MX2009000065A - Formulacion inhalante que contiene eter sulfoalquilico-ciclodextri na y un corticosteroide. - Google Patents

Formulacion inhalante que contiene eter sulfoalquilico-ciclodextri na y un corticosteroide.

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MX2009000065A
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MX
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corticosteroid
dose
formulation
suspension
nebulizer
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MX2009000065A
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Gerold L Mosher
James D Pipkin
Rupert O Zimmerer
Diane O Thompson
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Cydex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Se proporciona una formulación inhalable que contiene una SAE-CD y un corticosteroide. La formulación está adaptada para la administración a un sujeto por medio de la nebulización con cualquier nebulizador conocido. La formulación se puede incluir en un equipo. La formulación es administrada como una solución acuosa, sin embargo, se puede almacenar como un polvo seco, solución lista para utilizarse o composición concentrada. La formulación se emplea en un sistema de nebulización mejorado para administrar un corticosteroide por medio de la inhalacián. La SAE-CD presente en la formulación mejora significativamente la estabilidad química de la budesonida. Se proporciona un método para administrar la formulación por medio de la inhalación. La formulación también se puede administrar por medio de un aparato convencional para el suministro nasal.

Description

FORMULACIÓN INHALANTE QUE CONTIENE ÉTER SULFOALQUÍLICO-CICLODEXTRINA Y UN CORTICOSTEROIDE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos de y sistemas para administrar formulaciones de éter sulfoalquílico-ciclodextrina y un corticosteroide , tal como budesonida, por medio de la nebulización e inhalación. La invención también se refiere a métodos para tratar enfermedades respiratorias o trastornos de los conductos de aire .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El suministro de un fármaco por medio de la inhalación permite la deposición del fármaco en diferentes secciones del tracto respiratorio, por ejemplo la garganta, traquea, bronquios y alveolos. Generalmente, mientras más pequeño sea el tamaño de la partícula, mayor tiempo permanecerá suspendida en el aire la partícula y el fármaco puede ser suministrado más abajo del tracto respiratorio en los pulmones. Los corticosteroides son suministrados por medio de la inhalación utilizando nebulizadores, inhaladores de dosis medidas o inhaladores de polvo seco. Las ventajas principales de los nebulizadores sobre otros métodos de instalación pulmonar radican en que no es requerida la cooperación del paciente y es más fácil el suministro de dosis más altas de medicación. Sin embargo, las preocupaciones principales acerca de los nebulizadores son su costo incrementado, transportabilidad reducida e inconveniencia de la necesidad de preparar de antemano una medicación y el requerimiento de tiempo incrementado para administrar un tratamiento. Se desearía un método para mejorar la administración de fármacos, tales como corticosteroides por medio de la nebulización. La budesonida ( 16, 17-acetal cíclico de (R,S)-11ß, 16a, 17, 21-tetrahidroxipregna-l, 4-dieno-3, 20-diona con butiraldehído; C25H34O6; Pm: 430.5) es bien conocida. Ésta es proporcionada comercialmente como una mezcla de dos isómeros (22R y 22S) . La budesonida es un corticosteroide anti-inflamatorio que exhibe una potente actividad glucocorticoide . La administración de budesonida es indicada para el tratamiento de combinación del asma y como una terapia profiláctica en niños. Las formulaciones comerciales de budesonida son vendidas por AstraZeneca LP (Wilmington, DE) bajo las marcas comerciales ENTOCORT ECMR, PULMICORT RESPULESMR, Rhinocort AquaMR, Rhinocort Nasal InhalerMR y Pulmicort TurbuhalerMR y bajo su nombre genérico. La suspensión PULMICORT RESPULESMR, la cual es una suspensión acuosa estéril de budesonida micronizada o demasiado fina, se administra por medio de la inhalación utilizando un nebulizador, en particular un nebulizador de chorro impulsado por aire comprimido que suministra de 2 a 18% de la masa de fármaco contenida en la carga nominal. La formulación general para una dosis unitaria de la suspensión PUL ICORT RESPULESMR se expone en la Patente Norteamericana No. 6,598,603 y es una suspensión acuosa en la cual la budesonida está suspendida en un medio acuoso que comprende de aproximadamente 0.05 a 1.0 mg de budesonida, de 0.05 a 0.15 mg de NaEDTA, de 8.0 a 9.0 mg de NaCl, de 0.15 a 0.25 mg de polisorbato, de 0.25 a 0.30 mg de ácido cítrico anhidro y de 0.45 a 0.55 mg de citrato de sodio por un mi de agua. RHINOCORT NASAL INHALERMR es una unidad de aerosol presurizada de dosis medidas que contiene una suspensión de budesonida micronizada en una mezcla de gases propelentes. RHINOCORT AQUAMR es una formulación para la pulverización con bomba manual de dosis medidas sin esencia que contiene una suspensión de budesonida micronizada en un medio acuoso. Las suspensiones no deben administrarse con un nebulizador ultrasónico. Está disponible una amplia variedad de nebulizadores que difieren en el modo de operación, por ejemplo nebulizadores de chorro (vendidos opcionalmente con compresores) , nebulizadores ultrasónicos, de membrana vibrante, nebulizadores de malla vibrante, nebulizadores de placa vibrante, nebulizadores de cono vibrante y otros. Los nebulizadores de malla vibrante, cono vibrante o placa vibrante son de interés part'icular puesto que no requieren el uso de un compresor de aire para el suministro, tienen un volumen residual mínimo en el depósito después del suministro de una dosis unitaria y se pueden utilizar para suministrar volúmenes bajos de soluciones inhalables. Los nebulizadores ejemplares de membrana, malla o placa vibrante son descritos por R. Dhand {Respiratory Care. (Diciembre de 2002), 47(12), páginas 1406-1418). Keller y colaboradores (ATS 99th International Conference, Seattle, 16-21 de Mayo de 2003; póster 2727) dan a conocer los resultados de un estudio sobre la administración de AZTREONAMMR con un nebulizador PARI eFlowMR y reportan una deposición orofaringea baja, una eficiencia de nebulización que no es afectada por el volumen de llenado, una fracción respirable de 82±1.7%, una administración de dosis constante por tiempo de ciclo de inhalación y una excelente correlación entre la dosis suministrada, el volumen de llenado y el tiempo de nebulización y una alta deposición esperada en los pulmones. Las propiedades deseadas de un líquido para la nebulización incluyen generalmente: 1) viscosidad reducida; 2) un medio estéril; 3) tensión superficial reducida; 4) estabilidad hacia el mecanismo del nebulizador; 5) pH moderado de aproximadamente 4-10; 6) capacidad para formar gotitas con un MMAD de <5 µp? o preferiblemente <3 µta; 7) la ausencia de conservadores irritantes y agentes estabilizadores; 8) tonicidad adecuada. Por una parte, las suspensiones poseen algunas ventajas pero por otra parte las soluciones poseen otras ventajas. Smaldone y colaboradores (J. Aerosol Med. (1998) , 11, 113-125) dan a conocer los resultados de un estudio sobre la determinación in vitro de la distribución de masas y partículas inhaladas de una suspensión de budesonida. Ellos concluyen que 2%-18% de la carga de budesonida del nebulizador se suministró desde la suspensión, lo que significa que el suministro de budesonida fue incompleto dando por resultado un desperdicio significativo de fármaco. En los trece sistemas más eficientes, la suspensión puede ser nebulizada suficientemente bien para el suministro en el tracto respiratorio inferior. Otro estudio demostró además la eficacia altamente variable de la nebulización de un nebulizador a otro. Barry y colaboradores (J. Allergy Clin. Immunol. (1998), 320-231) establecen que esta variabilidad debe tomarse en cuenta cuando se tratan pacientes con budesonida nebulizada. Berg y colaboradores (J. Aerosol Sci. (1998), 19(7), 1101-1104) también reportan la eficacia altamente variable de la nebulización de la suspensión PULMICORTMR de un nebulizador al siguiente. Además, el diámetro aerodinámico promedio en masa (MMAD, por sus siglas en inglés) de las gotitas nebulizadas es altamente variable de un nebulizador al siguiente. En general, las suspensiones son nebulizadas de manera menos eficiente que las soluciones, 0' Riordan (Respiratory Care, (2002), 1305-1313) . Los corticosteroides inhalados se utilizan en el tratamiento del asma y son significativamente benéficos debido a que son suministrados directamente al sitio de acción, los pulmones. El objetivo de un corticosteroide inhalado es proporcionar una terapia localizada con actividad inmediata del fármaco en los pulmones. Los corticosteroides inhalados son absorbidos adecuadamente de los pulmones. En realidad, se puede dar por hecho que la totalidad del fármaco disponible en el sitio receptor en los pulmones será absorbida sistemáticamente. Sin embargo, es bien sabido que utilizando los métodos y formulaciones actuales la mayor parte de una dosis de corticosteroide inhalada es deglutida y se vuelve disponible para la absorción oral, dando por resultado efectos sistémicos no deseados. Para los corticosteroides inhalados, una alta disponibilidad pulmonar es más importante que una alta biodisponibilidad oral debido a que los pulmones son el órgano objetivo. Un producto con una alta disponibilidad pulmonar tiene mayor potencial para ejercer efectos positivos en los pulmones. La formulación ideal de corticosteroides inhalados proporcionaría un suministro oral mínimo reduciendo con lo cual la probabilidad de efectos sistémicos adversos. La mayor parte de la dosis de corticosteroide suministrada a los pulmones es absorbida y es disponible sistémicamente . Para la porción de la dosis de corticosteroides inhalados que es suministrada por la ruta oral, la biodisponibilidad depende de la absorción del tracto GI y del grado del metabolismo del primer paso en el hígado. Puesto que este componente oral del suministro de fármacqs de corticosteroides no proporciona ningún efecto terapéutico, benéfico pero puede incrementar los efectos colaterales sistémicos, es deseable que la biodisponibilidad oral del corticosteroide inhalado sea relativamente baja. Tanto el tamaño de las partículas como la formulación influyen en la eficacia de un corticosteroide inhalado. La formulación de un fármaco tiene un impacto significativo sobre el suministro de ese fármaco a los pulmones y, por lo tanto, sobre su eficacia. Más importantes en el suministro del fármaco a los pulmones son el vehículo de aerosol y el tamaño de las partículas suministradas. Adicionalmente, un grado reducido de deposición pulmonar sugiere un grado mayor de deposición orofaringea. Debido a una formulación particular empleada, es más probable que algunos corticosteroides sean depositados en la boca y la garganta y que puedan causar efectos locales adversos. Mientras que la distribución del receptor es el determinante principal de la eficacia broncodilatadora, el tamaño de las partículas parece ser más importante en la determinación de la eficacia de un corticosteroide inhalado. Las vías aéreas más pequeñas tienen un diámetro interno de 2 micrómetros (mcm) o menos. De esta manera, un inhalador con partículas que tienen un diámetro aerodinámico promedio de 1 mcm debe tener una fracción respirable más grande que un inhalador con partículas que tienen un diámetro promedio de 3.5 a 4 mcm. Para pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva, todas las partículas deben ser idealmente no mayores que 2 a 3 mcm. Es más probable que una partícula que es pequeña (menos de 5 mcm) sea inhalada dentro de las vías aéreas más pequeñas de los pulmones, mejorando de esta manera la eficacia. En contraste, las partículas que son más grandes que 5 mcm pueden ser depositadas en la boca y la garganta, reduciendo ambas la proporción de partículas que alcanzan los pulmones y causando potencialmente efectos locales adversos tales como candidiasis oral y enronquecimiento (disfonía) . Se considera que las partículas que tienen un diámetro aerodinámico promedio en masa ( MAD) cercano a 1 mcm tienen una fracción respirable mayor por dosis que aquellas con un diámetro de 3.5 mcm o mayor. Una desventaja adicional para la nebulización de suspensiones de budesonida es la necesidad de generar gotitas muy pequeñas, MMAD de aproximadamente <3 µp?. Puesto que las gotitas nebulizadas son demasiado pequeñas, entonces la budesonida micronizada debe ser aún más pequeña o en el intervalo de 0.5-2.0 µp? y las partículas deben tener una distribución reducida del tamaño de partículas. La generación de estas partículas es difícil. No obstante, se han hecho esfuerzos para mejorar la nebulización de suspensiones de budesonida con nebulizadores ultrasónicos por medio del uso de partículas de dimensiones submicrométricas (Keller y colaboradores en Respiratory Drug Delivery VIII (2002), 197-206). Una suspensión de nanopartículas (0.1-1.0 µ??) del corticdsteroide podría utilizarse para incrementar la proporción de partículas respirables en comparación con una suspensión más gruesa como en la suspensión PULMICORTMR. No se observó un mejoramiento sobre la suspensión PULMICORTMR (tamaño de las partículas de budesonida de aproximadamente 4.4 µ?? en suspensión). Además, existen preocupaciones con respecto al uso de nanosuspensiones debido a que las partículas pequeñas (<0.05 um) pueden inducir una respuesta alérgica en un sujeto. Sheffield Pharmaceuticals, Inc. (St. Louis, MO; "The ¦ Pharmacokinetics of Nebulized Nanocrystal Budesonide Suspensión in Healthy Volunteers", Kraft y colaboradores en J. Clin. Pharmacol, (2004), 44:67-72) han descrito la preparación y evaluación de UDB (budesonida en dosis unitarias), la cual es una formulación basada en suspensión que contiene nanoparticulas de budesonida dispersadas en un medio liquido. Este producto está siendo desarrollado por AP Pharmaceuticals, Inc. (Mountain View, California) . Seeman y colaboradores (ATS 99th International Conference, Seattle, 16-21 de Mayo de 2003; póster 2727) dan a conocer los resultados de un estudio que evalúa el desempeño del nebulizador PARI eFlowMR con una suspensión de budesonida (PULMICORT RESPULESMR, 500 µ?/ta?, en una ampolleta de 2 mi) y reportan el logro de un MMAD de 3.6-4.2 um y una fracción respirable mayor que 67%. Se sabe que la inhalación de partículas de fármaco contraria a un fármaco disuelto es desventajosa. Brain y colaboradores (Bronchial Asthma, 2a Ed. (Ed. E.B. eis y colaboradores, Little Brown & Co. (1985), páginas 594-603) reportan que las partículas menos solubles que se depositan sobre el manto de moco . que cubre las vías aéreas pulmonares y los pasajes nasales se mueven hacia la faringe por medio de los cilios. Estas partículas incluirían las partículas de fármaco más grandes depositadas en el tracto respiratorio superior. Los mocos, células y restos que vienen de las cavidades nasales y los pulmones se encuentran en la faringe, se mezclan con saliva y entran al tracto gastrointestinal al ser tragados. Supuestamente, por medio de este mecanismo, las partículas son retiradas de los pulmones con descansos de minutos a horas. Por consiguiente, hay poco tiempo para la solubilización de fármacos que se disuelven lentamente, tal como la budesonida. En contraste, las partículas depositadas en los compartimientos diferentes de los cilios, tales como los alveolos, tienen tiempos de residencia mucho más prolongados. Puesto que es difícil generar partículas muy pequeñas de budesonida para la deposición profunda en los pulmones, una gran cantidad de la suspensión inhalada se encontraría probablemente en el tracto respiratorio superior a intermedio. Sin embargo, es mucho más fácil generar gotitas pequeñas 'a partir de una solución que a partir de una suspensión de sólidos. Por estas razones, la nebulización de una solución que contiene budesonida debe preferirse sobre aquella de una suspensión. O'Riordan {Respiratory Care (Noviembre de 2002), 47(11), 1305-1313) establece que los fármacos pueden ser suministrados por medio de la nebulización de ya sea soluciones o suspensiones, pero que en general, la nebulización de una solución es preferida sobre aquella de una suspensión. Él establece que los nebulizadores ultrasónicos no deben utilizarse en suspensiones y deben utilizarse solo en soluciones. O'Callaghan ( Thorax, (1990), 45, 109-111), Storr y colaboradores {Arch. Dis. Child (1986), 61, 270-273) y Webb y colaboradores {Arch. Dis. Child (1986), 61, 1108-1110) sugieren que la nebulización de soluciones de corticosteroides (en particular de beclometasona) puede ser preferida sobre aquella de suspensiones debido a que éstas últimas pueden ser ineficientes si las partículas nebulizadas son demasiado grandes para entrar a los pulmones en cantidades terapéuticamente efectivas. Sin embargo, los datos presentados por O'Callaghan (J. Pharm. Pharmacol. (2002), 54, 565-569) sobre la nebulización de una solución de flunisolida contra una suspensión mostraron que las dos se desempeñaron de manera similar. Por lo tanto, no se puede generalizar en cuanto a que la nebulización de una solución es preferida sobre aquella de una suspensión. Por consiguiente, existe una . necesidad ampliamente reconocida de una formulación diferente de una suspensión que comprenda un corticosteroide para la administración por vía de la nebulización. Sin embargo, la formulación de odosis unitarias basada en suspensión PULMICORTMR es ampliamente disponible y aceptada en el campo de la terapia por inhalación. Seria extensamente benéfico para este campo de la terapia proporcionar un método para mejorar la administración de la formulación de dosis unitarias basada en suspensión PULMICORTMR, o más generalmente, de una formulación de dosis unitarias basada en suspensión que contenga un corticosteroide. Sin embargo, el planteamiento actual en la terapia con nebulizadores es administrar concentraciones más altas de fármaco, utilizar soluciones, de preferencia soluciones basadas predominantemente en agua dando preferencia a soluciones o suspensiones no acuosas o alcohólicas o alcohólicas no acuosas, si es posible, minimizar el tiempo de tratamiento, sincronizar la nebulización con la inhalación y administrar gotitas más pequeñas para la deposición más profunda del fármaco en los pulmones . Las soluciones que contienen corticosteroides para la nebulización son conocidas. Existe una variedad de diferentes formas para preparar soluciones para la nebulización. Éstas han sido preparadas generalmente por medio de la adición de un cosolvente, surfactante o amortiguador. Sin embargo, los cosolventes, tales como etanol, polietilenglicol y propilenglicol son tolerados únicamente en bajas cantidades cuando se administran por medio de la inhalación debido a la irritación del tracto respiratorio. Existen limites para los niveles aceptables de estos cosolventes en productos inhalados. Típicamente, los cosolventes constituyen menos de aproximadamente 35% en peso de la composición nebulizada, aunque es la dosis total de cosolvente así como también su concentración lo que determina estos límites. Los límites son establecidos por la propensión de estos solventes ya sea a causar una irritación local del tejido pulmonar, a formar soluciones hiperosmóticas que atraerían fluido a los pulmones y/o a intoxicar al paciente. Además, los agentes terapéuticos, hidrófobos, más potentes no son suficientemente solubles en estas mezclas de cosolventes. Saidi y colaboradores (Patente Norteamericana No. 6,241,969) dan a conocer la preparación de soluciones que contienen corticosteroides para el suministro nasal y pulmonar. Los corticosteroides disueltos están presentes en una forma concentrada, esencialmente no acuosa para el almacenamiento o en una forma basada en agua, diluida para la administración. Keller y colaboradores (en Respiratory Drug Delivery IX (2004) 221-231) dan a conocer la deposición de formulaciones en solución que contienen budesonida y surfactantes a niños. Lintz y colaboradores (AAPS Annual Meeting and Exposition, Baltimore, 8 de Noviembre de 2004; Póster 1128) dan a conocer la preparación y la caracterización del aerosol de formulaciones liquidas que contienen budesonida, agua, ' sal de citrato, cloruro de sodio y alcohol, propilenglicol y/o surfactante, tal como TweenMR, PluronicMR o fosfolipidos con valores HLB entre 10 y 20. La caracterización del aerosol de esta solución de surfactante en combinación en un nebulizador de membrana/malla vibrante (el nebulizador Pari eFlowMR) en comparación con una suspensión se estudió utilizando la simulación de respiración de adultos y niños. Reportaron una fracción respirable de 83.3% para el nebulizador PARI eFlowMR con la solución y 61% para la suspensión PULMICORT RESPULESMR con el nebulizador PARI LC+MR. También reportaron los resultados con respecto a la velocidad de suministro de fármaco respirable (% de fármaco < 5 µp?/minuto) , dosis suministrada (% de fármaco cargado al dispositivo) , velocidad de suministro de fármaco (% de fármaco/minuto) y dosis respirable (% < 5µ??) . Schueepp y colaboradores (ATS 99th International Conference, Seattle, 16-21 de Mayo de 2003; póster 1607) dan a conocer la evaluación del desempeño del aerosol de un Modelo Funcional para Bebes de eFlowMR personalizado con una solución experimental de budesonida (100 µg en 0.5 mi) utilizando un modelo colado para bebes y aplicando diferentes patrones de respiración.
Un planteamiento alternativo para la administración de la suspensión PUL ICORTMR es la administración de una formulación liposomal. aldrep y colaboradores (J. Aerosol Med. (1994), 7(2), 135-145) tuvieron éxito supuestamente en la preparación de una formulación liposomal de budesonida y derivados de fosfatidilcolina . Ninguna de las formulaciones identificadas anteriormente ha proporcionado un método para mejorar la administración de una formulación de dosis unitarias basada en suspensión que contenga un corticosteroide . En cambio, el planteamiento general de la técnica ha sido circunvenir completamente la formulación de una suspensión al preparar primero una formulación liquida que luego es dividida en múltiples dosis unitarias que son empacadas para la comercialización y luego vendidas para su uso. La solubilización de fármacos por ciclodextrinas y sus derivados es bien conocida. Las ciclodextrinas son carbohidratos cíclicos derivados de almidón. Las ciclodextrinas no modificadas difieren por el número de unidades de glucopiranosa unidas en la estructura cilindrica. Las ciclodextrinas originales contienen 6, 7 u 8 unidades de glucopiranosa y son referidas como a-, ß- y ?-ciclodextrina, respectivamente. Cada subunidad de ciclodextrina tiene grupos hidroxilo secundarios en las posiciones 2 y 3 y un grupo hidroxilo primario en la posición 6. Las ciclodextrinas pueden ser representadas como conos truncados, huecos con superficies exteriores, hidrófilas y cavidades interiores, hidrófobas. En las soluciones acuosas, estas cavidades hidrófobas proporcionan un refugio para compuestos orgánicos, hidrófobos que se pueden ajustar en la totalidad o parte de su estructura dentro de estas cavidades. Este proceso, conocido como complej ación por inclusión, puede dar por resultado una solubilidad en agua, aparente, incrementada y una estabilidad para el fármaco complej ado. El complejo es estabilizado por interacciones hidrófobas y no incluye la formación de ningún enlace covalente. Este proceso de equilibrio dinámico y reversible puede ser descrito por las Ecuaciones 1 y 2, donde la cantidad en la forma complej ada es una función de las concentraciones del fármaco y la ciclodextrina y la constante de equilibrio o enlace, Kb. Cuando las formulaciones de ciclodextrina son administradas por medio de una inyección dentro del torrente sanguíneo, el complejo se disocia rápidamente debido a los efectos de dilución y el enlace no específico del fármaco a los componentes de la sangre y del tejido.
Fármaco + Ciclodextrina < > Complejo Ecuación 1 [Complejo] Ecuación [Fármaco] [Ciclodextrina] Las constantes de enlace de la ciclodextrina y un agente activo se pueden determinar por medio de la técnica de solubilidad en equilibrio (T. Higuchi y colaboradores en "Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation Vol. 4"; C.N. Reilly ed. ; John Wiley & Sons, Inc., 1965, páginas 117-212) . Generalmente, mientras más alta sea la concentración de ciclodextrina, el proceso de equilibrio de las Ecuaciones 1 y 2 es más cambiado a la formación de más complejos, lo que significa que la concentración del fármaco libre es disminuida generalmente al incrementar la concentración de ciclodextrina en la solución. Se sabe que las ciclodextrinas originales, no derivatizadas interactúan con tejidos humanos y extraen el colesterol y otros componentes de la membrana, particularmente con la acumulación en las células de túbulos de los ríñones, conduciendo a efectos renales tóxicos y algunas veces fatales. Las ciclodextrinas originales exhiben frecuentemente una afinidad diferente por algún substrato determinado. Por ejemplo, la ?-ciclodextrina forma frecuentemente complejos con solubilidad limitada, dando por resultado curvas de solubilidad del tipo Bs. Este comportamiento es conocido para una gran variedad de esteroides la cual impone serias limitaciones hacia el uso de ?-CD en preparaciones liquidas. Sin embargo, la ß-CD no forma complejos adecuadamente con un sinnúmero de diferentes clases de compuestos. Se ha mostrado para la ß-CD y la ?-CD que la derivatización, por ejemplo alquilación, no da por resultado únicamente una mejor solubilidad en agua de los derivados en comparación con la CD original, sino que también cambia el tipo de curvas de solubilidad del tipo Bs limitante a la curva del tipo A más lineal (Bernd W. Muller y Ulrich Brauns, "Change of Phase-Solubility Behavior by Gamma-Cyclodextrin Derivatization", Pharmaceutical Research (1985) páginas 309-310) . La modificación química de las ciclodextrinas originales (usualmente en los grupos hidroxilos) ha dado por resultado derivados con seguridad mejorada mientras que retienen o mejoran la capacidad de complej ación . De las numerosas ciclodextrinas derivatizadas que han sido preparadas hasta la fecha, solo dos parecen ser comercialmente viables: los derivados de 2-hidroxipropilo (HP-CD; ciclodextrinas neutras que son desarrolladas comercialmente por Janssen y otros) y los derivados de éter sulfoalquílico, tal como éter sulfobutílico, (SBE-CD; ciclodextrinas aniónicas que son desarrolladas por CyDex Inc) . Sin embargo, la ??-ß-CD aún posee toxicidad a diferencia de la SBE-CD. Éter sulfobutílico-P-Ciclodextrina (Captisol íR) Las Patentes Norteamericanas No. 5,376,645 y No. 5,134,127 expedidas a Stella y colaboradores, la Patente Norteamericana No. 3,426,011 expedida a Parmerter y colaboradores, Lammers y colaboradores (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1972), 91(6), 733-742); Staerke (1971), 23(5), 167-171) y Qu y colaboradores (J. Inclusión Phenom. Macro. Chem, (2002), 43, 213-221) dan a conocer ciclodextrinas derivatizadas con éter sulfoalquilico . Las referencias sugieren que la SAE-CD debe ser adecuada para solubilizar una gama de diferentes compuestos. Sin embargo, Stella da a conocer que la relación molar de ciclodextrina derivatizada con éter sulfoalquilico para activar un ingrediente adecuado para la solubilización del ingrediente activo, aún un corticosteroide, en agua varia de 10:1 a 1:10. Un derivado de éter sulfobutilico de beta-ciclodextrina (???-ß-??) , en particular el derivado con un promedio de aproximadamente 7 sustituyentes por molécula de ciclodextrina (SBE7-P-CD) , ha sido comercializado por CyDex, Inc. como CAPTISOLMR. El sustituyente de éter sulfobutilico aniónico mejora dramáticamente la solubilidad acuosa de la ciclodextrina original. Además, la presencia de las cargas disminuye la capacidad de la molécula para formar complejos con colesterol en comparación con el derivado de hidroxipropilo . La complej ación no covalente, reversible de fármacos con la ciclodextrina CAPTISOLMR permite generalmente una solubilidad y una estabilidad incrementadas de los fármacos en soluciones acuosas. Mientras que CAPTISOLMR es una ciclodextrina relativamente nueva pero conocida, su uso en la preparación de soluciones que contienen corticosteroides para la nebulización no ha sido evaluado previamente. Los ensayos hemolíticos se utilizan generalmente en el campo de las formulaciones parenterales para predecir si es probable o no que una formulación particular sea inadecuada para la inyección en el torrente sanguíneo de un sujeto. Si la formulación que es sometida a prueba induce una cantidad significativa de hemolisis, esa formulación será considerada generalmente como inadecuada para la administración a un sujeto. Se espera generalmente que una osmolalidad más alta esté asociada con un potencial hemolitico más alto. Como se representa en la FIGURA 1 (Thompson, D.O. Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, (1997), 14(1), 1-104), el comportamiento hemolitico de CAPTISOLMR se compara con el mismo para la ß-ciclodextrina original, los derivados de hidroxipropilo comercialmente disponibles, la ciclodextrina ENCAPSINMR (grado de sustitución -3-4) y la ciclodextrina MOLECUSOLMR (grado de sustitución ~7-8) y otros dos derivados de éter sulfobutilico, SBEl-p-CD y SBE4-p~CD. A diferencia de los otros derivados de ciclodextrina, los derivados de éter sulfoalquilico (SAE-CD) , en particular aquellos tales como CAPTISOLMR (grado de sustitución ~7 ) y SBE4-p-CD (grado de sustitución ~4 ) , no muestran esencialmente un comportamiento hemolitico y exhiben un potencial de daño de la membrana sustancialmente más bajo que los derivados de hidroxipropilo comercialmente disponibles en concentraciones utilizadas típicamente para solubilizar las formulaciones farmacéuticas. El intervalo de concentraciones representado en la figura incluye las concentraciones utilizadas típicamente para solubilizar formulaciones farmacéuticas cuando se diluyen inicialmente en el torrente sanguíneo después de la inyección. Después de la administración oral, la SAE-CD no se somete a una absorción sistémica significativa. La osmolalidad de una formulación está asociada generalmente con su potencial hemolítico; mientras más alta sea la osmolalidad (o sea más hipertónica) , mayor será el potencial hemolítico. Zannou y colaboradores ("Osmotic properties of sulfobutyl ether and hydroxypropyl cyclodextrins", Pharma. Res. (2001), 18(8), 1226-1231) compararon la osmolalidad de soluciones que contenían SBE-CD y HP-CD. Como se representa en la FIGURA 2, las soluciones que contienen SBE-CD tienen una osmolalidad mayor que las soluciones que contienen HP-CD que comprenden concentraciones similares de un derivado de ciclodextrina . De esta manera, es sorprendente que la SAE-CD exhiba una hemolisis inferior que aquella de la HP-CD en concentraciones equivalentes, aunque la HP-CD tenga una osmolalidad más baja. Las ciclodextrinas metiladas se han preparado y su efecto hemolítico sobre eritrocitos humanos ha sido evaluado. Se descubrió que estas ciclodextrinas causan una hemolisis de moderada a grave (Jodal y colaboradores, Proc. 4th Int. Symp. Cyclodextrins, (1988), 421-425; Yoshida y colaboradores, Int. J. Pharm. , (1988), 46(3), 217-222). La administración de ciclodextrinas en los pulmones de un mamífero puede no ser aceptable. De hecho, existe bibliografía sobre el potencial o la toxicidad observada de ciclodextrinas nativas y derivados de ciclodextrinas . The NTP Chemical Repository indica que la a-ciclodextrina puede ser peligrosa por medio de la inhalación. Nimbalkar y colaboradores (Biotechnol. Appl. Biochem. (2001), 33, 123-125) advierte sobre el uso pulmonar de un complejo de ??-ß-CD/diacetildapsona debido a su efecto inicial que reside en retardar el crecimiento celular de las células pulmonares. No obstante, se ha reportado una variedad de estudios con referencia al uso de ciclodextrinas para la inhalación aunque ninguno ha sido comercializado. Los estudios sugieren que serán requeridas diferentes combinaciones de fármaco-ciclodextrina para formulaciones inhaladas o intranasales , óptimas o aún útiles, específicas. Se han hecho intentos para desarrollar polvos y soluciones que contienen ciclodextrinas para el suministro bucal, pulmonar y/o nasal. La Patente Norteamericana No. 5,914,122 expedida a Otterbeck y colaboradores da a conocer la preparación de soluciones estables que contienen budesonida para la administración rectal como una espuma. Ellos demuestran el uso de ciclodextrina, tal como ß-CD, ?-CD o ??-ß-CD y/o EDTA como un estabilizador. La ciclodextrina también es sugerida como un solubilizador para incrementar la concentración de budesonida en solución. En cada caso, la vida en estante más grande reportada para cualquiera de sus formulaciones es, en términos de retención aceptable del ingrediente activo, de solo tres a seis meses. La Publicación de Patente Norteamericana previamente otorgada No. 20020055496 expedida a McCoy y colaboradores da a conocer formulaciones intraorales esencialmente no acuosas que contienen ??-ß-CD. Las formulaciones pueden administrarse con un aerosol, bomba de pulverización o gas propelente. La Patente Rusa No. 2180217 expedida a Chuchalin da a conocer una solución estable que contiene budesonida para la inhalación. La solución comprende budesonida, propilenglicol, óxido de poli (etileno) , ácido succinico, Trilon B, nipazol, tiourea, agua y opcionalmente ??-ß-CD. Müller y colaboradores (Proceed. Int'l. Symp. Control. Reí. Bioact. Mater. (1997), 24, 69-70) dan a conocer los resultados de un estudio sobre la preparación de microparticulas de budesonida por medio de un proceso de dióxido de carbono supercritico ASES (Aerosol Solvent Extraction System) para el uso en un inhalador de polvo seco. La ??-ß-CD es sugerida como un portador para un polvo . Müller y colaboradores (Patente Norteamericana No. 6,407,079) dan a conocer composiciones farmacéuticas que contienen ??-ß-CD. Sugieren que es posible la administración nasal de una solución que contiene la ciclodextrina . La técnica reconoce que puede ser necesario evaluar variaciones estructuralmente relacionadas de un tipo particular de derivado de ciclodextrina a fin de optimizar el enlace de un compuesto particular con ese tipo de derivado de ciclodextrina. Sin embargo, es frecuente el caso en el cual no existen diferencias extremas en el enlace de un compuesto particular con una primera modalidad contra una segunda modalidad de un derivado de ciclodextrina particular. Por ejemplo, no son comunes los casos donde existen diferencias extremas en el enlace de un agente terapéutico, particular para un primer derivado de ciclodextrina contra un segundo derivado de ciclodextrina relacionado estructuralmente. Cuando estas situaciones existen, son inesperadas. Worth y colaboradores {24th International Symposium on Controlled Reléase of Bioactive Materials (1997)) dan a conocer los resultados de un estudio que evalúa la utilidad de complejos de esteroides/ciclodextrina para el suministro pulmonar. En comparaciones conjuntas, la ß-CD, la SBE7-P-CD y la ??-ß-CD se evaluaron de acuerdo con su capacidad para formar complejos de inclusión con dipropionato de beclometasona (BDP) y su metabolito activo monopropionato de beclometasona (BMP) . El BMP fue solubilizado más fácilmente con una ciclodextrina y el orden observado de potencia de solubilización fue: ??-ß-CD (más alto) > ß-CD > SBE7-p-CD. De esta manera, el artífice esperaría que los derivados de SAE-CD no serían tan adecuados para el uso en la solubilización de corticosteroides tales como BMP o BDP. Aunque no se dieron a conocer resultados con respecto a la utilidad real en una formulación inhalada, sugirieron que el BMP preferiblemente que el BDP sería una alternativa mejor para el desarrollo de una solución para nebulizador. Kinnarinen y colaboradores (IIth International Cyclodextrin Symposium CD, (2002) ) dan a conocer los resultados de un estudio de la deposición pulmonar in vitro de un complejo de inclusión de budesonida/y-CD para la inhalación de polvo seco. No se observó una ventaja por la complejación con ?-CD. Vozone y colaboradores (IIth International Cyclodextrin Symposium CD, (2002)) dan a conocer los resultados de un estudio sobre la complejación de budesonida con ?-ciclodextrina para el uso en la inhalación de polvo seco. No se observó una diferencia dentro de las dosis emitidas del complejo de ciclodextrina o una mezcla física de budesonida y la CD. Pero, una diferencia observada en la fracción de partículas finas de ambas formulaciones sugirió que el uso de un complejo de ciclodextrina para el suministro pulmonar de fármaco podría incrementar la fracción respirable del polvo seco. Pinto y colaboradores (S.T.P. Pharma. Sciences (1999), 9(3), 253-256) dan a conocer los resultados de un estudio sobre el uso de ??-ß-CD en una formulación inhalable de polvo seco para beclometasona . La ??-ß-CD se evaluó como un complejo o una mezcla física con el fármaco en un estudio de deposición in vitro de la dosis emitida desde un dispositivo de inhalación ICRO-HALERMR. La cantidad de fracción de fármaco respirable fue supuestamente la más alta con el complejo y la más baja con el fármaco micronizado solo. Rajewski y colaboradores (J. Pharm. Sci . (1996), 85(11), 1142-1169) proporcionan una revisión de las aplicaciones farmacéuticas de ciclodextrinas . En esa revisión, citan estudios que evalúan el uso de complejos de ciclodextrina en sistemas de inhalación de polvo seco. Shao y colaboradores (Eur. J. Pharm. Biopharm . (1994), 40, 283-288) reportaron la efectividad de ciclodextrinas como promotores de la absorción pulmonar. La efectividad relativa de ciclodextrinas en el mejoramiento de la absorción pulmonar de insulina, medida por medio de la farmacodinámica, y la eficacia relativa se clasificó como sigue: dimetil-p-ciclodextrina > -ciclodextrina > ß-ciclodextrina > ?-ciclodextrina > hidroxipropil-ß- ciclodextrina . En vista de este reporte, el artífice esperaría que el derivado soluble en agua de ?-CD sea menos adecuado para el suministro de compuestos por vía de la inhalación que el derivado respectivo de ß-CD debido a que la ß-CD no derivatizada es más adecuada que la ?-CD no derivatizada . Williams y colaboradores {Eur. J. Pharm. Biopharm. (Marzo de 1999), 47(2), 145-52) reportaron los resultados de un estudio para determinar la influencia de la técnica de formulación para la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (??-ß-CD) sobre la estabilidad de la aspirina en una formulación para inhalador de dosis medidas, presurizado, basado en suspensión (pMDI) que contiene un gas propelente de hidrofluoroalcano (HFA) . La ??-ß-CD se formuló en un pMDI como un complejo de inclusión liofilizado o una mezcla física con aspirina. La aspirina en el complejo de inclusión liofilizado exhibió el grado más significativo de degradación durante el almacenamiento de 6 meses, mientras que la aspirina sola en el pMDI demostró un grado moderado de degradación. La aspirina formulada en la mezcla física exhibió el menor grado de degradación. Supuestamente, la ??-ß-CD puede utilizarse para mejorar la estabilidad de un fármaco químicamente lábil, pero la estabilidad del fármaco puede ser afectada por el método de preparación de la formulación.
Gudmundsdottir y colaboradores (Pharmazie (Diciembre de 2001), 56(12), 963-6) dan a conocer los resultados de un estudio en el cual el midazolam se formuló en una solución amortiguadora, acuosa de éter sulfobutilico-beta-ciclodextrina . La pulverización nasal se sometió a prueba en voluntarios saludables y se comparó con el midazolam intravenoso en un ensayo de cruce abierto. La formulación nasal se aproxima supuestamente a la forma intravenosa en la velocidad de absorción, concentración en el suero y efecto de sedación clínica. No se observaron efectos colaterales serios. Srichana y colaboradores (Respir. Med. (Junio de 2001), 95(6), 513-9) reportan los resultados de un estudio para desarrollar un nuevo portador en aerosoles de polvo seco. Se seleccionaron dos tipos de ciclodextrina; gamma ciclodextrina (?-CD) y dimetil-beta-ciclodextrina (D CD) como portadores en formulaciones de polvo seco. El salbutamol se utilizó como fármaco modelo y se incluyó una formulación de control que contenía lactosa y el fármaco. Un aparato de medición de polvos de Greenbury y Smith de dos etapas ("impinger") (TSI, por sus siglas en inglés) se utilizó para evaluar la eficacia del suministro de esas formulaciones de polvo seco. A partir de los resultados obtenidos, se descubrió que la formulación que contenía ?-CD mejoró el suministro de fármaco a la etapa inferior del TSI (deposición = 65%) mucho más que aquella de ambas formulaciones que contenían DMCD (50%) y la formulación de control (40%) (P<0.05). La hemolisis de glóbulos rojos incubados con el complejo de DMCD fue más alta que aquella obtenida en el complejo de ?-CD. La liberación de fármaco en ambas formulaciones que contenían ?-CD y DMCD fue rápida (se liberó más de 70% en 5 minutos) y casi todo el fármaco se liberó en 30 minutos. Van der Kuy y colaboradores {Eur. J. Clin. Pharmacol. (Noviembre de 1999), 55(9), 677-80) reportan los resultados de las propiedades farmacocinéticas de dos preparaciones intranasales de una formulación que contenía mesilato de dihidroergotamina (DHEM) utilizando una preparación intranasal comercialmente disponible. Las formulaciones también contenían ß-ciclodextrina metilada aleatoriamente (RAMEES) . No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la concentración máxima en el plasma (Cmax) , tiempo para alcanzar la Cmax (tmax) , área bajo la curva de tiempo-concentración en el plasma (AUCO-8 h), Frel(t = 8 h) y Cmax/AUC(t = 8 h) para las tres preparaciones intranasales. Los resultados indican que las propiedades farmacocinéticas de las preparaciones intranasales no son significativamente diferentes de la pulverización nasal comercialmente disponible. Las Patentes Norteamericanas No. 5,942,251 y No. ,756,483 expedidas a Merkus cubren las composiciones farmacéuticas para la administración intranasal de dihidroergotamina, apomorfina y morfina que comprenden uno de estos ingredientes farmacológicamente activos en combinación con una ciclodextrina y/o un disacárido y/o un polisacárido y/o un alcohol de azúcar. La Patente Norteamericana No. 5,955,454 da a conocer una preparación farmacéutica que es adecuada para la administración nasal que contiene una progestógeno y una ß-ciclodextrina metilada que tiene un grado de sustitución entre 0.5 y 3.0. La Patente Norteamericana No. 5,977,070 expedida a Piazza y colaboradores da a conocer una composición farmacéutica para el suministro nasal de compuestos que es útil para tratar la osteoporosis, que comprende una cantidad efectiva de un análogo truncado, fisiológicamente activo de PTH o PTHrp o una sal de los mismos y un mej orador de la absorción seleccionado del grupo que consiste de dimet??-ß-ciclodextrina . La Patente Norteamericana No. 6,436,902 expedida a Backstrom y colaboradores da a conocer composiciones y métodos para la administración pulmonar de una hormona paratiroidea en la forma de un polvo seco que son adecuadas para la inhalación en las cuales por lo menos 50% del polvo seco consiste de (a) partículas que tienen un diámetro de hasta 10 micrómetros; o (b) aglomerados de estas partículas. Un dispositivo inhalador de polvo seco contiene una preparación que consiste de un polvo seco que comprende (i) una hormona paratiroidea (PTH) y (ii) una sustancia que mejora la absorción de la PTH en el tracto respiratorio inferior, en donde por lo menos 50% de (i) y (ii) consiste de partículas primarias que tienen un diámetro de hasta 10 micrómetros y en donde la sustancia se selecciona del grupo que consiste de una sal de un ácido graso, una sal biliar o un derivado de la misma, un fosfolípido y una ciclodextrina o un derivado de la misma. La Patente Norteamericana No. 6,518,239 expedida a Kuo y colaboradores da a conocer una formulación en aerosol, dispersable que comprende un agente activo y un dipéptido o tripéptido para la administración en aerosol a los pulmones. Las composiciones también pueden incluir supuestamente excipientes/aditivos poliméricos, por ejemplo polivinilpirrolidonas, celulosas derivatizadas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropil-metilcelulosa, Ficolls (un azúcar polimérico) , hidroxietil-almidón, dextratos (por ejemplo, ciclodextrinas, tales como 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y éter sulfobutílico-ß-ciclodextrina) , polietilenglicoles y pectina. Nakate y colaboradores (Eur. J. Pharm. Biopharm. (Marzo de 2003), 55(2), 147-54) dan a conocer los resultados de un estudio para determinar el mejoramiento de la absorción pulmonar del ciclopéptido FK224 (baja solubilidad en agua) en ratas al co-formularlo conobeta-ciclodextrina . El propósito del estudio fue investigar el efecto del suministro pulmonar sobre la absorción sistémica de FK224 en comparación con otras rutas de administración y determinar la biodisponibilidad (BA) de FK224 después de la administración pulmonar en ratas utilizando varias formas de dosificación. Después de la administración de una suspensión acuosa, la biodisponibilidad se redujo a 2.7% en comparación con 16.8% para la solución. Sin embargo, se descubrió que la ß-ciclodextrina (ß-CD) era un aditivo efectivo con relación al mejoramiento de la solubilidad de FK224. La biodisponibilidad de la suspensión acuosa que contenia ß-CD se incrementó a 19.2%. Se observó que tanto la C(max) como la AUC de FK224 se incrementaron a medida que incrementó la cantidad de ß-CD. Los perfiles en el plasma mostraron una absorción sostenida. Sugieren que la ß-CD es un aditivo extremadamente efectivo con relación al mejoramiento de la absorción pulmonar de FK224. También sugieren que la ß-CD o derivados con varios grados de solubilidad acuosa son portadores potenciales de fármacos para controlar la absorción pulmonar. Kobayashi y colaboradores (Pharm. Res. (Enero de 1996), 13(1) 80-3) dan a conocer los resultados de un estudio sobre el suministro pulmonar en ratas de polvos secos de calcitonina de salmón (sCT) que contenían mejoradores de la absorción. Después de la administración intratraqueal del polvo seco de sCT y preparaciones líquidas (soluciones) a ratas, se midieron los niveles de sCT y los niveles de calcio en el plasma. Supuestamente, la sCT en el polvo seco y en el líquido fue absorbida casi al mismo grado. Los mejoradores de la absorción (ácido oléico, lecitina, ácido cítrico, ácido taurocólico, dimetil-ß-ciclodextrina, octil-p-D-glucósido) fueron mucho más efectivos en el polvo seco que en la solución. Adjei y colaboradores {Pharm. Res. (Febrero de 1992), 9(2), 244-9) dan a conocer los resultados de un estudio sobre la biodisponibilidad de acetato de leuprolida después del suministro nasal y por inhalación a ratas y humanos saludables. El suministro sistémico de acetato de leuprolida, un agonista de la hormona que libera una hormona luteinizante (LHRH) , se comparó después de la administración por inhalación (i.h.) e intranasal (i.n.). La biodisponibilidad i.n. en ratas fue incrementada significativamente por la a-ciclodextrina (CD) , EDTA y el volumen de la solución. La absorción varío de 8 a 46% en comparación con los controles i.v. Los estudios en hombres saludables se condujeron con acetato de leuprolida i.n. por medio de la pulverización o aerosol para inhalación (i.h.) y la inyección subcutánea (s.c.) e intravenosa (i.v.). La inyección s.c. fue 94% biodisponible en comparación con i.v. La biodisponibilidad i.n. promedió 2.4%, con una variabilidad significativa de sujeto a sujeto. El suministro por medio de la inhalación proporcionó una variabilidad entre sujetos ligeramente menor. La Cmax promedio con una dosis de 1 mg de aerosol de solución fue 0.97 mg/ml, en comparación con 4.4 y 11.4 ng/ml para los aerosoles de suspensión proporcionados en dosificaciones de bolos de 1 y 2 mg, respectivamente. La biodisponibilidad promedio de los aerosoles de suspensión (28% con relación a la administración s.c.) fue cuatro veces mayor que aquella del aerosol de solución (6.6%). CyDex (Cyclopedia (2002), 5(1), 3) da a conocer que la SBE-CD no es tóxica para las ratas en una composición en aerosol inhalada cuando se presenta sola. No dan a conocer una composición nebulizable que comprenda un fármaco, en particular un corticosteroide y la SBE-CD. Se han dado a conocer estudios que comparan la nebulización de la suspensión PUL ICORT RESPULESMR y una solución inhalable acuosa de budesonida y SAE-CD en varios nebulizadores (Zimmerer y colaboradores Respiratory Drug Delivery IX (2004) 461 - 464) . Al decidir si se administra una suspensión contra una solución, uno también debe considerar el tipo de nebulizador a utilizarse. Los dos tipos más comunes de nebulizadores son el nebulizador ultrasónico y el nebulizador de chorro impulsado por aire. Existen diferencias significativas entre los dos. Por ejemplo, los nebulizadores de chorro enfrian antes bien que calentar el liquido en el depósito, mientras que los nebulizadores ultrasónicos calientan el liquido. Mientras que el calentamiento de la solución en el depósito puede reducir la viscosidad de la solución y aumentar la formación de gotitas, el calentamiento excesivo podría conducir a la degradación del fármaco. El nebulizador ultrasónico es más silencioso y proporciona un suministro más rápido que el nebulizador de chorro, pero los nebulizadores ultrasónicos son más costosos y no están propuestos para la administración del esteroide actualmente disponible para la nebulización. Sin embargo, de manera más importante, los nebulizadores ultrasónicos proporcionan generalmente una velocidad significativamente más alta de administración que los nebulizadores de chorro. Los pacientes con asma son tratados frecuentemente con agonistas de ß2 inhalados de acción corta o acción prolongada, anticolinérgicos inhalados y corticosteroides inhalados solos, secuencialmente o en combinación. Las combinaciones de corticosteroides inhalados y agonistas de ß2 de acción prolongada son conocidas, por ejemplo budesonida más formoterol o fluticasona más salmeterol son disponibles en un inhalador de polvo seco. Sin embargo, no existe un ejemplo de estas combinaciones que esté disponible como una solución para la nebulización. La combinación de las medicaciones en una solución reduciría el tiempo requerido para administrar las medicaciones por separado. Para los corticosteroides inhalados, la alta disponibilidad pulmonar es más importante que la alta biodisponibilidad oral debido a que el pulmón es el órgano objetivo. Un producto con alta disponibilidad pulmonar tiene mayor potencial para ejercer efectos positivos en los pulmones. El ICS ideal tendría una biodisponibilidad oral mínima, reduciendo la probabilidad de efectos adversos sistémicos . Aunque son extremadamente efectivos en el tratamiento del asma, los corticosteroides inhalados pueden tener una variedad de efectos colaterales adversos tales como candidiasis oral, enronquecimiento (disfonía) y faringitis. Por lo tanto, los corticosteroides inhalados son mejor suministrados por medio de un método que minimiza la deposición oral y/o faríngea del corticosteroide y en cambio maximiza el suministro pulmonar. Algunos corticosteroides poseen un grupo hidroxilo en la posición 21 del corticosteroide. Esos compuestos incluyen budesonida, flunisolida, acetonida de triamcinolona, monopropionato de beclometasona y la forma activa de ciclesonida (desisobutiril-ciclesonida) . Se sabe que la ciclesonida es inhalada como un compuesto inactivo y es convertida por estearasas en los pulmones a su forma activa, desisobutiril-ciclesonida (des-CIC) . La budesonida se conjuga para formar ásteres de ácidos grasos intracelulares, los cuales son sumamente lipófilos. La budesonida, forma conjugados con 5 ácidos grasos: oleato, palmitato, linoleato, palmitoleato y araquidonato. En resumen, la técnica sugiere que, en algunos casos, la nebulización de soluciones puede ser preferida sobre aquella de suspensiones y que, en algunos casos, un nebulizador ultrasónico, malla vibratoria, mecanismo electrónico u otro mecanismo de tratamiento por aerosoles pueden preferirse sobre un nebulizador de chorro impulsado por aire dependiendo de las formulaciones liquidas para nebulización que se comparan. Aunque la técnica da a conocer formulaciones basadas en solución inhalables que contienen un corticosteroide y ciclodextrina, los resultados de la técnica son inciertos. En otras' palabras, la combinación de una ciclodextrina con un fármaco no sugiere que otra ciclodextrina pueda ser adecuada. La técnica tampoco sugiere que una formulación inhalable de ciclodextrina-corticosteroide poseerá ventajas sobre otra formulación inhalable de ciclodextrina-corticosteroide . Permanece la necesidad en el campo de una formulación inhalable que contenga budesonida basada en solución, acuosa, estabilizada la cual no requiera la adición de conservadores y que proporcione ventajas significativas sobre otras formulaciones inhalables que contengan budesonida basadas en solución, acuosas, estabilizadas. También permanece la necesidad de un método para mejorar la administración de formulaciones basadas en suspensión que contengan budesonida por medio de la nebulización al convertir la suspensión a una solución. También existe la necesidad de desarrollar sistemas mejorados que puedan solubilizar fármacos insolubles en agua para la nebulización y para minimizar los niveles de co-solventes necesarios para realizar esto. El sistema ideal consistiría de ingredientes no tóxicos y sería estable durante largos períodos de almacenamiento a temperatura ambiente. Cuando sea nebulizado, produciría gotitas respirables en el intervalo de menos de 10 micrómetros o menos de 5 micrómetros o menos de 3 micrómetros y una porción sustancial de aerosol extrafino en el intervalo de menos de aproximadamente 1 micrometro. Aún continúa la necesidad de un método para mejorar la administración, por medio de la nebulización, de una formulación de dosis unitarias basada en suspensión.
Este método reduciría el tiempo total de administración, incrementaría la cantidad total de fármaco administrado, reduciría la cantidad de fármaco dejado en el depósito del nebulizador, incrementaría la porción de la deposición pulmonar con relación a la deposición orofaríngea del corticosteroide y/o mejoraría la penetración profunda en los pulmones del corticosteroide en comparación con esta administración, ausente del mejoramiento, de la formulación de dosis unitarias basada en suspensión.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención busca superar las desventajas presentes en las formulaciones conocidas. Como tal, se proporciona una formulación inhalable basada en ciclodextrina derivatizada, por ejemplo, basada en éter sulfoalquílico-ciclodextrina (SAE-CD) . La presente formulación incluye un corticosteroide como el agente activo principal. La presente formulación puede proporcionar una solubilidad mejorada y/o estabilidad química, termoquímica, hidrolítica y/o fotoquímica mejorada del agente activo u otros ingredientes en la formulación. Además, la presente formulación puede poseer otras ventajas, por ejemplo, suministro mejorado del fármaco, velocidad incrementada de administración del fármaco, tiempo de tratamiento reducido, toxicidad reducida, facilidad de preparación, garantía de esterilidad, estabilidad mejorada, bioabsorción mejorada, ningún requerimiento en cuanto al control del tamaño de las partículas, velocidad de salida incrementada, salida total incrementada, ninguna preocupación por el crecimiento de partículas sólidas, perfil farmacocinético mejorado, efectos colaterales relacionados con corticosteroides reducidos, deposición pulmonar mejorada, deposición orofaríngea reducida, desempeño de nebulización mejorado y/o ninguna necesidad de confirmar la formación de una suspensión, sobre otras formulaciones basadas en solución o suspensión inhalables que contienen un corticosteroide, tal como budesonida. La invención proporciona una formulación, un sistema y un método para tratar una enfermedad o trastorno respiratorio que es sensible terapéuticamente a la terapia de corticosteroides. El sistema de la invención comprende un nebulizador y una formulación líquida de la invención. La formulación líquida de la invención comprende una dosis de corticosteroide, un portador líquido acuoso y un mejorador de solubilidad. La invención proporciona un método para tratar, prevenir o mejorar en un sujeto una enfermedad o trastorno sensible a corticosteroides, lo que significa una enfermedad o trastorno en un sujeto que puede ser tratado con una cantidad terapéuticamente efectiva de corticosteroide para proporcionar un beneficio clínico o terapéutico al sujeto. El método comprende: proporcionar una formulación inhalable acuosa que comprende un corticosteroide, un portador líquido acuoso y un mejorador de solubilidad; y suministrar o administrar por vía de la nebulización a un sujeto necesitado del mismo una dosis de aproximadamente por lo menos 25 µg, 40 µg, por lo menos 45 µ?, por lo menos 48 µ?, 45-1000 µ?, de aproximadamente 1 µg a 20 mg, o de 1 µg a 10 mg, de 0.01 mg a 10 mg, de 0.025 mg a 10 mg, de 0.05 mg a 5 mg, de 0.1 mg a 5 mg, de 0.125 mg a 5 mg, de 0.25 mg a 5 mg, de 0.5 mg a 5 mg, de 0.05 mg a 2 mg, de 0.1 mg a 2 mg, de 0.125 mg a 2 mg, de 0.25 mg a 2 mg, de 0.5 mg a 2 mg, 1 µg, 10 µg, 25 µg, 50 µg, 100 µg, 125 µ?, 200 µg, 250 µg, de 25 a 66 µg, de 48 a 81 µg, de 73 a 125 µg, 40 µg, 64 µ?, 95 µg, de 35 a 95 µ?, de 25 a 125 µql de 60 a 170 µg, 110 µg, 170 µg, de 45 a 220 µg, de 45 a 85 µg, de 48 a 82 µg, de 85 a 160 µg, de 140 a 220 g, de 120 a 325 µg, 205 µg, 320 µg, 325 µg, de 90 a 400 µg, de 95 a 170 µg, de 165 a 275 µg o de 275 a 400 µg del corticosteroide. En algunas modalidades, el corticosteroide es budesonida. En algunas modalidades: 1) la formulación inhalable tiene un volumen de aproximadamente 10 µ? a 100 mi, de 50 µ? a 50 mi, de 50 µ? a 10 mi, de 0.1 a 10 mi, de 0.1 mi a menos de 10 mi, de 0.1 mi a 7.5 mi, de 0.1 mi a 5 mi, de 0.1 mi a 3 mi, de 0.1 mi a 2 mi, de 0.1 mi a 1 mi, de 0.05 mi a 7.5 mi, de 0.05 mi a 5 mi, de 0.05 mi a 3 mi, de 0.05 mi a 2 mi o de 0.05 mi a 1 mi; 2) el paso de suministro o de administración se conduce durante un periodo menor de 30 minutos, menor de 20 minutos, menor de 10 minutos, menor de 7 minutos, menor de 5 minutos, menor de 3 minutos o menor de 2 minutos o el tiempo es de aproximadamente 0.05 a 10 minutos, de aproximadamente 0.1 a 5 minutos, de aproximadamente 0.1 a 3 minutos, de aproximadamente 0.1 a 2 minutos, de aproximadamente 0.1 a 1.5 minutos, de aproximadamente 0.5 minutos a aproximadamente 1.5 minutos o de aproximadamente 1 minuto o el tiempo es aproximadamente el tiempo que toma para que un sujeto respire una vez (de aproximadamente l a 3 o de l a 5 segundos) ; 3) de 20% a 85% o de 30% a 80% o por lo menos 30%, por lo menos 40%, por lo menos 56%, por lo menos 59%, por lo menos 62% de la dosis de corticosteroide se suministra a los pulmones del sujeto; 4) la formulación, sistema o método proporcionan un perfil farmacocinético mejorado de 1.5 a 8 veces, de 1.5 a 6 veces, de 1.5 a 4 veces, de 1.5 a 2 veces, de 1.64 a 3.55 veces para Cmax, de 1.48 a 6.25 veces para Cmax, de 1.59 a 3.55 o de 1.19 a 6.11 veces para AUCinf, 1.69-3.67 o de 1.21 a 7.66 veces para AUCiast, en la dosis normalizada, en comparación con la administración de una formulación en suspensión que comprende aproximadamente la misma cantidad de corticosteroide y suministrada bajo sustancialmente las mismas condiciones; 5) no más de 15% a 85%, de 15% a 70%, no más de 20% a 70%, no más de 50%, no más de 40% o no más de 60% de la dosis de corticosteroide se suministra al sujeto fuera de los pulmones. Los presentes inventores han descubierto inesperadamente que la SAE-CD es absorbida sistémicamente después de la administración por yia de la inhalación. También se elimina de los pulmones. La SAE-CD también forma complejos con corticosteroides en formulaciones liquidas, inhalables, acuosas. La co-administración del corticosteroide con la SAE-CD puede dar por resultado una velocidad de salida y un suministro de fármaco total incrementados en comparación con un control que excluye la SAE-CD. Además, una solución inhalable de la invención administrada por medio de la nebulización proporciona otras ventajas expuestas en este documento en comparación con una muestra de control/referencia de una suspensión que comprende sustancialmente la misma cantidad de corticosteroide en sustancialmente el mismo volumen de liquido cuando se administra bajo sustancialmente las mismas condiciones. La solución inhalable que se puede utilizar en más tipos de nebulizadores como suspensiones puede obstruir los nebulizadores de malla vibrante y no se desempeña bien en los nebulizadores ultrasónicos. Los nebulizadores se limpiarían más fácilmente del corticosteroide residual dando por resultado una menor contaminación. Como el fármaco en solución se distribuirá igualmente en gotitas grandes y pequeñas que salen del nebulizador, la fracción de partícula fina contendrá más corticosteroide dando por resultado una dosis respirable más grande que puede alcanzar los pulmones periféricos y las vías aéreas más pequeñas. Esto puede dar por resultado menor deposición total de fármaco en la cavidad orofaríngea y que es deglutido, reduciendo de esta manera el potencial de efectos colaterales indeseados mientras que se mejora la biodisponibilidad y se maximiza el efecto deseado. La solución inhalable también permitirá la reducción de la cantidad de fármaco en la dosis unitaria y/o la reducción del tiempo de nebulización para conseguir la cantidad deseada de fármaco en los pulmones. La solución inhalable se fabrica y se vierte en dosis unitarias más fácilmente y el desempeño del producto no depende de un control muy estricto del tamaño de partícula del corticosteroide entrante y el mantenimiento de una suspensión homogénea durante .el llenado. Sin embargo, un tamaño de partícula más pequeño facilitará, en general, una disolución más rápida durante la manufactura. No es necesario mantener un control estricto como se describiera anteriormente. Se puede esterilizar terminalmente sin riesgo de cambiar el tamaño de partícula del corticosteroide suspendido. La solución inhalable no está sujeta a un cambio debido al crecimiento de partícula por vía de la maduración de Ostwald o la aglomeración de esta manera la cantidad de fármaco en la fracción respirable no cambiará a través del tiempo. No necesita ser suspendida de nuevo antes de la administración con procedimientos cuidadosamente programados para reducir la formación de espuma de modo que no se crea una variación grande en la dosis. Se puede diluir de manera más precisa para lograr la cantidad deseada de fármaco en el volumen colocado en el nebulizador. Alternativamente, un ajuste de dosis se puede controlar más fácilmente al ajustar el tiempo de nebulización ya que la concentración de la solución inhalable no cambia tan rápido en el nebulizador como la concentración de la suspensión, especialmente en nebulizadores de chorro de aire. Una formulación que contiene la SAE-CD se puede preparar con suficiente solubilidad y estabilidad de los agentes activos para un producto comercial. Si es necesario, la formulación que contiene la SAE-CD se puede preparar como una solución acuosa, clara que puede ser filtrada en condiciones estériles a través de un filtro que tenga un tamaño de poro de 0.45 µp? o menos y que sea estable y se conserve bajo una variedad de condiciones de almacenamiento. La invención proporciona de esta manera una formulación liquida esterilizada por medio de la filtración que comprende una solución de la invención y un método para esterilizar una solución de la invención por medio de la filtración en condiciones estériles a través de un filtro. La filtración en condiciones estériles se puede realizar sin la pérdida de masa sustancial del corticosteroide solubilizado, lo que significa menos de 5% de pérdida de masa . De acuerdo con la invención, se puede utilizar cualquier corticosteroide adecuado para la administración por vía de la inhalación. Los corticosteroides adecuados ejemplares se listan en este documento. Algunas modalidades de la invención comprenden un corticosteroide que tiene una lipofilicidad que se aproxima o que excede a aquella de la flunisolida. Algunas modalidades de la invención excluyen un corticosteroide que tiene una lipofilicidad menor que la flunisolida, es decir modalidades que excluyen la hidrocortisona, prednisolona, prednisona, dexametasona, betametasona, metilprednisolona, triamcinolona, fluocortolona . Un aspecto de la invención proporciona una formulación liquida que comprende una cantidad efectiva de corticosteroide, tal como budesonida y una SAE-GD, en donde la SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para disolver y estabilizar el corticosteroide durante el almacenamiento . Otro aspecto de la invención proporciona un método para mejorar la administración de un corticosteroide a un sujeto por medio de la nebulización, el método comprende los pasos que consisten en: proporcionar en una dosis unitaria una formulación basada en suspensión acuosa que comprende agua y un corticosteroide suspendido en la misma; combinar la suspensión con una cantidad de SAE-CD suficiente para y durante un periodo de tiempo suficiente para solubilizar el corticosteroide y formar una solución; y administrar la solución al sujeto, en donde la cantidad de tiempo requerido para administrar una dosis terapéutica de corticosteroide con la solución es menor que la cantidad de tiempo requerida para administrar la misma dosis terapéutica de corticosteroide con la suspensión bajo condiciones de nebulización similares, o de otra manera comparables . Cuando se administra con un nebulizador, una suspensión para la nebulización proporcionará una primera velocidad de salida de corticosteroide bajo un primer conjunto de condiciones de nebulización. Sin embargo, cuando la SAE-CD se agrega a la suspensión y se mezcla en la misma, una cantidad suficiente del corticosteroide se disuelve para constituir una formulación liquida para la nebulización que proporciona una velocidad de salida de corticosteroide mayor en comparación con la formulación que excluye la SAE-CD cuando se administra bajo sustancialmente las mismas condiciones. En una modalidad, la velocidad de salida del fármaco de la formulación es incrementada sobre aquella de la suspensión aunque el volumen total de la composición nebulizada, es decir, el volumen total de la solución emitida por el nebulizador, no haya incrementado. En otra modalidad, la SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para solubilizar por lo menos 50%, por lo menos 75%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o sustancialmente todo el corticosteroide. Algunas modalidades de la invención incluyen aquellas en donde por lo menos 50% en peso, por lo menos 75% en peso, por lo menos 90% en peso, por lo menos 95% en peso, por lo menos 98% en peso o todo el corticosteroide se disuelve en la formulación liquida inhalable . En algunas modalidades, la SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para disminuir la cantidad de corticosteroide insolubilizado en la formulación basada en suspensión y para mejorar la administración de la formulación basada en suspensión por vía de la nebulización. En algunas modalidades, la SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para solubilizar suficiente corticosteroide de tal manera que la formulación basada en suspensión a la cual se agrega la SAE-CD se convierta a una solución, solución sustancialmente clara (que contiene menos de 5% precipitado o sólido) o solución clara. Es posible que otros componentes de la formulación basada en suspensión no se disolverán completamente en, o pueden separarse de, la formulación basada en solución que contiene la SAE-CD. De acuerdo con algunas modalidades, un nebulizador cargado con una solución que contiene un corticosteroide/SAE-CD genera gotitas más pequeñas que el mismo nebulizador cargado con una solución que contiene un corticosteroide/HP-p-CD operado bajo condiciones de otra manera similares. Como resultado de la generación de gotitas más pequeñas, el sistema que comprende la SAE-CD es mejorado sobre un sistema de otra manera similar que comprende ??-ß-CD, puesto que el sistema basado en SAE-CD generará una proporción mayor de gotitas respirables y permitirá la penetración más profunda en los pulmones. Algunos aspectos de la invención proporcionan el uso de una SAE-CD en una formulación liquida de dosis unitarias nebulizable. En una modalidad, la invención proporciona el uso de una SAE-CD para convertir una formulación de dosis unitarias basada en suspensión que contiene un corticosteroide, nebulizable a una formulación de dosis unitarias liquida que contiene un corticosteroide, nebulizable . Algunas modalidades de la invención incluyen aquellas en donde: 1) la relación molar del corticosteroide con respecto a la SAE-CD es 0.5 a 0.0001 (1:2 a 1:10, 000), 1:1 a 1:100, 1:1 a 1:10, 000 o 0.1 (1:10) a 0.03 (1:33.33). La relación molar de SAE-CD con respecto al corticosteroide en la formulación o sistema es generalmente mayor que 10:1, mayor que aproximadamente 11:1, mayor que 13:1 o mayor que 14:1. Dependiendo del corticosteroide utilizado en la formulación, la relación molar del corticosteroide con respecto a la SAE-CD puede variar a fin de obtener una solución adecuada para la administración por vía de la inhalación para el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio. En algunas modalidades, la composición para la nebulización comprende por lo menos 4.8±0.5% en peso/volumen de SAE-CD para proporcionar una formulación autoconservada durante un periodo predeterminado de tiempo. En algunas modalidades, la composición para la nebulización comprende menos de o aproximadamente 21.5 ± 2% en peso/peso de SAE-CD. En algunas modalidades, la SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una solución clara. Por ejemplo, la composición para la nebulización puede ser visiblemente clara cuando se observa a simple vista. Algunas SAE-CD' s adecuadas incluyen, por ejemplo, éter sulfobutilico 4-p-CD o éter sulfobutilico 7-p-CD, éter sulfobutilico ß-?-CD, éster sulfobutilico 4-y-CD, éter sulfobutilico de 3 a 8-y-CD o un éter sulfobutilico 5-y-CD o un compuesto de la fórmula 1 o una mezcla de los mismos. Una composición de la invención puede comprender además un conservador convencional, antioxidante, agente de amortiguamiento, agente de acidificación, agente de solubilización, agente de mejoramiento de formación de complejos, solución salina, electrolito, otro agente terapéutico, agente de alcalinilización, modificador de tonicidad, modificación de tensión superficial, modificador de viscosidad, surfactante, modificador de densidad, modificador de volatilidad o una combinación de los mismos. Si se desea, la composición comprende además un portador liquido diferente del agua. Si un conservador convencional se incluye en la composición, el corticosteroide, tal como budesonida, puede tener un enlace mayor con la SAE-CD que con un conservador convencional. Una composición se puede purgar con un gas inerte antes del almacenamiento para retirar sustancialmente todo el oxigeno contenido en la formulación. En general, la formulación o composición de la invención tiene una vida en estante de por lo menos 6 meses dependiendo del uso propuesto. La formulación se puede preparar a una temperatura de o superior a 5°C, de o superior a 25°C, de o superior a 35°C, de o superior a 45°C o de o superior a 50°C. Las modalidades especificas de los métodos para preparar una formulación liquida incluyen aquellas en donde: 1) el método comprende además el paso que consiste en filtrar en condiciones estériles la formulación a través de un medio de filtración que tiene un tamaño de poro de 0.1 micrómetros o mayor; 2) la formulación liquida es esterilizada por medio de la irradiación o el tratamiento en autoclave; 3) la solución para la nebulización es purgada con nitrógeno o argón u otro gas inerte farmacéuticamente aceptable antes del almacenamiento de tal manera que sea retirada una porción sustancial del oxigeno disuelto en y/o en contacto con la superficie de la solución . La invención proporciona un método para estabilizar un corticosteroide en una formulación acuosa que contiene un corticosteroide que comprende el paso que consiste en agregar la SAE-CD a una formulación basada en suspensión o solución, acuosa que contiene un corticosteroide en una cantidad suficiente para reducir la velocidad de degradación del corticosteroide en comparación con una muestra de control que excluye la SAE-CD. La invención también proporciona un método para mejorar la administración de una formulación de dosis unitarias basada en suspensión que contiene un corticosteroide, acuosa, inhalable por medio de la nebulización, el método comprende el paso que consiste en agregar la SAE-CD a una formulación de dosis unitarias basada en suspensión que contiene un corticosteroide, acuosa en una cantidad suficiente para solubilizar el corticosteroide para constituir una formulación de dosis unitarias basada en solución que contiene un corticosteroide, acuosa, inhalable, el mejoramiento comprende incrementar la velocidad de salida y/o el grado de corticosteroide nebulizado. La invención proporciona un método para reducir la cantidad de tiempo requerido para proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de corticosteroide a un sujeto por medio de la inhalación de una composición que contiene un corticosteroide con un nebulizador, el método comprende los pasos que consisten en: incluir una SAE-CD en la composición en una cantidad suficiente para solubilizar el corticosteroide para formar una solución que contiene un corticosteroide, acuosa, inhalable; y administrar la solución al sujeto por medio de la inhalación con un nebulizador, en donde la cantidad de tiempo requerido para proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de corticosteroide al sujeto con la solución es reducida en comparación con la cantidad de tiempo requerido para proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de corticosteroide al sujeto con un suspensión que contiene un corticosteroide que comprende la misma cantidad o concentración de corticosteroide cuando la suspensión y la solución se administran bajo condiciones de nebulización de otra manera similares. En algunas modalidades, el tiempo requerido para administrar o suministrar una dosis de corticosteroide es menor de 30 minutos, menor de 20 minutos, menor de 10 minutos, menor de 7 minutos, menor de 5 minutos, menor de 3 minutos o menor de 2 minutos o el tiempo es de aproximadamente 0.05 a 10 minutos, de aproximadamente 0.1 a 5 minutos, de aproximadamente 0.1 a 3 minutos, de aproximadamente 0.1 a 2 minutos, de aproximadamente 0.1 a 1.5 minutos, de aproximadamente 0.5 minutos a aproximadamente 1.5 minutos o aproximadamente 1 minuto o aproximadamente el tiempo que toma para que un sujeto inspire una vez (de aproximadamente 1 a 3 segundos o de 1 a 5 segundos) . El tiempo variará de acuerdo con la dosis de corticosteroide en, la concentración de corticosteroide en y el volumen de la composición inhalable en el depósito de un nebulizador y también dependerá del formato, eficiencia de nebulización y volumen de depósito del nebulizador. En un nebulizador determinado, mientras más bajo sea el volumen de la composición inhalable, más rápidamente se nebuliza una dosis correspondiente de corticosteroide . Mientras más alta sea la concentración de corticosteroide en una composición inhalable, se puede administrar o suministrar más rápido una dosis del corticosteroide . La velocidad de salida (la velocidad a la cual se administra o suministra la dosis de corticosteroide) variará de acuerdo con los parámetros de desempeño del nebulizador utilizado para administrarlo. Mientras más alta sea la velocidad de salida de un nebulizador determinado, más baja será la cantidad de tiempo requerido para suministrar o administrar una composición inhalable, como se define en este documento, o una dosis de corticosteroide. La invención también proporciona una composición inhalable que comprende un derivado de ?-CD soluble en agua, un corticosteroide (ya sea esterificado o no esterificado) y un medio líquido, acuoso. Otra modalidad de la invención también proporciona una composición inhalable que comprende un derivado de ß-CD soluble en agua, un corticosteroide (no esterificado) y un medio líquido, acuoso . También, la invención proporciona un sistema mejorado para administrar una formulación inhalable que contiene un corticosteroide por medio de la inhalación, el mejoramiento comprende incluir una SAE-CD en la formulación inhalable de tal manera que la SAE-CD esté presente en una cantidad suficiente para proporcionar una velocidad incrementada de corticosteroide inhalado en comparación con la administración de una formulación inhalable de control que excluye la SAE-CD pero que es administrada de otra manera bajo aproximadamente las mismas condiciones. La invención se puede utilizar para proporcionar un sistema para la administración de un corticosteroide por medio de la inhalación, el sistema comprende un dispositivo de inhalación, tal como un nebulizador y una composición de fármaco que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de corticosteroide, portador liquido y una SAE-CD presente en una cantidad suficiente para solubilizar el corticosteroide cuando se presenta a un ambiente acuoso, en donde la relación molar del corticosteroide con respecto a la SAE-CD está en el intervalo de aproximadamente 0.072 (1:13.89 o aproximadamente 1:14) a 0.0001 (1:10,000) o 0.063 (1:15.873 o aproximadamente 1:16) a 0.003 (1:333.33 o aproximadamente 1:333). La relación molar de SAE-CD con respecto al corticosteroide varia de > 10:1 a aproximadamente 1000:1, de aproximadamente > 10:1 a aproximadamente 100:1, de > 10:1 a aproximadamente 50:1, de > 10:1 a aproximadamente 30:1, de > 10:1 a aproximadamente 500:1. Durante la operación, el sistema forma gotitas que tienen un MMAD en el intervalo de aproximadamente 1-8 µ o 3-8 µ. El corticosteroide es suministrado a una velocidad de por lo menos aproximadamente 20-50 µ?/p??????, en donde este intervalo puede incrementar o disminuir de acuerdo con la concentración del corticosteroide en la solución para la nebulización en el depósito del nebulizador. Como resultado del uso de la terapia de SAE-CD-corticosteroide con una solución inhalable para la nebulización, uno puede esperar ventajas tales como un suministro de fármaco mejorado, suministro mejorado especialmente a las vías aéreas periféricas o pequeñas facilitado por el aerosol más fino producido, un tratamiento potencialmente mejorado de asma asintomático, nocturno y recuperación de ataques de asma agudos, velocidad incrementada de administración de fármacos, perfil farmacocinético mejorado, tiempo reducido de tratamiento, estabilidad mejorada de la formulación y/o tolerancia mejorada del paciente en comparación con una terapia de corticosteroides comparable con una suspensión inhalable para la nebulización o un inhalador de dosis medidas presurizado (pMDI) con clorofluorocarbono (CFC) o hidrofluoroalcanos (HFA) que contiene una suspensión. . La invención se puede emplear en un equipo que comprenda SAE-CD, un portador acuoso y un corticosteroide, en donde el equipo está adaptado para la preparación de una solución para la nebulización. Las modalidades del equipo se detallan posteriormente. La invención proporciona el potencial para adaptar productos de combinación para superar las incompatibilidades con la suspensión por medio de otras formas de dosificación de soluciones. La formulación y composición liquida de la invención proporcionan una biodisponibilidad/bioabsorción mejorada del corticosteroide en comparación con una formulación acuosa basada en suspensión que contiene aproximadamente la misma cantidad de corticosteroide y que excluye la SAE-CD. La formulación o composición liquida proporciona una relación más alta de AUCi (o AUCt) con respecto a la cantidad de budesonida suministrada a un sujeto que la formulación basada en suspensión. De esta manera, la formulación y/o composición liquida proporciona un beneficio clínico o beneficio terapéutico mejorado sobre la formulación basada en suspensión. La invención también proporciona un método para administrar un corticosteroide a un sujeto que comprende el paso que consiste en administrar por vía de la inhalación a un sujeto una composición líquida acuosa que comprende una dosis unitaria de corticosteroide disuelto en la misma, en donde la composición proporciona una AUCt promedio, normalizada para la dosis del corticosteroide, de por lo menos 6 (pg*h/ml) por µg de corticosteroide administrado. En algunas modalidades, la dosis unitaria comprende por lo menos 45 µg, por lo menos 48 µ?, 45-1000 µ?, de aproximadamente 1 a 20 mg, de aproximadamente 1 9 a 10 mg, de 0.01 mg a 10 mg, de 0.025 mg a 10 mg, de 0.05 mg a 5 mg, de 0.1 mg a 5 mg, de 0.125 mg a 5 mg, de 0.25 mg a 5 mg, de 0.5 mg a 5 mg, de 0.05 mg a 2 mg, de 0.1 mg a 2 mg, de 0.125 mg a 2 mg, de 0.25 mg a 2 mg, de 0.5 mg a 2 mg, 1 µ?, 10 µg, 25 µg, 50 µg, 100 µg, 125 µg, 200 µg, 250 µg, de 25 a 66 µg, de 48 a 81 µg, de 73 a 125 µg, 40 µg, 64 µg, 95 µg, de 35 a 95 µg, de 25 a 125 µg, de 60 a 170 µg, 110 µg, 170 µg, de 45 a 220 µg, de 45 a 85 µg, de 48 a 82 µg, de 85 a 160 µg, de 140 a 220 µg, de 120 a 325 µg, 205 µg, 320 µg, 325 µg, de 90 a 400 µg, de 95 a 170 µg, de 165 a 275 g o de 275 a 400 µg del corticosteroide. En algunas modalidades, la AUCt normalizada se basa en la dosis para un sujeto, la AUCt normalizada se basa en la dosis para los pulmones de un sujeto o la AUCt normalizada se basa en la dosis emitida o dosis nominal. Como se utiliza en este documento, AUCt (o AUCiast> AUC0-t) es el área bajo el nivel de plasma contra la curva de tiempo para el último punto de tiempo t para el cual existe un valor cuantificable . La invención también proporciona un método para administrar un corticosteroide a un sujeto que comprende el paso que consiste en administrar por vía de la inhalación a un sujeto una composición liquida acuosa que comprende una dosis unitaria de corticosteroide disuelto en la misma, en donde la composición proporciona una AUCi promedio, normalizada para la dosis del corticosteroide, de por lo menos 8 (pg*h/ml) por µ? de corticosteroide administrado. En algunas modalidades, la dosis unitaria comprende por lo menos 45 µ?, por lo menos 48 µg o 45-1000 g, de aproximadamente 1 µ? a 20 mg, de aproximadamente 1 µ§ a 10 mg, de aproximadamente 0.01 mg a 10 mg, de 0.025 mg a 10 mg, de 0.05 mg a 5 mg, de 0.1 mg a 5 mg, de 0.125 mg a 5 mg, de 0.25 mg a 5 mg, de 0.5 mg a 5 mg, de 0.05 mg a 2 mg, de 0.1 mg a 2 mg, de 0.125 mg a 2 mg, de 0.25 mg a 2 mg o de 0.5 mg a 2 mg de corticosteroide. En algunas modalidades, la AUCi normalizada se basa en la dosis para un sujeto, la AUCi normalizada se basa en la dosis para los pulmones de un sujeto o la AUCi normalizada se basa en la dosis emitida o dosis nominal. Como se utiliza en este documento, la AUCi (AUCinf, AUC(o?co) es la AUC extrapolada hasta el infinito. Cuando la formulación de solución liquida acuosa de la invención se administra por vía de la inhalación, puede proporcionar por lo menos un incremento de dos veces en la AUCt o AUCi, normalizada para la dosis del corticosteroide, por microgramo de corticosteroide administrado en comparación con la administración por vía de la inhalación de una formulación de suspensión liquida acuosa que comprende sustancialmente la misma cantidad de corticosteroide suspendido en la misma. En algunas modalidades, la formulación proporciona un incremento de por lo menos 1.6 a 5 veces (intervalo determinado en una base de sujeto individual o un promedio de 3 con una desviación estándar de +/- 1 determinada a partir de los datos de un sujeto individual) o un incremento de dos a cuatro veces (determinado utilizando el promedio geométrico a través de una población de pacientes) en la AUCt o AUCi, normalizada para la dosis del corticosteroide, por microgramo de corticosteroide administrado. La base para la cantidad de "corticosteroide administrado" puede ser "dosis para un sujeto" o "dosis para los pulmones" o "dosis emitida" o "dosis nominal" o "dosis disponible nominal" o "dosis cargada". La formulación liquida acuosa se puede administrar con cualquier tipo de dispositivo que sea adecuado para la administración de una formulación liquida a los pulmones. Por ejemplo, la formulación se puede administrar con un nebulizador de chorro impulsado por aire, ultrasónico, capilar, electromagnético, de membrana pulsátil, de placa (disco) pulsátil, de malla pulsátil, un nebulizador que comprende un generador de vibración y una cámara acuosa y un nebulizador que comprende un conjunto de boquillas . En algunas modalidades, la invención proporciona un sistema que comprende un nebulizador y una formulación/composición liquida acuosa como se describe en este documento. Cuando se carga con una formulación liquida de la invención que comprende una dosis de corticosteroide, el nebulizador puede proporcionar una velocidad decreciente de incremento de la concentración (RIC, por sus siglas en inglés) de corticosteroide en la formulación en el depósito del nebulizador, en particular al comparar el desempeño de la formulación liquida con el desempeño de una formulación basada en suspensión, por ejemplo PULMICORT RESPULESMR, en el nebulizador. En algunas modalidades, el porcentaje de disminución en la RIC varia de 10% a 60%, de 15% a 60%, de 20% a 60%, de 30% a 60% o de 40% a 60%. En algunas modalidades, el sistema puede proporcionar una RIC de 0 a 40, de 1 a 40, de 5 a 30 o de 10 a 30 mcg de corticosteroide/mL de volumen de solución por minuto de operación/nebulización . El mejoramiento farmacocinético proporcionado por el sistema y formulación/composición de la invención se puede determinar por medio de la comparación de los parámetros Cmax, AUC y Tmax. En algunas modalidades, la formulación y el sistema de la invención pueden proporcionar una Cmax (pg de corticosteroide/mL) de 90 a 900, 200 a 600, de 200 a 550, de 200 a 250, de 400 a 450, de 500 a 600, 225, 437 o 545 en una base no normalizada para la dosis. La formulación y el sistema de la invención pueden proporcionar una Cmax normalizada para la dosis (pg/ml^g) de: 1) de 0.3 a 2, de 0.35 a 2, de 0.6 a 1.5, de 0.5 a 1.2, de 0.8 a 1, de 0.8 a 0.9, de 0.7 a 0.8, de 0.4, 1,9, 0.6, 1.5, 0.5, 1.2, 0.35, 2.07, 0.8 o 0.9 en una base normalizada para la dosis, disponible, nominal; 2) de 3.4 a 9.2, de 3.5 a 8.5, de 5.5 a 9.2, de 4.5 a 7.5, de 5.8 a 7, 3.4, 3.5, 4.5, 5.5, 9.2, 8.5, 7.5, 5.8, 5.9, 6 o 7 en una base normalizada para la dosis para los pulmones; 3) de 1.7 a 7.5, de 3.2 a 4.1, de 1.9 a 6, de 3.2 a 7.5, de 1.7 a 5.2, 3.6, 4.1, 3.2, 1.9, 6, 3.2, 7.4, 7.5, 1.7, 5.2 o 5.3 en una base normalizada para la dosis para un sujeto; 4) de 0.9 a 3.3, de 1.7 a 2.2, de 0.9 a 3, de 1 3, de 1.7 a 3.3, de 1 a 2.7, 1.9, 2.1, 2.2, 1.7, 0.9, 1.2, 3, 2.9, 3.2, 3.2 o 2.7 en una base normalizada para la dosis emitida. En algunas modalidades, en base a la dosis no normalizada de corticosteroide , la Cmax proporcionada por la solución de corticosteroide es de 1.6 a 2, de 1.5 a 3, de 1.5 a 2.5, de 1.5 a 2, 1.5, 1.6, 2, 2.5 o 3 veces más alto que la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión cuando la dosis de corticosteroide en la solución y la suspensión es aproximadamente la misma cantidad cargada. En la base de normalización para la dosis disponible nominal de corticosteroide, la Cmax proporcionada por la solución de corticosteroide es de 1.8 a 6.2, de 1.5 a 6.5, de 2 a 6.5, de 1.5 a 5.5, de 2 a 4, de 1.5 a 4, de 1.5 a 3, 2.7, 3.3, 3.4, 1.5, 6.5, 2, 5.5, 4 o 3 veces más alto que la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión. En la base de normalización para la dosis de corticosteroide para los pulmones, la Cmax proporcionada por la solución de corticosteroide es de 1.4 a 4.3, de 1.4 a 4.5, de 1.5 a 4.5, de 1.5 a 3.5, de 1.5 a 3, de 1.4 a 3, de 1.5 a 2.5, de 1.5 a 2, 2, 2.3, 1.4, 4.5, 3.5, 3, 1.5 o 2.5 veces más alto que la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión. En la base de normalización para la dosis de corticosteroide para un sujeto, la Cmax proporcionada por la solución de corticosteroide es de 2 a 3.5, de 2 a 5, de 1.7 a 3.8, de 1.7 a 5, 2.7, 3, 2.4, 2, 3.5, 5, 1.7 o 3.8 veces más alto que la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión. En la base de normalización para la dosis emitida de corticosteroide, la Cmax proporcionada por la solución de corticosteroide es de 1.9 a 6.3, de 1.75 a 6.5, de 2.2 a 4.2, de 2.2 a 6.3, de 1.9 a 4.2, 3.2, 3.5, 3.6, 2.8, 1.75, 6.5, 2.2, 4.2 o 6.3 más alto que la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión. En algunas modalidades, la Cmax proporcionada por la solución de corticosteroide es por lo menos 1.5, 1.6, 2, 2.6 y 3 más alto que la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión cuando la dosis de corticosteroide en la solución es aproximadamente 2 veces más baja que la dosis en la suspensión. En algunas modalidades, la formulación y el sistema de la invención pueden proporcionar una AUCj.nf (pg*h/ml) de 500 a 1700, de 530 a 1650, de 250 a 2500, de 280 a 1300, de 780 a 1300, de 980 a 2450, 275, 775, 980, 2400, 2500, 1300, 1290, 530, 1650, 250, 280 o 780 en una base no normalizada para la dosis. La formulación y el sistema de la invención pueden proporcionar una AUCinf normalizada para la dosis (pq/ml/µq) de: 1) de 1 a 5.5, de 2 a 2.2, de 1 a 5.3, de 1.1 a 5.2, de 1.5 a 2.6, de 1.3 a 3.3, 2, 2.1, 2.2, 1, 5.5, 5.3, 5.2, 1.5, 2.6, 1.3 o 3.3 en una base normalizada para la dosis disponible nominal; 2) de 10 a 25, de 14 a 18, de 10.2 a 20, de 13.6 a 18.8, de 11.2 a 24.7, 10.2, 20, 13.6, 14, 19, 18.8, 11, 11.2, 25, 24.7, 14.2, 16.2, 17.3 en una base normalizada para la dosis para los pulmones; 3) de 4 a 16, de 4.2 a 16.1, de 8 a 12.2, de 5.4 a 16, de 5.4 a 17, de 8.5 a 9.6, 8.5, 9.5, 9.6, 4.2, 16.1, 8, 12.2, 12, 5.4, 16, 17 o 16.5 en una base normalizada para la dosis para un sujeto; 4) de 2.5 a 9, de 2.6 a 8.5, de 4.5 a 5.1, de 2.5 a 8, de 2.6 a 7.9, de 4.2 a 6.7, de 3.1 a 8.5, de 3.2 a 8.5, 4.5, 4.6, 5, 5.1, 2.5, 2.6, 4.2, 3.1, 9, 8.5, 5.1, 8, 7.9 o 6.7 en una base normalizada para la dosis emitida. En algunas modalidades, en la base de la dosis no normalizada de corticosteroide, la AUCinf proporcionada por la solución de corticosteroide es de 1.6 a 2.5, de 1.6 a 3.1, de 1.5 a 3.5, de 1.5 a 3.3, de 2.5 a 3.3, 3.1, 1.5, 3.3, 1.6 o 2.5 veces más alta que la AUCinf proporcionada por la formulación basada en suspensión cuando la dosis de corticosteroide en la solución y la suspensión es aproximadamente la misma. En la base de normalización para la dosis disponible nominal de corticosteroide, la AUCinf proporcionada por la solución de corticosteroide es de 1.75 a 6.5, de 1.75 a 6.1, de 2 a 6.5, de 2 a 6.1, de 2 a 4.5, de 2 a 4.4, 3.3, 3.2, 3.5, 3.4, 1.75, 6.5, 6.1, 2, 4.5 o 4.4 veces más alta que la AUCinf proporcionada por la formulación basada en suspensión. En la base de normalización para la dosis de corticosteroide para los pulmones, la AUCinf proporcionada por la solución de corticosteroide es de 1.2 a 3.5, de 1.2 a 4, de 1.2 a 3, de 1.2 a 2.85, de 1.5 a 3.5, de 1.4 a 3.5, 2, 2.2, 2.3, 2.4, 1.2, 3, 4, 2.85, 1.5, 3.5 o 1.4 veces más alta que la AUCinf proporcionada por la formulación basada en suspensión. En la base de normalización para la dosis de corticosteroide para un sujeto, la AUCinf proporcionada por la solución de corticosteroide es de 1.6 a 4.9, de 1.5 a 5, de 1.6 a 5, de 1.6 a 3.7, de 1.6 a 3.6, de 2 a 4.9, de 1.9 a 4, 2.6, 1.5, 5, 1.6, 3.7, 3.6, 2, 4.9, 1.9 o 4 veces más alta que la AUC inf proporcionada por la formulación basada en suspensión. En la base de normalización para la dosis emitida de corticosteroide, la AUCinf proporcionada por la solución de corticosteroide es de 1.5 a 6, de 1.7 a 6, de 1.9 a 6, de 1.9 a 5.4, de 2.3 a 5.8, de 1.9 a 5.5, de 1.9 a 5.8, 1.5, 6, 1.7, 1.9, 5.4, 2.3, 5.8, 5.8, 3.2, 3.5 o 3.6 veces más alta que la AUCinf proporcionada por la formulación basada en suspensión. En algunas modalidades, la AUC inf proporcionada por la solución de corticosteroide es por lo menos 1.5, 1.6, 2, 2.5, 3 y 3.1 veces más alta que la AUCinf proporcionada por la formulación basada en suspensión cuando la dosis de corticosteroide en la solución es aproximadamente 2 veces más baja que la dosis en la suspensión . La formulación y el sistema de la invención pueden proporcionar una AUCo-8nr (pg*h/ml) de 2000 a 3000, de 2500 a 2700, 2000, 3000 o 2600 en una base de dosis no normalizada para el corticosteroide. La formulación y el sistema de la invención pueden proporcionar una AUCinf normalizada de la dosis ( q/ml/µq) de: 1) de 2 a 3, de 2.5 a 2.7 o 2.6 en una base normalizada de la dosis nominal cargada para el corticosteroide; 2) de 3 a 4, de 3.4 a 3.5 o 3.4 en una base normalizada de la dosis emitida para el corticosteroide . En algunas modalidades, en la base de la dosis nominal (cargada) normalizada del corticosteroide, la AUC0-8hr proporcionada por la solución de corticosteroide es por lo menos 1.7, 1.8, 1.9 o 2 veces más alta que la AUCo-8hr proporcionada por la formulación basada en suspensión cuando la dosis de corticosteroide en la solución y la suspensión es de aproximadamente la misma. En la base de normalización para la dosis emitida de corticosteroide, la AUCo-8hr proporcionada por la solución de corticosteroide es por lo menos 1.5, 1.6 a 2 veces más alta que la AUC0-8hr proporcionada por la formulación basada en suspensión. La formulación y el sistema de la invención pueden proporcionar una Cmax (pg/ml) de 1600 a 1800, de 1650 a 1750 o 1700 en una base no normalizada de la dosis. La formulación y el sistema de la invención pueden proporcionar una Cmax normalizada de la dosis (pg/ml/^g) de: 1) de 1 a 2, de 1.6 a 1.8 o 1.7 en una base normalizada de la dosis nominal cargada; 2) de 2 a 2.5 o 2.2 en una base normalizada de la dosis emitida. En algunas modalidades, en la base de la dosis nominal (cargada) normalizada del corticosteroide, la Cmax proporcionada por la solución de corticosteroide es por lo menos 1.7, 1.8, 1.9 o 2 veces más alta que la Craax proporcionada por la formulación basada en suspensión cuando la dosis de corticosteroide en la solución y la suspensión es de aproximadamente la misma. En la base de normalización para la dosis emitida de corticosteroide, la Cmax proporcionada por la solución de corticosteroide es por lo menos 1.5, 1.6 a 2 veces más alta que la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión. En algunas modalidades, más de 20%, más de 25%, más de 29%, más de 35% de la dosis emitida puede ser absorbida en el torrente sanguíneo del paciente. En algunas modalidades, más de 40%, más de 50%, más de 55% de la dosis para el sujeto puede ser absorbida en el torrente sanguíneo del paciente. En algunas modalidades, más de 10%, más de 12%, más de 15% de la dosis disponible nominal puede ser absorbido en el torrente sanguíneo del paciente. Algunos aspectos de la invención proporcionan un método para administrar o suministrar una dosis de corticosteroide a los conductos de aire de un sujeto necesitado del mismo, el método comprende administrar o suministrar el corticosteroide con un nebulizador que comprende un carga de una formulación líquida acuosa, la formulación comprende un portador líquido acuoso, éter sulfoalquílico-ciclodextrina y el corticosteroide disuelto en los mismos, en donde, durante la operación, el sistema proporciona un suministro mejorado de fármaco, velocidad incrementada de administración de fármaco, tiempo de tratamiento reducido, toxicidad reducida, estabilidad mejorada, bioabsorción mejorada, velocidad de salida incrementada, salida total incrementada, perfil farmacocinético mejorado, efectos colaterales relacionados con corticosteroides reducidos, deposición pulmonar mejorada, deposición orofaringea reducida y/o desempeño de nebulización mejorado sobre otro sistema que comprende el nebulizador y una formulación basada en suspensión del corticosteroide . Los sistemas se pueden operar bajo condiciones similares o condiciones disimilares. La invención incluye todas las combinaciones de las modalidades y aspectos dados a conocer en este documento. Por consiguiente, la invención incluye las modalidades y aspectos dados a conocer específicamente, dados a conocer ampliamente o dados a conocer específicamente en este documento, así como también combinaciones de los mismos y subcombinaciones de los elementos individuales de las modalidades y aspectos. Estos y otros aspectos de esta invención serán aparentes con referencia a la siguiente descripción detallada, ejemplos, reivindicaciones y figuras anexas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Los siguientes dibujos se proporcionan a manera de ilustración únicamente y, de esta manera, no se proponen para limitar el alcance de la presente invención. La Figura 1 representa una gráfica del comportamiento hemolitico de CAPTISOLMR en comparación con la misma para la ß-ciclodextrina original, los derivados de hidroxipropilo comercialmente disponibles, ENCAPSINMR (grado de sustitución -3-4) y MOLECUSOLMR (grado de sustitución ~7-8) y otros dos derivados de éter sulfobutilico, SBEl-p-CD y SBE4- -CD. La Figura 2 representa una gráfica de la osmolalidad de soluciones que contienen SBE-CD de varios grados de sustitución y soluciones que contienen ??-ß-CD que comprenden concentraciones similares de un derivado de ciclodextrina . La Figura 3 representa una gráfica de solubilidad de fases de la concentración (molar) de ciclodextrina contra la concentración (molar) de budesonida para ?-CD, ??-ß-CD y SBE7-p-CD. La Figura 4 representa un esquema del porcentaje valorado de la composición para la nebulización emitida desde tres nebulizadores diferentes (PARI LC PLUSMR, HUDSON UPDRAFT II NEB-U-MISTMR y MYSTIQUEMR) para cada una de las cuatro diferentes composiciones para la nebulización (suspensión PULMICORT RESPULESMR, solución de 5% p/v de SBE7-p-CD, solución de 10% p/v de SBE7-p-CD y solución de % p/v de SBE7-P-CD) . Las Figuras 5a-5b representan los datos del tamaño de las gotitas para la nebulización de soluciones con un nebulizador PARI LC PLUSMR. La Figura 6 representa los datos del tamaño de las gotitas para la nebulización de soluciones con un nebulizador HUDSON UPDRAFT II NEBUMISTMR. La Figura 7 representa los datos del tamaño de las gotitas para la nebulización de soluciones con un nebulizador ultrasónico MYSTIQUEMR. La Figura 8 representa los datos comparativos del tamaño de las gotitas Dv50 para la nebulización de una composición con los tres nebulizadores PARI LC PLUSMR, HUDSON UPDRAFT II NEBUMISTMR y MYSTIQUEMR. La Figura 9 es una gráfica que representa la relación entre la concentración de SAE-CD contra la velocidad de salida de SAE-CD en varios nebulizadores diferentes . Las Figuras 10a-10b representan los datos comparativos del tamaño de las gotitas para las soluciones para la nebulización con los nebulizadores PARI LC PLUSMR y MYSTIQUEMR de la suspensión PULMICORT RESPULESMR y una solución de SAE-CD basada en PULMICORT RESPULESMR modificada . La Figura 11 representa un diagrama semilogarítmico del % de concentración inicial de los isómeros R y S de budesonida en soluciones con y sin CAPTISOLMR contra el tiempo a 60°C en solución. La Figura 12 representa un diagrama semilogarítmico del % de concentración inicial de budesonida contra Lux-horas cuando las muestras se exponen a lámparas fluorescentes. La Figura 13 representa un diagrama de solubilidad de fases para propionato de fluticasona en presencia de varias ciclodextrinas diferentes. La Figura 14 representa un diagrama de solubilidad de fases para furoato de mometasona en presencia de varias ciclodextrinas diferentes. La Figura 15 representa un diagrama de solubilidad de fases para fluticasona esterificada y no esterificada en presencia de SAE (5-6) -?-CD. La Figura 16 representa un esquema de barras que resume c, la solubilidad acuosa de dipropionato de beclometasona en presencia de varios derivados de SAE-CD. La Figura 17 representa un diagrama del promedio geométrico de una dosis (de corticosteroide, µg) para un sujeto contra el promedio geométrico de AUC (pg*hr/ml) cuando la budesonida se administra a sujetos de acuerdo con el Ejemplo 17. La Figura 18 representa un diagrama del promedio geométrico de una dosis (de corticosteroide, µg) para los pulmones de un sujeto contra el promedio geométrico de AUC (pg*hr/ml) cuando la budesonida se administra a sujetos de acuerdo con el Ejemplo 17. La Figura 19 representa un diagrama de una dosis (de corticosteroide, µ?) para un sujeto contra la AUC (pg*hr/ml) para cada individuo cuando la budesonida se administra a sujetos de acuerdo con el Ejemplo 17. La Figura 20 representa un perfil de concentración en el plasma para budesonida para sujetos individuales de acuerdo con el Ejemplo 17. La Figura 21 representa un perfil de concentración en el plasma para budesonida para perros de acuerdo con el Ejemplo 31. La Figura 22 es una gráfica que detalla la distribución aproximada de una dosis de budesonida con la administración de una solución de la invención de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La formulación reclamada actualmente supera muchas de las propiedades no deseadas de otras formulaciones que contienen corticosteroides basadas en solución o suspensión, inhalables, acuosas, conocidas. Al incluir una SAE-CD en una formulación liquida, inhalable que contiene un corticosteroide, el corticosteroide se disuelve. Inesperadamente, la nebulización del corticosteroide es mejorada tanto en un nebulizador de chorro impulsado por aire como en un nebulizador ultrasónico. Además, el corticosteroide exhibe una estabilidad mayor en presencia de SAE-CD que en ausencia de la misma. La formulación inhalable y el sistema de la invención proporcionan un perfil farmacocinético mejorado sobre una formulación de suspensión que comprende aproximadamente la misma cantidad de corticosteroide y suministrada bajo sustancialmente las mismas condiciones. El término "perfil farmacocinético mejorado" se toma para referirse a una AUC más alta (por ejemplo AUCiast o AUC(o?8) por µ? de corticosteroide suministrado a administrado, una Cmax más alta por de corticosteroide suministrado o administrado, biodisponibilidad, absorción o distribución incrementadas del corticosteroide en el sitio de suministro, un valor Tmax más corto o un valor Tmax más largo . Alternativamente, la formulación inhalable y el sistema de la invención proporcionan sustancialmente el mismo perfil farmacocinético o un perfil farmacocinético mejorados sobre una formulación de suspensión que comprende aproximadamente una cantidad más alta de corticosteroide y suministrada bajo sustancialmente las mismas condiciones. El corticosteroide en la formulación puede estar presente en una dosis que es menor de 80%, menor de 70%, menor de 60%, menor de 50%, menor de 40%, menor de 20% y menor de 10% de aquella en la suspensión. El corticosteroide puede estar presente en una cantidad suficiente para la administración de dosis individuales o múltiples dosis. La SAE-CD puede estar presente en una cantidad suficiente para solubilizar el corticosteroide cuando los dos se colocan en un portador acuoso. El portador acuoso puede estar presente en una cantidad suficiente para ayudar en la disolución del corticosteroide y para formar una solución para la nebulización de un volumen suficiente y una viscosidad suficientemente baja para permitir la administración de dosis individuales o múltiples dosis con un nebulizador. La SAE-CD puede estar presente en forma sólida o en solución en el portador acuoso. El corticosteroide puede estar presente en forma de polvo seco/particulas o en suspensión en el portador acuoso. Los nebulizadores de chorro impulsados por aire, ultrasónicos o de membrana pulsátil comercialmente disponibles incluyen AERONEBMR (Aerogen, San Francisco, CA) , AERONEB GO (Aerogen) ; PARI LC PLUSMR, PARI BOY NMR, PARI eflowMR, PARI LC SINUSMR, PARI SINUSTARMR, PARI SINUNEBMR y PARI DURA EB (PARI Respiratory Equipment, Inc., Monterey, CA) ; MICROAIRMR (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois) , HALOLITEMR (Profile Therapeutics Inc, Boston, MA) , RESPIMATMR (Boehringer Ingelheim Ingelheim, Alemania) AERODOSEMR (Aerogen, Inc, Mountain View, CA) , OMRON ELITEMR (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois), OMRON MICROAIRMR (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois), MABISMIST IIMR (Mabis Healthcare, Inc, Lake Forest, Illinois), LUMISCOPE 6610MR, (The Lumiscope Company, Inc, East Brunswick, Nueva Jersey), " AIRSEP MYSTIQUEMR, (AirSep Corporation, Buffalo, NY) , ACORN-1 y ACORN-II (Vital Signs, Inc, Totowa, Nueva Jersey) , AQUATOWERMR (Medical Industries America, Adel, Iowa) , AVA-NEB (Hudson Respiratory Care Incorporated, Temecula, California) , AEROCURRENTMR utilizando el cartucho desechable AEROCELLMR (AerovectRx Corporation, Atlanta, Georgia) , CIRRUS ( Intersurgical Incorporated, Liverpool, Nueva York) , DART ( Professional Medical Products, Greenwood, Carolina del Sur) , DEVILBISSMR PULMO AIDE (DeVilbiss Corp; Somerset, Pensilvania) , DOWNDRAFTMR (Marquest, Englewood, Colorado), FAN JET (Marquest, Englewood, Colorado) , MB-5 (Mefar, Bovezzo, Italia), MISTY NEBMR (Baxter, Valencia, California), SALTER 8900 (Salter Labs, Arvin, California), SIDESTREAMMR (Medic-Aid, Sussex, UK) , UPDRAFT-IIMR (Hudson Respiratory Care; Temecula, California), WHISPER JETMR (Marquest Medical Products, Englewood, Colorado) , AIOLOS (Aiolos Medicnnsk Teknik, Karlstad, Suecia) , INSPIRONMR (Intertech Resources, Inc., Bannockburn, Illinois), OPTIMISTMR (Unomedical Inc., McAllen, Texas), PRODO OMR, SPIRAMR (Respiratory Care Center, Hameenlinna, Finlandia) , AERxMR EssenceMR y UltraMR, (Aradigm Corporation, Hayward, California) , Nebulizador SONIK LDIMR (Evit Labs, Sacramento, California) y SWIRLERMR Radioaerosol System (AMICI, Inc., Spring City, PA) . Los nebulizadores que realizan su function con formulaciones liquidas que no contienen gas propelente son adecuados para el uso con las composiciones proporcionadas en este documento. Se puede utilizar cualquiera de estos y otros nebulizadores conocidos para suministrar la formulación de la invención, incluyendo pero no limitado a los siguientes: Los nebulizadores disponibles de Pari GmbH (Starnberg, Alemania) , DeVilbiss Healthcare (Heston, Middlesex, UK) , Healthdyne, Vital Signs, Baxter, Allied Health Care, Invacare, Hudson, Omron, Bremed, AirSep, Luminscope, Medisana, Siemens, Aerogen, Mountain Medical, Aerosol Medical Ltd. (Colchester, Essex, UK) , AFP Medical (Rugby, Warwickshire, UK) , Bard Ltd. (Sunderland, UK) , Carri-Med Ltd. (Dorking, UK) , Plaem Nuiva (Brescia, Italia) , Henleys Medical Supplies (Londres, UK) , Intersurgical (Berkshire, UK) , Lifecare Hospital Supplies (Leies, UK) , Medic-Aid Ltd. (West Sussex, UK) , Medix Ltd. (Essex, UK) , Sinclair Medical Ltd. (Surrey, UK) y muchas otras compañías. Los nebulizadores AERxMR y RESPIMATMR son descritos por D. E. Geller (Respir, Care (2002), 47 (12), 1392-1404), la descripción completa del cual se incorpora a manera de referencia. Los nebulizadores para el uso en este documento incluyen, pero no están limitados a, nebulizadores de chorro (opcionalmente vendidos con compresores) , nebulizadores ultrasónicos, membrana vibrante, nebulizadores de malla vibrante, nebulizadores de placa vibrante, nebulizadores de cono vibrante y otros nebulizadores. Los nebulizadores de chorro ejemplares para el uso en este documento incluyen Pari LC plus/ProNeb, Pari LC plus/ProNeb Turbo, Pari LC Plus/Dura Neb 1000 & 2000 Pari LC plus/Walkhaler, Pari LC plus/Pari Master, Pari LC star, Omron CompAir XL Portable Nebulizer System (nebulizadores NE-C18 y JetAir Disposable) , Omron en comparación con Elite Compressor Nebulizer System (nebulizador NE-C21 y Elite Air Reusable Nebulizer, Pari LC Plus o Pari LC Star con compresor Proneb Ultra, Pulomo-aide, Pulmo-aide LT, Pulmo-aide traveler, Invacare Passport, Inspiration Healthdyne 626, Pulmo-Neb Traverler, DeVilbiss 646, Whisper Jet, Acorn II, Misty-Neb, Allied aerosol, Schucc¾ Home Care, Lexan Plasic Pocet Neb, SideStream Hand Held Neb, Mobil Mist, Up-Draft, Up-Draft II, T Up-Draft, ISO-NEB, Ava-Neb, Micro Mist y PulmoMate. Los nebulizadores ultrasónicos ejemplares para el uso en este documento incluyen MicroAir, UltraAir, Siemens Ultra Nebulizer 145, CompAir, Pulmosonic, Scout, 5003 Ultrasonic Neb, 5110 Ultrasonic Neb, 5004 Desk Ultrasonic Nebulizer, Mystique Ultrasonic, Lumiscope's Ultrasonic Nebulizer, Medisana Ultrasonic Nebulizer, Microstat Ultrasonic Nebulizer y Mabismist Hand Held Ultrasonic Nebulizer. Otros nebulizadores para el uso en este documento incluyen 5000 Electromagnetic Neb, 5001 Electromagnetic Neb 5002 Rotary Pistón Neb, Lumineb I Pistón Nebulizer 5500, Aeroneb Portable Nebulizer System, Aerodose InhalerMR y AeroEclipse Breath Actuated Nebulizer. Los nebulizadores ejemplares de membrana, malla o placa vibrante son descritos por R. Dhand {Respiratory Care, (Diciembre de 2002), 47(12), páginas 1406-1418), la descripción completa del cual se incorpora por este acto a manera de referencia. Otros nebulizadores adecuados se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,954,047, 6,026,808, 6,095,141 y 6,527,151, las descripciones completas de las cuales se incorporan por este acto a manera de referencia. La presente invención proporciona formulaciones basadas en SAE-CD, en donde la SAE-CD es un compuesto de la Fórmula 1: Fórmula 1 donde : s 4, 5 o 6; í í R3, R 7 R57 R6í Rir Rs y R9 son cada uno, independientemente, -0- o un grupo -0- (alquileno C2-C6) -SO3", en donde por lo menos uno de Ri a R9 es independientemente un grupo -0- (alquileno C2-C6) -S03~, preferiblemente un grupo -0- (CH2) mS03~, en donde m es 2 a 6, preferiblemente 2 a 4, (por ejemplo -OCH2CH2CH2S03~ o -OCH2CH2CH2CH2S03~) ; y S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable el cual incluye, por ejemplo, H+, metales alcalinos (por ejemplo Li+, Na+, K+) , metales alcalinotérreos (por ejemplo, Ca+2, Mg+2) , iones de amonio y cationes de amina tales como los cationes de alquilaminas de 1 a 6 átomos de carbono, piperidina, pirazina, alcanolamina de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalcanolamina de 4 a 8 átomos de carbono. Las modalidades ejemplares del derivado de SAE-CD de la invención incluyen los derivados de la Fórmula II (SAEx-ot-CD) , en donde "x" varia de 1 a 18; de la Fórmula III (SAEy-p-CD), en donde "y" varia de 1 a 21; y de la Fórmula IV (SAEz-y-CD) , en donde "z" varia de 1 a 24 tal como : SAEx-a-CD SAEy-P-CD SAEz-y-CD Nombre SEEx-a-CD SEEy-p-CD SEEz-y-CD Éter sulfoetilico-CD SPEx-a-CD SPEy--CD SPEz-y-CD Éter sulfopropilico-CD SBEx-a-CD SBEy-p-CD SBEz-y-CD Éter sulfobutilico-CD SPtEx-a-CD SPtEy-p-CD SPtEz-y-CD Éter sulfopentilico-CD SHEx-a-CD SHEy-p-CD SHEz-y-CD Éter sulfohexilico-CD "SAE" representa un sustituyente de éter sulfoalquilico unido a una ciclodextrina . Los valores "x", "y" y "z" representan el grado promedio de sustitución como se definiera en este documento en términos del número de grupos éter sulfoalquilico por molécula de CD. La SAE-CD utilizada se describe en las Patentes Norteamericanas No. 5,376,645 y No. 5,134,127 expedidas a Stella y colaboradores, las descripciones completas de las cuales son incorporadas por este acto a manera de referencia. La Patente Norteamericana No. 3,426,011 expedida a Parmerter y colaboradores da a conocer derivados de ciclodextrina aniónicos que tienen sustituyentes de éter sulfoalquilico. Lammers y colaboradores {Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1972), 91(6), 733-742); Staerke (1971), 23(5), 167-171) y Qu y colaboradores (J. Inclusión Phenom. Macro. Chem. , (2002), 43, 213-221) dan a conocer ciclodextrinas derivatizadas con éter sulfoalquílico . La Patente Norteamericana No. 6,153,746 expedida a Shah y colaboradores dan a conocer un proceso para la preparación de derivados de éter sulfoalquílico-ciclodextrina . Una SAE-CD se puede elaborar de acuerdo con las descripciones de Stella y colaboradores, Parmerter y colaboradores, Lammers y colaboradores o Qu y colaboradores, y si es procesada para retirar la porción principal (>50%) de la ciclodextrina original no derivatizada, se utiliza de acuerdo con la presente invención. La SAE-CD puede contener de 0% a menos de 50% en peso de ciclodextrina original no derivatizada. Los términos "alquileno" y "alquilo", utilizados en este documento (por ejemplo, en el grupo -O- (alquileno C2-C6) SO3- o en las alquilaminas) , incluyen grupos alquileno divalentes y grupos alquilo monovalentes, saturados e insaturados (es decir, que contienen un enlace doble) , lineales, cíclicos y ramificados, respectivamente. El término "alcanol" en este texto incluye del mismo modo componentes de alquilo saturados e insaturados, lineales, cíclicos y ramificados de los grupos alcanol, en los cuales los grupos hidroxilo pueden estar situados en cualquier posición en la porción de alquilo. El término "cicloalcanol" incluye alcoholes cíclicos sustituidos o no sustituidos (por ejemplo, por metilo o etilo) . Una modalidad de la presente invención proporciona composiciones que contienen una mezcla de derivados de ciclodextrina que tienen la estructura establecida en la fórmula (I), donde la composición total contiene en promedio por lo menos 1 y hasta 3n + 6 porciones de ácido alquilsulfónico por molécula de ciclodextrina. La presente invención también proporciona composiciones que contienen un tipo individual de derivado de ciclodextrina, o por lo menos 50% de un tipo individual de derivado de ciclodextrina. La invención también incluye formulaciones que contienen derivados de ciclodextrina que tienen un grado reducido o amplio y alto o bajo de sustitución. Estas combinaciones pueden ser optimizadas como sea necesario para proporcionar ciclodextrinas que tengan propiedades particulares. La presente invención también proporciona composiciones que contienen una mezcla de derivados de ciclodextrina en donde dos o más tipos diferentes de derivados de ciclodextrina están incluidos en la composición. Por tipos diferentes, se proponen ciclodextrinas derivatizadas con diferentes tipos de grupos funcionales, por ejemplo hidroxialquilo y sulfoalquilo . Cada tipo diferente, independiente puede contener uno o más grupos funcionales, por ejemplo SBE-CD donde el anillo de ciclodextrina tiene solo grupos funcionales sulfobutilo e hidroxipropil-etil-p-CD donde el anillo de ciclodextrina tiene tanto grupos funcionales hidroxipropilo como grupos funcionales etilo. La cantidad de cada tipo de derivado de ciclodextrina presente se puede variar como se desee para proporcionar una mezcla que tenga las propiedades deseadas. Los derivados ejemplares de SAE-CD incluyen SBE4-ß-CD, SBE7-P-CD, SBEll-p-CD, SBE3.4-y-CD, SBE4.2-y-CD, SBE4.9-y-CD, SBE5.2-y-CD, SBE6.1-y-CD, SBE7.5-y-CD, SBE7.8-?-CD y SBE5-y-CD los cuales corresponden a derivados de SAE-CD de la fórmula I en donde n = 5, 5, 5 y 6; m es 4; y hay presentes en promedio 4, 7, 11 y 5 sustituyentes de éter sulfoalquilico, respectivamente. Estos derivados de SAE-CD incrementan la solubilidad de agentes activos pobremente solubles en agua a grados variantes. Puesto que la SAE-CD es una ciclodextrina polianiónica, se puede proporcionar en diferentes formas de sales. Los contraiones adecuados incluyen átomos o moléculas orgánicos, catiónicos y átomos o moléculas inorgánicos, catiónicos. La SAE-CD puede incluir un tipo individual de contraión o una mezcla de diferentes contraiones. Las propiedades de la SAE-CD pueden ser modificadas al cambiar la identidad del contraión presente. Por ejemplo, una primera forma de sal de la SAE-CD puede tener una potencia de estabilización y/o solubilización de corticosteroides mayor que una segunda forma de sal diferente de la SAE-CD. Del mismo modo, una SAE-CD que tiene un primer grado de sustitución puede tener una potencia de estabilización y/o solubilización de corticosteroides mayor que una segunda SAE-CD que tiene un diferente grado de sustitución. La solubilización mejorada de un corticosteroide por una SAE-CD contra otra es demostrada por los datos en las siguientes tablas los cuales representan la solubilidad molar para el propionato de fluticasona con diferentes SAE-CDs en concentraciones de aproximadamente 0.03 a 0.12 M de tal manera que la potencia de solubilización siguió aproximadamente este orden de clasificación sobre este intervalo de concentración de SAE-CD: SBE5.2-y-CD > SPE5.4-?-CD > SBE6. ?-?-CD > SBE9.7-y-CD » SBE7-a-CD > SBE6.7--CD > SPE7-P-CD. Para el furoato de mometasona, la potencia de solubilización siguió aproximadamente este orden de clasificación sobre este intervalo de concentración de SAE-CD: SBE9.7-y-CD > SBE6.1-y-CD > SBE5.2-y-CD » SPE5.4-y-CD > SBE7-CC-CD > SBE6.7--CD > SPE7-p-CD. También se observaron diferencias para el enlace de budesonida y triamcinolona con modalidades especificas de SAE-CD. De acuerdo con la invención, una SAE-y-CD se enlaza a un corticosteroide mejor que una SAE-p-CD. También, una SAE-p-CD se enlaza a budesonida mejor que una SAE-ot-CD. Los datos se resumen en las FIGURAS 13-14.
La solubilidad de los esferoides seleccionados aumentó por las alfa-ciclodextrinas -CD [CD] [Fluticasona] x 105M [Mometasona] x 10SM [Budesonida] [Acetonida de M x 105M triamcinolona] x 105M como no como no propionato esterificada furoato esterificada H20 NA 0.39 0.16 1.82 0.00 6.59 3.56 0.04 0.00 8.4 A 0.08 0.27 28.5 (SBE)7 0.04 8.37 30.1 55.0 348.1 a 0.08 11.4 35.5 116.9 597.9 La solubilidad de los asteroides seleccionados alimentó por las gaxmna-ciclodextrinas Los inventores también han descubierto que la SAE-y-CD es particularmente adecuada para el uso en la formación de complejos de corticosteroides esterificados y no esterificados en comparación con la complej ación de los mismos corticosteroides con SAE-p-CD o SAE-a-CD. La tabla anterior también resume los datos de solubilidad de fases representados en la FIGURA 15 para fluticasona y propionato de fluticasona con varias especies diferentes de SAE-y-CD que tienen un grado de sustitución en el intervalo de 5-10. Los presentes inventores han descubierto que la SAE-y-CD también es mucho más efectiva en el enlace con un regioisómero particular de corticosteroides esterificados que la SAE- -CD o la SAE-a-CD. El procedimiento establecido en el Ejemplo 18 detalla la evaluación comparativa del enlace de SAE-y-CD y SAE-p-CD con una serie de derivados de corticosteroides estructuralmente relacionados. La siguiente tabla resume los resultados de un estudio que compara el enlace de derivados de SBEx-y-CD, en donde x representa el grado promedio de sustitución, y un derivado SBEe.7 0.04M ? 60.4 0.04 ? 6799.6 0.04M ? 50.6 0.04M ? 6927.0 ß-CD ?-CD 0.04M ? 105.8 0.04M ? 136.9 0.04 ? 9.4 0.04M ? 114.8 El estudio de investigación muestra que en presencia de SBE(3.4)y-CD (0.04M), todas las formas de beclometasona estuvieron en o cerca de sus solubilidades más altas. B17P, el metabolito activo de BDP, tiene la solubilidad más alta de las formas de beclometasona esterificada en cualquiera de las CDs derivatizadas . Los resultados indican que la SBE-y-CD forma complejos con dipropionato de beclometasona mejor que CaptisolMR o ?-CD solos. De los derivados de SAE-CD evaluados, el grado óptimo de sustitución de la SBE-y-CD que proporciona el mejoramiento más grande en la solubilidad de BDP es DS = 3.4 y la solubilidad disminuye casi linealmente a medida que incrementa el grado de sustitución. Esto es cierto para los tiempo de equilibrio tanto de 24 horas como de 5 días. De igual manera en términos de la solubilización de BDP con SAE-CD: SBE(3.4)y-CD > SBE(5.2)y-CD > SBE(6.1)y-CD > SBE(7.5)y-CD > ?-CD > CaptisolMR (SBE7- -CD). Los datos son resumidos en la FIGURA 16. Por lo tanto, los presentes inventores han descubierto que los derivados de ciclodextrina SAE-y-CD son inesperadamente mejores en la solubilización de corticosteroides que los derivados de SAE--CD. Además, las formulaciones basadas en SAE-y-CD son adecuadas para el uso en formulaciones inhalables contrario a la descripción de Worth y colaboradores (anteriormente) , quienes sugieren que los derivados de SAE-CD no son adecuados . Por "complejado" se propone "que es parte de un complejo clatrado o de inclusión con", es decir, un agente terapéutico complejado es parte de un complejo clatrado o de inclusión con un derivado de ciclodextrina . Por "porción mayor" se propone por lo menos aproximadamente 50% en peso. De esta manera, una formulación de acuerdo con la presente invención puede contener un agente activo del cual más de aproximadamente 50% en peso es complejado con una ciclodextrina. El porcentaje real de agente activo que es complejado variará de acuerdo con la constante de equilibrio de complejación que caracteriza la complejación de una ciclodextrina especifica con un agente activo, especifico. La invención también incluye modalidades en donde el agente activo no es complejado con la ciclodextrina o en donde una porción menor del agente activo es complejada con la ciclodextrina derivatizada . Se debe observar que una SAE-CD, o cualquier otra ciclodextrina derivatizada, aniónica, puede formar uno o más enlaces iónicos con un compuesto de carga positiva. Esta asociación iónica puede ocurrir no obstante si el compuesto de carga positiva es complejado con la ciclodextrina ya sea por medio de la inclusión en la cavidad o la formación de una conexión de sal. El enlace de un fármaco a la ciclodextrina derivatizada puede mejorarse al incluir un ácido o una base junto con el fármaco y la ciclodextrina. Por ejemplo, el enlace de un fármaco básico con la ciclodextrina podría ser mejorado al incluir un ácido junto con el fármaco básico y la ciclodextrina. Del mismo modo, el enlace de un fármaco ácido con la ciclodextrina podría ser mejorado al incluir una base (material alcalino) junto con el fármaco ácido y la ciclodextrina. El enlace de un fármaco neutro podría ser mejorado al incluir un compuesto básico, ácido u otro compuesto neutro junto con el fármaco neutro y la ciclodextrina. Los compuestos ácidos, adecuados incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos son ácidos minerales, tal como ácido clorhídrico y bromhídrico. Otros ácidos adecuados incluyen ácido sulfúrico, ácido sulfónico, ácido sulfénico y ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos son ácidos carboxílicos alifáticos, tales como ácido acético, ácido ascórbico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido butírico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido glicólico, ácido oc-cetoglutárico, ácido láctico, ácido málico, ácido mevalónico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido pimélico, ácido propiónico, ácido succinico, ácido tartárico o ácido tartrónico. Los ácidos carboxilicos , alifáticos que llevan uno o más sustituyentes oxigenados en la cadena alifática también son útiles. Se puede utilizar una combinación de ácidos. Los compuestos básicos, adecuados incluyen bases orgánicas e inorgánicas. Las bases inorgánicas, adecuadas incluyen amoniaco, óxido de metal e hidróxido de metal. Las bases orgánicas, adecuadas incluyen amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, indol, dietanolamina, trietanolamina , dietanolamina, metilamina, trometamina (TRIS) , amina aromática, amina insaturada, tiol primario y tiol secundario. Se puede utilizar una combinación de bases. Una ciclodextrina derivatizada, aniónica puede formar complejos o de otra manera enlazarse con un agente ionizable con ácido. Como se utiliza en este documento, el término agente ionizable con ácido se toma para referirse a cualquier compuesto que se vuelva o es ionizado en presencia de un ácido. Un agente ionizable con ácido comprende por lo menos un grupo' funcional ionizable con ácido que es ionizado cuando se expone a un ácido o cuando se coloca en un medio ácido. Los grupos funcionales ionizables con ácido, ejemplares incluyen una amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amina cuaternaria, amina aromática, amina insaturada, tiol primario, tiol secundario, sulfonio, hidroxilo, enol y otros grupos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en las artes químicas. El grado al cual un agente ionizable con ácido es enlazado por un enlace iónico no covalente contra la formación de complejos de inclusión puede determinarse espectrofotométricamente utilizando métodos tales como RMNXH, RMN13C o dicroísmo circular, por ejemplo, y por medio del análisis de los datos de solubilidad de fases para el agente ionizable con ácido y la ciclodextrina derivatizada, aniónica. El artífice de experiencia ordinaria en el campo será capaz de utilizar estos métodos convencionales para aproximar la cantidad de cada tipo de enlace que está ocurriendo en la solución para determinar si el enlace entre las especies está ocurriendo o no predominantemente por el enlace iónico no covalente o la formación de complejos de inclusión. Un agente ionizable con ácido que se enlaza a una ciclodextrina derivatizada por ambos medios exhibirá generalmente una curva de solubilidad de fases bifásica. Bajo condiciones donde el enlace iónico no covalente predomina sobre la formación de complejos de inclusión, la cantidad de formación de complejos de inclusión, medida por medio de la RMN o dicroísmo circular, será reducida aunque los datos de solubilidad de fases indiquen un enlace significativo entre las especies bajo esas condiciones; además, la solubilidad intrínseca del agente ionizable con ácido, determinada a partir de los datos de solubilidad de fases, será generalmente más alta que aquella esperada bajo esas condiciones. Como se utiliza en este documento, el término enlace iónico no covalente se refiere a un enlace formado entre una especie aniónica y una especie catiónica. El enlace no es covalente de tal manera que las dos especies forman juntas una sal o un par iónico. Una ciclodextrina derivatizada, aniónica proporciona la especie aniónica del par iónico y el agente ionizable con ácido proporciona la especie catiónica del par iónico. Puesto que una ciclodextrina derivatizada, aniónica es multivalente, una SAE-CD puede formar un par iónico con uno o más agentes ionizables con ácido. Las ciclodextrinas originales tienen solubilidad en agua limitada en comparación con SAE-CD y HPCD. La a-CD no derivatizada tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 14.5% p/v en la saturación. La ß-CD no derivatizada tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 1.85% p/v en la saturación. La ?-CD no derivatizada tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 23.2% p/v en la saturación. La dimetil-beta-ciclodextrina (DMCD) forma una solución acuosa al 43% p/p en la saturación. La SAE-CD puede ser combinada con una o más ciclodextrinas diferentes o derivados de ciclodextrina en la solución inhalable para solubilizar el corticosteroide . Otros derivados de ciclodextrina solubles en agua que se pueden utilizar de acuerdo con la invención incluyen éteres hidroxietílieos , hidroxipropílieos (inclusive 2- y 3-hidroxipropilicos ) y dihidroxipropilicos, sus éteres mezclados correspondientes y éteres adicionales, mezclados con grupos metilo o etilo, tales como éteres metil-hidroxiétilicos, etil-hidroxietilicos y etil-hidroxipropilicos de alfa-, beta- y gamma-ciclodextrina; y derivados de maltosilo, glucosilo y maltotriosilo de alfa-, beta- y gamma-ciclodextrina, los cuales pueden contener uno o más residuos de azúcar, por ejemplo glucosilo o diglucosilo, maltosilo o dimaltosilo, asi como también varias mezclas de los mismos, por ejemplo una mezcla de derivados de maltosilo y dimaltosilo. Los derivados específicos de ciclodextrina para el uso en este documento incluyen hidroxipropil-beta-ciclodextrina, hidroxietil-beta-ciclodextrina, hidroxipropí1-gamma-ciclodextrina, hidroxieti1-gamma-ciclodextrina, dihidroxipropil-beta-ciclodextrina, glucosil-alfa-ciclodextrina, glucosil-beta-ciclodextrina, diglucosil-beta-ciclodextrina, maltosil-alfa-ciclodextrina, maltosil-beta-ciclodextrina, maltosil- gamma-ciclodextrina, maltotriosil-beta-ciclodextrina, maltrotriosil-gamma-ciclodextrina y dimaltosil-beta-ciclodextrina y mezclas de los mismos tales como maltosil-beta-ciclodextrina/dimaltosil-beta-ciclodextrina, asi como también metil-beta-ciclodextrina . Los procedimientos para preparar estos derivados de ciclodextrinas son bien conocidos, por ejemplo, a partir de la Patente Norteamericana No. 5,024,998 de Bodor con fecha del 18 de Junio de 1991 y las referencias citadas en la misma. Otras ciclodextrinas adecuadas para el uso en la presente invención incluyen los derivados de tioéter carboxialquilico tales como ORG 26054 y ORG 25969 hechos por ORGANON (AKZO-NOBEL) , derivados de éter hidroxibutenilico hechos por EASTMAN, derivados de éter sulfoalquil-hidroxialquilico, derivados de éter sulfoalquil-alquilico y otros derivados como se describe en las Publicaciones de Solicitud de Patente Norteamericana otorgadas previamente No. 2002/0128468, No. 2004/0106575, No. 2004/0109888 y No. 2004/0063663 o las Patentes Norteamericanas No. 6,610,671, No. 6,479,467, No. 6,660,804 o No. 6, 509, 323. La ??-ß-CD se puede obtener de Research Diagnostics Inc. (Flanders, NJ) . La ??-ß-CD es disponible con diferentes grados de sustitución. Los productos ejemplares incluyen ENCAPSINMR (grado de sustitución ~ ; HP4- -CD) y MOLECUSOL (grado de sustitución ~8 ; HP8-p-CD) ; sin embargo, las modalidades que incluyen otros grados de sustitución también son disponibles. Puesto que la HPCD no es iónica, no está disponible en forma de sal. La dimetilciclodextrina está disponible de FLUKA Chemie (Buchs, CH) o Wacker (Iowa) . Otras ciclodextrinas derivatizadas que son adecuadas en la invención incluyen ciclodextrinas derivatizadas solubles en agua. Las ciclodextrinas derivatizadas, solubles en agua, ejemplares incluyen derivados carboxilados; derivados sulfatados; derivados alquilados; derivados hidroxialquilados , derivados metilados; y carboxi- -ciclodextrinas, por ejemplo succinil-p-ciclodextrina (SCD) y 6A-amino-6A-desoxi-N- (3-carboxipropil) -ß-ciclodextrina . Todos estos materiales se pueden hacer de acuerdo con métodos conocidos en la técnica anterior. Las ciclodextrinas derivatizadas, adecuadas sedan a conocer en Modified Cyclodextrins : Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (Eds. Christopher J. Easton, Stephen F. Lincoln, Imperial College Press, Londres, UK, 1999) y New Trends in Cyclodextrins and Derivatives (Ed. Dominique Duchene, Editions de Santé, París, Francia, 1991) . Las soluciones de % en p/p de la éter sulfobutílico-p-ciclodextrina (CAPTISOLMR, CyDex Inc., grado de sustitución = 6.6), 2-hidroxipropil- -ciclodextrina (HP- ß-CD, CERESTAR, grado de sustitución = 5.5), ß-ciclodextrina succinilada (S-CD, Cyclolab) y 2,6,di-o-metil^-ciclodextrina (DM-CD, Fluka) se prepararon en su pH nativo o se amortiguaron como fuera necesario. Los derivados de éter sulfoalquilico-y-CD y éter sulfoalquilico-a-CD se obtuvieron de CyDex, Inc. (Lenexa, KS) y The University of Kansas (Lawrence, KS) . La cantidad de ciclodextrina derivatizada que es requerida para proporcionar el efecto deseado variará de acuerdo con los materiales que comprenden la formulación. Diferentes ciclodextrinas son capaces de solubilizar un corticosteroide a diferentes grados. La FIGURA 3 representa una curva de solubilidad de fases molar para budesonida con ??-ß-CD, SBE7^-CD y ?-CD en comparación con el agua. Los inventores han descubierto que la SAE-CD es superior a otras ciclodextrinas y derivados de ciclodextrina en la solubilización de budesonida. En una base molar, la SBE^-CD es un mejor solubilizador de budesonida que la ??-ß-CD. Además, la potencia de solubilización entre los derivados de SAE-CD siguió aproximadamente este orden de clasificación para la budesonida sobre un intervalo de concentración de SAE-CD de 0.04 a 0.1 M: SBE5.2-y-CD ~ SPE5.4-y-CD > SBE6.1-y-CD > SBE7-a-CD > SBE9.7-y-CD ~ SBE6.7^-CD > SPE7-p-CD. Por ejemplo, una concentración 0.1 M de SBE7^-CD fue capaz de solubilizar una cantidad mayor de budesonida que ya sea y-CD o ??-ß-CD. Además, las formulaciones nebulizables que contenían SAE-CD proporcionan una velocidad de salida mayor para el corticosteroide por medio de la nebulización en comparación con la ?-CD o la ??-ß-CD administradas bajo condiciones de otra manera similares. Se descubrió inesperadamente que la nebulización de soluciones "de CaptisolMR proporciona varias ventajas con respecto a otras ciclodextrinas . Las gotitas que salen del nebulizador son de un tamaño más ventajoso y las soluciones de CaptisolMR son nebulizadas más rápido que soluciones similares de otras ciclodextrinas. La siguiente tabla muestra que el tamaño promedio de las partículas (Dv50) de soluciones de CaptisolMR es más pequeño que aquel de ??-ß-CD o ?-CD. De manera más importante, como se observa en la siguiente tabla, el Dv90 muestra que las otras ciclodextrinas tuvieron un número significativo de gotitas muy grandes. Los datos (tamaño de las partículas Malvern) se obtuvieron para cada formulación emitida de un nebulizador PARI LC PLUSMR equipado con un compresor de aire PARI PRONEB ULTRAMR. El tamaño de las gotitas más pequeño es favorecido para una composición inhalable ya que permite el suministro más profundo en los pulmones de agentes activos, tal como un corticosteroide.
Formulación Dv10 (µ??) Dv50 (µ??) Dv90 (µ?t?) % de Capt¡sol R 1.9 ± 0.04 3.84 ± 0.08 10.52 ± 0.2 10% de CaptisolMR 1.82 ± 0.05 3.61 ± 0.25 11.18 + 1.92 20% de Capt¡solMR 1.78 ± 0.04 3.12 ± 0.11 10.02 ± 0.23 % de Hidroxipropil- -Ciclodextrina 1.89 ± 0.04 3.99 ± 0.13 14.89 ± 2.45 % de Hidroxipropil-P-Ciclodextrma 1.95 ± 0.03 4.62 ± 0.34 120.1 ± 172.67 % de Hidroxipropil-p-Ciclodextrina 1.91 ± 0.02 4.26 ± 0.16 13.77 ± 1.00 % de ?-Ciclodextrina 1.94 ± 0.05 3.99 ± 0.36 205.62 ± 222.10 10% de ?-Ciclodextrina 2.03 ± 0.05 4.84 ± 0.49 451.55 ± 25.92 20% de ?-Ciclodextrína 1.96 ± 0.04 4.97 ± 0.12 286.46 ± 235.13 Esta ventaja se muestra además en la velocidad de salida de estas soluciones. La siguiente tabla muestra que el CaptisolMR es emitido más rápido desde el nebulizador y también a un grado mayor que las otras ciclodextrinas, de esta manera la velocidad de salida del nebulizador es mayor cuando el CaptisolMR es nebulizado. Porcentaje Tiempo para la Velocidad de Formulación Emitido Pulverización Salida mg/min. (min.) % de CaptisolMR 56.42 3.81 296 10% de CaptisolMR 55.13 3.84 287 % de CaptisolMR 50.56 4.06 249 % de Hidroxipropil^-Ciclodextrina 43.32 4.14 209 % de Hidroxipropil^-Ciclodextrina 46.22 4.27 216 % de Hidrox¡propil- -C¡clodextrina 46.90 4.01 234 % de ?-Ciclodextrina 52.74 5.41 195 10% de ?-Ciclodextrina 53.75 4.98 216 20% de ?-Ciclodextrina 51.91 4.81 216 La nebulización se detiene cuando cambia el sonido (tiempo para la pulverización) o ya no se producen partículas visibles. La pulverización ocurre en la consumación sustancial del suministro de solución en el depósito del nebulizador . La ventaja del CaptisolMR se demostró adicionalmente al preparar soluciones que contenían budesonida disuelta en varias ciclodextrinas y al comparar su desempeño en la nebulización con respecto al desempeño de PULMICORT RESPULESMR comercial, una formulación de dosis unitarias basada en suspensión comercialmente disponible. La suspensión obtenida de varias ampolletas de dosis unitarias de PULMICORTMR se acumuló para constituir una formulación de dosis unitarias basada en suspensión de múltiples usos y una SAE-CD (específicamente CAPTISOLMR) , el polvo de ??-ß- o ?-ciclodextrina se agregó para lograr una concentración de 0.25 mg/ml de solución de budesonida. Estas soluciones que contenían budesonida contuvieron 5% en p/v de CaptisolMR (P5C) , 1% en p/v de gamma-CD (PlyCD) y 5% en p/v de hidroxipropil-beta-ciclodextrina (P5HP CD) . Cada una se preparó por lo menos 30 minutos antes de toda la prueba. Las tres formulaciones fueron soluciones incoloras, claras. (Nota: una solución de 250 mg/mL de budesonida no se puede lograr en una solución de 5% en p/v de ?-ciclodextrina ya que exhibe un comportamiento de solubilidad tipo "B") . Una alícuota de 2 mi de la suspensión o solución se colocó en el mismo montaje del nebulizador Pari LC PlusMR y la cantidad de budesonida en las gotitas emitidas se determinó al recolectarlas en un filtro y medir la budesonida utilizando la CLAR. Como se muestra en la siguiente tabla, la velocidad de salida total ^g de budesonida recolectada/tiempo para la pulverización) para cada suspensión o solución.
La velocidad de salida es más alta para la solución CaptisolMR indicando que se puede suministrar una cantidad equivalente dé fármaco en un periodo de tiempo más corto. Bajo las condiciones utilizadas, la ß-CD no es adecuada para solubilizar una cantidad equivalente de corticosteroide debido a la solubilidad limitada de la ß-CD en el agua. La presente invención se puede utilizar con otras formulaciones acuosas basadas en suspensión, formulaciones que se pueden adaptar para el suministro nasal o el suministro pulmonar. Las formulaciones acuosas basadas en suspensión ejemplares incluyen la formulación de UDB (Sheffield Pharmaceuticals, Inc.) VANCENASE AQMR (suspensión acuosa de dipropionato de beclometasona; Schering Corporation, Kenilworth, NJ) , ATOMASEMR (suspensión acuosa de dipropionato de beclometasona; Douglas Pharmaceuticals Ltd. Aukland, Australia) , BECONASEMR (suspensión acuosa de dipropionato de beclometasona; Glaxo Wellcome) , NASACORT AQMR (pulverización nasal de acetonida de triamcinolona, Aventis Pharmaceuticals) , TRI-NASALMR (suspensión acuosa de acetonida de triamcinolona; Muro Pharmaceuticals Inc.) y AEROBID-MMR, (aerosol para inhalación de flunisolida, Forest Pharmaceuticals), NASALIDEMR y NASARELMR (pulverización nasal de flunisolida, Ivax Corporation) , FLONASEMR MR (propionato de fluticasona, GlaxoSmithKline) y NASONEX (furoato de mometasona, Schering-Plough Corporation) . La formulación basada en suspensión puede comprender un corticosteroide presente en forma •particulada, microparticulada, nanoparticulada o nanocristalina . Por consiguiente, una SAE-CD puede utilizarse para mejorar la administración de una formulación de dosis unitarias basada en suspensión de corticosteroide. Además, la SAE-CD supera a otros derivados de ciclodextrina . De acuerdo con una modalidad, se mezcla la SAE-CD (en forma sólida o liquida) y una formulación de dosis unitarias basada en suspensión que comprende un corticosteroide. La SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para incrementar la cantidad de corticosteroide solubilizado, es decir para disminuir la cantidad de corticosteroide no solubilizado en la misma. Antes de la administración, el liquido puede ser filtrado opcionalmente en condiciones asépticas o esterilizado terminalmente . El liquido entonces se administra a un sujeto por medio de la inhalación utilizando un nebulizador. Como resultado, la cantidad de fármaco que recibe el sujeto es más alta que aquella que habría recibido el sujeto si se hubiera administrado una formulación basada en suspensión no alterada . De acuerdo con otra modalidad, la SAE-CD (en forma líquida, como un líquido listo para utilizarse o como un concentrado) y una formulación de dosis unitarias sólida que comprende un corticosteroide se mezclan para constituir una formulación líquida. La SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para solubilizar una porción sustancial del corticosteroide. El líquido entonces se administra por vía de la inhalación utilizando un nebulizador. De acuerdo con otra modalidad, la SAE-CD (en forma sólida) y una formulación de dosis unitarias sólida que comprende un corticosteroide se mezclan para formar una mezcla sólida a la cual se agrega un portador líquido, acuoso en una cantidad suficiente para constituir una formulación nebulizable. El mezclado y/o el calentamiento se emplean opcionalmente con la adición del portador líquido para constituir la formulación. La SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para solubilizar una porción sustancial del corticosteroide. La formulación entonces se administra por vía de la inhalación utilizando un nebulizador. El tamaño del depósito varía de un tipo de nebulizador a otro. El volumen de la formulación líquida se puede ajustar como sea necesario para proporcionar el volumen requerido para la carga en el depósito de un tipo particular o marca de nebulizador. El volumen se puede ajustar al agregar un portador líquido adicional o una solución adicional que contenga SAE-CD. En general, el volumen de depósito de un nebulizador es de aproximadamente 10 µ? a 100 mi. Los nebulizadores de bajo volumen, tales como los nebulizadores ultrasónicos y de malla vibrante/placa vibrante/cono vibrante/membrana vibrante, tiras de depósito llenadas previamente inclusive de boquilla de suministro tienen típicamente un volumen de depósito de 10 µ? a 6 mi o de 10 µ? a 5 mi. Los nebulizadores de bajo volumen proporcionan la ventaja de tiempos de administración más cortos en comparación con los nebulizadores de volumen grande. El ejemplo 28 detalla un procedimiento para la preparación de una solución de la invención para utilizarse con un nebulizador de bajo volumen (bajo volumen de depósito y/o bajo volumen residual de depósito), tal como un nebulizador AERx. Las soluciones de la invención se pueden nebulizar con cualquier nebulizador; sin embargo, con un sistema de suministro AERx que coordina tanto la inhalación como los procesos de suministro para optimizar la penetración profunda en los pulmones, un volumen de muestra inicial de aproximadamente 10 a 100 o 50 µ? se puede utilizar para cargar un recipiente de dosis unitarias AERx StripMR. La administración de esta solución con el sistema hace factible que una dosis terapéutica sea administrada a un sujeto en una sola aspiración (una sola inhalación completa por un sujeto, es decir 3 - 5 segundos) por vía de la nebulización. En base a las expectativas de desempeño generales de estos dispositivos donde la dosis emitida es 60 - 65% y las dosis pulmonares subsecuentes son 60 - 85%, se puede esperar que de aproximadamente 10 µg a 60 µg o de 10 µg a 110 µg de budesonida sean suministrados a los pulmones en un evento de dosificación individual utilizando soluciones de budesonida preparadas con SAE-CD. El Ejemplo 32 detalla un procedimiento para la comparación de parámetros de nebulización en cuatro diferentes nebulizadores utilizando una formulación de la invención y PULMICORT RESPULESMR (formulación basada en suspensión) . En cada caso, la formulación de la invención tiene mayor rendimiento que la formulación basada en suspensión. La solución de la invención proporciona un incremento de 1.25, 1.4, 2.1, 3.3, 3.67, de 1.25 a 3.7 o de 1.25 a 4 veces en la cantidad de budesonida suministrada. Bajo las condiciones sometidas a prueba, la formulación AIRSEP MYSTIQÜEMR fue más eficiente en la emisión/nebulización de la formulación de SAE-CD/budesonida . A menos que se especifique de otra manera, el término "dosis", el cual se entiende que incluye una dosis efectiva, se toma para referirse a una dosis nominal, dosis emitida, dosis disponible nominal, dosis para un sujeto, dosis para los pulmones u otro término de la técnica. El término "dosis nominal" se refiere a una cantidad de corticosteroide colocada en el depósito de un nebulizador, en donde el volumen de liquido en el depósito se determina de acuerdo con el tamaño del depósito. El término "dosis disponible nominal" se refiere a la cantidad de corticosteroide que se determina que podría estar o debería haber estado disponible para un sujeto, cuando se administró una formulación de la invención por medio de la nebulización pero la formulación no es/fue administrada en su totalidad. El término "dosis emitida" se refiere a la cantidad de corticosteroide emitido desde un nebulizador. El término "dosis para un sujeto" se refiere a la cantidad de corticosteroide suministrada a y retenida por un sujeto después de la administración de una formulación de la invención por medio de la nebulización. El término "dosis para los pulmones" se refiere a la cantidad de corticosteroide suministrada a y retenida por los pulmones de un sujeto después de la administración de una formulación de la invención por medio de la nebulización. En general, una formulación de dosis unitarias basada en suspensión de uso individual de corticosteroide contiene aproximadamente 0.125, 0.25, 0.5, 1, 2 o aproximadamente 0.125 a aproximadamente 2 mg de corticosteroide suspendido en aproximadamente 50 µ? a 10 mi de portador líquido. Alternativamente, el corticosteroide está presente en una concentración de aproximadamente 20 mcg a aproximadamente 30 mg de corticosteroide por mi de suspensión. Como resultado, aproximadamente 10 a 500 mg de SAE-CD, o 10 a 250 mg de SAE-CD, o 10 a 300 mg de SAE-CD, que está en forma sólida o disuelta en un portador líquido, se agrega a cada mi la suspensión a fin de disolver una porción sustancial del corticosteroide y constituir una formulación líquida de dosis unitarias nebulizable que luego se administra a un sujeto. La formulación,- método o sistema puede emplear una dosis de aproximadamente 1 a 20 mg, de 1 µg a 10 mg, de 0.01 mg a 10 mg, de 0.025 mg a 10 mg, de 0.05 mg a 5 mg, de 0.1 mg a 5 mg, de 0.125 mg a 5 mg, de 0.25 mg a 5 mg, de 0.5 mg a 5 mg, de 0.05 mg a 2 mg, de 0.1 mg a 2 mg, de 0.125 mg a 2 mg, de 0.25 mg a 2 mg, de 0.5 mg a 2 mg de corticosteroide. Esas cantidades de dosis son adecuadas para los corticosteroides de la invención, en particular corticosteroides que son tan lipófilos o más lipófilos que la flunisolida, corticosteroides los cuales incluyen beclometasona, dipropionato de beclometasona, monopropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, desisobutiril-ciclesonida, flunisolida, fluticasona, propionato de fluticasona, mometasona, furoato de mometasona, acetonida de triamcinolona .
La formulación de la invención comprende una dosis de corticosteroide en un volumen de solución aproximado de 10 µ? a 100 mi, de 50 µ? a 50 mi, de 50 µ? a 10 mi, de 0.1 a 10 mi, de 0.1 mi a menos de 10 mi, de 0.1 mi a 7.5 mi, de 0.1 mi a 5 mi, de 0.1 mi a 3 mi, de 0.1 mi a 2 mi, de 0.1 mi a 1 mi, de 0.05 mi a 7.5 mi, de 0.05 mi a 5 mi, de 0.05 mi a 3 mi, de 0.05 mi a 2 mi o de 0.05 mi a 1 mi. Debido al amplio intervalo de volúmenes de depósito del nebulizador disponibles y de requerimientos de dosis variantes entre los corticosteroides, una formulación de la invención puede comprender de 1 µg a 20 mg de corticosteroide en 0.01 mi a 100 mi de volumen de solución. En general, una formulación de dosis unitarias basada en suspensión de múltiples usos de corticosteroide contiene de aproximadamente 0.125 a 2 mg de corticosteroide suspendido en 1 a 100 mi de portador liquido. Una formulación de múltiples usos contiene realmente dos o más dosis unitarias de corticosteroide. Las alícuotas individuales de dosis unitarias se toman de una formulación de dosis unitarias de múltiples usos, y la dosis unitaria, individual se administra típicamente una a la vez a un sujeto. Como resultado, aproximadamente 10 a 500 mg de SAE-CD, que está en forma sólida o disuelta en un portador líquido, se agrega a cada mi de la suspensión a fin de disolver una porción sustancial del corticosteroide y constituir una formulación liquida de dosis unitarias de múltiples usos que luego se administra a un sujeto en alícuotas de dosis unitarias individuales. Un aspecto de la invención es que una formulación de dosis unitarias basada en suspensión es convertida a una formulación de dosis unitarias líquida antes de la administración pulmonar por vía de la inhalación (de una bruma nebulizada) a un sujeto. La conversión puede tomar lugar en el mismo recipiente en el cual se proporciona la suspensión, en un recipiente diferente o en el depósito de un nebulizador. A fin de constituir una formulación líquida, se debe disolver una porción sustancial del corticosteroide. Como se utiliza con referencia a la cantidad de corticosteroide disuelto, una "porción sustancial" es por lo menos 20% en peso, por lo menos 30% en peso, por lo menos 40% en peso o por lo menos 20% en peso y menos de 50% en peso del corticosteroide. Como se utiliza con referencia a la cantidad de corticosteroide disuelto, una "porción mayor" es por lo menos 50% en peso del corticosteroide. Es bien sabido que los farmacéuticos que trabajan en la combinación de productos farmacéuticos pueden preparar, y así lo hacen, una formulación de dosis unitarias basada en suspensión que comprenda un corticosteroide . Estos farmacéuticos ahora serán capaces de preparar una formulación de dosis unitarias, liquida, de uso individual o múltiples usos al emplear un método descrito en este documento. Alternativamente, un sujeto (paciente) que se somete al tratamiento con corticosteroides puede convertir la formulación basada en suspensión a una formulación liquida de la invención al emplear un método descrito en este documento. En lugar de preparar la formulación liquida a partir de la suspensión en el producto farmacéutico, se puede preparar un equipo que contiene la formulación basada en suspensión y una SAE-CD. La concentración de SAE-CD en solución puede ser expresada en una base de peso a peso o peso a volumen; sin embargo, estas dos unidades son interconvertibles. Cuando un peso conocido de ciclodextrina se disuelve en un peso conocido de agua, el % en p/p de concentración de ciclodextrina se determina al dividir el peso de ciclodextrina en gramos por el peso total (peso de ciclodextrina + agua) en unidades similares y multiplicarlo por 100. Cuando un peso conocido de ciclodextrina se disuelve en un volumen total conocido, el % en p/v de concentración de ciclodextrina se determina al dividir el peso de ciclodextrina en gramos por el volumen total en mililitros y multiplicarlo por 100. La correlación entre los dos porcentajes de concentración de ciclodextrina se determinó experimentalmente al preparar varias soluciones de % en p/p de ciclodextrina y medir la densidad de cada una con un picnómetro a 25°C. La densidad (g/mL) de cada solución de % en p/p de CAPTISOLMR se presenta en la siguiente tabla.
La relación lineal, resultante hace posible fácilmente la conversión de las concentraciones de CAPTISOLMR expresadas en % en p/p a aquella de % en p/v por medio de la siguiente ecuación: % en p/v = ( (% en p/p * pendiente) + intercepción y)* % en p/p donde los valores de la pendiente y la intercepción se determinan a partir de una regresión lineal de los datos de densidad en la tabla. Por ejemplo, al utilizar la ecuación anterior, una solución de 40% en p/p de CAPTISOLMR seria equivalente a una solución de -48.3% en p/v de CAPTISOLMR. El desempeño de una solución inhalable de la invención en un nebulizador puede depender de la viscosidad de la solución en su depósito, la solución para la nebulización. La viscosidad de una solución acuosa de SBE7-ß-CD cambia con respecto a la concentración aproximadamente como se indica en la tabla anterior. La viscosidad de la composición inhalable puede tener un impacto sobre el porcentaje de la composición para la nebulización emitida desde un nebulizador, la velocidad de salida del corticosteroide nebulizado y la distribución del tamaño de las gotitas. La cantidad de composición inhalable residual para nebulización dejada en el depósito del nebulizador puede ser mayor para soluciones que contienen SAE-CD que para una suspensión que contiene budesonida. Por ejemplo, la Figura 4 representa un esquema del porcentaje valorado de composición para la nebulización emitida desde tres diferentes nebulizadores (PARI LC PLUSMR, HUDSON UPDRAFT II NEB-U-MISTMR y MYSTIQUEMR) para cada una de cuatro composiciones diferentes para la nebulización (suspensión PULMICORT RESPULESMR, solución de 5% en p/p de SBE7- -CD, solución de 10% en p/p de SBE7~p-CD y solución de 20% en p/p de SBE7-p-CD) . La suspensión PULMICORT RESPULESMR se utilizó como el control. Los nebulizadores PARI LC PLUSMR, MYSTIQUEMR y HUDSONMR se utilizaron para comparación. El nebulizador MYSTIQUEMR no fue adecuado para- nebulizar la suspensión y la solución de SAE-CD concentrada (20% en p/p) eficientemente de manera que no se evaluaron con ese nebulizador. Los resultados sugieren que, bajo las condiciones sometidas a prueba, la nebulización de la suspensión PULMICORT RESPULESMR da por resultado un porcentaje mayor de composición nebulizada, lo que significa que, con la suspensión, se deja menos composición para la nebulización en el depósito del nebulizador al completar la nebulización en comparación con la solución. En algunos casos, la nebulización de la suspensión dio por resultado el porcentaje más grande en peso de la composición total emitida por un nebulizador. En otras palabras, bajo condiciones de nebulización similares, los nebulizadores PARI LC PLUSMR y HUDSONMR redujeron más eficientemente el volumen de la suspensión para la nebulización que de la solución para la nebulización; sin embargo, esto no correspondió con la cantidad total de fármaco emitido por el nebulizador. Se comparó la velocidad de salida de una solución para la nebulización de SAE-CD contra aquella de una suspensión, cada una que contenía budesonida. Se siguió una versión modificada del método del Ejemplo 10 para determinar la velocidad de salida. Las siguientes tablas resumen los datos observados.
Datos obtenidos utilizando un nebulizador PARI LC PLUSMR equipado con un compresor de aire PARI PRONEB ULTRAMR.
Identidad Bud. Bud. Tiempo de Tiempo de Velocidad de Salida Velocidad de de la Recuperada en Recuperada Neb. Total Neb. Total en 2 minutos Salida Total Muestra 2 minutos (ug) Total (ug) (min.:seg.) (min.) (ug/min.) (ug/min.) -PUL-1 11.200 27.926 5:20 5.33 5.60 5.24 -PUL-2 29.015 40.11 4:15 4.25 14.51 9.44 -PUL-3 25.363 30.516 4:17 4.28 12.68 7.13 Promedio 32.851 Promedio 10.93 7.27 SD 6.419 SD 4.71 2.10 CV 19.539 CV 43.05 28.93 11-P5C-1 41.049 98.155 5:47 5.78 20.52 16.98 11-P5C-2 44.495 131.8 6:00 6 22.25 21.97 11-P5C-3 53.374 132.31 5:55 5.92 26.69 22.35 Promedio 120.755 Promedio 23.15 20.43 SD 19.574 SD 3.18 2.99 CV 16.210 CV 13.73 14.66 Datos obtenidos utilizando un nebulizador ultrasónico MYSTIQUEMR. Todas las formulaciones anteriores contienen aproximadamente 250 µ?/??]., de budesonida. Las muestras identificadas como "P5C" contienen 50 mg/mL (o aproximadamente 5%) de SBE7- -CD. La siguiente tabla muestra la velocidad de salida del nebulizador para soluciones que contenían varios niveles de SAE-CD.
Identidad de la Viscosidad Volumen de % Emitido Tiempo de Velocidad Muestra (Cp) Nebulizador (Diferencia Nebulización de Salida (mi) en Peso) (Minutos:Segundos) 21.5% en p/p de 3.06 3 47.47 10:51 4.52 SBE7-P-CD 10.75% en p/p de 1.84 3 51.36 8:53 6.02 SBE7- -CD 5.15% en p/p de 1.23 3 55.47 9:59 5.78 SBE7--CD H20 3 50.36 9:21 5.47 Sorprendentemente, la nebulización de la solución que contenia SAE-CD proporcionó una velocidad de salida de budesonida más alta que la nebulización de la suspensión PULMICORT RESPULESMR aunque el nebulizador emitió una mayor cantidad total de la suspensión. Las concentraciones más altas de SAE-CD, superiores a 25% en p/v conducen a tiempos de nebulización ligeramente más prolongados y velocidades de salida más bajas una vez que la viscosidad excedió un limite superior aproximado. Sin ser limitado a un mecanismo particular, se cree que el nebulizador realiza su función preferiblemente con el agua (sobrenadante) de la suspensión preferiblemente que con las partículas de la suspensión causando con lo cual un incremento en la concentración molar de budesonida en la suspensión en el depósito. Puesto que el corticosteroide se disuelve en la solución de la invención, este tipo de separación no ocurre a un grado significativo. Como resultado, la velocidad de incremento de concentración del corticosteroide en el depósito es más baja para una solución que está con una suspensión. El soporte adicional para este fenómeno se detalla en la siguiente tabla.
Los datos sobre lo que se obtuvo al comparar la nebulización de una solución de la invención (CEB, SAE-CD, 5% en p/v, 2 mi; budesonida, 250 µq/ l) y la suspensión PULMICORT RESPULESMR 2 mi; budesonida, 250 µ?/p??) utilizando un dispositivo PARI LC+MR equipado con un compresor de aire PARI PRONEB ULTRAMR. La concentración de budesonida en el depósito se midió en dos minutos y en el tiempo para la pulverización (TTS, por sus siglas en inglés). La velocidad de incremento de concentración (RIC) del corticosteroide en la solución en el depósito entonces se calculó para cada formulación durante cada intervalo de tiempo. La RIC de la solución de la invención proporcionó una disminución de aproximadamente 48% en la RIC durante dos minutos y una disminución de aproximadamente 42% en la RIC durante el TTS. En algunas modalidades, el porcentaje de disminución en la RIC varia de 10% a 60%, de 15% a 60%, de 20% a 60%, de 30% a 60% o de 40% a 60%. En algunas modalidades, el sistema puede proporcionar una RIC de 0 a 40, de 1 a 40, de 5 a 30 o de 10 a 30 mcg de corticosteroide/mL de volumen de solución por minuto de operación/nebulización . Por consiguiente, la invención proporciona un sistema para la administración de un corticosteroide por medio de la nebulización que comprende: un nebulizador que comprende un depósito; y una composición acuosa inhalable que comprende SAE-CD y una dosis de corticosteroide, por lo cual el sistema proporciona una RIC reducida para el corticosteroide en el depósito en comparación con la RIC proporcionada por una suspensión que comprende aproximadamente la misma cantidad de corticosteroide y el volumen de composición acuosa operada bajo aproximadamente las mismas condiciones. Basándose en los datos anteriores, las concentraciones de 21.5±5% en p/p de SBE7- ~CD se identificó como el nivel aceptable, superior, aproximado para el nebulizador sometido a prueba, "aceptable" se define como la concentración superior de SBE7- -CD que se puede utilizar sin aumentar a una viscosidad excesiva, lo cual puede afectar adversamente el tiempo de nebulización y la velocidad de salida. El límite superior práctico para la concentración de SAE-CD variará entre los formatos de los nebulizadores . La concentración aceptable superior de SAE-CD en una formulación líquida para el uso en un nebulizador puede variar de acuerdo con el DS del derivado, la longitud de cadena de alquilo del grupo funcional sulfoalquilo y/o el tamaño de anillo de CD de la SAE-CD. Para la administración al tracto respiratorio, particularmente los pulmones, se utiliza un nebulizador para producir gotitas dimensionadas aproximadamente. Típicamente, el tamaño de partícula de la gotita producida por un nebulizador para la inhalación está en el intervalo entre aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 micrometros. Si se desea que las gotitas alcancen las regiones inferiores del tracto respiratorio, es decir los alvéolos y los bronquios terminales, el intervalo de tamaño de partícula puede ser aproximadamente 0.5 y aproximadamente 2.5 micrometros. Si se desea que las gotitas alcancen el tracto respiratorio superior, el intervalo de tamaño de partícula puede ser entre 2.5 micrometros y 5 micrometros. Como se observa anteriormente, la viscosidad de la composición para la nebulización puede impactar el tamaño de las gotitas y la distribución del tamaño de las gotitas. Por ejemplo, las presentes formulaciones tienden a formar gotitas más grandes, en términos del Dv50, en las concentraciones más bajas y con lo cual la viscosidad más baja, de SAE-CD en ausencia de budesonida. Las FIGURAS 5a-5b representan los datos del tamaño de las gotitas para la nebulización de composiciones inhalables con un nebulizador PARI LC PLUSMR. Para cada una de las figuras, un dispositivo de dispersión de luz láser MALVERNMR (Mastersizer S, Malvern Instruments Ltd. Malvern, orcs, U.K.) se utilizó para medir el MMAD. La FIGURA 5a representa los resultados obtenidos utilizando soluciones de ?-CD de concentraciones variantes (5% en p/v, 10% en p/v y 20% en p/v) en ausencia de budesonida. Los resultados indican que la ?-CD por si misma no se habría comportado aceptablemente en un nebulizador, puesto que casi toda la masa de la solución es de un intervalo inaceptable de tamaño de las gotitas. Aún con un reciclaje extensivo y la selección del tamaño de las gotitas por un nebulizador, una solución para la nebulización basada en ?-CD que contiene un corticosteroide requeriría un período de dosificación extremadamente prolongado debido al bajo porcentaje de masa que es del intervalo apropiado de tamaño de las gotitas, especialmente puesto que la ?-CD no es un solubilizador efectivo de budesonida en las concentraciones sometidas a prueba. En comparación, la FIGURA 5b representa los resultados obtenidos utilizando el mismo nebulizador con la suspensión PULMICORT RESPULESMR o una solución modificada PULMICORT RESPULESMR que contenia una SAE-CD de diferentes concentraciones (5% en p/v, 10% en p/v y 20% en p/v) . Con cada una de estas muestras, una porción significativa de la masa nebulizada es de un intervalo de tamaño respirable. Además, las soluciones que contenían SAE-CD forman aparentemente gotitas que son comparables en cuanto al tamaño con aquellas de la suspensión nebulizada. La Figura 6 representa los datos de tamaño de las gotitas para la nebulización de composiciones inhalables con un nebulizador HUDSON UPDRAFT II NEBUMISTMR cargado con la suspensión PULMICORT RESPULESMR o una solución que contenía SAE-CD en diferentes concentraciones (5% en p/v, 10% en p/v y 20% en p/v) . En comparación con el nebulizador PARI LC PLUSMR, el nebulizador NEB-U-MISTMR forma una distribución del tamaño de partículas ligeramente más grande, una porción significativa de la masa nebulizada está aún en el intervalo de tamaño apropiado. Por consiguiente, la solución para la nebulización hecha de la suspensión y que contiene SAE-CD es adecuada para el uso en una variedad de diferentes nebulizadores de chorro impulsados por aire. El inserto del paquete para la suspensión PULMICORT RESPULESMR establece que la suspensión no debe ser nebulizada con un nebulizador ultrasónico. La Figura 7 representa los datos del tamaño de las gotitas para la nebulización de composiciones inhalables con un nebulizador ultrasónico YSTIQUEMR. Las composiciones incluyen tres diferentes soluciones que contienen SAE-CD. A diferencia de la suspensión, la solución que contiene SAE-CD puede ser nebulizada con un nebulizador ultrasónico. De esta manera, la invención proporciona un método para mejorar el suministro pulmonar de un corticosteroide en una formulación de dosis unitarias basada en suspensión desde un nebulizador ultrasónico, el método comprende el paso que consiste en incluir una SAE-CD en la formulación en una cantidad suficiente para disminuir la cantidad de corticosteroide no disuelto en la formulación de dosis unitarias basada en suspensión. El desempeño de las composiciones para la nebulización a través de una gama de nebulizadores se compara típicamente al comparar el Dv50 de la distribución del tamaño de las gotitas para las composiciones respectivas. La Figura 8 representa los datos comparativos del tamaño de las gotitas Dv50 para la nebulización de una composición inhalable con los tres nebulizadores mencionados anteriormente. En cada caso, las soluciones que contenían SAE-CD son adecuadas para la administración por medio de la nebulización a través de una gama de concentraciones. Además, la distribución del tamaño de las gotitas puede ser controlada parcialmente al ajustar la concentración de la SAE-CD. La Figura 9 es una gráfica que representa la relación entre la concentración de SAE-CD contra la velocidad de salida de la SAE-CD en varios nebulizadores diferentes con diferentes fuentes de aire comprimido requeridas para el montaje especifico: los nebulizadores de chorro impulsados por aire RAINDROP-RatMR, RAINDROP-DogMR, PARI LC STAR-UNCMR, PARI LC STAR-Rat PARI LC PLUSMR y DEVILBISS PULMO AI DEMR . Los nebulizadores se utilizaron en una variedad de montajes incluyendo cámaras de exposición aisladas asi como también cámaras de exposición de animales y/o máscaras de exposición individuales. En general, los datos demuestran que la salida de SAE-CD aumenta con el incremento de la concentración de SAE-CD. Dependiendo del nebulizador utilizado, las condiciones bajo las cuales es operado el nebulizador y la concentración de SAE-CD en la solución, se pueden lograr diferentes velocidades de salida máximas. Por ejemplo, la velocidad de salida máxima en el montaje Raindrop-Dog es de una concentración de 250 mg/mL de CAPTISOLMR. Aunque no se recomienda la nebulización de la suspensión PULMICORT RESPULESMR con un nebulizador ultrasónico, ésta se puede lograr. Las Figuras 10a-10b representan los datos comparativos del tamaño de las gotitas para soluciones para la nebulización con los nebulizadores PARI LC PLUSMR y MYSTIQUEMR de la suspensión PULMICORT RESPULESMR y una solución de SAE-CD basada en PULMICORT RESPULESMR modificada. La suspensión PULMICORT RESPULESMR con y sin 5% en p/v de SBE7-p-CD se utilizaron como las muestras de prueba. Se siguió el procedimiento del Ejemplo 12. La FIGURA 10a representa los datos de DvlO y Dv50 de las soluciones conducidas en el nebulizador de chorro impulsado por aire PARI LC PLUSMR y la FIGURA 10b representa los datos de DvlO y Dv50 para las soluciones conducida en el nebulizador ultrasónico MYSTIQUEMR. En cada caso, los datos del tamaño de las gotitas para las dos soluciones diferentes son comparables. Sin embargo, la velocidad de salida de budesonida para las dos soluciones fue significativamente diferente. Sin embargo, el uso de una SAE-CD en una composición para la nebulización da por resultado una velocidad de salida incrementada de budesonida sin importar el formato del nebulizador. De esta manera, la invención proporciona un método para incrementar la velocidad de salida de una formulación de dosis unitarias basada en suspensión que contiene un corticosteroide la cual es suministrada por un nebulizador, el método comprende el paso que consiste en incluir una SAE-CD en la formulación en una cantidad suficiente para incrementar la cantidad de corticosteroide disuelto en la formulación para constituir una formulación alterada, la velocidad de salida del corticosteroide para la formulación alterada es con lo cual mayor que la velocidad de salida del corticosteroide para la formulación basada en suspensión. Dos nebulizadores de membrana pulsátil (AERONEB GOMR y el nebulizador de la Patente Norteamericana No. 6,962,151) se evaluaron de acuerdo con los Ejemplos 21 y 22, respectivamente, para determinar el desempeño de los dispositivos con una solución de la invención y para demostrar la utilidad del uso de soluciones concentradas de corticosteroides en un nebulizador electrónico eficiente. Varios parámetros in vitro, que son importantes para el uso clínico de corticosteroides, se determinaron y se compararon con aquellos parámetros de la formulación en solución descrita en el Ejemplo 6 y 2 mL de suspensión de referencia comercial ambos en un nebulizador de chorro de aire. Los parámetros de tiempo total de suministro/nebulización (tiempo para la pulverización donde la producción de aerosol ya no es visible) , tamaño de gotitas de MAD y fracción de partículas finas se obtuvieron para cada dispositivo. Un impactador de cascada se acopló con la salida de cada dispositivo para determinar el desempeño durante la nebulización y para caracterizar la salida de fármaco en aerosol in vitro. La solución utilizada en el dispositivo AERONEB G0MR se comparó paralelamente con un nebulizador de chorro de aire RAINDROPMR empleando una solución (0.5 mi) que comprende budesonida (500 µg/0.5 mi), CAPTISOLMR (10% en p/v) , agua y Tween 80 (opcional) , en donde la solución se hizo al agregar el CAPTISOLMR a una suspensión de partículas de budesonida (RESPULESMR) como se detalla posteriormente. En cada dispositivo, la muestra basada en suspensión de control fue la suspensión RESPULESMR (2 mi que contenía 500 µg de budesonida) . El nebulizador RAINDROPMR se equipó con un compresor PARI PRONEB ÜLTRAMR. El nebulizador de microbomba AERONEB GOMR se equipó con el Generador de Aerosol OnQMR. Se cuantificó la salida total de budesonida en la cesación de producción de aerosol (en la pulverización) . La dosis emitida y la dosis de partículas finas se midieron con el impactador de cascada. La solución en el nebulizador de la Patente ?151 comprendió budesonida, CAPTISOLMR, agua y una radioetiqueta de tecnecio-99 en la forma de ácido dietilentriaminpenta-acético como un marcador sustituto para la budesonida. Los datos de los dos estudios se resumen en la siguiente tabla.
Desempeño del Aerosol Utilizando un Impactador de Cascada NGI Dispositivo Nebulizador AeroNeb GoMR Raindrop/Pari Proneb UltraMR Formulación CEB #1 Pulmicort CEB #2 Pulmicort Cantidad de Fármaco (µ?)* 500.00 500.00 500.00 500.00 Tiempo de Nebulización (min.)+ 1.0 4.0 5.0 5.5 Cantidad de fármaco que sale del 405.93 266.06 150.27 92.42 nebulizador (µ?)* Porcentaje de fármaco que sale del 81.26 53.24 30.03 18.49 nebulizador (%) Cantidad de fármaco que sale del 262.17 131.73 131.44 76.27 nebulizador en una fracción de partículas finas (% <5 µ?t?) (µ?)* Porcentaje de fármaco que sale del 66.33 49.54 87.43 82.55 nebulizador en una fracción de partículas finas (< 5 µ?t?) Porcentaje de fármaco total en la 53.91 26.38 26.27 15.26 fracción de partículas finas (< 5 gm, %) MMAD (um, calculado por medio de la 4.10 5.54 2.22 2.86 regresión lineal) GSD (sigma g, calculado por medio de 2.02 1.55 2.37 2.21 la regresión lineal) *Datos normalizados para 500 µg de budesonida en ca nebulizador utilizando el total de fármaco recuperado +Nota: Los nebulizadores se pusieron en funcionamiento segundos más allá del final del tiempo de nebulización para asegurar el vaciado completo en el impactador NGI. Utilizando los nebulizadores electrónicos de membrana pulsátil (nebulizador AERONEB GOMR y el nebulizador de la Patente ?151), el suministro de una dosis unitaria de corticosteroide se completó dentro de menos de un minuto. El nebulizador RAINDROPMR completó el suministro de una dosis unitaria en solo más de 5.5 minutos con el producto RESPULESMR y solo más de 5 minutos con una solución de la invención. Además, los nebulizadores de membrana pulsátil suministraron un porcentaje sustancialmente mayor de corticosteroide en el FPF, lo cual se define generalmente como la fracción de partículas menores de 5 µ o la fracción de partículas en las etapas del impactador de cascada con un corte menor que 6 µ. Por consiguiente, el tiempo de nebulización total del nebulizador AERONEB GOMR es un cuarto del tiempo para la pulverización por el nebulizador de chorro de aire Pari LC+MR. Como resultado, el tiempo de tratamiento se reduciría con el nebulizador de membrana pulsátil en comparación con el nebulizador de chorro de aire y la cantidad de budesonida emitida del nebulizador de membrana pulsátil es de 2 a 3 veces más que del nebulizador de chorro de aire. También se determinó que el porcentaje de fármaco que sale del nebulizador (la dosis emitida) fue 81% de la cantidad cargada inicialmente dentro del depósito (la dosis nominal) . Por lo tanto, se necesitaría que menos fármaco fuera cargado en el nebulizador de membrana pulsátil para tratar al paciente necesitado del mismo para proporcionar la misma "dosis para un sujeto" proporcionada por el nebulizador de chorro de aire. El tamaño de gotitas del aerosol se determinó utilizando un instrumento Malvern SpraytecMR. El DvlO, Dv50 y Dv90 del nebulizador de membrana pulsátil son muy similares a aquellos para el producto de referencia (PUL ICORT RESPULESMR) y una solución CAPTISOLMR de la misma concentración en un nebulizador de chorro de aire. Esto sugiere que la formulación se distribuiría similarmente dentro del paciente después de la inhalación. Se condujo un estudio clínico de acuerdo con el Ejemplo 17 para comparar la disposición pulmonar de budesonida de una formulación líquida radioetiquetada y la eliminación de budesonida de los pulmones determinada por la aparición de budesonida en el plasma. Una formulación en solución de la invención se comparó con una formulación basada en suspensión de budesonida. En varias veces hasta 24 horas, las muestras de plasma se recolectaron y se sometieron a ensayo por la budesonida y varios parámetros farmacocinéticos se determinaron. El área bajo al curva de concentración en el plasma-tiempo (AUC) es una medida del suministro de budesonida a los pulmones, puesto que la absorción oral del corticosteroide fue bloqueada por la administración de carbón vegetal. Una comparación de los datos de AUC se hizo por medio de la consideración de la dosis suministrada a cada sujeto ("dosis para un sujeto") o la dosis suministrada a los pulmones de cada sujeto ("dosis para los pulmones") o la dosis emitida por el nebulizador o dispositivo ("dosis emitida") o la dosis disponible para la nebulización o suministro ("dosis nominal") o "dosis disponible nominal" o "dosis cargada") . Los datos de AUC (o-t y ?-d) se normalizaron en términos de la budesonida (µ?) suministrada a cada sujeto al dividir los datos de AUC entre la dosis correspondiente para un sujeto. Como se utiliza en este documento, el término "dosis para un sujeto" se toma para referirse a la cantidad de corticosteroide suministrado a un sujeto después de la terminación de un ciclo de dosificación con un nebulizador y se calcula al sustraer la suma de fármaco que permanece en el nebulizador, el fármaco retirado de la boca de un sujeto y la cantidad recolectada del filtro de exhalación de la cantidad de fármaco presente inicialmente en el depósito del nebulizador. La siguiente expresión se puede utilizar para calcular la dosis para un sujeto (Ds) : Ds = Drinit - (Dmw + Ddev) en donde Drinit indica la cantidad de fármaco presente inicialmente en el depósito del nebulizador, Dmw indica la cantidad de fármaco retirado de la boca de un sujeto por medio del uso de un enjuague bucal, Ddev indica la cantidad de fármaco que permanece en el dispositivo después de la terminación de un ciclo de dosificación de la administración. El término Ddev incluye el fármaco que permanece en el depósito después de la terminación de la dosificación y el fármaco que permanece en el resto del dispositivo después de la terminación de la dosificación. Como se utiliza en este documento, el término "dosis para los pulmones" se toma para referirse a la cantidad de fármaco suministrado a los pulmones de un sujeto, cantidad la cual es un subconjunto de la "dosis para un sujeto". Los parámetros de dosificación utilizados en este ejemplo se detallan posteriormente y se proporcionan en la base de los promedios aritméticos.
Promedios Aritméticos Pulmicort Budesonida Captisol EnabledMR Parámetro RespulesMR Normalización o Relación 25% de TTS 50% de TTS 75% de TTS 100% de TTS Dosis Cargada, 9 1000 1000 1000 1000 Nominal, Relación 1 1 1 1 Propuesta de CEB/PR Dosis µ9 250 500 750 1000 Disponible Relación 0.25 0.50 0.75 1 Nominal de CEB/PR 9 39.56 63.85 94.38 90.17 lnterva!o= lntervalo= lntervalo= lntervalo= Dosis para 24.61 ?65.65 48.27?80.70 72.81?123.79 76.21?100.75 los Pulmones Relación 0.44 0.72 1.05 de CEB/PR lntervalo= lntervalo= lntervalo= 1 0.27?0.78 0.57?0.95 0.87?1.46 Dosis para 9 64.1 109.1 169.8 199.9 un Sujeto lntervalo= lntervalo= lntervalo= lntervalo= 47.57?81.75 85.43?156.67 142.48?219.03 159.58?249.88 Relación 0.33 0.55 0.86 de CEB/PR lntervalo= Intervalo3 Intervalo» 1 0.23?0.48 0.41?0.64 0.74?1.04 9 119.5 205.9 321.8 440.2 lntervalo= lntervalo= lntervalo= lntervalo= Dosis Emitida 93.40?166.2 164.0?272.9 277.9?391.0 396.7?481.10 Relación 0.27 0.47 0.73 de CEB/PR lntervalo= Intervalo3 Intervalo3 1 0.20?0.37 0.41?0.57 0.66?0.87 Los datos farmacocinéticos obtenidos a partir del estudio del Ejemplo 17 se resumen a continuación. Los datos se presentan en un promedio geométrico o en una base de sujetos individuales. Los datos en la tabla posterior se basan en la "dosis para un sujeto".
Pulmicort Budesonida Captisol EbabledMR Respules R 25% de TTS1 50% de TTS 1 75% de TTS 1 100% de TTS Dosis para Dosis para un Dosis para un Dosis para un un Sujeto= Sujeto= Sujeto= Sujeto= Parámetro 62.7Mg 107.1 µg 168.2 µg 197.7 µ3 lntervalo3= lntervalo3= lntervalo3= lntervalo3= 47.6?81.8 85.4?156.7 142.5?219.0 159.6?249.9 370 875 1130 516 lntervalo= lntervalo= lntervalo= lntervalo= (pg.h/ml) 162?1209 647?1122 865?1588 378?631 No normalizada 533 1022 1617 644 AUCo-,» lntervalo= lntervalo= lntervalo= lntervalo= (pg.h/ml) 279?1309 778?1285 978?2351 421?864 6 8 7 3 AUCo-t lntervalo= lntervalo= lntervalo= lntervalo= Normalizada (pg.h/ml)^g 3?15 7?11 4?11 2?5 para la dosis 8 10 10 3 para un sujeto AUCo lntervalo= lntervalo= lntervalo= lntervalo= (pg.h/ml)^g 4?16 8?12 5?16 2?5 i TT S = Tiempo para la Pulverización. El valor del porcentaje se puede utilizar para calcular una dosis disponible nominal para el corticosteroide en el estudio conducido de acuerdo con el Ejemplo 17. 2 Utilizando el rastreador radioactivo agregado, la dosis de budesonida suministrada se puede calcular al sustraer la cantidad de budesonida que permanece en el nebulizador después de la dosis, en el filtro de exhalación y en el enjuague bucal de la cantidad agregada inicialmente al nebulizador . 3 Los intervalos en la tabla anterior se basan en los promedios geométricos para un valor respectivo determinado con cada individuo. En base a los datos anteriores, la formulación de la invención proporciona una AUCt normalizada de 3-15 (o aproximadamente por lo menos 6) (pg*h/ml) /µ? de budesonida cuando se suministraron aproximadamente 60-65 µg de budesonida, una AUCt normalizada de 7-11 (o aproximadamente por lo menos 8) de budesonida cuando se suministraron aproximadamente 105-110 µg de budesonida y una AUCt normalizada de 4-11 (o aproximadamente por lo menos 7) {pq*h/ml)/µq de budesonida cuando se suministraron 165-170 µg de budesonida, en base a la "dosis para un sujeto". Además, la formulación de la invención proporcionó una AUCi normalizada de 4-16 (o aproximadamente por lo menos 8) (pq*q/ml)/µq de budesonida cuando se suministraron aproximadamente 60-65 µg de budesonida, una AUCi normalizada de 8-12 (o aproximadamente por lo menos 10) de budesonida cuando se suministraron aproximadamente 105-110 µg de budesonida y una AUCi normalizada de 5-10 (o aproximadamente por lo menos 10) (pg*h/ml)/^g de budesonida cuando se suministraron 165-170 µg de budesonida, en base a la "dosis para un sujeto". Los datos también se resumen en la FIGURA 17, la cual es un diagrama del promedio geométrico de la "dosis para un sujeto" ^g de budesonida) contra el promedio geométrico de AUC (pg*h/ml) y la FIGURA 18, la cual es un diagrama del promedio geométrico de la "dosis para los pulmones" ^g de budesonida) contra el promedio geométrico de AUC (pg*h/ml) . En algunas modalidades, la invención incluye un método para proporcionar en un sujeto una AUCt en el plasma promedio, normalizada para la dosis de corticosteroide para un sujeto, de por lo menos 6 (pq*h/ml) /µq de corticosteroide suministrado, como dosis para un sujeto, que comprende: administrar al sujeto por vía de la nebulización una dosis unitaria que comprende por lo menos 45 µ?, por lo menos 48 µg o de 45 µg a 1000 µg, de aproximadamente 1 µg a 20 mg, de aproximadamente 1 µg a 10 mg, de 0.01 mg a 10 mg, de 0.025 mg a 10 mg, de 0.05 mg a 5 mg, de 0.1 mg a 5 mg, de 0.125 mg a 5 mg, de 0.25 mg a 5 mg, de 0.5 mg a 5 mg, de 0.05 mg a 2 mg, de 0.1 mg a 2 mg, de 0.125 mg a 2 mg, de 0.25 mg a 2 mg o de 0.5 mg a 2 mg de corticosteroide disuelto en un portador liquido acuoso que comprende éter sulfoalquilico-ciclodextrina . La FIGURA 19 es un diagrama de la "dosis para un sujeto" (µ? de budesonida) contra la AUC correspondiente (pg*h/ml) para cada sujeto individual del estudio. La pendiente de la linea sólida sustancialmente lineal, tomada de los datos a través de tres diferentes dosis suministradas, define una curva de respuesta a la dosis para un paciente que recibe el corticosteroide . Como resultado, la pendiente se puede utilizar para predecir la dosis que un paciente necesitaría para proporcionar un nivel en el plasma objetivo en una segunda dosis si el paciente ha recibido una primera dosis y la AUC del paciente por µg de corticosteroide se ha determinado. La pendiente varía de 5.7 a 16 o más específicamente de 9 a 10, cuando los datos se observan en una base de sujetos individuales . El perfil de concentración en el plasma para la budesonida para los sujetos del estudio clínico se representa en la FIGURA 20. Estos datos de AUC normalizados y los datos de distribución de radioetiqueta asociados muestran que más de la dosis suministrada al sujeto se hizo dentro de los pulmones y de ahí dentro de la circulación sistémica cuando la budesonida se administró como una solución que cuando la budesonida se administró como una suspensión. Asumiendo que una dosis equivalente depositada en los pulmones da por resultado una eficacia y absorción sistémica similares, estos resultados sugieren que se requiere de 1.6 a 5 veces o de 2 a 4 veces menos dosis para un sujeto cuando se administra en solución para ser tan efectiva como el producto en suspensión de referencia. Dependiendo si se determina en una base individual o en una base de promedio geométrico, la administración de una solución de la invención proporciona un incremento de 1.6 veces, incremento de 2.2 veces, incremento de 2.5 veces, incremento de 5 veces, incremento de 1.6 a 5 veces , incremento de 2 a 4 veces, incremento de 2 a 3.5 veces , incremento de 2 a 3.3 veces o incremento de por lo menos dos veces en la AUCt o AUCi por µg de budesonida suministrada en comparación con la administración de la formulación acuosa basada en la suspensión PULMICORT RESPULESMR. La AUCt o la AUCi por µg de budesonida suministrada se observó como diferente por individuo, con el valor siendo más alto que los valores observados anteriormente para algunos individuos y más bajo que los valores observados anteriormente para otros individuos. Los datos en la tabla posterior se basan en las diversas dosis diferentes que se midieron o determinaron durante el estudio y resumen el nivel (factor) de mejoramiento en el parámetro de perfil farmacocinético Cmax no normalizado o normalizado en base a la dosis disponible nominal, dosis para los pulmones, dosis para un sujeto o dosis emitida.
Promedios Geométricos Pulmicort Budesonida Captisol EnabledMR Parámetro RespulesMR Normalización o Relación 25% de TTS 50% de TTS 75% de TTS 100% de TTS Cmax 225.8 437.2 545.5 266.3 (pg/mL) lntervalo= lntervalo= lntervalo= lntervalo= No 91 .6?483.3 297.1 ?739.1 376.6? 891 .6 155.8?331 .5 normalizada Relación 0.85 1.64 2.05 de CEB/PR lntervalo= lntervalo= Intervalo3 1 0.55?1.55 0.90?2.60 1.50-^2.86 (pg/mL) 0.90 0.87 0.73 0.27 Normalizada 9 lntervalo= lntervalo= lntervalo= lntervalo= para la dosis 0.37?1 .93 0.59?1 .48 0.50?1 .19 0.16?0.33 disponible Relación 3.39 3.28 2.73 nominal1 de CEB/PR Intervalo2 Intervalo2 Intervalos 1 2.20?6.21 1.79?5.20 2.01?3.82 (pg/mL) 6.03 6.93 5.86 2.97 Normalizada µ9 lntervalo= lntervalo= lntervalo= lntervalo= para la dosis 3.49?8.51 5.49?9.16 4.52?7.45 ¦ 1 .59?3.95 para los Relación 2.03 2.33 1.97 pulmones2 de CEB/PR Intervalos lntervalo= Intervalo2 1 1.48?2.59 1.56?4.30 1.38->3.17 (pg/mL) 3.60 4.08 3.24 1.35 9 lntervalo= lntervalo= lntervalo= lntervalo= n Normalizada 1.93?5.94 3.22?7.44 1.72?5.23 0.75?1.85 para la dosis Relación 2.67 3.03 2.41 para un sujeto3 de CEB/PR Intervalos lntervalo= Intervalos 1 1.99?3.21 2.17?5.01 1.72?3.76 (pg/mL) 1.93 2.15 1.71 0.61 9 lntervalo= lntervalo= lntervalo= Intervalo^ Normalizada 0.98?2.91 1.71?3.25 1.00?2.68 0.34?0.84 para la dosis Relación 3.18 3.55 2.82 emitida4 de CEB/PR lntervalo= Intervalo2 Intervalos 1 2.19?4.20 2.17?6.26 1.93?4.23 De acuerdo con la tabla anterior, la formulación y el sistema de la invención pueden proporcionar una Cmax (pg/ml) de 90 a 900, de 200 a 600, de 200 a 550, de 200 a 250, de 400 a 450, de 500 a 600, 225, 437 o 545 en una base no normalizada para la dosis. La formulación y el sistema de la invención pueden proporcionar una Cmax normalizada para la dosis {pq/ l/µq) de: 1) de 0.3 a 2, de 0.35 a 2, de 0.6 a 1.5, de 0.5 a 1.2, de 0.8 a 1, de 0.8 a 0.9, de 0.7 a 0.8, 0.4, 1.9, 0.6, 1.5, 0.5, 1.2, 0.35, 2, 0.7, 0.8 o 0.9 en una base normalizada para la dosis disponible nominal; 2) de 3.4 a 9.2, de 3.5 a 8.5, de 5.5 a 9.2, de 4.5 a 7.5, de 5.8 a 7, 3.4, 3.5, 4.5, 5.5, 9.2, 8.5, 7.5, 5.8, 5.9, 6 o 7 en una base normalizada para una dosis para los pulmones; 3) de 1.7 a 7.5, de 3.2 a 4.1, de 1.9 a 6, de 3.2 a 7.5, de 1.7 a 5.2, 3.6, 4.1, 3.2, 1.9, 6, 3.2, 7.4, 7.5, 1.7, 5.2 o 5.3 en una base normalizada para una dosis para un sujeto; 4) de 0.9 a 3.3, de 1.7 a 2.2, de 0.9 a 3, de 1 a 3, de 1.7 a 3.3, de 1 a 2.7, 1.9, 2.1, 2.2, 1.7, 0.9, 1, 2, 3, 2.9, 3.2, 3.3 o 2.7 en una base normalizada para una dosis emitida. La solución de la invención proporciona un perfil farmacocinético mejorado sobre la formulación basada en suspensión. En la base de la dosis no normalizada de corticosteroide, la Cmax proporcionada por la solución de corticosteroide es de 1.6 a 2, de 1.5 a 3, de 1.5 a 2.5, de 1.5 a 2, 1.5, 1.6, 2, 2.5 o 3 veces más alto que la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión cuando la dosis de corticosteroide en la solución y la suspensión es aproximadamente la misma cantidad cargada. En la base de normalización para la dosis disponible nominal de corticosteroide, la Cmax proporcionada por la solución de corticosteroide es de 1.8 a 6.2, de 1.5 a 6.5, de 2 a 6.5, de 1.5 a 5.5, de 2 a 4, de 1.5 a 4, de 1.5 a 3, 2.7, 3.3, 3.4, 1.5, 6.5, 2, 5.5, 4 o 3 veces más alto que la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión. En la base de normalización para la dosis de corticosteroide para los pulmones, la Cmax proporcionada por la solución de corticosteroide es de 1.4 a 4.3, de 1.4 a 4.5, de 1.5 a 4.5, de 1.5 a 3.5, de 1.5 a 3, de 1.4 a 3, de 1.5 a 2.5, de 1.5 a 2, 2, 2.3, 1.4, 4.5, 3.5, 3, 1.5 o 2.5 veces más alto que la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión. En la base de normalización para la dosis de corticosteroide para un sujeto, la Cmax proporcionada por la solución de corticosteroide es de 2 a 3.5, de 2 a 5, de 1.7 a 3.8, de 1.7 a 5, 2.7, 3, 2.4, 2, 3.5, 5, 1.7 o 3.8 veces más alto que la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión. En la base de normalización para la dosis emitida de corticosteroide, la Cmax proporcionada por la solución de corticosteroide es de 1.9 a 6.3, de 1.75 a 6.5, de 2.2 a 4.2, de 2.2 a 6.3, de 1.9 a 4.2, 3.2, 3.5, 3.6, 2.8, 1.75, 6.5, 2.2, 4.2 o 6.3 veces más alto que la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión. Alternativamente, la Cmax proporcionada por la solución de corticosteroide es por lo menos 1.5, 1.6, 2, 2.6 y 3 veces más alto que la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión cuando la dosis de corticosteroide en la solución es aproximadamente 2 veces más baja que la dosis en la suspensión. Los datos en la tabla posterior se basan en las diversas dosis diferentes que se midieron o determinaron durante el estudio y resumen el nivel (factor) de mejoramiento en el parámetro de perfil farmacocinético AUCinf no normalizada o normalizada en la base de la dosis disponible nominal, dosis para los pulmones, dosis para un sujeto o dosis emitida.
Promedios Geométricos Pulmicort Budesonida Captisol EnabledMR Parámetro o Respules R Normalización Relación 25% de TTS 50% de TTS 75% de TTS 100% de TTS AUCinf 533.0 1022.2 1616.8 643.6 (pg*h/mL) lntervalo= lntervalo= lntervalo= lntervalo= No 278.6?1309 777.5?1285 977.5?2438.2 420.6?864.1 normalizada Relación 0.83 1.59 2.51 de CEB/PR Intervalo5 Intervalo5 Interavalo5 1 0.44?1.51 1.00?3.06 1.53?3.28 (pg*h/mL) 2.13 2.04 2.16 0.64 Normalizada 9 lntervalo= lntervalo= lntervalo= lntervalo= para la dosis 1.11?5.23 1.55?2.57 1.30?3.25 0.42?0.86 disponible Relación 3.31 3.18 3.35 nominal de CEB/PR Intervalo2 Intervalo5 Intervalo5 1 1.77? 6.06 2.00?6.11 2.04?4.37 (pg*h/mL) 14.24 16.20 17.37 7.17 Normalizada 9 lntervalo= lntervalo= lntervalo= lntervalo= para la dosis 10.17?19.94 13.59?18.77 11.16?24.69 5.52?10.22 para los Relación 1.98 2.26 2.42 Pulmones de CEB/PR Intervalo5 Intervalo5 Intervalo5 1 1.19?2.85 1.47?3.40 1.37?3.52 (pg*h/mL) 8.50 9.54 9.61 3.26 9 lntervalo= lntervalo= lntervalo= lntervalo= Normalizada 4.23?16.08 8.01?12.23 5.41?16.5 1.68?5.14 para la dosis Relación 2.61 2.93 2.95 para un sujeto de CEB/PR Intervalo2 lntervalo= Intervalo2 1 1.60?3.64 2.00?4.87 1.93?3.93 (pg*h/mL) 4.55 5.04 5.07 1.43 9 lntervalo= lntervalo= lntervalo= lntervalo= Normalizada 2.62?7.87 4.23?6.66 3.16?8.48 0.81?2.31 para la dosis Relación 3.18 3.52 3.55 emitida de CEB/PR lntervalo= Intervalo^ Intervalos 1 1.92?5.37 2.31?5.82 1.91?5.47 De acuerdo con la tabla anterior, la formulación y el sistema de la invención pueden proporcionar una AUCinf (pg*h/ml) de 500 a 1700, de 530 a 1650, de 250 a 2500, de 280 a 1300, de 780 a 1300, de 980 a 2450, 275, 775, 980, 2400, 2500, 1300, 1290, 530, 1650, 250, 280 o 780 en una base no normalizada para la dosis. La formulación y el sistema de la invención pueden proporcionar una AUCinf normalizada para la dosis (??/???/µ?) de: 1) de 1 a 5.5, de 2 a 2.2, de 1 a 5.3, de 1.1 a 5.2, de 1.5 a 2.6, de 1.3 a 3.3, 2, 2.1, 2.2, 1, 5.5, 5.3, 5.2, 1.5, 2.6, 1.3 o 3.3 en una base normalizada para la dosis disponible nominal; 2) de 10 a 25, de 14 a 18, de 10.2 a 20, de 13.6 a 18.8, de 11.2 a 24.7, 10.2, 20, 13.6, 14, 19, 18.8, 11, 11.2, 25, 24.7, 14.2, 16.2, 17.3 en una base normalizada para la dosis para los pulmones; 3) de 4 a 16, de 4.2 a 16.1, de 8 a 12.2, de 5.4 a 16, de 5.4 a 17, de 8.5 a 9.6, 8.5, 9.5, 9.6, 4.2, 16.1, 8, 12.2, 12, 5.4, 16, 17 o 16.5 en una base normalizada para la dosis para un sujeto; 4) de 2.5 a 9, de 2.6 a 8.5, de 4.5 a 5.1, de 2.5 a 8, de 2.6 a 7.9, de 4.2 a 6.7, de 3.1 a 8.5, de 3.2 a 8.5, 4.5, 4.6, 5, 5.1, 2.5, 2.6, 4.2, 3.1, 9, 8.5, 5.1, 8, 7.9 o 6.7 en una base normalizada para la dosis emitida. Por consiguiente, la solución de la invención proporciona un perfil farmacocinético mejorado sobre la formulación basada en suspensión. En la base de la dosis no normalizada de corticosteroide , la AUCinf proporcionada por la solución de corticosteroide es de 1.6 a 2.5, de 1.6 a 3.1, de 1.5 a 3.5, de 1.5 a 3.3, de 2.5 a 3.3, 3.1, 1.5, 3.3, 1.6 o 2.5 veces más alta que la AUCinf proporcionada por la formulación basada en suspensión cuando la dosis de corticosteroide en la solución y la ' suspensión es aproximadamente la misma. En la base de normalización para la dosis disponible nominal de corticosteroide, la AUCinf proporcionada por la solución de corticosteroide es de 1.75 a 6.5, de 1.75 a 6.1, de 2 a 6.5, de 2 a 6.1, de 2 a 4.5, de 2 a 4.4, 3.3, 3.2, 3.5, 3.4, 1.75, 6.5, 6.1, 2, 4.5 o 4.4 veces más alta que la AUCinf proporcionada por la formulación basada en suspensión. En la base de normalización para la dosis de corticosteroide para los pulmones, la AUCinf proporcionada por la solución de corticosteroide es de 1.2 a 3.5, de 1.2 a 4, de 1.2 a 3, de 1.2 a 2.85, de 1.5 a 3.5, de 1.4 a 3.5, 2, 2.2, 2.3, 2.4, 1.2, 3, 4, 2.85, 1.5, 3.5 o 1.4 veces más alta que la AUCinf proporcionada por la formulación basada en suspensión. En la base de normalización para la dosis de corticosteroide para un sujeto, la AUCinf proporcionada por la solución de corticosteroide es de 1.6 a 4.9, de 1.5 a 5, de 1.6 a 5, de 1.6 a 3.7, de 1.6 a 3.6, de 2 a 4.9, de 1.9 a 4, 2.6, 1.5, 5, 1.6, 3.7, 3.6, 2, 4.9, 1.9 o 4 veces más alta que la AUCinf proporcionada por la formulación basada en suspensión. En la base de normalización para la dosis emitida de corticosteroide, la AUCinf proporcionada por la solución de corticosteroide es de 1.5 a 6, de 1.7 a 6, de 1.9 a 6, de 1.9 a 5.4, de 2.3 a 5.8, de 1.9 a 5.5, de 1.9 a 5.8, 1.5, 6, 1.7, 1.9, 5.4, 2.3, 5.8, 5.8, 3.2, 3.5 o 3.6 veces más alta que la AUCinf proporcionada por la formulación basada en suspensión. Alternativamente, la AUCinf proporcionada por la solución de corticosteroide es por lo menos 1.5, 1.6, 2, 2.5, 3 y 3.1 veces más alta que la AUCinf proporcionada por la formulación basada en suspensión cuando la dosis de corticosteroide en la solución es aproximadamente 2 veces más baja que la dosis en la suspensión. Los datos en la tabla posterior se basan en las diversas dosis diferentes que se midieron o determinaron durante el estudio y resumen el nivel (factor) de mejoramiento en el parámetro de perfil farmacocinético AUCiast no normalizada o normalizada en la base de la dosis disponible nominal, dosis para los pulmones, dosis para un sujeto o dosis emitida.
Promedios Geométricos Pulmicort Budesonida Captisol EnabledMR Parámetro o RespulesMR Normalización Relación 25% de TTS 50% de TTS 75% de TTS 100% de TTS AUCtlast 396.7 874.5 1130 516.2 Intervalo = Intervalo = Intervalo = Intervalo = No (pg*h/mL) 162.3?1209 646.7?1122 864.6?1588 377.6?630.9 normalizada Relación 0.77 1.69 2.19 1 de CEB/PR 0.32?1.92 1.14?2.97 1.55?2.93 Normalizada (pg*h/ml_) 1.59 1.75 1.51 0.52 para la dosis µß 0.65?4.84 1.29?2.24 1.15?2.12 0.38?0.63 disponible Relación 3.07 3.39 2.92 1 nominal1 de CEB/PR 1.29?7.66 2.28?5.94 2.07?3.90 Normalizada (pg*h/mL) 10.60 13.86 12.14 5.75 para la dosis 6.18?18.41 1 1.12?16.82 9.44?17.96 4.96?7.47 para los Relación 1.84 2.41 2.11 1 pulmones2 de CEB/PR 121 ?2.49 1.68?3.31 1.53?3.38 Normalizada (pg*h/mL) 6.33 8.16 6.72 2.61 para la dosis µ9 3.34?14.85 6.56?10.74 3.95?11.15 1.51?3.75 para un Relación 2.42 3.13 2.57 1 sujeto3 de CEB/PR 1.40?3.96 2.27?4.74 2.09?3.50 Normalizada (pg*h/mL) 3.39 4.31 3.54 1.18 para la dosis µß 1.74?7.27 3.46?6.01 2.30?5.72 0.78?1.42 emitida4 Relación 2.88 3.67 3.02 1 de CEB/PR 1.59?5.19 2.52?5.24 2.36?4.03 Una determinación de la distribución de la dosis en sujetos (Ejemplo 17) se hizo para determinar la eficacia de la deposición de la dosis a los pulmones. Los resultados se detallan en la tabla posterior en la FIGURA 22. 1 (A) 2(B) 3(C) 4(D) Gammagrafía de los Pulmones (valores promedio) Dosis en los pulmones 90.17 39.56 63.85 94.39 (µß) % en peso en los pulmones 20.61 32.61 31.30 29.61 % en peso en la región 24.79 21 .13 21.68 23.39 orofaringea/del estómago % en peso en el filtro de 54.61 46.26 47.02 47.00 exhalación/boquilla Balance másico 100.47 100.97 103.21 103.49 1(A) Suspensión de Budesonida nebulizada para la pulverización 0 100% de TTS (tiempo para la pulverización) 2(B) Formulación de Budesonida Captisol-EnabledMR - 25% de TTS 3(c) Formulación de Budesonida Captisol-EnabledMR - 50% de TTS 4 (D) Formulación de Budesonida Captisol-EnabledMR - 75% de TTS. Los datos demuestran que la administración de la solución de la invención dio por resultado una deposición orofaringea más baja del corticosteroide en comparación con la administración de la formulación en suspensión de control. Además, la formulación proporcionó por lo menos de 20% a 85% o de 30% a 80% o por lo menos 30%, por lo menos 40%, por lo menos 56%, por lo menos 59%, por lo menos 62% en peso de deposición pulmonar del corticosteroide basada en la dosis emitida. El porcentaje de deposición pulmonar se puede incrementar adicionalmente al emplear un nebulizador capaz de proporcionar una fracción respirable más alta y un MMAD más bajo para la niebla nebulizada. Los nebulizadores adecuados son nebulizadores ultrasónicos, de malla vibrante, de cono vibrante, de placa vibrante o aquellos que extruyen una formulación liquida a través de un conjunto de boquillas independiente. Por ejemplo, los sistemas de suministro pulmonar Aradigm AERxMR, AERx EssenceMR y AERx UltraMR, son particularmente adecuados para el uso de acuerdo con la invención, ya que son reconocidos en el campo como que proporcionan una expresión de dosis controlada, el control del tamaño de partícula de aerosol generado, el control de tamaño de partícula de aerosol inhalado y el manejo del proceso de inhalación y suministro (Farr y colaboradores, Drug Delivery Technology Mayo de 2002 Volumen 2, No. 3, 42-44). Por ejemplo, el nebulizador de placa vibrante PARI eFlowMR es particularmente adecuado para el uso de acuerdo con la invención, ya que se reconoce en el campo que proporciona los parámetros de desempeño deseados que ° se mencionaran anteriormente (Keller y colaboradores (ATS 99th International Conference, Seattle, 16-21 de Mayo de 2003; poster 2727). En virtud de la biodisponibilidad sistémica mejorada de un corticosteroide suministrado a los pulmones por medio de la administración pulmonar de acuerdo con la invención, la composición o formulación de la invención proporcionará un beneficio terapéutico mejorado o un beneficio clínico mejorado sobre una dosis equivalente de corticosteroide administrado como una suspensión acuosa. El Ejemplo 30 detalla un estudio conducido sobre perros en donde una solución de budesonida de la invención y una formulación de referencia (suspensión PULMICORT RESPULESMR) se administró por vía de la nebulización con un nebulizador de chorro de aire Parí LCMR. Los resultados representados en la FIGURA 21 demuestran un nivel en el plasma promedio de budesonida como una función de tiempo. La AUCo?8hr de la formulación en solución fue 1.9 veces más grande que la formulación basada en suspensión de referencia. La formulación en solución también emitió 1.23 veces tanta budesonida como la formulación de referencia en la misma longitud de tiempo. Los resultados detallados también se proporcionan en la siguiente tabla.
Estudio en Perros PK Parámetro Budesonida Pulmicort RespulesMR Relación Captisol EnabledMR de CEB/PR Dosis Cargada 1000 µg 1000 µg 1 (dosis nominal) Dosis Emitida 769 626 µg 1.23 AUC0?8 hr Promedio 2599 pgxhr/mL 1355 pgxhr/mL 1 .91 Cmax Promedio 1685 pg/mL 901 pg mL 1 .87 AUC0?8 hr normalizada 2.60 (pgxhr/ml_)/Vg 1.36 (pgxhr/mL^g 1.91 para la Dosis Cargada AUC0?8 hr normalizada 3.38 (pgxhr/mL)^g 2.16 (pgxhr/mL)^g 1.56 para la Dosis Emitida Cmax normalizado para 1.69 (pg/mL)^g 0.90 (pg/ml_)^g 1.88 la Dosis Cargada Cmax normalizado para 2.19 (pg/mL)^g 1.44 (pg/mL)^g 1 .52 la Dosis Emitida De acuerdo con la tabla anterior, la formulación y el sistema de la invención pueden proporcionar una AUC0-8hr (pg*h/ml) de 2000 a 3000, de 2500 a 2700, 2000, 3000 o 2600 en una base no normalizada para la dosis. La formulación y el sistema de la invención pueden proporcionar una AUCinf normalizada para la dosis de 1) de 2 a 3, de 2.5 a 2.7 o 2.6 en una base normalizada nominal para la dosis cargada: 2) de 3 a 4, de 3.4 a 3.5 o 3.4 en una base normalizada para la dosis emitida. La formulación, el sistema y el método de la invención proporcionaron una AUCo-8hr más alta que la formulación PULMICORT RESPULESMR basada en suspensión. En la base de la dosis nominal normalizada (cargada) de corticosteroide, la AUC0-8hr proporcionada por la solución de corticosteroide es por lo menos 1.7, 1.8, 1.9 o 2 veces más alta que la AUCo-8hr proporcionada por la formulación basada en suspensión cuando la dosis de corticosteroide en la solución y la suspensión es aproximadamente la misma. En la base de normalización para la dosis emitida de corticosteroide, la AUC0-8hr proporcionada por la solución de corticosteroide es por lo menos 1.5, 1.6 a 2 veces más alta que la AUCo-8hr proporcionada por la formulación basada en suspensión. De acuerdo con la tabla anterior, la formulación y el sistema de la invención pueden proporcionar una Cmax (pg/ml) de 1600 a 1800, de 1650 a 1750 o 1700 en una base no normalizada para la dosis. La formulación y el sistema de la invención pueden proporcionar una Cmax normalizada para la dosis (pg/ml/µ) de: 1) de 1 a 2, de 1.6 a 1.8 o 1.7 en una base normalizada nominal para la dosis cargada; 2) de 2 a 2.5 o 2.2 en una base normalizada para la dosis emitida . La formulación, el sistema y el método de la invención proporcionaron una Cmax más alta que la formulación PULMICORT RESPULESMR basada en suspensión. En base a la dosis nominal normalizada (cargada) de corticosteroide, la Cmax proporcionada por la solución de corticosteroide es por lo menos 1.7, 1.8, 1.9 o 2 veces más alto que la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión cuando la dosis de corticosteroide en la solución y la suspensión es aproximadamente la misma. En la base de normalización para la dosis emitida de corticosteroide, la Cmax proporcionada por la solución de corticosteroide es por lo menos 1.5, 1.6 a 2 veces más alto que la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión . En algunos aspectos, el método y la forma de dosificación de la invención proporcionan de esta manera un método mejorado para administrar una dosis unitaria basada en suspensión de corticosteroide, el método comprende el paso que consiste en agregar una cantidad suficiente de SAE-CD para convertir la suspensión a una solución clara y luego administrar la solución clara a un sujeto. Como resultado, el método de la invención proporciona un suministro total incrementado del corticosteroide asi como también una velocidad de administración incrementada en comparación con la formulación en suspensión de dosis unitaria inicial. Los datos en este documento también se pueden utilizar para calcular el porcentaje de la dosis de corticosteroide emitido o suministrado que es absorbido en el torrente sanguíneo de un paciente. En algunas modalidades, más de 20%, más de 25%, más de 29%, más de 35% de la dosis emitida se puede absorber en el torrente sanguíneo del paciente. En algunas modalidades, más de 40%, más de 50%, más de 55% de la dosis para un sujeto se puede absorber en el torrente sanguíneo del paciente. En algunas modalidades, más de 10%, más de 12%, más de 15% de la dosis disponible nominal se puede absorber en el torrente sanguíneo del paciente. Los corticosteroides que son útiles en la presente invención incluyen generalmente cualquier esteroide producido por la corteza adrenal, inclusive glucocorticoides y mineralocorticoides y análogos y derivados sintéticos de corticosteroides de origen natural que tienen actividad antiinflamatoria. Los análogos sintéticos, adecuados incluyen profármacos, derivados de éster. Los ejemplos de corticosteroides que se pueden utilizar en las composiciones de la invención incluyen aldoesterona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida (Altana Pharma AG) , cloprednol, cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina de butilo, fluorocortisona, fluorocortolona, fluorometolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, RPR 106541, tixocortol, triamcinolona y sus derivados respectivos, farmacéuticamente aceptables, tales como dipropionato de beclometasona (anhidro o monohidrato) , monopropionato de beclometasona, 21-isonicotinato de dexametasona, propionato de fluticasona, enbutato de icometasona, 21-pivalato de tixocortol y acetonida de triamcinolona. Son particularmente preferidos los compuestos tales como dipropionato de beclometasona, budesonida, flunisolida, propionato de fluticasona, furoato de mometasona y acetonida de triamcinolona. Otros corticosteroides todavía no son. comercializados, pero aquellos que serán comercializados después de la presentación de esta solicitud, se consideran útiles en la presente invención a menos que se establezca experimentalmente de otra manera que no son adecuados. Los corticosteroides se pueden agrupar de acuerdo con su lipofilicidad relativa como se describe por Barnes y colaboradores {Am. J. Respir. Care Med. (1998), 157, páginas S1-S53), Miller-Larsson y colaboradores {Am J. Respir. Crit. Care Med. (2003), 167, A773), D.E. ager y colaboradores (J. Pharm. Sci. (Noviembre de 2002), 91(11), 2441-2451) o S. Edsbácker (Uptake, retention, and biotransformation of corticosteroids in the lung and airways In: Schleimer RP, O' Byrne PMO, Szefler SJ, Brattsand R, editor (s). Inhaled steroids in asthma: optimizing effects in the airways. Nueva York: Marcel Dekker, 2002: 213-246). Generalmente, mientras menos lipófilo sea un corticosteriode, más baja es la cantidad de SAE-CD requerida para disolverlo en un medio acuoso y viceversa. Los corticosteroides que son menos lipófilos que la flunisolida requieren generalmente una relación molar de SAE-CD con respecto al corticosteroide menor que 10:1 para disolver el corticosteroide en un medio acuoso. Los corticosteroides ejemplares de este grupo incluyen hidrocortisona, prednisolona, prefnisona, dexametasona, betametasona, metilprednisolona, triamcinolona y fluocortolona . Algunas modalidades de la invención excluyen los corticosteroides que son menos lipófilos que la flunisolida . Los corticosteroides que son por lo menos tan lipófilos como o más lipófilos que la flunisolida requieren generalmente una relación molar de SAE-CD con respecto al corticosteroide mayor que 10:1 para disolver el corticosteroide en un medio acuoso. En algunas modalidades, el corticosteroide utilizado en la invención es por lo menos tan lipófilo como o más lipófilo que la flunisolida. Los corticosteroides ejemplares de este grupo incluyen beclometasona, dipropionato de beclometasona, monopropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, desisobutiril-ciclesonida, flunisolida, fluticasona, propionato de fluticasona, mometasona, fuorato de mometasona, acetonida de triamcinolona . La idoneidad de un corticosteroide para el uso en la composición/formulación liquida inhalable se puede determinar al realizar un estudio de enlace de solubilidad de fases detallado en el Ejemplo 23. Los datos de enlace de solubilidad de fases se utilizan para determinar la solubilidad saturada de un corticosteroide en presencia de cantidades variantes de SAE-CD en un portador liquido acuoso. La curva de enlace de solubilidad de fases representada en la FIGURA 3 demuestra la solubilidad saturada de budesonida en un portador liquido acuoso que comprende ?-CD, ??-ß-CD o SBE-p-CD. Una curva de solubilidad de fases en la gráfica define el limite para la solubilidad saturada del corticosteroide en soluciones que contienen varias concentraciones diferentes de ciclodextrina . Una curva de solubilidad de fases molar se puede utilizar para terminar la relación molar de SAE-CD con respecto al corticosteroide o del corticosteroide con respecto a SAE-CD en varias concentraciones de corticosteroide. El área debajo de la curva de solubilidad de fases, por ejemplo de la FIGURA 3, indica la región donde el corticosteroide se solubiliza en un medio liquido acuoso para proporcionar una solución acuosa sustancialmente clara. En esta región, la SAE-CD está presente en un exceso molar del corticosteroide y en una cantidad suficiente para solubilizar el corticosteroide presente en el portador liquido. El limite definido por la curva de solubilidad de fases variará de acuerdo con el corticosteroide y la SAE-CD dentro de una composición o formulación de la invención. La tabla posterior proporciona un resumen de la relación molar mínima de SAE-CD con respecto al corticosteroide requerida para lograr la solubilidad saturada del corticosteroide en la composición o formulación de la presente invención bajo las condiciones estudiadas.
Corticosteroide SAE-CD Relación Molar Aproximada en Solubilidad Saturada de Corticosteroide* (SAE-CD : corticosteroide) Dipropionato de beclometasona SAE-p-CD 358 Dipropionato de beclometasona SAE-y-CD 62 Budesonida SAE-p-CD 16 Budesonida SAE-y-CD 13 (SBE6.1 ), 10.8 (SBE5.2), 10.1 (SPE5.4) Budesonida SAE-a-CD 12 Flunisolida SAE-p-CD 16 Flunisolida SAE-Y-CD 9 Fluticasona SAE-p-CD 32 Propionato de fluticasona SAE-p-CD 797 Propionato de fluticasona SAE-Y-CD 51 Propionato de fluticasona SAE-a-CD 501 Mometasona SAE-a-CD 73 Mometasona SAE-p-CD 33 Furoato de mometasona SAE-a-CD 141 Furoato de mometasona SAE-p-CD 274 Furoato de mometasona SAE-Y-CD 101 Acetonida de triamcinolona SAE-p-CD 9 * Este valor se determinó en presencia de SAE-CD bajo las condiciones detalladas en los Ejemplos 18, 23 acompañando los valores de solubilidad presentados en el texto anterior y posterior. La solubilidad saturada de un corticosteroide en presencia de una cantidad fija de SAE-CD variará de acuerdo con la identidad del corticosteroide y la SAE-CD. La tabla posterior resume algunos datos de solubilidad para los corticosteroides listados en ausencia (solubilidad intrínseca de corticosteroide en el medio de prueba acuoso) y en presencia de dos diferentes SAE-CD como se determina en este documento.
[Esteroide] x105 M Esteroide Solubilidad Intríseca CaptisolMR (SBE)6 1 ?-CD (en H20) (0.04 ) (0.04 M) Hidrocortisona 92.4 2656.3 2369.3 Metilprednisolona 43.6 743.1 1215.3 Prednisolona 62.5 1995.3 2095.0 Prednisona 50.5 1832.7 1313.7 Acetonlda de Triamcinolona 3.56 457.0 1059.5 Flunisolina 11.3 261.5 455.1 Budesonida 6.6 254.8 306.6 Propionato de flut ¡casona 0.39 5.41 51.8 Dipropionato de 0.41 11.6 46.8 Beclometasona Fuorato de Mometasona 1.82 16.4 41.5 Los datos anteriores se pueden utilizar en combinación con los datos de solubilidad de fases para preparar formulaciones de acuerdo con la invención que tienen una concentración objetivo de corticosteroide y SAE-CD. Por consiguiente, algunas modalidades de la invención comprenden un corticosteroide que tiene una solubilidad intrínseca en el agua y se aproxima o es menor que la solubilidad intrínseca de flunisolida (menor que aproximadamente llxlO-5 M o menor que aproximadamente 11.3xl0-5 M) en agua como se determina en este documento. Aún cuando una composición o formulación de la invención puede comprender el corticosteroide presente en un medio acuoso a una concentración hasta su solubilidad saturada en presencia de una concentración particular de SAE-CD, algunas modalidades de la invención incluyen aquellas en donde el corticosteroide está presente en una concentración que es menor que su solubilidad saturada en presencia de esa concentración de" SAE-CD. El corticosteroide puede estar presente en una concentración que es 95% o menos, 90% o menos, 85% o menos, 80% o menos o 50% o menos de su solubilidad saturada determinada en presencia de SAE-CD. Generalmente, es más fácil preparar soluciones que comprenden el corticosteroide en una concentración que es menor que su solubilidad saturada en presencia de SAE-CD.
Por lo tanto, la relación molar de SAE-CD con respecto al corticosteroide en una formulación o composición de la invención puede exceder la relación molar obtenida en la solubilidad saturada del corticosteroide en presencia de SAE-CD, tal como se define por la curva de enlace de solubilidad de fases para el corticosteroide. En este caso, la relación molar de SAE-CD con respecto al corticosteroide en la composición o formulación será por lo menos 1%, por lo menos 2%, por lo menos 5%, por lo menos 7.5%, por lo menos 10%, por lo menos 15%, por lo menos 20%, por lo menos 25%, por lo menos 50%, por lo menos 75%, por lo menos 100% o. por lo menos 200% mayor que la relación molar de la solubilidad saturada del corticosteroide en presencia de SAE-CD. Por ejemplo, si la relación molar en la solubilidad saturada es aproximadamente 14:1, entonces la relación molar en la composición o formulación puede ser al menos 14.1:1 (por lo menos 1% más alta), al menos 14.3:1 (por lo menos 2% más alta), al menos 14.7:1 (por lo menos 5% más alta), al menos 15.4:1 (por lo menos 10% más alta), al menos 16.1:1 (por lo menos 15% más alta), al menos 16.8:1 (por lo menos 20% más alta) al menos 17.5:1 (por lo menos 25% más alta), al menos 21:1 (por lo menos 50% más alta), al menos 24.5:1 (por lo menos 75% más alta), al menos 28:1 (por lo menos 100% más alta) o al menos 42:1 (por lo menos 100% más alta) .
Los cambios en la relación molar de SAE-CD con respecto al corticosteroide pueden tener un impacto sobre la salida total de un nebulizador. Se condujo un estudio utilizando un nebulizador de chorro de aire PARI LC P1USMR y soluciones que contenían cantidades variantes de SAE-CD en 2 mi de 250 µ?/p?? de PUL ICORT RESPULESMR. Cada preparación se nebulizó hasta que no estaba siendo emitido visiblemente un vapor sostenido adicional. Al final de cada conducción, la cantidad de budesonida que permanecía en el depósito del nebulizador se determinó. Las relaciones molares de SAE-CD con respecto al corticosteroide utilizadas fueron 10:1, 14:1 y 20:1. Los datos indican que el incremento de la relación molar dio por resultado un incremento de la cantidad de budesonida suministrada y una disminución en la cantidad de budesonida que permanecía en el depósito. Los cambios en la relación molar de SAE-CD con respecto al corticosteroide también pueden tener un impacto sobre la velocidad de disolución del corticosteroide en un medio acuoso. Se condujo un estudio en una mezcladora de rodillos que tenía recipientes con soluciones que contenían cantidades variantes de SAE-CD, por ejemplo CAPTISOLMR, y una cantidad fija de propionato de fluticasona o furoato de mometasona . Las muestras se prepararon al mezclar el corticosteroide con una solución que contenía la SAE-CD en un agitador de torbellino durante aproximadamente 30 segundos y luego colocar los recipientes en la mezcladora de rodillos. Las alícuotas se tomaron periódicamente de cada recipiente y se determinó la cantidad de corticosteroide disuelto. Las relaciones molares de SAE-CD con respecto al corticosteroide utilizadas fueron 10:1, 14:1 y 20:1. Los datos indican que el incremento de la relación molar dio por resultado un incremento en la velocidad de disolución del corticosteroide. El compuesto de corticosteroide está presente en la composición de corticosteroide diluida, final, diseñada para la inhalación en una cantidad de aproximadamente 1 µ?/p?? a aproximadamente 10 mg/ml, de aproximadamente 10 µg/ml a aproximadamente 1 mg/ml o de aproximadamente 20 µ?/ta? a aproximadamente 500 µg/ml. Por ejemplo, la concentración de fármaco puede estar entre aproximadamente 30 y 1000 µg/ml de acetonida de triamcinolona y entre aproximadamente 50 y 2000 µg/ml para budesonida, dependiendo del volumen a administrase. Al seguir los métodos preferidos de la presente invención, se pueden lograr concentraciones relativamente altas del corticosteroide en una composición basada en agua. De manera similar, el compuesto de corticosteroide está presente en la composición de corticosteroide diluida, final, diseñada para la administración nasal en una cantidad de aproximadamente 10 µ?/p?? a 6 µ?/???, 50 µ?/??? a aproximadamente 10 mg/ml, de aproximadamente 100 µq/tl a aproximadamente 2 mg/ml o de aproximadamente 300 µg/ml a aproximadamente 1 mg/ml. Por ejemplo, la concentración de fármaco puede estar entre aproximadamente 250 µg/ml y 1 mg/ml o 250 µg/ml y 6 mg/ml para la acetonida de triamcinolona y entre aproximadamente 400 µg/ml y 1.6 mg/ml o 250 µg/ml y 6 mg/ml para budesonida, dependiendo del volumen a administrarse. Para el tratamiento de trastornos pulmonares y trastornos relacionados con los senos nasales, la composición de corticosteroide diluida se prepara como se describe en este documento. El corticosteroide para este tratamiento es preferiblemente dipropionato de beclometasona, monopropionato de beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, desisobutiril-ciclesonida, flunisolida, fluticasona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, mometasona, furoato de mometasona o acetonida de triamcinolona y se formula en las concentraciones establecidas en este documento. La dosis diaria del corticosteroide es en general de aproximadamente 0.05 a 10 mg dependiendo del fármaco y la enfermedad, de acuerdo con Physician' s Desk Reference. (PDR) . Sin embargo en vista de la biodisponibilidad mejorada de un corticosteroide cuando se administra como una solución de la invención, la dosis requerida para lograr un punto final clínico deseado, un beneficio clínico o un beneficio terapéutico puede ser más baja que la dosis correspondiente indicada en la PDR. Una dosis unitaria de budesonida también se puede administrar una vez al día, una vez cada dos días, una vez cada semana, una vez cada mes o aún menos frecuentemente como se expone en las Patentes Norteamericanas No. 6,598,603 y No. 6,899,099, en donde una dosis comprende de 0.05 a 2.0 mg o de 0.25 a 1.0 mg de budesonida. La administración puede hacerse durante el día y/o la noche. Una dosis de budesonida, o corticosteroide, se puede administrar dos, tres o más veces al día o en una base según se necesite. En algunas modalidades, una dosis comprende de 1 µg a 20 mg, de 0.01 mg a 10 mg, de 0.025 mg a 10 mg, de 0.05 mg a 5 mg, de 0.1 mg a 5 mg, de 0.125 mg a 5 mg, de 0.25 mg a 5 mg, de 0.5 mg a 5 mg, de 0.05 mg a 2 mg, de 0.1 mg a 2 mg, de 0.125 mg a 2 mg, de 0.25 mg a 2 mg, de 0.5 mg a 2 mg, 1 µg, 10 µg, 25 µg, 50 µg, 100 µg, 125 µg, 200 µg, 250 µ?, de 25 a 66 µg, de 48 a 81 µg, de 73 a 125 µg, 40 µg, 64 µg, 95 µg, de 35 a 95 µg, de 25 a 125 µg, de 60 a 170 µg, de 110 µg a 170 µg, de 45 a 220 µg, de 45 a 85 µg, de 48 a 82 µg, de 85 a 160 µg, de 140 a 220 µg, de 120 a 325 µg, 205 µg, 320 µg, 325 µg, de 90 a 400 µg, de 95 a 170 µg, de 165 a 275 µg o de 275 a 400 µg de budesonida, la dosis es una dosis nominal, dosis disponible nominal, dosis emitida, dosis suministrada, dosis para un sujeto o dosis para los pulmones. El corticosteroide puede estar presente en su forma neutra, iónica, de sal, básica, ácida, natural, sintética, diastereomérica, isomérica, enantiomericamente pura, racémica, de solvato, anhidra, de hidrato, quelato, derivado, análogo, esterificada, no esterificada u otra forma común. Si se nombra un agente activo en este documento, todas estas formas disponibles están incluidas. Por ejemplo, todas las formas conocidas de budesonida están consideradas dentro del alcance de la invención. La formulación de la invención se puede utilizar para suministrar dos o más agentes activos diferentes (ingredientes activos, agentes terapéuticos, etcétera) . Las combinaciones particulares de agentes activos se pueden proporcionar por medio de la presente formulación. Algunas combinaciones de agentes activos incluyen: 1) un primer fármaco de una primera clase terapéutica y un segundo fármaco diferente de la misma clase terapéutica; 2) un primer fármaco de una primera clase terapéutica y un segundo fármaco diferente de una clase terapéutica diferente; 3) un primer fármaco que tiene un primer tipo de actividad biológica y un segundo fármaco diferente que tiene aproximadamente la misma actividad biológica; 4) un primer fármaco que tiene un primer tipo de actividad biológica y un segundo fármaco diferente que, tiene un segundo tipo diferente de actividad biológica. Las combinaciones ejemplares de agentes activos se describen en este documento. Un corticosteroide, tal como budesonida, se puede administrar en combinación con uno o más fármacos diferentes (ingredientes activos, agentes terapéuticos, agentes activos, etcétera, los términos que se utilizan de manera intercambiable en este documento a menos que se especifique de otra manera). Estos otros fármacos incluyen: un agonista del adrenorreceptor B2, anestésico tópico, agonista del receptor de D2, agente anticolinérgico . Los agonistas del adrenorreceptor B2 para el uso en combinación con las composiciones proporcionadas en este documento incluyen, pero no están limitados a, Albuterol (alfa1- ( ( (1, 1-dimetiletil ) amino) metil) -4-hidroxi-l, 3-bencendimetanol) ; Bambuterol (éster 5- (2- ((1,1-dimetiletil) amino) -1-hidroxietil ) -1, 3-fenilenílico de ácido dimetilcarbámico) ; Bitolterol (éster 4- (2- ((1,1-dimetiletil) amino) -1-hidroxietil) -1, 2-fenilenílico de ácido 4-metilbenzoico) ; Broxaterol ( 3-bromo-alfa- ( ( ( 1 , 1-dimetiletil) amino)metil) -5-isoxazolmetanol) ; Isoproterenol (4- (l-hidroxi-2- ( ( 1-metiletil ) amino) etil) -1, 2-bencenodiol ) ; Trimetoquinol (1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- ( (3, 4-, 5- trimetoxifenil) -metil) -6, -isoquinolindiol ) ; Clenbuterol (4-amino-3, 5-dicloro-alfa- ( ( (1, 1-dimetiletil ) amino) metil ) - bencenmetanol) ; Fenoterol (5- (l-hidroxi-2- ( (2- (4- hidroxifenil) -1-metiletil) amino) etil) -1, 3-bencenodiol) ; Formoterol (2-hidroxi-5- ( (1RS) -l-hidroxi-2- ( ( (1RS) -2- (p- metoxifenil) -1-metiletil) amino) etil) formanilida) ; (R, R) - Formoterol; Desformoterol ( ( R, R) o (S, S) -3-amino-4-hidroxi- alfa- ( ( (2- ( 4-metoxifenil ) -1-metil-etil ) amino) metil ) - bencenmetanol); Hexoprenalina ( 4 , 4 ' - ( 1 , 6-hexano-diil ) - bis ( imino (l-hidroxi-2 , 1-etanodiil ) ) ) bis-1 , 2-bencenodiol ) ; Isoetarina (4- (l-hidroxi-2- ( (1-metiletil) amino) butil) -1, 2- bencenodiol) ; Isoprenalina (4- (l-hidroxi-2- (( 1- metiletil) amino) etil) -1, 2-bencenodiol) ; eta-proterenol (5- ( l-hidroxi-2- ( (1-metiletil) amino) etil) -1, 3-bencenodiol) ; Picumeterol (4-amino-3, 5-dicloro-alfa- ((( 6- (2- (2- - piridinil) etoxi) hexil) -amino) metil ) bencenmetanol ) ; Pirbuterol ( .alfa.6- ( ( (1, 1-dimetiletil) -amino) metil) -3- hidroxi-2, 6-piridinmetanol) ; Procaterol (( (R*, S*) -(.+-.) -8- hidroxi-5- (l-hidroxi-2- ( ( 1-metiletil) amino) butil ) -2 ( 1H) - quinolin-ona) ; Reproterol ( (7- (3- ( (2- (3, 5-dihidroxifenil ) - 2-hidroxietil) amino) -propil) -3, 7-dihidro-l, 3-dimetil-lH- purina-2, 6-diona) ; Rimiterol ( 4- (hidroxi-2- piperidinilmetil) -1, 2-bencenodiol) ; Salbutamol ((.+-.)- alfa1- ( ( (1, 1-dimetiletil) amino)metil) -4-hidroxi-l, 3- bencendimetanol) ; (R) -Salbutamol; Salmeterol ((.+-.) -4- hidroxi- . alfa1- ( ( ( 6- (4-fenilbutoxi ) hexil) -amino) metil ) -1,3-bencendimetanol) ; (R) -Salmeterol ; Terbutalina (5- (2- ((1,1-dimetiletil) amino) -1-hidroxietil) -1, 3-bencenodiol) ; Tulobuterol (2-cloro- . alfa . - ( ( (1, 1-dimetiletil) amino) -metil) bencenmetanol) ; y TA-2005 (clorhidrato de 8-hidroxi-5- ( (IR) -l-hidroxi-2- (N- ( (1R) -2- ( 4-metoxifenil ) -1-metiletil) amino) etil) carboestirilo) . Los agonistas del receptor de dopamina (D2) incluyen, pero no están limitados a, Apomorfina ((r)-5,6, 6a, 7-tetrahidro-6-metil-4H-dibenzo [de, glquinolin-10, 11-diol); Bromocriptina ( (5' .alfa. ) -2-bromo-12' -hidroxi-2' - (1-metiletil) -5' - (2-metilpropil) ergotaman-3' , 6' , 18-triona) ; Cabergolina ( (8.beta. ) -N- (3- (dimetilamino) propil) -N- ( (etilamino) carbonil) -6- (2-propenil) ergolin-8-carboxamida) ; Lisurida (N' - ( (8-alfa-) -9, 10-dideshidro-6-metilergolin-8-il) -N, -dietilurea) ; Pergolida ( (8-beta-) -8- ( (metiltio) metil ) -6-propilergolina) ; Levodopa (3-hidroxi-L-tirosina) ; Pramipexol ( ( s ) -4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-N6-propil-2 , 6-benzotiazoldiamina) ; Clorhidrato de quinpirol (clorhidrato de trans- (-) -4aR-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahidro-5-propil-lH-pirazolo [3, 4-g] quinolina) ; Ropinirol (4- (2-(dipropilamino) etil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona) y Talipexol (5,6,7, 8-tetrahidro-6- (2-propenil) -4H-tiazolo [ , 5-d] azepin-2-amina)c. Otros agonistas del receptor de dopamina D2 para el uso en este documento sedan a conocer en la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 99/36095, la descripción relevante de la cual es incorporada por este acto a manera de referencia . Los agentes anticolinérgicos para el uso en este documento incluyen, pero no están limitados a, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, metil-nitrato de atropina, sulfato de atropina, ipratropio, extracto de beladona, escopolamida, metobromuro de escopolamina, metobrpmuro de homatropina, hiosciamina, isopriopramida, orfenadrina, cloruro de benzalconio, bromuro de tiotropio y bromuro de glicopirronio . En ciertas modalidades, las composiciones contienen un agente anticolinérgico, tal como bromuro de ipratropio o bromuro de tiotropio, a una concentración de aproximadamente 5 µg/mL a aproximadamente 5 mg/mL, o de aproximadamente 50 µg/mL a aproximadamente 200 µg/mL. En otras modalidades, las composiciones para el uso en los métodos descritos en este documento contienen un agente anticolinérgico, inclusive bromuro de ipratropio y bromuro de tiotropio, a una concentración de aproximadamente 83 µg/mL o aproximadamente 167 µg/ml. Otros ingredientes activos para el uso en este documento en la terapia de combinación incluyen, pero no están limitados a, inhibidores de IL-5 tales como aquellos dados a conocer en las Patentes Norteamericanas No. ,668,110, No. 5,683,983, No. 5,677,280, No. 6,071,910 y No. 5,654,276, las descripciones relevantes de las cuales son incorporadas por este acto a manera de referencia; moduladores antisentido de la IL-5 tales como aquellos dados a conocer en la Patente Norteamericana No. 6,136,603, la descripción relevante de la cual es incorporada por este acto a manera de referencia; milrinona ( 1 , 6-dihidro-2-metil-6-???- [ 3 , ' -bipiridin] -5-carbonitrilo) ; lactato de milrinona; inhibidores de triptasa tales como aquellos dados a conocer en la Patente Norteamericana No. 5,525,623, la descripción relevante de la cual es incorporada por este acto a manera de referencia; antagonistas de receptores de taquikinina tales como aquellos dados a conocer en las Patentes Norteamericanas No. 5,691,336, No. 5,877,191, No. 5,929,094, No. 5,750,549 y No. 5,780,467, las descripciones relevantes de las cuales son incorporadas por este acto a manera de referencia; antagonistas de receptores de leucotrienos tales como montelukast sódico (SingularMR, sal monosódica del ácido R- (E) ] -1- [ [ [1- [3- [2- (7-cloro-2-quinolinil) etenil] fenil] -3- [2- ( 1-hidroxi-l-metiletil ) -fenil] propil] tio]metil] ciclopropanacético) , inhibidores de 5-lipoxigenasa tales como zileuton (ZyfloMR, Abbott Laboratories, Abbott Park, III.) y anticuerpos anti-IgE tales como XolairMR (anticuerpo monoclonal anti-IgE humanizado, recombinante (CGP 51901; IGE 025A; rhuMAb-E25 ) , Genentech, Inc., Sur de San Francisco, Calif.) y anestésicos tópicos tales como lidocaina, N-arilamida, aminoalquilbenzoato, prilocaina, etidocaina (Patentes Norteamericanas No. 5,510,339, No. 5,631,267 y No. 5,837,713, las descripciones relevantes de las cuales son incorporadas por este acto a manera de referencia) . Las formulaciones en combinación ejemplares de la invención comprenden los siguientes componentes.
Una formulación que comprende un corticosteroide y otro ingrediente activo se puede preparar de acuerdo con los ejemplos posteriores. En una modalidad, la SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para solubilizar el corticosteroide y el otro ingrediente activo. En otra modalidad, la SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para solubilizar el corticosteroide o el otro ingrediente activo. Dependiendo del otro ingrediente activo utilizado, se puede enlazar o no competitivamente contra el corticosteroide con la SAE-CD. En algunas modalidades, la SAE-CD tiene una constante de enlace de equilibrio más alta para el otro ingrediente activo que aquella que tiene para el corticosteroide . En algunas modalidades, la SAE-CD tiene una constante de enlace de equilibrio más alta para el corticosteroide que aquella que tiene para el otro ingrediente activo. En algunas modalidades, la SAE-CD tiene aproximadamente la misma constante de enlace de equilibrio para el otro ingrediente activo que aquella que tiene para el corticosteroide. Alternativamente, el otro ingrediente activo no se enlaza con la SAE-CD aún cuando el corticosteroide si se enlaza. Por consiguiente, la invención proporciona modalidades en donde la SAE-CD solubiliza el corticosteroide, el otro ingrediente activo o una combinación de los mismos. La invención también proporciona modalidades en donde la SAE-CD solubiliza por lo menos una porción mayor del corticosteroide, el otro ingrediente activo o de cada uno. La invención también proporciona modalidades en donde la SAE-CD no solubiliza el otro ingrediente activo. La relación molar de SAE-CD con respecto al corticosteroide y SAE-CD con respecto al otro ingrediente activo puede variar como sea necesario para proporcionar una formulación en combinación como se describe en este documento. La SAE-CD está presente generalmente en un exceso molar sobre el corticosteroide, el otro ingrediente activo o ambos. La curva de enlace de solubilidad de fases para el Xinafoato de salmeterol y budesonida se determinó como se describe en este documento y la constante de enlace de equilibrio aproximada (Ki) de cada uno con CAPTISOLMR se determinó. La Ki aproximada para el Xinafoato de salmeterol fue aproximadamente 3,500 y la Ki aproximada para budesonida fue 600 bajo las condiciones de prueba utilizadas. La relación molar de CAPTISOLMR con respecto al Xinafoato de salmeterol en solubilidad saturada fue aproximadamente 3.2 bajo las condiciones de prueba utilizadas. Ésta puede ser una reducción en la cantidad de budesonida solubilizada por CAPTIS01MR en presencia de Xinafoato de salmeterol; sin embargo, se prepararon formulaciones en solución, liquidas, acuosas, claras que comprendían cantidades terapéuticamente efectivas de budesonida y Xinafoato de salmeterol. Una formulación que comprende budesonida, albuterol y SAE-CD se preparó de acuerdo con el Ejemplo 25. La formulación fue clara después de la preparación. Se ha mostrado que la combinación de budesonida y albuterol es física y químicamente estable y se esperaría que proporcione el mismo desempeño de aerosol mejorado y AUC por µq de budesonida dosificada como la solución de budesonida sola. Además, el paciente se beneficiaría de la administración simultánea de los dos fármacos. La invención incluye métodos para el tratamiento, prevención o mejoramiento de uno o más síntomas de un trastorno sensible a un corticosteroide, una enfermedad o trastorno de los conductos de aire por ejemplo trastornos respiratorios o pulmonares tales como trastornos broncoconstrictivos ; trastornos de los senos nasales tales como sinusitis. El método incluye además administrar uno o más de (a), (b) , (c) o (d) como sigue: (a) un agonista del adrenorreceptor b2; (b) un agonista del receptor de dopamina (D2) ; (c) un agente terapéutico, profiláctico, tal como un esteroide; o (d) un agente anticolinérgico; simultáneamente con, antes de o subsecuente a la composición proporcionada en este documento. Las modalidades de la presente invención permiten que las combinaciones sean preparadas de una variedad de formas : 1) Mezclar soluciones listas para utilizarse de un agonista de ß2 tal como levalbuterol o un agente anticolinérgico tal como bromuro de ipatropio con una solución lista para utilizarse de un corticosteroide en SAE-CD; 2) Mezclar soluciones listas para utilizarse de un agonista de ß2 o un agente anticolinérgico con una solución concentrada de un corticosteroide disuelto utilizando SAE-CD; 3) Mezclar una solución lista para utilizarse de un agonista de ß2 o un agente anticolinérgico con una SAE-CD sustancialmente seca y un corticosteroide sustancialmente seco; 4) Mezclar una solución lista para utilizarse de un agonista de ß2 o un agente anticolinérgico con una mezcla sustancialmente seca de SAE-CD y un corticosteroide o más convenientemente una cantidad medida previamente de la mezcla en un recipiente unitario tal como una cápsula (verter una cápsula en una solución lista para utilizarse) ; 5) Mezclar una solución lista para utilizarse de un corticosteroide tal como budesonida con un agonista de ß2 de acción prolongada o acción corta sustancialmente seco y/o con un agente anticolinérgico sustancialmente seco tal como bromuro de ipatropio o bromuro de tiotropio; 6) Disolver un agonista de ß2 sustancialmente seco y/o con un agente anticolinérgico sustancialmente seco y una SAE-CD sustancialmente seca más un corticosteroide sustancialmente seco. Los materiales utilizados en este documento se pueden utilizar en forma micronizada o no micronizada y en forma cristalina, polimórfica o amorfa. Esto es particularmente cierto de los corticosteroides y otros ingredientes activos.
Es bien entendido por aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo que las soluciones o polvos anteriores pueden contener opcionalmente otros ingredientes tales como amortiguadores y/o ajustadores de tonicidad y/o agentes antimicrobianos y/o aditivos u otros excipientes de este tipo como se expone en este documento o como se utiliza actualmente en las formulaciones liquidas, inhalables para mejorar la salida del nebulizador. La dosificación, uso y administración de los agentes terapéuticos dados a conocer en este documento se propone generalmente para seguir las guias expuestas en the Physician' s Desk Reference, 55a Edición (Thompson Healthcare, Montvale, NJ, 2005) , la descripción relevante del cual es incorporada por este acto a manera de referencia . El trastorno broncoconstrictivo a ser tratado, prevenido, o cuyos síntomas deben ser mejorados está asociado con el asma, inclusive, pero no limitado a, asma bronquial, asma alérgico y asma intrínsico, por ejemplo asma tardío o hipersensibilidad de las vías aéreas; y, particularmente en modalidades donde se utiliza un agente anticolinérgico, otras enfermedades pulmonares, obstructivas, crónicas (COPDs, por sus siglas en inglés), inclusive, pero no limitado a, bronquitis crónica, enfisema y corazón pulmonar asociado (enfermedad cardiaca que sigue a la enfermedad de los pulmones y el sistema respiratorio) con hipertensión pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho e insuficiencia cardiaca del lado derecho. La COPD está asociada frecuentemente con el consumo de cigarrillos, infecciones, contaminación ambiental y exposición a polvo ocupacional . Una formulación de acuerdo con la invención tendrá generalmente una vida en estante no menor que 6 meses. En este caso, la vida en estante es determinada solo con respecto al incremento en la cantidad de subproductos de degradación de corticosteroide o una reducción en la cantidad de corticosteroide que permanece en la formulación. Por ejemplo, para una formulación que tiene una vida en estante de al menos seis meses, la formulación no demostrará un incremento inaceptable y sustancial en la cantidad de productos de degradación durante un período de almacenamiento de por lo menos seis meses . Los criterios para una vida en estante que sea aceptable se establecen como sea necesario de acuerdo con un producto determinado y sus requerimientos de estabilidad en el almacenamiento. En otras palabras, la cantidad de productos de degradación en una formulación que tiene una vida en estante que sea aceptable no incrementará más allá de un valor predeterminado durante el período propuesto de almacenamiento. Por otra parte, la cantidad de productos de degradación de una formulación que tiene una vida en estante inaceptable incrementará más allá del valor predeterminado durante el periodo propuesto de almacenamiento . Se siguió el método del Ejemplo 3 para determinar la estabilidad de budesonida en la solución. La vida en estante se definió como el tiempo para la pérdida de 10% de potencia. Bajo las condiciones sometidas a prueba, la pérdida de potencia fue del primer orden. La vida en estante de una Solución para Inhalación de Budesonida Captisol Enablecf* (una solución que comprende budesonida y SBE7- -CD) es mayor que aproximadamente 3 años a un pH entre 4 y 5, es decir aproximadamente 90 meses a pH 4.0 y aproximadamente 108 meses a pH 5.0 sin la necesidad de agregar algún otro estabilizador, tal como EDTA, en agua en presencia de aproximadamente 5% en peso/volumen de SAE-CD. Esta vida en estante es mayor que aquella reportada por Otterbeck (Patente Norteamericana No. 5,914,122; de hasta seis semanas a pH 4.0-6.0 en agua en presencia de EDTA, HP-ß-CD y otros aditivos) . Los inventores también han descubierto que la SAE-CD es capaz de estabilizar los isómeros de budesonida a diferentes grados. Un estudio para determinar si la SBE7-p-CD estabilizó soluciones de budesonida y si estabilizó preferiblemente un isómero se condujo de acuerdo con el Ejemplo 13. La Figura 11 es un diagrama semilogaritmico del % de concentración inicial en cada punto de tiempo para las muestras almacenadas a 60°C. La pérdida de budesonida fue del primer orden en cada temperatura. La siguiente tabla muestra las constantes de velocidad del pseudo-primer orden calculadas para cada isómero a 60°C y 80°C.
Constante de Velocidad de Pseudo 1er Orden (horas'1) Temperatura 60°C Ph Constante Relación con/sin Constante Relación con/sin Relación de de CAPTISOLMR de CAPTISOLMR Constante de Velocidad para los Velocidad para los velocidad de isómero R isómeros R isómero S isómeros S R/S 4 con 0.000597 0.00012 5.06 CAPTISOLMR 0.547 0.323 4 sin 0.00109 0.0037 2.99 CAPTISOLMR 6 con 0.001661 0.000361 4.60 CAPTISOLMR 0.385 0.193 6 sin 0.00432 0.001872 2.31 CAPTISOLMR Constante de Velocidad del Pseudo 1er Orden (horas'1) Temperatura 80°C La SBE7-p-CD estabilizó los isómeros tanto R como S de budesonida en soluciones tanto a pH 4 como a pH 6. La relación con/sin CAPTIS0LMR de las constantes de velocidad fue mucho menor que 1 a todas las temperaturas. La SBE7-p~ CD tuvo un efecto mayor sobre la estabilidad del isómero tanto R como S a pH 6 que a pH . A una temperatura determinada, la relación de constantes de velocidad con/sin SBE7--CD fue menor a pH 6 que a pH . Aunque la SBE7-P-CD estabilizó ambos isómeros, el isómero S parece ser estabilizado a un grado mucho mayor que el isómero R. A todas las temperaturas y pHs sometidos a prueba, la relación de constantes de velocidad con/sin SBE7-p-CD fue menor para el isómero S. El grado de estabilización afectado por la SBE7-p-CD a 60°C es mayor que a 80°C. Un grado aún mayor de estabilización se esperaría a 40°C y/o a temperatura ambiente (20-30°C) . Las muestras de las soluciones anteriores también se colocaron en una cámara bajo un banco de luces fluorescentes. Los frasquitos se retiraron periódicamente y se sometieron a ensayo para el contenido de budesonida. La Figura 12 muestra el diagrama semilogarítimico del % del valor inicial que permanecía como una función de la exposición a la luz (intensidad de luz * tiempo) . Como se observa en la siguiente tabla, la SBE7-P-CD redujo significativamente la fotodescomposición de budesonida. La pérdida de budesonida fue del primer orden e independiente del pH.
La formulación de la invención se puede proporcionar como un equipo adaptado para formar una solución inhalable para la nebulización. El equipo puede comprender un corticosteroide, una SAE-CD, un portador acuoso y opcionalmente uno o más componentes diferentes. El corticosteroide y la SAE-CD se pueden proporcionar juntos o por separado en forma sólida, suspendida o disuelta. Después de mezclar la SAE-CD con un corticosteroide en presencia de un portador acuoso, los sólidos se disolverán para formar una solución inhalable preferiblemente que una suspensión para la nebulización. Cada componente se puede proporcionar en un recipiente individual o junto con otro componente. Por ejemplo, la SAE-CD se puede proporcionar en una solución acuosa mientras que la budesonida se proporciona en forma sólida seca o suspendida húmeda. Alternativamente, la SAE-CD se proporciona en forma seca y la budesonida se proporciona como una suspensión acuosa, por ejemplo, PULMICORT RESPULESMR. El equipo puede comprender en cambio una mezcla de una ciclodextrina derivatizada sólida y un corticosteroide sólido y, opcionalmente, por lo menos un excipiente farmacéutico sólido, de tal manera que una porción mayor del agente activo no forme complejos con la ciclodextrina derivatizada antes de la reconstitución de la mezcla con un portador acuoso. Alternativamente, la composición puede comprender una mezcla sólida que comprende el complejo de inclusión de una ciclodextrina derivatizada y un agente activo, en donde una porción mayor del agente activo es complejada con la ciclodextrina derivatizada antes de la reconstitución de la mezcla sólida con un portador acuoso. Dependiendo de la temperatura de almacenamiento del equipo, el portador acuoso puede ser un liquido o un sólido congelado. En una modalidad, el equipo excluye el portador acuoso durante el almacenamiento, pero el portador acuoso es agregado a la SAE-CD y el corticosteroide antes del uso para formar la solución para la nebulización. El corticosteroide y la SAE-CD pueden complejarse y pueden estar presentes en forma concentrada acuosa antes de la adición del portador acuoso, el cual se agrega posteriormente para llevar la solución a un volumen y la viscosidad y concentración apropiadas para la nebulización. Una formulación reconstituible se puede preparar de acuerdo con cualquiera de los siguientes procesos. Primero se prepara una formulación liquida de la invención, luego se forma un sólido por medio de la liofilización (secado por congelamiento), secado por aspersión, secado por congelamiento con aspersión, precipitación antisolventes, varios procesos que utilizan fluidos supercriticos o casi supercriticos u otros métodos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo para hacer un sólido para la reconstitución. El ejemplo 29 detalla un método para la preparación de una composición sólida liofilizada que comprende un corticosteroide y SAE-CD por medio de la liofilización de una composición o formulación liquida de la invención. El sólido liofilizado se puede disolver en un portador liquido acuoso antes de la administración por via de la nebulización. El polvo seco proporcionaría una forma estable para el almacenamiento a largo plazo y también sería útil para preparar rápidamente composiciones para inhalación a una gran escala o como un aditivo para otra medicación en solución para inhalación para preparar productos en combinación. Mientras que la composición o formulación líquida de la invención se puede administrar a los pulmones, también sería adecuada para la administración nasal, oral, oftálmica, óptica o tópica. La composición o formulación líquida también se puede administrar por vía de la inhalación utilizando un dispositivo tal como un atomizador de bomba, inhalador de dosis medidas o inhalador de dosis medidas presurizado. Por consiguiente, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno sensible a un corticosteroide por medio de la administración del líquido a un sujeto necesitado de este tratamiento . Un vehículo (portador) líquido incluido en una formulación de la invención comprende un portador líquido acuoso, tal como agua, alcohol acuoso, propilenglicol o un solvente orgánico acuoso. El Ejemplo 30 detalla la preparación de una formulación liquida que comprende 20% en p/v de SAE-CD, un corticosteroide, agua y etanol (0-5%) . El incremento de la concentración del etanol en el liquido dio por resultado una disminución en la solubilidad saturada máxima del corticosteroide. Aunque no es necesario, la formulación de la presente invención puede incluir un conservador convencional, antioxidante, agente amortiguador, agente acidificante, agente alcalinizante, colorante, agente mej orador de la solubilidad, agente mej orador de la complej ación, electrolito, glucosa, estabilizador, modificador de la tonicidad, agente para el aumento de volumen, agente antiespumante, aceite, agente emulsionante, crioprotector , plastificante, esencias, dulcificantes, modificador de la tonicidad, modificador de la tensión superficial, modificador de la viscosidad, modificador de la densidad, modificador de la volatilidad, otros excipientes conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo para el uso en formulaciones conservadas o una combinación de los mismos. Como se utiliza en este documento, el término "agente alcalinizante" se propone para referirse a un compuesto utilizado para proporcionar un medio alcalino, tal como para la estabilidad del producto. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, una solución de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, dietanolamina, base de amina orgánica, aminoácidos alcalinos y trolamina y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "agente acidificante" se propone para referirse a un compuesto utilizado para proporcionar un medio ácido para la estabilidad del producto. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, ácido acético, aminoácidos ácidos, ácido cítrico, ácido fumárico y otros ácidos alfa-hidroxi, ácido clorhídrico, ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido tartárico y ácido nítrico y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. La inclusión de un conservador convencional en la formulación basada en solución inhalable es opcional, puesto que la formulación es autoconservada por la SAE-CD dependiendo de su concentración en la solución. No obstante, se puede incluir adicionalmente un conservador convencional en la formulación si se desea. Los conservadores pueden utilizarse para inhibir el crecimiento microbiano en las composiciones. La cantidad del conservador es generalmente aquella que es necesaria para impedir el crecimiento microbiano en la composición durante un periodo de almacenamiento de por lo menos seis meses. Como se utiliza en este documento, un conservador convencional es un compuesto utilizado para reducir por lo menos la velocidad a la cual se incrementa la biocarga, pero que mantiene estable preferiblemente la biocarga o reduce la biocarga después de que ha ocurrido la contaminación. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, timerosal, metacresol, cloruro de miristilgamma-picolinio, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de potasio, propionato de sodio, ácido sórbico, timol y parabenos de metilo, etilo, propilo o butilo y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "antioxidante" se propone para referirse a un agente que inhibe la oxidación y se utiliza de esta manera para impedir el deterioro de preparaciones por el proceso oxidativo. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, acetona, metabisulfito de potasio, sulfito de potasio, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido cítrico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, citrato de sodio, sulfuro de sodio, sulfito de sodio, bisulfito de sodio, formaldehído-sulfoxilato de sodio, ácido tioglicólico, EDTA, pentetato y metabisulfito de sodio y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "agente amortiguador" se propone para referirse a un compuesto utilizado para resistir el cambio en el pH con la dilución o adición de ácido o álcali. Los amortiguadores se utilizan en las presentes composiciones para ajustar el pH a un intervalo entre aproximadamente 2 y aproximadamente 8, de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 o de aproximadamente 4 a aproximadamente 5. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, ácido acético, acetato de sodio, ácido adípico, ácido benzoico, benzoato de sodio, ácido bórico, borato de sodio, ácido cítrico, glicina, ácido maleico, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, HEPES, ácido láctico, ácido tartárico, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico, bicarbonato de sodio, tris, tartrato de sodio y citrato de sodio anhidro y dihidrato y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Otros amortiguadores incluyen una mezcla de ácido cítrico/fosfato, acetato, barbital, borato, Britton-Robinson, cacodilato, citrato, colidina, formiato, maleato, Mcllvaine, fosfato, Prideaux-Ward, succinato, citrato-fosfato-borato (Teorell-Stanhagen) , acetato veronal, MES (ácido 2- (N-morfolino) etanosulfónico) , BIS-TRIS (bis (2-hidroxietil) imino-tris (hidroximetil) metano) , ADA (ácido N-(2-acetamido) -2-iminodiacético) , ACES (ácido N- (carbamoilmetil) -2-aminoetanosulfonaico) , PIPES (ácido piperazin-N, N' -bis (2-etanosulfónico) ) , MOPSO (ácido 3-(N-morfolino) -2-hidroxipropanosulfónico) , BIS-TRIS PROPANO (1, 3-bis (tris (hidroximetil ) metilamino) propano) , BES (ácido N, N-bis (2-hidroxietil) -2-aminoetanosulfonaico) , MOPS (ácido 3- (N-morfolino) propanosulfónico) , TES (ácido N-tris (hidroximetil) metil-2-aminoetanosulfónico) , HEPES (ácido N- (2-hidroxietil) piperazin-N' - (2-etanosulfónico) , DIPSO (ácido 3- (N, N-bis (2-hidroxietil) amino) -2-hidroxipropanosulfónico) , MOBS (ácido 4- (N-morfolino) -butanosulfónico) , TAPSO (ácido 3- (N-tris (hidroximetil) metilamino) -2-hidroxipropanosulfónico) , TRIZMAMR (tris (hidroximetilaminometano) , HEPPSO (ácido N-(2-hidroxietil) piperazin-N' - (2-hidroxipropanosulfónico) , POPSO (ácido piperazin-N, N' -bis (2-hidroxipropanosulfónico) ) , TEA (trietanolamina) , EPPS (ácido N- (2-hidroxietil ) piperazin-N' - ( 3-propanosulfónico) , TRICINA (N-tris (hidroximetil) metilglicina) , GLY-GLY (glicilglicina) , BICINA (?,?-bis (2-hidroxietil) glicina) , HEPBS (ácido N-(2-hidroxietil) piperazin-N' - ( -butanosulfónico) ) , TAPS (ácido N-tris (hidroximetil) metil-3-aminopropanosulfónico) , AMPD ( 2-amino-2-metil-l , 3-propanodiol ) y/o cualquier otro amortiguador conocido para aquellas personas expertas en el campo . Un agente mejorador de la complejación se puede agregar a una formulación de la invención. Cuando este agente está presente, la relación de ciclodextrina/agente activo se puede cambiar. Un agente mejorador de la complejación es un compuesto, o compuestos, que mejora (n) la complejación del agente activo con la ciclodextrina . Los agentes mejoradores de la complejación adecuados incluyen uno o más polímeros solubles en agua farmacológicamente inertes, ácidos hidroxi y otros compuestos orgánicos utilizados típicamente en formulaciones líquidas para mejorar la complejación de un agente particular con ciclodextrinas . Los polímeros hidrófilos se pueden utilizar como agentes mejoradores de la complejación, mejoradores de la solubilidad y/o reductores de la actividad del agua para mejorar el desempeño de las formulaciones que contienen una ciclodextrina . Loftsson ha dado a conocer una variedad de polímeros adecuados para el uso combinado con una ciclodextrina (derivatizada o no derivatizada) para mejorar el desempeño y/o propiedades de la ciclodextrina. Los polímeros adecuados se dan a conocer en Pharmazie (2001) , 56(9), 746-747; International Journal of Pharmaceutics (2001), 212(1), 29-40; Cyclodextrin: From Basic Research to Market, International Cyclodextrin Symposium, 10th, Ann Arbor, MI, Estados Unidos, 21-24 de Mayo de 2000 (2000), 10-15 (Wacker Biochem Corp.: Adrián, Mich.); Publicación Internacional del PCT No. O 9942111; Pharmazie, 53(11), 733-740 (1998); Pharm. Technol. Eur. , 9(5), 26-34 (1997); J. Pharm. Sci. 85(10), 1017-1025 (1996); Solicitud de Patente Europea EP0579435; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins , 9th, Santiago de Comostela, España, 31 de Mayo-3 de Junio de 1998 (1999), 261-264 (Editor (es): Labandeira, J. J. Torres; Vila-Jato, J. L. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Neth) ; S.T.P. Pharma Sciences (1999), 9(3), 237-242; ACS Symposium Series (1999), 737 ( Polysaccharide Applications), 24-45; Pharmaceutical Research (1998), 15(11), 1696-1701; Drug Development and Industrial Pharmacy (1998), 24(4), 365-370; International Journal of Pharmaceutics (1998), 163(1-2), 115-121; Book of Abstracts, 216th ACS National Meeting, Boston, 23-27 de Agosto (1998), CELL-016, American Chemical Society; Journal of Controlled Reléase, (1997), 44/1 (95-99); Pharm. Res. (1997) 14(11), S203; Investigative Ophthalmology & Visual Science, (1996), 37(6), 1199-1203; Proceedings of the International Symposium on Controlled Reléase of Bioactive Materials (1996), 23rd, 453-454; Drug Development and Industrial Pharmacy (1996), 22(5), 401-405; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 8th, Budapest, 31 de Marzo-2 de Abril, (1996), 373-376. (Editor (es): Szejtli, J. ; Szente, L. Kluwer: Dordrecht, Neth.); Pharmaceutical Sciences (1996), 2(6), 277-279; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1996) 4(SUPPL.), S144; Third European Congress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh, Escocia, UK 15-17 de Septiembre de 1996; Pharmazie, (1996), 51(1), 39-42; Eur. J. Pharm. Sci. (1996), 4(Suppl.), S143; Patentes Norteamericanas No. 5,472,954 y No. 5,324,718; International Journal of Pharmaceutics (Países Bajos) , (29 de Diciembre de 1995) 126, 73-78; Abstracts of Papers of the American Chemical Society, (2 de Abril de 1995) 209(1), 33-CELL; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1994) 2, 297-301; Pharmaceutical Research (Nueva York), (1994) 11(10), S225; International Journal of Pharmaceutics (Países Bajos), (11 de Abril de 1994) 104, 181-184 e International Journal of Pharmaceutics (1994), 110(2), 169-77, las descripciones completas de las cuales son incorporadas por este acto a manera de referencia. Otros polímeros adecuados son excipientes bien conocidos que se utilizan comúnmente en el campo de las formulaciones farmacéuticas y están incluidos en, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences , 18a Edición, Alfonso R. Gennaro (editor) , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, páginas 291-294; Alfred Martin, James Swarbrick y Arthur Commarata, Physical Pharmacy. Physical Chemical Principies in Pharmaceutical Sciences , 3a edición (Lea & Febinger, Filadelfia, PA, 1983, páginas 592-638); A. T. Florence y D. Altwood, ( PhysicoChemical Principies of Pharmacy, 2a Edición, MacMillan Press, Londres, 1988, páginas 281-334. Las descripciones completas de las referencias citadas en este documento son incorporadas por este acto a manera de referencia. Todavía otros polímeros adecuados incluyen polímeros naturales solubles en agua, polímeros semi-sintéticos solubles en agua (tales como los derivados de celulosa solubles en agua) y polímeros sintéticos solubles en agua. Los polímeros naturales incluyen polisacáridos tales como insulina, pectina, derivados de algina (por ejemplo, alginato de sodio) y agar y polipéptidos tales como caseína y gelatina. Los polímeros semi-sintéticos incluyen derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sus éteres mezclados tales como hidroxipropil-metilcelulosa y otros éteres mezclados tales como hidroxietil-etilcelulosa e hidroxipropil-etilcelulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa y carboximetilcelulosa y sus sales, especialmente carboximetilcelulosa de sodio. Los polímeros sintéticos incluyen derivados de polioxietileno (polietilenglicoles) y derivados de polivinilo (alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y sulfonato de poliestireno) y varios copolímeros de ácido acrílico (por ejemplo carbómero) . Otros polímeros naturales, semi-sintéticos y sintéticos que no son nombrados en este documento los cuales satisfacen los criterios de solubilidad en agua, aceptabilidad farmacéutica e inactividad farmacológica se consideran de igual manera dentro del ámbito de la presente invención. Un agente emulsionante se propone para referirse a un compuesto que ayuda en la formación de una emulsión. Un emulsionante se puede utilizar para humedecer el corticosteroide y hacerlo más idóneo para la disolución. Los emulsionantes para el uso en este documento incluyen, pero no están limitados a, ésteres grasos o polisorbatos de polioxietilen-sorbitan, que incluyen, pero no están limitados a, monooleato de polietilen-sorbitan (Polysorbate 80MR) , Polysorbate 20MR (monolaurato de polioxietilen-sorbitan (20)), Polysorbate 65MR (triestearato de polioxietilen-sorbitan (20)), monooleato de polioxietilen- sorbitan (20) , monopalmitato de polioxietilen-sorbitan (20), monoestearato de polioxietilen-sorbitan (20); lecitinas; ácido alginico; alginato de sodio; alginato de potasio; alginato de amonio; alginato de calcio; alginato de propano-1, 2-diol; agar; carragenina; goma de algarroba, goma guar; tragacanto; goma acacia; goma de xantano; goma karaya; pectina; pectina amidada; fosfatidos de amonio, celulosa microcristalina; metilcelulosa; hidroxipropilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa; etilmetilcelulosa; carboximetilcelulosa; sales sódicas, potásicas y cálcicas de ácidos grasos; mono- y di-glicéridos de ácidos grasos; ésteres de ácido acético de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos; ésteres de ácido láctico de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos; ésteres de ácido cítrico de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos; ésteres de ácido tartárico de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos; ésteres de ácido mono- y di-acetiltartárico de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos; ésteres mezclados de ácido acético y tartárico de mono- y di-glicéridos de ácidos grasos; ésteres de sacarosa de ácidos grasos; sucroglicéridos; ésteres de poliglicerol de ácidos grasos; ésteres de poliglicerol de ácidos grasos policondensados de aceite de ricino; ésteres de propano-1, 2-diol de ácidos grasos; estearoil-2-lactilato de sodio; estearoil-2-lactilato de calcio; tartrato de estearoilo; monoestearato de sorbitan; triestearato de sorbitan; monolaurato de sorbitan; monooleato de sorbitan; monopalmitato de sorbitan; extracto de quilaya; ésteres de poliglicerol de ácidos grasos dimerizados de aceite de semilla de soya; aceite de semilla de soya polimerizada por medio de la oxidación; y extracto de pectina. Como se utiliza en este documento, el término "estabilizador" se propone para referirse a un compuesto utilizado para estabilizar al agente terapéutico contra procesos físicos, químicos o bioquímicos que reducirían la actividad terapéutica del agente. Los estabilizadores adecuados incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, albúmina, ácido siálico, creatinina, glicina y otros aminoácidos, niacinamida, acetiltriptofonato de sodio, óxido de zinc, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, manitol, glicerol, polietilenglicoles, caprilato de sodio y sacarina sódica y otros estabilizadores conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "modificador de la tonicidad" se propone para referirse a un compuesto o compuestos que se pueden utilizar para ajustar la tonicidad de la formulación líquida. Los modificadores de la tonicidad adecuados incluyen glicerina, lactosa, manitol, dextrosa, cloruro de sodio, sulfato de sodio, sorbitol, trehalosa y otros modificadores de la tonicidad conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Otros modificadores de la tonicidad incluyen agentes para ajustar la tonicidad tanto orgánicos como inorgánicos. Los modificadores de la tonicidad incluyen, pero no están limitados a, carbonato de amonio, cloruro de amonio, lactato de amonio, nitrato de amonio, fosfato de amonio, sulfato de amonio, ácido ascórbico, tartrato sódico de bismuto, ácido bórico, cloruro de calcio, edetato disódico de calcio, gluconato de calcio, lactato de calcio, ácido cítrico, dextrosa, dietanolamina, sulfóxido de dimetilo, edetato disódico, monohidrato trisódico de edetato, fluoresceina sódica, fructosa, galactosa, glicerina, ácido láctico, lactosa, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, manitol, polietilenglicol, acetato de potasio, clorato de potasio, cloruro de potasio, yoduro de potasio, nitrato de potasio, fosfato de potasio, sulfato de potasio, propilenglicol, nitrato de plata acetato de sodio, bicarbonato de sodio, bifosfato de sodio bisulfito de sodio, borato de sodio, bromuro de sodio cacodilato de sodio, carbonato de sodio , cloruro de sodio citrato de sodio, yoduro de sodio, lactato de sodio metabisulfito de sodio, nitrato de sodio, nitrito de sodio fosfato de sodio, propionato de sodio, succinato de sodio sulfato de sodio, sulfito de sodio, tartrato de sodio tiosulfato de sodio, sorbitol, sacarosa, ácido tartárico trietanolamina, urea, uretano, uridina y sulfato de zinc. En una modalidad, la tonicidad de la formulación liquida se aproxima a la tonicidad de los tejidos en el tracto respiratorio . Un agente osmótico se puede utilizar en las composiciones para mejorar la comodidad total para el paciente con el suministro de la composición de corticosteroide . Los agentes osmóticos se pueden agregar para ajustar la tonicidad de las soluciones que contienen SAE-CD. La osmolalidad está relacionada con la concentración de la SAE-CD en el agua. En las concentraciones de SBE7- -CD inferiores a aproximadamente 11-13% en p/v, las soluciones son hipotónicas o hipoosmóticas con respecto a la sangre y en concentraciones de SBE7- -CD superiores a aproximadamente 11-13% en p/v las soluciones que contienen SBE7- ~CD son hipertónicas o hiperosmóticas con respecto a la sangre. Cuando los glóbulos rojos son expuestos a soluciones que son hipo- o hipertónicas, pueden encogerse o hincharse, lo cual puede conducir a la hemolisis. Como se observa anteriormente y en la Figura 1, la SBE-CD es menos propensa a inducir la hemolisis que otras ciclodextrinas derivatizadas . Los agentes osmóticos, adecuados incluyen cualquier especie soluble en agua de bajo peso molecular que sea aprobada farmacéuticamente para el suministro pulmonar y nasal, tal como cloruro de sodio, lactosa y glucosa. La formulación de la invención también puede incluir sal (es) biológica (s) , cloruro de potasio u otro(s) electrolito (s) . Como se utiliza en este documento, el término "agente antiespumante" se propone para referirse a un compuesto o compuestos que impiden o reducen la cantidad de espumación que se forma sobre la superficie de la formulación liquida. Los agentes antiespumantes adecuados incluyen dimeticona, simeticona, octoxinol, etanol y otros agentes antiespumantes conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "agente para el aumento de volumen" se propone para referirse a un compuesto utilizado para agregar volumen al producto liofilizado y/o para ayudar en el control de las propiedades de la formulación durante la liofilización. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, dextrano, trehalosa, sacarosa, polivinilpirrolidona, lactosa, inositol, sorbitol, sulfóxido de dimetilo, glicerol, albúmina, lactobionato de calcio y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "crioprotector" se propone para referirse a un compuesto utilizado para proteger un agente terapéutico activo de la degradación física o química durante la liofilización . Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, sulfóxido de dimetilo, glicerol, trehalosa, propilenglicol, polietilenglicol y otros compuestos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Un agente mejorador de la solubilidad o mejorador de la solubilidad se puede agregar a la formulación de la invención. Un agente mejorador de la solubilidad es un compuesto, o compuestos, que mejoran la solubilidad del corticosteroide cuando están en un portador líquido acuoso. Cuando está presente otro agente mejorador de la solubilidad, se puede cambiar la relación de SAE-CD con respecto a corticosteroide, reduciendo con lo cual reduce la cantidad de SAE-CD requerida para disolver el corticosteroide. Los agentes mejoradores de la solubilidad adecuados incluyen uno o más de ciclodextrinas, derivados de ciclodextrina, SAE-CD, solventes orgánicos, detergentes, jabones, surfactantes y otros compuestos orgánicos que se utilizan típicamente en formulaciones parenterales para mejorar la solubilidad de un agente particular. Los mejoradores de solubilidad ejemplares se dan a conocer en la Patente Norteamericana No. 6,451,339; sin embargo, otros surfactantes utilizados en la industria farmacéutica se pueden utilizar en la formulación de la invención. Algunas ciclodextrinas adecuadas incluyen ciclodextrinas no derivatizadas y derivados de ciclodextrina, tales como SAE-CD, derivados de SAE-CD, éter hidroxialquílico-ciclodextrina y derivados, éter alquilico-ciclodextrina y derivados, ciclodextrina sulfatada y derivados, hidropropil-p-ciclodextrina, 2-HP~ -CD, metil-ß-ciclodextrina, derivados de tioéter de carboxialquilo, succinil-ciclodextrina y derivados y otras ciclodextrinas adecuadas para el uso farmacéutico. Las ciclodextrinas SAE-CD son particularmente ventajosas. Los solventes orgánicos, adecuados que se pueden utilizar en la formulación incluyen, por ejemplo, etanol, glicerina, poli (etilenglicoles) , propilenglicol , poloxómero, formas acuosas de los mismos y otros solventes conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Se debe entender que los compuestos utilizados en el campo de las formulaciones farmacéuticas sirven generalmente para una variedad de funciones o propósitos. De esta manera, si un compuesto nombrado en este documento se menciona solo una vez o se utiliza para definir más de un término en este documento, no se debe considerar que su propósito o función está limitada únicamente a ese propósito o función nombrado. Un agente activo contenido dentro de la presente formulación puede estar presente como su sal farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en este documento, "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a derivados de los compuestos dados a conocer en donde el agente activo es modificado al hacerlo reaccionar con un ácido o una base como sea necesario para formar un par de enlace iónico. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales no tóxicas adecuadas incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y otros ácidos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como aminoácidos, ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano-disulfónico, oxálico, isetiónico y otros ácidos conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del agente activo original el cual contiene una porción básica o ácida por medio de métodos químicos convencionales. Las listas de otras sales adecuadas se encuentran en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17a. ed., ack Publishing Company, Easton, PA, 1985, la descripción relevante de la cual es incorporada por este acto a manera de referencia. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación los cuales son adecuados, dentro del alcance del juicio médico acertado, que son adecuados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, conmensurado con una relación razonable de beneficio/riesgo . Como se utiliza en este documento, el término "paciente" o "sujeto" se toma para referirse a animales de sangre caliente tales como mamíferos, por ejemplo, gatos, perros, ratones, cobayos, caballos, vacas, ovejas y humanos . Una formulación de la invención comprenderá un agente activo que está presente en una cantidad efectiva, dosis efectiva o dosis terapéuticamente efectiva. Por el término "cantidad efectiva" o "dosis efectiva" o "dosis terapéuticamente efectiva" se propone la cantidad de agente activo que es suficiente para producir la respuesta requerida o deseada o, en otras palabras, la cantidad que es suficiente para producir una respuesta biológica, apreciable cuando se administra a un sujeto. En vista de la descripción anterior y los ejemplos posteriores, una persona de experiencia ordinaria en el campo será capaz de practicar la invención como se reclama sin la experimentación indebida. Lo anterior será mejor entendido con referencia a los siguientes ejemplos que detallan ciertos procedimientos para la preparación de formulaciones de acuerdo con la presente invención. Todas las referencias hechas a esos ejemplos son con el propósito de ilustración. Los siguientes ejemplos no deben considerarse como exhaustivos, sino únicamente como ilustrativos de solo algunas de las muchas modalidades contempladas por la presente invención.
EJEMPLO 1 Las formulaciones ejemplares de acuerdo con la invención se hicieron de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Método A La ciclodextrina se disuelve en agua (o amortiguador) para formar una solución que contiene una concentración conocida de ciclodextrina. Esta solución se mezcla con un agente activo en forma sólida, de suspensión, gel, liquido, pasta, polvo u otra forma mientras se mezcla, opcionalmente mientras se calienta para formar una solución inhalable . Método B Una cantidad conocida de ciclodextrina sustancialmente seca se mezcla con una cantidad conocida de un agente activo sustancialmente seco. Se agrega un liquido a la mezcla para formar una suspensión, gel, solución, jarabe o pasta mientras se mezcla, opcionalmente mientras se calienta y opcionalmente en presencia de uno o más excipientes diferentes, para formar una solución inhalable. Método C Una cantidad conocida de ciclodextrina sustancialmente seca se agrega a una suspensión, gel, solución, jarabe o pasta que comprende una cantidad conocida de agente activo mientras se mezcla, opcionalmente mientras se calienta y opcionalmente en presencia de uno o más excipientes diferentes, para formar una solución inhalable . Los métodos de este ejemplo pueden modificarse por medio de la inclusión de un agente humectante en la composición a fin de facilitar la disolución y la complejación de inclusión subsecuente del corticosteroide . Un surfactante, jabón, detergente o agente emulsionante se puede utilizar como agente humectante. Método D A una solución que comprende una concentración o cantidad conocida de SAE-CD, un portador liquido acuoso y opcionalmente uno o más excipientes diferentes, se agrega un exceso molar del corticosteroide basado en la relación molar de SAE-CD con respecto al corticosteroide en el punto de solubilidad saturada del corticosteroide, en presencia de la SAE-CD, determinada en este documento. Por ejemplo, el corticosteroide se agregaría en un exceso molar de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% o mayor. Los componentes se mezclan hasta el equilibrio, punto en el cual hay solo un cambio menor en la concentración de budesonida durante un período de tiempo de una hora. Luego, el corticosteroide en exceso se retira dejando detrás la solución objetivo de la invención. La budesonida se agrega a la solución que contiene SAE-CD ya sea como un sólido o una suspensión en un portador líquido acuoso, el cual puede ser agua, amortiguador, alcohol acuoso, solvente orgánico acuoso o una combinación de los mismos. El alcohol y el solvente orgánico son de grado farmacéuticamente aceptable, tales como etanol, propilenglicol y otros descritos en este documento.
Método E La SAE-CD y el corticosteroide se trituran para formar una mezcla. Luego, un portador líquido acuoso se agrega a la mezcla para formar la solución objetivo de la invención . La trituración se puede conducir en seco o en presencia de humedad, agua, amortiguador, alcohol, surfactante, solvente orgánico, glicerina poli (etilenglicol) , poloxámero o una combinación de los mismos . Método F Cualquiera de los métodos en este documento se conduce en presencia de calor, por ejemplo a una temperatura de por lo menos 40°C. Método G Cualquiera de los métodos en este documento se conduce con enfriamiento, por ejemplo a una temperatura menor de 20°C o menor de 10°C o menor de 5°C. Método H Cualquiera de los métodos en este documento se conduce en presencia de un mezclado de alto esfuerzo cortante tal como con un baño de ultrasonidos, jeringa (s) de calibre reducido, mezcladora/homogenizadora (POLYTRONMR de KINEMATICA, Europa; FLUKO, Shanghai, China; ULTIMAGRALMR de GEA Niro Inc., Columbia, MD) , mezcladora de rotor- estator o mezcladora de diente de sierra. Método I Cualquiera de los métodos en este documento se conduce bajo presión reducida.
EJEMPLO 2 El MMD de soluciones nebulizadas que contenían SBE7-P-CD y budesonida se determinó de la siguiente manera. Las soluciones de placebo de tres ciclodextrinas diferentes se prepararon en diferentes concentraciones. Dos mi de las soluciones se agregaron a la taza de un nebulizador Pari LC PlusMR suministrado con aire desde un compresor Pari Proneb UltraMR. El tamaño de partícula de las gotitas emitidas se determinó utilizando un instrumento de dispersión de luz láser Malvern Mastersizer SMR.
EJEMPLO 3 La estabilidad de las formulaciones líquidas que contenían SAE-CD se determinó por medio de la cromatografía CLAR de alícuotas extraídas periódicamente del líquido en almacenamiento . Las soluciones amortiguadoras de citrato-fosfato (Mcllvaines) a un pH de 4, 5, 6, 7 u 8 se prepararon al mezclar varias porciones de ácido cítrico 0.01 M con Na2HP04 0.02 M. Estas soluciones madre contuvieron 5% en p/p de Captisol . Aproximadamente 250 µ9/p?3_1 de budesonida se disolvieron en cada solución amortiguadora. Las alícuotas de las soluciones se almacenaron a 40°C, 50°C y 60°C. Las muestras de control se almacenaron a 5°C pero no se reportan aquí. El análisis de CLAR de las muestras se realizó inicialmente y después de 1, 2 y 3 meses de almacenamiento . Las condiciones de CLAR incluyeron: EJEMPLO 4 La viscosidad de las soluciones acuosas que contenían SAE-CD se midió utilizando un viscosímetro de cono y placa. Un Reómetro Brookfield Programmable DV-III+, cono CPE-4 y placa CPE 40Y (Brookfield Engineering Laboratories, Middleboro, Á) se utilizaron para hacer las mediciones en muestras de 0.5 mi a 1, 2, 3, 5 y 10 rpm. Las muestras se hicieron girar durante aproximadamente 5 revoluciones antes de cada medición. Esto permitió la caracterización reológica precisa de las muestras. La temperatura de todas las muestras se equilibró a 25+/-1 grado centígrado utilizando un cono de viscosímetro de pared doble dotado con agua de un baño de agua circulante, termostático, electrónicamente controlado (Modelo 8001, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) . El viscosímetro se calibró utilizando 5 y 50 centipoises utilizando estándares de calibración de aceite de silicio. Las mediciones de viscosidad se hicieron a 5 o más velocidades de rotación para observar el comportamiento de adelgazamiento por giro (viscosidades que disminuyen a medida que incrementa la velocidad del giro) . Las velocidades de rotación más altas dan por resultado velocidades incrementadas de giro.
EJEMPLO 5 La velocidad de salida del nebulizador como una función de la concentración de SAE-CD se midió de acuerdo con el siguiente procedimiento general. La Salida del Nebulizador se sometió a prueba utilizando un Nebulizador Pari LC PlusMR con un Compresor Pari ProNeb Ultra AirMR (Volumen de Nebulizador Mínimo = 2 mi, Volumen de Nebulizador Máximo = 8 mi) para las soluciones que contenían 43%, 21.5%, 10.75% y 5.15% en p/p de SBE7- -CD. El porcentaje de muestra emitida se calculó gravimétricamente . La taza del nebulizador se pesó antes y después de que se completara la nebulización. El Tiempo de Nebulización se definió como el tiempo de duración cuando la conducción del nebulizador se inició hasta el momento de la primera pulverización. La Velocidad de Salida del Nebulizador se calculó al dividir el % Emitido con el Tiempo de Nebulización. EJEMPLO 6 Preparación de una solución inhalable que contenía budesonida. Se prepara una solución amortiguadora que contiene /Amortiguador de Citrato 3 mM y NaCl 82 mM a pH 4.45. ~12.5 gramos de CAPTISOLMR se colocaron en un matraz volumétrico con capacidad para 250 mi. ~62.5 mg de budesonida se colocaron en el mismo matraz. El matraz se llevó a un volumen con la solución de amortiguador de citrato 3 mM/NaCl 82 mM. El matraz se mezcló adecuadamente en una centrífuga durante 10 minutos y se sónico durante 10 minutos. El matraz se agitó durante el fin de semana con un agitador magnético. La agitación se detuvo después de ~62 horas y el matraz se centrifugó y se sónico nuevamente durante 10 minutos cada vez. La solución se filtró a través de una unidad de filtración para jeringa Durapore Millex-GV Millipore 0.22 um. Algunas de las primeras gotas se desecharon antes de filtrar el resto de la solución en una jarra de vidrio color ámbar con una tapa roscada con recubrimiento de Teflón. La concentración de la muestra fue -237 µq/ml.
EJEMPLO 7 Preparación de una solución inhalable que contenia budesonida. Aproximadamente 5 gramos de CAPTISOLMR se colocaron en un matraz volumétrico con capacidad para 100 mL. ~26.3 mg de budesonida se colocaron en el mismo matraz. El matraz se llevó a un volumen con la solución de amortiguador de citrato 3 mM/NaCl 82 m . La mezcla se combinó adecuadamente en una centrifuga durante 10 minutos y se sónico durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante toda la noche con un agitador magnético. La agitación se detuvo después de ~16 horas y el matraz se centrifugó y se sónico nuevamente durante 10 minutos cada vez. La solución se filtró a través de una unidad de filtración para jeringa Durapore Millex-GV Millipore 0.22 µp?. Las primeras 5 gotas se desecharon antes de filtrar el resto de la solución en una jarra de vidrio color ámbar con una tapa roscada con recubrimiento de Teflón. La muestra se analizó para ser 233 µg de budesonida/ml .
EJEMPLO 8 Preparación de una solución inhalable que contenia budesonida. " Se siguió el procedimiento del Ejemplo 7 excepto que se utilizaron 12.5 g de CAPTISOLMR, 62.5 mg de budesonida y aproximadamente 250 mi de amortiguador. Se agregó suficiente EDTA disódico para preparar una solución que tenia una feoncentración de EDTA de aproximadamente 0.01 o 0.05% en p/v de EDTA.
EJEMPLO 9 Preparación de una solución que contenia SAE-CD y budesonida preparada a partir de una suspensión PULMICORT RESPULESMR. Método A A los contenidos de uno o más recipientes de Pulmicort RespulesMR (nominalmente 2 mL de la suspensión) , se agregaron aproximadamente 50 mg (corregido por el contenido de agua) de CAPTISOLMR por mL de RespuleMR y se mezclaron o agitaron adecuadamente durante varios minutos. Después del reposo de aproximadamente 30 minutos a varias horas, la solución se utilizó como estaba para la caracterización in vitro. Además de la budesonida y el agua, la PULMICORT RESPULEMR (suspensión) también contiene los siguientes ingredientes inactivos de acuerdo con la etiqueta: ácido cítrico, citrato de sodio, cloruro de sodio, EDTA disódico y Polysorbate 80MR. Método B Se pesaron cantidades de aproximadamente 200 mg de CAPTIS0LMR (corregido por el contenido de agua) en frasquitos color ámbar de 54.7 g (2 dracmas) . En cada frasquito que contenía la cantidad pesada de CAPTISOLMR se vertieron los contenidos de dos recipientes Pulmicort RespulesMR (0.5 mg/2 mL, Lote # 308016 Feb05) al oprimir suavemente el recipiente de plástico deformable hasta la última gota posible. Los recipientes RespulesMR se remolinearon previamente para resuspender las partículas de budesonida. Los frasquitos se cierran con tapas roscadas, se mezclan vigorosamente por centrífuga y luego se envuelven con hojas delgadas de metal. El material se puede mantener refrigerado hasta su uso. La composición líquida inhalable que se prepara de acuerdo con cualquiera de estos métodos se puede utilizar en cualquier nebulizador conocido. Al convertir la suspensión a un líquido, se observa un mejoramiento en el suministro de la budesonida (un corticosteroide) . o EJEMPLO 10 Otras soluciones de acuerdo con la invención se pueden preparar como se describe a continuación.
Componente Mg por mi Mg por mi (como se preparó) (por objetivo) Concentrado A Concentrado B Solución Final Budesonida EP 1 -1.6 0.250 (saturado) CAPTISOLMR 200 200 50 Dihidrato tribásico de 0 0 0.44 Citrato de Sodio Ácido Cítrico 0 0 0.32 Cloruro de Sodio 0 0 4.8 EDTA Disódico 0 0 0-0.5 Polysorbate 80MR (Tween 80MR) 0 0 0-1 Agua C.s. C.s. C.s. con un amortiguador que contiene CAPTISOL R o budesonida • Diluir el Concentrado A a una relación de 1 a 4 con amortiguador de citrato con solución salina a pH 4.5 (4 m que contenia cloruro de sodio 109 mM) para contener 5% en p/v de CAPTISOLMR en una base anhidra. Filtrar el concentrado diluido a través de una unidad de filtración para jeringa Millipore Durapore Millex-GV 0.22 µp?. Someter a ensayo la solución filtrada por medio de la CLAR, luego agregar budesonida complementaria como sea necesario para proporcionar una concentración final de la solución de aproximadamente 250 µ?/???? (± < 5%) . • Diluir el Concentrado B a una relación de 1 a 4 con amortiguador de citrato con solución salina a pH 4.5 (4 mM que contenia cloruro de sodio 109 mM) para contener 5% en p/v de CAPTISOLMR en una base anhidra. Filtrar el concentrado diluido a través de una unidad de filtración para jeringa Millipore Durapore Millex-GV 0.22 µp?, Someter a ensayo la solución filtrada por medio de la CLAR, luego diluir adicionalmente con amortiguador de citrato con solución salina a pH 4.5 (3 mM que contenia cloruro de sodio 82 mM que contenia 5% en p/v de CAPTISOLMR) como se requería para proporcionar una concentración de solución final de aproximadamente 250 µg/mL (± < 5%) . Esta técnica toma ventaja del exceso de budesonida sólida utilizada para saturar la solución.
EJEMPLO 11 La claridad de las soluciones se determinó por medio de la inspección visual o por medio de instrumentos. Una solución clara es por lo menos clara mediante la inspección visual a simple vista.
EJEMPLO 12 El siguiente método se utilizó para determinar el desempeño de las composiciones para la nebulización emitidas desde un nebulizador de acuerdo con las FIGURAS 10a-10b. Dos mi de la solución de CD de prueba o suspensión PulmicortMR se transfirieron de manera precisa por medio de pipetas volumétricas dentro de una taza limpia de nebulizador antes de comenzar cada experimento. El nebulizador de prueba se ensambló y se cargó con la solución o suspensión de prueba para la inhalación de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El extremo de la boquilla se colocó a una altura de aproximadamente 18 cm de la plataforma del dispositivo MALVERN MASTERSIZERMR hasta el punto intermedio de la punta de la boquilla del nebulizador. Una fuente de vacio se colocó en una ubicación opuesta a la boquilla separada por aproximadamente 6 cm para recuperar el aerosol después del calibrado. La distancia entre la boquilla y el detector fue aproximadamente 8 cm. El centro de la boquilla se niveló con el haz de láser (o se ajustó como fuera apropiado, dependiendo del diseño individual de cada nebulizador) . El rayo láser se pasó a través del centro de la nube emitida cuando se accionó el nebulizador. Las mediciones se iniciaron manualmente después de 15 segundos de la nebulización. La recolección de datos inició cuando la ocultación del haz alcanzó 10% y se promedió sobre 15,000 barridos (30 segundos) . Los datos de la intensidad de luz esparcida en los anillos del detector se exhibieron utilizando el modelo "Standard-Wet" . Los canales 1 y 2 se eliminaron debido a una humedad relativa baja durante la medición para impedir el guiado del haz. Se determino el diámetro en volumen de las gotitas que definían 10, 50 (mediana del volumen) y 90% de la subdimensión de volumen acumulado (DvlO es el tamaño inferior al cual existe 10% del volumen del material, Dv50 es el tamaño inferior al cual existe 50% del volumen del material y Dv90 es el tamaño inferior al cual existe 90% del volumen del material) . El procedimiento anterior se puede practicar con una ligera modificación en un dispositivo MALVERN SPRAYTECMR para determinar el tamaño de partícula de gotitas emitidas por un nebulizador.
EJEMPLO 13 Las soluciones de budesonida con y sin SBE7-P-CD se prepararon en dos diferentes pHs (4 y 6) y se almacenaron a 2 diferentes temperaturas (60°C y 80°C) . Los amortiguadores de citrato (50 mM) en cada valor de pH se prepararon al mezclar diferentes porciones de soluciones de ácido cítrico 50 mM y citrato de sodio 50 mM (tribásico, dihidrato) . Para lograr una concentración de budesonida en los amortiguadores sin SBE7-p-CD suficiente para una medición precisa, la budesonida se disolvió primero en alcohol etílico al 100%. Entonces se agregó gota a gota una alícuota de la solución de etanol/budesonida con agitación a cada solución de amortiguador. La concentración de budesonida teórica fue 100 µg/mL con un contenido etanólico final de 5% en cada amortiguador. Todas las preparaciones y procedimientos de las soluciones que implicaban la budesonida se realizaron en un cuarto oscuro bajo luz roja. Después de agitar las soluciones durante 24 horas, ambas soluciones de amortiguador se filtraron a través de filtros para jeringa Millipore Millex-GV 0.22 µt? para retirar cualquier sólido que se hubiera precipitado (no se observaron cantidades significativas) de las soluciones. La concentración de budesonida final fue aproximadamente 50 µg/mL. Las soluciones tanto a pH 4 como a pH 6 se dividieron en dos y la SBE7- -CD sólida se agregó a una de las porciones para crear soluciones con y sin 1% en p/v de SBE7- -CD a cada pH. Cada solución se prorrateó dentro de frasquitos individuales color ámbar. Entonces se colocaron en hornos a 60°C y a 80°C. Los frasquitos de muestra se retiraron de los hornos y se analizaron por medio de la CLAR en 0, 96, 164 y 288 horas. Las condiciones de ensayo de la CLAR se resumen a continuación.
Condiciones Cromatográ icas (Adaptadas de Hou, S., Hindle, M. y Byron, P.R.A. Stablity-Indicating HPLC Assay Method for Budesonide. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001, 24: 371-380) EJEMPLO 14 Preparación y uso de una solución de combinación que contiene SAE-CD, budesonida y sulfato de albuterol. Una solución de budesonida se prepara de acuerdo con el EJEMPLO 9 (mezclar SAE-CD con la suspensión PULMICORT RESPULESMR) y se agrega a 3 mi de una solución que contiene 2.5 mg de albuterol (el nombre recomendado por la Organización Mundial de la Salud para la base de albuterol es salbutamol) proporcionado como sulfato de albuterol. La solución de albuterol es comercialmente disponible, diluida previamente y vendida bajo el nombre Solución para la Inhalación PROVENTILMR, 0.083% o se prepara a partir de un concentrado comercialmente disponible 0.5% (vendido bajo los nombres: Solución para la inhalación PROVENTILMR y Solución para la Inhalación VENTOLINMR) . Para proporcionar la dosis requerida para niños de 2 a 12 años de edad, la dosificación inicial debe basarse en el peso corporal (0.1 a 0.15 mg/kg por dosis), con una dosificación subsecuente titulada para lograr la respuesta clínica deseada. La dosificación no debe exceder 2.5 mg de tres a cuatro veces al día mediante la nebulización. El volumen apropiado de la solución para la inhalación al 0.5% debe diluirse en solución salina, normal, estéril a un volumen total de 3 mL antes de la administración por vía de la nebulización. Para proporcionar 2.5 mg, 0.5 mL del concentrado se diluye a 3 mL con solución salina, normal, estéril. Las soluciones acuosas de albuterol también contienen cloruro de benzalconio; y el ácido sulfúrico se utiliza para ajusfar el pH entre 3 y 5. Alternativamente, una solución acuosa de una resistencia apropiada de albuterol se puede preparar a partir de sulfato de albuterol, USP con o sin el conservador agregado cloruro de benzalconio y el ajuste de pH utilizando ácido sulfúrico también puede ser innecesario cuando se combina con la solución de corticosteroide .
Además, el volumen que contiene la dosis apropiada de corticosteroide puede disminuirse cuatro veces como se describe en el siguiente ejemplo permitiendo que el volumen total sea menor y por consiguiente que el tiempo de administración disminuya.
EJEMPLO 15 Preparación y uso de una solución de combinación que contenia SAE-CD, budesonida y sulfato de albuterol o HC1 de levalbuterol (XOPENEX) . Un amortiguador de citrato (3 m pH 4.5) se preparó de la siguiente manera. Aproximadamente 62.5 mg de ácido cítrico se disolvieron en y se llevaron a un volumen con agua en un matraz volumétrico con capacidad para 100 mL. Aproximadamente 87.7 mg de citrato de sodio se disolvieron en y se llevaron a un volumen con agua en otro matraz volumétrico con capacidad para 100 mL. En un vaso de precipitados, la solución de citrato de sodio se agregó a la solución de ácido cítrico hasta que el pH fue de aproximadamente 4.5. Aproximadamente 10.4 mg de budesonida y 1247.4 mg de CaptisolMR se molieron juntos con un mortero y una mano de mortero y se transfirieron a un matraz con capacidad para 10 mL. La solución de amortiguador se agregó y la mezcla se remolinó, se sónico y se agregó 1.4 mg adicional de budesonida. Después de la agitación durante toda la noche, la solución se filtró a través de una unidad de filtración para jeringa Durapore illex-GV Millipore 0.22 um. La concentración resultante de budesonida fue ~1 mg/ml. Se agregó aproximadamente 0.5 mi de la solución de budesonida a una dosis unitaria de ya sea ProventilMR (2.5 mg/3 mL) o XopenexMR (1.25 mg/3 mL) constituyendo con lo cual la forma de dosificación liquida, clara, de combinación de la invención. La mezcla resultante se mantuvo esencialmente clar¾ durante un periodo de por lo menos 17 días a temperatura ambiente en condiciones protegidas de la luz.
EJEMPLO 16 Preparación y uso de una solución de combinación que contenia SAE-CD, budesonida y formoterol (FORADILMR (polvo para la inhalación de fumarato de formoterol) ) . Los contenidos de una cápsula que contenían 12 mcg de fumarato de formoterol combinado con 25 mg de lactosa se vertieron en un frasquito al cual se agregaron 3 mL de amortiguador de citrato 3 m (pH 4.5) preparado como se describe en el ejemplo previo. Los contenidos del frasquito se remolinearon para disolver los sólidos presentes. El concentrado de budesonida se preparó como se describe en el ejemplo previo para proporcionar una concentración de ~1 mg/ml. Aproximadamente, 1 mi de la solución de budesonida se agregó a la solución amortiguada de fumarato de formoterol. La solución resultante permaneció esencialmente clara durante un periodo de por lo menos un mes a temperatura ambiente en condiciones protegidas de la luz.
EJEMPLO 17 La evaluación clínica de una forma de dosificación de acuerdo con la invención se condujo al realizar los análisis de gammagrafía sobre sujetos antes y después de la administración de la forma de dosificación por medio de la nebulización. Se condujo un estudio por gammagrafía cruzado de cuatro vías de centro individual para comparar el suministro pulmonar de budesonida por vía de las formulaciones de budesonida Pulmicort RespulesMR y Captisol-EnabledMR utilizando un nebulizador de chorro impulsado por aire Pari LCMR. El propósito del estudio fue determinar, por medio de la gammagrafía, la deposición intrapulmonar de budesonida radioetiquetada después de la nebulización de una suspensión de budesonida (Pulmicort RespulesMR, Astra Zeneca, formulación de referencia) y una solución de budesonida Captisol-EnabledMR (formulación de prueba) en hombres voluntarios, saludables. Durante el curso del estudio, la sangre se recolectó periódicamente hasta 24 horas y el plasma se aisló. La concentración de budesonida en el plasma se determinó utilizando un método validado de espectrometría de masas en cascada de CLAR a fin de determinar los parámetros °farmacocinéticos . La dosificación se condujo utilizando un nebulizador de chorro impulsado por aire Pari LC PlusMR. El uso de la gammagrafía en conjunto con un fármaco de estudio radioetiquetado y/o vehículo es la técnica estándar para la evaluación cuantitativa de la deposición pulmonar y aclaramiento de fármacos inhalados y/o vehículo. Las formas de dosificación del estudio consistieron de: 1) 1 mg de Budesonida como 2 mL x 0.5 mg/mL de Pulmicort RespulesMR; o 2) 1 mg de Budesonida como 2 mL x 0.5 mg/mL de Pulmicort RespulesMR a la cual se había agregado 7.5% en p/v de CaptisolMR. Cada sujeto recibió cada una de las cuatro administraciones del estudio de Budesonida radioetiquetada de una manera no aleatorizada . Se utilizó un diseño no aleatorizado para este estudio puesto que la formulación de referencia (Pulmicort RespulesMR) debe administrarse primero a todos los sujetos a fin de determinar el tiempo para la pulverización (TTS) . El TTS fue diferente entre los sujetos. Para las administraciones subsiguientes, la dosis administrada se controló por medio de la longitud de la administración, expresada como una fracción del tiempo para la pulverización determinada después de la administración de la formulación de referencia (es decir 25% de TTS, 50% de TTS y 75% de TTS) . Se esperaba que aunque la misma concentración de budesonida seria nebulizada durante un tiempo más corto, la cantidad de fármaco que alcanza los pulmones de los voluntarios seria esencialmente la misma que la suspensión de referencia para una de las bifurcaciones del estudio. Las imágenes escintigráficas se adquirieron utilizando una cámara gamma inmediatamente después de completar la dosificación de los voluntarios. La comparación de la imagen del producto de referencia y la bifurcación de 25% de TTS indicó que un porcentaje mayor de la budesonida de la suspensión RespuleMR estaba en el estómago y la garganta inmediatamente después de la administración. De esta manera, un porcentaje mayor de la budesonida alcanzó el tejido pulmonar objetivo cuando el CaptisolMR se utilizó para disolver la budesonida. Esto podría reducir los efectos colaterales no deseados que son causados por el fármaco. Un aspecto del método y la forma de dosificación de la invención proporciona de esta manera un método mejorado para administrar una dosificación unitaria basada en suspensión de corticosteroide, el método comprende el paso que consiste en agregar una cantidad suficiente de SAE-CD para convertir la suspensión a una solución clara y luego administrar la solución clara a un sujeto. Como resultado, el método de la invención proporciona una velocidad incrementada de administración asi como también un suministro pulmonar, total, incrementado del corticosteroide en comparación con la formulación basada en suspensión de dosis unitarias inicial .
EJEMPLO 18 Evaluación comparativa de varias formas de SAE-CD en la solubilización de derivados de corticosteroides . Se evaluó la solubilidad del dipropionato de beclometasona (BDP) , 17-monopropionato de beclometasona (B17P) , 21-monopropionato de beclometasona (B21P) y beclometasona (no esterificada) en soluciones que contenían CAPTISOLMR y varias SBEny-CD . El BDP, B17P y B21P se obtuvieron de Havione. La beclometasona se obtuvo de Spectrum Chemicals. El CAPTISOLMR, SBE (3.4) ?-CD, SBE (5.23) ?-CD y SBE(6.1)y-CD fueron proporcionados por CyDex Inc. (Lenexa, KS) . La ?-CD se obtuvo de Wacker Chemical Co. La SBE (5.24 ) ?-CD y la SBE(7.5)y-CD fueron proporcionadas por the University of Kansas. Se preparó una solución 0.04 M de cada CD seleccionada. Cada forma de beclometasona requirió 2 mi de solución de CD, por lo tanto las soluciones 0.04 M se prepararon en matraces volumétricos con capacidad para 20 o 25 mL por duplicado (N=2) . La siguiente tabla indica la cantidad de cada CD utilizada después de contar el contenido de agua en cada CD.
Las formas de beclometasona se pesaron en cantidades que excedían las solubilidades anticipadas directamente en frasquitos de tapa roscada con recubrimiento de teflón de 54.7 g (2 dracmas) . Típicamente, estas cantidades proporcionaron aproximadamente 6 mg/mL de sólidos. Cada frasquito entonces recibió 2 mi de la solución de CD apropiada. Los frasquitos se remolinearon y se sonicaron durante aproximadamente 10 minutos para ayudar en el humedecimiento de los sólidos con el fluido. Los frasquitos entonces se envolvieron en una hoja delgada de aluminio para protegerlos de la luz y se colocaron sobre un dispositivo creador de temblores para laboratorio para el equilibrio. Los frasquitos se inspeccionaron con la vista periódicamente para asegurar que los sólidos estuvieran siendo humedecidos adecuadamente y estuvieran en contacto con el fluido. Los puntos de tiempo para el muestreo fueron en 24 horas para todas las muestras y 72 horas para BDP únicamente. Las soluciones de SBE(6.1)y-CD se prepararon a 0.04, 0.08 y 0.1 M y las soluciones de SBE (5.23) ?-CD se prepararon únicamente a 0.04 y 0.08 M. El dipropionato de beclometasona se pesó en cantidades que excedían las solubilidades anticipadas directamente en los frasquitos de tapa roscada con recubrimiento de teflón de 54.7 g (2 dracmas) . Típicamente, estas cantidades proporcionaron aproximadamente 2 mg/mL de sólidos. Cada frasquito entonces recibió 2 mL de la solución de CD apropiada (N = 1) . Los frasquitos se remolinearon y se sonicaron durante aproximadamente 10 minutos para ayudar en el humedecimiento de los sólidos con el fluido. Los frasquitos entonces se envolvieron en una hoja delgada de aluminio para protegerlos de la luz y se colocaron en un dispositivo creador de temblores para laboratorio para un equilibrio de cinco días. Las soluciones de ?-CD se prepararon a 0.01 y 0.02 . El dipropionato de beclometasona se pesó en cantidades que excedían las solubilidades anticipadas directamente en los frasquitos de tapa roscada con recubrimiento de teflón de 54.7 g (2 dracmas) . Típicamente, estas cantidades proporcionaron aproximadamente 2 mg/mL de sólidos. Cada frasquito entonces recibió 2 mLs de la solución de ?-CD (N = 2) . También se preparó una solución para medir la solubilidad intrínseca de BDP utilizando agua con grado de CLAR en lugar de la CD. Las muestras se envolvieron en una hoja delgada de metal y se colocaron sobre un dispositivo creador de temblores para laboratorio durante cinco días. Al final del tiempo de equilibrio para cada etapa, los frasquitos se centrifugaron y se retiró 1 mi del sobrenadante. El sobrenadante retirado entonces se filtró utilizando el filtro para jeringa Durapore PVDF 0.22 µp? (se desecharon algunas de las primeras gotas) y se diluyó con la fase móvil a una concentración apropiada dentro de la curva estándar. Las muestras entonces se analizaron por medio de la CLAR para determinar la concentración del corticosteroide solubilizado .
EJEMPLO 19 Preparación y uso de una solución de combinación que contiene SAE-CD, budesonida y fumarato de formoterol. El polvo seco de fumarato de formoterol se combina con polvo seco de CaptisolMR los cuales son dimensionados apropiadamente para proporcionar una uniformidad del contenido en una relación en peso de 12 mcg de fumarato de formoterol/100 mg de CaptisolMR. Una cantidad de la combinación en polvo que corresponde a una dosis unitaria de fumarato de formoterol se coloca en un recipiente de dosis unitarias individual adecuado tal como una cápsula HPMC para el uso posterior o se agrega directamente a una dosis unitaria de suspensión para la inhalación de budesonida Pulmicort RespulesMR (500 mcg/2 mL) , luego se mezcla para lograr la disolución de todos los sólidos (una solución clara) y se coloca en el depósito del nebulizador para la administración.
EJEMPLO 20 Preparación y uso de una solución de combinación que contiene SAE-CD, budesonida y bromuro de ipratropio. Una solución de budesonida se prepara de acuerdo con el EJEMPLO 9 y se agrega a una solución de bromuro de ipratropio que es comercialmente disponible y es vendida bajo el nombre Dosis Unitaria de Solución para la Inhalación ATROVENTMR. La Solución para la Inhalación ATROVENTMR (bromuro de ipratropio) 500 mcg (1 frasquito de dosis unitaria) es administrada de tres a cuatro veces al día por medio de la nebulización oral, con dosis separadas por 6 a 8 horas. Los frasquitos de la dosis unitaria de solución para la inhalación ATROVENTMR contienen 500 mcg de bromuro de ipratropio anhidro en 2.5 mi de una solución salina, isotónica, libre de conservadores, estéril, el pH se ajusta a 3.4 (3 a 4) con ácido clorhídrico. Además, el volumen que contiene la dosis apropiada de corticosteroide puede disminuirse cuatro veces como se describe en el ejemplo anterior (concentrado de budesonida ~1 mg/mL) permitiendo que el volumen total sea menor y por consiguiente que el tiempo de administración disminuya.
EJEMPLO 21 Evaluación del nebulizador AERONEB GOMR contra un nebulizador RAINDROPMR con una solución que comprende budesonida, un portador líquido acuoso y SAE-CD. El nebulizador AERONEB GOMR (AEROGEN Inc. Mountainview, California) se detalla en la Publicación Preotorgada Norteamericana No. 2005-011514 de Power y colaboradores (Solicitud USSN 10/833,932 presentada el 27 de Abril de 2004), Publicación Internacional del PCT No. WO 2005/009323 de Aerogen, Inc. y colaboradores (Solicitud del PCT No. PCT/US2004/021268 presentada el 6 de Julio de 2004) y la Solicitud Europea No. EP 16426276, las descripciones completas de las cuales se incorporan por este acto a manera de referencia. El nebulizador RAINDROPMR está disponible de Nellcor (Tyco Healthcare) .
La solución de la invención utilizada para este estudio se preparó de acuerdo con el Ejemplo 28. La caracterización de la distribución del tamaño de las gotitas de una solución pulverizada utilizando un impactador de cascada se determinó de acuerdo con el Ejemplo 26. La determinación de la salida de fármaco total y la velocidad de salida de fármaco de un nebulizador que contiene un liquido de la invención se determinó de acuerdo con el Ejemplo 27.
EJEMPLO 22 Evaluación del nebulizador de membrana pulsátil de la Patente Norteamericana No. 6,962,151 con una solución que comprende budesonida, un portador liquido acuoso y SAE-CD. Caracterización de Impacto debido a la Inercia de Aerosoles de Budesonida Captisol-Enablef Etiquetada con Tc 9m-DTPA Generada por vía de un Nebulizador Electrónico PariMR. El nebulizador detallado en la Patente Norteamericana No. 6,962,151, también se describe en la Solicitud Internacional del PCT No. PCT/US00/29541 presentada el 27 de Octubre de 2000 y la Solicitud Norteamericana No. de Serie 11/269,783 presentada el 7 de Noviembre de 2005.
La caracterización del aerosol se condujo por medio de pruebas estándares de impacto debido a la inercia in vitro utilizando un Impactador de Cascada Andersen (ACI) . El tecnecio-99m (99mTc) , en la forma de ácido dietilentriaminopenta-acético (DTPA, GE Healthcare) se agregó a la Solución para la Inhalación de Budesonida Captisol-Enablecf (CEBUD) . La idoneidad de 99mTc-DTPA para funcionar como un sustituto para la budesonida en preparaciones de CEBUD se validó en el curso de una prueba clínica temprana (véase el Ejemplo 17). La preparación de la formulación en solución de budesonida para la prueba se condujo conforme a la descripción posterior. Se calculó que aproximadamente lO Bq de 99mTc se deben agregar a la formulación de budesonida (11.05 g) en el día de la prueba, a fin de proporcionar suficiente actividad para la formación e imágenes in vitro. Se utilizaron dos nebulizadores electrónicos de membrana vibrante PariMR. En el núcleo de este nebulizador electrónico se encuentra una membrana de acero inoxidable con miles de orificios perforados con rayo láser. La perforación con rayo láser permite la flexibilidad para adaptar el tamaño de partícula, asegurar la posibilidad de reproducción y mantener una velocidad de salida alta con partículas más pequeñas. La membrana perforada se hace vibrar a altas frecuencias en un modo de "flexión" resonante lo cual produce altas velocidades de salida de partículas. El nebulizador proporciona el suministro de fármaco rápido, eficiencia, dimensionamiento ideal de partículas, volumen residual bajo y desempeño óptimo unidos a la formulación de fármaco inhalado (Véase Rajiv Dhand, Respiratory Care 2002; (12) : 1406 - 1416) . Aproximadamente 0.5 mi de solución de fármaco se cargaron y se suministraron subsecuentemente por vía de cada nebulizador en 3 ocasiones separadas. Las conducciones 1, 3 y 5 se realizaron con el Dispositivo 1 y las conducciones 2, 4 y 6 se realizaron con el Dispositivo 2. Pre-dosis En cada ocasión, antes del suministro de la dosis, se obtuvieron imágenes del nebulizador relleno durante 60 segundos en el Cabezal I de la cámara de rayos gamma de doble cabezal (Axis, Philips Medical Systems). También, los nebulizadores se pesaron antes y después de la adición de la formulación de budesonida. Prueba de impacto debido a la inercia El nebulizador se colocó en la entrada del ACI de la USP (Farmacopea de los Estados Unidos) y una velocidad de flujo de 28.3 L/minuto se extrajo a través del impactador utilizando una bomba de vacío. El flujo a través del impactador se inició antes de la activación del nebulizador electrónico. Se utilizó un cronómetro a fin de medir la duración del suministro de dosis. Las condiciones de prueba de ACI fueron las mismas que aquellas utilizadas para la evaluación del nebulizador de chorro de aire Pari LC PlusMR en el curso del estudio clínico temprano. Después de la deposición de la USP, la garganta se retiró del ACI y se tomaron imágenes durante 120 segundos. Las placas de recolección se retiraron del impactador y se colocaron en el Cabezal I de la cámara de rayos gamma y se tomaron imágenes durante 120 segundos. Las placas se lavaron subsecuentemente y se secaron antes de conducir las prueba de impacto adicionales. Pos-dosis En cada ocasión, el peso del nebulizador se registró después del suministro de la dosis. Se tomaron imágenes del nebulizador como se describe posteriormente. Procesamiento de imágenes Una ROI rectangular se aplicó para obtener imágenes para el nebulizador pre-dosis. Esta ROI entonces se aplicó de nuevo para obtener imágenes del nebulizador después del suministro de dosis. Una ROI rectangular también se aplicó a la imagen de Entrada de USP. Una ROI circular se dibujó alrededor de la placa de recolección 0, se copió y se colocó alrededor de la placa 1. Esto se repitió para las placas 2-7 y el filtro. Una ROI rectangular también se dibujó para evaluar los conteos de fondo. Los conteos sin procesar se corrigieron por la actividad de fondo y se ajustaron a conteos por minuto (cpm) . El desempeño del aerosol se caracteriza en la tabla, en términos de la fracción de partículas finas (FPF, por sus siglas en ingles) es decir % de dosis emitida con un tamaño de partícula < 5.8 um, diámetro aerodinámico promedio en masa ( MAD) , desviación estándar geométrica (GSD) y tiempo de suministro de nebulización. Preparación de CEBUD Los contenidos expulsados de cinco suspensiones Pulmicort RespulesMR (1 mg/mL) se combinaron conjuntamente. El CaptisolMR (165 mg) en una base seca se agregó por suspensión RespulesMR utilizada a los contenidos combinados de la suspensión comercial para proporcionar una concentración de CaptisolMR de aproximadamente 7.5% en p/v. La mezcla se remolineó brevemente para dispersar y disolver el CaptisolMR. Luego se colocó sobre una mezcladora de rodillos-lecho y se dejó mezclar durante dos-cuatro o varias horas. Las alícuotas de la mezcla equilibrada se utilizaron para recuperar cualquier budesonida retenida en el recipiente original de RespuleMR y se combinaron de nuevo conjuntamente. La mezcla se equilibró adicionalmente durante toda la noche (~20 horas) en la mezcladora de rodillos-lecho. Después de verificar visualmente que todos los sólidos suspendidos se habían disuelto, se agregó el volumen requerido de 99m Tc-D5PA / solución salina (proporcionada por Medical Physical Department, UHW) . De modo que aproximadamente 180 µ? de la solución de Radioetiqueta se agregaron a la Solución para Inhalación de Budesonida Captisol-Enablecf y se remolineó brevemente .
EJEMPLO 23 Determinación de la curva de solubilidad de fases para la disolución de corticosteroide con SAE-CD La solubilidad de las soluciones de corticosteroide que contenían SAE-CD se determinó por medio de la cromatografía CLAR de alícuotas de soluciones de corticosteroide equilibradas, filtradas o centrifugadas de la siguiente manera. Las soluciones de SAE-CD/esteroide se prepararon al pesar sólidos secos de SAE-CD (para proporcionar 0.04 molar) y un exceso de fármaco de esteroide (6 mg/mL) juntos en un frasquito con tapa roscada. Un volumen de agua se prorrateó a cada frasquito (frasquito separado para cada esteroide) . La solubilidad intrínseca se determinó al pesar el esteroide en exceso (6 mg/mL) y al agregar un volumen de agua en ausencia de CD. Los frasquitos se taparon, se remolinearon inicialmente y se sonicaron. Los frasquitos entonces se colocaron en una mezcladora de rodillos (modelo: SRT2; Fabricante: Stuart Scientific; Número de serie R000100052) o una mecedora/mezcladora (Modelo: LabQuake: Fabricante: Barnstead/Thermolyne : Número de serie: 1104010438202). Los excesos más altos de esteroide sólido (hasta 10 mg/mL) entonces se agregaron a cualquier frasquito donde los contenidos de líquidos se aclararon durante toda la noche (por ejemplo prednisolona, hidrocortisona y prednisona) . Las muestras se rodaron y se mezclaron sobre el rodillo o mecedora durante 72 horas. En varias ocasiones durante el equilibrio, las muestras se remolinearon adicionalmente o sonicaron brevemente (hasta 30 minutos) . Después del tiempo de equilibrio designado, las muestras se filtraron (0.22 µp?, 25 mm, Duropore - PVDFMR fabricante: Millipore) en frasquitos limpios excepto por la muestra de solubilidad intrínseca para Dipropionato de Beclometasona la cual se centrifugó y el sobrenadante se transfirió a un frasquito limpio. Las muestras se analizaron por medio de métodos de CLAR convencionales.
EJEMPLO 24 Preparación de formulaciones líquidas claras que contenían SAE-CD, budesonida y Xinafoato de salmeterol. Una formulación de esta clase se puede preparar de acuerdo con otros ejemplos en este documento que contienen una combinación de corticosteroide, SAE-CD y jan segundo agente terapéutico .
EJEMPLO 25 Preparación de formulaciones liquidas claras que contenían SAE-CD, budesonida y sulfato de albuterol Una solución madre que contenía CAPTISOLMR (40.0 g) , agua (1 L) , ácido cítrico (387.6 mg) , citrato de sodio (519.6 mg) EDTA (120 mg) y NaCl (6.36 mg) se preparó al mezclar conjuntamente los componentes. La budesonida (37.5 mg) y el sulfato de albuterol (150 mg) se agregaron a una alícuota (150 mi) de la solución madre y se mezclaron en una mezcladora de rodillos a temperatura ambiente hasta la disolución de todos los componentes. La solución final fue clara, sin embargo, se podía filtrar si era necesario. La concentración final de componentes en la formulación fue de la siguiente manera :CAPTISOLMR ; (0.018 M) : budesonida (5.9 mM o 254 µ?/p??) ; y sulfato de albuterol (1 mg/ml) .
EJEMPLO 26 Caracterización de la distribución de tamaño de gotitas de una solución pulverizada utilizando un impactador de cascada La solución del tamaño de gotitas de una solución pulverizada de la invención se caracterizó utilizando un impactador de cascada NGI. Aproximadamente 0.5 mi de 1000 µ?/????, se colocaron en un nebulizador, tal como AERONEB GOMR. La bomba de vacío asociada con el impactador se encendió. La boquilla del nebulizador se colocó dentro del centro del orificio de inducción de USP y se selló a éste con ParafilmMR. El nebulizador se encendió hasta que no fueron visibles más vapores. La recolección continuó durante 45 segundos adicionales para asegurar la recolección completa de la muestra. El vacío se apagó y el impactador se desensambló. Las tazas de recolección de cada etapa se extrajeron con volúmenes conocidos de fase móvil de CLAR y se sometieron a ensayo por la budesonida. La cantidad acumulativa de budesonida en cada etapa se cuantificó. El porcentaje de fármaco que sale del nebulizador fue 81% y el porcentaje de fármaco en la fracción de partículas finas (< 5 um) fue 66%.
EJEMPLO 27 Determinación de la salida de fármaco total y la velocidad de salida de fármaco de un nebulizador que contenía un líquido de la invención Un aparato de recolección de dosis se construyó con una unidad de filtro de vidrio, de 300 mi del tipo utilizado para filtrar las fases móviles de CLAR. Una tapa PlexiglasMR fabricada especialmente cubrió el depósito y tenía una abertura para admitir el aerosol dentro del depósito. El depósito estaba ahusado hacia un filtro de fibra de vidrio soportado por una malla de metal. La malla estaba contenida en un alojamiento cónico de vidrio que terminaba en un . tubo de vidrio, el cual estaba unido a un controlador de flujo y una bomba de vacío. El depósito y el alojamiento de soporte del filtro se aseguraron conjuntamente. Dos filtros se introdujeron juntos en el aparato para recolectar el aerosol emitido. Esto fue necesario para evitar la saturación de filtro, lo cual puede dar por resultado la rasgadura con una pérdida de fármaco subsecuente en el vacío y cambios en la velocidad del flujo de aire durante el curso de la recolección del aerosol. El final de la nebulización se juzgó por medio de la salida de aerosol intermitente y/o un cambio en el tono del sonido del nebulizador. Para impedir la pérdida de la budesonida nebulizada a la atmósfera, el aire se atrajo al interior del filtro más rápido de lo que era expulsado de los nebulizadores . Al confirmar visualmente que no se escapaba el aerosol de la parte posterior de cualquier nebulizador, una velocidad de flujo de 15+5% 1 /minuto se consideró satisfactoria. Esta se reguló por medio de un controlador de flujo PK (Copley Instruments, 4312) y una bomba de vacío y se confirmó antes de cada experimento utilizando un medidor de flujo calibrado.
EJEMPLO 28 Preparación de una formulación líquida que comprendía SAE-CD y budesonida, que contenía opcionalmente TweenMR. Un amortiguador de citrato 3 mM a pH 4.5 se agregó a 2 gramos de CAPTISOLMR y 25 mg de budesonida en un frasquito de suero para hacer el volumen final de 10 mi. La suspensión se mezcló bien por medio del remolineó y la sonicación. Una solución madre al 20% de CAPTISOLMR sin budesonida también se preparó en amortiguador de citrato 3 mM. Las mezclas, junto con el amortiguador se sellaron en frasquitos separados y' se esterilizaron en una autoclave-utilizando un ciclo de retención de 20 minutos a 121°C. El análisis de CLAR de la solución clara de budesonida mostró que la concentración era 2100 µg mL. La solución madre de CAPTISOLMR al 20% se utilizó para diluir la muestra a 2000 µg/mL. Una porción de la solución resultante anterior se diluyó opcionalmente con un volumen igual del amortiguador de citrato 3 mM. El análisis de CLAR mostró que la concentración" final era 990 µg de budesonida/mL . El TweenMR se podía agregar a la solución anterior de la siguiente manera. Una solución de Tween al 0.02% se preparó con la solución únicamente de amortiguador esterilizada en autoclave para formar una solución madre de TweenMR para el uso como un diluyente para las soluciones anteriores. Las diluciones para captisolMR al 10%/1 mg/mL de budesonida se realizaron en peso. Aproximadamente 9 gramos de captisolMR al 20%/200 µg/mL se mezclaron con ~9 gramos de ya sea la solución únicamente de amortiguador esterilizada en autoclave o la solución de amortiguador/TweenMR al 0.02% esterilizada en autoclave. Estas soluciones se mezclaron bien, se filtraron y se sometieron a ensayo por medio de la CLAR. Se descubrió que las concentraciones de budesonida de las formulaciones anteriores eran 986 g/mL para la solución sin TweenMR y 962 µg/mL para la solución con TweenMR. Las soluciones se pueden nebulizar con cualquier nebulizador; sin embargo, con un nebulizador AERxMR, se puede utilizar un volumen de muestra inicial de 50 µ? . La administración de esta solución con el nebulizador hace factible que una dosis terapéutica sea administrada a un sujeto en una aspiración individual (una inhalación completa individual por un sujeto) por via de la nebulización .
EJEMPLO 29 Preparación y disolución de una formulación liofilizada que comprendía SAE-CD y budesonida Un exceso de budesonida 3.5 mg/mL, se agregó a 3 L de CaptisolMR al 30% en amortiguador de citrato 3 mM que contenía 0.1 mg/mL de EDTA. Después del mezclado durante 2 días, se agregó 1 mg/mL de budesonida adicional y se equilibró 4 días adicionales. La preparación se filtró a través de un filtro DuraporeMR 0.22 µ y se colocó en tres charolas de acero inoxidable en un liofilizador . La solución se congeló a -30°C durante una hora y se liofilizó durante 30 horas para retirar esencialmente toda el agua. El liófilo se redujo a polvo, se tamizó y el polvo se transfirió a una botella de plástico. La composición final contenía 8.2 mg de budesonida por gramo de polvo. Cuando se agregaron aproximadamente 65 mg de polvo a 2 mi de agua, se obtuvo rápidamente una solución esencialmente clara que contenía la misma cantidad de budesonida como en el producto de suspensión de referencia.
EJEMPLO 30 Preparación de una formulación líquida acuosa que comprendía SAE-CD, etanol y budesonida Las soluciones de CaptisolMR/Etanol se prepararon al hacer una solución madre de captisolMR a 22.2% (-0.1 M) en p/v la cual se diluyó con ya sea etanol o agua en cantidades variantes para crear cuatro soluciones de 0, 1, 2, 5% de etanol y aproximadamente 20% en p/v de CaptisolMR. Las soluciones de CaptisolMR/Etanol/Budesonida se prepararon al agregar Budesonida seca (2.5 mg/mL) a un volumen de las soluciones preparadas de CaptisolMR/Etanol y luego esas soluciones se equilibraron en un dispositivo Labquake durante 72 horas. Estas soluciones se filtraron (filtros de jeringa DuraporeMR) y se analizaron por medio de la CLAR para determinar la concentración (µ?/ml) de budesonida disuelta en la formulación.
EJEMPLO 31 Una evaluación in vivo de una forma de dosificación de acuerdo con la invención se condujo al realizar un análisis farmacocinético sobre budesonida después de la administración de la forma de dosificación por medio de la nebulización. Se condujo un estudio cruzado de cuatro perros para comparar el suministro pulmonar de budesonida por via de Pulmicort RespulesMR y una formulación de budesonida Captisol-EnabledMR utilizando un nebulizador de chorro de aire Pari LCMR. El propósito del estudio fue determinar, por medio del análisis de espectrometría de masas en cascada de CLAR, la farmacocinética de la budesonida en el plasma, después de la nebulización de una suspensión de budesonida (Pulmicort RespulesMR, AstraZeneca, formulación de referencia) y una solución para inhalación de budesonida Captisol-EnabledMR (formulación de prueba) en perros saludables. La dosificación se condujo utilizando un nebulizador de chorro de aire Pari LC StarMR y máscaras de anestesia . Las formas de dosificación de estudio consistían de: 1) 1 mg de Budesonida como dos 2 mi x 0.25 mg/mL de Pulmicort RespulesMR; o 2) 1 mg de Budesonida como dos 2 mL x 0.25 mg/mL de Pulmicort RespulesMR a la cual se agregó 5% en p/v de CaptisolMR. Antes de la dosificación, dos cápsulas que contenían carbón vegetal activado seguidas con aproximadamente 30 mL de agua se administraron a cada perro para bloquear la absorción oral de la budesonida. Cada perro recibió cada una de las administraciones de estudio con una semana de separación de una manera aleatorizada . El tiempo de administración fue el mismo para cada formulación (23.9 minutos para la formulación de prueba y 23.4 minutos para la referencia) . La sangre se recolectó periódicamente hasta 8 horas, el plasma se aisló y se almacenó a -70°C hasta el análisis. Después de cada administración, el nebulizador y el recipiente de solución de prueba se sometieron a ensayo por la budesonida residual para determinar la cantidad de fármaco suministrado.
EJEMPLO 32 Para investigar como la incorporación de CaptisolMR a 5% en p/v en Pulmicort RespulesMR impacta el desempeño de diferentes tipos de nebulizadores La dosis emitida de budesonida de cuatro diferentes nebulizadores (PARI LC PLUSMR) (chorro de aire), OMRON MICROAIR NF-U22MR, AIRSEP MYSTIQUEMR (ultrasónico) , AEROGEN AERONEBMR) se determinó. El sistema de chorro de aire PariMR aprobado como inserto de apquete se utilizó como la referencia para juzgar el desempeño de los otros nebulizadores. La dosis emitida fue de 1.25 a 3.7 veces más alta cuando el CaptisolMR se agregó a la suspensión de budesonida. La dosis emitida (ED, por sus siglas en inglés) se determinó al: 1) Atraer las formulaciones nebulizadas a través de un aparato de filtro de vidrio de 300 mi a 15 1/miñuto y recolectar el fármaco en capas dobles o triples de filtro profundo de fibra de vidrio y las paredes interiores. La recolección se detuvo cada dos minutos, la budesonida se recuperó cuantitativamente y los filtros se cambiaron para impedir la saturación del filtro o alteraciones en el flujo de aire. La recuperación de budesonida se cuantificó por medio de la CLAR; y/o 2) Sumar la cantidad de budesonida en las etapas del impactador de cascada después de la nebulización. Los resultados se describen a continuación. (ND significa "no determinado") . '5 0 0 Todos los documentos citados aqui se incorporan cada uno a manera de referencia en este documento en su totalidad. Lo anterior es una descripción detallada de las 5 modalidades particulares de la invención. Se apreciará que, aunque las modalidades especificas de la invención han sido descritas en este documento para propósitos de ilustración, se pueden hacer varias modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones anexas. Todas las modalidades dadas a conocer y reclamadas en este documento se pueden elaborar y ejecutar sin experimentación indebida en vista de la presente descripción .

Claims (55)

  1. REIVINDICACIONES 1. Uso de una formulación líquida acuosa que comprende un portador líquido acuoso, una éter sulfoalquílico-ciclodextrina y una dosis de corticosteroide disueltos en la misma para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno de las vías aéreas, en un sujeto necesitado del mismo, por vía de la inhalación, en donde la formulación proporciona un perfil farmacocinético mejorado sobre una formulación basada en suspensión que se administra bajo condiciones similares.
  2. 2. Uso de una formulación líquida acuosa que comprende un portador líquido acuoso, una éter sulfoalquílico-ciclodextrina y una dosis de corticosteroide disueltos en la misma para la preparación de un medicamento, en donde el medicamento libera una dosis de corticosteroide a los conductos de aire de un sujeto necesitado del mismo con un nebulizador que comprende una carga de la formulación, en donde durante la operación, el sistema proporciona un suministro de fármaco mejorado, velocidad de administración de fármaco incrementada, tiempo de tratamiento reducido, toxicidad reducida, estabilidad mejorada, bioabsorción mejorada, velocidad de salida incrementada, salida total incrementada, perfil farmacocinético mejorado, efectos colaterales relacionados con el corticosteroide reducidos, deposición pulmonar mejorada, deposición orofaríngea reducida y/o desempeño de nebulización mejorado sobre otro sistema que comprende el nebulizador y una formulación basada en suspensión del corticosteroide .
  3. 3. Un sistema caracterizado porque comprende: un nebulizador equipado con un depósito; y una formulación líquida acuosa que comprende un portador líquido acuoso, un mej orador de solubilidad y una dosis de corticosteroide, donde, durante la nebulización de la formulación, el nebulizador proporciona un porcentaje de disminución en la velocidad de incremento de concentración de corticosteroide en la formulación en el depósito en comparación con la velocidad de incremento de concentración de una formulación basada en suspensión que es atomizada con el nebulizador bajo condiciones similares.
  4. 4. Uso de una formulación líquida que comprende un portador líquido acuoso, una éter sulfoalquílico-ciclodextrina y una dosis de corticosteroide disueltos en la misma para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno de las vías aéreas, en un sujeto necesitado del mismo, en donde el medicamento se suministra por vía de la inhalación al sujeto, en donde la dosis de corticosteroide está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una AUCt en el plasma promedio de 160-1600 pg*h/ml y en donde la relación molar de SAE-CD con respecto al corticosteroide es mayor de 10:1.
  5. 5. Uso de una formulación líquida acuosa que comprende un portador líquido acuoso, una éter sulfoalquílico-ciclodextrina y una dosis de corticosteroide disueltos en la misma para la preparación de un medicamento, en donde el medicamento libera por vía de la nebulización, 25-400 µg de un corticosteroide disuelto en un portador líquido acuoso que comprende éter sulfoalquílico-ciclodextrina para proporcionar una AUCt en el plasma de 150-1600 pg*h/ml del corticosteroide disuelto en la formulación líquida acuosa.
  6. 6. Uso de una formulación líquida acuosa que comprende un portador líquido acuoso, una éter sulfoalquílico-ciclodextrina y una dosis de corticosteroide disueltos en la misma para la preparación de un medicamento, en donde el medicamento libera por vía de la nebulización una dosis de por lo menos 25 µg de corticosteroide disuelto en la formulación líquida acuosa para proporcionar en una AUCt en el plasma, normalizada para la dosis de corticosteroide, de por lo menos 6 (pg*h/ml)/^g de corticosteroide.
  7. 7. Uso de una formulación líquida acuosa que comprende un portador líquido acuoso, una éter sulfoalquílico-ciclodextrina y una dosis de corticosteroide disueltos en la misma para la preparación de un medicamento, en donde el medicamento libera por vía de la nebulización una dosis de por lo menos 25 µg de corticosteroide disuelto en la formulación líquida acuosa para proporcionar en una AUCt en el plasma, normalizada para la dosis de corticosteroide, de por lo menos 8 (pg*h/ml)^g de corticosteroide.
  8. 8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5, 6 o 7, en donde la ciclodextrina es un compuesto de la Fórmula I: Fórmula I en donde: n es 4, 5 o 6; Ri, R2, R3/ R4, R5; R6/ R7/ R8 y R9 son cada uno, independientemente, -0- o un grupo -0- (alquileno C2-C6)-S03~, en donde por lo menos uno de Ri - R9 es independientemente un grupo -0- (alquileno C2-C3)-S03", un grupo -O- (CH2) mS03" , en donde m es de 2 a 6, OCH2CH2CH2S03- o -OCH2CH2CH2CH2S03"; y Si, S2 , S3 , S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5, 6 o 7, en donde la ciclodextrina es un compuesto de la Fórmula II (SAEx-a-CD) , en donde "x" varía de 1 a 18; de la Fórmula III (SAEy-ß-CD) , en donde "y" varía de 1 a 21; o de la Fórmula IV (SAEz-y-CD) , en donde wz" varía de 1 a 24 y en donde "SAE" representa un sustituyente de éter sulfoalquílico y los valores "x" , "y" y "z" representan el grado promedio de sustitución en términos del número de grupos éter sulfoalquílico por molécula de CD.
  10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la ciclodextrina se selecciona del grupo que consiste de: SAEx-a-CD SAEy-p-CD SAEz-y-CD SEEx-a-CD SEEy-p-CD SEEz-y-CD SPEx-a-CD SPEy-P-CD SPEz-y-CD SBEx-a-CD SBEy-p-CD SBEz-y-CD SPtEx-a-CD SPtEy-P-CD SPtEz-y-CD SHEx-a-CD SHEy-p-CD SHEz-y-CD.
  11. 11. El sistema de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la ciclodextrina es un compuesto de la Fórmula I:
  12. Fórmula I en donde: n es 4, 5 o 6; Rif R2, R3, R4/ R5, R6, R7, R8 y Rg son cada uno, independientemente, -0- o un grupo -0-(alquileno C2-C6)-S03~, en donde por lo menos uno de Ri -R9 es independientemente un grupo -0- (alquileno C2-C6)-S03", un grupo -0- (CH2) mS03~ , en donde m es de 2 a 6, OCH2CH2CH2S03" o -OCH2CH2CH2CH2S03" ; y Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable . 12. El sistema de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la ciclodextrina es un compuesto de la Fórmula II (SAEx-a-CD) , en donde "x" varía de 1 a 18; de la Fórmula III (SAEy-p-CD) , en donde "y" varía de 1 a 21; o de la Fórmula IV (SAEz-y-CD) , en donde "z" varía de 1 a 24 y en donde "SAE" representa un sustituyente de éter sulfoalquílico y los valores "x" , "y" y "z" representan el grado promedio de sustitución en términos del número de grupos éter sulfoalquílico por molécula de CD.
  13. 13. El sistema de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la ciclodextrina se selecciona del grupo que consiste de: SAEx-a-CD SAEy-p-CD SAEz-y-CD SEEx-a-CD SEEy-p-CD SEEz-y-CD SPEx-a-CD SPEy-P-CD SPEz-y-CD SBEx-a-CD SBEy-p-CD SBEz-y-CD SPtEx-a-CD SPtEy-P-CD SPtEz-y-CD SHEx-a-CD SHEy-p-CD SHEz-y-CD.
  14. 14. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la formulación proporciona un suministro de fármaco mejorado, velocidad de administración de fármaco incrementada, tiempo de tratamiento reducido, toxicidad reducida, estabilidad mejorada, bioabsorción mejorada, velocidad de salida incrementada, salida total incrementada, perfil farmacocinético mejorado, efectos colaterales relacionados con el corticosteroide reducidos, deposición pulmonar mejorada, deposición orofar ngea reducida y/o desempeño de nebulización mejorado sobre una formulación basada en suspensión que se administra bajo condiciones similares.
  15. 15. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la dosis de corticosteroide es por lo menos 25 µg, 40 µg, por lo menos 45 µg, por lo menos 48 µg, 45-1000 µg, de aproximadamente 1 9 a 20 mg o de 1 µ a 10 mg, de 0.01 mg a 10 mg, de 0.025 mg a 10 mg, de 0.05 mg a 5 mg, de 0.1 mg a 5 mg, de 0.125 mg a 5 mg, de 0.25 mg a 5 mg, de 0.5 mg a 5 mg, de 0.05 mg a 2 mg, de 0.1 mg a 2 mg, de 0.125 mg a 2 mg, de 0.25 mg a 2 mg, de 0.5 mg a 2 mg, 1 µg, 10 µgf 25 µg, 50 µg, 100 µg, 125 µg, 200 µgí 250 µg, de 25 a 66 µg, de 48 a 81 µg, de 73 a 125 µg, 40 µg, 64 µg, 95 µg, de 35 a 95 µg, de 25 a 125 µg, de 60 a 170 µg, 110 µg, 170 µg, de 45 a 220 µg, de 45 a 85 µg, de 48 a 82 µg, de 85 a 160 µgí de 140 a 220 µg, de 120 a 325 µg, 205 µg, 320 µg, 325 µg, de 90 a 400 µg, de 95 a 170 µg, de 165 a 275 µg o de 275 a 400 g.
  16. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el liquido tiene un volumen de 10 µ? a 100 mi, de 50 µ? a 50 mi, de 50 µ? a 10 mi, de 0.1 a 10 mi, de 0.1 mi a menos de 10 mi, de 0.1 mi a 7.5 mi, de 0.1 mi a 5 mi, de 0.1 mi a 3 mi , de 0.1 mi a 2 mi , de 0.1 mi a 1 mi , de 0.05 mi a 7.5 mi, de 0.05 mi a 5 mi, de 0.05 mi a 3 mi, de 0.05 mi a 2 mi o de 0.05 mi a 1 mi .
  17. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el paso que consiste en el suministro o administración se conduce durante un periodo menor de 30 minutos, menor de 20 minutos, menor de 10 minutos, menor de 7 minutos, menor de 5 minutos, menor de 3 minutos o menor de 2 minutos o el tiempo es de aproximadamente 0.05 a 10 minutos, de aproximadamente 0.1 a 5 minutos, de aproximadamente 0.1 a 3 minutos , de aproximadamente 0.1 a 2 minutos , de aproximadamente 0.1 a 1.5 minutos , de aproximadamente 0.5 minutos a aproximadamente 1.5 minutos o de aproximadamente 1 minuto o el tiempo es aproximadamente el tiempo que toma para que un sujeto respire una vez (de aproximadamente l a 3 o de l a 5 segundos) .
  18. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el perfil farmacocinético mejorado es un mejoramiento de 1.5 a 8 veces más alto, de 1.5 a 6 veces más alto, de 1.5 a 4 veces más alto, de 1.5 a 2 veces más alto, de 1.64 a 3.55 veces más alto para la Cmax, de 1.48 a 6.25 veces más alto para la Cmax, de 1.59 a 3.55 o de 1.19 a 6.11 veces más alto para la AUCinf, 1.69-3.67 o de 1.21 a 7.66 veces más alto para la AUCiagt en comparación con la administración de la formulación en suspensión.
  19. 19. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde de 20% a 85% o de 30% a 80% o por lo menos 30%, por lo menos 40%, por lo menos 56%, por lo menos 59%, por lo menos 62% de la dosis de corticosteroide se suministra a los pulmones del sujeto.
  20. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde proporciona en el sujeto una Cmax (pg de corticosteroide/ml) de 90 a 900, de 200 a 600, de 200 a 550, de 200 a 250, de 400 a 450, de 500 a 600, 225, 437 o 545 en una base no normalizada para la dosis.
  21. 21. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde proporciona en el sujeto una Cmax normalizada para la dosis (pg/ml/^g) de: 1) de 0.3 a 2, de 0.35 a 2, de 0.6 a 1.5, de 0.5 a 1.2, de 0.8 a 1, de 0.8 a 0.9, de 0.7 a 0.8, 0.4, 1.9, 0.6, 1.5, 0.5, 1.2, 0.35, 2, 0.7, 0.8 O 0.9 en una base normalizada para la dosis disponible nominal, 2) de 3.4 a 9.2, de 3.5 a 8.5, de 5.5 a 9.2, de 4.5 a 7.5, de 5.8 a 7, 3.4, 3.5, 4.5, 5.5, 9.2, 8.5, 7.5, 5.8, 5.9, 6 o 7 en una base normalizada para la dosis para los pulmones; 3) de 1.7 a 7.5, de 3.2 a 4.1, de 1.9 a 6, de 3.2 a 7.5, de 1.7 a 5.2, 3.6, 4.1, 3.2, 1.9, 6, 3.2, 7.4, 7.5, 1.7, 5.2 o 5.3 en una base normalizada para la dosis para un sujeto; 4) de 0.9 a 3.3, de 1.7 a 2.2, de 0.9 a 3, de 1 a 3, de 1.7 a 3.3, de 1 a 2.7, 1.9, 2.1, 2.2, 1.7, 0.9, 1, 2, 3, 2.9, 3.2, 3.3 o 2.7 en una base normalizada para la dosis emitida.
  22. 22. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde, en la base de la dosis no normalizada de corticosteroide, la Cmax proporcionada por la formulación es de 1.6 a 2, de 1.5 a 3, de 1.5 a 2.5, de 1.5 a 2, 1.5, 1.6, 2, 2.5 o 3 veces más alto que para la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión cuando la dosis de corticosteroide en la formulación y la suspensión es aproximadamente la misma cantidad cargada.
  23. 23. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde, en la base de normalización para la dosis disponible nominal de corticosteroide, la Cmax proporcionada por la formulación de corticosteroide es de 1.8 a 6.2, de 1.5 a 6.5, de 2 a 6.5, de 1.5 a 5.5, de 2 a 4, de 1.5 a 4, de 1.5 a 3, 2.7, 3.3, 3.4, 1.5, 6.5, 2, 5.5, 4 o 3 veces más alto que para la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión.
  24. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde en la base de normalización para la dosis de corticosteroide para los pulmones, la Cmax proporcionada por la formulación de corticosteroide es de 1.4 a 4.3, de 1.4 a 4.5, de 1.5 a 4.5, de 1.5 a 3.5, de 1.5 a 3, de 1.4 a 3, de 1.5 a 2.5, de 1.5 a 2, 2, 2.3, 1.4, 4.5, 3.5, 3, 1.5 o 2.5 veces más alto que para la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión.
  25. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde, en la base de normalización para la dosis de corticosteroide para un sujeto, la Cmax proporcionada por la formulación de corticosteroide es de 2 a 3.5, de 2 a 5, de 1.7 a 3.8, de 1.7 a 5, 2.7, 3, 2.4, 2, 3.5, 5, 1.7 o 3.8 veces más alto que para la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión.
  26. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde, en la base de normalización para la dosis emitida de corticosteroide, la Cmax proporcionada por la formulación de corticosteroide es de 1.9 a 6.3, de 1.75 a 6.5, de 2.2 a 4.2, de 2.2 a 6.3, de 1.9 a 4.2, 3.2, 3.5, 3.6, 2.8, 1.75, 6.5, 2.2, 4.2 o 6.3 veces más alto que para la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión.
  27. 27. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la Cmax proporcionada por la formulación de corticosteroide es por lo menos 1.5, 1.6, 2, 2.6 y 3 veces más alto que para la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión cuando la dosis de corticosteroide en la formulación es aproximadamente 2 veces más baja que la dosis en la suspensión.
  28. 28. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde proporciona una Cmax (pg/ml) de 1600 a 1800, de 1650 a 1750 o 1700 en una base no normalizada para la dosis .
  29. 29. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el método proporciona una Cmax normalizada para la dosis (pg/ml^g) de: 1) de 1 a 2, de 1.6 a 1.8 o 1.7 en una base normalizada nominal para la dosis cargada; 2) de 2 a 2.5 o 2.2 en una base normalizada para la dosis emitida.
  30. 30. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde, en la base de la dosis nominal normalizada de corticosteroide, la Cmax proporcionada por la formulación de corticosteroide es por lo menos 1.7, 1.8, 1.9 o 2 veces más alto que la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión cuando la dosis de corticosteroide en la formulación y la suspensión es aproximadamente la misma.
  31. 31. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde, en la base de normalización para la dosis emitida de corticosteroide, la Cmax proporcionada por la formulación de corticosteroide es por lo menos 1.5, 1.6, a 2 veces más alto que la Cmax proporcionada por la formulación basada en suspensión.
  32. 32. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde proporciona en el sujeto una AUCinf (pg*h/ml) de 500 a 1700, de 530 a 1650, de 250 a 2500, de 280 a 1300, de 780 a 1300, de 980 a 2450, 275, 775, 980, 2400, 2500, 1300, 1290, 530, 1650, 250, 280 o 780 en una base no normalizada para la dosis.
  33. 33. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde proporciona en el sujeto una AUCinf normalizada para la dosis (pg/ml^g) de: 1) de 1 a 5.5, de 2 a 2.2 , de 1 a 5.3, de 1.1 a 5.2, de 1.5 a 2.6, de 1.3 a 3.3, 2, 2.1, 2.2, 1, 5.5, 5.3, 5.2, 1.5, 2.6, 1.3 o 3.3 en una base normalizada para la dosis disponible nominal; 2) de 1.0 a 25, de 14 a 18, de 10.2 a 20, de 13.6 a 18.8, de 11.2 a 24.7, 10.2, 20, 13.6, 14, 19, 18.8, 11, 11.2, 25, 24.7, 14.2, 16.2, 17.3 en una base normalizada para la dosis para los pulmones; 3) de 4 a 16, de 4.2 a 16.1, de 8 a 12.2, de 5.4 a 16, de 5.4 a 17, de 8.5 a 9.6, 8.5, 9.5, 9.6, 4.2, 16.1, 8, 12.2, 12, 5.4, 16, 17 o 16.5 en una base normalizada para la dosis para un sujeto; 4) de 2.5 a 9, de 2.6 a 8.5, de 4.5 a 5.1, de 2.5 a 8, de 2.6 a 7.9, de 4.2 a 6.7, de 3.1 a 8.5, de 3.2 a 8.5, 4.5, 4.6, 5, 5.1, 2.5, 2.6, 4.2, 3.1, 9, 8.5, 5.1, 8, 7.9 o 6.7 en una base normalizada para la dosis emitida.
  34. 34. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde, en la base de la dosis no normalizada de corticosteroide, la AUCinf proporcionada por la formulación de corticosteroide es de 1.6 a 2.5, de 1.6 a 3.1, de 1.5 a 3.5, de 1.5 a 3.3, de 2.5 a 3.3, 3.1, 1.5, 3.3, 1.6 o 2.5 veces más alta que la AUCinf proporcionada por la formulación basada en suspensión cuando la dosis de corticosteroide en la formulación y la suspensión es aproximadamente la misma.
  35. 35. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde, en la base de normalización para la dosis disponible nominal de corticosteroide, la AUCinf proporcionada por la formulación de corticosteroide es de 1.75 a 6.5, de 1.75 a 6.1, de 2 a 6.5, de 2 a 6.1, de 2 a 4.5, de 2 a 4.4, 3.3, 3.2, 3.5, 3.4, 1.75, 6.5, 6.1, 2, 4.5 o 4.4 veces más alta que la AUCinf proporcionada por la formulación basada en suspensión.
  36. 36. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde, en la base de normalización para la dosis de corticosteroide para los pulmones, la AUCinf proporcionada por la formulación de corticosteroide es de 1.2 a 3.5, de 1.2 a 4, de 1.2 a 3, de 1.2 a 2.85, de 1.5 a 3.5, de 1.4 a 3.5, 2, 2.2, 2.3, 2.4, 1.2, 3, 4, 2.85, 1.5, 3.5 O 1.4 veces más alta que la AUCinf proporcionada por la formulación basada en suspensión.
  37. 37. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde, en la base de normalización para la dosis de corticosteroide para un sujeto, la AUCinf proporcionada por la formulación de corticosteroide es de 1.6 a 4.9, de 1.5 a 5, de 1.6 a 5, de 1.6 a 3.7, de 1.6 a 3.6, de 2 a 4.9, de 1.9 a 4, 2.6, 1.5, 5, 1.6, 3.7, 3.6, 2, 4.9, 1.9 o 4 veces más alta que la AUCinf proporcionada por la formulación basada en suspensión.
  38. 38. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde en la base de normalización para la dosis emitida de corticosteroide, la AUCinf proporcionada por la formulación de corticosteroide es de 1.5 a 6, de 1.7 a 6, de 1.9 a 6, de 1.9 a 5.4, de 2.3 a 5.8, de 1.9 a 5.5, de 1.9 a 5.8, 1.5, 6, 1.7, 1.9, 5.4, 2.3, 5.8, 5.8, 3.2, 3.5 O 3.6 veces más alta que la AUCinf proporcionada por la formulación basada en suspensión.
  39. 39. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la AUCinf proporcionada por la formulación de corticosteroide es por lo menos 1.5, 1.6, 2, 2.5, 3 y 3.1 veces más alta que la AUCinf proporcionada por la formulación basada en suspensión cuando la dosis de corticosteroide en la formulación es aproximadamente 2 veces más baja que la dosis en la suspensión.
  40. 40. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde proporciona en el sujeto una AUC0 - 8nr (pg*h/ml) de 2000 a 3000, de 2500 a 2700, 2000, 3000 o 2600 en una base no normalizada para la dosis para el corticosteroide.
  41. 41. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde proporciona en el sujeto una AUCinf normalizada para la dosis (pg/ml/^g) de: 1) de 2 a 3, de 2.5 a 2.7 o 2.6 en una base no normalizada nominal para la dosis cargada; y/o 2) de 3 a 4, de 3.4 a 3.5 o 3.4 en una base normalizada para la dosis emitida.
  42. 42. El sistema de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el porcentaje de disminución en la velocidad de incremento de concentración es de 10% a 60%, de 15% a 60%, de 20% a 60%, de 30% a 60% o de 40% a 60%.
  43. 43. El sistema de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el sistema proporciona una velocidad de incremento de concentración de 0 a 40, de 1 a 40, de 5 a 30 o de 10 a 30 mcg de corticosteroide/mL de volumen de formulación por minuto de nebulización.
  44. 44. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5, 6 o 7, en donde el corticosteroide es budesonida.
  45. 45. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5, 6 o 7, en donde el corticosteroide tiene una lipofilicidad que se aproxima o excede aquella de la flunisolida.
  46. 46. El uso de conformidad con la reivindicación 45, en donde el corticosteroide se selecciona del grupo que consiste de dipropionato de beclometasona, monopropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, desisobutiril-ciclesonida, flunisolida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, furoato de mometasona, enbutato de icometasona, 21-pivalato de tixocortol y acetonida de tríameinolona .
  47. 47. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5, 6 o 7, en donde el paso que consiste en la administración o suministro se conduce con un nebulizador seleccionado del grupo que consiste de un nebulizador de chorro de aire, nebulizador ultrasónico, nebulizador electrónico, nebulizador de membrana vibrante, nebulizador de malla vibrante, nebulizador de placa vibrante, nebulizador que comprende un generador de vibración y una cámara acuosa y un nebulizador que comprende un conjunto de boquillas.
  48. 48. El sistema de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque en donde el corticosteroide es budesonida.
  49. 49. El sistema de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el corticosteroide tiene una lipofilicidad que se aproxima o excede aquella de la flunisolida.
  50. 50. El sistema de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el corticosteroide se selecciona del grupo que consiste de dipropionato de beclometasona, monopropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, desisobutiril-ciclesonida, flunisolida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, furoato de mometasona, enbutato de icometasona, 21-pivalato de tixocortol y acetonida de triamcinolona.
  51. 51. El sistema de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el paso que consiste en la administración o suministro se conduce con un nebulizador seleccionado del grupo que consiste de un nebulizador de chorro de aire, nebulizador ultrasónico, nebulizador electrónico, nebulizador de membrana vibrante, nebulizador de malla vibrante, nebulizador de placa vibrante, nebulizador que comprende un generador de vibración y una cámara acuosa y un nebulizador que comprende un conjunto de boquillas.
  52. 52. Un método para preparar una formulación de corticosteroide, caracterizado porque comprende un mezclado de alto esfuerzo cortante de un corticosteroide, SAE-CD y un medio líquido acuoso, en donde la SAE-CD está presente en una cantidad suficiente para disolver el corticosteroide .
  53. 53. El método de conformidad la reivindicación 52, caracterizado porque el mezclado de alto esfuerzo cortante se lleva a cabo con un baño de ultrasonidos, jeringa (s) de calibre reducido, mezcladora/homogenizadora, mezcladora de rotor-estator o mezcladora de diente de sierra .
  54. 54. El método de conformidad la reivindicación 53, caracterizado porque el mezclado de alto esfuerzo cortante se lleva a cabo con una mezcladora/homogenizadora.
  55. 55. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el corticosteroide está presente en una cantidad terapéuticamente efectiva.
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