JP2016528891A - タウ発現を調節するための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、電子フォーマットで配列表と一緒に出願されている。配列表は、サイズが916Kbで、2014年7月17日に作成されたBIOL0227WOSEQ_ST25.txtと題するファイルとして提供されている。配列表の電子フォーマットでの情報は、その全体が参照により本明細書に組込まれる。
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
9個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
7個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
6個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
4個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
6個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
6個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
4個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
定義
特定の実施形態
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む
9個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む。
7個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
6個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む。
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む。
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
4個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
6個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む。
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
6個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
4個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む。
アンチセンス化合物
アンチセンス化合物モチーフ
標的核酸、標的領域及びヌクレオチド配列
ハイブリダイゼーション
相補性
同一性
修飾
修飾ヌクレオシド間結合
修飾糖部分
ここで:
xは、0,1,または2であり;
nは、1,2,3,または4であり;
それぞれの各Ra及びRbは、独立してH,保護基,ヒドロキシル,C1−C12アルキル,置換C1−C12アルキル,C2−C12アルケニル,置換C2−C12アルケニル,C2−C12アルキニル,置換C2−C12アルキニル,C5−C20アリール,置換C5−C20アリール,複素環ラジカル,置換複素環ラジカル,ヘテロアリール,置換ヘテロアリール,C5−C7脂環式ラジカル,置換C5−C7脂環式ラジカル,ハロゲン、OJ1,NJ1J2,SJ1,N3,COOJ1,アシル(C(=O)−H),置換アシル,CN,スルホニル(S(=O)2−J1),またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり;そして
それぞれのJ1及びJ2は、独立して、H,C1−C12アルキル,置換C1−C12アルキル,C2−C12アルケニル,置換C2−C12アルケニル,C2−C12アルキニル,置換C2−C12アルキニル,C5−C20アリール,置換C5−C20アリール,アシル(C(=O)−H),置換アシル,複素環ラジカル,置換複素環ラジカル,C1−C12アミノアルキル,置換C1−C12アミノアルキル,または保護基である。
Bxは、複素環塩基部分であり;
−Qa−Qb−Qc−は、−CH2−N(Rc)−CH2−,−C(=O)−N(Rc)−CH2−,−CH2−O−N(Rc)−,−CH2−N(Rc)−O−,または−N(Rc)−O−CH2であり;
Rcは、C1−C12アルキルまたはアミノ保護基であり;
Ta及びTbはそれぞれ、独立して、H,ヒドロキシル保護基,コンジュゲート基,反応性リン基,リン部分,または支持体との共有結合である。
Bxは、複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ、独立して、H,ヒドロキシル保護基,コンジュゲート基,反応性リン基,リン部分,または支持体との共有結合であり;
Zaは、C1−C6アルキル,C2−C6アルケニル,C2−C6アルキニル,置換C1−C6アルキル,置換C2−C6アルケニル,置換C2−C6アルキニル,アシル,置換アシル,置換アミド,チオール,または置換チオである。
Bxは、複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ、独立して、H,ヒドロキシル保護基,コンジュゲート基,反応性リン基,リン部分,または支持体との共有結合であり;
Zbは、C1−C6アルキル,C2−C6アルケニル,C2−C6アルキニル,置換C1−C6アルキル,置換C2−C6アルケニル,置換C2−C6アルキニル,または置換アシル(C(=O)−)である。
Bxは、複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ、独立して、H,ヒドロキシル保護基,コンジュゲート基,反応性リン基,リン部分,または支持体との共有結合であり;
Rdは、C1−C6アルキル,置換C1−C6アルキル,C2−C6アルケニル,置換C2−C6アルケニル,C2−C6アルキニル,または置換C2−C6アルキニルであり;
それぞれqa、qb、qc、及びqdは、独立して、H,ハロゲン,C1−C6アルキル,置換C1−C6アルキル,C2−C6アルケニル,置換C2−C6アルケニル,C2−C6アルキニルまたは置換C2−C6アルキニル,C1−C6アルコキシル,置換C1−C6アルコキシル,アシル,置換アシル,C1−C6アミノアルキルまたは置換C1−C6アミノアルキルである。
Bxは、複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ、独立して、H,ヒドロキシル保護基,コンジュゲート基,反応性リン基,リン部分,または支持体との共有結合であり;
qa,qb,qe,及びqfはそれぞれ、独立して、水素,ハロゲン,C1−C12アルキル,置換C1−C12アルキル,C2−C12アルケニル,置換C2−C12アルケニル,C2−C12アルキニル,置換C2−C12アルキニル,C1−C12アルコキシ,置換C1−C12アルコキシ,OJj,SJj,SOJj,SO2Jj,NJjJk,N3,CN,C(=O)OJj,C(=O)NJjJk,C(=O)Jj,O−C(=O)NJjJk,N(H)C(=NH)NJjJk,N(H)C(=O)NJjJk,またはN(H)C(=S)NJjJkであるか;
あるいは、qe及びqfは、ともに=C(qg)(qh)であり;
qg及びqhはそれぞれ、独立して、H,ハロゲン,C1−C12アルキル,または置換C1−C12アルキルである。
Bxは、複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ、独立して、H,ヒドロキシル保護基,共役基,反応性リン基,リン部分,または支持体との共有結合であり;
それぞれのqi,qj,qk,及びqlは、独立して、H,ハロゲン,C1−C12アルキル,置換C1−C12アルキル,C2−C12アルケニル,置換C2−C12アルケニル,C2−C12アルキニル,置換C2−C12アルキニル,C1−C12アルコキシル,置換C1−C12アルコキシル,OJj,SJj,SOJj,SO2Jj,NJjJk,N3,CN,C(=O)OJj,C(=O)NJjJk,C(=O)Jj,O−C(=O)NJjJk,N(H)C(=NH)NJjJk,N(H)C(=O)NJjJk,またはN(H)C(=S)NJjJkであり;そして
qi及びqjまたはql及びqkは、ともに=C(qg)(qh)であり、qg及びqhはそれぞれ、独立して、H,ハロゲン,C1−C12アルキル,または置換C1−C12アルキルである。
Bxは、複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ、独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結させるヌクレオシド間連結基であるか、あるいは、Ta及びTbの一方が、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結させるヌクレオシド間連結基であり、かつTa及びTbの他方が、H,ヒドロキシル保護基,連結共役基,または5’もしくは3’末端基であり;
q1,q2,q3,q4,q5,q6,及びq7はそれぞれ、独立して、H,C1−C6アルキル,置換C1−C6アルキル,C2−C6アルケニル,置換C2−C6アルケニル,C2−C6アルキニル,または置換C2−C6アルキニルであり、R1及びR2のそれぞれは、水素,ヒドロキシル,ハロゲン,置換もしくは非置換アルコキシ,NJ1J2,SJ1,N3,OC(=X)J1,OC(=X)NJ1J2,NJ3C(=X)NJ1J2,及びCNから選択され、ここで、XはO,S,またはNJ1であり、各J1,J2,及びJ3は独立して、HまたはC1−C6アルキルである。
医薬組成物を製剤化するための組成物及び方法
コンジュゲートされたアンチセンス化合物
細胞培養及びアンチセンス化合物処理
アンチセンスオリゴヌクレオチドのインビトロ試験
RNA単離
標的レベルまたは発現の阻害の分析
標的RNAレベルの定量的リアルタイムPCR分析
タンパク質レベルの分析
アンチセンス化合物のインビボ試験
特定の適応症
特定のホットスポット領域
1.SEQ ID NO:1の核酸塩基135783−135980
2.SEQ ID NO:1の核酸塩基135853−135872
3.SEQ ID NO:1の核酸塩基135783−135929
4.SEQ ID NO:1の核酸塩基135783−135914
実施例
非限定的な開示及び参照による組込み
実施例1:MOEギャップマーによるHepG2細胞におけるヒトタウのアンチセンス阻害
治療と手術
RNA分析
治療と手術
RNA分析
Claims (78)
- 12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:20−2443及びSEQ ID NO:2478−2483の任意の核酸塩基配列の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:446,313,321,1634,及び2309の任意の核酸塩基配列の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:446の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:313の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:321の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:1634の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:2309の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。
- 12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:2444−2477及びSEQ ID NO:2484−2565の任意の核酸塩基配列の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
- 12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:20−2565の任意の核酸塩基配列の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
- 12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:1の核酸塩基135783−135980の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
- 12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:1の核酸塩基135853−135872の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
- 12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:1の核酸塩基135783−135929の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
- 12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:1の核酸塩基135783−135914の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、SEQ ID NO:1に、少なくとも80%,少なくとも81%,少なくとも82%,少なくとも83%,少なくとも84%,少なくとも85%,少なくとも86%,少なくとも87%,少なくとも88%,少なくとも89%,少なくとも90%,少なくとも91%,少なくとも92%,少なくとも93%,少なくとも94%,少なくとも95%,少なくとも96%,少なくとも97%,少なくとも98%,少なくとも99%,または100%相補的である、請求項4−7に記載の化合物。
- 1本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合は修飾ヌクレオシド間結合である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項16に記載の化合物。
- それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項16に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- 2つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- 3つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- 4つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- 5つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- 6つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも6つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、少なくとも1つのヌクレオシド間結合はホスホジエステル結合である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- それぞれの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドは修飾核酸塩基を含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾核酸塩基は5−メチルシトシンである、請求項28に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 前記少なくとも1つの修飾糖は二環式糖である、請求項30に記載の化合物。
- 前記二環式糖は糖4’−CH2−N(R)−O−2’架橋の2’位と4’位との間に化学結合を含み、Rは、独立して,H,C1−C12アルキル,または保護基である、請求項31に記載の化合物。
- 前記二環式糖は4’−CH2−N(R)−O−2’架橋を含み、Rは、独立して、H,C1−C12アルキル,または保護基である、請求項31に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖は2’−O−メトキシエチル基を含む、請求項31に記載の化合物。
- 前記修飾糖は2’−O(CH2)2−OCH3基を含む、請求項31に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは:
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドは:
9個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドは:
7個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
6個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドは:
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドは:
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
4個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
6個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドは:
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
6個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
4個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドは20個の結合ヌクレオシドからなる、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは19個の結合ヌクレオシドからなる、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは18個の結合ヌクレオシドからなる、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 前記請求項のいずれかに記載の前記化合物またはその塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
- 前記請求項のいずれかに記載の前記化合物または組成物の動物への投与を含む方法。
- 前記動物はヒトである、請求項46に記載の方法。
- 前記化合物の投与は、タウ関連疾患、障害または病態の進行を妨げ、治療し、改善し、または遅延させる、請求項46に記載の方法。
- 前記疾患、障害または病態は、タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群である、請求項48に記載の方法。
- 前記疾患、障害または病態はアルツハイマー病である、請求項48に記載の方法。
- 神経変性の疾患、障害または病態の治療のための医薬の製造のための、前記請求項のいずれかに記載の前記化合物または組成物の使用。
- 前記疾患、障害または病態は、タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群である、請求項51に記載の使用。
- 前記疾患、障害または病態はアルツハイマー病である、請求項51に記載の使用。
- 神経変性の疾患、障害または病態の治療に使用するための、請求項1〜46のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
- 前記疾患、障害または病態は、タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群である、請求項54に記載の前記化合物または組成物。
- 前記疾患、障害または病態は、タウオパシー、アルツハイマー病である、請求項54に記載の前記化合物または組成物。
- ISIS613099からなる化合物。
- ISIS613361からなる化合物。
- ISIS613370からなる化合物。
- ISIS623782からなる化合物。
- ISIS623996からなる化合物。
- 以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:Ges Aeo Teo Aeo Teo Tds Ads Tds mCds mCds Tds Tds Tds Gds Ads Geo mCeo mCes Aes mCe;
ここで
A=アデニン,
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン,
T=チミン,
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド,
d=2’−デオキシヌクレオシド,及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合,及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。 - 以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:Aes mCeo Aeo mCeo Aeo mCds mCds Tds Tds mCds Ads Tds Tds Tds Ads mCeo Teo Ges Tes mCe;
ここで
A=アデニン,
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン,
T=チミン,
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド,
d=2’−デオキシヌクレオシド,及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合,及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。 - 以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:Ges Geo Teo Teo Teo Tds mCds Ads Ads Ads mCds Ads mCds Ads mCds mCeo Teo Tes mCes Ae;
ここで
A=アデニン,
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン,
T=チミン,
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド,
d=2’−デオキシヌクレオシド,及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合,及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。 - 以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:mCes mCeo Geo Teo Tes Tds Tds mCds Tds Tds Ads mCds mCds Aeo mCeo mCes mCes Te;
ここで
A=アデニン,
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン,
T=チミン,
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド,
d=2’−デオキシヌクレオシド,及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合,及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。 - 以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:Aes Aeo Teo Teo Tes Gds mCds Tds mCds Tds Tds Ads mCds Teo mCeo mCes mCes Ae;
ここで
A=アデニン,
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン,
T=チミン,
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド,
d=2’−デオキシヌクレオシド,及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合,及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。 - 請求項57〜66のいずれかに記載の前記化合物またはその塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
- 請求項57〜66のいずれかに記載の前記化合物または組成物の動物へ能投与を含む方法。
- 前記動物がヒトである、請求項68に記載の方法。
- 前記化合物の投与は、タウ関連疾患、障害または病態の進行を妨げ、治療し、改善し、または遅延させる、請求項67または68に記載の方法。
- 前記疾患、障害または病態は、タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群である、請求項70に記載の方法。
- 前記疾患、障害または病態はアルツハイマー病である、請求項71に記載の方法。
- 神経変性障害の治療のための医薬の製造のための、請求項57〜66のいずれかに記載の前記化合物または組成物の使用。
- 前記神経変性障害は、タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群である、請求項73に記載の使用。
- 前記神経変性障害はアルツハイマー病である、請求項73に記載の使用。
- 神経変性障害の治療に使用するための、請求項1〜45または57〜66のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
- タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群の中から選択された、神経変性障害の治療に使用するための、請求項1〜45または57〜66のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
- アルツハイマー病の治療に使用するための、請求項1〜45または57〜66のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
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