一种含溶液型醋酸曲安奈德的医用产品
技术领域
本发明涉及医药制品,特别涉及一种含溶液型醋酸曲安奈德的医用产品。
背景技术
曲安奈德是一种长效糖皮质激素类药物,具有强而持久的抗炎、抗过敏作用;适用于各种皮肤病、过敏性鼻炎、关节痛、支气管哮喘、肩周炎、腱鞘炎、滑膜炎、急性扭伤、类风湿性关节炎等;因其疗效显著,临床应用范围不断扩大。目前,市售的水针剂是醋酸曲安奈德注射液和曲安奈德注射液,水溶性低,均为混悬型注射液,采用羧甲基纤维素钠作助悬剂。使用时在肌肉、皮下或关节腔注射;其工艺和产品质量问题为:曲安奈德颗粒难以控制,生产工艺复杂;且混悬型注射液属于动力学和热力学的不稳定体系,在存储过程中药物颗粒容易聚集变大;在临床应用上也存在很多问题,不适用静脉注射,只限于肌内、关节或局部注射;易引起皮肤萎缩、出血或溃疡,也可引起局部刺激和过敏反应;肌注后局部产生硬结;而关节腔内局部注射时,药物吸收困难,容易沉积在骨膜上;其中的羧甲纤维素钠可用于口皮下注射能够使动物产生炎症,重复注射,注射部位有时出现组织纤维化。
专利申请CN200810153607.8公开了一种眼部抗炎的环糊精包合药物组合物,该组合物是一种溶液型滴眼液,其中采用的环糊精为羟乙基或羟丙基-β-环糊精。这类环糊精的衍生物具有较大的肾毒性,不适合用于注射剂中。
因此,现有技术都没有解决醋酸曲安奈德注射液存在的水溶性低、工艺复杂、存储过程易产生颗粒物质以及出现纤维化等临床问题。
发明内容
为克服现有技术中混悬型醋酸曲安奈德注射液的缺点,本发明提供了一种含溶液型醋酸曲安奈德医用产品,该医用产品包含醋酸曲安奈德、磺丁基醚-β-环糊精和玻璃酸钠等组分。本发明提供的含有醋酸曲安奈德溶液型注射剂,其生产工艺简单,临床使用时局部刺激性较小;特别是在关节腔内注射时,药物容易吸收,避免颗粒在骨膜上沉积,从而减少骨膜损伤。
本发明涉及一种含溶液型醋酸曲安奈德的医用产品,所述医用产品中含有醋酸曲安奈德、玻璃酸钠和磺丁基-β-环糊精。
在一些实施例中,所述的醋酸曲安奈德与所述的磺丁基-β-环糊精的摩尔比为1:1~20,所述的醋酸曲安奈德与所述的玻璃酸钠的摩尔比为1:1~10;优选为,所述的醋酸曲安奈德与所述的磺丁基-β-环糊精的摩尔比为1:2~10,所述的醋酸曲安奈德与所述的玻璃酸钠的摩尔比为1:1~5。
在一些实施例中,所述的医用产品为注射液、乳膏、气雾剂或凝胶组合物中的一种。
本发明涉及一种溶液型醋酸曲安奈德的注射液,所述的医用产品由以下比例组分制备:1mol醋酸曲安奈德、1~20mol的磺丁基醚-β-环糊精、1~10mol的玻璃酸钠和264~1058mol的注射用水。
在一些实施例中,所述的磺丁基醚-β-环糊精含量为1~10mol,所述的玻璃酸钠的含量为1~10mol,所述醋酸曲安奈德与水的重量比为1:20~40。
本发明涉及一种所述的注射液在关节腔内注射中的应用。
本发明涉及一种注射液,所述的注射液由以下步骤制备而得:
1)将磺丁基醚-β-环糊精、醋酸曲安奈德加入到含水(或不含水)的有机溶剂中,搅拌溶解至澄清,蒸发出有机溶剂;
2)在步骤1)所得的混合物中,加入玻璃酸钠的水溶液,溶解至澄清,再加入稀释水,搅拌均匀,灭菌后制备成含磺丁基醚-β-环糊精包合物的医用产品。
本发明涉及一种含溶液型醋酸曲安奈德的注射液,所述注射液的处方组成为1mol醋酸曲安奈德、10mol的磺丁基醚-β-环糊精、5mol重量份的玻璃酸钠和14400ml的注射用水;所述的注射液按照以下步骤制备:将10mol的磺丁基醚-β-环糊精、1mol的醋酸曲安奈德加入到8L 75%~100%的有机溶剂中,搅拌溶解至澄清,真空旋转蒸发出有机溶剂;再加入2.5L的2mol/L玻璃酸钠的水溶液,溶解至澄清,之后加入11900ml灭菌注射用水,搅拌均匀,调节PH到6.5;过滤除菌后制备成含磺丁基醚-β-环糊精包合物的注射液。
本发明提供的含有醋酸曲安奈德溶液型注射剂,其生产工艺简单,临床使用时局部刺激性较小;特别是在关节腔内注射时,药物容易吸收,避免颗粒在骨膜表面沉积,从而能减少骨膜损伤。
具体实施方式
本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限,和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的,即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如,针对特定参数列出了60-120和80-110的范围,理解为60-110和80-120的范围也是预料到的。此外,如果列出的最小范围值1和2,和如果列出了最大范围值3,4和5,则下面的范围可全部预料到:1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、和2-5。
在本发明中,除非有其他说明,组合物的各组分的含量范围以及其优选范围之间可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中,除非有其他说明,“其组合”表示所述各元件的多组分混合物,例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
在本发明中,除非有其他说明,所有“份”和百分数(%)都指重量百分数。
在本发明中,除非有其他说明,所有组合物中各组分的百分数之和为100%。
在本发明中,除非有其他说明,数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示,其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数,“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。
在本发明中,除非有其他说明,整数数值范围“a-b”表示a到b之间的任意整数组合的缩略表示,其中a和b都是整数。例如整数数值范围“1-N”表示1、2……N,其中N是整数。
如果没有特别指出,本说明书所用的术语“一种”指“至少一种”。
如果没有特别指出,本发明所述的百分数(包括重量百分数)的基准都是所述组合物的总重量。
在本文中,除非另有说明,各组分的比例或者重量都指干重。
在本发明中,如果没有特别的说明,本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中,如果没有特别的说明,本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中,如果没有特别的说明,本文所提到的所有步骤可以顺序进行,也可以随机进行,但是优选是顺序进行的。例如,所述方法包括步骤(a)和(b),表示所述方法可包括顺序进行的步骤(a)和(b),也可以包括顺序进行的步骤(b)和(a)。例如,所述提到所述方法还可包括步骤(c),表示步骤(c)可以任意顺序加入到所述方法,例如,所述方法可以包括步骤(a)、(b)和(c),也可包括步骤(a)、(c)和(b),也可以包括步骤(c)、(a)和(b)等。
在本发明中,如果没有特别的说明,本文所提到的“包括”表示开放式,也可以是封闭式。例如,所述“包括”可以表示还可以包含没有列出的其他元件,也可以仅包括列出的元件。
在本发明中,如果没有特别的说明,本文实施例中的具体数值以及具体物质可与本文描述部分的其他特征结合。例如,本文描述部分提到反应的温度为10-100℃,而实施例提到的反应温度为20℃,那么可以认为本文已经具体公开了10-20℃的范围,或者20-100℃的范围,且该范围可以描述部分的其他特征结合起来形成新的技术方案。又例如,本文描述部分提到一类化合物醇,而实施例提到的具体的醇为乙醇,那么乙醇可以与描述部分的其他特征结合起来形成新的技术方案。
本发明涉及一种含溶液型醋酸曲安奈德的医用产品,所述医用产品中含有醋酸曲安奈德、玻璃酸钠和磺丁基-β-环糊精。
在优选实施例中,所述的醋酸曲安奈德与所述的磺丁基-β-环糊精的摩尔比为1:1~20,所述的醋酸曲安奈德与所述的玻璃酸钠的摩尔比为1:1~10;优选为,所述的醋酸曲安奈德与所述的磺丁基-β-环糊精的摩尔比为1:2~10,所述的醋酸曲安奈德与所述的玻璃酸钠的摩尔比为1:1~5。
在优选实施例中,所述的医用产品为注射液、乳膏、气雾剂或凝胶组合物中的一种。
本发明涉及一种溶液型醋酸曲安奈德的注射液,所述的医用产品的配方由以下比例配置:1mol醋酸曲安奈德、1~20mol的磺丁基醚-β-环糊精、1~10mol的玻璃酸钠和264~1058mol的注射用水组成。
在优选实施例中,所述的磺丁基醚-β-环糊精含量为1~10mol,所述的玻璃酸钠的含量为1~10mol,所述醋酸曲安奈德与水的重量比为1:20~40。
本发明涉及一种所述的注射液在关节腔内注射中的应用。
本发明涉及一种注射液,所述的注射液是按照以下步骤制备所得:
1)将磺丁基醚-β-环糊精、醋酸曲安奈德加入到含水(或不含水)的有机溶剂中,搅拌溶解至澄清,蒸发出有机溶剂;
2)在步骤1)所得的混合物中,加入玻璃酸钠的水溶液,溶解至澄清,再加入稀释水,搅拌均匀,灭菌后制备成含磺丁基醚-β-环糊精包合物的医用产品。
本发明涉及一种含溶液型醋酸曲安奈德的注射液,所述注射液的处方组成为1mol醋酸曲安奈德、10mol的磺丁基醚-β-环糊精、5mol重量份的玻璃酸钠和14400ml的注射用水;
所述的注射液按照以下步骤制备:将10mol的磺丁基醚-β-环糊精、1mol的醋酸曲安奈德加入到8L 75%~100%的有机溶剂中,搅拌溶解至澄清,真空旋转蒸发出有机溶剂;再加入2.5L的2mol/L玻璃酸钠的水溶液,溶解至澄清,之后加入11900ml灭菌注射用水,搅拌均匀,调节PH到6.5;过滤除菌后制备成含磺丁基醚-β-环糊精包合物的注射液。
本发明提供了含有醋酸曲安奈德和一种(或几种)药学上可接受的辅料的注射用药物组合物,所述药物组合物包含醋酸曲安奈德和磺丁基-β-环糊精,并含有玻璃酸钠,形成稳定、澄清透明的溶液型曲安奈德注射液。
本发明提供了一种含溶液型醋酸曲安奈德的注射液,所述注射液中含有玻璃酸钠和磺丁基-β-环糊精。
在本发明的一个实施例中,所述的醋酸曲安奈德与磺丁基-β-环糊精的摩尔比为1:1~20,所述的醋酸曲安奈德与所述的玻璃酸钠的摩尔比为1:1~10。
在本发明的一个实施例中,所述的醋酸曲安奈德与磺丁基-β-环糊精的摩尔比为1:10~20,所述的醋酸曲安奈德与所述的玻璃酸钠的摩尔比为1:1~10。
本发明提供了一种含有醋酸曲安奈德的医用溶液,所述溶液中含有玻璃酸钠和磺丁基-β-环糊精。
本发明提供了一种含有醋酸曲安奈德的乳膏,所述乳膏中含有玻璃酸钠和磺丁基-β-环糊精。
本发明提供了一种含有醋酸曲安奈德的气雾剂,所述气雾剂中含有玻璃酸钠和磺丁基-β-环糊精。
本发明提供了一种含有醋酸曲安奈德的凝胶组合物,所述凝胶组合物中含有玻璃酸钠和磺丁基-β-环糊精。
在本发明的一个实施例中,其特征在于还含有药用渗透压调节剂。
在本发明的一个实施例中,所述的渗透压调节剂包括但不限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。
本发明所述的醋酸曲安奈德注射液中的醋酸曲安奈德被磺丁基醚-β-环糊精所包合的工艺为:将磺丁基醚-β-环糊精、醋酸曲安奈德加入到含水或不含水的有机溶剂中,搅拌溶解至澄清,蒸发出有机溶剂,加入玻璃酸钠的水溶液,溶解至澄清,再加入稀释水,搅拌均匀,灌装。制备成含磺丁基醚-β-环糊精包合物的注射液。
上述工艺中,所述的醋酸曲安奈德和磺丁基醚-β-环糊精的摩尔比为1:1~20,优选为1:2~10;醋酸曲安奈德与水的重量比为1:10~40,优选为1:20~40,醋酸曲安奈德与玻璃酸钠的摩尔比为1:1~10,优选为1:1~5。
本发明所述有机溶剂可以为醇、酮、醚、有机胺或它们类似物中的一种或几种;优选为乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃,二甲基甲酰胺中的一种或几种,最优选为乙醇、丙酮和乙腈。以配制过程中能够溶解磺丁基醚-β-环糊精和曲安奈德为准。
本发明所述的稀释水为注射用水,加入稀释水是为了调节药物的浓度,使曲安奈德或其21-醋酸酯与水的重量比为1:10~40;调节好药物浓度后,将药物溶液灌装入西林瓶中。
本发明所提供的注射液中含有的药学上可接受的辅料可以包括但不限于pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、抑菌剂等适用于注射给药的药用辅料中的一种或几种。
本发明所述的pH调节剂没有任何限制,可包括但不限于氢氧化钠、盐酸、磷酸、三乙胺中的一种或几种,其中pH优选为4~7。
一种含有醋酸曲安奈德和一种或几种药学上可接受的辅料的注射液,含有玻璃酸钠和磺丁基-β-环糊精
本发明所述的渗透压调节剂没有任何限制,可以包括但不限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。
本发明所述的表面活性剂没有任何限制,可以包括但不限于吐温-80,聚氧乙烯氢化蓖麻油60,聚乙二醇-硬脂酸酯,聚乙二醇4000,卵磷脂,聚氧丙烯及其衍生物中的一种或几种。
本发明所述抑菌剂没有任何限制,可以包括但不限于硫柳汞、苯扎氯胺、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯、羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或几种。
本发明所述的曲安奈德注射液适宜于肌肉、皮下或关节腔内注射,应符合注射用产品无菌的要求,在符合现行GMP的无菌车间按照无菌操作的工艺生产。
实施例
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。本领域技术人员可对本发明做出适当的修改、变动,这些修改和变动都在本发明的范围之内。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法,可采用本领域中的常规方法。
除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
对比例 混悬型醋酸曲安奈德注射液的制备
将50g羧甲基纤维素钠和0.1g硫柳汞溶涨过滤,加入30g聚山梨酯-80,搅拌30min,水浴加热至90℃,加入100g醋酸曲安奈德,继续加热搅拌30min,冷却,加入10L水,按传统方法灭菌即制备得到混悬型醋酸曲安奈德注射液。
实施例1 溶液型醋酸曲安奈德注射液的制备
溶液型醋酸曲安奈德注射液的处方组成:1mol醋酸曲安奈德、1mol的磺丁基醚-β-环糊精、10mol重量份的玻璃酸钠和4750ml的注射用水组成。
将1mol的磺丁基醚-β-环糊精、1mol的醋酸曲安奈德加入到1L的75%~100%的乙醇中,搅拌溶解至澄清,真空旋转蒸发出有机溶剂;再加入2.5L的4mol/L玻璃酸钠的水溶液,溶解至澄清,再加入2250ml灭菌注射用水,搅拌均匀,调节PH到5.5,过滤除菌后制备成含磺丁基醚-β-环糊精包合物的注射液。
实施例2 溶液型醋酸曲安奈德注射液的制备
溶液型醋酸曲安奈德注射液的处方组成:1mol醋酸曲安奈德、20mol的磺丁基醚-β-环糊精、1mol重量份的玻璃酸钠和19040ml的注射用水组成。
将20mol的磺丁基醚-β-环糊精、1mol的醋酸曲安奈德加入到20L的75%~100%的乙腈中,搅拌溶解至澄清,真空旋转蒸发出有机溶剂;再加入10L的0.1mol/L玻璃酸钠的水溶液,溶解至澄清,之后加入9040ml灭菌注射用水,搅拌均匀,调节PH到4.5。过滤除菌后制备成含磺丁基醚-β-环糊精包合物的注射液。
实施例3溶液型醋酸曲安奈德注射液的制备
溶液型醋酸曲安奈德注射液的处方组成:1mol醋酸曲安奈德、10mol的磺丁基醚-β-环糊精、5mol重量份的玻璃酸钠和14400ml的注射用水组成。
将10mol的磺丁基醚-β-环糊精、1mol的醋酸曲安奈德加入到8L 75%~100%的有机溶剂中,搅拌溶解至澄清,真空旋转蒸发出有机溶剂;再加入2.5L的2mol/L玻璃酸钠的水溶液,溶解至澄清,之后加入11900ml灭菌注射用水,搅拌均匀,调节PH到6.5。过滤除菌后制备成含磺丁基醚-β-环糊精包合物的注射液。
实施例4 溶液型醋酸曲安奈德注射液的制备
溶液型醋酸曲安奈德注射液的处方组成:1mol醋酸曲安奈德、5mol的磺丁基醚-β-环糊精、6mol重量份的玻璃酸钠和10800ml的注射用水组成。
将5mol的磺丁基醚-β-环糊精、1mol的醋酸曲安奈德加入到4L 75%~100%的有机溶剂中,搅拌溶解至澄清,真空旋转蒸发出有机溶剂;再加入3L的2mol/L玻璃酸钠的水溶液,溶解至澄清,之后加入7800ml灭菌注射用水,搅拌均匀,调节PH到5。过滤除菌后制备成含磺丁基醚-β-环糊精包合物的注射液。
实施例5溶液型醋酸曲安奈德注射液的制备
溶液型醋酸曲安奈德注射液的处方组成:1mol醋酸曲安奈德、5mol的磺丁基醚-β-环糊精、6mol重量份的玻璃酸钠和1000ml的注射用水组成。
将2mol的磺丁基醚-β-环糊精、1mol的醋酸曲安奈德加入到3L 75%~100%的有机溶剂中,搅拌溶解至澄清,真空旋转蒸发出有机溶剂;再加入1L的4mol/L玻璃酸钠的水溶液,溶解至澄清,搅拌均匀,调节PH到5。过滤除菌后制备成含磺丁基醚-β-环糊精包合物的注射液。
实施例6溶液型醋酸曲安奈德注射液的制备
溶液型醋酸曲安奈德注射液的处方组成:1mol醋酸曲安奈德、5mol的磺丁基醚-β-环糊精、5mol重量份的玻璃酸钠和10800ml的注射用水组成。
将10mol的磺丁基醚-β-环糊精、1mol的醋酸曲安奈德加入到10L 75%~100%的有机溶剂中,搅拌溶解至澄清,真空旋转蒸发出有机溶剂;再加入10L的0.5mol/L玻璃酸钠的水溶液,溶解至澄清,之后加入9040ml灭菌注射用水,搅拌均匀,调节PH到6。过滤除菌后制备成含磺丁基醚-β-环糊精包合物的注射液。
实施例7 稳定性实验和感官实验
取实施例1~6的注射液和对比例注射液分别进行澄清度实验,pH检测和病人痛觉感官实验,结果如表1~3。
澄清度实验按照以下方法进行:取实施例1~6的注射液和对比例注射液,目测其澄清度,然后每隔12h进行一次观察,结果如表1。实验结果表明,本发明的注射液放置0~72h,依然澄清;采用传统方法制备的对比例注射液,有可见颗粒。放置24h,出现分层;并逐渐出现沉降。
表1. 注射液澄清度
样品 | 0h | 12h | 24h | 48h | 72h |
对比例 | 混悬 | 颗粒沉降 | 出现分层 | 出现分层 | 沉降 |
实施例1 | 澄清 | 澄清无沉降 | 澄清无沉降 | 澄清无沉降 | 澄清无沉降 |
实施例2 | 澄清 | 澄清无沉降 | 澄清无沉降 | 澄清无沉降 | 澄清无沉降 |
实施例3 | 澄清 | 澄清无沉降 | 澄清无沉降 | 澄清无沉降 | 澄清无沉降 |
实施例4 | 澄清 | 澄清无沉降 | 澄清无沉降 | 澄清无沉降 | 澄清无沉降 |
实施例5 | 澄清 | 澄清无沉降 | 澄清无沉降 | 澄清无沉降 | 澄清无沉降 |
实施例6 | 澄清 | 澄清无沉降 | 澄清无沉降 | 澄清无沉降 | 澄清无沉降 |
pH检测实验按照以下方法进行:取取实施例1~6的注射液和对比例注射液,每隔12h或24h,进行pH测定,结果如表2所示。实验结果表明,本发明的注射液pH值稳定。
表2. 注射液pH
样品 | 0h | 12h | 24h | 48h | 72h |
对比例的pH | 6±0.5 | 6±0.5 | 6±0.5 | 6±0.5 | 6±0.5 |
实施例1 的pH | 6±0.5 | 6±0.5 | 6±0.5 | 6±0.5 | 6±0.5 |
实施例2的 pH | 6±0.5 | 6±0.5 | 6±0.5 | 6±0.5 | 6±0.5 |
实施例3 的pH | 6±0.5 | 6±0.5 | 6±0.5 | 6±0.5 | 6±0.5 |
实施例4的 pH | 6±0.5 | 6±0.5 | 6±0.5 | 6±0.5 | 6±0.5 |
实施例5的 pH | 5±0.5 | 5±0.5 | 5±0.5 | 5±0.5 | 5±0.5 |
实施例6 的pH | 6±0.5 | 6±0.5 | 6±0.5 | 6±0.5 | 6±0.5 |
病人痛觉感官实验按照以下方法进行:取取实施例1~6的注射液和对比例注射液,进行临床应用,结果如表3所示。实验结果表明,本发明的注射液,病人的痛觉感不明显。
表3. 病人痛觉感官实验
病例 | 对照样品 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 |
骨关节病人1 | 明显 | 不明显 | 不明显 | 不明显 | 不明显 | 不明显 | 不明显 |
骨关节病人2 | 明显 | 不明显 | 不明显 | 不明显 | 不明显 | 不明显 | 不明显 |
骨关节病人3 | 明显 | 不明显 | 不明显 | 不明显 | 不明显 | 不明显 | 不明显 |
骨关节病人4 | 明显 | 不明显 | 不明显 | 不明显 | 不明显 | 不明显 | 不明显 |
骨关节病人5 | 明显 | 不明显 | 不明显 | 不明显 | 不明显 | 不明显 | 不明显 |
本发明所使用的磺丁基醚-β-环糊精是20世纪90年代由美国Cydex公司开发成功的阴离子、高水溶性的β-环糊精衍生物。磺丁基醚-β-环糊精为β-环糊精与1,4-丁烷基内酯发生取代反应的产物,取代反应发生在β-环糊精葡萄糖单元的2,3,6位碳羟基上。磺丁基醚-β-环糊精,具有其他环糊精衍生物无可比拟的优点:它在体内无缔合,以原尿快速排出;主要分布在细胞外液,与血浆蛋白的结合率较低;溶血试验发现,在相同浓度时,磺丁基醚-β-环糊精的溶血作用远小于其他环糊精衍生物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并非用以限定本发明的实质技术内容范围,本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中,任何他人完成的技术实体或方法,若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同,也或是一种等效的变更,均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。