAE-CD, budesonida, e formoterol (FORADIL® (pó de inalação de fumarato de formoterol)).
Os conteúdos de uma cápsula contendo 12 mcg de fumarato de formoterol combinados com 25 mg de Iactose foram despejados em um fras- co pequeno, ao qual foram adicionados 3 mL de tampão de citrato a 3 mM (pH 4,5), preparado conforme descrito no exemplo anterior. Os conteúdos do frasco pequeno foram remoinhados para dissolver os sólidos presentes. O concentrado de budesonida foi preparado como descrito no exemplo anteri- or, para proporcionar uma concentração de -1 mg/mL. Aproximadamente 1 ml da solução de budesonida foi adicionado à solução tamponada de fuma- rato de formoterol. A solução resultante permaneceu essencialmente clara por um período de pelo menos um mês nas condições ambientes, protegida da luz.
EXEMPLO 17
A avaliação clínica de uma forma de dosagem de acordo com a invenção foi conduzida efetuando as análises de cintilografia gama em paci- entes, antes e depois da administração da forma de dosagem, por nebuliza- ção.
Foi conduzido um estudo de cintilografia gama de cruzamento de quatro modos, de centro único, para comparar a distribuição pulmonar da budesonida via as formulações de budesonida Pulmicort Respules®, e Capti- sol-Enabled®, usando um nebulizador de jato de ar Pari LC. O propósito do estudo foi determinar, por cintilografia gama, a deposição intrapulmonar da budesonida radiorrotulada após a nebulização de uma suspensão de bude- sonida (Pulmicort Respules®, Astra Zeneca, formulação de referência) e uma solução de budesonida CaptisoP-EnabIed (formulação de teste) em voluntá- rios machos saudáveis. A dosagem foi conduzida usando um nebulizador de jato de ar Pari LC Plus. O uso de cintilografia gama em conjunção com o fármaco e/ou o veículo de estudo radiorrotulado é a técnica-padrão para a avaliação quantitativa de deposição pulmonar e depuração dos fármacos e/ou do veículo inalados.
As formas de dosagem de estudo consistiam em: 1) 1 mg de Budesonida como 2mLx 0,5 mg/mL de Pulmicort Respules®; ou 2) 1 mg de Budesonida como 2 mL χ 0,5 mg/mL de Pulmicort Respules ao qual tinham sido adicionados 7,5% p/v de Captisol®.
Cada paciente recebeu cada uma das quatro administrações de estudo da Budesonida radiorrotulada em um modo não-aleatorizado. Foi uti- lizado um projeto não-aleatorizado para este estudo, visto que a formulação de referência (Pulmicort Respule®) deve ser administrada primeiramente a todos os pacientes, para determinar o tempo até a crepitação (TTS). O TTS diferiu entre os pacientes. Para as administrações subsequentes, a dose administrada foi controlada pela duração da administração, expressa como uma fração do tempo até a crepitação, determinada seguindo a administra- ção da formulação de referência (isto é, 25% de TTS, 50% de TTS e 75% de TTS). Esperava-se que, embora a mesma concentração de budesonida fos- se nebulizada por um tempo mais curto, a quantidade de fármaco atingindo os pulmões dos voluntários fosse essencialmente a mesma que a suspen- são de referência para uma das etapas do estudo. As imagens cintilográficas foram adquiridas usando uma câmera gama imediatamente após o término da dosagem dos voluntários.
A comparação da imagem do produto de referência e da etapa de 25% de TTS indicou que uma porcentagem maior da budesonida a partir da Respule estava no estômago e na garganta imediatamente após a admi- nistração. Assim, uma porcentagem maior da budesonida atingiu o tecido- alvo do pulmão quando o Captisol foi usado para dissolver a budesonida.
Isto pôde reduzir os efeitos colaterais indesejáveis causados pelo fármaco. Um aspecto do método e da forma de dosagem da invenção, desse modo, proporciona um método aperfeiçoado de administrar uma dose unitária à base de suspensão de corticosteróide, o método compreendendo a etapa de adicionar uma quantidade suficiente de SAE-CD para converter a suspensão em uma solução clara e então administrar a solução clara a um paciente. Como um resultado, o método da invenção proporciona taxa de administra- ção aumentada, bem como distribuição pulmonar total aumentada do corti- costeróide em comparação com a formulação de suspensão de dose unitária inicial.
EXEMPLO 18
Avaliação comparativa de diversas formas de SAE-CD na solu- bilização de derivados de corticosteróides.
Foi avaliada solubilidade do dipropionato de beclometasona (BDP), do 17-monopropionato de beclometasona (B17P), do 21-monopro- pionato de beclometasona (B21P) e da beclometasona (não-esterificada) em soluções contendo CAPTISOL e diversas SBEnY-CDs. O BDP, o B17P e o B21P foram obtidos da Hovione. A beclometasona foi obtida da Spectrum Chemicals. O CAPTISOL, a SBE(3.4) γ-CD, a SBE(5.23) γ-CD e a SBE(6.1) γ-CD foram proporcionados pela CyDex, Inc. (Lenexa, KS). A γ-CD foi obtida da Wacker Chemical Co. A SBE(5.24) γ-CD e a SBE(7.5) γ-CD foram pro- porcionada pela Universidade de Kansas.
Foi preparada uma solução a 0,04M de cada CD selecionada. Cada forma de beclometasona requereu 2 ml de solução de CD, portanto as soluções a 0,04 M foram preparadas em frascos volumétricos de 20 ou 25 mL, em duplicata (N = 2). A tabela que segue indica a quantidade de cada CD usada após registrar o teor de água em cada CD. <table>table see original document page 145</column></row><table>
As formas de beclometasona foram pesadas, em quantidades em excesso das solubilidades previstas, diretamente para frascos pequenos tampados com roscas, revestidos com Teflon, de 3,544 gramas (2 dracmas). Estas quantidades tipicamente proporcionaram aproximadamente 6 mg/mL de sólidos. Cada frasco pequeno então recebeu 2 ml da solução de CD a- propriada. Os frascos foram remoinhados e sonicados por cerca de 10 minu- tos para auxiliar no umedecimento dos sólidos com o fluido. Os frascos fo- ram então embrulhados em folha de alumínio para proteger da luz e coloca- dos sobre um vibrador de laboratório para o equilíbrio. Os frascos foram ins- pecionados visualmente, de modo periódico, para assegurar que os sólidos estivessem adequadamente sendo umedecidos e estando em contato com o fluido. Os pontos de tempo para amostrar foram em 24 h para todas as a- mostras e 72 horas para o BDP somente.
As soluções de SBE(6.1) γ-CD foram preparadas a 0,04, 0,08, e 0,1 M e as soluções de SBE (5.23) γ-CD foram preparadas em somente 0,04 e 0,08M. O dipropionato de beclometasona foi pesado, em quantidades em excesso das solubilidades previstas, diretamente para frascos pequenos tampados com roscas, revestidos com Teflon, de 3,544 gramas (2 dracmas). Estas quantidades tipicamente proporcionaram aproximadamente 2 mg/mL de sólidos. Cada frasco pequeno então recebeu 2 ml da solução de CD a- propriada (N = 1). Os frascos foram remoinhados e sonicados por cerca de 10 minutos para auxiliar no umedecimento dos sólidos com o fluido. Os fras- cos foram então embrulhados em folha de alumínio para proteger da luz e colocados sobre um vibrador de laboratório para um equilíbrio por cinco dias.
As soluções de γ-CD foram preparadas a 0,01 e 0,02M. O dipro- pionato de beclometasona foi pesado, em quantidades em excesso das so- lubilidades previstas, diretamente para frascos pequenos tampados com roscas, revestidos com Teflon, de 3,544 gramas (2 dracmas). Estas quanti- dades tipicamente proporcionaram aproximadamente 2 mg/mL de sólidos.
Cada frasco pequeno então recebeu 2 ml da solução de γ-CD (N = 2). Uma solução também foi preparada para medir a solubilidade intrínseca do BDP usando a água de grau de HPLC no lugar da CD. As amostras foram embru- lhadas em folha e colocadas sobre um vibrador de laboratório por cinco dias.
No final do tempo de equilíbrio para cada estágio, os frascos foram centrifugados e 1 ml do sobrenadante removido. O sobrenadante re- movido foi então filtrado usando o filtro de seringa Durapore PVDF de 0,22 μm (descartadas as primeiras poucas gotas), e diluído com a fase móvel até uma concentração apropriada dentro da curva-padrão. As amostras foram então analisadas por HPLC para determinar a concentração de corticoste- róide solubilizado.
EXEMPLO 19
Preparação e uso de uma solução de combinação contendo SAE-CD1 budesonida, e fumarato de formoterol.
O pó seco de fumarato de formoterol é misturado com o pó seco de Captisol, os quais são ambos dimensionados apropriadamente para pro- porcionar a uniformidade do teor em uma razão em peso de 12 mcg de fu- marato de formoterol/100 mg de Captisol. Uma quantidade da combinação de pós correspondendo a uma dose unitária de fumarato de formoterol é co- locada em um recipiente de dose unitária adequado, tal como uma cápsula de HPMC, para uso posterior, ou é adicionada diretamente a uma dose uni- tária da suspensão de inalação de budesonida Pulmicort Respules (500 mcg / 2mL), então misturada para obter a dissolução de todos os sólidos (uma solução clara) e colocada no reservatório do nebulizador para a administração.
EXEMPLO 20
Preparação e uso de uma solução de combinação contendo SAE-CD, budesonida, e brometo de ipratrópio. E preparada uma solução de budesonida conforme o EXEMPLO 9 e adicionada a uma solução de brometo de ipratrópio que está comercial- mente disponível e é vendida sob o nome Dose Unitária de Solução de Ina- lação ATROVENT®. A solução de Inalação ATROVENT® (brometo de ipra- trópio) é 500 mcg (1 Frasco de dose unitária), administrada três a quatro ve- zes ao dia por nebulização oral, com doses 6 a 8 horas separadas. Os Fras- cos de dose unitária de solução de inalação ATROVENT® contêm 500 mcg de brometo de ipratrópio anidro em 2,5 ml de solução salina isotônica, sem conservante, estéril, ajustada no pH para 3,4 (3 a 4) com o ácido clorídrico.
Além disso, o volume contendo a dose apropriada de corticosteróide pode ser diminuído quatro vezes, conforme descrito no exemplo acima (concen- trado de budesonida ~ 1 mg/mL), permitindo que o volume total seja menor e o tempo de administração diminua consequentemente.
EXEMPLO 21
A avaliação do nebulizador AERONEB GO versus um nebuliza- dor RAINDROP com uma solução compreendendo budesonida, veículo lí- quido aquoso e SAE-CD.
O nebulizador AERONEB GO (AEROGEN Inc., Mountainview, Califórnia) é detalhado na Publicação Pregrant dos Estados Unidos N2 2005- 011514 de Power e outros (Pedido USSN 10/833.932 depositado em 27 de abril de 2004), Publicação Internacional PCT ne WO 2005/009323 de Aero- gen, Inc. e outros (Pedido PCT ne PCT/US 2004/021268 depositado em 6 de julho de 2004), e Pedido Europeu nQ EP 16426276, as descrições inteiras dos quais são pelo presente incorporadas por referência.
O nebulizador RAINDROP é disponível de Nellcor (Tyco Health- care).
A solução da invenção utilizada para este estudo foi preparada de acordo com o Exemplo 28.
A caracterização de distribuição de tamanho de gotícula de uma solução aerossolizada utilizando um impactador de cascata foi determinada de acordo com o Exemplo 26.
A determinação de saída de fármaco e taxa de saída de fármaco de um nebulizador contendo um líquido da invenção foi determinada de a- cordo com o Exemplo 27.
EXEMPLO 22
A avaliação do nebulizador de membrana pulsátil de Patente dos Estados Unidos N2 6.962.151 com uma solução compreendendo bude- sonida, veículo líquido aquoso e SAE-CD. Caracterização de Impactação Inerte de Tc99m-DTPA Labelled Captisol-Enableó® Budesonida Aerossols Generated via a Pari Electronic Nebulizer.
O nebulizador detalhado na Patente dos Estados Unidos N2 6.962.151, é também descrito no Pedido Internacional PCT nQ PCT/US 00/29541 depositado em 27 de outubro de 2000, e Pedido dos Estados Uni- dos N2 de série 11/269.783 depositado em 7 de novembro de 2005.
A caracterização de aerossol foi conduzida por testes de impac- tação inerte in vitro padrão utilizando um Impactador de Cascata Andersen (ACI). Technétio - 99m (99mTc), na forma de ácido dietilenotriaminapenta- acético (DTPA, GE Healthcare), foi adicionado à Solução de Inalação de Bu- desonida Captisol-Enabled® (CEBUD). A adequabilidade de 99mTc-DTPA para funcionar como um substituto para budesonida em preparações de CEBUD foi validade no curso de uma experiência clínica anterior (vide E- xemplo 17). Preparação da formulação de solução de budesonida para teste foi conduzida como para a descrição abaixo. Foi calculado que aproximada- mente IOMBq de 99mTc devem ser adicionados à formulação de budesonida (11,05 g) no dia do teste, a fim de fornecer suficiente atividade para image- amento in vitro.
Dois nebulizadores de membrana vibratória eletrônicos Pari fo- ram utilizados. No núcleo deste nebulizador eletrônico está uma membrana de aço inoxidável com milhares de orifícios perfurados a laser. A perfuração a laser permite flexibilidade para customizar o tamanho de partícula, assegu- rar a reproducibilidade, e manter uma alta taxa de saída com partículas me- nores. A membrana perfurada é vibrada em altas freqüências de um modo de "curvatura" ressonante que produz altas taxas de saída de partícula. O nebulizador fornece rápida distribuição de fármaco, eficiência, mensuração do tamanho de partícula ideal, volume residual baixo, e desempenho ideal comparado à formulação de fármaco inalado (Veja Rajiv Dhand, Respiratory Care 2002; (12): 1406 - 1416). Aproximadamente 0,5 mL de solução de fár- maco foi carregado e subseqüentemente distribuído por meio de cada nebu- lizador em 3 ocasiões separadas. Ciclos 1, 3 e 5 foram conduzidos com o Dispositivo 1 e ciclos 2, 4 e 6 foram conduzidos com o Dispositivo 2. Pré-dose
Em cada ocasião, antes da distribuição da dose, o nebulizador carregado foi imageado durante 60 segundos em Cabeça I da câmera gama de cabeça dual (Axis, Philips Medicai Systems). Além disso, os nebulizado- res foram pesados antes e após a adição da formulação de budesonida.
Teste de Impacto Inerte
O nebulizador foi posicionado na entrada USP (United States Pharmacopoeia) da ACI e uma taxa de fluxo de 28,3 L/min. foi extraída do impactor utilizando uma bomba a vácuo. O fluxo através do impactor foi ini- ciado antes da ativação do nebulizador eletrônico. Um cronômetro foi utiliza- do a fim de medir a duração de distribuição de dose.
As condições de teste de ACI foram as mesmas daquelas utili- zadas para avaliação do nebulizador por jato de ar Pari LC Plus no curso do estudo clínico anterior.
Seguindo a deposição a USP throat foi removida da ACI e ima- geada durante 120 segundos. As placas de coleção foram removidas do im- pactor e colocadas sobre a Cabeça I da câmara gama e imageadas durante 120 segundos. As placas foram subseqüentemente lavadas e secadas antes da condução de outros testes de impactação. Pós-dose
Em cada ocasião, o peso nebulizador foi registrado após a dis- tribuição da dose. O nebulizador foi imageado como descrito abaixo. Processamento de Imagem
Um ROI retangular foi aplicado para imagear para a pré-dose do nebulizador. Este ROI foi então reaplicado para imagear o nebulizador após a distribuição de dose. Um ROI retangular foi também aplicado ao "USP Inlet Image".
Um ROI circular foi retirado em torno da placa de coleção O, co- piado e colocado em torno da placa 1. Isto foi repetido para as placas 2 a 7 e o filtro. A ROI retangular foi também retirada para avaliar as contas de base. As contas brutas foram corrigidas quanto à atividade de base e ajustadas às contas por minuto (cpm).
O desempenho aerossol é caracterizado na tabela, em termos da fração de partícula fina (FPF)1 isto é, % de dose emitida com um tamanho de partícula < 5,8 μιτι, diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD), desvio padrão geométrico (GSD) e o tempo de distribuição de nebulização. Preparação de CEBUD
Os conteúdos expelidos de cinco Pulmicort respules (1 mg/mL) foram combinados entre si. Captisol® (165 mg) em uma base seca foi adi- cionado por Respule utilizado aos conteúdos combinados da suspensão co- mercial para fornecer uma concentração de Captisol de cerca de 7,5% pe- so/volume.
A mistura foi centrifugada rapidamente para dispersar e dissol- ver o Captisol®. Em seguida colocada em um misturador de leito-cilindro e deixada misturar durante duas-quatro ou diversas horas. As alíquotas das mistura equilibrada foram utilizadas para recuperar qualquer budesonida re- tida no recipiente de Respule original, e combinadas entre si. Após checar visualmente que todos os sólidos suspensos dissolveram-se, o volume re- querido de solução de 99m Tc-D5PA / salina (fornecida por Medicai Physical Department, UHW) foi adicionado. Então cerca de 180 μΙ da solução de ra- diorrótulo foram adicionados à Solução de Inalação de Budesonida Captisol- Enabled®e centrifugados rapidamente.
EXEMPLO 23
A determinação da curva de solubilidade de fase para dissolu- ção de corticosteróide com SAE-CD.
A solubilidade de soluções de corticosteróide contendo SAECD foi determinada por cromatografia de HPLC de alíquotas de soluções de cor- ticosteróide filtradas ou centrifugadas equilibradas como segue. Soluções de SAE-CD/esteróide foram preparadas pesando sóli- dos secos de SAE-CD (para fornecer 0,04 molar) e o excesso de fármaco esteróide (6 mg/mL) juntos em um frasconete com tampa de rosca. Um vo- lume de água foi aliquotado para cada frasconete (frasconete separado para cada esteróide). Solubilidade intrínsica foi determinada pesando o excesso de esteróide (6 mg/mL) e adicionando um volume de água na ausência de CD. Os frasconetes foram tampados, inicialmente centrifugados e sonicados. Os frasconetes foram então colocados em um misturador de cilindro (modelo SRT2; Fabricante: Stuart Scientific; Número serial: R000100052) ou oscila- dor/misturador (Modelo LabQuake; Fabricante: Barnstead/Thermolyne; nú- mero serial 1104010438202). Exessos maiores de esteróide sólido (até 10 mg/mL) foram então adicionados a qualquer frasconete onde os conteúdos líquidos clarificaram durante a noite (por exemplo, prednisolona, hidrocorti- sona, e prednisona). Amostras foram laminadas e misturadas no cilindro ou oscilador durante 72 horas. Em vários momentos durante o equilíbrio, as amostras foram adicionalmente centrifugadas ou sonicadas rapidamente (até 30 minutos). Após o tempo de equilíbrio designado, as amostras foram filtra- das (0,22 μm, 25 mm, Duropore - PVDF, fabricante Millipore) em frascone- tes claros exceto para a amostra de solubilidade intrínsica para Dipropionato de Beclometasona que foi centrifugada e o sobrenadante transferido para um frasconete claro. As amostras foram analisadas por métodos de HPLC convencionais.
EXEMPLO 24
Preparação de formulações líquidas claras contendo SAE-CD, budesonida e xinafoato de salmeterol. Uma formulação deste tipo pode ser preparada de acordo com outros exemplos inclusos contendo uma combina- ção de corticosteróide, SAE-CD e um segundo agente terapêutico.
EXEMPLO 25
Preparação de formulações líquidas claras contendo SASE-CD, budesonidas e sulfato de albuterol.
Uma solução de estoque contendo CAPTISOL (40,0 g), água (1 L), ácido cítrico (387,6 mg), citrato de sódio (519,6 mg), EDTA (120 mg), e NaCl (6,36 mg) foi preparada misturando-se os componentes entre si.
A budesonida (37,5) e sulfato de albuterol (150 mg) foram adi- cionados a uma alíquota (150 ml) da solução de estoque e misturados em um misturador de cilindro em temperatura ambiente até a dissolução de to- dos os componentes. A solução final foi clara, entretanto, pode ser filtrada se necessário. A concentração final de componentes na formulação foi como segue: CAPTISOL (0,018 M); budesonida (5,9 mM ou 254 pg/ml); e sulfato de albuterol (1 mg/ml).
EXEMPLO 26
Caracterização de distribuição de tamanho de gotícula de uma solução aerossolizada utilizando um impactador de cascata.
A distribuição de tamanho de gotícula de uma solução aerosso- lizada da invenção foi caracterizada utilizando um impactador de cascata NGI. Aproximadamente 0,5 mL dos 1000 pg/mL foi colocado em um nebuli- zador, tal como o AERONEB GO. A bomba a vácuo associada com o impac- tador foi ligada. O bocal do nebulizador foi posicionado no centro da porta de indução de USP e selado a ele com para-película. O nebulizador foi ligado até mais nenhum vapor estar visível. O vácuo foi desligado e o impactador desmontado. As xícaras de coleção em cada estágio foram extraídas com volumes conhecidos de fase móvel de HPLC e ensaiadas quanto à budeso- nida. A quantidade cumulativa de budesonida em cada estágio foi quantifi- cada. O percentual de fármaco que sai do nebulizador foi de 81%, e o per- centual de fármaco na fração de partícula fina (< 5 pm) foi de 66%.
EXEMPLO 27
A determinação de saída de fármaco total e taxa de saída de fármaco de um nebulizador contendo um líquido da invenção.
O aparelho de coleção de dose foi construído com uma unidade filtrante de vidro de 300 ml do tipo utilizado para as fases móveis de HPLC filtrantes. Uma tampa de Plexiglas especialmente fabricada cobriu o reserva- tório e tinha uma abertura para admitir aerossol no reservatório. O reservató- rio afunilado em direção a um filtro de fibra de vidro sustentado por uma ma- lha de metal. A malha foi contida em um alojamento de vidro cônico que ter- minou em um tubo de vidro, que foi ligado a um controlador de fluxo e bom- ba a vácuo. O reservatório e alojamento de sustentação de filtro foram pre- sos um ao outro. Dois filtros foram sanduichados um ao outro no aparato para coletar o aerossol emitido. Isto foi necessário para evitar a saturação do filtro, que pode resultar em em seu desgaste com subsequente perda de fármaco no vácuo, e mudanças em taxa de fluxo de ar durante o curso de coleção de aerossol. O término da nebulização foi julgado por saída de ae- rossol intermitente e/ou uma mudança em lançamento do ruído do nebuliza- dor. Para impedir a perdas de budesonida nebulizada para a atmosfera, o ar foi extraído de dentro do filtro mais rápido do que ele foi ejetado dos nebuli- zadores. Visualmente confirmando que nenhum aerossol escapou das cos- tas de qualquer nebulizador, uma taxa de fluxo de 15 + 5% l/min foi julgada satisfatória. Isto foi regulado por um controlador de fluxo de TPK (Copley Instruments, 4312) e bomba a vácuo, e confirmado antes de cada experi- mento utilizando um medidor de fluxo calibrado.
EXEMPLO 28
Preparação de uma formulação líquida compreendendo SAE-CD e budesonida, opcionalmente contendo Tween.
Um tampão de citrato de 3 mM em pH 4,5 foi adicionado a 2 gramas de CAPTISOL e 25 mg de budesonidas em um frasconete de soro para compor o volume final de 10 mL. A suspensão foi bem misturada por centrifugação e sonicação. Uma solução de estoque a 20% de CAPTISOL sem budesonida foi também preparada em 3 mL de tampão de citrato. Estas misturas, juntamente com o tampão foram seladas em frasconetes separa- dos e autoclavadas utilizando uma retenção de 20 minutos um ciclo de 121 °C. A análise de HPLC da solução de budesonida clara mostrou que a con- centração foi de 2100 pg/mL. A solução de estoque de CAPTISOL a 20% foi utilizada para diluir a amostra para 2000 pg/mL. Uma porção da solução re- sultante acima foi opcionalmente diluída com um volume igual do tampão de citrato de 3 mM. A análise de HPLC mostrou que a concentração final foi de 990 pg de budesonida/mL.
O Tween pode ser adicionado à solução acima como segue. Uma solução de 0,02% de Tween foi preparada com o tampão autoclavado de solução apenas para formar uma solução de estoque de Tween para utili- zação como um diluente para as soluções acima. As diluições para 10% de captisol/l mg/mL de budesonida foram feitas por peso. Aproximadamente 9 gramas do captisol a 20% / 2000 pg/mL foram misturados com ~9 gramas do tampão autoclavado apenas de solução ou tampão autoclavado / 0,02% de solução de Tween. Estas soluções foram bem-misturadas, filtradas e nova- mente ensaiadas por HPLC.
As concentrações de budesonida das formulações acima foram descobertas ser de 986 Mg/mL para a solução sem Tween e 962 pg/mL para a solução com Tween.
As soluções podem ser nebulizadas com qualquer nebulizador; entretanto, com um nebulizador AERx, um volume de amostra inicial de 50 μl pode ser utilizado. A administração desta solução com o nebulizador torna praticável para uma dose terapêutica ser administrada a um paciente em um único jato (uma única inalação total por um paciente) por meio de nebuliza- ção.
EXEMPLO 29
Preparação e dissolução de uma formulação Iiofilizada compre- endendo SAE-CD e budesonida.
Um excesso de budesonida, 3,5 mg/mL, foi adicionado a 3L de Captisol a 30% em tampão de citrato de 3 mM contendo 0,1 mg/mL de ED- TA. Após misturar durante 2 dias, um adicional de 1 mg/mL de budesonida foi adicionado e equilibrado por mais 4 dias. A preparação foi filtrada através de um filtro Durapore de 0,22 μ e colocada em três bandejas de aço inoxidá- vel em uma secadora por congelamento. A solução foi congelada a -30°C durante uma hora e Iiofilizada durante 30 horas para remover essencialmen- te toda a água. O liófilo foi tornado pó, peneirado e o pó transferido para um frasco de plástico. A composição final continha 8,2 mg de budesonida por grama de pó.
Quando aproximadamente 65 mg de pó foram adicionados a 2 mL de água, uma solução essencialmente clara contendo a mesma quanti- dade de budesonida como no produto de suspensão de referência foi rapi- damente obtida.
EXEMPLO 30
Preparação de uma formulação líquida aquosa compreendendo SAE-CD, etanol e budesonidas.
Soluções de captisol/etanol foram preparadas por fabricação de uma solução de captisol de estoque a 22,2% ( -0,1 M) peso/volume que foi diluída com etanol ou água em quantidades variáveis para criar quatro solu- ções de 0, 1, 2, 5% de etanol e cerca de 20% peso/voluma de Captisol. As soluções de captisol/etanol/budesonida foram preparadas adicionando-se budesonida seca (2,5 mg/mL) a um volume das soluções preparadas de captisol/etanol e em seguida estas foram equilibradas em um Labquake du- rante 72 horas. Estas soluções foram filtradas (Durapore syringe filters) e analisadas por HPLC para determinar a concentração (ug/ml) de budesonida dissolvida na formulação.
EXEMPLO 31
Uma avaliação in vivo de uma forma de dosagem de acordo com a invenção foi conduzida realizando um análise farmacocinética sobre budesonida após a administração da forma dse dosagem por nebulização.
Um estudo cruzado de quatro cães para comparar distribuição pulmonar de budesonida por meio de Pulmicort Respules®, e uma formula- ção de budesonida Captisol-Enabled® utilizando um nebulizador a jato de ar Pari LC foi conduzido. O propósito do estudo foi determinar, por análise de HPLC-MS/MS, os farmacocinéticos de budesonida do plasma, seguindo a nebulização de uma suspensão de budesonida (Pulmicort Respules®, As- traZeneca, formulação de referência) e uma solução de inalação de budeso- nida Captisol-Enabled® (formulação teste) em cães sadios. A dosagem foi conduzida utilizando um nebulizador de jato de ar Pari LC Star e máscaras de anestesia.
As formas de dosagem de estudo consistiram em: 1)1 mg de budesonida como dois 2 mL χ 0,25 mg/mL de Pulmicort Respules®; ou 2) 1 mg de budesonida como dois 2 mL χ 0,25 mg/mL de Pulmicort Respules aos quais 5% peso/volume de Captisol® foram adicionados.
Antes da dosagem, duas cápsulas contendo carvão vegetal ati- vado seguidas com aproximadamente 30 mL de água foram administradas a cada cão para bloquear a absorção oral da budesonida. Cada cão recebeu cada das administrações de estudo com uma semana de espaço de uma maneira randomizada. O tempo de administração foi o mesmo para cada formulação (23,9 min, para a formulação teste e 23,4 min. para a referência). O sangue foi coletado periodicamente até 8 horas, o plasma foi isolado e armazenado a -70°C até a análise. Após cada administração, o nebulizador e recipiente de solução teste foram ensaiados quanto à budesonida residual para determinar a quantidade de fármaco distribuída.
EXEMPLO 32
Para investigar como a incorporação de Captisol a 5% pe- so/volume em desempenho de impacto de Pulmicort Respules de diferentes tipos dse nebulizadores.
A dose emitida de budesonida de quatro diferentes nebulizado- res (PARI LC PLUS (jato de ar), OMRON MICROAIR NE-U22, AIRSEP MYSTIQUE (ultrassônico), AEROGEN AERONEB) foi determinada. O siste- ma de jato de ar Pari aprovado por suplemento de pacote foi utilizado como a marca de nível para julgar o desempenho dos outros nebulizadores. A do- se emitida foi de 1,25 a 3,7 vezes maior quando o Captisol foi adicionado à suspensão de budesonidas. A dose emitida (ED) foi determinada :
1) Extraindo-se as formulações nebulizadas por meio de um dis- positivo de filtro de vidro de 300 mL a 15 l/min, e coletando o fármaco sobre camadas duplas ou triplas de filtro intenso de fibra de vidro e as paredes in- ternas.
2) Somando-se a quantidade de budesonida sobre os estágios do impactor de cascata após a nebulização.
Os resultados são detalhados abaixo. (ND significa "não-deter- minado).
Todos os documentos citados aqui são cada qual incorporados por referência aqui em sua totalidade. O acima é uma descrição detalhada de modalidades particulares da invenção. Será apreciado que, embora mo- dalidades específicas da invenção tenham sido descritas aqui para os pro- pósitos de ilustração, várias modificações podem ser feitas sem afastar-se do espírito e escopo da invenção. Portanto, a invenção não está limitada exceto pelas reivindicações anexas. Todas as modalidades descritas e rei- vindicadas aqui podem ser feitas e executadas sem experimentação indevi- da levando em consideração a presente descrição.

Claims (20)

1. Uso de uma formulação líquida compreendendo um meio lí- quido aquoso, uma ciclodextrina de éter de sulfoalquila (SAE-CD) e uma do- se de corticosteróide dissolvida nela, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou dis- túrbio das vias aéreas em um paciente em necessidade deste, em que a formulação é administrada por meio de inalação ao paciente, e em que a formulação fornece um perfil farmacocinético realçado sobre uma formula- ção com base em suspensão administrada sob condições similares.
2. Sistema, caracterizado pelo fato de que compreende: um ne- bulizador equipado com um reservatório; e uma formulação líquida aquosa compreendendo um meio líquido aquoso, realçador de solubilidade, e uma dose de corticosteróide, em que, durante a nebulização da formulação, o nebulizador fornece uma redução da percentagem na taxa de concentração crescente de corticosteróide em uma formulação no reservatório quando comparado à taxa de concentração crescente de uma formulação com base em suspensão nebulizada com o nebulizador sob condições similares.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose de corticosteróide está presente em uma quantidade suficien- te para fornecer uma AUCt de plasma média de 160-1600 pg*h/ml, e em que a razão molar de SAE-CD para corticosteróide é maior do que 10:1.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formulação fornece uma AUCt de plasma de 150-1600 pg*h/ml pa- ra o corticosteróide.
5. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende pelo menos 25 μg de corticosteróide, e em que a formulação fornece uma AUCt de plasma normalizada para a dose de corticosteróide de pelo menos 6 (pg*h/ml)/ μg de corticosteróide.
6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende pelo menos 25 μg de corticosteróide, e em que a formulação fornece uma AUCt de plasma normalizada para a dose de corticosteróide de pelo menos 8 (pg*h/ml)/ μρ de corticosteróide.
7. Invenção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina é um composto de Fórmula I: <formula>formula see original document page 159</formula>Fórmula I em que: η é 4, 5 ou 6; R1, R2, R3, R4, Rs, Re> R7, Re e Rg são, cada um independente- mente, -O- ou um grupo -0-(C2 - Οβ alquileno)-S03", em que pelo menos um de R1 - R9 é independentemente um grupo -0-(C2 - Οβ alquileno)-S03", um grupo -O-(CH2)mSOa", em que m é de 2 a 6, OCH2CH2CH2SO3," ou -0CH2CH2CH2CH2S03"; e S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, Se e Sg são, cada um independente- mente, um cátion farmaceuticamente aceitável.
8. Invenção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -6, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina é um composto de Fórmula Il (SAEx-a-CD), em que "x" varia de 1 a 18; de Fórmula Ill (SAEy-p-CD), em que "y" varia de 1 a 21; ou de Fórmula IV (SAEz-y-CD), em que "z" varia de -1 a 24, e em que "SAE" representa um substituinte de éter sulfoalquílico, e os valores "x", "y" e "z" representam o grau médio de substituição em termos do número de grupos éter sulfoalquílico por molécula de CD.
9. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a Cmax fornecida pela formulação de corticosteróide é pelo menos 1,5 vezes maior do que a Cmax fornecida pela formulação com base em suspen- são quando a dose de corticosteróide na formulação é de cerca de 2 vezes menor do que a dose na suspensão.
10. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formulação fornece uma Cmax (pg/ml) de 1.600 a 1.800 sobre uma base não normalizada de dose.
11. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, sobre a base normalizada da dose nominal de corticosteróide, a Cmax fornecida pela formulação de corticosteróide é pelo menos 1,7 vezes maior do que a Cmax fornecida pela formulação com base em suspensão quando a dose de corticosteróide na formulação e a suspensão são aproxi- madamente as mesmas.
12. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formulação fornece uma AUQnf (pg*h/ml) de 250 a 2.500 sobre uma base não normalizada de dose.
13. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, sobre a base não normalizada da dose de corticosteróide, a AUCinf fornecida pela formulação de corticosteróide é de 1,5 a 3,5 vezes maior do que a AUCinf fornecida pela formulação com base em suspensão quando a dose de corticosteróide na formulação e a suspensão são aproximadamente as mesmas.
14. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a AUQnf fornecida pela formulação de corticosteróide é pelo menos 1,5 vezes maior do que a AUQnf fornecida pela formulação com base em suspensão quando a dose de corticosteróide na formulação é de cerca de 2 vezes menor do que a dose na suspensão.
15. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formulação fornece uma AUC0-S h (pg*h/ml) de 2.000 a 3.000 sobre uma base não normalizada de dose para o corticosteróide.
16. Invenção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o corticosteróide é budesonida.
17. Invenção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o corticosteróide é selecionado do grupo que consiste em dipropionato de beclometasona, monopropionato de beclo- metasona, budesonida, ciclesonida, desisobutiril-ciclesonida, flunisolida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, furoato de mometasona, embutato de icometasona, pivalato de tixocortol 21, e acetonida de triancinolona.
18. Invenção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a formulação é administrada com um ne- bulizador selecionado do grupo que consiste em um nebulizador por jato de ar, nebulizador ultrasônico, nebulizador eletrônico, nebulizador por membra- na vibratória, nebulizador por malha vibratória, nebulizador por placa vibrató- ria, um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa, e um nebulizador compreendendo uma disposição de bico.
19. Método para a preparação de uma formulação de corticoste- róide, caracterizado pelo fato de que compreende misturar com alto cisalha- mento um corticosteróide, SAE-CD, e um meio líquido aquoso, em que o SAE-CD está presente em uma quantidade suficiente para dissolver o corti- costeróide.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pe- lo fato de que a mistura com alto cisalhamento é conduzida com um sonica- dor, seringa(s) de gauge estreito, misturador/homogeneizador, misturador de rotor-estator, ou misturador de dente de serra.
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