JP2016517399A - C型肝炎ウイルス阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年3月7日に出願された米国仮特許出願第61/774,136号の優先権を主張するものであり、出典明示によりその全てが本明細書の一部に組み込まれる。
[式中、
pは、1または2であり;
-----は、単結合または二重結合であり;
mは、0、1または2であり;
R1は、
から選択され、このR1は、基中の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合されており;
nは、0、1、2、3、4、5または6であり;
oは、0、1、2、3、4または5であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
X0は、CHおよびNから選択され;
X1は、CHおよびNから選択され;
X2およびX3は、独立して、CH、C(Ra)およびNから選択され;
但し、X1、X2およびX3の少なくとも1つはN以外であり;
X4は、CHおよびCRaから選択され;
X5、X6、X7およびX8のうちの1つはNであり、その他はCHおよびCRaから選択され;
X9は、CRa、CHおよびNから選択され;
各々Raは、独立して、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、ベンゾジオキサニル、カルボキサミド、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、重水素化アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシカルボニル、ヒドロキシ、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、フェニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、チアゾリルおよび-NRqRq'から選択され、前記イミダゾリル、前記モルホリニル、前記オキサゾリル、前記フェニル、前記ピペラジニル、前記ピリジニル、前記ピロリジニルおよび前記チアゾリルは、所望によりアルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよびモルホリニルから独立して選択される1または2つの基により置換されていてもよい;ここで2つの隣接するRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望によりジオキサニル、ジオキソラニル、フラニル、モルホリニル、ピラニルおよびフェニルから選択された環を形成してもよく、前記環は、所望により、アルキルおよびハロから独立して選択される1または2つの基で置換されていてもよく;
Rbは、アルキルであり;
Rxは、水素およびメチルから選択され;
R2は、水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよびヒドロキシアルキルから選択され;
R3は、水素、アルコキシアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、重水素化アルコキシカルボニル、重水素化ハロアルコキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、フェニルカルボニルおよびフェニルオキシカルボニルから選択され、前記シクロアルキルアルコキシカルボニル、前記シクロアルキルカルボニルおよび前記シクロアルキルオキシカルボニルのシクロアルキル部分、前記ヘテロシクリルカルボニルおよび前記ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分ならびに前記フェニルカルボニルおよび前記フェニルオキシカルボニルのフェニル部分は、所望により、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシおよびハロアルキルから独立して選択された1、2または3つの基で置換されていてもよく;ならびに
RqおよびRq'のうちの1つは、水素およびアルキルから選択され、他方はアルキルカルボニルおよびフェニルカルボニルから選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
であって、このR1は、基中の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合されており;
nは、1であり、
qは、0、1、2、3または4であり;
X0は、CHおよびNから選択され;
X1は、CHおよびNから選択され;
X2およびX3は、独立して、CH、C(Ra)およびNから選択され;
但し、X1、X2およびX3の少なくとも1つはN以外であり;
X4は、CHおよびCRaから選択され;
各々Raは、アルコキシ、アルキル、ハロおよびハロアルキルから独立して選択される。
[式中、
pは、1であり;
----- は、二重結合であり;
mは1であり;
R1は、
であって、このR1は、基中の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合されており;
nは、1であり、
qは、0、1、2、3または4であり;
X0は、CHおよびNから選択され;
X1は、CHおよびNから選択され;
X2およびX3は、独立して、CH、C(Ra)およびNから選択され;
但し、X1、X2およびX3の少なくとも1つはN以外であり;
X4は、CHおよびCRaから選択され;
各々Raは、アルコキシ、アルキル、ハロおよびハロアルキルから独立して選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
(式中、各々C1およびC2は、シクロプロピル環の位置1および2における不斉炭素原子を示す)
で表されるP1シクロプロピル部分を含んでもよい。
表1
工程1:ヘキサ-5-エン-2-オールの製造
THF中の水素化アルミニウムリチウム溶液(LAH, 20.1 g, 106.12 mmol, 509 mL, 1M 溶液)に、-20℃で窒素下において、30分かけてヘキサ-5-エン-2-オン(50 g, 102.04 mmol)の溶液を加えた。反応混合溶液を、室温へ昇温させて、1時間攪拌した。該溶液を、-20℃に冷却して、それに10%NaOH水溶液(〜100 mL)を加えた。有機層を分離して、この水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗製化合物ヘキサ-5-エン-2-オール(50 g, 98%)を無色液体として得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δppm 5.87-5.02(m, 1 H), 4.99-4.95(m, 2 H), 3.81-3.83(m, 1 H), 2.17-2.13
(m, 2 H), 1.58-1.53(m, 2 H), 1.20-1.19(d, J= 8 Hz, 3 H).
ジクロロメタン中のヘキサ-5-エン-2-オール(50 g crude, 500 mmole)の溶液に、室温にてトリエチルアミン(103 m 5 L, 750 mmol)を加えた。反応混合溶液を、0℃に冷却して、30分間かけてそれにDCM中の塩化メタンスルホニル(50.4 mL, 650 mmol)溶液を加えた。反応混合溶液を、室温まで昇温させて、2時間攪拌した。この溶液を、水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下にて濾過して、濃縮し、粗製化合物ヘキサ-5-エン-2-イル メタンスルホネート(73 g, 82%)を、淡褐色油状液体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δppm 5.84-5.80(m, 1H), 5.10-5.0(m, 2 H), 4.99-4.98(m, 1 H), 3.15(s, 3H), 2.52-2.09(m, 2 H), 1.75-1.66(m, 2 H), 1.36-1.34(d, J= 6.4 Hz, 3 H).
乾燥THF(200 mL)中のヘキサ-5-エン-2-イル メタンスルホネート(20 g, 0.112 moles)の溶液に、室温にて少量ずつLiBr(14.6 g, 0.168 moles)を15分かけて加えた。反応混合溶液を、70℃で3時間加熱した。この反応混合溶液を、室温に冷却して、水(200 mL)で希釈した。該水溶液を、エーテル (100 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させて、室温で濃縮した。粗製化合物を、115℃で減圧下にて蒸留して、5-ブロモヘキサ-1-エン(14.5 g, 80%)を無色液体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δppm 5.80-5.74(m, 1 H), 5.08-4.98(m, 2 H), 4.14-4.09(m, 1 H), 2.28-2.17(m, 2 H), 1.94-1.81(m, 2 H), 1.71-1.70(d, J= 6.8 Hz, 3 H); MS:GC-MS m/z 162.
乾燥THF(140 mL)中の削り屑状マグネシウム(4.14 g, 170 mmole)に、室温にてヨウ素(10 mg)を加えた。この反応混合溶液に、THF(200 mL)中の5-ブロモヘキサ-1-エン(27.8 g, 170 mmole)の溶液を加えた。反応混合溶液を、熱空気銃で加熱して、反応を開始させた。反応完了時に、この溶液を、カニューレにより、-78℃で、THF(100 mL)中の(R)-2-(メトキシメチル)オキシラン(10 g, 114 mmol)および臭化銅(1.62 g, 11.35 mmol)の溶液へ移した。反応混合溶液を、室温へと昇温させて、終夜攪拌した。この反応混合溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、ジエチルエーテル(200 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、室温にて濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(シリカゲル, 10% TBME/石油エーテル)、(2R)-1-メトキシ-4-メチルオクタ-7-エン-2-オール(16 g, 82%)を油状物として得た。
DCM(150 mL)中の(2R)-1-メトキシ-4-メチルオクタ-7-エン-2-オール(15 g, 87 mmole)の溶液に、ピリジン(36 mL, 435 mmol)に続いて4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP, 1.06 g, 8.71 mmol)を加えて、この溶液を10分間攪拌した。塩化p-トルエンスルホニル(18.26 g, 96 mmole)を、0℃でこの反応混合溶液に加えた。反応混合溶液を、室温に昇温させて、終夜攪拌した。反応混合溶液を、1.5 N HCl水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下にて濃縮して、粗製化合物(2R)-1-メトキシ-4-メチルオクタ-7-エン-2-イル 4-メチルベンゼンスルホネート(18 g, 63%)を得た。粗製化合物を、更なる精製をせずに次工程に用いた。
トルエン(500 mL)中の(2R)-1-メトキシ-4-メチルオクタ-7-エン-2-イル 4-メチルベンゼンスルホネート(15.88 g, 48.6 mmole)およびN-(ジフェニルメチレン)グリシネートエチル エステル(13 g, 48.6 moles)の溶液に、t-BuOK(72.9 mL, 72.9 mmole, THF中で1 M溶液)を室温にて加えた。反応混合溶液を、室温に昇温させて、その後110℃で18時間加熱した。この反応混合溶液を、室温に冷却して、クエン酸水溶液をクエンチした。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮し、粗製化合物(14 g, 41%)を得た。粗製化合物を、更なる精製をせずに次工程に用いた。MS:MS m/z 423.65(M++1).
ジエチルエーテル(50 mL)中の(3R)-エチル 2-((ジフェニルメチレン)アミノ)-3-(メトキシメチル)-5-メチルノン-8-エノエート(14 g, 33.2 mmol)の溶液に、1.5 N HCl水溶液(200 mL)を加えて、この反応混合溶液を室温にて終夜攪拌した。反応混合溶液を、ジエチルエーテル(100 mL)で洗浄した。水溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて塩基性とし、酢酸エチル(100 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下にて濃縮して、粗製化合物(4.8 g, 47.7%)を得た。粗製化合物を、更なる精製をせずに次工程に用いた。
DCM(40 mL)中の(3R)-エチル 2-アミノ-3-(メトキシメチル)-5-メチルノン-8-エノエート塩酸塩(4.8 g, 18.6 mmole)の溶液を、室温にて、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.5 mL, 37.3 mmole)に続いてジ-tert−ブチルジカーボネート(6.5 mL, 28 mmole)を加えた。反応混合溶液を、室温にて終夜攪拌した。反応混合溶液を、DCMで希釈して、水で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 20% 酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、(3R)-エチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(メトキシメチル)-5-メチルノン-8-エノエート[4.9 g,(66%)]を油状物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 5.8(m, 1 H), 5.5(m, 1 H), 5.1-4.9(m, 2 H), 4.3 m, 1 H), 4.1(m, 2 H), 3.3(s, 3 H), 3.4(m, 2 H), 2.3(m, 1H), 2.1(m, 2 H), 1.5(s, 9 H), 1.3(m, 6 H), 0.9(m, 4 H).
THF/水(50 mL, 1:1)中の(3R)-エチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(メトキシメチル)-5-メチルノン-8-エノエート(4.9 g, 13.7 mmole)の溶液に、室温にてメタノール(10 mL)に続いてLiOH(0.98 g, 41 mmole)を加えた。反応混合溶液を、室温にて終夜攪拌した。溶液を、減圧濃縮して、残留物を水(50 mL)で希釈した。この水溶液を、1.5 N HCl水溶液を用いてpH〜3まで酸性化して、酢酸エチル(15 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 3% メタノール/DCM)により精製して、(3R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,5-ジメチルノン-8-エン酸(4 g, 84%)をゴム様の液体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 12.4(sb, 1 H), 6.72-6.65(m, 1 H), 5.81-5.75(m, 1 H), 5.04-4.93(m, 2 H), 4.12-3.91(m, 1 H), 3.6-3.10(m, 8 H), 2.18- 1.98(m, 2 H), 1.5(s, 9 H), 1.35-1.02(m, 2 H), 1.0(m, 1 H), 0.98-0.85(m, 3 H).
O-(7-アザベンゾトリアゾール−1−イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU, 5.5 g, 14.5 mmol)を、DCM(40 mL)中の(2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレートHCl(2.65 g, 14.5 mmol)、(3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(メトキシメチル)-5-メチルノン-8-エン酸(4 g, 12.14 mmol)およびDIPEA(6.4 mL, 36.4 mmol)の溶液に加えて、RTで16時間攪拌した。反応混合溶液を、1N HClで洗浄して、次いでブライン溶液で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空下にて濃縮した。粗製物質を、20〜60%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(2S,4R)-メチル 1-((2S,3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,5-ジメチルノン-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート(10.8 g, 30 %収率)[MS:MS m/z 427.2(M++1)]ならびに望ましくない生成物(2S,4R)-メチル 1-((2S,3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(メトキシメチル)-5-メチルノン-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート(1.4 g, 24%)[MS:MS m/z 457.5(M++1)]を得た。
(2S,4R)-メチル 1-((2S,3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(メトキシメチル)-5-メチルノン-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート(1.4 g, 3.07 mmol)を、THF(20 mL)、MeOH(5 mL)に溶解して、この溶液に、LiOH(0.22 g, 24 mmol)/水(20.0 mL)を加えた。反応混合液を、室温で16時間攪拌した。溶媒を真空において除去し、得られる水性残留物を水およびEtOAcで希釈した。混合液を、1N HClで中和して、pH〜2.5に調整して、混合液をEtOAcで抽出した。有機層を集めて、ブラインで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮し、(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(メトキシメチル)-5-メチルノン-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(1.2 g, 80%)を黄色の粘性油状物として得た。MS:MS m/z 443.45(M++1).
工程1:tert−ブチル((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1−イル)-3-(メトキシメチル)-5-メチル-1-オキソノナ-8-エン-2−イル)カルバメートの製造
HATU(0.62 g, 1.62 mmol)を、DCM(25 mL)中の(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(メトキシメチル)-5-メチルノン-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(0.6 g, 1.35 mmol)、(1R,2S)-1-アミノ-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-ビニルシクロプロパンカルボキサミド(3.75 g, 1.62 mmol)およびDIPEA(4.0 mL, 76 mmol)の溶液に加えた。反応混合液を、室温で16時間攪拌した。混合液を、1N HCl、次いでブライン溶液で洗浄した。有機層を集めて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下にて濃縮した。粗製物質を、20〜60%アセトン/ヘキサンのグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集して、溶媒を真空下において除去し、tert−ブチル((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1−イル)-3-(メトキシメチル)-5-メチル-1-オキソノナ-8-エン-2−イル)カルバメート(0.6 g, 61%)を得た。MS:MS m/z 655.6(M++1).
DCE(100 ml)中のtert−ブチル((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1−イル)-3-(メトキシメチル)-5-メチル-1-オキソノナ-8-エン-2−イル)カルバメート(0.6 g, 0.92 mmol)の溶液を、窒素で30分間脱気して、次いで(1,3-ビス−(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(o-イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム)("Hoveyda-Grubbs Catalyst 2nd Generation", 0.078 g, 0.092 mmol)を加えた。この反応混合溶液を、80℃に4時間加熱した。反応混合溶液を真空で濃縮して、得られる残留物を、20〜60%アセトン/ヘキサンのグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマーの混合物(0.410 g, 71%収率)を褐色固体として得た。MS:MS m/z 627.6(M++1).
工程1:tert−ブチル((2S,3R)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((1R,2S)-1-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)ピロリジン-1−イル)-3-(メトキシメチル)-5-メチル-1-オキソノナ-8-エン-2−イル)カルバメートの製造
HATU(0.516 g, 1.35 mmol)を、DCM(20 mL)中の(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,5-ジメチルノン-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(0.5 g, 1.13 mmol)、(1R,2S)-1-アミノ-N-((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)-2-ビニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩(0.331 g, 1.35 mmol)およびDIPEA(0.6 mL, 3.4 mmol)の溶液に加えた。反応混合液を、室温で16時間攪拌した。混合液を、1N HCl、次いでブライン溶液で洗浄した。有機層を集めて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下にて濃縮した。粗製物質を、20〜60%アセトン/ヘキサンのグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を、収集して、真空下で除去して、tert−ブチル((2S,3R)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((1R,2S)-1-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)ピロリジン-1−イル)-3-(メトキシメチル)-5-メチル-1-オキソノナ-8-エン-2−イル)カルバメート(0.51, 57%)を得た。MS:MS m/z 669.6(M++1).
DCE(100 ml)中のtert−ブチル((2S,3R)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((1R,2S)-1-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)ピロリジン-1−イル)-3-(メトキシメチル)-5-メチル-1-オキソノナ-8-エン-2−イル)カルバメート(0.5 g, 0.75 mmol)の溶液を、窒素で30分間脱気して、次いで(1,3-ビス−(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(o-イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム)(“Hoveyda-Grubbs Catalyst 2nd Generation”, 0.06 g, 0.07 mmol)を加えた。この反応混合溶液を加熱して、80℃まで2.5時間加熱した。反応混合溶液を、真空で濃縮して、得られる残留物を、20〜60%アセトン/ヘキサンのグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマーの混合物(0.37 g, 76%収率)を褐色固体として得た。MS:MS m/z 641.6(M++1).
HATU(0.56 g, 1.46 mmol)を、DCM(20 mL)中の(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,5-ジメチルノン-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(0.5 g, 1.13 mmol)、(1R,2S)-1-アミノ-N-((1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)-2-ビニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩(0.445 g, 1.35 mmol)およびDIPEA(0.6 mL, 3.3 mmol)の溶液に加えた。反応混合液を、室温で16時間攪拌した。混合液を、1N HCl、次いでブライン溶液で洗浄した。有機層を集めて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下にて濃縮した。粗製物質を、20〜60%アセトン/ヘキサンのグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成分の画分を収集して、溶媒を真空下において除去して、tert−ブチル((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-(((1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1−イル)-3-(メトキシメチル)-5-メチル-1-オキソノナ-8-エン-2−イル)カルバメート(400 mg, 44%)を得た。MS:MS m/z 688.2(M++1).
DCE(100 ml)中のtert−ブチル((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-(((1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1−イル)-3-(メトキシメチル)-5-メチル-1-オキソノナ-8-エン-2−イル)カルバメート(0.35 g, 0.5 mmol)の溶液を、窒素で30分間脱気して、次いで(1,3-ビス−(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(o-イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム)("Hoveyda-Grubbs Catalyst 2nd Generation", 0.022 g, 0.02 mmol)を加えた。この反応混合溶液を、80℃に2時間加熱した。反応混合溶液を真空下において濃縮して、得られる残留物を、20〜60%アセトン/ヘキサンのグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマー混合物(0.15 g, 45%収率)を褐色固体として得た。MS:MS m/z 659.3(M++1).
工程1:(R)-1-メトキシオクタ-7-エン-2-オールの製造
乾燥THF(100 mL)中の削り屑状マグネシウム(3.39 g, 140 mmole)に、室温でヨウ素(10 mg)を加えた。この反応混合溶液に、THF(200 mL)中の5-ブロモペンタ-1-エン(20.8 g, 140 mmole)を加えた。反応混合溶液を、熱空気銃で加熱して、反応を開始した。反応完了時に、この溶液を、-78℃で、カニューレによりTHF(100 mL)中の(R)-2-(メトキシメチル)オキシラン(8.2 g, 93 mmol)および臭化銅(1.33 g, 9.31 mmol)の溶液に移し入れた。反応混合溶液を、室温に昇温させて、終夜攪拌した。反応混合溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、ジエチルエーテル(50 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4上で乾燥させて、室温にて濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 10% TBME/石油エーテル)により精製して、(R)-1-メトキシオクタ-7-エン-2-オール(12 g, 81%)を油状物として得た。
DCM(150 mL)中の(R)-1-メトキシオクタ-7-エン-2-オール(13 g, 82 mmole)の溶液に、ピリジン(33.2 mL, 411 mmol)に続いて4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP, 1 g, 8.22 mmole)を加えて、この溶液を10分間攪拌した。塩化p-トルエンスルホニル(17.23 g, 90 mmole)を、0℃でこの反応混合溶液に加えた。反応混合溶液を、室温へと昇温させて、終夜攪拌した。反応混合溶液を、1.5N HCl水溶液、飽和炭酸水素塩溶液、ブライン溶液で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、粗製化合物(R)-1-メトキシオクタ-7-エン-2-イル 4-メチルベンゼンスルホネート(15 g, 58%)を得た。粗製化合物を、更なる精製をせずに次工程に用いた。
トルエン(100 mL)中の(R)-1-メトキシオクタ-7-エン-2-イル 4-メチルベンゼンスルホネート(10 g, 32 mmole)およびN-(ジフェニルメチレン)グリシネートエチル エステル(8.56 g, 32 mmole)の溶液に、t-BuOK(48 mL, 48 mmole, THF中で1M 溶液)を0℃で加えた。反応混合溶液を、室温まで昇温させて、110℃で4時間加熱した。反応混合溶液を、室温まで昇温させて、水でクエンチして、酢酸エチル(200 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮し、粗製化合物(3R)-エチル 2-((ジフェニルメチレン)アミノ)-3-(メトキシメチル)ノナ-8-エノエート(11 g, 22%)を得た。粗製化合物を、更なる精製をせずに次工程に用いた。
ジエチルエーテル(20 mL)中の(3R)-エチル 2-((ジフェニルメチレン)アミノ)-3-(メトキシメチル)ノナ-8-エノエート(10 g, 25.54 mmol)の溶液に、1.5N HCl水溶液(50 mL)を加えて、反応混合溶液を室温にて終夜攪拌した。反応混合溶液を、ジエチルエーテル(50 mL)で洗浄した。水溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて塩基性として、酢酸エチル(20 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、粗製化合物(3R)-エチル 2-アミノ-3-(メトキシメチル)ノナ-8-エノエート 塩酸塩(3 g, 50%)を得た。粗製化合物を、更なる精製をせずに次工程に用いた。
DCM(40 mL)中の(3R)-エチル 2-アミノ-3-(メトキシメチル)ノナ-8-エノエート塩酸塩(4 g, 0.017 moles)の溶液を、室温で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA, 5.7 mL, 0.033 moles)に続いてジ-tert−ブチルジカーボネート(4.5 g, 0.020 moles)に加えた。反応混合溶液を、室温にて終夜攪拌した。反応混合溶液を、DCMで希釈して、水で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮し、粗製化合物を得た。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 20% 酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、(3R)-エチル 2-アミノ-3-(メトキシメチル)ノナ-8-エノエート塩酸塩(5.1 g, 90%)を油状物として得た。
THF/水(60 mL, 1:1)中の(3R)-エチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(メトキシメチル)ノナ-8-エノエート(5 g, 0.014 moles)の溶液に、室温で、メタノール(10 mL)に続いてLiOH(1.4 g, 0.058 moles)を加えた。反応混合溶液を、室温にて終夜攪拌した。この溶液を、減圧濃縮して、残留物を水(50 mL)で希釈した。水溶液を、1.5N HCl水溶液を用いてpH〜3に酸性化して、酢酸エチル(25 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 3%メタノール/DCM)により精製して、(3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(メトキシメチル)ノナ-8-エン酸[3.0 g(65%)]をゴム様液体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 12.4(sb, 1 H), 6.82-6.65(m, 1 H), 5.81-5.75(m, 1 H), 5.04-4.93(m, 2 H), 4.12-3.91(m, 1 H), 3.31- 3.14(m, 3 H), 2.10-1.9(m, 5 H), 1.4(s, 9 H), 1.35-1.15(m, 6 H).
O-(7-アザベンゾトリアゾール−1−イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU, 4.22 g, 11.1 mmol)を、DCM(50 mL)中の(2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート・HCl(2.0 g, 11.1 mmol)、(3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(メトキシメチル)ノナ-8-エン酸(3.5 g, 11.1 mmol)およびDIPEA(5.8 mL, 33.3 mmol)の溶液に加えて、RTで16時間攪拌した。反応混合溶液を、1N HCl、次いでブライン溶液で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空下にて濃縮した。粗製物質を、20〜60%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(2S,4R)-メチル 1-((2S,3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(メトキシメチル)ノナ-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート(1.75 g, 11 %収率)を得た。MS:MS m/z 443.4(M++1)
(2S,4R)-メチル 1-((2S,3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(メトキシメチル)ノナ-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート(1.75 g, 3.9 mmol)を、THF(15 mL)、MeOH(5 mL)に溶解して、この溶液に、LiOH(0.38 g, 15.8 mmol)/水(15 mL)を加えた。反応混合液を、室温で16時間攪拌した。溶媒を真空除去して、得られる水性残留物を水およびEtOAcで希釈した。混合液を、1N HClで中和して、pH〜2.5に調整して、混合液を、EtOAcで抽出した。有機層を集めて、塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(メトキシメチル)ノナ-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(1.25 g, 70 %収率) を黄色の粘性油状物として得た。MS:MS m/z 429.4(M++1).
工程1:tert−ブチル((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1−イル)-3-(メトキシメチル)-1-オキソノナ-8-エン-2−イル)カルバメートの製造
HATU(0.488 g, 1.28 mmol)を、DCM(30 mL)中の(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(メトキシメチル)ノナ-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(0.5 g, 1.16 mmol)、(1R,2S)-1-アミノ-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-ビニルシクロプロパンカルボキサミド、pTSA(0.57 g, 1.28 mmol)およびDIPEA(0.8 mL, 4.67 mmol)の溶液に加えた。反応混合液を、室温で16時間攪拌した。混合液を、1N HCl、次いでブラインで洗浄した。有機層を集めて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下において濃縮した。粗製物質を、20〜60%アセトン/ヘキサンのグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集して、溶媒を真空下において除去して、tert−ブチル((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1−イル)-3-(メトキシメチル)-1-オキソノナ-8-エン-2−イル)カルバメート(350 mg, 47%)を淡黄色ゴム様物質として得た。MS:MS m/z 441.46(M++1).
DCE(50 ml)中のtert−ブチル((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1−イル)-3-(メトキシメチル)-1-オキソノナ-8-エン-2−イル)カルバメート(0.35 g, 0.54 mmol)溶液を、窒素で30分間脱気して、次いで(1,3-ビス−(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(o-イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム)("Hoveyda-Grubbs Catalyst 2nd Generation", 0.046 g, 0.054 mmol)を加えた。この反応混合溶液を、80℃に2時間加熱した。この反応混合溶液を真空下において濃縮して、得られる残留物を、20〜60%アセトン/ヘキサンのグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマー混合物(0.2 g, 52%収率)を褐色固体として得た。MS:MS m/z 613.5(M++1).
HATU(2.1 g, 5.6 mmol)を、DCM(25 mL)中の(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(メトキシメチル)ノナ-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(2.0 g, 4.7 mmol)、(1R,2S)-1-アミノ-N-((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)-2-ビニルシクロプロパンカルボキサミド(1.6 g, 5.6 mmol)およびDIPEA(2.5 mL, 14 mmol)の溶液に加えた。反応混合液を、室温で16時間攪拌した。混合液を、1N HCl、次いでブラインで洗浄した。有機層を集めて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下にて濃縮した。粗製物質を、20〜60%アセトン/ヘキサンのグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集して、溶媒を真空下にて除去し、((2S,3R)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((1R,2S)-1-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)ピロリジン-1−イル)-3-(メトキシメチル)-1-オキソノナ-8-エン-2−イル)カルバメート(1.5 g, 49%)を結晶固体として得た。MS:MS m/z 655.6(M++1).
DCE(100 ml)中のtert−ブチル((2S,3R)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((1R,2S)-1-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバモイル)ピロリジン-1−イル)-3-(メトキシメチル)-1-オキソノナ-8-エン-2−イル)カルバメート(1.6 g, 2.44 mmol)の溶液を、窒素で30分間脱気して、次いで(1,3-ビス−(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(o-イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム)("Hoveyda-Grubbs Catalyst 2nd Generation", 0.2 g, 0.02 mmol)を加えた。この反応混合溶液を、80℃に2時間加熱した。反応混合溶液を、真空で濃縮して、得られる残留物を、20〜60%アセトン/ヘキサンのグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-ヒドロキシ-7-(メトキシメチル)-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート(700 mg, 55%)を褐色固体(5.6 g, 70%収率)として得た。MS:MS m/z 627.55(M++1).
工程1:tert−ブチル(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)スルホニルカルバメートの製造
THF(750 mL)中のtert−ブチル シクロプロピルスルホニルカルバメート(30 g, 136 mmol)の溶液に、-78℃で、30分かけてブチルリチウム(ヘキサン中で1.6 M, 212 mL, 339 mmol)を滴加して、得られる混合液を、-78℃で1時間攪拌した。ホルムアルデヒドのガスを、パラホルムアルデヒド(180℃で加熱して)から発生させて、−30℃で30分間、上記反応混合溶液にパージした。反応混合溶液を、同じ温度で1時間攪拌して、次いで室温まで昇温させた。反応混合溶液を、塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、水で希釈した。得られる物質を、酢酸エチルで洗浄して、水層をpH〜2に酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下でエバポレートして、目的の化合物(27 g, 79%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 10.90(sb, 1H), 4.95(sb, 1H), 3.75(s, 2H), 1.42(s, 9H), 1.27(m, 2H), 1.08(m, 2 H).
DCM(300 mL)中のtert−ブチル 1-ヒドロキシメチルシクロプロピルスルホニルカルバメート(26.0 g, 103 mmol)の溶液を、-78℃に冷却した。この溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄("DAST", 41.0 mL, 310 mmol)を加えた。反応混合溶液を、同じ温度で30分間攪拌した。反応混合溶液を、1N NaOH水溶液でクエンチした。有機層を廃棄して、水層を1.5N HCl水溶液を用いてpH〜2に酸性化した。水溶液を、DCM(50 mL x 4)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、次いで濃縮して、目的のtert−ブチル(1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニルカルバメート(19 g, 72%)をゴム様固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 11.25(sb, 1H), 4.75(s, 1H), 4.63(s, 1H), 1.44(s, 9H), 1.28(m, 2H), 1.07(m, 2H). 19F NMR:-211.7(1F).
ジクロロメタン(200 mL)中のtert−ブチル 1-フルオロメチル シクロプロピルスルホニルカルバメート(19 g, 75 mmol)の溶液に、室温にて、トリフルオロ酢酸("TFA", 50 mL) を加えた。反応混合溶液を、室温にて1時間攪拌した。溶媒を、減圧下でエバポレートし、残留物をヘキサンで希釈した。沈殿した固体を、濾過により単離して、ヘキサンで洗浄して、純粋な1-(フルオロメチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド(11 g, 96%)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 6.98(sb, 2H), 4.75(s, 1H), 4.63(s, 1H), 1.28(m, 2H), 1.08(m, 2 H). 19F NMR:-211.74(1F).
DMF(50 mL)中の(1R,2S)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸(7.5 g, 33 mmol)の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール("CDI", 10.7 g, 66.0 mmol)を加えて、反応混合溶液を、55℃で4時間加熱した。この反応混合溶液に、1-フルオロメチルシクロプロパン-1-スルホンアミド(6.5 g, 42.9 mmol)に続いて1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン("DBU", 6.0 mL, 43 mmol)を加えた。反応混合液を、55℃で18時間攪拌した。溶媒を、減圧下でエバポレートして、残留物を水で希釈して、1.5N HCl水溶液を用いてpH〜2に酸性化した。沈殿した固体を、濾過により単離して、水で洗浄して、tert−ブチル(1R,2S)-1-(1-(フルオロメチル)シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバメート(11.5 g, 96%)をオフホワイトの固体として得た。MS:MS m/z 361.4(M+-1).
4N HCl/ジオキサン(100 mL)中のtert−ブチル(1R,2S)-1-(1-(フルオロメチル)シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバメート(11.5 g, 31.7 mmol)の溶液を、室温にて1時間攪拌した。揮発物質を、減圧下で除去して、残留物を、ジエチルエーテルで洗浄して、粗製(1R,2S)-1-アミノ-N-(1-(フルオロメチル)シクロプロピルスルホニル)-2-ビニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩(6 g, 72%)を得た。粗製化合物を、更なる精製をせずに次工程に用いた。MS:MS m/z 263.14(M++1).
工程1:tert−ブチル シクロプロピルスルホニルカルバメートの製造
DCM(800 ml)中のシクロプロパンスルホンアミド(100 g, 82.6 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(234 ml, 165 mmol)、続いてDMAP(10.28 g, 82.6 mmol)を、0℃で窒素下にて加えた。この反応混合液に、DCM(400 ml)中のBOC無水物(247 ml, 107 mmol)をゆっくりと加えた。得られる混合液を、4時間室温にて攪拌した。反応混合液を、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、1.5N HCl溶液、10% NaHCO3で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下でエバポレートして、粗製化合物(143 g, 65%)を固体として得た。粗製化合物を、次工程に直接用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 11.08(s, 1H), 2.90(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.06(m, 4H).
tert−ブチル シクロプロピルスルホニルカルバメート(4.3g, 20 mmol)の溶液を、乾燥THF(100 ml)中に溶解して、-78℃に冷却した。この溶液に、n-BuLi(17.6 ml, 44 mmol, ヘキサン中で2.5 M)をゆっくりと加えた。反応混合液を、1.5時間かけて室温まで昇温させた。次いで、この混合液を、−78℃に冷却して、n-BuLi(20 mmol, 8 ml, ヘキサン中で2.5M)の溶液を加えて、1時間攪拌して、ヨウ化メチル(5.68g, 40 mmol)の無溶媒溶液を加えた。反応混合液を、終夜攪拌しながら室温に昇温させて、次いで室温で飽和NH4Cl水溶液(100 ml)でクエンチした。混合液を、EtOAc(100 ml)で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、黄色油状物を得て、これをヘキサンから結晶化して、生成物(3.1 g, 81%)を、若干黄色味を帯びた固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 10.97(s, 1H), 1.44(s, 12H), 1.35-1.33(m, 2H), 0.93-0.91(m, 2H).
N-tert−ブチル-(1-メチル)-シクロプロピル-スルホンアミド(1.91 g, 10 mmol)の溶液を、ジオキサン(30 ml)中の4M HClに溶解して、反応混合液を、室温で16時間攪拌した。溶媒を、真空で除去して、黄色油状物を得て、これをEtOAc/ヘキサン(1:4, 40 ml)から結晶化して、1-メチル-シクロプロピルスルホンアミド(1.25 g, 96%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δppm 6.73(s, 2H), 1.43(s, 3H), 1.14-1.12(m, 2H), 0.75-0.73(m, 2H).
THF(300 mL)中の(1R,2S)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸(25 g, 110 mmol)の溶液に、CDI(205 g, 127 mmol)を加えて、反応混合溶液を、85℃で1時間加熱した。反応混合溶液を、室温に冷却して、この反応混合溶液に、1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミド(17.7 g, 131 mmol)に続いてDBU(33.2 mL, 33.5 mmol)を加えた。反応混合液を、rtで18時間攪拌した。溶媒を、減圧下でエバポレートして、残留物を水で希釈して、1.5N HCl水溶液を用いてpH〜2に酸性化した。沈殿した固体を、濾過により単離して、水で洗浄して、目的の化合物(22 g, 58%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 - 11.17(m, 1 H), 7.17 - 7.33(m, 1 H), 5.35 - 5.51(m, 1 H), 5.18 - 5.29(m, 1 H), 4.99 - 5.09(m, 1H), 2.21(s, 1 H), 1.69(dd, J=7.78, 5.27 Hz, 1 H), 1.40(d, J=3.01 Hz, 14 H), 1.20(dd, J=9.29, 5.27 Hz, 1 H) , 0.82 - 0.96(m, 2H). MS:MS m/z 343(M++1).
4N HCl/ジオキサン(400 mL)中のtert−ブチル((1R, 2S)-1-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)カルバメート(40 g, 116 mmol)の溶液を、室温で1時間攪拌した。溶媒を、減圧下でエバポレートして、残留物を、ジエチルエーテルで洗浄して、粗製化合物(31 g, 95%)を得た。粗製化合物を、更なる精製をせずに使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.97 - 9.29(m, 2 H), 5.47 - 5.66(m, 1 H), 5.32 - 5.44(m, 1 H) , 5.22(dd, J=10.04, 1.51 Hz, 1 H) , 2.38(s, 1 H), 2.03(s, 1 H) , 1.71(d, J=3.51 Hz, 1 H) , 1.46 - 1.52(m, 4 H), 1.25 - 1.35(m, 1 H), 0.88 - 1.01(m, 2 H). MS:MS m/z 245.14(M++1).
工程1:1-クロロ-4-メトキシイソキノリンの製造
アセトニトリル(50 mL)中の1-クロロイソキノリン-4-オール(5.0 g, 27.8 mmol)の溶液に、TMS-ジアゾメタン(12.73 g, 111.2 mmol)を0℃で加えた。反応混合液を、室温に昇温させて、2時間攪拌した。溶媒を、減圧下でエバポレートし、粗製化合物を得た。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1-クロロ-4-メトキシイソキノリン(2.5 g, 46.4%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 8.29-8.17(m, 2H), 7.97(s, 1H), 7.91-7.82(m, 2H), 4.05(s, 3H);MS:MS m/z 194.7(M++1).
DMSO中の1-クロロ-4-メトキシイソキノリン(2.5 g, 12.91 mmol)の溶液に、フッ化セシウム(4.01 g, 25.82 mmol)を室温で加えた。反応容器(圧力管)を密封して、145℃で18時間攪拌した。反応混合溶液を、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下でエバポレートし、粗製化合物を得た。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の化合物(700 mg, 62%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 8.10(m, 1H), 8.08(m, 1H), 7.78-7.75(m, 1H), 7.69-7.65(m, 1H), 7.49(m, 1H), 4.04(s, 3H);19F NMR:δppm -78.66(1 F); MS:MS m/z 178.1(M++1).
工程1:(E)-3-(4-フルオロフェニル)アクリロイルアジドの製造
ベンゼン(120 mL)中の(E)-3-(4-フルオロフェニル)アクリル酸(25 g, 150 mmol)の溶液に、室温にてトリエチルアミン(30.5 g, 301 mmol)に続いてDPPA(41.4 g, 150 mmol)を加えた。反応混合溶液を、同じ温度で18時間攪拌した。該溶液を減圧下でエバポレートして、残留物を、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発させて、粗製化合物を得た。粗製化合物を、移動相として10% 酢酸エチル/石油エーテルを用いる従来型カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 60〜120メッシュ)により精製して、目的の化合物(26 g, 90%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δppm 7.73-7.69(d, J = 16 Hz, 1H), 7.55-7.51(m, 2H), 7.11-7.07(m, 2H), 6.36-6.32(d, J = 16 Hz, 1H).
熱い(125℃)ジフェニルエーテル(25 ml)に、(E)-3-(4-フルオロフェニル)アクリロイルアジド(5g, 26.2 mmol)を少量ずつ加えた。反応混合溶液を、250℃で4時間加熱した。反応混合溶液を、室温に冷却して、石油エーテルで希釈した。沈殿した固体を、濾過して、石油エーテルで洗浄して、粗製化合物(2.45 g, 57%)を得た。粗製化合物を、更なる精製をせずに次工程に用いた。1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 7.96-7.93(m, 1H), 7.76-7.72(m, 1H), 7.56-7.51(m, 1H), 7.18-7.16(m, 1H), 6.72-6.70(m, 1H); MS:MS m/z 164.1(M++1).
メタノール中の7-フルオロイソキノリン-1(2H)-オン(11 g, 67.4 mmol)の溶液に、ヨードソベンゼンジアセタート(iodozoebnzendiaectate)(21.7 g, 67.4 mmol)に続いてメタンスルホン酸(7.78 g, 81 mmol)を、室温で加えた。反応混合溶液を、3時間還流加熱した。溶媒を蒸発させて、残留物を、冷水で希釈した。沈殿固体を、濾過して、水で洗浄して、粗製化合物(11 g, 84%)を淡赤色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 8.06-8.04(m, 1H), 7.96-7.93(m, 1H), 7.62-7.54(m, 2H), 6.74(s, 1H), 3.89(s, 3H); MS:MS m/z 194.1(M++1).
POCl3(100 ml)中で7-フルオロ-4-メトキシイソキノリン-1(2H)-オン(11 g, 56.9 mmol)の溶液を、18時間還流した。該溶媒を、減圧下でエバポレートして、該残留物を、冷水で希釈した。水溶液を、固体炭酸ナトリウムにより塩基性として、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下でエバポレートし、粗製化合物を得た。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、目的の化合物(2.9 g, 24%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δppm 8.36-8.32(m, 1H), 7.93-7.90(m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.70-7.65(m, 1H), 4.11(s, 3H); MS:MS m/z 212.1(M++1).
DMSO中の1-クロロ-7-フルオロ-4-メトキシイソキノリン(3.7 g, 17.48 mmol)の溶液に、フッ化セシウム(10.26 g, 69.9 mmol)を室温にて加えた。反応容器(圧力管)を、密封して、145℃で18時間加熱した。この反応混合溶液を、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下でエバポレートし、粗製化合物を得た。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の化合物(1.7 g, 49%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 8.20-8.18(m, 1H), 7.69-7.66(m, 1H), 7.54-7.47(m, 1H), 7.46(s, 1 H), 4.04(s, 3H); 19F NMR:δppm 109.65(1F), -78.53(1F); MS:MS m/z 196.1(M++1).
工程1:(E)-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アクリル酸の製造
ピリジン(134 ml)およびピペリジン(4.12 ml)中の4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(30 g, 195 mmol)の溶液に、室温にてマロン酸(30.4 g, 292 mmol)を加えた。反応混合溶液を、18時間還流した。溶媒を、減圧下でエバポレートして、残留物を、1.5N HCl溶液で調整した。沈殿固体を、濾過して、石油エーテルで洗浄して、粗製化合物(37 g, 97%)を白色固体として得た。粗製化合物を、更なる精製をせずに次工程に用いた。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δppm 12.37(s, 1H), 7.59-7.55(d, J = 16 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.26-7.22(m, 2H), 6.59-6.55(d, J = 16 Hz, 1H), 3.89(s, 3H); MS:MS m/z 195.0(M+-1).
ベンゼン(30 ml)中の(E)-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アクリル酸(5 g, 25.5 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(5.16 g, 51 mmol)、続いてDPPA(7.01 g, 25.5 mmol) を室温にて加えた。反応混合液を、同じ温度で18時間攪拌した。溶媒を、減圧下でエバポレートして、残留物を、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発させて、粗製化合物を得た。粗製化合物を、移動相として10%酢酸エチル/石油エーテルを用いる従来型カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 60〜120メッシュ)により精製して、目的の化合物(4 g, 71%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δppm 7.70-7.66(d, J = 16 Hz, 1H), 7.12-7.07(m, 3H), 6.35-6.31(d, J = 16 Hz, 1H), 3.92(s, 3H).
熱い(125℃)ジフェニルエーテル(20 ml)に、(E)-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アクリロイルアジド(4 g, 18.08 mmol)を少量ずつ加えた。反応混合液を、250℃で4時間加熱した。この反応混合液を、室温に冷却して、石油エーテルで希釈した。沈殿した固体を、濾過して、石油エーテルで洗い、粗製化合物(3.1 g, 89%)を得た。粗製化合物を、更なる精製をせずに次工程に用いた。MS:MS m/z 194.1(M++1).
POCl3(25 ml)中の7-フルオロ-6-メトキシイソキノリン-1(2H)-オン(3.1 g, 16.05 mmol)の溶液を、18時間還流した。溶媒を、減圧下でエバポレートして、残留物を、冷水で希釈した。水溶液を、固体炭酸ナトリウムにより塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下でエバポレートし、粗製化合物を得た。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、目的の化合物(1.9 g, 55%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δppm 8.22-8.20(d, J = 8 Hz, 1H), 7.97-7.94(m, 1H), 7.49-7.48(m, 1H), 7.18-7.16(d, J =8 Hz, 1 H), 4.04(s, 3H); MS:MS m/z 211.7(M++1).
DMSO中の1-クロロ-7-フルオロ-6-メトキシイソキノリン(1.5 g, 7.09 mmol)の溶液に、フッ化セシウム(2.15 g, 14.18 mmol)を室温にて加えた。反応容器(圧力管)を密封して、145℃で18時間加熱した。反応混合液を、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下でエバポレートし、粗製化合物を得た。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の化合物(950 mg, 68%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δppm 8.0-7.98(m, 1H), 7.77-7.74(d, J = 12 Hz, 1H), 7.42-7.40(m, 1H), 7.21-7.19(m, 1H), 4.04(s, 3H); 19F NMR:δppm -129.05(1 F), -71.98(1F); MS:MS m/z 196.1(M++1).
工程1:6-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2(1H)-オンおよび7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2(1H)-オンの製造
エタノール(10 ml)中の4-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン(1 g, 7.24 mmol)の溶液に、エチル 3,3,3-トリフルオロ-2-オキソプロパノエート(1.23 g, 7.24 mmol))を加えた。反応混合液を、終夜還流加熱した。溶媒を、減圧下でエバポレートして、残留物を、酢酸エチルで希釈して、次いで蒸発乾固させて、粗製化合物を得た。粗製化合物を、石油エーテルで洗浄して、生成物(1.55 g, 88 %収率)を位置異性体混合物(黒色固体)として得た。この粗製化合物を、アイソマーを分離せずに次の工程に用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 12.92(br, s, 2H), 7.84-7.81(d, J =12 Hz, 1H), 7.44-7.33(m, 4H), 7.82(s, 1H), 3.87(s, 6H), MS:MS m/ z 245.15(M++1).
POCl3(10 ml)中の6-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2(1H)-オンおよび7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2(1H)-オン(0.90 g, 3.69 mmol)の溶液を、3時間還流した。溶媒を、減圧下でエバポレートして、残留物を冷水で希釈した。水溶液を、固体炭酸ナトリウムにより塩基性として、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下でエバポレートし、粗製化合物を得た。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、位置異性体の混合物を得た。位置異性体の混合物を、SFC精製により分離して、2-クロロ-6-メトキシ-3-メチルキノキサリン(所要アイソマー)(0.31 g, 32%)および3-クロロ-6-メトキシ-2-メチルキノキサリン(0.15 g, 15.5%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 8.10-8.07(d, J = 12 Hz, 1H), 7.75-7.44(m, 2H), 3.95(s, 3H); 19F NMR:δppm -65.36(1F) MS:MS m/ z 263.10(M++1).
3-クロロ-6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)キノキサリン:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 8.11-8.08(d, J = 12 Hz, 1H), 7.78-7.75(d, J = 12 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 4.00(s, 3H); 19F NMR:δppm -65.36(1F) MS:MS m/ z 263.09(M++1).
工程1:3-イソプロピル-6-メトキシキノキサリン-2(1H)-オンおよび3-イソプロピル-7-メトキシキノキサリン-2(1H)-オンの製造
エチル 3-メチル-2-オキソブタノエートを、エチル 3,3,3-トリフルオロ-2-オキソプロパノエートの代わりに出発物質として用いたが、6-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2(1H)-オンについて記述した方法と同じ方法を行なった。MS:MS m/ z 219.1(M++1).
3-イソプロピル-6-メトキシキノキサリン-2(1H)-オンおよび3-イソプロピル-7-メトキシキノキサリン-2(1H)-オンを、6-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2(1H)-オンおよび7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2(1H)-オンの代わりに出発物質として用いたが、2-クロロ-6-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリンについて記述した方法と同じ方法を行なった。
3-クロロ-2-イソプロピル-6-メトキシキノキサリン:1H NMR(400 MHz, CDCl3):δppm 1H NMR(400 MHz, CDCl3):7.94(d, J= 9.2 Hz, 1H) 7.38-7.35(dd, J= 9.2 Hz,2.8Hz, 1H) 7.27-7.26(m, 1H) 3.91(s, 3H) 3.70-3.63(m, 1H) 1.40(d, J= 8 Hz, 6H). MS:MS m/ z 237.05(M++1).
2-クロロ-3-イソプロピル-6-メトキシキノキサリン:MS:MS m/ z 237.06(M++1).
DIPEA(40.9 ml, 234 mmol)中の1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール(10 g, 78 mmol)の溶液に、DMAP(9.54 g, 78 mmol)を加えて、溶液を10分間室温で攪拌した。この溶液に、ジピリジン−2-イルカーボネート(16.8 g, 78 mmol)を加えた。溶液を終夜攪拌した。反応混合溶液を、濾過して、DIPEA(2*10 mL)で洗い、濾液を真空濃縮して、次いでDCM(300 mL)で希釈した。溶液を、1.5N HCl水溶液(2 x 150 mL)、続いてブライン溶液(100 mL)で洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下にて濃縮して、粗製生成物を、赤色液体として得た。粗製化合物を、グラジエントとしてEtOAc/石油エーテル[25分かけて0〜5%]で溶出する、シリカカラム(40 g)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物画分を集めて、濃縮して、ピリジン−2-イル(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2−イル)カーボネート(9.0 g, 36 mmol, 46%収率)を無色液体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.41-8.40(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.84-7.79(m, 1H), 7.28-7.24(m, 1 H), 7.13-7.10(d, J=10 Hz, 1 H), 1.78(s, 6 H). MS:MS m/z 250.54(M++1).
DMSO(5 mL)中のtert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-ヒドロキシ-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート(50 mg, 0.078 mmole)および1-フルオロ-4-メトキシイソキノリン(13.8 mg, 0.078 mmole)の溶液に、t-BuOK(0.234 mL, 0.234 mmol, THF中で1M溶液)を、室温で、窒素雰囲気下において加えた。反応混合液を、室温で2時間攪拌した。反応混合液を、クエン酸水溶液でクエンチして、酢酸エチル(50 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄して、ブライン溶液、無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下でエバポレートして、粗製化合物tert−ブチル((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメートをジアステレオマー混合物として得た。粗製化合物を、化合物1010[25 mg(40%)]および化合物1011[12 mg(19%)]を白色固体として分取HPLCにより精製した。
ジオキサン.HCl(10 mL)中のtert−ブチル((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート(95 mg, 0.119 mmol)の溶液を、室温にて30分間攪拌した。溶媒を、減圧下でエバポレートして、粗製化合物(90 mg, 93%)を得た。粗製化合物を、ジエチルエーテルで洗浄して、更なる精製せずに次工程に用いた。MS:MS m/z 698.5(M++1).
DCM(4 mL)中の(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-アミノ-2-((4-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-N-((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド塩酸塩 (90 mg, 0.110 mmol)の溶液に、DIPEA(0.068 mL, 0.387 mmole)に続いてピリジン−2-イル(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2−イル)カーボネート(38 mg, 0.155 mmole)を加えた。反応混合液を、室温で30分間攪拌した。反応混合液を、DCMで希釈して、水で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下でエバポレートして、粗製化合物をジアステレオマー混合物として得た。粗製化合物を、分取HPLCにより精製して、化合物1008(14 mg, 12%)および化合物1009(19 mg, 17%)を白色固体として得た。
化合物1001を、本明細書に記載した中間体を用いて、化合物1016の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1001:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 8.11(d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.93(d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.27(s, 1 H) 7.21(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.11(dd, J=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.87(br. s., 1 H) 5.66(d, J=8.78 Hz, 1 H) 4.71(m, 2 H) 4.26(d, J=10.79 Hz, 1 H) 4.02(dd, J=11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.94(s, 3 H) 3.44(d, J=2.76 Hz, 2 H) 2.73(m, 1 H) 2.50(m, 3 H) 1.95(m, 3 H) 1.75(dd, J=8.16, 5.40 Hz, 1 H) 1.58(m, 7 H) 1.37(m, 10 H) 1.02(s, 3 H) 0.88(m, 3 H). 19F NMR(400 MHz, CD3OD):δppm -85.10(s, 3 F). MS:MS m/z 838.2(M++1).
化合物1002を、本明細書に記載した中間体を用いて、化合物1016の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1002:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 8.15(m, 2 H) 7.73(m, 1 H) 7.57(m, 2 H) 5.84(br. s., 1 H) 5.69(m, 1 H) 5.06(t, J=9.54 Hz, 1 H) 4.80(d, J=11.54 Hz, 1 H) 4.70(dd, J=9.91, 7.15 Hz, 1 H) 4.24(d, J=10.79 Hz, 1 H) 4.01(m, 4 H) 3.44(d, J=2.76 Hz, 2 H) 3.29(s, 3 H) 2.75(dd, J=13.80, 7.03 Hz, 1 H) 2.52(m, 3 H) 1.94(m, 2 H) 1.75(dd, J=8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.63(m, 2 H) 1.52(s, 4 H) 1.43(m, 5 H) 1.32(s, 4 H) 0.88(m, 5 H). 19F NMR(400 MHz, CD3OD):δppm -85.21(s, 3 F) MS:MS m/z 838.2(M++1).
化合物1003および化合物1004を、本明細書に記載した中間体を用いて、化合物1010の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1003:tert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((4-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 8.15(m, 2 H) 7.72(t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.55(m, 2 H) 5.83(br. s., 1 H) 5.62(td, J=10.16, 5.52 Hz, 1 H) 4.78(d, J=11.54 Hz, 1 H) 4.61(m, 1 H) 4.25(d, J=10.79 Hz, 1 H) 4.00(m, 4 H) 3.45(m, 2 H) 3.30(s, 3 H) 2.92(m, 1 H) 2.73(m, 2 H) 2.42(m, 2 H) 1.94(m, 2 H) 1.78(m, 3 H) 1.53(m, 6 H) 1.28(m, 11 H) 1.07(m, 4 H). MS:MS m/z 784.2(M++1).
化合物1005:tert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 8.13(d, J=9.03 Hz, 2 H) 7.92(d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.25(d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.19(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.09(dd, J=9.16, 2.13 Hz, 1 H) 5.88(br. s., 1 H) 5.61(td, J=10.16, 5.77 Hz, 1 H) 4.77(d, J=11.80 Hz, 1 H) 4.61(m, 1 H) 4.26(m, 1 H) 4.03(dd, J=11.42, 3.14 Hz, 1 H) 3.94(s, 3 H) 3.48(m, 2 H) 3.30(s, 3 H) 2.74(m, 2 H) 2.43(m, 2 H) 1.93(m, 2 H) 1.76(dd, J=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.57(m, 7 H) 1.42(m, 1 H) 1.28(m, 2 H) 1.17(s, 8 H) 1.03(m, 4 H) 0.88(br. s., 2 H). MS:MS m/z 798.2(M++1).
化合物1007を、本明細書に記載した中間体を用いて、化合物1010の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1007:tert−ブチル((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 8.15(m, 2 H) 7.73(t, J=7.15 Hz, 1 H) 7.56(m, 2 H) 5.85(br. s., 1 H) 5.71(m, 1 H) 5.06(m, 1 H) 4.79(m, 2 H) 4.67(dd, J=9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.29(d, J=10.79 Hz, 1 H) 4.05(m, 4 H) 3.44(m, 2 H) 3.29(m, 3 H) 2.74(dd, J=13.43, 7.15 Hz, 1 H) 2.54(m, 3 H) 1.75(dd, J=8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.62(m, 2 H) 1.52(s, 4 H) 1.40(m, 9 H) 1.12(s, 8 H) 0.91(m, 3 H). MS:MS m/z 784.2(M++1).
化合物1008および化合物1009を、本明細書に記載した中間体を用いて、化合物1010の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1008:tert−ブチル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 8.14(d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.91(d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.26(d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.20(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.11(d, J=8.78 Hz, 1 H) 5.88(br. s., 1 H) 5.68(d, J=7.78 Hz, 1 H) 4.66(d, J=4.77 Hz, 2 H) 4.43(d, J=11.04 Hz, 1 H) 4.11(m, 1 H) 3.94(s, 3 H) 3.51(m, 2 H) 3.43(s, 3 H) 2.83(br. s., 1 H) 2.70(dd, J=13.18, 7.40 Hz, 1 H) 2.49(d, J=13.55 Hz, 2 H) 2.30(br. s., 1 H) 2.02(m, 4 H) 1.76(dd, J=8.03, 5.27 Hz, 1 H) 1.63(dd, J=9.54、5.02 Hz, 1 H) 1.50(m, 3 H) 1.28(m, 9 H) 1.06(m, 10 H). MS:MS m/z 784.2(M++1).
化合物1009:tert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 8.13(d, J=9.29 Hz, 2 H) 7.91(d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.25(d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.19(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.09(dd, J=9.16, 2.13 Hz, 1 H) 5.87(br. s., 1 H) 5.59(m, 1 H) 4.75(m, 1 H) 4.60(m, 1 H) 4.26(d, J=10.79 Hz, 1 H) 4.02(dd, J=11.42, 3.14 Hz, 1 H) 3.94(s, 3 H) 3.47(m, 2 H) 3.30(s, 3 H) 2.89(br. s., 1 H) 2.71(m, 2 H) 2.44(m, 2 H) 1.93(m, 4 H) 1.77(m, 1 H) 1.57(m, 2 H) 1.46(m, 2 H) 1.28(m, 3 H) 1.18(s, 8 H) 1.08(m, 3 H) 1.01(d, J=6.78 Hz, 4 H). MS:MS m/z 784.2(M++1).
化合物1012および化合物1013を、本明細書に記載した中間体を用いて、化合物1016の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1012:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((4-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 8.15(m, 2 H) 7.73(ddd, J=8.28, 7.03, 1.25 Hz, 1 H) 7.56(m, 2 H) 5.83(m, 1 H) 5.62(td, J=10.23, 5.90 Hz, 1 H) 5.07(br. s., 1 H) 4.78(s, 1 H) 4.66(dd, J=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.22(m, 1 H) 4.03(s, 3 H) 3.97(d, J=3.26 Hz, 1 H) 3.44(m, 2 H) 2.93(d, J=4.52 Hz, 1 H) 2.72(m, 2 H) 2.43(m, 2 H) 1.94(m, 2 H) 1.78(dd, J=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.54(m, 4 H) 1.31(m, 6 H) 1.13(m, 5 H) 1.00(m, 7 H). 19F NMR(400 MHz, CD3OD):δppm -85.2(s, 3 F) MS:MS m/z 836.2(M+-1).
化合物1014および化合物1015を、本明細書に記載した中間体を用いて、化合物1016の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1014:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 8.11(d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.93(d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.27(d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.21(d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.11(dd, J=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.88(br. s., 1 H) 5.62(m, 1 H) 5.02(br. s., 1 H) 4.77(d, J=11.54 Hz, 1 H) 4.66(dd, J=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.23(m, 1 H) 4.01(m, 1 H) 3.93(m, 3 H) 3.45(m, 2 H) 3.30(s, 4 H) 2.74(dt, J=13.30, 6.90 Hz, 2 H) 2.44(ddd, J=13.87, 9.98, 4.27 Hz, 2 H) 1.94(m, 2 H) 1.77(dd, J=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.56(m, 6 H) 1.44(m, 2 H) 1.36(s, 3 H) 1.27(m, 4 H) 1.04(m, 3 H) 1.00(d, J=6.78 Hz, 3 H) 0.90(m, 2 H). 19F NMR(400 MHz, CD3OD):δppm -85.13(s, 3 F). MS:MS m/z 850.2(M+-1).
化合物1018および化合物1019を、本明細書に記載した中間体を用いて、化合物1016の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1018:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 8.14(d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.93(m, 1 H) 7.28(d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.22(d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.12(dd, J=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.89(br. s., 1 H) 5.74(m, 1 H) 5.08(t, J=9.54 Hz, 1 H) 4.81(s, 1 H) 4.71(dd, J=9.54, 7.53 Hz, 1 H) 4.55(m, 1 H) 4.04(dd, J=11.54, 3.51 Hz, 1 H) 3.95(s, 3 H) 3.48(d, J=5.52 Hz, 2 H) 3.38(m, 8 H) 3.28(dt, J=3.33, 1.73 Hz, 2 H) 2.93(m, 1 H) 2.72(m, 2 H) 2.45(m, 2 H) 1.72(dd, J=8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.55(m, 5 H) 1.32(m, 3 H) 1.06(m, 5 H). 19F NMR(400 MHz, CD3OD):δppm -85.01(s, 3 F). MS:MS m/z 838.2(M++1).
化合物1020を、本明細書に記載した中間体を用いて、化合物1010の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1020:tert−ブチル((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 7.97(d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.38(m, 2 H) 5.97(br. s., 1 H) 5.66(d, J=8.78 Hz, 1 H) 4.66(dd, J=9.54, 7.28 Hz, 1 H) 4.19(m, 1 H) 4.04(m, 4 H) 3.40(m, 3 H) 3.28(m, 4 H) 2.89(br. s., 1 H) 2.70(dd, J=13.68, 6.90 Hz, 1 H) 2.55(m, 3 H) 1.99(s, 2 H) 1.85(m, 1 H) 1.76(m, 1 H) 1.63(dd, J=9.41, 5.14 Hz, 2 H) 1.45(m, 7 H) 1.08(m, 10 H). 19F NMR(400 MHz, CD3OD):δppm -68.70(s, 3 F). MS:MS m/z 837.2(M+-1).
化合物1021を、本明細書に記載した中間体を用いて、化合物1016の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1021:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 7.99(d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.40(m, 1 H) 7.24(d, J=7.53 Hz, 1 H) 5.97(br. s., 1 H) 5.69(d, J=9.79 Hz, 1 H) 5.10(t, J=9.66 Hz, 1 H) 4.91(br. s., 2 H) 4.81(s, 1 H) 4.68(dd, J=9.79, 7.03 Hz, 2 H) 4.15(dd, J=10.92, 7.65 Hz, 2 H) 4.01(m, 3 H) 3.39(m, 3 H) 3.28(m, 2 H) 2.55(m, 4 H) 1.90(t, J=10.04 Hz, 2 H) 1.75(dd, J=8.28, 5.52 Hz, 2 H) 1.64(dd, J=9.54、5.52 Hz, 2 H) 1.46(m, 3 H) 1.32(m, 6 H) 1.07(m, 4 H). 19F NMR(400 MHz, CD3OD):δppm -68.72(s, 3 F) -85.26(s, 3 F). MS:MS m/z 891.0(M+-1).
化合物1022を、本明細書に記載した中間体を用いて、化合物1010の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1022:tert−ブチル((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((7-フルオロ-6-メトキシナフタレン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 7.93(m, 1 H) 7.79(d, J=11.54 Hz, 1 H) 7.38(d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.29(d, J=6.02 Hz, 1 H) 5.89(br. s., 1 H) 5.68(m, 1 H) 5.09(m, 1 H) 4.76(m, 1 H) 4.65(dd, J=9.66, 7.15 Hz, 1 H) 4.24(d, J=10.79 Hz, 1 H) 4.00(m, 3 H) 3.45(br. s., 2 H) 3.29(s, 3 H) 2.93(tt, J=7.87, 4.93 Hz, 1 H) 2.73(m, 1 H) 2.52(m, 3 H) 1.93(m, 5 H) 1.75(m, 3 H) 1.44(m, 8 H) 1.07(m, 10 H). MS:MS m/z 786.2(M+-1).
化合物1023を、本明細書に記載した中間体を用いて、化合物1016の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1023:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((7-フルオロ-6-メトキシナフタレン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 7.95(d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.80(d, J=11.80 Hz, 1 H) 7.40(d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.30(d, J=5.77 Hz, 1 H) 5.89(br. s., 1 H) 5.69(m, 1 H) 5.10(m, 1 H) 4.70(m, 2 H) 4.23(d, J=10.79 Hz, 1 H) 4.00(m, 4 H) 3.45(m, 2 H) 3.38(m, 3 H) 3.29(m, 4 H) 2.94(tt, J=7.91, 4.89 Hz, 1 H) 2.74(dd, J=13.80, 6.78 Hz, 1 H) 2.52(m, 3 H) 1.95(m, 2 H) 1.76(dd, J=8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.62(dd, J=9.41, 5.40 Hz, 1 H) 1.45(m, 7 H) 1.31(m, 1 H) 1.08(m, 6 H). 19F NMR(400 MHz, CD3OD):δppm -85.23(s, 3 F) -133.68(s, 1 F). MS:MS m/z 840.2(M+-1).
化合物1024および化合物1025を、本明細書に記載した中間体を用いて、化合物1010の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1024:tert−ブチル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-2-((3-イソプロピル-7-メトキシキノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 7.84(d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.27(d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.24(s, 1 H) 5.98(br. s., 1 H) 5.69(br. s., 1 H) 4.67(m, 3 H) 4.40(d, J=11.55 Hz, 1 H) 4.13(d, J=8.53 Hz, 1 H) 3.96(s, 3 H) 3.48(m, 5 H) 2.68(m, 2 H) 2.53(m, 2 H) 1.98(m, 5 H) 1.62(m, 12 H) 1.32(m, 14 H) 0.94(m, 5 H). MS:MS m/z 859.4(M++1).
化合物1026を、本明細書に記載した中間体を用いて、化合物1010の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1026:tert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((7-フルオロ-6-メトキシナフタレン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. MS:MS m/z 802(M++1).
化合物1027および化合物1028を、本明細書に記載した中間体を用いて、化合物1010の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1027:tert−ブチル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 7.98(d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.38(m, 2 H) 6.02(br. s., 1 H) 5.69(br. s., 1 H) 4.69(m, 1 H) 4.55(m, 2 H) 4.13(d, J=8.53 Hz, 1 H) 4.01(m, 3 H) 3.48(m, 5 H) 2.68(m, 1 H) 2.55(m, 2 H) 2.00(m, 3 H) 1.74(m, 5 H) 1.57(m, 8 H) 1.31(m, 14 H) 0.95(m, 4 H). MS:MS m/z 865.2(M+-1).
化合物1029:tert−ブチル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-イソプロピル-7-メトキシキノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 7.83(d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.23(m, 2 H) 5.96(br. s., 1 H) 5.64(br. s., 1 H) 4.66(m, 2 H) 4.26(d, J=10.54 Hz, 1 H) 4.08(d, J=9.54 Hz, 1 H) 3.96(s, 3 H) 3.48(m, 4 H) 3.29(s, 3 H) 2.71(br. s., 1 H) 2.48(m, 2 H) 1.94(d, J=17.07 Hz, 1 H) 1.78(m, 2 H) 1.50(m, 7 H) 1.32(m, 9 H) 1.17(m, 11 H) 0.92(m, 5 H). MS:MS m/z 839.2(M+-1).
化合物1031および化合物1032を、本明細書に記載した中間体を用いて、化合物1016の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1031:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2-イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. MS:MS m/z 921.2(M++1).
化合物1033および化合物1034を、本明細書に記載した中間体を用いて、化合物1016の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1033:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-イソプロピル-7-メトキシキノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 7.84(d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.29(d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.23(m, 1 H) 5.98(br. s., 1 H) 5.75(d, J=10.54 Hz, 1 H) 5.02(m, 1 H) 4.72(t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.57(m, 1 H) 4.45(d, J=12.55 Hz, 1 H) 4.09(m, 1 H) 3.97(s, 3 H) 3.47(m, 7 H) 2.70(m, 1 H) 2.48(m, 1 H) 1.99(m, 1 H) 1.72(m, 1 H) 1.63(m, 2 H) 1.52(m, 5 H) 1.45(m, 7 H) 1.34(m, 12 H) 0.93(m, 4 H). 19F NMR(400 MHz, CD3OD):δppm -85.1(s, 3 F) MS:MS m/z 893.2(M+-1).
化合物1035および化合物1036を、本明細書に記載した中間体を用いて、化合物1010の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1035:tert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-2-((7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. MS:MS m/z 884.2(M+-1).
化合物1039および化合物1040を、本明細書に記載した中間体を用いて、化合物1016の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1039:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-2-((3-イソプロピル-7-メトキシキノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 7.83(d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.28(d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.22(dd, J=9.29, 2.76 Hz, 1 H) 5.92(br. s., 1 H) 5.59(d, J=5.52 Hz, 1 H) 4.65(m, 3 H) 4.24(d, J=11.04 Hz, 1 H) 4.07(dd, J=11.80, 3.26 Hz, 1 H) 3.95(m, 3 H) 3.46(m, 3 H) 3.26(m, 3 H) 2.56(m, 3 H) 1.94(m, 2 H) 1.61(m, 6 H) 1.33(m, 11 H) 1.21(m, 9 H) 1.01(d, J=6.53 Hz, 3 H). 19F NMR(400 MHz, CD3OD):δppm -85.1(s, 3 F). MS:MS m/z 913.4(M++1).
化合物1041および化合物1042を、本明細書に記載した中間体を用いて、化合物1016の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1041:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 8.00(m, 1 H) 7.39(m, 2 H) 5.97(br. s., 1 H) 5.62(td, J=9.91, 5.77 Hz, 1 H) 5.07(br. s., 1 H) 4.64(m, 1 H) 4.12(d, J=11.04 Hz, 1 H) 4.01(m, 4 H) 3.43(m, 2 H) 3.28(m, 3 H) 2.94(br. s., 1 H) 2.71(m, 2 H) 2.47(m, 2 H) 1.93(m, 2 H) 1.78(dd, J=8.53, 5.52 Hz, 1 H) 1.56(m, 5 H) 1.25(m, 11 H) 1.07(m, 6 H). 19F NMR(400 MHz, CD3OD):δppm -68.72(s, 3 F) -85.26(s, 3 F). MS:MS m/z 907.2(M++1).
化合物1043を、本明細書に記載した中間体を用いて、化合物1016の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1043:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-フルオロ-4-メトキシナフタレン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, CD3OD):δppm 8.19(dd, J=9.29, 5.27 Hz, 1 H) 7.76(m, 1 H) 7.55(m, 2 H) 5.84(br. s., 1 H) 5.61(br. s., 1 H) 4.78(m, 1 H) 4.64(m, 1 H) 4.22(m, 1 H) 4.00(m, 4 H) 3.47(m, 2 H) 2.75(m, 2 H) 2.44(m, 2 H) 1.94(d, J=8.03 Hz, 2 H) 1.77(m, 1 H) 1.52(m, 9 H) 1.29(m, 7 H) 1.06(s, 3 H) 0.96(m, 5 H). MS:MS m/z 867.2(M+-1).
工程1:(E)-3-(3-メトキシフェニル)アクリロイルアジドの製造
ベンゼン(100 ml)中の(E)-3-(3-メトキシフェニル)アクリル酸(15 g, 84 mmol)の溶液に、室温でトリエチルアミン(11.73 ml, 84 mmol)に続いてDPPA(23.17 g, 84 mmol)を加えた。反応混合液を、同じ温度で18時間攪拌した。溶媒を、減圧下でエバポレートして、残留物を、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発させて、粗製化合物を得た。粗製化合物を、移動相として10% 酢酸エチル/石油エーテルを用いて従来型カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 60〜120メッシュ)により精製して、目的の化合物(15 g, 88%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δppm 7.75-7.70(d, J = 20 Hz, 1H), 7.36-6.97(m, 4H), 6.45-6.40(d, J = 20 Hz, 1H), 3.85(s, 3H).
1,2-ジクロロベンゼン(10 ml)中の(E)-3-(3-メトキシフェニル)アクリロイルアジド(2.0 g, 9.84 mmol)の溶液に、酢酸水銀(0.031 g, 0.098 mmol)を加えた。反応混合液を、120℃で加熱して、この温度で5分間攪拌して、次いで180℃に1時間加熱した。反応混合液を、室温に冷却して、石油エーテルを用いて希釈した。沈殿固体を、濾過して、石油エーテルで洗い、粗製化合物(1.2 g, 69.6%)を得た。粗製化合物を、更なる精製をせずに次工程に用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 11.03(s, 1H), 8.08-8.06(d, J =8 Hz, 1H), 7.14-7.03(m, 3H), 6.48-6.46(d, J =8 Hz, 1H), 3.87(s, 3H); MS:MS m/z 176.1(M++1).
アセトニトリル(10 ml)中の6-メトキシイソキノリン-1(2H)-オン(2.5 g, 14.27 mmol)の溶液に、NBS(2.54 g, 14.27 mmol)を室温にて、アルゴン雰囲気下にて加えた。反応混合液を、同じ温度で2時間攪拌した。沈殿した固体を、濾過して、粗製化合物(2 g, 55.2%)を得た。粗製化合物を、更なる精製をせずに次工程に用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 11.41(s, 1H), 8.17-8.15(d, J =8 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.19-7.11(m, 2H), 3.93(s, 3H); MS:MS m/z 256.06(M++2).
POCl3(15 ml)中の4-ブロモ-6-メトキシイソキノリン-1(2H)-オン(1.5 g, 5.90 mmol)の溶液を、終夜還流した。溶媒を、減圧下でエバポレートして、残留物を、冷水で希釈した。水溶液を、固体炭酸ナトリウムにより塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下でエバポレートし、粗製化合物を得た。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(10% 酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、目的の化合物(1.1 g, 65%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 8.53(s, 1H), 8.27-8.24(d, J =12 Hz, 1H), 7.56-7.53(d, J =12 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 4.02(s, 3H); MS:MS m/z 273.99(M++1).
THF(30 ml)中の4-ブロモ-1-クロロ-6-メトキシイソキノリン(0.25 g, 0.917 mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(1.147 ml, 1.835 mmol)を−78℃で窒素下にて加えた。反応混合液を、30分間攪拌して、トリイソプロピルボーレート(0.426 ml, 1.835 mmol)を加えて、更に30分間攪拌した。この溶液に過酸化水素(0.273 ml, 8.90 mmol)(30%溶液 1.5M)を加えた後、水酸化ナトリウム(0.917 ml, 0.917 mmol)を加えた。得られる混合液を、更に室温にて1時間攪拌した。反応混合液を、−40℃に冷却して、水(1.156 g, 9.17 mmol)中で亜硫酸塩ナトリウム溶液を加えた。得られるスラリーを、6N HCl水溶液で中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下でエバポレートし、粗製化合物を得た。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、目的の化合物(0.13 g, 67.6%)を固体として得た。MS:MS m/z 210.06(M++1).
アセトニトリル(5 ml)中の1-クロロ-6-メトキシイソキノリン-4-オール(0.05 g, 0.239 mmol)の溶液に、室温で、炭酸カリウム(0.099 g, 0.716 mmol)、その後ヨードエタン(0.039 ml, 0.477 mmol)を加えた。反応混合液を、同じ温度で18時間攪拌した。溶媒を、減圧下でエバポレートして、残渣を水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発させて、粗製化合物を得た。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、目的の化合物(0.015 g, 25.1%)を固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 8.14-8.12(d, J = 8 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.46-7.42(m, 2H), 4.34-4.27(q, J = 8 Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 1.48(t, J = 10 Hz, 3H).
工程1:4-エトキシ-2-ニトロアニリンの製造
アセトニトリル(100 mL)中の4-アミノ-3-ニトロフェノール(5.0 g, 32.4 mmol)の溶液に、室温で、K2CO3(13.45 g, 97 mmol)に続いてヨウ化エチル(13.11 mL, 162 mmol)を加えた。反応混合液を、室温で終夜攪拌した。反応混合液を、セライトベッドを通して濾過して、アセトニトリルを用いて洗った。濾液を、減圧下でエバポレートし、粗製化合物を得た。粗製化合物を、移動相として10〜30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるISCOにより精製して、4-エトキシ-2-ニトロアニリン(3.0 g, 16.47 mmol, 50.8 %収率)を赤色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 7.35-7.34(d, J =4 Hz, 1H), 7.23(s, 2H), 7.16-7.13(dd, J = 9.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.97(d, J =9.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.94(q, J =6.8 Hz, 6H), 1.31 - 1.28(t, J =6.8 Hz , 3H). MS:MS m/ z 181.2(M+-1).
4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロアニリンの代わりに、出発物質として4-エトキシ-2-ニトロアニリンを用いた以外、4-フルオロ-5-メトキシベンゼン-1,2-ジアミンについて記載した方法と同じ方法に従った。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 6.40-6.38(d, J =8 Hz, 1H), 6.15-6.14(d, J =3.6 Hz, 1H), 5.97-5.93(dd, J =11.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.45(bs, 2H), 3.975-3.970(bs,, 2H), 3.84-3.77(q, J =9.2 Hz, 2H), 1.29-1.21(t, J =16.4 Hz , 3H).
4-エトキシベンゼン-1,2-ジアミンを、出発物質として4-フルオロ-5-メトキシベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに使用したが、7-フルオロ-6-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2(1H)-オンについて記述した方法と同じ方法に従った。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 12.92(br, s, 2H), 7.84-7.81(d, J =12 Hz, 1H), 7.44-7.33(m, 4H), 7.82(s, 1H), 3.87(s, 6H), MS:MS m/ z 245.15(M++1).
6-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2(1H)-オンおよび7-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2(1H)-オンを、出発物質として、2-クロロ-7-フルオロ-6-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリンおよび2-クロロ-6-フルオロ-7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリンの代わりに使用したが、2-クロロ-7-フルオロ-6-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリンについて記述した方法と同じ方法に従った。
2-クロロ-6-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 8.10-8.07(d, J = 12 Hz, 1H), 7.75-7.44(m, 2H), 3.95(s, 3H); 19F NMR:δppm -65.36(1F) MS:MS m/ z 263.10(M++1).
3-クロロ-6-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)キノキサリン:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 8.11-8.08(d, J = 12 Hz, 1H), 7.78-7.75(d, J = 12 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 4.00(s, 3H). 19F NMR:δppm -65.36(1F) MS:MS m/ z 263.09(M++1).
DMF(30 mL)中の4-アミノ-3-ニトロフェノール(5 g, 32.4 mmol)の溶液に、炭酸セシウム(21.14 g, 64.9 mmol)および2-ブロモプロパン(3.05 mL, 32.4 mmol)を室温にて加えた。反応混合液を、80℃で3時間加熱した。溶媒を、減圧下にて除去して、残留物を、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を、水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、粗製化合物を得た。粗製化合物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物を、30%酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、4-イソプロポキシ-2-ニトロアニリン(6 g, 26.9 mmol, 83 %収率)を、褐色結晶性組成物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 7.37(d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.21(s, 2 H ) 7.14(dd, J=9.29, 2.76 Hz, 1 H) 6.99(d, J=9.04 Hz, 1 H) 4.38 - 4.52(m, 1 H) 1.13 - 1.31(m, 6 H) MS:MS m/ z 197.15(M++1).
4-イソプロポキシ-2-ニトロアニリンを、出発物質として、4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロアニリンの代わりに使用したが、4-フルオロ-5-メトキシベンゼン-1,2-ジアミンについて記述した方法と同じ方法に従った。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 6.39(d, J=8.31 Hz, 1 H) 6.15(d, J=3.02 Hz, 1 H) 5.96(dd, J=8.31, 2.64 Hz, 1 H) 4.36 (bs, 2 H) 4.19 - 4.32(m, 1 H) 3.9(bs, 2H) 1.17(d, J=6.04 Hz, 6 H) MS:MS m/ z 167.1(M++1).
4-イソプロポキシベンゼン-1,2-ジアミンを、出発物質として、4-フルオロ-5-メトキシベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに使用したが、7-フルオロ-6-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2(1H)-オンについて記述した方法と同じ方法に従った。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 12.98(s, 1 H) 7.40-7.31(m, 3 H) 4.73 (m, 1 H) 4.19 - 4.32(m, 1 H) 1.28(m, 6 H) 19F NMR:δppm -67.86(3F) MS:MS m/ z 273.1(M++1).
6-イソプロポキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2(1H)-オンおよび7-イソプロポキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2(1H)-オンを、出発物質として、2-クロロ-7-フルオロ-6-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリンおよび2-クロロ-6-フルオロ-7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリンの代わりに使用したが、2-クロロ-7-フルオロ-6-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリンについて記述した方法と同じ方法に従った。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 8.04 - 8.20(m, 1 H) 7.55 - 7.75(m, 2 H) 4.92 - 5.05(m, 1 H) 1.33 - 1.43(m, 6 H) 19F NMR:δppm -66.10(3F) MS:MS m/ z 291.5(M++1). 構造を単結晶X線試験により確認した。
工程1:2,4-ジクロロ-5-メトキシキナゾリン
5-メトキシキナゾリン-2,4-ジオール(1.1 g, 5.72 mmol)の攪拌溶液に、室温でPOCl3(5.34 ml, 57.2 mmol)を加えて、次いで反応混合液を110℃で終夜攪拌した。反応完了の後に、反応混合液を、氷水(100 mL)で洗浄して、DCM(2 X150 mL)で抽出して、次いで有機層を合わせて、10%炭酸水素ナトリウム溶液(100 mL)、ブライン溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、残留物を得た。粗製化合物を、7%酢酸エチル/ヘキサンを移動相として用いるISCO(シリカゲル)により精製して、2,4-ジクロロ-5-メトキシキナゾリン(0.8 g, 3.49 mmol, 61.0 %収率)を得た。MS:MS m/ z 229.0(M++1), 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.86(t, J=8.28 Hz, 1 H) 7.44 - 7.64(m, 1 H) 7.02(dd, J=8.13, 0.53 Hz, 1 H) 3.84 - 4.28(m, 3 H).
MeOH(5 mL)中の2,4-ジクロロ-5-メトキシキナゾリン(250 mg, 1.091 mmol)の攪拌溶液に、室温で、ナトリウムメトキシド(64.9 mg, 1.201 mmol)を加えて、反応混合液を室温で24時間攪拌した。反応完了後に、この混合液を、真空下て濃縮して、粗製残留物を得て、次いで該残留物を、1.5N HCl(pH=6〜7)でクエンチして、酢酸エチル(2x25 mL)で抽出し、次いで有機層を合わせて、ブライン溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空下にて濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製化合物を、5%酢酸エチル/ヘキサンを移動相として用いるISCO(シリカゲル)により精製して、2-クロロ-4,5-ジメトキシキナゾリン(150 mg, 0.668 mmol, 61.2 %収率)を得た。MS:MS m/ z 225.0(M++1), 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.74(t, J=8.26 Hz, 1 H) 7.46(dd, J=8.36, 0.94 Hz, 1 H) 6.94(dd, J=8.10, 0.59 Hz, 1 H) 4.21(s, 3 H) 4.01(s, 3 H).
工程1:4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロアニリンの製造
メタノール(30 mL)を入れた氷冷した丸底フラスコ(100 ml)に、ナトリウムメトキシド(1.551 g, 28.7 mmol)を加えた。溶液が均一となった後に、4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン(2 g, 11.49 mmol)を少量ずつ加えた。溶液は明るい黄色に変色し、黄色の沈殿物が徐々に観察された。溶媒を、減圧下にて除去して、残留物を、水で希釈して、1.5N HCl溶液を用いて酸性化した。水層を、酢酸エチルで2回抽出して、有機層を合わせて、水、ブライン溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮乾固させて、4-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロアニリン(1.8 g, 9.48 mmol, 82 %収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δppm 7.76(d, J=12.55 Hz, 1 H) 7.54(br. s., 2 H) 6.65(s, 1 H) 3.86(s, 3H). 19F NMR:δppm -147.64(1F); MS:MS m/ z 185.2(M+-1)
水(40 mL)中の塩化錫(II)二水和物(6.55 g, 29.0 mmol)の懸濁液に、濃HCl(8 mL)をゆっくりと加えて、得られる溶液を10分間攪拌した。5-フルオロ-4-メトキシ-2-ニトロアニリン(1.8 g, 9.67 mmol)を、少量ずつ加えて、反応混合液を、70℃に終夜加熱した。反応混合液を、室温まで冷却して、10%NaOH溶液(pH=10〜11)を少量ずつ滴下してアルカリ性とした。この水性反応混合液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、水、ブライン溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗製4-フルオロ-5-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン(1.2 g, 7.68 mmol, 79 %収率)を褐色固体として得た。粗製化合物を、更なる精製をせずに次工程に用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δppm 6.32 - 6.43(m, 2 H) 4.32(br. s., 4 H) 3.65(s, 3H); 19F NMR:δppm -149.03(1F); MS:MS m/ z 157.3(M++1).
エタノール(100 mL)中の4-フルオロ-5-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン(13 g, 83 mmol)溶液に、室温でエチル 3,3,3-トリフルオロ-2-オキソプロパノエート(13.15 mL, 108 mmol)を加えた。反応混合液を、18時間加熱還流した。溶媒を、減圧下でエバポレートして、残留物をジエチルエーテルで洗浄して、粗製化合物を、7-フルオロ-6-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2-オール(15 g, 49.2 mmol, 59.1 %収率)を位置異性体混合物として得た。粗製化合物を、異性体を分離せずに次工程に直接用いた。MS:MS m/z 263.1(M++1).
POCl3(100 mL)中の7-フルオロ-6-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2-オール(12 g, 45.8 mmol)の溶液を、3時間加熱還流した。過剰POCl3を、減圧下にて除去して、残留物を冷水で希釈して、10%NaOH 溶液(pH=〜10)を用いて塩基性とした。この水性反応混合液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、水、ブライン溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を位置異性体混合物として得た。位置異性体混合液を、SFCにより分離して、2-クロロ-7-フルオロ-6-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン(3.5 g, 12.22 mmol, 26.7 %収率)および2-クロロ-6-フルオロ-7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン(5 g, 17.46 mmol, 38.1 %収率)を得た。
2-クロロ-7-フルオロ-6-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン:1H NMR(400 MHz, CDCl3):δppm 7.73-7.71(d, J=10.8 Hz, 1 H) 7.58-7.56(d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.08(s, 3 H). 19F NMR:δppm -66.58(3F), -119.04(1F).
化合物1045および化合物1047を、本明細書に記述した中間体を用いて、化合物1010の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1045:tert−ブチル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-フルオロ-7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δppm 7.77(d, J=11.04 Hz, 1 H) 7.58(d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.01(br. s., 1 H) 5.73(m, J=10.04 Hz, 1 H) 5.06(m, 1 H) 4.71(t, J=8.03 Hz, 1 H) 4.44 - 4.63(m, 3 H) 4.12(s, 4 H) 3.42 - 3.49(m, 2 H) 2.51 - 2.72(m, 3 H) 2.38 - 2.50(m, 1 H) 2.05 - 2.17(m, 1 H) 1.93 - 2.05(m, 1 H) 1.69 - 1.76(m, 1 H) 1.55 - 1.69(m, 3 H) 1.52(s, 3 H) 1.38 - 1.49(m, 3 H) 1.24 - 1.37(m, 3 H) 1.15 - 1.23(m, 8 H) 0.94(d, J=7.03 Hz, 6 H). MS:MS m/z 885.3(M++1).
化合物1046および化合物1048を、本明細書に記述した中間体を用いて、化合物1016の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1046:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-フルオロ-7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δppm 7.80(s, 1 H) 7.59(s, 1 H) 6.00(br. s., 1 H) 5.71(m., 1 H) 5.06(t, 2 H) 4.96(s, 1 H) 4.67 - 4.78(m, 2 H) 4.51 - 4.62(m, 2 H) 4.46(d, J=6.02 Hz, 1 H) 4.04 - 4.16(m, 4 H) 3.41 - 3.49(m, 2 H) 2.68(t, J=7.28 Hz, 2 H) 2.54(m, 1 H) 2.36 - 2.49(m, 1 H) 2.00(m, 2 H) 1.71(d, J=8.03 Hz, 1 H) 1.61(m, 1 H) 1.52(s, 4 H) 1.39 - 1.50(m, 4 H) 1.15 - 1.38(m, 7 H) 0.81 - 0.98(m, 6 H). MS:MS m/z 939.4(M++1).
化合物1048:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-フルオロ-7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δppm 7.81(s, 1 H) 7.58(s, 1 H) 5.97(br. s., 1 H) 5.63(td, J=10.16, 5.77 Hz, 1 H) 5.02(t, J=10.04 Hz, 2 H) 4.56 - 4.71(m, 2 H) 4.12(d, J=10.54 Hz, 5 H) 4.04(dd, J=12.05, 3.51 Hz, 1 H) 3.44(dd, J=7.53, 2.51 Hz, 2 H) 2.63 - 2.79(m, 2 H) 2.33 - 2.58(m, 2 H) 1.86 - 2.02(m, 2 H) 1.77(s, 1 H) 1.64 - 1.71(m, 1 H) 1.36 - 1.62(m, 8 H) 1.14 - 1.34(m, 8 H) 1.00(d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.90(s, 3 H). MS:MS m/z 839.4(M++1).
化合物1049および化合物1050を、本明細書に記述した中間体を用いて、化合物1010の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1049:tert−ブチル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δppm 7.97(d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.29 - 7.43(m, 2 H) 6.03(br. s., 1 H) 5.73(m, J=9.54 Hz, 1 H) 5.07(m, 1 H) 4.71(t, J=8.28 Hz, 2 H) 4.47 - 4.63(m, 3 H) 4.28(qd, J=7.03, 1.51 Hz, 3 H) 4.06 - 4.18(m, 1 H) 3.47(br. s., 3 H) 2.50 - 2.71(m, 4 H) 2.38 - 2.49(m, 1 H) 2.06 - 2.17(m, 1 H) 1.92 - 2.05(m, 1 H) 1.69 - 1.76(m, 1 H) 1.56 - 1.68(m, 1 H) 1.37 - 1.55(m, 9 H) 1.29(s, 3 H) 1.10 - 1.23(m, 9 H) 0.83 - 0.98(m, 5 H). MS:MS m/z 880.4(M++1).
化合物1050:tert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δppm 7.97(d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.29 - 7.43(m, 2 H) 6.03(br. s., 1 H) 5.73(m, J=9.54 Hz, 1 H) 5.07(m, 1 H) 4.71(t, J=8.28 Hz, 2 H) 4.47 - 4.63(m, 3 H) 4.28(qd, J=7.03, 1.51 Hz, 3 H) 4.06 - 4.18(m, 1 H) 3.47(br. s., 3 H) 2.50 - 2.71(m, 4 H) 2.38 - 2.49(m, 1 H) 2.06 - 2.17(m, 1 H) 1.92 - 2.05(m, 1 H) 1.69 - 1.76(m, 1 H) 1.56 - 1.68(m, 1 H) 1.37 - 1.55(m, 9 H) 1.29(s, 3 H) 1.10 - 1.23(m, 9 H) 0.83 - 0.98(m, 5 H). MS:MS m/z 880.5(M++1).
化合物1051および化合物1052を、本明細書に記述した中間体を用いて、3,3-ジフルオロ-2-メチルブタン-2-イル ピリジン−2-イルカーボネートを、ピリジン−2-イル(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2−イル)カーボネートの代わりに用いて化合物1016の合成について記述した一般方法に従って製造した。
化合物1051:3,3-ジフルオロ-2-メチルブタン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δppm 7.92 - 8.04(m, 1 H) 7.38(dq, J=5.02, 2.51 Hz, 2 H) 7.02(d, J=8.03 Hz, 1 H) 5.98(br. s., 1 H) 5.63(td, J=10.29, 5.52 Hz, 1 H) 5.02(t, J=9.79 Hz, 1 H) 4.66(dd, J=10.29, 7.28 Hz, 1 H) 4.29(m, J=10.35, 6.75, 6.75, 3.26 Hz, 2 H) 4.15(d, J=3.01 Hz, 1 H) 4.05(dd, J=11.80, 3.26 Hz, 1 H) 3.39 - 3.48(m, 2 H) 2.71(d, J=8.53 Hz, 2 H) 2.37 - 2.55(m, 2 H) 1.94(d, J=12.55 Hz, 2 H) 1.77(m, J=8.03, 5.52 Hz, 1 H) 1.67(d, J=10.54 Hz, 1 H) 1.37 - 1.62(m, 13 H) 1.19 - 1.35(m, 3 H) 1.10(d, J=9.54 Hz, 5 H) 1.00(d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.84 - 0.94(m, 2 H) MS:MS m/z 931.4(M++1).
化合物1053および化合物1054を、本明細書に記述した中間体を用いて、化合物1016の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1053:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δppm 7.95 - 8.02(m, 1 H) 7.34 - 7.43(m, 2 H) 7.20 - 7.28(m, 1 H) 5.99(d, J=12.55 Hz, 1 H) 5.73(d, J=8.53 Hz, 1 H) 5.63(td, J=10.16, 5.77 Hz, 1 H) 4.98 - 5.09(m, 1 H) 4.70 - 4.77(m, 1 H) 4.66(dd, J=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.58(d, J=12.05 Hz, 1 H) 4.46(d, J=6.53 Hz, 1 H) 4.21 - 4.36(m, 2 H) 4.12(br. s., 2 H) 3.42 - 3.49(m, 2 H) 2.70(d, J=9.54 Hz, 2 H) 2.38 - 2.63(m, 3 H) 2.07 - 2.17(m, 1 H) 1.85 - 2.05(m, 2 H) 1.77(dd, J=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.64 - 1.73(m, 2 H) 1.59(dd, J=9.54、5.52 Hz, 2 H) 1.39 - 1.55(m, 7 H) 1.15 - 1.38(m, 7 H) 0.84 - 1.05(m, 5 H). MS:MS m/z 835.3(M++1).
化合物1055および化合物1056を、本明細書に記述した中間体を用いて、3,3-ジフルオロ-2-メチルブタン-2-イル ピリジン−2-イルカーボネートを、ピリジン−2-イル(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2−イル)カーボネートの代わりに用いて、化合物1016の合成について記述した一般方法に従って製造した。
化合物1055:3,3-ジフルオロ-2-メチルブタン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-イソプロポキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δppm 7.99(s, 1 H) 7.27 - 7.44(m, 2 H) 6.02(br. s., 1 H) 5.64 - 5.79(m, 1 H) 5.06(t, J=9.54 Hz, 1 H) 4.90 - 4.97(m, 1 H) 4.67 - 4.77(m, 1 H) 4.56(d, J=13.55 Hz, 1 H) 4.48(d, J=6.02 Hz, 1 H) 4.06 - 4.16(m, 1 H) 3.47(d, J=6.02 Hz, 2 H) 2.66(d, J=7.03 Hz, 1 H) 2.55(dd, J=9.04, 4.02 Hz, 3 H) 2.07 - 2.19(m, 1 H) 2.01(s, 1 H) 1.72(dd, J=8.03, 5.52 Hz, 1 H) 1.38 - 1.69(m, 15 H) 1.15 - 1.37(m, 9 H) 0.83 - 0.98(m, 6 H). MS:MS m/z 945.4(M++1).
化合物1057および化合物1058を、本明細書に記述した中間体を用いて、化合物1016の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1057:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-イソプロポキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δppm 7.99(s, 1 H) 7.30 - 7.42(m, 2 H) 6.01(br. s., 1 H) 5.66 - 5.81(m, 1 H) 5.00 - 5.11(m, 1 H) 4.90 - 4.98(m, 1 H) 4.66 - 4.78(m, 1 H) 4.57(d, J=11.55 Hz, 1 H) 4.47(d, J=6.53 Hz, 1 H) 4.09(dd, J=11.80, 3.26 Hz, 1 H) 3.40 - 3.49(m, 2 H) 2.69(dd, J=13.55, 7.53 Hz, 3 H) 2.49 - 2.63(m, 3 H) 2.44(d, J=8.03 Hz, 3 H) 2.11(br. s., 1 H) 2.01(br. s., 2 H) 1.69 - 1.76(m, 1 H) 1.55 - 1.68(m, 2 H) 1.39 - 1.54(m, 9 H) 1.13 - 1.38(m, 7H) 0.79 - 1.02(m, 7 H). MS:MS m/z 949.5(M++1).
化合物1059および化合物1060を、本明細書に記述した中間体を用いて、化合物1016の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1059:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4,5-ジメトキシキナゾリン2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δppm 7.68(t, J=8.28 Hz, 1 H) 7.13 - 7.27(m, 1 H) 6.90(d, J=7.78 Hz, 1 H) 5.76(br. s., 1 H) 5.60(td, J=10.35, 5.65 Hz, 1 H) 5.00(t, J=10.16 Hz, 1 H) 4.73 - 4.80(m, 1 H) 4.50 - 4.68(m, 1 H) 4.08 - 4.25(m, 4 H) 3.96 - 4.08(m, 1 H) 3.83(s, 3 H) 3.37 - 3.50(m, 2 H) 3.21 - 3.29(m, 3 H) 2.57 - 2.72(m, 2 H) 2.28 - 2.47(m, 2 H) 1.83 - 2.02(m, 2 H) 1.75(dd, J=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.59 - 1.69(m, 1 H) 1.39 - 1.55(m, 9 H) 1.20 - 1.34(m, 6 H) 1.05 - 1.15(m, 3 H) 0.90 - 1.00(m, 3 H) 0.81(br. s., 2 H). MS:MS m/z 883.4(M++1)
化合物1061を、本明細書に記述した中間体を用いて、化合物1010の合成について記述した一般方法に従って製造した。
化合物1061:tert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4,5-ジメトキシキナゾリン2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δppm 7.69(t, J=8.28 Hz, 1 H) 7.21(d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.90(d, J=8.03 Hz, 1 H) 5.80(br. s., 1 H) 5.62(td, J=10.29, 5.52 Hz, 1 H) 4.91 - 5.10(m, 2 H) 4.71 - 4.81(m, 2 H) 4.52 - 4.66(m, 3 H) 4.14 - 4.29(m, 3 H) 4.06(dd, J=11.80, 3.26 Hz, 1 H) 3.91 - 4.01(m, 3 H) 3.37 - 3.52(m, 2 H) 3.24 - 3.30(m, 3 H) 2.63 - 2.78(m, 2 H) 2.33 - 2.51(m, 2 H) 1.88 - 2.05(m, 10 H) 1.77(dd, J=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.61 - 1.69(m, 1 H) 1.41 - 1.55(m, 6 H) 1.04 - 1.38(m, 10 H) 0.93 - 1.04(m, 3 H) 0.80 - 0.92(m, 3 H), MS:MS m/z 829.2(M++1).
化合物1062を、本明細書に記述した中間体を用いて、3,3-ジフルオロ-2-メチルブタン-2-イル ピリジン−2-イルカーボネートをピリジン−2-イル(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2−イル)カーボネートの代わりに用いる化合物1016の合成について記述した一般方法に従って製造した。
化合物1062:3,3-ジフルオロ-2-メチルブタン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4,5-ジメトキシキナゾリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) ppm 7.71(t, J=8.28 Hz, 1 H) 7.22(d, J=7.53 Hz, 1 H) 6.94(s, 1 H) 5.79(br. s., 1 H) 5.62(s, 1 H) 4.99(s, 1 H) 4.81(d, J=13.05 Hz, 2 H) 4.51 - 4.70(m, 1 H) 4.14 - 4.32(m, 4 H) 4.06(dd, J=12.05, 3.51 Hz, 1 H) 3.98(s, 3 H) 3.38 - 3.50(m, 2 H) 3.28(s, 4 H) 2.68(dd, J=14.31, 7.28 Hz, 2 H) 2.31 - 2.53(m, 2 H) 1.85 - 2.05(m, 2 H) 1.77(dd, J=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.39 - 1.64(m, 14 H) 1.09 - 1.34(m, 6 H) 0.92 - 1.08(m, 6 H) 0.89(br. s., 2 H). MS:MS m/z 880.3(M++1).
化合物1063および化合物1064を、本明細書に記述した中間体を用いて、化合物1010の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1063:tert−ブチル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-エトキシ-6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4)δppm 8.09(br. s., 1 H) 7.39 - 7.57(m, 2 H) 7.05 - 7.23(m, 1 H) 5.66 - 5.92(m, 2 H) 4.98 - 5.10(m, 1 H) 4.54 - 4.73(m, 2 H) 4.36 - 4.50(m, 1 H) 4.24(q, J=6.86 Hz, 2 H) 4.01 - 4.15(m, 1 H) 3.96(s, 3 H) 3.38 - 3.56(m, 4 H) 2.53 - 2.77(m, 2 H) 2.28 - 2.51(m, 2 H) 2.07 - 2.23(m, 1 H) 1.89 - 2.03(m, 1 H) 1.72(br. s., 1 H) 1.39 - 1.66(m, 9 H) 1.03 - 1.35(m, 9 H) 0.82 - 1.00(m, 4 H). MS:MS m/z 842.6(M++1).
化合物1065および化合物1066を、本明細書に記述した中間体を用いて、化合物1016の合成のために記述した一般方法に従って製造した。
化合物1065:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-エトキシ-6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート. MS:MS m/z 896.5(M++1).
化合物1067および化合物1068を、本明細書に記述した中間体を用いて、ピリジン−2-イル(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2−イル)カーボネートの代わりに3,3-ジフルオロ-2-メチルブタン-2-イル ピリジン−2-イルカーボネートを用いる化合物1016の合成について記述した一般方法に従って製造した。
HCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体酵素アッセイおよび細胞ベースのHCVレプリコンアッセイを本願において用い、下記の通りに調製して実施し、検証した。
BMS株、H77株またはJ4L6S株由来のHCV NS3プロテアーゼ複合体を、下記のとおり産生した。これらの精製した組換えタンパク質を、均一アッセイ(下記参照)において使用するために産生し、HCV NS3タンパク質分解活性の阻害において本発明の化合物がいかに有効であるかを示した。
このin vitroアッセイは、本発明の化合物による、上記のBMS株、H77株もしくはJ4L6S株由来のHCV NS3プロテアーゼ複合体の阻害を測定することを目的とした。このアッセイにより、HCV NS3タンパク質分解活性の阻害において本発明の化合物がいかに有効であるかが示された。
100-[(δFinh/δFcon)x100]
(式中、δFは曲線の線形範囲にわたる蛍光の変化である)を用いて阻害率を算出した。非線形曲線の当てはめを阻害-濃度データに適用し、Excel XLfit ソフトウェアの使用により、式、y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))を用いて、50%有効濃度(IC50)を算出した。
HCVレプリコン全細胞系(whole cell system)を、Lohmann V, Korner F, Koch J, Herian U, Theilmann L, Bartenschlager R., Science 285(5424):110-3(1999)に記載のとおりに確立し、かつKrieger et al(Krieger N, Lohmann V, and Bartenschlager R, J. Virol. 75(10):4614-4624(2001))により最初に記述されたように、ルシフェラーゼレポーターを組み込むために改変した。ウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子のヒト化形態およびルシフェラーゼ遺伝子の3'-末端に直接融合しているリンカー配列をコードするcDNAを、ネオマイシンマーカー遺伝子の直接上流のコア中に位置するAsc1制限部位を用いてレプリコン構築体に導入した。1179位での適応的変異(セリンからイソロイシン)も導入した(Blight KJ, Kolykhalov, AA, Rice, CM, Science 2000 290(5498):1972-1974)。このHCVレプリコン構築体を構成的に発現する安定な細胞株を、最初にScaIを用いてプラスミドDNAを直線化することにより作成した。RNA転写物を、メーカーの説明書に従ってT7 MegaScript転写キット(Ambion, Austin, TX)を用いて、in vitroで合成した。cDNAのin vitro転写物を、ヒト肝癌細胞株であるHUH-7にトランスフェクトした。HCVレプリコンを恒常的に発現している細胞の選択を、選択マーカーであるネオマイシン(G418)の存在下において行った。得られた細胞株を、経時的な、プラス鎖およびマイナス鎖RNA生成ならびにタンパク質生成についてキャラクタライズした。
HCVレプリコンルシフェラーゼアッセイを開発して、HCV 遺伝子型1aおよび1bウイルス複製に対する開示において記述されたとおりの化合物の阻害剤効果をモニターする。HCVレプリコンを構成的に発現するHUH-7細胞を、10%子ウシ血清(FCS)(Sigma)および1 mg/mL G418(Gibco-BRL)を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Gibco-BRL)中で増殖させた。化合物を、20ポイントで滴定するためにDMSO中で3倍連続希釈し、次に滅菌384ウェルの組織培養処理済プレート(Corning cat # 3571)に移した。このプレートを、3.0 x 103細胞/ウェルの密度にて細胞(50μL)を、4% FCS(0.5 %にてDMSO終濃度)を含有するDMEMに播種した。37℃で3日間インキュベートした後、細胞を、基質としてEnduRen(Promega cat #E6485)を用いて、ウミシイタケルシフェラーゼ活性について分析した。該EnduRen基質をDMEM中に希釈し、次いでプレートに、7.5 μMの最終濃度に添加した。該プレートを37℃で2時間インキュベートした後、直ちに、発光プログラム(luminescence program)を用いてViewlux Imager(PerkinElmer)により、30秒間測定した。化合物の細胞毒性を評価するために、Cell Titer-Blue(Promega, cat # G8082)を入れたEnduRen含有プレートを多重化することによってCC50値を得た。Cell-Titer Blue(3 μL)を各ウェルに加えて、37℃で8時間インキュべートした。各ウェルからの蛍光シグナルを、Viewlux Imagerを用いて、励起波長525/10 nmおよび発光波長598/10 nmで測定した。
y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))
(式中、AおよびBは、最小および最大%阻害それぞれを表し、CはEC50であり、Dはヒルスロープであり、xは化合物濃度を表す)。
Claims (21)
- 式(I)
pは、1または2であり;
-----は、単結合または二重結合であり;
mは、0、1または2であり;
R1は、
から選択され、このR1は、基中の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合されており;
nは、0、1、2、3、4、5または6であり;
oは、0、1、2、3、4または5であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
X0は、CHおよびNから選択され;
X1は、CHおよびNから選択され;
X2およびX3は、独立して、CH、C(Ra)およびNから選択され;
但し、X1、X2およびX3の少なくとも1つはN以外であり;
X4は、CHおよびCRaから選択され;
X5、X6、X7およびX8のうちの1つは、Nであり、その他はCHおよびCRaから選択され;
X9は、CRa、CHおよびNから選択され;
各々Raは、独立して、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、ベンゾジオキサニル、カルボキサミド、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、重水素化アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシカルボニル、ヒドロキシ、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、フェニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、チアゾリルおよび-NRqRq'から選択され、前記イミダゾリル、前記モルホリニル、前記オキサゾリル、前記フェニル、前記ピペラジニル、前記ピリジニル、前記ピロリジニルおよび前記チアゾリルは、所望により、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよびモルホリニルから独立して選択される1または2つの基により置換されていてもよい;ここで2つの隣接するRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により、ジオキサニル、ジオキソラニル、フラニル、モルホリニル、ピラニルおよびフェニルから選択される環を形成してもよく、前記環は、所望により、アルキルおよびハロから独立して選択される1または2つの基で置換されていてもよい;
Rbは、アルキルであり;
Rxは、水素およびメチルから選択され;
R2は、水素、アルキル、重水素化アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよびヒドロキシアルキルから選択され;
R3は、水素、アルコキシアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、重水素化アルコキシカルボニル、重水素化ハロアルコキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、フェニルカルボニルおよびフェニルオキシカルボニルから選択され、前記シクロアルキルアルコキシカルボニル、前記シクロアルキルカルボニルおよび前記シクロアルキルオキシカルボニルのシクロアルキル部分、前記ヘテロシクリルカルボニルおよび前記ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分ならびに前記フェニルカルボニルおよび前記フェニルオキシカルボニルのフェニル部分は、所望により、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシおよびハロアルキルから選択される1、2または3つの基で置換されていてもよい;ならびに
RqおよびRq'のうちの1つは、水素およびアルキルから選択され、他方はアルキルカルボニルおよびフェニルカルボニルから選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - pが1である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- -----が二重結合である、請求項2に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- mが1である、請求項3に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R2が、水素、アルキルおよびハロアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R3が、アルコキシカルボニルおよびハロアルコキシカルボニルから選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- tert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((4-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((4-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((4-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((4-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((7-フルオロ-6-メトキシナフタレン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((7-フルオロ-6-メトキシナフタレン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-2-((3-イソプロピル-7-メトキシキノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-2-((3-イソプロピル-7-メトキシキノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((7-フルオロ-6-メトキシナフタレン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-イソプロピル-7-メトキシキノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-イソプロピル-7-メトキシキノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-イソプロピル-7-メトキシキノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-イソプロピル-7-メトキシキノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-2-((7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-2-((3-イソプロピル-7-メトキシキノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-2-((7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-2-((7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-2-((3-イソプロピル-7-メトキシキノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-2-((3-イソプロピル-7-メトキシキノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-((7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-フルオロ-4-メトキシナフタレン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-フルオロ-7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-フルオロ-7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-フルオロ-7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-フルオロ-7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
3,3-ジフルオロ-2-メチルブタン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
3,3-ジフルオロ-2-メチルブタン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
3,3-ジフルオロ-2-メチルブタン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-イソプロポキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
3,3-ジフルオロ-2-メチルブタン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-イソプロポキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-イソプロポキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-イソプロポキシ-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4,5-ジメトキシキナゾリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4,5-ジメトキシキナゾリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4,5-ジメトキシキナゾリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
3,3-ジフルオロ-2-メチルブタン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4,5-ジメトキシキナゾリン-2−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-エトキシ-6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
tert−ブチル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-エトキシ-6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-エトキシ-6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-エトキシ-6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
3,3-ジフルオロ-2-メチルブタン-2-イル((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-エトキシ-6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;および
3,3-ジフルオロ-2-メチルブタン-2-イル((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-エトキシ-6-メトキシイソキノリン-1−イル)オキシ)-7-(メトキシメチル)-9-メチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6−イル)カルバメート;
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
- 抗HCV活性を有する少なくとも1つの別の化合物をさらに含む、請求項10に記載の組成物。
- 少なくとも1つの別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項11に記載の組成物。
- インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2Aおよびリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、請求項12に記載の組成物。
- 少なくとも1つの別の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、イミキモド、リバビリン、イノシン-5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンから選択される、請求項11に記載の組成物。
- 少なくとも1つの別の化合物が、HCV感染症の治療のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質おおよびIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項11に記載の組成物。
- 治療上有効な量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、患者においてHCV感染症を治療する方法。
- 式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩より前、後または同時に、抗-HCV活性を有する少なくとも1つの別の化合物を投与することを特徴とする、請求項16に記載の方法。
- 別の化合物の少なくとも1つがインターフェロンまたはリバビリンである、請求項17に記載の方法。
- インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、請求項18に記載の方法。
- 少なくとも1つの別の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンから選択される、請求項17に記載の方法。
- 少なくとも1つの別の化合物が、HCV感染症の治療のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項17に記載の方法。
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