JP2014513938A5 - - Google Patents
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本明細書で提供される組換えまたは改変ＬＩＶＰウイルス株の例において、異種遺伝子産物は、ホルモン、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、共刺激分子、リボザイム、輸送タンパク質、一本鎖抗体、アンチセンスＲＮＡ、プロドラッグ変換酵素、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、毒素、抗腫瘍オリゴペプチド、有糸分裂阻害タンパク質、抗有糸分裂オリゴペプチド、抗がんポリペプチド抗生物質、血管新生阻害剤、腫瘍抑制因子、細胞傷害性タンパク質、細胞増殖抑制タンパク質および組織因子から選択される治療剤である。例えば、異種遺伝子産物は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−２４（ＩＬ−２４）、インターフェロンγ誘導性タンパク質１０（ＩＰ−１０）、Ｔリンパ球上で発現される受容体であるＨＶＥＭについてＨＳＶ糖タンパク質Ｄと競合するリンホトキシン誘導性発現物（ＬＩＧＨＴ）、ｐ６０スーパー抗原、ＯｓｐＦ、ＯｓｐＧ、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ１α）、ＳＴＡＴ１β、プラスミノゲンｋ５ドメイン（ｈＫ５）、色素上皮分化因子（ＰＥＤＦ）、一本鎖抗ＶＥＧＦ抗体、一本鎖抗ＤＬＬ４抗体、一本鎖抗線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、ＮＭ２３、カドヘリン１（ＥＣＡＤまたはｃｄｈ１）、リラキシン（ｒｅｌａｘｉｎ）１（ＲＬＮ１）、マトリックスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ９）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、マイクロＲＮＡ１２６（ｍｉＲ−１２６）、マイクロＲＮＡ１８１、マイクロＲＮＡ３３５、マンガナーゼスーパーオキシドジスムターゼ（ＭｎＳＯＤ）、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼ１（ＨＡＣＥ１）、ナトリウム利尿ペプチド前駆体Ａ（ｎｐｐａ１）、カルボキシペプチダーゼＧ２（ＣＰＧ２）、アルコールデヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ）、ＣＤＣ６、または骨形成タンパク質４（ＢＭＰ４）である。例えば、一本鎖抗ＶＥＧＦ抗体は、Ｇ６と命名される。
クローン株を選択する本明細書に記載の方法のいずれかにより製造または選択されたクローン株が本明細書で提供される。
本発明には、以下の実施態様が挙げられる：
（１）ゲノムが配列番号１０に記載のヌクレオチド配列を含むクローン株以外の単離されたＬＩＶＰクローン株；
（２）ＧＬＶ−１ｈ６８と比較してより高い抗腫瘍形成性および／または低下した毒性を有する、（１）に記載の単離されたＬＩＶＰクローン株であって、ここでＧＬＶ−１ｈ６８は配列番号９に記載のヌクレオチド配列を有するものである、単離されたＬＩＶＰクローン株；
（３）そのゲノム中に、非ウイルス異種核酸またはオープンリーディングフレームの欠失をさらに含む、（１）または（２）に記載の単離されたＬＩＶＰクローン株；
（４）配列番号９に記載のヌクレオチド配列を有するＧＬＶ−１ｈ６８と命名されたウイルスと比較して低下した毒性を有する、（１）から（３）のいずれかに記載の単離されたＬＩＶＰクローン株；
（５）配列番号９に記載のヌクレオチド配列を有するＧＬＶ−１ｈ６８と命名されたウイルス株と比較してより高い抗腫瘍形成性を有する、（１）から（３）のいずれかに記載の単離されたＬＩＶＰクローン株；
（６）配列番号９に記載のヌクレオチド配列を有するＧＬＶ−１ｈ６８と命名されたウイルスと比較して低下した毒性およびより高い抗腫瘍形成性を有する、（１）から（３）のいずれかに記載の単離されたＬＩＶＰクローン株；
（７）配列番号１０に記載のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むが、配列番号１０に記載のヌクレオチド配列を含まない、（１）から（６）のいずれかに記載の単離されたＬＩＶＰクローン株；
（８）配列番号１０に記載のヌクレオチド配列と少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％または９９．９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、（７）に記載の単離されたＬＩＶＰクローン株；
（９）配列同一性が、逆位末端反復（ＩＴＲ）に対応するヌクレオチドを含有するヌクレオチド配列のアラインメント、および末端ギャップがペナルティを受けないＧＡＰ配列アラインメントプログラムにより決定される全体的アラインメントの使用により決定される、（７）または（８）に記載の単離されたクローン株；
（１０）ａ）配列番号１のヌクレオチド１０，０７３〜１８０，０９５、配列番号２のヌクレオチド１１，２４３〜１８２，７２１、配列番号４のヌクレオチド６，２６４〜１８１，３９０、配列番号５のヌクレオチド７，０４４〜１８１，８２０、配列番号６のヌクレオチド６，６７４〜１８１，４０９、配列番号７のヌクレオチド６，７１６〜１８１，３６７もしくは配列番号８のヌクレオチド６，８９９〜１８１，８７０；または
ｂ）配列番号１のヌクレオチド１０，０７３〜１８０，０９５、配列番号２のヌクレオチド１１，２４３〜１８２，７２１、配列番号４のヌクレオチド６，２６４〜１８１，３９０、配列番号５のヌクレオチド７，０４４〜１８１，８２０、配列番号６のヌクレオチド６，６７４〜１８１，４０９、配列番号７のヌクレオチド６，７１６〜１８１，３６７もしくは配列番号８のヌクレオチド６，８９９〜１８１，８７０の配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列
から選択されるヌクレオチド配列を含む、（１）から（９）のいずれかに記載の単離されたクローン株；
（１１）左および／または右の逆位末端反復を含む、（１０）に記載の単離されたクローン株；
（１２）配列番号１、２、４、５、６、７または８に記載のヌクレオチド配列、配列番号１、２、４、５、６、７または８に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、（１）から（１１）のいずれかに記載の単離されたクローン株；
（１３）（１）から（１２）のいずれかに記載の単離されたＬＩＶＰクローン株を増殖させることにより製造されたＬＩＶＰ調製物；
（１４）（１）から（１２）のいずれかに記載のクローン株を含む細胞培養物または単離された細胞；
（１５）（１４）に記載の細胞または細胞培養物を増殖させること；および
得られた細胞からＬＩＶＰクローンを単離すること
により製造された単離されたクローン株；
（１６）（１）から（１２）または（１５）のいずれかに記載のＬＩＶＰクローン株のゲノム；および前記ゲノム中の異種遺伝子産物をコードする核酸
を含む、組換えＬＩＶＰウイルス株；
（１７）異種遺伝子産物をコードする核酸が、ウイルスのゲノム中の非必須遺伝子もしくは領域に挿入されるか、またはウイルスのゲノム中の非必須遺伝子もしくは領域の代わりに挿入される、（１６）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（１８）異種遺伝子産物をコードする核酸が、ウイルスのゲノム中のヘマグルチニン（ＨＡ）、チミジンキナーゼ（ＴＫ）、Ｆ１４．５Ｌ、ワクシニア成長因子（ＶＧＦ）、Ａ３５Ｒ、Ｎ１Ｌ、Ｅ２Ｌ／Ｅ３Ｌ、Ｋ１Ｌ／Ｋ２Ｌ、スーパーオキシドジスムターゼ遺伝子座、７．５Ｋ、Ｃ７−Ｋ１Ｌ、Ｂ１３Ｒ＋Ｂ１４Ｒ、Ａ２６Ｌまたは１４Ｌ遺伝子座に挿入される、（１６）または（１７）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（１９）異種遺伝子産物が治療剤または診断剤である、（１６）から（１８）のいずれかに記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（２０）異種遺伝子産物が、抗がん剤、抗転移剤、抗血管新生剤、免疫調節分子、抗原、細胞マトリックス分解遺伝子、組織再生およびヒト体細胞の多能性細胞への再プログラミングに関する遺伝子、検出可能な生成物もしくはシグナルを生成するように基質を改変するかまたは抗体により検出可能である酵素、造影剤に結合することができるタンパク質、光学画像化または検出のための遺伝子、ＰＥＴ画像化のための遺伝子ならびにＭＲＩ画像化のための遺伝子から選択される、（１６）から（１９）のいずれかに記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（２１）抗転移剤が、転移定着を阻害するか、またはインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）細胞浸潤アッセイにおいて細胞浸潤を阻害する、（２０）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（２２）抗血管新生剤が腫瘍における血管形成を阻害する、（２０）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（２３）異種遺伝子産物が、ホルモン、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、共刺激分子、リボザイム、輸送タンパク質、一本鎖抗体、アンチセンスＲＮＡ、プロドラッグ変換酵素、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、毒素、抗腫瘍オリゴペプチド、有糸分裂阻害タンパク質、抗有糸分裂オリゴペプチド、抗がんポリペプチド抗生物質、血管新生阻害剤、腫瘍抑制因子、細胞傷害性タンパク質、細胞増殖抑制タンパク質および組織因子から選択される治療剤である、（１６）から（２２）のいずれかに記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（２４）異種遺伝子産物が、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−２４（ＩＬ−２４）、インターフェロンγ誘導性タンパク質１０（ＩＰ−１０）、Ｔリンパ球上で発現される受容体であるＨＶＥＭについてＨＳＶ糖タンパク質Ｄと競合するリンホトキシン誘導性発現物（ＬＩＧＨＴ）、ｐ６０スーパー抗原、ＯｓｐＦ、ＯｓｐＧ、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ１α）、ＳＴＡＴ１β、プラスミノゲンｋ５ドメイン（ｈＫ５）、色素上皮分化因子（ＰＥＤＦ）、一本鎖抗ＶＥＧＦ抗体、一本鎖抗ＤＬＬ４抗体、一本鎖抗線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、ＮＭ２３、カドヘリン１（ＥＣＡＤまたはｃｄｈ１）、リラキシン１（ＲＬＮ１）、マトリックスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ９）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、マイクロＲＮＡ１２６（ｍｉＲ−１２６）、マイクロＲＮＡ１８１、マイクロＲＮＡ３３５、マンガナーゼスーパーオキシドジスムターゼ（ＭｎＳＯＤ）、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼ１（ＨＡＣＥ１）、ナトリウム利尿ペプチド前駆体Ａ（ｎｐｐａ１）、カルボキシペプチダーゼＧ２（ＣＰＧ２）、アルコールデヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ）、ＣＤＣ６、および骨形成タンパク質４（ＢＭＰ４）から選択される治療剤である、（１６）から（２３）のいずれかに記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（２５）一本鎖抗ＶＥＧＦ抗体がＧ６と命名される、（２４）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（２６）異種遺伝子産物が、検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質である診断剤である、（１６）から（２０）のいずれかに記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（２７）異種遺伝子産物が、ルシフェラーゼ；蛍光タンパク質；生物発光タンパク質；検出することができる造影剤、発色団、化合物もしくはリガンドに結合する、および／またはそれを輸送する受容体または輸送タンパク質から選択される診断剤である、（１６）から（２０）または（２６）のいずれかに記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（２８）造影剤に結合する、および／またはそれを輸送する受容体または輸送タンパク質が鉄受容体、鉄輸送体、銅取込み輸送体である、（２７）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（２９）異種遺伝子産物が、ヒカリコメツキムシ（ｇｅｅｎ ｃｌｉｃｋ ｂｅｅｔｌｅ）ルシフェラーゼ、ｌｕｘオペロン、赤外蛍光タンパク質、フラビンリダクターゼタンパク質、ｍＮｅｐｔｕｎｅ近赤外蛍光タンパク質、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、赤色蛍光タンパク質（ＲＦＰ）、セレンテラジン結合タンパク質（ＣＢＰ）、ヒトエピネフリン受容体（ｈＮＥＴ）、ヨウ化ナトリウム共輸送体（ＮＩＳ）タンパク質、シトクロムｐ４５０ファミリー酵素、アロスタチンＡ受容体（ＡｌｓｔＲ）、Ｐｅｐ１受容体（ＰＥＰＲ−１）、ＬＡＴ−４、ステロール１４α−デメチラーゼ（Ｃｙｐ５１）、トランスフェリン受容体（ＴＲ）、フェリチン、二価金属輸送体（ＤＭＴ）、マグネトタクティックＡ（ＭａｇＡ）およびシスプラチン流入輸送体（ＣＴＲ１）から選択される診断剤である、（２７）または（２８）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（３０）組織再生およびヒト体細胞の多能性細胞への再プログラミングに関する遺伝子が、ｎｅｗｔＡＧ（ｎＡＧ）、Ｏｃｔ４、ＮＡＮＯＧ、Ｎｇｎ３、Ｐｄｘ１およびＭａｆａから選択される、（２０）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（３１）異種遺伝子産物をコードする核酸が、プロモーターに作動可能に連結される、（１６）から（３０）のいずれかに記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（３２）プロモーターが哺乳動物プロモーターまたはウイルスプロモーターである、（３１）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（３３）プロモーターが、Ｐ ７．５Ｋ 、Ｐ １１Ｋ 、Ｐ ＳＥ 、Ｐ ＳＥＬ 、Ｐ ＳＬ 、Ｈ５Ｒ、ＴＫ、Ｐ２８、Ｃ１１Ｒ、Ｇ８Ｒ、Ｆ１７Ｒ、Ｉ３Ｌ、Ｉ８Ｒ、Ａ１Ｌ、Ａ２Ｌ、Ａ３Ｌ、Ｈ１Ｌ、Ｈ３Ｌ、Ｈ５Ｌ、Ｈ６Ｒ、Ｈ８Ｒ、Ｄ１Ｒ、Ｄ４Ｒ、Ｄ５Ｒ、Ｄ９Ｒ、Ｄ１１Ｌ、Ｄ１２Ｌ、Ｄ１３Ｌ、Ｍ１Ｌ、Ｎ２Ｌ、Ｐ４ｂまたはＫ１プロモーターから選択される、（３１）または（３２）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（３４）（１）から（３３）のいずれかに記載のウイルス株を含む組成物；
（３５）（１）から（３３）のいずれかに記載のウイルス株を含む医薬組成物；
（３６）薬学的に許容される担体をさらに含む、（３５）に記載の医薬組成物；
（３７）局部または全身投与のために製剤化された、（３５）または（３６）に記載の医薬組成物；
（３８）１つまたは複数の異なるウイルス株を含む、（３４）から（３７）のいずれかに記載の組成物または医薬組成物；
（３９）抗ウイルスまたは抗がんワクチンとしての投与のために製剤化された、（３５）から（３８）のいずれかに記載の医薬組成物；
（４０）（３５）から（３９）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、対象における増殖性障害を処置する方法；
（４１）増殖性障害の処置のための第２の治療剤を投与することをさらに含む、（４０）に記載の方法；
（４２）増殖性障害ががんである、（４０）または（４１）に記載の方法；
（４３）がんが、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がん、結腸がんまたは膵がんである、（４２）に記載の方法；；
（４４）増殖性障害が腫瘍または転移である、（４０）から（４２）のいずれかに記載の方法；
（４５）対象がヒトまたは非ヒト動物である、（４０）から（４４）のいずれかに記載の方法；
（４６）非ヒト動物がウマ、ネコ、イヌ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、マウス、ウサギ、ニワトリ、ラット、およびモルモットから選択される、（４５）に記載の方法；
（４７）ウイルスが、投与の１サイクルにわたって少なくとも１回、少なくとも１ｘ１０ ５ ｐｆｕまたは約１ｘ１０ ５ ｐｆｕまたは１ｘ１０ ５ ｐｆｕである量で投与される、（４０）から（４６）のいずれかに記載の方法；
（４８）ウイルスが、投与の１サイクルにわたって少なくとも１回、少なくとも１ｘ１０ ５ ｐｆｕ、少なくとも１ｘ１０ ６ ｐｆｕ、少なくとも１ｘ１０ ７ ｐｆｕ、少なくとも１ｘ１０ ８ ｐｆｕ、少なくとも１ｘ１０ ９ ｐｆｕ、少なくとも１ｘ１０ １０ ｐｆｕ、少なくとも１ｘ１０ １１ ｐｆｕ、少なくとも１ｘ１０ １２ ｐｆｕ、少なくとも１ｘ１０ １３ ｐｆｕもしくは少なくとも１ｘ１０ １４ ｐｆｕ、または約１ｘ１０ ５ ｐｆｕ、約１ｘ１０ ６ ｐｆｕ、約１ｘ１０ ７ ｐｆｕ、約１ｘ１０ ８ ｐｆｕ、約１ｘ１０ ９ ｐｆｕ、約１ｘ１０ １０ ｐｆｕ、約１ｘ１０ １１ ｐｆｕ、約１ｘ１０ １２ ｐｆｕ、約１ｘ１０ １３ ｐｆｕもしくは約１ｘ１０ １４ ｐｆｕ、または１ｘ１０ ５ ｐｆｕ、１ｘ１０ ６ ｐｆｕ、１ｘ１０ ７ ｐｆｕ、１ｘ１０ ８ ｐｆｕ、１ｘ１０ ９ ｐｆｕ、１ｘ１０ １０ ｐｆｕ、１ｘ１０ １１ ｐｆｕ、１ｘ１０ １２ ｐｆｕ、１ｘ１０ １３ ｐｆｕもしくは１ｘ１０ １４ ｐｆｕである量で投与される、（４０）から（４７）のいずれかに記載の方法；
（４９）ウイルスの量が、投与のサイクルにわたって、２回、３回、４回、５回、６回または７回投与される、（４７）または（４８）に記載の方法；
（５０）ウイルスの量が、サイクルの１日目、サイクルの１および２日目、サイクルの最初の連続する３日間のそれぞれ、サイクルの最初の連続する４日間のそれぞれ、サイクルの最初の連続する５日間のそれぞれ、サイクルの最初の連続する６日間のそれぞれ、またはサイクルの最初の連続する７日間のそれぞれに投与される、（４７）から（４９）のいずれかに記載の方法；
（５１）投与のサイクルが７日間、１４日間、２１日間または２８日間である、（４７）から（５０）のいずれかに記載の方法；
（５２）投与のサイクルが複数回反復される、（４７）から（５１）のいずれかに記載の方法；
（５３）手術、放射線療法、免疫抑制療法および抗がん剤の投与から選択される他の処置をさらに含み、さらなる処置がウイルスを用いる前に、後に、同時に、または間欠的に行われる、（４０）から（５２）のいずれかに記載の方法；
（５４）さらなる処置が、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、光感作剤、毒素、抗がん抗生物質、化学療法化合物、放射性核種、血管新生阻害剤、シグナリング調節剤、代謝拮抗物質、抗がんワクチン、抗がんオリゴペプチド、有糸分裂阻害タンパク質、抗有糸分裂オリゴペプチド、抗がん抗体、抗がん抗生物質、免疫療法剤およびそれらの任意の組合せから選択される抗がん剤の投与である、（５３）に記載の方法；
（５５）抗がん剤がシスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、イリノテカン、抗ＥＧＦＲ抗体および抗ＶＥＧＦ抗体から選択される、（５３）または（５４）に記載の方法；
（５６）ウイルスと抗がん剤が連続的、同時的、または間欠的に投与される、（５４）または（５５）に記載の方法；
（５７）ウイルスが、全身的、静脈内的、動脈内的、腫瘍内的、内視鏡的、病変内的、筋肉内的、皮内的、腹腔内的、膀胱内的、関節内的、胸膜内的、経皮的、皮下的、経口的、非経口的、鼻内的、気管内的、吸入的、頭蓋内的、前立腺内的、硝子体内的、局所的、眼内的、経膣的、または直腸的に投与される、（４０）から（５６）のいずれかに記載の方法；
（５８）ウイルスが静脈内投与される、（４０）から（５７）のいずれかに記載の方法；
（５９）ウイルスが検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質をコードする核酸を含む、（１）から（３３）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株を対象に投与すること；および
検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質を検出すること
を含み、それによって検出が対象における腫瘍または転移の存在を示す、対象における腫瘍または転移を検出する方法；
（６０）検出が、対象を画像化することにより行われる、（５９）に記載の方法；
（６１）検出が、組織または体液試料中の前記タンパク質またはシグナルを検出することにより行われる、（５９）に記載の方法；
（６２）検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質が、ルシフェラーゼ；蛍光タンパク質；生物発光タンパク質；検出することができる造影剤、発色団、化合物もしくはリガンドに結合する、および／もしくはそれを輸送する受容体または輸送タンパク質から選択される、（５９）から（６１）のいずれかに記載の方法；
（６３）検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質が、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、赤色蛍光タンパク質（ＲＦＰ）、鉄受容体、鉄輸送体、ヒトエピネフリン受容体（ｈＮＥＴ）およびヨウ化ナトリウム共輸送体（ＮＩＳ）タンパク質から選択される、（６２）に記載の方法；
（６４）検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルが、高感度画像化、蛍光分光法、Ｘ線画像化、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）により検出される、（５９）から（６３）のいずれかに記載の方法；
（６５）ウイルスが検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質をコードする核酸を含む、（１）から（３３）のいずれかに記載のウイルスを対象に投与すること；および
検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質を検出すること
を含み、検出が、ウイルスが対象において複製していることを示す、宿主におけるウイルス複製を検出する方法；
（６６）対象が腫瘍またはがんを有する、（６５）に記載の方法；
（６７）ウイルスの投与後に、対象から体液試料を取得すること；および体液中の検出可能なタンパク質またはシグナルを検出することを含む、（６５）または（６６）に記載の方法；
（６８）体液が尿、血液、涙または脳脊髄液から選択される、（６７）に記載の方法；
（６９）（１）から（３３）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルス株を含む、単離された宿主細胞または細胞培養物；
（７０）（１）から（３３）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株を含む、対象における増殖性疾患を処置するための使用のための組成物；
（７１）対象における増殖性障害の処置のための医薬組成物の調製のための（１）から（３３）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株の使用；
（７２）ウイルス株の濃度が１ｘ１０ ６ 〜１ｘ１０ １６ ｐｆｕ／ｍｌであるか、または少なくとも１ｘ１０ ６ ｐｆｕ／ｍｌ、少なくとも１ｘ１０ ７ ｐｆｕ／ｍｌ、少なくとも１ｘ１０ ８ ｐｆｕ／ｍｌ、少なくとも１ｘ１０ ９ ｐｆｕ／ｍｌ、少なくとも１ｘ１０ １０ ｐｆｕ／ｍｌ、少なくとも１ｘ１０ １１ ｐｆｕ／ｍｌ、少なくとも１ｘ１０ １２ ｐｆｕ／ｍｌ、少なくとも１ｘ１０ １３ ｐｆｕ／ｍｌ、少なくとも１ｘ１０ １４ ｐｆｕ／ｍｌ、少なくとも１ｘ１０ １５ ｐｆｕ／ｍｌもしくは少なくとも１ｘ１０ １６ ｐｆｕ／ｍｌである、または約１ｘ１０ ６ ｐｆｕ／ｍｌ、約１ｘ１０ ７ ｐｆｕ／ｍｌ、約１ｘ１０ ８ ｐｆｕ／ｍｌ、約１ｘ１０ ９ ｐｆｕ／ｍｌ、約１ｘ１０ １０ ｐｆｕ／ｍｌ、約１ｘ１０ １１ ｐｆｕ／ｍｌ、約１ｘ１０ １２ ｐｆｕ／ｍｌ、約１ｘ１０ １３ ｐｆｕ／ｍｌ、約１ｘ１０ １４ ｐｆｕ／ｍｌ、約１ｘ１０ １５ ｐｆｕ／ｍｌもしくは約１ｘ１０ １６ ｐｆｕ／ｍｌである、または１ｘ１０ ６ ｐｆｕ／ｍｌ、１ｘ１０ ７ ｐｆｕ／ｍｌ、１ｘ１０ ８ ｐｆｕ／ｍｌ、１ｘ１０ ９ ｐｆｕ／ｍｌ、１ｘ１０ １０ ｐｆｕ／ｍｌ、１ｘ１０ １１ ｐｆｕ／ｍｌ、１ｘ１０ １２ ｐｆｕ／ｍｌ、１ｘ１０ １３ ｐｆｕ／ｍｌ、１ｘ１０ １４ ｐｆｕ／ｍｌ、１ｘ１０ １５ ｐｆｕ／ｍｌ、もしくは１ｘ１０ １６ ｐｆｕ／ｍｌである、（７０）または（７１）に記載の組成物または使用；
（７３）組成物が抗がん剤をさらに含む、（７０）から（７２）のいずれかに記載の組成物または使用；
（７４）抗がん剤がサイトカイン、ケモカイン、成長因子、光感作剤、毒素、抗がん抗生物質、化学療法化合物、放射性核種、血管形成阻害剤、シグナリング調節剤、代謝拮抗物質、抗がんワクチン、抗がんオリゴペプチド、有糸分裂阻害タンパク質、抗有糸分裂オリゴペプチド、抗がん抗体、抗がん抗生物質、免疫療法剤およびそれらの任意の組合せから選択される、（７３）に記載の組成物または使用；
（７５）抗がん剤がシスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、イリノテカン、ならびに抗ＥＧＦＲ抗体および抗ＶＥＧＦ抗体から選択される、（７３）または（７４）に記載の組成物または使用；
（７６）増殖性障害ががんである、（７０）から（７５）のいずれかに記載の組成物または使用；
（７７）がんが乳がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がん、結腸がんまたは膵がんである、（７６）に記載の組成物または使用；
（７８）がんが固形腫瘍がんまたは転移がんである、（７０）から（７７）のいずれかに記載の組成物または使用；
（７９）腫瘍または転移が乳房腫瘍、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、または膵腫瘍である、（７８）に記載の組成物または使用；
（８０）組成物が全身または局部投与のために製剤化される、（７０）から（７９）のいずれかに記載の組成物または使用；
（８１）組成物が静脈内投与のために製剤化される、（７０）から（８０）のいずれかに記載の組成物または使用；
（８２）（ｉ）異なるゲノム配列を有するウイルス粒子の混合物を含有する第１のＬＩＶＰウイルス試料を用意すること；
（ｉｉ）試料から単一のクローン単離物を選択および単離すること；
（ｉｉｉ）毒性についてそれぞれのクローン単離物をアッセイすること；
（ｉｖ）抗腫瘍形成性についてそれぞれのクローン単離物をアッセイすること；ならびに
（ｖ）参照ＬＩＶＰウイルス株と比較してより高い抗腫瘍形成性および低下した毒性を示すクローン株を選択すること
を含み、それによって低下した毒性およびより高い抗腫瘍形成性を示すクローン単離物が、がんの治療または診断のためのＬＩＶＰクローン株であると同定される、がん療法およびがん診断のためのＬＩＶＰクローン株を選択する方法；
（８３）参照ＬＩＶＰウイルスが弱毒化組換えＬＩＶＰウイルスである、（８２）に記載の方法；
（８４）参照ＬＩＶＰウイルスが、ゲノムが配列番号９に記載のヌクレオチド配列を含むＧＬＶ−１ｈ６８と命名されたウイルス（ＧＬＶ−１ｈ６８）である、（８２）または（８３）に記載の方法；
（８５）第１のＬＩＶＰウイルス試料が、配列番号１０に記載のゲノムまたは配列番号１０と少なくとも９９％同一であるゲノムを有するＬＩＶＰを含むＬＩＶＰウイルス株である、（８２）から（８４）のいずれかに記載の方法；
（８６）第１のＬＩＶＰウイルス試料が、ＬＩＶＰ株および他のウイルス株、ゲノムＤＮＡまたはクローニングされたＤＮＡに感染した細胞の増殖、次いで、培養物からのウイルス試料の単離により得られた混合物であり、前記試料が前記感染により生成された子孫ウイルスを含む、（８２）から（８５）のいずれかに記載の方法；
（８７）他のウイルス株が、ＤＮＡウイルス、二本鎖ＲＮＡウイルス、一本鎖プラスセンスＲＮＡウイルスおよび一本鎖マイナスセンスＲＮＡウイルスから選択される、（８６）に記載の方法；
（８８）ＤＮＡウイルスが、アビポックスウイルス、粘液腫ウイルスまたはワクシニアウイルスなどのポックスウイルス；単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、ヘパドナウイルス、ポリオーマウイルス、パピローマウイルス、アデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルスなどのヘルペスウイルス；ならびにパルボウイルスなどの一本鎖ＤＮＡウイルスから選択される、（８７）に記載の方法；
（８９）他のウイルス株がワクシニア株である、（８６）から（８８）のいずれかに記載の方法；
（９０）二本鎖ＲＮＡウイルスが、ロタウイルスなどのレオウイルスである、（８７）に記載の方法；
（９１）一本鎖プラスセンスＲＮＡウイルスが、セネカバレーウイルス、コクサッキーウイルスまたはポリオウイルス、エンテロウイルスなどのピコルナウイルス；セムリキ森林熱ウイルスなどのトガウイルス；ならびにヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、マウスモロニー白血病ウイルス（ＭＭＬＶ）およびレンチウイルスなどのレトロウイルスから選択される、（８７）に記載の方法；
（９２）一本鎖マイナスセンスＲＮＡウイルスが、インフルエンザウイルスなどのオルトミクソウイルス；ニューカッスル病ウイルス、麻疹ウイルスまたはムンプスウイルスなどのパラミクソウイルス；および水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）などのラブドウイルスから選択される、（９１）に記載の方法；
（９３）試料からの単一クローン単離物がプラークアッセイにより選択される、（８２）から（９２）のいずれかに記載の方法；
（９４）プラークアッセイにおける最大のプラークが選択される、（９３）に記載の方法；
（９５）少なくとも最大の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個のプラークがクローン単離物として選択および単離され、それぞれがステップ（ｉｉｉ）および（ｉｖ）で毒性および抗腫瘍形成性についてアッセイされる、（９４）に記載の方法；
（９６）選択されるプラークがＬＩＶＰウイルス試料により生成されるプラークの平均プラークサイズよりも大きい、（９３）から（９５）のいずれかに記載の方法；ならびに
（９７）（８２）から（９６）のいずれかに記載の方法により製造されるクローン株。
本発明には、さらに、以下の実施態様が挙げられる。
（１’）ゲノムが配列番号１０に記載のヌクレオチド配列を含むクローン株以外の単離されたＬＩＶＰクローン株であって、
クローン株が非ウイルス異種タンパク質をコードするオープンリーディングフレームを含有する非ウイルス異種核酸を含有するように改変されず；かつ
クローン株がＧＬＶ−１ｈ６８と比較してより高い抗腫瘍形成性および／または低下した毒性を有し、ここでＧＬＶ−１ｈ６８は配列番号９に記載のヌクレオチド配列を有する、
単離されたＬＩＶＰクローン株；
（２’）配列番号１０に記載のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むが、配列番号１０に記載のヌクレオチド配列を含まない、（１’）に記載の単離されたＬＩＶＰクローン株；
（３’）ａ）配列番号１のヌクレオチド２２５６〜１８１，１１４、配列番号２のヌクレオチド１１，２４３〜１８２，７２１、配列番号４のヌクレオチド６，２６４〜１８１，３９０、配列番号５のヌクレオチド７，０４４〜１８１，８２０、配列番号６のヌクレオチド６，６７４〜１８１，４０９、配列番号７のヌクレオチド６，７１６〜１８１，３６７もしくは配列番号８のヌクレオチド６，８９９〜１８１，８７０；または
ｂ）配列番号１のヌクレオチド１０，０７３〜１８０，０９５、配列番号２のヌクレオチド１１，２４３〜１８２，７２１、配列番号４のヌクレオチド６，２６４〜１８１，３９０、配列番号５のヌクレオチド７，０４４〜１８１，８２０、配列番号６のヌクレオチド６，６７４〜１８１，４０９、配列番号７のヌクレオチド６，７１６〜１８１，３６７もしくは配列番号８のヌクレオチド６，８９９〜１８１，８７０の配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列
から選択されるヌクレオチド配列を含む、（１’）または（２’）に記載の単離されたクローン株；
（４’）配列番号１、２、４、５、６、７もしくは８に記載のヌクレオチド配列、または配列番号１、２、４、５、６、７もしくは８に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、（１’）から（３’）のいずれかに記載の単離されたクローン株；
（５’）（１’）から（４’）のいずれかに記載の単離されたＬＩＶＰクローン株を増殖させることにより製造された、ＬＩＶＰ調製物；
（６’）（１’）から（４’）のいずれかに記載のクローン株を含む、細胞培養物または単離された細胞；
（７’）（６’）に記載の細胞または細胞培養物を増殖させること；および
得られた細胞からＬＩＶＰクローンを単離すること
により製造された、単離されたクローン株；
（８’）（１’）から（４’）または（７’）のいずれかに記載のＬＩＶＰクローン株のゲノム；および
前記ゲノムにおいて異種遺伝子産物をコードする核酸
を含む、組換えＬＩＶＰウイルス株；
（９’）異種遺伝子産物が治療剤または診断剤である、（８’）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（１０’）異種遺伝子産物が、抗がん剤、抗転移剤、抗血管新生剤、免疫調節分子、抗原、細胞マトリックス分解遺伝子、組織再生およびヒト体細胞の多能性細胞への再プログラミングに関する遺伝子、検出可能な生成物もしくはシグナルを生成するように基質を改変する、あるいは抗体により検出可能である酵素、造影剤に結合することができるタンパク質、光学画像化または検出のための遺伝子、ＰＥＴ画像化のための遺伝子ならびにＭＲＩ画像化のための遺伝子から選択される、（８’）または（９’）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（１１’）異種遺伝子産物が、ホルモン、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、共刺激分子、リボザイム、輸送タンパク質、一本鎖抗体、アンチセンスＲＮＡ、プロドラッグ変換酵素、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、毒素、抗腫瘍オリゴペプチド、有糸分裂阻害タンパク質、抗有糸分裂オリゴペプチド、抗がんポリペプチド抗生物質、血管新生阻害剤、腫瘍抑制因子、細胞傷害性タンパク質、細胞増殖抑制タンパク質および組織因子から選択される治療剤である、（８’）から（１０’）のいずれかに記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（１２’）異種遺伝子産物が、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−２４（ＩＬ−２４）、インターフェロンγ誘導性タンパク質１０（ＩＰ−１０）、Ｔリンパ球上で発現される受容体であるＨＶＥＭについてＨＳＶ糖タンパク質Ｄと競合するリンホトキシン誘導性発現物（ＬＩＧＨＴ）、ｐ６０スーパー抗原、ＯｓｐＦ、ＯｓｐＧ、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ１α）、ＳＴＡＴ１β、プラスミノゲンｋ５ドメイン（ｈＫ５）、色素上皮分化因子（ＰＥＤＦ）、一本鎖抗ＶＥＧＦ抗体、一本鎖抗ＤＬＬ４抗体、一本鎖抗線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、ＮＭ２３、カドヘリン１（ＥＣＡＤまたはｃｄｈ１）、リラキシン１（ＲＬＮ１）、マトリックスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ９）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、マイクロＲＮＡ１２６（ｍｉＲ−１２６）、マイクロＲＮＡ１８１、マイクロＲＮＡ３３５、マンガナーゼスーパーオキシドジスムターゼ（ＭｎＳＯＤ）、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼ１（ＨＡＣＥ１）、ナトリウム利尿ペプチド前駆体Ａ（ｎｐｐａ１）、カルボキシペプチダーゼＧ２（ＣＰＧ２）、アルコールデヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ）、ＣＤＣ６、および骨形成タンパク質４（ＢＭＰ４）から選択される治療剤である、（８’）から（１１’）のいずれかに記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（１３’）薬学的に許容される担体において（１’）から（５’）または（７’）から（１２’）のいずれかに記載のウイルス株を含む、医薬組成物；
（１４’）（８’）から（１２’）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルス株を含む、単離された宿主細胞または細胞培養物；
（１５’）対象における腫瘍または転移の検出において使用するための組成物であって、
組成物が（８’）から（１０’）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株を含み；かつ
ウイルスが検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質をコードする核酸を含む、
組成物；
（１６’）対象における腫瘍または転移を検出するための医薬組成物の調製における使用のための（８’）から（１０’）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株の使用であって、ウイルスが検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質をコードする核酸を含む、使用；
（１７’）宿主におけるウイルス複製の検出において使用するための組成物であって、
組成物が（８’）から（１０’）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株を含み；かつ
ウイルスが検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質をコードする核酸を含む、
組成物；
（１８’）宿主におけるウイルス複製を検出するための医薬組成物の調製における使用のための（８’）から（１０’）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株の使用であって、ウイルスが検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質をコードする核酸を含む、使用；
（１９’）（１’）から（５’）または（７’）から（１２’）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株を含む、対象における増殖性疾患を処置するための使用のための組成物；
（２０’）対象における増殖性障害の処置のための医薬組成物の調製のための、（１’）から（５’）または（７’）から（１２’）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株の使用；
（２１’）増殖性障害ががんである、（１９’）に記載の組成物または（２０’）に記載の使用；
（２２’）がんが乳がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がん、結腸がんまたは膵がんである、（２１’）に記載の組成物または使用；
（２３’）がんが固形腫瘍がんまたは転移がんである、（２１’）または（２２’）に記載の組成物または使用；
（２４’）腫瘍または転移が乳房腫瘍、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、または膵腫瘍である、（２３’）に記載の組成物または使用；
（２５’）（ｉ）異なるゲノム配列を有するウイルス粒子の混合物を含有する第１のＬＩＶＰウイルス試料を用意すること；
（ｉｉ）試料から単一のクローン単離物を選択および単離すること；
（ｉｉｉ）毒性についてそれぞれのクローン単離物をアッセイすること；
（ｉｖ）抗腫瘍形成性についてそれぞれのクローン単離物をアッセイすること；ならびに
（ｖ）参照ＬＩＶＰウイルス株と比較してより高い抗腫瘍形成性および低下した毒性を示すクローン株を選択すること
を含み、それによって低下した毒性およびより高い抗腫瘍形成性を示すクローン単離物が、がん療法またはがん診断のためのＬＩＶＰクローン株であると同定される、がん療法およびがん診断のためのＬＩＶＰクローン株を選択する方法；
（２６’）参照ＬＩＶＰウイルスが弱毒化組換えＬＩＶＰウイルスである、（２５’）に記載の方法；
（２７’）参照ＬＩＶＰウイルスが、ゲノムが配列番号９に記載のヌクレオチド配列を含むＧＬＶ−１ｈ６８と命名されたウイルス（ＧＬＶ−１ｈ６８）である、（２５’）または（２６’）に記載の方法；
（２８’）試料からの単一クローン単離物がプラークアッセイにより選択され、プラークアッセイにおける最大のプラークが選択される、（２５’）から（２７’）のいずれかに記載の方法；ならびに
（２９’）（２５’）から（２８’）のいずれかに記載の方法により製造される、クローン株。
本発明には、以下の実施態様が挙げられる：
（１）ゲノムが配列番号１０に記載のヌクレオチド配列を含むクローン株以外の単離されたＬＩＶＰクローン株；
（２）ＧＬＶ−１ｈ６８と比較してより高い抗腫瘍形成性および／または低下した毒性を有する、（１）に記載の単離されたＬＩＶＰクローン株であって、ここでＧＬＶ−１ｈ６８は配列番号９に記載のヌクレオチド配列を有するものである、単離されたＬＩＶＰクローン株；
（３）そのゲノム中に、非ウイルス異種核酸またはオープンリーディングフレームの欠失をさらに含む、（１）または（２）に記載の単離されたＬＩＶＰクローン株；
（４）配列番号９に記載のヌクレオチド配列を有するＧＬＶ−１ｈ６８と命名されたウイルスと比較して低下した毒性を有する、（１）から（３）のいずれかに記載の単離されたＬＩＶＰクローン株；
（５）配列番号９に記載のヌクレオチド配列を有するＧＬＶ−１ｈ６８と命名されたウイルス株と比較してより高い抗腫瘍形成性を有する、（１）から（３）のいずれかに記載の単離されたＬＩＶＰクローン株；
（６）配列番号９に記載のヌクレオチド配列を有するＧＬＶ−１ｈ６８と命名されたウイルスと比較して低下した毒性およびより高い抗腫瘍形成性を有する、（１）から（３）のいずれかに記載の単離されたＬＩＶＰクローン株；
（７）配列番号１０に記載のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むが、配列番号１０に記載のヌクレオチド配列を含まない、（１）から（６）のいずれかに記載の単離されたＬＩＶＰクローン株；
（８）配列番号１０に記載のヌクレオチド配列と少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％または９９．９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、（７）に記載の単離されたＬＩＶＰクローン株；
（９）配列同一性が、逆位末端反復（ＩＴＲ）に対応するヌクレオチドを含有するヌクレオチド配列のアラインメント、および末端ギャップがペナルティを受けないＧＡＰ配列アラインメントプログラムにより決定される全体的アラインメントの使用により決定される、（７）または（８）に記載の単離されたクローン株；
（１０）ａ）配列番号１のヌクレオチド１０，０７３〜１８０，０９５、配列番号２のヌクレオチド１１，２４３〜１８２，７２１、配列番号４のヌクレオチド６，２６４〜１８１，３９０、配列番号５のヌクレオチド７，０４４〜１８１，８２０、配列番号６のヌクレオチド６，６７４〜１８１，４０９、配列番号７のヌクレオチド６，７１６〜１８１，３６７もしくは配列番号８のヌクレオチド６，８９９〜１８１，８７０；または
ｂ）配列番号１のヌクレオチド１０，０７３〜１８０，０９５、配列番号２のヌクレオチド１１，２４３〜１８２，７２１、配列番号４のヌクレオチド６，２６４〜１８１，３９０、配列番号５のヌクレオチド７，０４４〜１８１，８２０、配列番号６のヌクレオチド６，６７４〜１８１，４０９、配列番号７のヌクレオチド６，７１６〜１８１，３６７もしくは配列番号８のヌクレオチド６，８９９〜１８１，８７０の配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列
から選択されるヌクレオチド配列を含む、（１）から（９）のいずれかに記載の単離されたクローン株；
（１１）左および／または右の逆位末端反復を含む、（１０）に記載の単離されたクローン株；
（１２）配列番号１、２、４、５、６、７または８に記載のヌクレオチド配列、配列番号１、２、４、５、６、７または８に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、（１）から（１１）のいずれかに記載の単離されたクローン株；
（１３）（１）から（１２）のいずれかに記載の単離されたＬＩＶＰクローン株を増殖させることにより製造されたＬＩＶＰ調製物；
（１４）（１）から（１２）のいずれかに記載のクローン株を含む細胞培養物または単離された細胞；
（１５）（１４）に記載の細胞または細胞培養物を増殖させること；および
得られた細胞からＬＩＶＰクローンを単離すること
により製造された単離されたクローン株；
（１６）（１）から（１２）または（１５）のいずれかに記載のＬＩＶＰクローン株のゲノム；および前記ゲノム中の異種遺伝子産物をコードする核酸
を含む、組換えＬＩＶＰウイルス株；
（１７）異種遺伝子産物をコードする核酸が、ウイルスのゲノム中の非必須遺伝子もしくは領域に挿入されるか、またはウイルスのゲノム中の非必須遺伝子もしくは領域の代わりに挿入される、（１６）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（１８）異種遺伝子産物をコードする核酸が、ウイルスのゲノム中のヘマグルチニン（ＨＡ）、チミジンキナーゼ（ＴＫ）、Ｆ１４．５Ｌ、ワクシニア成長因子（ＶＧＦ）、Ａ３５Ｒ、Ｎ１Ｌ、Ｅ２Ｌ／Ｅ３Ｌ、Ｋ１Ｌ／Ｋ２Ｌ、スーパーオキシドジスムターゼ遺伝子座、７．５Ｋ、Ｃ７−Ｋ１Ｌ、Ｂ１３Ｒ＋Ｂ１４Ｒ、Ａ２６Ｌまたは１４Ｌ遺伝子座に挿入される、（１６）または（１７）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（１９）異種遺伝子産物が治療剤または診断剤である、（１６）から（１８）のいずれかに記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（２０）異種遺伝子産物が、抗がん剤、抗転移剤、抗血管新生剤、免疫調節分子、抗原、細胞マトリックス分解遺伝子、組織再生およびヒト体細胞の多能性細胞への再プログラミングに関する遺伝子、検出可能な生成物もしくはシグナルを生成するように基質を改変するかまたは抗体により検出可能である酵素、造影剤に結合することができるタンパク質、光学画像化または検出のための遺伝子、ＰＥＴ画像化のための遺伝子ならびにＭＲＩ画像化のための遺伝子から選択される、（１６）から（１９）のいずれかに記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（２１）抗転移剤が、転移定着を阻害するか、またはインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）細胞浸潤アッセイにおいて細胞浸潤を阻害する、（２０）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（２２）抗血管新生剤が腫瘍における血管形成を阻害する、（２０）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（２３）異種遺伝子産物が、ホルモン、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、共刺激分子、リボザイム、輸送タンパク質、一本鎖抗体、アンチセンスＲＮＡ、プロドラッグ変換酵素、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、毒素、抗腫瘍オリゴペプチド、有糸分裂阻害タンパク質、抗有糸分裂オリゴペプチド、抗がんポリペプチド抗生物質、血管新生阻害剤、腫瘍抑制因子、細胞傷害性タンパク質、細胞増殖抑制タンパク質および組織因子から選択される治療剤である、（１６）から（２２）のいずれかに記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（２４）異種遺伝子産物が、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−２４（ＩＬ−２４）、インターフェロンγ誘導性タンパク質１０（ＩＰ−１０）、Ｔリンパ球上で発現される受容体であるＨＶＥＭについてＨＳＶ糖タンパク質Ｄと競合するリンホトキシン誘導性発現物（ＬＩＧＨＴ）、ｐ６０スーパー抗原、ＯｓｐＦ、ＯｓｐＧ、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ１α）、ＳＴＡＴ１β、プラスミノゲンｋ５ドメイン（ｈＫ５）、色素上皮分化因子（ＰＥＤＦ）、一本鎖抗ＶＥＧＦ抗体、一本鎖抗ＤＬＬ４抗体、一本鎖抗線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、ＮＭ２３、カドヘリン１（ＥＣＡＤまたはｃｄｈ１）、リラキシン１（ＲＬＮ１）、マトリックスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ９）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、マイクロＲＮＡ１２６（ｍｉＲ−１２６）、マイクロＲＮＡ１８１、マイクロＲＮＡ３３５、マンガナーゼスーパーオキシドジスムターゼ（ＭｎＳＯＤ）、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼ１（ＨＡＣＥ１）、ナトリウム利尿ペプチド前駆体Ａ（ｎｐｐａ１）、カルボキシペプチダーゼＧ２（ＣＰＧ２）、アルコールデヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ）、ＣＤＣ６、および骨形成タンパク質４（ＢＭＰ４）から選択される治療剤である、（１６）から（２３）のいずれかに記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（２５）一本鎖抗ＶＥＧＦ抗体がＧ６と命名される、（２４）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（２６）異種遺伝子産物が、検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質である診断剤である、（１６）から（２０）のいずれかに記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（２７）異種遺伝子産物が、ルシフェラーゼ；蛍光タンパク質；生物発光タンパク質；検出することができる造影剤、発色団、化合物もしくはリガンドに結合する、および／またはそれを輸送する受容体または輸送タンパク質から選択される診断剤である、（１６）から（２０）または（２６）のいずれかに記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（２８）造影剤に結合する、および／またはそれを輸送する受容体または輸送タンパク質が鉄受容体、鉄輸送体、銅取込み輸送体である、（２７）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（２９）異種遺伝子産物が、ヒカリコメツキムシ（ｇｅｅｎ ｃｌｉｃｋ ｂｅｅｔｌｅ）ルシフェラーゼ、ｌｕｘオペロン、赤外蛍光タンパク質、フラビンリダクターゼタンパク質、ｍＮｅｐｔｕｎｅ近赤外蛍光タンパク質、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、赤色蛍光タンパク質（ＲＦＰ）、セレンテラジン結合タンパク質（ＣＢＰ）、ヒトエピネフリン受容体（ｈＮＥＴ）、ヨウ化ナトリウム共輸送体（ＮＩＳ）タンパク質、シトクロムｐ４５０ファミリー酵素、アロスタチンＡ受容体（ＡｌｓｔＲ）、Ｐｅｐ１受容体（ＰＥＰＲ−１）、ＬＡＴ−４、ステロール１４α−デメチラーゼ（Ｃｙｐ５１）、トランスフェリン受容体（ＴＲ）、フェリチン、二価金属輸送体（ＤＭＴ）、マグネトタクティックＡ（ＭａｇＡ）およびシスプラチン流入輸送体（ＣＴＲ１）から選択される診断剤である、（２７）または（２８）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（３０）組織再生およびヒト体細胞の多能性細胞への再プログラミングに関する遺伝子が、ｎｅｗｔＡＧ（ｎＡＧ）、Ｏｃｔ４、ＮＡＮＯＧ、Ｎｇｎ３、Ｐｄｘ１およびＭａｆａから選択される、（２０）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（３１）異種遺伝子産物をコードする核酸が、プロモーターに作動可能に連結される、（１６）から（３０）のいずれかに記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（３２）プロモーターが哺乳動物プロモーターまたはウイルスプロモーターである、（３１）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（３３）プロモーターが、Ｐ ７．５Ｋ 、Ｐ １１Ｋ 、Ｐ ＳＥ 、Ｐ ＳＥＬ 、Ｐ ＳＬ 、Ｈ５Ｒ、ＴＫ、Ｐ２８、Ｃ１１Ｒ、Ｇ８Ｒ、Ｆ１７Ｒ、Ｉ３Ｌ、Ｉ８Ｒ、Ａ１Ｌ、Ａ２Ｌ、Ａ３Ｌ、Ｈ１Ｌ、Ｈ３Ｌ、Ｈ５Ｌ、Ｈ６Ｒ、Ｈ８Ｒ、Ｄ１Ｒ、Ｄ４Ｒ、Ｄ５Ｒ、Ｄ９Ｒ、Ｄ１１Ｌ、Ｄ１２Ｌ、Ｄ１３Ｌ、Ｍ１Ｌ、Ｎ２Ｌ、Ｐ４ｂまたはＫ１プロモーターから選択される、（３１）または（３２）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（３４）（１）から（３３）のいずれかに記載のウイルス株を含む組成物；
（３５）（１）から（３３）のいずれかに記載のウイルス株を含む医薬組成物；
（３６）薬学的に許容される担体をさらに含む、（３５）に記載の医薬組成物；
（３７）局部または全身投与のために製剤化された、（３５）または（３６）に記載の医薬組成物；
（３８）１つまたは複数の異なるウイルス株を含む、（３４）から（３７）のいずれかに記載の組成物または医薬組成物；
（３９）抗ウイルスまたは抗がんワクチンとしての投与のために製剤化された、（３５）から（３８）のいずれかに記載の医薬組成物；
（４０）（３５）から（３９）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、対象における増殖性障害を処置する方法；
（４１）増殖性障害の処置のための第２の治療剤を投与することをさらに含む、（４０）に記載の方法；
（４２）増殖性障害ががんである、（４０）または（４１）に記載の方法；
（４３）がんが、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がん、結腸がんまたは膵がんである、（４２）に記載の方法；；
（４４）増殖性障害が腫瘍または転移である、（４０）から（４２）のいずれかに記載の方法；
（４５）対象がヒトまたは非ヒト動物である、（４０）から（４４）のいずれかに記載の方法；
（４６）非ヒト動物がウマ、ネコ、イヌ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、マウス、ウサギ、ニワトリ、ラット、およびモルモットから選択される、（４５）に記載の方法；
（４７）ウイルスが、投与の１サイクルにわたって少なくとも１回、少なくとも１ｘ１０ ５ ｐｆｕまたは約１ｘ１０ ５ ｐｆｕまたは１ｘ１０ ５ ｐｆｕである量で投与される、（４０）から（４６）のいずれかに記載の方法；
（４８）ウイルスが、投与の１サイクルにわたって少なくとも１回、少なくとも１ｘ１０ ５ ｐｆｕ、少なくとも１ｘ１０ ６ ｐｆｕ、少なくとも１ｘ１０ ７ ｐｆｕ、少なくとも１ｘ１０ ８ ｐｆｕ、少なくとも１ｘ１０ ９ ｐｆｕ、少なくとも１ｘ１０ １０ ｐｆｕ、少なくとも１ｘ１０ １１ ｐｆｕ、少なくとも１ｘ１０ １２ ｐｆｕ、少なくとも１ｘ１０ １３ ｐｆｕもしくは少なくとも１ｘ１０ １４ ｐｆｕ、または約１ｘ１０ ５ ｐｆｕ、約１ｘ１０ ６ ｐｆｕ、約１ｘ１０ ７ ｐｆｕ、約１ｘ１０ ８ ｐｆｕ、約１ｘ１０ ９ ｐｆｕ、約１ｘ１０ １０ ｐｆｕ、約１ｘ１０ １１ ｐｆｕ、約１ｘ１０ １２ ｐｆｕ、約１ｘ１０ １３ ｐｆｕもしくは約１ｘ１０ １４ ｐｆｕ、または１ｘ１０ ５ ｐｆｕ、１ｘ１０ ６ ｐｆｕ、１ｘ１０ ７ ｐｆｕ、１ｘ１０ ８ ｐｆｕ、１ｘ１０ ９ ｐｆｕ、１ｘ１０ １０ ｐｆｕ、１ｘ１０ １１ ｐｆｕ、１ｘ１０ １２ ｐｆｕ、１ｘ１０ １３ ｐｆｕもしくは１ｘ１０ １４ ｐｆｕである量で投与される、（４０）から（４７）のいずれかに記載の方法；
（４９）ウイルスの量が、投与のサイクルにわたって、２回、３回、４回、５回、６回または７回投与される、（４７）または（４８）に記載の方法；
（５０）ウイルスの量が、サイクルの１日目、サイクルの１および２日目、サイクルの最初の連続する３日間のそれぞれ、サイクルの最初の連続する４日間のそれぞれ、サイクルの最初の連続する５日間のそれぞれ、サイクルの最初の連続する６日間のそれぞれ、またはサイクルの最初の連続する７日間のそれぞれに投与される、（４７）から（４９）のいずれかに記載の方法；
（５１）投与のサイクルが７日間、１４日間、２１日間または２８日間である、（４７）から（５０）のいずれかに記載の方法；
（５２）投与のサイクルが複数回反復される、（４７）から（５１）のいずれかに記載の方法；
（５３）手術、放射線療法、免疫抑制療法および抗がん剤の投与から選択される他の処置をさらに含み、さらなる処置がウイルスを用いる前に、後に、同時に、または間欠的に行われる、（４０）から（５２）のいずれかに記載の方法；
（５４）さらなる処置が、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、光感作剤、毒素、抗がん抗生物質、化学療法化合物、放射性核種、血管新生阻害剤、シグナリング調節剤、代謝拮抗物質、抗がんワクチン、抗がんオリゴペプチド、有糸分裂阻害タンパク質、抗有糸分裂オリゴペプチド、抗がん抗体、抗がん抗生物質、免疫療法剤およびそれらの任意の組合せから選択される抗がん剤の投与である、（５３）に記載の方法；
（５５）抗がん剤がシスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、イリノテカン、抗ＥＧＦＲ抗体および抗ＶＥＧＦ抗体から選択される、（５３）または（５４）に記載の方法；
（５６）ウイルスと抗がん剤が連続的、同時的、または間欠的に投与される、（５４）または（５５）に記載の方法；
（５７）ウイルスが、全身的、静脈内的、動脈内的、腫瘍内的、内視鏡的、病変内的、筋肉内的、皮内的、腹腔内的、膀胱内的、関節内的、胸膜内的、経皮的、皮下的、経口的、非経口的、鼻内的、気管内的、吸入的、頭蓋内的、前立腺内的、硝子体内的、局所的、眼内的、経膣的、または直腸的に投与される、（４０）から（５６）のいずれかに記載の方法；
（５８）ウイルスが静脈内投与される、（４０）から（５７）のいずれかに記載の方法；
（５９）ウイルスが検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質をコードする核酸を含む、（１）から（３３）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株を対象に投与すること；および
検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質を検出すること
を含み、それによって検出が対象における腫瘍または転移の存在を示す、対象における腫瘍または転移を検出する方法；
（６０）検出が、対象を画像化することにより行われる、（５９）に記載の方法；
（６１）検出が、組織または体液試料中の前記タンパク質またはシグナルを検出することにより行われる、（５９）に記載の方法；
（６２）検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質が、ルシフェラーゼ；蛍光タンパク質；生物発光タンパク質；検出することができる造影剤、発色団、化合物もしくはリガンドに結合する、および／もしくはそれを輸送する受容体または輸送タンパク質から選択される、（５９）から（６１）のいずれかに記載の方法；
（６３）検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質が、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、赤色蛍光タンパク質（ＲＦＰ）、鉄受容体、鉄輸送体、ヒトエピネフリン受容体（ｈＮＥＴ）およびヨウ化ナトリウム共輸送体（ＮＩＳ）タンパク質から選択される、（６２）に記載の方法；
（６４）検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルが、高感度画像化、蛍光分光法、Ｘ線画像化、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）により検出される、（５９）から（６３）のいずれかに記載の方法；
（６５）ウイルスが検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質をコードする核酸を含む、（１）から（３３）のいずれかに記載のウイルスを対象に投与すること；および
検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質を検出すること
を含み、検出が、ウイルスが対象において複製していることを示す、宿主におけるウイルス複製を検出する方法；
（６６）対象が腫瘍またはがんを有する、（６５）に記載の方法；
（６７）ウイルスの投与後に、対象から体液試料を取得すること；および体液中の検出可能なタンパク質またはシグナルを検出することを含む、（６５）または（６６）に記載の方法；
（６８）体液が尿、血液、涙または脳脊髄液から選択される、（６７）に記載の方法；
（６９）（１）から（３３）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルス株を含む、単離された宿主細胞または細胞培養物；
（７０）（１）から（３３）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株を含む、対象における増殖性疾患を処置するための使用のための組成物；
（７１）対象における増殖性障害の処置のための医薬組成物の調製のための（１）から（３３）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株の使用；
（７２）ウイルス株の濃度が１ｘ１０ ６ 〜１ｘ１０ １６ ｐｆｕ／ｍｌであるか、または少なくとも１ｘ１０ ６ ｐｆｕ／ｍｌ、少なくとも１ｘ１０ ７ ｐｆｕ／ｍｌ、少なくとも１ｘ１０ ８ ｐｆｕ／ｍｌ、少なくとも１ｘ１０ ９ ｐｆｕ／ｍｌ、少なくとも１ｘ１０ １０ ｐｆｕ／ｍｌ、少なくとも１ｘ１０ １１ ｐｆｕ／ｍｌ、少なくとも１ｘ１０ １２ ｐｆｕ／ｍｌ、少なくとも１ｘ１０ １３ ｐｆｕ／ｍｌ、少なくとも１ｘ１０ １４ ｐｆｕ／ｍｌ、少なくとも１ｘ１０ １５ ｐｆｕ／ｍｌもしくは少なくとも１ｘ１０ １６ ｐｆｕ／ｍｌである、または約１ｘ１０ ６ ｐｆｕ／ｍｌ、約１ｘ１０ ７ ｐｆｕ／ｍｌ、約１ｘ１０ ８ ｐｆｕ／ｍｌ、約１ｘ１０ ９ ｐｆｕ／ｍｌ、約１ｘ１０ １０ ｐｆｕ／ｍｌ、約１ｘ１０ １１ ｐｆｕ／ｍｌ、約１ｘ１０ １２ ｐｆｕ／ｍｌ、約１ｘ１０ １３ ｐｆｕ／ｍｌ、約１ｘ１０ １４ ｐｆｕ／ｍｌ、約１ｘ１０ １５ ｐｆｕ／ｍｌもしくは約１ｘ１０ １６ ｐｆｕ／ｍｌである、または１ｘ１０ ６ ｐｆｕ／ｍｌ、１ｘ１０ ７ ｐｆｕ／ｍｌ、１ｘ１０ ８ ｐｆｕ／ｍｌ、１ｘ１０ ９ ｐｆｕ／ｍｌ、１ｘ１０ １０ ｐｆｕ／ｍｌ、１ｘ１０ １１ ｐｆｕ／ｍｌ、１ｘ１０ １２ ｐｆｕ／ｍｌ、１ｘ１０ １３ ｐｆｕ／ｍｌ、１ｘ１０ １４ ｐｆｕ／ｍｌ、１ｘ１０ １５ ｐｆｕ／ｍｌ、もしくは１ｘ１０ １６ ｐｆｕ／ｍｌである、（７０）または（７１）に記載の組成物または使用；
（７３）組成物が抗がん剤をさらに含む、（７０）から（７２）のいずれかに記載の組成物または使用；
（７４）抗がん剤がサイトカイン、ケモカイン、成長因子、光感作剤、毒素、抗がん抗生物質、化学療法化合物、放射性核種、血管形成阻害剤、シグナリング調節剤、代謝拮抗物質、抗がんワクチン、抗がんオリゴペプチド、有糸分裂阻害タンパク質、抗有糸分裂オリゴペプチド、抗がん抗体、抗がん抗生物質、免疫療法剤およびそれらの任意の組合せから選択される、（７３）に記載の組成物または使用；
（７５）抗がん剤がシスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、イリノテカン、ならびに抗ＥＧＦＲ抗体および抗ＶＥＧＦ抗体から選択される、（７３）または（７４）に記載の組成物または使用；
（７６）増殖性障害ががんである、（７０）から（７５）のいずれかに記載の組成物または使用；
（７７）がんが乳がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がん、結腸がんまたは膵がんである、（７６）に記載の組成物または使用；
（７８）がんが固形腫瘍がんまたは転移がんである、（７０）から（７７）のいずれかに記載の組成物または使用；
（７９）腫瘍または転移が乳房腫瘍、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、または膵腫瘍である、（７８）に記載の組成物または使用；
（８０）組成物が全身または局部投与のために製剤化される、（７０）から（７９）のいずれかに記載の組成物または使用；
（８１）組成物が静脈内投与のために製剤化される、（７０）から（８０）のいずれかに記載の組成物または使用；
（８２）（ｉ）異なるゲノム配列を有するウイルス粒子の混合物を含有する第１のＬＩＶＰウイルス試料を用意すること；
（ｉｉ）試料から単一のクローン単離物を選択および単離すること；
（ｉｉｉ）毒性についてそれぞれのクローン単離物をアッセイすること；
（ｉｖ）抗腫瘍形成性についてそれぞれのクローン単離物をアッセイすること；ならびに
（ｖ）参照ＬＩＶＰウイルス株と比較してより高い抗腫瘍形成性および低下した毒性を示すクローン株を選択すること
を含み、それによって低下した毒性およびより高い抗腫瘍形成性を示すクローン単離物が、がんの治療または診断のためのＬＩＶＰクローン株であると同定される、がん療法およびがん診断のためのＬＩＶＰクローン株を選択する方法；
（８３）参照ＬＩＶＰウイルスが弱毒化組換えＬＩＶＰウイルスである、（８２）に記載の方法；
（８４）参照ＬＩＶＰウイルスが、ゲノムが配列番号９に記載のヌクレオチド配列を含むＧＬＶ−１ｈ６８と命名されたウイルス（ＧＬＶ−１ｈ６８）である、（８２）または（８３）に記載の方法；
（８５）第１のＬＩＶＰウイルス試料が、配列番号１０に記載のゲノムまたは配列番号１０と少なくとも９９％同一であるゲノムを有するＬＩＶＰを含むＬＩＶＰウイルス株である、（８２）から（８４）のいずれかに記載の方法；
（８６）第１のＬＩＶＰウイルス試料が、ＬＩＶＰ株および他のウイルス株、ゲノムＤＮＡまたはクローニングされたＤＮＡに感染した細胞の増殖、次いで、培養物からのウイルス試料の単離により得られた混合物であり、前記試料が前記感染により生成された子孫ウイルスを含む、（８２）から（８５）のいずれかに記載の方法；
（８７）他のウイルス株が、ＤＮＡウイルス、二本鎖ＲＮＡウイルス、一本鎖プラスセンスＲＮＡウイルスおよび一本鎖マイナスセンスＲＮＡウイルスから選択される、（８６）に記載の方法；
（８８）ＤＮＡウイルスが、アビポックスウイルス、粘液腫ウイルスまたはワクシニアウイルスなどのポックスウイルス；単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、ヘパドナウイルス、ポリオーマウイルス、パピローマウイルス、アデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルスなどのヘルペスウイルス；ならびにパルボウイルスなどの一本鎖ＤＮＡウイルスから選択される、（８７）に記載の方法；
（８９）他のウイルス株がワクシニア株である、（８６）から（８８）のいずれかに記載の方法；
（９０）二本鎖ＲＮＡウイルスが、ロタウイルスなどのレオウイルスである、（８７）に記載の方法；
（９１）一本鎖プラスセンスＲＮＡウイルスが、セネカバレーウイルス、コクサッキーウイルスまたはポリオウイルス、エンテロウイルスなどのピコルナウイルス；セムリキ森林熱ウイルスなどのトガウイルス；ならびにヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、マウスモロニー白血病ウイルス（ＭＭＬＶ）およびレンチウイルスなどのレトロウイルスから選択される、（８７）に記載の方法；
（９２）一本鎖マイナスセンスＲＮＡウイルスが、インフルエンザウイルスなどのオルトミクソウイルス；ニューカッスル病ウイルス、麻疹ウイルスまたはムンプスウイルスなどのパラミクソウイルス；および水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）などのラブドウイルスから選択される、（９１）に記載の方法；
（９３）試料からの単一クローン単離物がプラークアッセイにより選択される、（８２）から（９２）のいずれかに記載の方法；
（９４）プラークアッセイにおける最大のプラークが選択される、（９３）に記載の方法；
（９５）少なくとも最大の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個のプラークがクローン単離物として選択および単離され、それぞれがステップ（ｉｉｉ）および（ｉｖ）で毒性および抗腫瘍形成性についてアッセイされる、（９４）に記載の方法；
（９６）選択されるプラークがＬＩＶＰウイルス試料により生成されるプラークの平均プラークサイズよりも大きい、（９３）から（９５）のいずれかに記載の方法；ならびに
（９７）（８２）から（９６）のいずれかに記載の方法により製造されるクローン株。
本発明には、さらに、以下の実施態様が挙げられる。
（１’）ゲノムが配列番号１０に記載のヌクレオチド配列を含むクローン株以外の単離されたＬＩＶＰクローン株であって、
クローン株が非ウイルス異種タンパク質をコードするオープンリーディングフレームを含有する非ウイルス異種核酸を含有するように改変されず；かつ
クローン株がＧＬＶ−１ｈ６８と比較してより高い抗腫瘍形成性および／または低下した毒性を有し、ここでＧＬＶ−１ｈ６８は配列番号９に記載のヌクレオチド配列を有する、
単離されたＬＩＶＰクローン株；
（２’）配列番号１０に記載のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むが、配列番号１０に記載のヌクレオチド配列を含まない、（１’）に記載の単離されたＬＩＶＰクローン株；
（３’）ａ）配列番号１のヌクレオチド２２５６〜１８１，１１４、配列番号２のヌクレオチド１１，２４３〜１８２，７２１、配列番号４のヌクレオチド６，２６４〜１８１，３９０、配列番号５のヌクレオチド７，０４４〜１８１，８２０、配列番号６のヌクレオチド６，６７４〜１８１，４０９、配列番号７のヌクレオチド６，７１６〜１８１，３６７もしくは配列番号８のヌクレオチド６，８９９〜１８１，８７０；または
ｂ）配列番号１のヌクレオチド１０，０７３〜１８０，０９５、配列番号２のヌクレオチド１１，２４３〜１８２，７２１、配列番号４のヌクレオチド６，２６４〜１８１，３９０、配列番号５のヌクレオチド７，０４４〜１８１，８２０、配列番号６のヌクレオチド６，６７４〜１８１，４０９、配列番号７のヌクレオチド６，７１６〜１８１，３６７もしくは配列番号８のヌクレオチド６，８９９〜１８１，８７０の配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列
から選択されるヌクレオチド配列を含む、（１’）または（２’）に記載の単離されたクローン株；
（４’）配列番号１、２、４、５、６、７もしくは８に記載のヌクレオチド配列、または配列番号１、２、４、５、６、７もしくは８に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、（１’）から（３’）のいずれかに記載の単離されたクローン株；
（５’）（１’）から（４’）のいずれかに記載の単離されたＬＩＶＰクローン株を増殖させることにより製造された、ＬＩＶＰ調製物；
（６’）（１’）から（４’）のいずれかに記載のクローン株を含む、細胞培養物または単離された細胞；
（７’）（６’）に記載の細胞または細胞培養物を増殖させること；および
得られた細胞からＬＩＶＰクローンを単離すること
により製造された、単離されたクローン株；
（８’）（１’）から（４’）または（７’）のいずれかに記載のＬＩＶＰクローン株のゲノム；および
前記ゲノムにおいて異種遺伝子産物をコードする核酸
を含む、組換えＬＩＶＰウイルス株；
（９’）異種遺伝子産物が治療剤または診断剤である、（８’）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（１０’）異種遺伝子産物が、抗がん剤、抗転移剤、抗血管新生剤、免疫調節分子、抗原、細胞マトリックス分解遺伝子、組織再生およびヒト体細胞の多能性細胞への再プログラミングに関する遺伝子、検出可能な生成物もしくはシグナルを生成するように基質を改変する、あるいは抗体により検出可能である酵素、造影剤に結合することができるタンパク質、光学画像化または検出のための遺伝子、ＰＥＴ画像化のための遺伝子ならびにＭＲＩ画像化のための遺伝子から選択される、（８’）または（９’）に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（１１’）異種遺伝子産物が、ホルモン、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、共刺激分子、リボザイム、輸送タンパク質、一本鎖抗体、アンチセンスＲＮＡ、プロドラッグ変換酵素、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、毒素、抗腫瘍オリゴペプチド、有糸分裂阻害タンパク質、抗有糸分裂オリゴペプチド、抗がんポリペプチド抗生物質、血管新生阻害剤、腫瘍抑制因子、細胞傷害性タンパク質、細胞増殖抑制タンパク質および組織因子から選択される治療剤である、（８’）から（１０’）のいずれかに記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（１２’）異種遺伝子産物が、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−２４（ＩＬ−２４）、インターフェロンγ誘導性タンパク質１０（ＩＰ−１０）、Ｔリンパ球上で発現される受容体であるＨＶＥＭについてＨＳＶ糖タンパク質Ｄと競合するリンホトキシン誘導性発現物（ＬＩＧＨＴ）、ｐ６０スーパー抗原、ＯｓｐＦ、ＯｓｐＧ、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ１α）、ＳＴＡＴ１β、プラスミノゲンｋ５ドメイン（ｈＫ５）、色素上皮分化因子（ＰＥＤＦ）、一本鎖抗ＶＥＧＦ抗体、一本鎖抗ＤＬＬ４抗体、一本鎖抗線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、ＮＭ２３、カドヘリン１（ＥＣＡＤまたはｃｄｈ１）、リラキシン１（ＲＬＮ１）、マトリックスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ９）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、マイクロＲＮＡ１２６（ｍｉＲ−１２６）、マイクロＲＮＡ１８１、マイクロＲＮＡ３３５、マンガナーゼスーパーオキシドジスムターゼ（ＭｎＳＯＤ）、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼ１（ＨＡＣＥ１）、ナトリウム利尿ペプチド前駆体Ａ（ｎｐｐａ１）、カルボキシペプチダーゼＧ２（ＣＰＧ２）、アルコールデヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ）、ＣＤＣ６、および骨形成タンパク質４（ＢＭＰ４）から選択される治療剤である、（８’）から（１１’）のいずれかに記載の組換えＬＩＶＰウイルス株；
（１３’）薬学的に許容される担体において（１’）から（５’）または（７’）から（１２’）のいずれかに記載のウイルス株を含む、医薬組成物；
（１４’）（８’）から（１２’）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルス株を含む、単離された宿主細胞または細胞培養物；
（１５’）対象における腫瘍または転移の検出において使用するための組成物であって、
組成物が（８’）から（１０’）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株を含み；かつ
ウイルスが検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質をコードする核酸を含む、
組成物；
（１６’）対象における腫瘍または転移を検出するための医薬組成物の調製における使用のための（８’）から（１０’）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株の使用であって、ウイルスが検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質をコードする核酸を含む、使用；
（１７’）宿主におけるウイルス複製の検出において使用するための組成物であって、
組成物が（８’）から（１０’）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株を含み；かつ
ウイルスが検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質をコードする核酸を含む、
組成物；
（１８’）宿主におけるウイルス複製を検出するための医薬組成物の調製における使用のための（８’）から（１０’）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株の使用であって、ウイルスが検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質をコードする核酸を含む、使用；
（１９’）（１’）から（５’）または（７’）から（１２’）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株を含む、対象における増殖性疾患を処置するための使用のための組成物；
（２０’）対象における増殖性障害の処置のための医薬組成物の調製のための、（１’）から（５’）または（７’）から（１２’）のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株の使用；
（２１’）増殖性障害ががんである、（１９’）に記載の組成物または（２０’）に記載の使用；
（２２’）がんが乳がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がん、結腸がんまたは膵がんである、（２１’）に記載の組成物または使用；
（２３’）がんが固形腫瘍がんまたは転移がんである、（２１’）または（２２’）に記載の組成物または使用；
（２４’）腫瘍または転移が乳房腫瘍、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、または膵腫瘍である、（２３’）に記載の組成物または使用；
（２５’）（ｉ）異なるゲノム配列を有するウイルス粒子の混合物を含有する第１のＬＩＶＰウイルス試料を用意すること；
（ｉｉ）試料から単一のクローン単離物を選択および単離すること；
（ｉｉｉ）毒性についてそれぞれのクローン単離物をアッセイすること；
（ｉｖ）抗腫瘍形成性についてそれぞれのクローン単離物をアッセイすること；ならびに
（ｖ）参照ＬＩＶＰウイルス株と比較してより高い抗腫瘍形成性および低下した毒性を示すクローン株を選択すること
を含み、それによって低下した毒性およびより高い抗腫瘍形成性を示すクローン単離物が、がん療法またはがん診断のためのＬＩＶＰクローン株であると同定される、がん療法およびがん診断のためのＬＩＶＰクローン株を選択する方法；
（２６’）参照ＬＩＶＰウイルスが弱毒化組換えＬＩＶＰウイルスである、（２５’）に記載の方法；
（２７’）参照ＬＩＶＰウイルスが、ゲノムが配列番号９に記載のヌクレオチド配列を含むＧＬＶ−１ｈ６８と命名されたウイルス（ＧＬＶ−１ｈ６８）である、（２５’）または（２６’）に記載の方法；
（２８’）試料からの単一クローン単離物がプラークアッセイにより選択され、プラークアッセイにおける最大のプラークが選択される、（２５’）から（２７’）のいずれかに記載の方法；ならびに
（２９’）（２５’）から（２８’）のいずれかに記載の方法により製造される、クローン株。
Claims (29)
- ゲノムが配列番号１０に記載のヌクレオチド配列を含むクローン株以外の単離されたＬＩＶＰクローン株であって、
クローン株が非ウイルス異種タンパク質をコードするオープンリーディングフレームを含有する非ウイルス異種核酸を含有するように改変されず；かつ
クローン株がＧＬＶ−１ｈ６８と比較してより高い抗腫瘍形成性および／または低下した毒性を有し、ここでＧＬＶ−１ｈ６８は配列番号９に記載のヌクレオチド配列を有する、
単離されたＬＩＶＰクローン株。 - 配列番号１０に記載のヌクレオチド配列と少なくとも８５％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むが、配列番号１０に記載のヌクレオチド配列を含まない、請求項１に記載の単離されたＬＩＶＰクローン株。
- ａ）配列番号１のヌクレオチド２２５６〜１８１，１１４、配列番号２のヌクレオチド１１，２４３〜１８２，７２１、配列番号４のヌクレオチド６，２６４〜１８１，３９０、配列番号５のヌクレオチド７，０４４〜１８１，８２０、配列番号６のヌクレオチド６，６７４〜１８１，４０９、配列番号７のヌクレオチド６，７１６〜１８１，３６７もしくは配列番号８のヌクレオチド６，８９９〜１８１，８７０；または
ｂ）配列番号１のヌクレオチド１０，０７３〜１８０，０９５、配列番号２のヌクレオチド１１，２４３〜１８２，７２１、配列番号４のヌクレオチド６，２６４〜１８１，３９０、配列番号５のヌクレオチド７，０４４〜１８１，８２０、配列番号６のヌクレオチド６，６７４〜１８１，４０９、配列番号７のヌクレオチド６，７１６〜１８１，３６７もしくは配列番号８のヌクレオチド６，８９９〜１８１，８７０の配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列
から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項１または２に記載の単離されたクローン株。 - 配列番号１、２、４、５、６、７もしくは８に記載のヌクレオチド配列、または配列番号１、２、４、５、６、７もしくは８に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、請求項１から３のいずれかに記載の単離されたクローン株。
- 請求項１から４のいずれかに記載の単離されたＬＩＶＰクローン株を増殖させることにより製造された、ＬＩＶＰ調製物。
- 請求項１から４のいずれかに記載のクローン株を含む、細胞培養物または単離された細胞。
- 請求項６に記載の細胞または細胞培養物を増殖させること；および
得られた細胞からＬＩＶＰクローンを単離すること
により製造された、単離されたクローン株。 - 請求項１から４または７のいずれかに記載のＬＩＶＰクローン株のゲノム；および
前記ゲノムにおいて異種遺伝子産物をコードする核酸
を含む、組換えＬＩＶＰウイルス株。 - 異種遺伝子産物が治療剤または診断剤である、請求項８に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株。
- 異種遺伝子産物が、抗がん剤、抗転移剤、抗血管新生剤、免疫調節分子、抗原、細胞マトリックス分解遺伝子、組織再生およびヒト体細胞の多能性細胞への再プログラミングに関する遺伝子、検出可能な生成物もしくはシグナルを生成するように基質を改変する、あるいは抗体により検出可能である酵素、造影剤に結合することができるタンパク質、光学画像化または検出のための遺伝子、ＰＥＴ画像化のための遺伝子ならびにＭＲＩ画像化のための遺伝子から選択される、請求項８または９に記載の組換えＬＩＶＰウイルス株。
- 異種遺伝子産物が、ホルモン、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、共刺激分子、リボザイム、輸送タンパク質、一本鎖抗体、アンチセンスＲＮＡ、プロドラッグ変換酵素、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、毒素、抗腫瘍オリゴペプチド、有糸分裂阻害タンパク質、抗有糸分裂オリゴペプチド、抗がんポリペプチド抗生物質、血管新生阻害剤、腫瘍抑制因子、細胞傷害性タンパク質、細胞増殖抑制タンパク質および組織因子から選択される治療剤である、請求項８から１０のいずれかに記載の組換えＬＩＶＰウイルス株。
- 異種遺伝子産物が、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−２４（ＩＬ−２４）、インターフェロンγ誘導性タンパク質１０（ＩＰ−１０）、Ｔリンパ球上で発現される受容体であるＨＶＥＭについてＨＳＶ糖タンパク質Ｄと競合するリンホトキシン誘導性発現物（ＬＩＧＨＴ）、ｐ６０スーパー抗原、ＯｓｐＦ、ＯｓｐＧ、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ１α）、ＳＴＡＴ１β、プラスミノゲンｋ５ドメイン（ｈＫ５）、色素上皮分化因子（ＰＥＤＦ）、一本鎖抗ＶＥＧＦ抗体、一本鎖抗ＤＬＬ４抗体、一本鎖抗線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、ＮＭ２３、カドヘリン１（ＥＣＡＤまたはｃｄｈ１）、リラキシン１（ＲＬＮ１）、マトリックスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ９）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、マイクロＲＮＡ１２６（ｍｉＲ−１２６）、マイクロＲＮＡ１８１、マイクロＲＮＡ３３５、マンガナーゼスーパーオキシドジスムターゼ（ＭｎＳＯＤ）、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼ１（ＨＡＣＥ１）、ナトリウム利尿ペプチド前駆体Ａ（ｎｐｐａ１）、カルボキシペプチダーゼＧ２（ＣＰＧ２）、アルコールデヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ）、ＣＤＣ６、および骨形成タンパク質４（ＢＭＰ４）から選択される治療剤である、請求項８から１１のいずれかに記載の組換えＬＩＶＰウイルス株。
- 薬学的に許容される担体において請求項１から５または７から１２のいずれかに記載のウイルス株を含む、医薬組成物。
- 請求項８から１２のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルス株を含む、単離された宿主細胞または細胞培養物。
- 対象における腫瘍または転移の検出において使用するための組成物であって、
組成物が請求項８から１０のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株を含み；かつ
ウイルスが検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質をコードする核酸を含む、
組成物。 - 対象における腫瘍または転移を検出するための医薬組成物の調製における使用のための請求項８から１０のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株の使用であって、ウイルスが検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質をコードする核酸を含む、使用。
- 宿主におけるウイルス複製の検出において使用するための組成物であって、
組成物が請求項８から１０のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株を含み；かつ
ウイルスが検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質をコードする核酸を含む、
組成物。 - 宿主におけるウイルス複製を検出するための医薬組成物の調製における使用のための請求項８から１０のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株の使用であって、ウイルスが検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導するタンパク質をコードする核酸を含む、使用。
- 請求項１から５または７から１２のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株を含む、対象における増殖性疾患を処置するための使用のための組成物。
- 対象における増殖性障害の処置のための医薬組成物の調製のための、請求項１から５または７から１２のいずれかに記載のＬＩＶＰウイルスまたはクローン株の使用。
- 増殖性障害ががんである、請求項１９に記載の組成物または請求項２０に記載の使用。
- がんが乳がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がん、結腸がんまたは膵がんである、請求項２１に記載の組成物または使用。
- がんが固形腫瘍がんまたは転移がんである、請求項２１または２２に記載の組成物または使用。
- 腫瘍または転移が乳房腫瘍、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、または膵腫瘍である、請求項２３に記載の組成物または使用。
- （ｉ）異なるゲノム配列を有するウイルス粒子の混合物を含有する第１のＬＩＶＰウイルス試料を用意すること；
（ｉｉ）試料から単一のクローン単離物を選択および単離すること；
（ｉｉｉ）毒性についてそれぞれのクローン単離物をアッセイすること；
（ｉｖ）抗腫瘍形成性についてそれぞれのクローン単離物をアッセイすること；ならびに
（ｖ）参照ＬＩＶＰウイルス株と比較してより高い抗腫瘍形成性および低下した毒性を示すクローン株を選択すること
を含み、それによって低下した毒性およびより高い抗腫瘍形成性を示すクローン単離物が、がん療法またはがん診断のためのＬＩＶＰクローン株であると同定される、がん療法およびがん診断のためのＬＩＶＰクローン株を選択する方法。 - 参照ＬＩＶＰウイルスが弱毒化組換えＬＩＶＰウイルスである、請求項２５に記載の方法。
- 参照ＬＩＶＰウイルスが、ゲノムが配列番号９に記載のヌクレオチド配列を含むＧＬＶ−１ｈ６８と命名されたウイルス（ＧＬＶ−１ｈ６８）である、請求項２５または２６に記載の方法。
- 試料からの単一クローン単離物がプラークアッセイにより選択され、プラークアッセイにおける最大のプラークが選択される、請求項２５から２７のいずれかに記載の方法。
- 請求項２５から２８のいずれかに記載の方法により製造される、クローン株。
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