JP2014500260A - Jak阻害剤としてのシクロブチル置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
Abstract
Description
Xは、CHまたはNであり、
Yは、H、シアノ、ハロ、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキルであり、
Zは、CR4またはNであり、
Wは、CHまたはNであり、
WがCHであるとき、Lは、O、S、C(R6)2、C(=O)、C(=O)N(R7)、C(=O)O、C(=O)C(R6)2、S(=O)、S(=O)2、S(=O)N(R7)、S(=O)2N(R7)、またはC(=NR7a)N(R7)であるか、あるいは
WがNであるとき、Lは、C(R6)2、C(=O)、C(=O)O、C(=O)N(R7)、C(=O)C(R6)2、S(=O)、S(=O)2、S(=O)N(R7)、S(=O)2N(R7)、またはC(=NR7a)N(R7)であり、
R1、R2、R3、およびR4は各々独立して、H、ヒドロキシ、ハロ、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキルであり、
各R5は独立して、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、フッ素、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4アルコキシ−C1−4−アルキル、またはC1−4フルオロアルキルであり、
各R6は、独立して、HまたはC1−4アルキルであるか、あるいは
2個のR6基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、3、4、5、または6員のシクロアルキル環を形成し、
R7は、HまたはC1−4アルキルであり、
R7aは、H、OH、CN、C1−4アルコキシ、またはC1−4アルキルであるか、
あるいはR7およびR7aは、それらが結合するC(=N)N部分と一緒になって、4、5、6、もしくは7員のヘテロシクロアルキル環または5員もしくは6員のヘテロアリール環を形成し、
Aは、H、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、またはC1−10ヘテロアリールであり、該C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、およびC1−10ヘテロアリールは各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、3、4、または5であるが、LがO、S、C(=O)、C(=O)O、S(=O)、またはS(=O)2であるとき、Aは、Hでないことを条件とし、
各R8は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、C1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキル、−ORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NReRf、−C(=O)Rb、−C(=O)ORa、−C(=O)NReRf、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NReRf、−NReRf、−NRcC(=O)Rd、−NRcC(=O)ORd、−NRcC(=O)NRd、−NRcS(=O)2Rd、および−NRcS(=O)2NReRfから選択され、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、
各Ra、Rc、Rd、Re、およびRfは独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキルから選択され、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、
各Rbは独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキルから選択され、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、
各Rgは独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、C1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキル、−ORa1、−SRa1、−S(=O)Rb1、−S(=O)2Rb1、−S(=O)2NRe1Rf1、−C(=O)Rb1、−C(=O)ORa1、−C(=O)NRe1Rf1、−OC(=O)Rb1、−OC(=O)NRe1Rf1、−NRe1Rf1、−NRc1C(=O)Rd1、−NRc1C(=O)ORd1、−NRc1C(=O)NRd1、−NRc1S(=O)2Rd1、および−NRc1S(=O)2NRe1Rf1から選択され、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、およびC1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基で置換され、
各Ra1、Rc1、Rd1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、およびC1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキルから選択され、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、およびC1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、
各Rb1は独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、およびC1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキルから選択され、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、およびC1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、
各Rhは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4−アルキルアミノ、ヒドロキシ−C1−4アルキル、C1−4アルコキシ−C1−4アルキル、シアノ−C1−4アルキル、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1−6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
mは、0、1、または2であり、
nは、0、1、2、3、または4である。
Xは、CHまたはNであり、
Yは、H、シアノ、ハロ、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキルであり、
Zは、CR4またはNであり、
Wは、CHまたはNであり、
WがCHであるとき、Lは、O、S、C(R6)2、C(=O)、C(=O)N(R7)、C(=O)O、C(=O)C(R6)2、S(=O)、S(=O)2、S(=O)N(R7)、またはS(=O)2N(R7)であるか、あるいは
WがNであるとき、Lは、C(R6)2、C(=O)、C(=O)O、C(=O)N(R7)、C(=O)C(R6)2、S(=O)、S(=O)2、S(=O)N(R7)、またはS(=O)2N(R7)であり、
R1、R2、R3、およびR4は各々独立して、H、ヒドロキシ、ハロ、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキルであり、
各R5は独立して、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、フッ素、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4アルコキシ−C1−4−アルキル、またはC1−4フルオロアルキルであり、
各R6は、独立して、HまたはC1−4アルキルであるか、あるいは
2個のR6基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、3、4、5、または6員のシクロアルキル環を形成し、
R7は、HまたはC1−4アルキルであり、
Aは、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、またはC1−10ヘテロアリールであり、該C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、およびC1−10ヘテロアリールは各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、3、4、または5であり、
各R8は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、C1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキル、−ORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NReRf、−C(=O)Rb、−C(=O)ORa、−C(=O)NReRf、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NReRf、−NReRf、−NRcC(=O)Rd、−NRcC(=O)ORd、−NRcC(=O)NRd、−NRcS(=O)2Rd、および−NRcS(=O)2NReRfから選択され、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、
各Ra、Rc、Rd、Re、およびRfは独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキルから選択され、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、
各Rbは独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキルから選択され、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、
各Rgは独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、C1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキル、−ORa1、−SRa1、−S(=O)Rb1、−S(=O)2Rb1、−S(=O)2NRe1Rf1、−C(=O)Rb1、−C(=O)ORa1、−C(=O)NRe1Rf1、−OC(=O)Rb1、−OC(=O)NRe1Rf1、−NRe1Rf1、−NRc1C(=O)Rd1、−NRc1C(=O)ORd1、−NRc1C(=O)NRd1、−NRc1S(=O)2Rd1、および−NRc1S(=O)2NRe1Rf1から選択され、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、およびC1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基で置換され、
各Ra1、Rc1、Rd1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、およびC1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキルから選択され、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、およびC1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、
各Rb1は独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、およびC1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキルから選択され、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、およびC1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、
各Rhは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4−アルキルアミノ、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1−6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
mは、0、1、または2であり、
nは、0、1、2、3、または4である。
各Ra、Rc、Rd、Re、およびRfは独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
各Rbは独立して、C1−6アルキルおよびC1−6ハロアルキルから選択され、
各Ra1、Rc1、Rd1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
各Rb1は独立して、C1−6アルキルおよびC1−6ハロアルキルから選択される。
Xは、Nであり、
Zは、Nであり、
R1、R2、およびR3は各々、Hであり、
Yは、シアノであり、
Wは、Nであり、Lは、C(R6)2、C(=O)、C(=O)N(R7)、S(=O)2、またはS(=O)2N(R7)であるか、あるいは
Wは、CHであり、Lは、Oであり、
Aは、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、またはC1−10ヘテロアリールであり、該C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、およびC1−10ヘテロアリールは各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、3、4、または5であり、
各R8は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−ORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NReRf、−C(=O)Rb、−C(=O)ORa、−C(=O)NReRf、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NReRf、−NReRf、−NRcC(=O)Rd、−NRcC(=O)ORd、−NRcC(=O)NRd、−NRcS(=O)2Rd、および−NRcS(=O)2NReRfから選択され、該C1−6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、
各Rgは独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、−ORa1、−S(=O)2Rb1、−S(=O)2NRe1Rf1、−C(=O)Rb1、−C(=O)ORa1、−C(=O)NRe1Rf1、−OC(=O)Rb1、−OC(=O)NRe1Rf1、−NRe1Rf1、−NRc1C(=O)Rd1、−NRc1C(=O)ORd1、−NRc1C(=O)NRd1、−NRc1S(=O)2Rd1、および−NRc1S(=O)2NRe1Rf1から選択され、該C1−6アルキルおよびC2−7ヘテロシクロアルキルは任意に、で置換され1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、
各Ra、Rc、Rd、Re、およびRfは独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
各Rbは独立して、C1−6アルキルおよびC1−6ハロアルキルから選択され、
各Ra1、Rc1、Rd1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
nは、0であり、
mは、1である。
Xは、Nであり、
Zは、Nであり、
R1、R2、およびR3は各々、Hであり、
Yは、シアノであり、
Wは、Nであり、Lは、C(R6)2、C(=O)、C(=O)N(R7)、S(=O)2、またはS(=O)2N(R7)であるか、あるいは
Wは、CHであり、Lは、Oであり、
Aは、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、またはC1−10ヘテロアリールであり、該C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、およびC1−10ヘテロアリールは各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、3、4、または5であり、
各R8は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−ORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NReRf、−C(=O)Rb、−C(=O)ORa、−C(=O)NReRf、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NReRf、−NReRf、−NRcC(=O)Rd、−NRcC(=O)ORd、−NRcC(=O)NRd、−NRcS(=O)2Rd、および−NRcS(=O)2NReRfから選択され、該C1−6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、
各Rgは独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、−ORa1、−S(=O)2Rb1、−S(=O)2NRe1Rf1、−C(=O)Rb1、−C(=O)ORa1、および−NRe1Rf1から選択され、該C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキルおよびは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、
各Ra、Rc、Rd、Re、およびRfは独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
各Rbは独立して、C1−6アルキルおよびC1−6ハロアルキルから選択され、
各Ra1、Rc1、Rd1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
各Rb1は独立して、C1−6アルキルおよびC1−6ハロアルキルから選択され、
nは、0であり、
mは、1である。
Xは、Nであり、
Zは、Nであり、
R1、R2、およびR3は各々、Hであり、
Yは、シアノであり、
Wは、Nであり、Lは、C(R6)2、C(=O)、C(=O)N(R7)、S(=O)2、またはS(=O)2N(R7)であるか、あるいは
Wは、CHであり、Lは、Oであり、
Aは、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、またはC1−10ヘテロアリールであり、該C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、およびC1−10ヘテロアリールは各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、3、4、または5であり、
各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−ORa、および−NReRfから選択され、該C1−6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、
各Rgは独立して、C2−7ヘテロシクロアルキルおよび−NRe1Rf1から選択され、該C2−7ヘテロシクロアルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、
各Rhは独立して、C1−4アルキルから選択され、
各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
各Ra1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
nは、0であり、
mは、1である。
Xは、Nであり、
Zは、Nであり、
R1、R2、およびR3は各々、Hであり、
Yは、シアノであり、
Wは、Nであり、Lは、C(R6)2、C(=O)、C(=O)N(R7)、S(=O)2、またはS(=O)2N(R7)であり、
R6は、Hであり、
R7は、Hまたはメチルであり、
Aは、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、それらの各々は任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、または3であり、
各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−ORa、および−NReRfから選択され、該C1−6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、
各Rgは独立して、C2−7ヘテロシクロアルキルおよび−NRe1Rf1から選択され、該C2−7ヘテロシクロアルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、
各Rhは独立して、C1−4アルキルであり、
各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
各Ra1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
nは、0であり、
mは、1である。
Xは、Nであり、
Zは、Nであり、
R1、R2、およびR3は各々、Hであり、
Yは、シアノであり、
Wは、CHであり、Lは、Oであり、
R6は、Hであり、
R7は、Hまたはメチルであり、
Aは、フェニルであり、それは任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で任意に置換され、pは、1、2、または3であり、
各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−ORa、および−NReRfから選択され、該C1−6アルキルは任意に、p個の独立して選択されたRg基によって置換され、
各Rgは独立して、C2−7ヘテロシクロアルキルおよび−NRe1Rf1から選択され、該C2−7ヘテロシクロアルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、
各Rhは独立して、C1−4アルキルであり、
各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
各Ra1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
nは、0であり、
mは、1である。
Xは、Nであり、
Zは、Nであり、
R1、R2、およびR3は各々、Hであり、
Yは、シアノであり、
Wは、Nであり、Lは、C(R6)2、C(=O)、C(=O)O、C(=O)N(R7)、S(=O)2、S(=O)2N(R7)、またはC(=NR7a)N(R7)であるか、あるいは
Wは、CHであり、Lは、Oであり、
R6は、Hであり、
R7は、Hまたはメチルであり、
R7aは、CNであり、
Aは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、1,2−ジメチルプロピル、1−(tert−ブチル)メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、該メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、1,2−ジメチルプロピル、1−(tert−ブチル)メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、およびピラジン環は各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換されるが、LがO、S、C(=O)、C(=O)O、S(=O)、またはS(=O)2であるとき、Aは、Hでないことを条件とし、
各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、−ORa、−C(=O)ORa、および−NReRfから選択され、該C1−6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
各Rgは独立して、C2−7ヘテロシクロアルキル、−ORa1、−NRe1Rf1から選択され、該C2−7ヘテロシクロアルキルは任意に、フルオロ、OH、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、およびヒドロキシ−C1−4アルキルから独立して選択される1個または2個のRh基によって置換され、各Ra1、Re1およびRf1は独立して、H、C3−7シクロアルキル、およびC1−6アルキルから選択され、
pは、1、2、または3であり、
mは、1であり、
nは、0である。
Xは、Nであり、
Zは、Nであり、
R1、R2、およびR3は各々、Hであり、
Yは、シアノであり、
Wは、Nであり、Lは、C(R6)2、C(=O)、C(=O)O、C(=O)N(R7)、S(=O)2、またはS(=O)2N(R7)であるか、あるいは
Wは、CHであり、Lは、Oであり、
R6は、Hであり、
R7は、Hまたはメチルであり、
Aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、1,2−ジメチルプロピル、1−(tert−ブチル)メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、それらの各々は任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、
各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、−ORa、−C(=O)ORa、および−NReRfから選択され、該C1−6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
各Rgは独立して、C2−7ヘテロシクロアルキル、−ORa1、−NRe1Rf1から選択され、該C2−7ヘテロシクロアルキルは任意に、フルオロ、OH、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、およびヒドロキシ−C1−4アルキルから独立して選択される1個または2個のRh基によって置換され、各Ra1、Re1およびRf1は独立して、H、C3−7シクロアルキル、およびC1−6アルキルから選択され、
pは、1、2、または3であり、
mは、1であり、
nは、0である。
3−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}ピペラジン−1−イル)メチル]−5−フルオロベンゾニトリル、
3−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}ピペラジン−1−イル)メチル]−6−(ジメチルアミノ)−2−フルオロベンゾニトリル、
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
{3−(4−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−(4−{[(2S)−2−エチルピロリジン−1−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
[1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(4−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)シクロブチル]アセトニトリル、
{3−[4−(3,5−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)カルボニル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[(5−フルオロピリジン−3−イル)カルボニル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロイソニコチノイル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
3−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]−5−フルオロベンゾニトリル、
[1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)シクロブチル]アセトニトリル、
[1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(4−{[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)シクロブチル]アセトニトリル、
{3−[4−(3,4−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−[4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(4−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)シクロブチル}アセトニトリル、
{3−(4−{[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[(5−フルオロピリジン−3−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[(2−イソプロピルピリミジン−4−イル)カルボニル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−[4−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−(4−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[4−クロロベンゾイル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド、
{3−(4−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロベンゾイル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−(4−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロベンジル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−[4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−[4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N,N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド、
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−エチル−N−メチルピペラジン−1−カルボキサミド、
{3−{4−[3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−[4−(3−フルオロ−5−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−(4−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロフェノキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
[シス−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(4−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)シクロブチル]アセトニトリル−d1、および
[トランス−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(4−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)シクロブチル]アセトニトリル−d1、
から選択される化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩である。
−NHC(O)NH2の基を指す。
本発明の化合物は、その塩およびN−オキシドを含めて、既知の有機合成技法を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
本発明の化合物は、JAK阻害剤であり、本発明の化合物の大部分は、JAK1選択的阻害剤である。JAK1選択的阻害剤は、他のヤヌスキナーゼよりも優先的にJAK1活性を阻害する化合物である。例えば、本発明の化合物は、JAK2、JAK3、およびTYK2のうちの1つ以上よりも、JAK1を優先的に阻害する。幾つかの実施形態では、化合物は、JAK2よりも優先的にJAK1を阻害する(例えば、JAK1/JAK2 IC50比>1を有する)。
1つ以上の追加的薬剤、例えば、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤等、ならびにBcr−Abl、Flt−3、RAF、およびFAKキナーゼ阻害剤、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第2006/056399号に記載されるもの等、または他の薬剤を、JAK関連疾患、障害、または病態の治療のために、本発明に記載される化合物と組み合わせて使用することができる。1つ以上の追加的薬剤は、患者に、同時にまたは順次に投与することができる。
医薬品として用いられるとき、本発明の化合物は、薬学的組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は薬学分野で周知の様態で調製することができ、局所的または全身的のいずれの治療が所望されるか、および治療されるべき領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所(例えば、経皮、上皮、眼内、ならびに例えば、鼻腔内、膣内、および直腸送達を含む経粘膜)、肺(例えば、噴霧器によるものを含む、粉末またはエアロゾルの吸入またはガス注入によって;気管内または鼻腔内)、経口、または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内もしくは注射もしくは注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラスの形態であり得るか、または例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための薬学的組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー、液体、および粉末が含まれてもよい。従来の薬学的担体、水性、粉末、もしくは油性基剤、増粘剤等が必要であるか望ましいことがある。
本発明の別の態様は、撮像技法においてだけでなく、ヒトを含む、組織試料中のJAKを位置特定および定量化するため、ならびに標識化合物の阻害結合によってJAKリガンドを特定するための、体外および体内の両方のアッセイにおいてもまた有用である、本発明の標識化合物(放射性標識、蛍光標識等)に関する。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含有するJAKアッセイを含む。
本発明はまた、例えば、癌等の、JAK関連疾患または障害の治療または予防において有用な医薬キットも含み、それは、治療上有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を含有する、1つ以上の容器を含む。当業者には容易に明らかであろうが、かかるキットは、所望される場合、例えば、1つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器等の、種々の従来の医薬キット構成要素のうちの1つ以上を更に含むことができる。投与対象の構成成分の量、投与のためのガイドライン、および/または成分を混合するためのガイドラインを示す、挿入物としてまたはラベルとしてのいずれかでの使用説明書もまた、キットに含まれ得る。
0℃まで冷却したエーテル(350mL)中のtert−ブチル{[3−(メチルスルフィニル)−3−(メチルチオ)シクロブチル]オキシ}ジフェニルシラン(17.05g、40.7mmol、ステップ2から)の溶液を、水(7mL)で事前希釈された、6M過塩素酸の水溶液(10mL)で処理した。浴を除去し、一晩撹拌した。混合物をpH7緩衝液中に注ぎ、生成物をジエチルエーテルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。反応を同じ規模で再度行い、2つのバッチを精製のために組み合わせた。0〜5%酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得た(15.7g、59%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.75−7.62(m,4H)、7.49−7.33(m,6H)、4.59(tt,1H)、3.22−3.03(m,4H)、1.07(s,9H)。
実施例2aに関しての手順に従って、出発物質として{トランス−3−ピペラジン−1−イル−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(0.030g、0.061mmol、実施例1b、ステップ1から)を使用して、遊離塩基として同じ収率で生成物を得た(0.015g、46%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.22(s,1H)、8.83(s,1H)、8.46(s,1H)、8.33(s,1H)、7.39(dd,1H)、7.35(t,1H)、6.79(dd,1H)、6.58(d,1H)、3.54(s,2H)、3.21(s,2H)、3.10(s,6H)、3.04−2.96(m,2H)、2.95−2.86(m,1H)、2.80−1.60(br m,10H);19F NMR(376MHz,d6−dmso):−112.08(d,1F);δLCMS(M+H)+:539.0。
{トランス−3−ピペラジン−1−イル−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(0.030g、0.061mmol、実施例1b、ステップ1から)を、アセトニトリル(1mL)および塩化メチレン(0.5mL)中に溶解させた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.57mmol)、続いてN,N−ジメチル塩化カルバモイル(25μL、0.27mmol、Aldrich)を添加した。1.5時間の反応時間後、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を1:1 TFA:DCMと共に2時間撹拌し、次いで蒸発させ、脱保護が完了するまでメタノール中の過剰のエチレンジアミン(0.2mL)と共に撹拌した。生成物を、分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するH2O/MeCNの勾配で溶出する、C18)を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た(0.012g、45%)。1H NMR(300MHz,d6−dmso):δ12.10(s,1H)、8.82(s,1H)、8.69(s,1H)、8.41(s,1H)、7.60(d,1H)、7.07(d,1H)、3.42(s,2H)、3.16−3.07(m,4H)、3.05−2.94(m,2H)、2.78(tt,1H)、2.71(s,6H)、2.40−2.24(m,6H);LCMS(M+H)+:434.2。
ステップ1.メチル3−フルオロ−5−安息香酸メチル
0℃のテトラヒドロフラン中1.0Mカリウムtert−ブトキシド(5.95mL、5.95mmol)の溶液に、ジエチルシアノメチルホスホン酸塩(1.05g、5.95mmol)を添加した。浴を除去し、反応室温まで1時間温めさせた。反応物を0℃まで冷却し、THF(10mL)中の3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}シクロブタノン(1.95g、6.01mmol)の溶液を添加した。完全に添加すると、浴を除去し、反応物を室温まで温めさせ、一晩撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムで精製して、油として所望の生成物を得た(2.07g、90%)。LCMS(M+H)+:348.2。
アセトニトリル(10mL)中の(3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}シクロブチリデン)アセトニトリル(1.859g、4.065mmol)および4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1.28g、4.06mmol)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.61mL、4.1mmol)を添加した。反応物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗物質をシリカゲルカラムにより精製して、油として生成物を得た(2.7g、79%)。LCMS(M+H)+:663.3。
エタノール(120mL)中の{3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(2.85g、4.30mmol)に、水中5.0M水酸化ナトリウム(29mL、150mmol)を添加した。反応物を3時間撹拌し、水で希釈した。エタノールを減圧下で除去した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、0〜10%MeOH/DCMの勾配で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、灰白色の泡状物質として生成物を得た(1.62g、88%)。LCMS(M+H)+:425.2。
0℃のDCM(50mL)中の{3−ヒドロキシ−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(1.62g、3.82mmol)の溶液に、デス−マーチン−ペルヨージナン(2.1g、5.0mmol)を添加した。2時間撹拌した後、反応液をエーテルおよび飽和NaHCO3溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、蒸発させた。粗物質を、精製することなく次のステップで使用した。LCMS(M+H)+:423.2。
THF(20.mL)中のトリフェニルホスフィン(1.75g、6.66mmol)および3−ブロモ−5−フルオロフェノール(795mg、4.16mmol)およびtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(922mg、4.58mmol)の混合物に、0℃のアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(1.53g、6.66mmol)(DBAD)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をメタノール中に溶解させ、分取LCMS(0.15%NH4OHを含有するACN/H2Oの勾配で溶出する、C18カラム)によって精製して、所望の生成物を得た(1.09g、70%)。LCMS(M+Na)+:396.0,398.0。
マイクロ波バイアルに、THF(3.5mL)中のtert−ブチル4−(3−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(215mg、0.574mmol)、炭酸セシウム(562mg、1.72mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(130mg、0.27mmol)、[(ジメチルアミノ)メチル](トリフルオロ)ホウ酸カリウム(1−)(114mg、0.689mmol)、酢酸パラジウム(30.7mg、0.137mmol)、および5.05Mの水を添加した。管を密封し、排気し、N2(3回)を再充填した。密封管を次いで、80℃で20時間加熱した。反応物を水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。組み合わされた有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、分取LCMS(0.1%TFAを含有するACN/H2Oの勾配で溶出する、C18カラム)により精製して、所望の生成物を得た(180mg、89%)。LCMS(M+H)+:353.2。
DCM(2.4mL)中のtert−ブチル4−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロフェノキシ}ピペリジン−1−カルボキシレート(180mg、0.51mmol)の溶液に、ジオキサン中4.0M塩化水素(1.0mL、4.1mmol)を添加した。反応液を室温で6時間撹拌した。溶媒を除去して、白色の固体として所望の生成物を得た(145mg、87%)。LCMS(M+H)+:253.1。
メタノール(2mL)中の二塩化亜鉛(14.8mg、0.109mmol)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(13.7mg、0.218mmol)を添加した。2時間撹拌した後、メタノール(0.50mL)中の{3−オキソ−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(91.9mg、0.217mmol)および1−[3−フルオロ−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−N,N−ジメチルメタンアミン(78mg、0.31mmol)の溶液を、反応バイアルに添加した。結果として生じた混合物を一晩、室温で撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、分取LCMS(0.15%NH4OHを含有するACN/H2Oの勾配で溶出する、C18カラム)により精製して、2つの異性体を得た。
DCM(0.5mL)中の{シス−3−(4−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロフェノキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(前のステップからの異性体1)(23.1mg、0.0350mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。反応液を1時間撹拌した。溶媒を次いで除去し、残渣をメタノール(1.0mL)中に溶解させ、エチレンジアミン(100.μL、1.50mmol)を添加した。反応液を2時間撹拌し、メタノールで希釈し、分取LCMS(0.15%NH4OHを含有するACN/H2Oの勾配で溶出する、C18カラム)により精製して、白色の固体として所望の生成物を得た。
−78℃のTHF(9.0mL)中のtert−ブチル4−(3−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.666g、1.78mmol)の溶液に、ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム(0.78mL、2.0mmol)を添加した。溶液を同じ温度で30分間撹拌し、次いでN,N−ジメチルホルムアミド(1.4mL、18mmol)を反応フラスコに添加した。反応液を室温まで温めさせ、一晩撹拌した。反応物を水で反応停止処理し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。組み合わされた有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、分取LCMS(0.15%NH4OHを含有するACN/H2Oの勾配で溶出する、C18カラム)により精製して、油として所望の生成物を得た(75mg、13%)。LCMS(M+H−100)+:224.1。
DCM(1.3mL)中の(2S)−2−メチルピロリジン(30μL、0.30mmol)およびtert−ブチル4−(3−フルオロ−5−ホルミルフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90.0mg、0.278mmol)の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(13mg、0.032mmol)の樹脂を添加した。結果として生じた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、追加のDCMでの洗浄を行い、濃縮した。残渣を、分取LCMS(0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を含有するアセトニトリル(ACN)/H2Oの勾配で溶出する、C18カラム)によって精製して、所望の生成物を得た(98mg、70%)。LCMS(M+H)+:393.2。
この化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert−ブチル4−(3−フルオロ−5−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩を使用して調製した。LCMS(M+H)+:293.1。
これらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質として(3−フルオロ−5−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)ピペリジンを使用して調製した。LCMS(M+H)+:699.5。
これらの化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{シス−3−[4−(3−フルオロ−5−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、および{トランス−3−[4−(3−フルオロ−5−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。
1H NMR(400MHz,dmso)δ12.12(br s,1H)、8.70(s,1H)、8.68(s,1H)、8.39(s,1H)、7.80(dd,1H)、7.77(dd,1H)、7.62(dd,1H)、7.60(d,J=3.6Hz,1H)、7.06(d,J=3.6Hz,1H)、3.63(br m,2H)、3.47(s,4H)、3.29(br m,2H)、2.96(tt,J=7.5,7.6Hz,1H)、2.68−2.52(m,4H)、2.40(br m,2H)、2.30(br m,J=5.6Hz,2H)、2.15(s,6H);LCMS(M+H)+:549.2。
塩化メチレン(20mL)中のメチル3−ブロモ−5−ホルミル安息香酸塩(1.8g、7.4mmol、国際公開第2003/048111号に記載されるように、5−ブロモイソフタル酸ジメチル(Alfa Aesar)から出発して調製)の溶液に、テトラヒドロフラン中2.0Mジメチルアミン(7.4mL、15mmol)の溶液を添加し、反応物を15分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.7g、22mmol)を次いで添加し、結果として生じた混合物を一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、結果として生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の油として生成物を得た(1.87g、93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08−8.03(m,1H)、7.90−7.87(m,1H)、7.70−7.67(m,1H)、3.91(s,3H)、3.42(s,2H)、2.24(s,6H);LCMS(M+H)+:272.0,274.0。
ヘキサン中1.0Mジイソブチルアルミニウムヒドリド(6.2mL、6.2mmol)を、−78℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のメチル3−ブロモ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]安息香酸塩(0.50g、1.8mmol、ステップAから)の溶液に滴加した。2時間撹拌した後、混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液で反応停止処理し、それを室温まで温めさせた。酢酸エチルを添加し、混合物を次いで二相性溶液が形成されるまで撹拌した。酢酸エチル層を水(3回)、続いてブラインで洗浄し、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、薄黄色の油を得た(0.41g、93%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41(dd,J=1.7Hz,1H)、7.37(dd,J=1.8Hz,1H)、7.24(dd,J=1.4,0.7Hz,1H)、4.65(s,2H)、3.37(s,2H)、2.22(s,6H)。LCMS(M+H)+:244.0,246.0。
酸化マンガン(IV)(0.71g、8.2mmol)を、トルエン(10mL)中の{3−ブロモ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}メタノール(0.40g、1.6mmol、ステップBから)の溶液に添加した。混合物を105℃まで2時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却し、それを濾過し、濃縮して、薄黄色の油を得た(0.31g、80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.95(s,1H)、7.90(dd,J=1.7Hz,1H)、7.82−7.69(m,2H)、3.46(s,2H)、2.25(s,6H)。
LCMS(M+H)+:241.9,243.9。
塩化メチレン(1mL)中の{トランス−3−ピペラジン−1−イル−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(40.mg、0.081mmol、実施例1bのステップ1から)および3−ブロモ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンズアルデヒド(39.3mg、0.162mmol、ステップCから)の溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(86.0mg、0.406mmol)で処理し、それを2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水、0.1NのNaOH、および飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中に溶解させ、シアン化亜鉛(57mg、0.48mmol)を添加した。反応混合物を、窒素流を混合物に通して発泡させることによって10分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19mg、0.016mmol)を添加した。反応物をマイクロ波中で120℃まで30分間加熱した。反応物を、水と酢酸エチルとの間の分配によって後処理した。酢酸エチル層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を次いで1:1 TFA:DCMと共に1時間撹拌し、蒸発させ、メタノール中の0.2mLエチレンジアミンと共に30分間撹拌した。分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た(12mg、28%)。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.11(br s,1H)、8.81(s,1H)、8.69(s,1H)、8.41(s,1H)、7.63−7.58(m,3H)、7.57(s,1H)、7.07(d,J=3.6Hz,1H)、3.52(s,2H)、3.42(s,2H)、3.41(s,2H)、3.04−2.95(m,2H)、2.77(tt,J=7.1,7.2Hz,1H)、2.47−2.17(m,10H)、2.13(s,6H);LCMS(M+H)+:535.3。
1H NMR(400MHz,dmso)δ12.11(br s,1H)、8.68(s,2H)、8.38(s,1H)、7.62−7.58(m,3H)、7.56(s,1H)、7.06(d,J=3.6Hz,1H)、3.50(s,2H)、3.46(s,3H)、3.42(s,2H)、2.90(tt,J=7.5,7.6Hz,1H)、2.67−2.53(m,4H)、2.47−2.16(m,8H)、2.13(s,6H);LCMS(M+H)+:535.2。
塩化メチレン(10mL)中の3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2.0g、7.9mmol、Combi−blocks)の溶液に、テトラヒドロフラン中2.0Mジメチルアミン(7.9mL、16mmol)の溶液を添加し、反応物を15分間室温で撹拌した。反応物を次いで、0℃まで冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.5g、12mmol)を添加した。結果として生じた混合物を室温まで加温し、それを24時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、結果として生じた混合物を酢酸エチルで3回抽出した。組み合わされた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中10〜40%酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、無色の油として生成物を得た(1.58g、71%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H)、7.65(s,1H)、7.57−7.46(m,1H)、3.45(s,2H)、2.25(s,6H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ−63.10(s);LCMS(M+H)+:282.0,284.0。
ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム(0.47mL、1.2mmol)を、−78℃のTHF(6.0mL)中の1−[3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−N,N−ジメチルメタンアミン(0.30g、1.1mmol、ステップAから)の溶液に滴加した。この温度で20分間撹拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド(160μL、2.1mmol)を滴加した。−78℃で50分間の総反応時間後、反応物を、水中1.0M塩化水素(2.1mL、2.1mmol)で反応停止処理した。室温まで加温した後、混合物を更なる水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで処理して、pH7を達成し、次いで酢酸エチル(EtOAc)で抽出した。組み合わされた抽出物を水(3回)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、脱臭素副生成物と一緒に所望の4:1混合物である、薄黄色の油を得、それを更に精製することなく使用した(0.2g、60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.06(d,J=0.9Hz,1H)、8.03(s,2H)、7.87(s,1H)、3.55(s,2H)、2.27(s,6H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ−63.15(s);LCMS(M+H)+:232.1。
塩化メチレン(DCM)(1mL)中の{トランス−3−ピペラジン−1−イル−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(0.030g、0.061mmol、実施例1bのステップ1から)および3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.0352g、0.122mmol、ステップBから)の溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.0645g、0.304mmol)で処理し、一晩撹拌した。混合物を0.1NのNaOHで反応停止処理し、DCMで抽出した。組み合わされた有機抽出物を3回分の水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を1:1 TFA:DCMと共に1時間撹拌し、蒸発させ、次いでメタノール中の0.2mLエチレンジアミンと共に30分間撹拌した。分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た(21.4mg、61%)。
1H NMR(400MHz,dmso)δ12.13(br s,1H)、8.82(s,1H)、8.69(s,1H)、8.41(s,1H)、7.60(d,J=3.6Hz,1H)、7.55−7.47(m,3H)、7.08(d,J=3.6Hz,1H)、3.56(s,2H)、3.46(s,2H)、3.41(s,2H)、3.04−2.93(m,2H)、2.77(tt,J=7.2,7.2Hz,1H)、2.48−2.18(m,10H)、2.14(s,6H);19F NMR(376MHz,dmso)δ−61.25(s);LCMS(M+H)+:578.3。
19F NMR(376MHz,dmso)δ−61.25(s);LCMS(M+H)+:578.2。
酢酸(12mL)中のエチル6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキシレート(2.00g、8.54mmol、国際公開第2007/090748号に記載されるように調製)の溶液を、臭素(1.36g、8.54mmol)で処理し、反応物を密封バイアル中、80℃まで30分間加熱し、その時点で、臭素の色は消散した。酢酸を真空下で除去し、続いてトルエン中での残渣の溶解、および真空下での溶媒の除去を行った。混合物(未反応の出発物質および過臭素化(overbrominated)生成物を含有する)中の所望の構成成分の重量パーセントを、NMRによって決定し、混合物を、更に精製することなく使用した(1.62g、61%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H)、4.60(s,2H)、4.54(q,2H)、1.46(t,3H);LCMS(M+H)+:313.0,315.0
エチル6−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキシレート(1.62g、5.17mmol、ステップAから)を、アセトニトリル(15mL)中に溶解させ、酢酸ナトリウム(2.8g、34mmol)を添加した。混合物を80℃まで4時間加熱し、次いで、室温で一晩放置させた。アセトニトリルを真空下で除去した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、水層を更なる2回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜60%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、精製された生成物を得た(0.95g、63%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.15(s,1H)、5.36(s,2H)、4.53(q,2H)、2.25(s,3H)、1.46(t,3H);LCMS(M+H)+:293.0。
0℃のテトラヒドロフラン(8.7mL)中のエチル6−[(アセチルオキシ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキシレート(0.95g、3.2mmol、ステップBから)の溶液を、水(1.3mL)中の水酸化リチウム、一水和物(140mg、3.2mmol)で処理した。反応物を15分間撹拌し、次いでそれを、依然として氷浴中にある間に、1NのHClで処理して、pH約4にした。THFを真空下で混合物から除去した。生成物を最初に酢酸エチルで、次いでCHCl3中の複数回分の10%iPrOHで抽出し、必要に応じてpHの周期的調整を含めた。抽出物を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得、それを更に精製することなく使用した(0.86g、100%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.25(s,1H)、5.35(s,2H)、2.23(s,3H);LCMS(M+H)+:265.0。
トリエチルアミン(3.5mL、25mmol)およびベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(3.11g、7.02mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(50.mL)中の{トランス−3−ピペラジン−1−イル−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(3.01g、6.11mmol、実施例1bのステップ1から)および6−[(アセチルオキシ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸(1.91g、7.23mmol、ステップCから)の溶液に添加した。1時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水性部分を更なる2回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、0〜5%MeOH/酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4.5gの茶色の油を得た。油を、テトラヒドロフラン(50.0mL)中に溶解させ、水中水酸化リチウム、一水和物(0.31g、7.3mmol)の溶液(12mL、670mmol)を添加した。30分間撹拌した後、1NのHClを使用して、pHを7に調整した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。組み合わされた有機抽出物を水で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、薄黄色の固体として生成物を得た(3.24g、76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H)、8.46(s,1H)、8.32(s,1H)、7.97(s,1H)、7.41(d,J=3.7Hz,1H)、6.81(d,J=3.7Hz,1H)、5.67(s,2H)、4.91(s,2H)、3.92−3.78(m,2H)、3.71−3.57(m,2H)、3.59−3.43(m,2H)、3.34(br s,1H)、3.20(s,2H)、3.12−2.83(m,3H)、2.55−2.36(m,6H)、0.99−0.84(m,2H)、−0.06(s,9H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)δ−70.74(s);LCMS(M+H)+:697.3。
塩化メチレン(1.5mL)中のメタンスルホニルクロリド(22μL、0.28mmol)の溶液を、塩化メチレン(7.1mL)中の{トランス−3−(4−{[6−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(0.15g、0.22mmol、ステップDから)およびトリエチルアミン(0.060mL、0.43mmol)の混合物に添加した。15分間撹拌した後、エチルアミン(0.5mL、9mmol)を添加した。1時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣をTFA/DCMの1:1混合物中に溶解させ、1時間撹拌し、次いで再度濃縮した。残渣を10ml MeOH中に再溶解させ、0.5mlエチレンジアミンを添加した。脱保護を完了した後、生成物を、分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介して精製し、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た(37mg、28%)。
1H NMR(400MHz,dmso)δ12.13(s,1H)、8.83(s,1H)、8.69(s,1H)、8.42(s,1H)、7.96(s,1H)、7.60(dd,J=3.6,2.3Hz,1H)、7.07(dd,J=3.6,1.7Hz,1H)、3.95(s,2H)、3.77−3.63(m,2H)、3.43(s,2H)、3.41−3.35(m,2H)、3.06−2.95(m,2H)、2.85(tt,J=7.3,7.3Hz,1H)、2.58(q,J=7.1Hz,2H)、2.47−2.40(m,2H)、2.40−2.33(m,2H)、2.33−2.25(m,2H)、1.04(t,J=7.1Hz,3H);19F NMR(376MHz,dmso)δ−69.43(s);LCMS(M+H)+:594.3
アゼチジン(0.62mL、9.2mmol、Aldrich)を、塩化メチレン(39mL)中のエチル6−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキシレート(1.76g、4.16mmol、実施例47、ステップAに概説される様態で調製)の溶液に添加し、反応物を20分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、DCM中0〜5%MeOHの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た(0.74g、61%);LCMS(M+H)+:290.0。
水酸化リチウム、一水和物(108mg、2.57mmol)を、テトラヒドロフラン(6.0mL)および水(1.5mL)中のエチル6−(アゼチジン−1−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキシレート(0.34g、1.2mmol、ステップAから)の混合物に添加した。15分後、THFを真空下で除去し、混合物を、水中1.0M塩化水素(5.3mL、5.3mmol)、およびアセトニトリル(7.0mL)で処理した。混合物を次いで濾過し、濃縮して、黄色の固体として生成物を得た。LCMS(M+H)+:262.1。
{トランス−3−ピペラジン−1−イル−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(20.0mg、0.0406mmol、実施例1bのステップ1から)を、15分間予備撹拌したDCM(0.4mL)およびTHF(0.45mL)中の、6−(アゼチジン−1−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸ジヒドロクロリド(27mg、0.061mmol、ステップBから)、トリエチルアミン(33.9μL、0.244mmol)、およびN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(21.6mg、0.0568mmol)の混合物に添加した。一晩撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、水、0.1NのNaOH、およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、1:1 DCM/TFAと共に1時間撹拌し、真空下での溶媒の除去、およびMeOH(1mL)中のエチレンジアミン(0.1mL)との撹拌を行うことによって脱保護した。分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た(6.2mg、25%)。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.13(s,1H)、8.83(s,1H)、8.69(s,1H)、8.42(s,1H)、7.82(s,1H)、7.60(d,J=3.6Hz,1H)、7.07(d,J=3.6Hz,1H)、3.82(s,2H)、3.75−3.64(m,2H)、3.43(s,2H)、3.39−3.35(m,2H)、3.28(t,J=7.0Hz,4H)、3.06−2.96(m,2H)、2.85(tt,J=7.0,7.4Hz,1H)、2.47−2.40(m,2H)、2.40−2.33(m,2H)、2.33−2.26(m,2H)、2.04(p,J=7.1Hz,2H);19F NMR(376MHz,dmso)δ−69.49(s);LCMS(M+H)+:606.2。
1H NMR(400MHz,dmso)δ12.13(br s,1H)、8.83(s,1H)、8.69(s,1H)、8.42(s,1H)、8.03(s,1H)、7.60(d,J=3.6Hz,1H)、7.07(d,J=3.6Hz,1H)、3.94(s,2H)、3.79−3.65(m,2H)、3.43(s,2H)、3.40−3.36(m,2H)、3.09−2.96(m,2H)、2.84(tt,J=7.3,7.4Hz,1H)、2.47−2.24(m,6H);19F NMR(376MHz,dmso)δ−69.42(s);LCMS(M+H)+:566.3。
1H NMR(300MHz,dmso)δ12.12(br s,1H)、8.83(s,1H)、8.69(s,1H)、8.42(s,1H)、7.95(s,1H)、7.60(d,J=3.6Hz,1H)、7.07(d,J=3.6Hz,1H)、3.86(s,2H)、3.76−3.60(m,2H)、3.26−3.10(m,1H)、3.43(s,2H)、3.40−3.35(m,2H)、3.10−2.93(m,2H)、2.84(tt,J=6.7,6.5Hz,1H)、2.75(br s,1H)、2.46−2.20(m,6H)、2.14−1.94(m,2H)、1.80−1.38(m,4H);19F NMR(282MHz,dmso)δ−69.43(s);LCMS(M+H)+:620.2。
エタノール(85mL、1400mmol)中の2,2,2−トリフルオロエタンイミドアミド(7.08g、53.7mmol、Matrix)の溶液に、エチル(3Z)−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソヘキサ−3−エノエート(10.00g、53.70mmol、Alfa Aesar)を添加した。混合物を次いで、氷浴中で冷却し、エタノール中の塩化水素の溶液(84mL、HClガスをエタノールに通して10分間発泡させることによって調製)を添加した。反応物を室温まで温めさせ、一晩撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液に滴加した。完全な中和が達成された後、エタノールを真空下で除去した。生成物を3回分のDCMで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、0〜25%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(9.14g、65%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H)、4.52(q,J=7.1Hz,2H)、3.22(hept,J=6.9Hz,1H)、1.45(t,J=7.1Hz,3H)、1.38(d,J=6.9Hz,6H);LCMS(M+H)+:263.1
テトラヒドロフラン(40mL)中のエチル6−イソプロピル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキシレート(2.00g、7.63mmol、ステップAから)の溶液を、−40℃に保たれたTHF中1.0Mカリウムtert−ブトキシド(22.9mL、22.9mmol)に添加した。この温度で45分間撹拌した後、酸素を、酸素を含有するバルーンに取り付けられたシリンジを介して、反応液の表面下に導入した。反応温度を−40〜−30℃の間に維持しながら、酸素を、表面下に周期的に(排出口の追加および除去によって)20分間発泡させた。反応物を次いで、酸素を溶液に通して周期的に発泡させながら、室温に緩徐に到達させた。−30摂氏度の温度近くで、反応物は、紫からオレンジの色に変わった。反応物を酸素の雰囲気下で一晩維持し、その時点で反応物を水で反応停止処理し、硫酸ナトリウム(2g、20mmol)を添加した。水酸化リチウム、一水和物(0.928g、22.1mmol)もまた添加し、反応物を一晩撹拌した。濃縮HClを反応物中に滴加して、3〜4の間のpHを達成した。層を分離し、THF層を、その後の2回の酢酸エチル抽出への添加のために確保した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでMeOHと2回共沸させて、黄色のシロップを得、それを更に精製することなく使用した(1.7g、62%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H)、1.57(s,6H);LCMS(M+H)+:251.0
{トランス−3−ピペラジン−1−イル−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(1.145g、2.324mmol、実施例1bのステップ1から)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(1214mg、2.746mmol)、およびトリエチルアミン(1.6mL、11mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(60mL、700mmol)中の6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸(0.572g、2.29mmol、ステップBから)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、水溶液を酢酸エチルで3回抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。SEM保護生成物を、DCM中0〜10%MeOHの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、TFA:DCM(1:1)と共に1時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。結果として生じた残渣メタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に、脱保護が完了するまで撹拌した。溶液を濾過し、pH10(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)、次いでpH2(MeCN/H2Oの勾配で溶出する、C180.1%TFAを含有する)での、順次の分取HPLC−MS実行を介して精製した。凍結乾燥後、生成物を、酢酸エチル中への溶解、飽和重炭酸ナトリウムでの洗浄、次いで更なる2回分の酢酸エチルでの塩基性水層の抽出によって遊離塩基化した。組み合わされた抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。扱いが容易な固体を得るために、試料をMeCNおよびH2O中に再溶解させ、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として所望の化合物を得た(0.18g、13%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.77(s,1H)、8.85(s,1H)、8.48(s,1H)、8.34(s,1H)、8.05(s,1H)、7.40(dd,J=3.8,1.6Hz,1H)、6.81(d,J=3.4Hz,1H)、3.91−3.76(m,2H)、3.72−3.57(m,2H)、3.21(s,2H)、3.11−3.01(m,2H)、2.97(tt,J=6.4,7.2Hz,1H)、2.60−2.37(m,6H)、1.62(s,6H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ−70.70(s);LCMS(M+H)+:595.1
1H NMR(400MHz,dmso)δ12.13(s,1H)、8.70(s,1H)、8.68(s,1H)、8.40(s,1H)、8.06(s,1H)、7.60(dd,J=3.6,2.3Hz,1H)、7.06(dd,J=3.6,1.8Hz,1H)、5.78(s,1H)、3.76−3.62(m,2H)、3.47(s,2H)、3.41−3.24(m,2H)、2.97(br m,1H)、2.62(br m,4H)、2.44(br m,2H)、2.32(br m,2H)、1.47(s,6H);19F NMR(376MHz,dmso)δ−69.40(s);LCMS(M+H)+:595.2
炭酸カリウム(1.2g、8.7mmol)を、メタノール(10mL)中のエチル6−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキシレート(0.65g、1.2mmol、実施例47、ステップAに概説される様式で調製)の溶液に添加した。2時間撹拌した後、反応物を次いで1NのHClで処理してpH4を達成し、それを水で希釈し、クロロホルム中、6回分の10%イソプロパノールで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、油として生成物を得、それを更に精製することなく使用した(0.25g、88%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H)、4.74(s,2H)、3.58(s,3H);LCMS(M+H)+:237.1。
トリエチルアミン(36μL、0.26mmol)およびベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(34.5mg、0.0779mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.64mL、8.3mmol)中の{トランス−3−ピペラジン−1−イル−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(32mg、0.065mmol、実施例1bのステップ1から)および6−(メトキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸(18mg、0.078mmol、ステップAから)の溶液に添加した。1時間撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、水(3回)、次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をTFA:DCMの1:1混合物中で1時間撹拌し、次いでそれを濃縮した。残渣を1.0mL MeOH中に溶解させ、200μlエチレンジアミンを添加した。脱保護が完了したとき、生成物を、分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介して精製して、遊離塩基として生成物を得た(5.0mg、13%)。1H NMR(300MHz,dmso)δ12.12(br s,1H)、8.82(s,1H)、8.69(s,1H)、8.42(s,1H)、7.87(s,1H)、7.60(d,J=3.5Hz,1H)、7.07(d,J=3.6Hz,1H)、4.68(s,2H)、3.77−3.58(m,2H)、3.46−3.36(m,7H)、3.11−2.94(m,2H)、2.85(tt,J=7.1,7.2Hz,1H)、2.46−2.24(m,6H);19F NMR(282MHz,dmso)δ−69.49(s);LCMS(M+H)+:581.3
エタノール(4.39mL、75.2mmol)を、氷浴中で保たれたフラスコ中の水素化ナトリウム(0.607g、15.2mmol、鉱物油中60%)の懸濁液に滴加した。完全な添加の10分後、1−シクロブチルエタノン(1.5mL、14mmol、Aldrich)およびシュウ酸ジエチル(2.01g、13.8mmol、Aldrich)の混合物を滴加した。一晩撹拌した後、水中4.0M硫酸(0.00759L、30.4mmol)を添加した。生成物をジエチルエーテル中に抽出した。組み合わされた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質をステップBで更に精製することなく使用した。
エタノール(22mL、370mmol)中の2,2,2−トリフルオロエタンイミドアミド(1.80g、13.6mmol、Matrix)の溶液に、少量のエタノール中のエチル(3Z)−4−シクロブチル−4−ヒドロキシ−2−オキソブタ−3−エノエート(2.7g、14mmol、ステップAから)の溶液を添加した。溶液を氷浴中で冷却し、エタノール中の塩化水素の溶液(21mL、360mmol、HClガスをエタノールに通して10分間発泡させることによって調製)を添加した。反応物を室温まで温めさせ、一晩撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液に緩徐に添加した。追加の固体炭酸カリウムを添加した。中和が完了した後、エタノールを真空下で除去した。生成物を3回分のDCMで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を、0〜25%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油を得た(1.8g、48%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H)、4.51(q,J=7.1Hz,2H)、3.81(p,J=8.6Hz,1H)、2.48−2.33(m,4H)、2.21−2.08(m,1H)、2.03−1.93(m,1H)、1.45(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(M+H)+:275.1
臭素(0.13mL、2.6mmol)を、酢酸(2.0mL)中のエチル6−シクロブチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキシレート(0.65g、2.4mmol、ステップBから)の溶液に添加し、反応物を80℃まで1時間加熱した。混合物を濃縮し、結果として生じた油を、THF(8.0mL)中に溶解させ、0℃まで冷却した。水(2.0mL)中の水酸化リチウム、一水和物(0.20g、4.7mmol)の溶液を添加した。20分間撹拌した後、1NのHClを添加してpH4を達成した。追加の水を導入し、生成物を、クロロホルム中、6回分の10%イソプロパノールで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得、それを更に精製することなく使用した(0.64g、80%)。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.27(s,1H)、3.17−2.97(m,2H)、2.92−2.71(m,2H)、2.34(dtt,J=10.9,9.1,6.9Hz,1H)、1.84(dtt,J=11.0,8.6,5.6Hz,1H);LCMS(M+H)+:324.9,326.7。
トリエチルアミン(0.14mL、0.97mmol)およびベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.129g、0.292mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2.4mL)中の{トランス−3−ピペラジン−1−イル−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(0.12g、0.24mmol、実施例1bのステップ1から)および6−(1−ブロモシクロブチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸(0.095g、0.29mmol、ステップCから)の溶液に添加した。1時間の反応時間後、混合物をEtOAcで希釈し、水(3回)、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。EtOAc中0〜5%MeOHの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、油として生成物を得た(0.068g、35%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H)、8.47(s,1H)、8.33(s,1H)、8.04(s,1H)、7.41(d,J=3.7Hz,1H)、6.81(d,J=3.7Hz,1H)、5.68(s,2H)、3.91−3.80(m,2H)、3.75−3.63(m,2H)、3.59−3.48(m,2H)、3.21(s,2H)、3.20−1.85(m,15H)、1.05−0.74(m,2H)、−0.06(s,9H);LCMS(M+H)+:799.3,801.2。
アジ化ナトリウム(16mg、0.24mmol)を、ジメチルスルホキシド(0.42mL)中の{トランス−3−(4−{[6−(1−ブロモシクロブチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(0.065g、0.081mmol、ステップDから)の溶液に添加した。4時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルとブラインとの間の分配によって後処理した。EtOAc層を追加のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた生成物を、THF(1.8mL)および水(0.4mL)中に溶解させ、THF中1.0Mトリメチルホスフィン(0.098mL、0.098mmol)を滴加した。20分間後、溶媒を真空下で除去し、残渣を、DCM中0〜5%MeOHの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、油として生成物を得た(14mg、24%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H)、8.46(s,1H)、8.33(s,1H)、8.03(s,1H)、7.41(d,J=3.7Hz,1H)、6.81(d,J=3.7Hz,1H)、5.68(s,2H)、3.93−3.79(m,2H)、3.72−3.57(m,2H)、3.21(s,2H)、3.12−2.79(m,3H)、2.75−2.57(m,2H)、2.56−2.37(m,6H)、2.30−2.10(m,3H)、2.05−1.90(m,1H)、1.01−0.77(m,2H)、−0.06(s,9H);LCMS(M+H)+:736.3。
{トランス−3−(4−{[6−(1−アミノシクロブチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(14mg、0.019mmol、ステップEから)を、TFA:DCMの1:1混合物と共に1時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣を0.5mL MeOH中に溶解させ、0.1mLのエチレンジアミンを添加した。分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介した精製により、遊離塩基として生成物を得た(3.5mg、30%)。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.13(br s,1H)、8.83(s,1H)、8.69(s,1H)、8.42(s,1H)、8.06(s,1H)、7.60(d,J=3.6Hz,1H)、7.07(d,J=3.6Hz,1H)、3.78−3.63(m,2H)、3.43(s,2H)、3.41−3.31(m,2H)、3.08−2.94(m,2H)、2.84(tt,J=7.2,7.2Hz,1H)、2.59−2.51(m,2H)、2.46−2.24(m,6H)、2.14−1.97(m,3H)、1.92−1.77(m,1H)。
19F NMR(376MHz,dmso)δ−69.41(s);LCMS(M+H)+:606.2。
1H NMR(400MHz,dmso)δ12.17(br s,1H)、8.68(s,1H)、8.66(s,1H)、8.38(s,1H)、7.88(s,1H)、7.58(d,J=3.6Hz,1H)、7.04(d,J=3.6Hz,1H)、3.72−3.60(m,2H)、3.45(s,2H)、3.41−3.00(m,2H)、2.95(tt,J=7.4,7.6Hz,1H)、2.76−2.16(m,12H)、1.94(s,6H)、1.86−1.68(m,1H)、1.64−1.46(m,1H);19F NMR(376MHz,dmso)δ−69.53(s)、−73.86(s);LCMS(M+H)+:597.0
トルエン(4.2mL)中の4−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸(0.50g、1.8mmol、Anichem)、(2−エテニル)トリ−n−ブチルすず(919μL、3.14mmol、Aldrich)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(428mg、0.370mmol、Strem)の混合物を、溶液を通した窒素流によって15分間脱気した。トリエチルアミン(774μL、5.56mmol)を添加し、混合物を80℃まで2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、水および1NのNaOHを添加し、生成物を4回分の酢酸エチルで抽出した。水層を次いで1NのHClで処理して、4〜5の間のpHを達成し、それをクロロホルム中、6回分の10%イソプロパノールで抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをステップBで更に精製することなく使用した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(d,J=1.3Hz,1H)、7.88(d,J=1.5Hz,1H)、6.82(dd,J=17.6,10.9Hz,1H)、6.23(d,J=17.4Hz,1H)、5.78(d,J=10.9Hz,1H);LCMS(M+H)+:218.1。
6−(トリフルオロメチル)−4−ビニルピリジン−2−カルボン酸(0.30g、0.69mmol、粗生成物ステップAから)を、1,4−ジオキサン(20.mL)および水(5.0mL)中に溶解させ、次いで過ヨウ素酸ナトリウム(0.44g、2.1mmol、Aldrich)、続いて水中4重量%の四酸化オスミウム(0.152mL、0.0240mmol、Aldrich)を添加した。反応物を一晩撹拌した。チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を30分間撹拌した。1NのHClを添加して、pHを4〜5の間に調整し、生成物を、CHCl3中、10回分の10%イソプロパノールで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。DCM中0〜10%MeOHの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、部分的に精製された生成物を得た(94mg、ステップAおよびBにわたって収率20%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.25(s,1H)、8.83(d,J=0.8Hz,1H)、8.38(d,J=1.3Hz,1H)。
トリエチルアミン(0.095mL、0.68mmol)およびベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.14g、0.31mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1.7mL)中の{トランス−3−ピペラジン−1−イル−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(0.15g、0.31mmol、実施例1bのステップ1から)および4−ホルミル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸(90mg、0.2mmol、ステップBから)の溶液に添加した。30分間撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、それを水(3回)、続いてブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。DCM中0〜10%MeOHの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、薄黄色の固体として生成物を得た(52mg、24%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.17(s,1H)、8.85(s,1H)、8.47(s,1H)、8.38(s,1H)、8.33(s,1H)、8.15(d,J=1.3Hz,1H)、7.41(d,J=3.7Hz,1H)、6.81(d,J=3.7Hz,1H)、5.68(s,2H)、3.96−3.81(m,2H)、3.79−3.59(m,2H)、3.59−3.49(m,2H)、3.21(s,2H)、3.09−3.01(m,2H)、2.97(tt,J=6.3,6.7Hz,1H)、2.57−2.38(m,6H)、0.95−0.86(m,2H)、−0.06(s,9H);LCMS(M+H)+:694.2。
THF中2.0Mジメチルアミン(130μL、0.26mmol、Aldrich)、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(27mg、0.129mmol)を、塩化メチレン(1.0mL)中の{トランス−3−(4−{[4−ホルミル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(15mg、0.022mmol、ステップCから)の溶液に添加し、反応物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、次いで溶媒をイソプロピルアルコール(0.50mL)で置き換えた。これに続いて、THF中2.0Mジメチルアミン(22μL、0.043mmol)、および過剰のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの添加を行った。24時間撹拌した後、0.1NのNaOHを添加し、生成物をEtOAcで抽出した。組み合わされた抽出物を水で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をDCM:TFAの1:1混合物中で1時間撹拌し、それを濃縮し、次いでそれを1mLメタノール中に再溶解させ、そこに0.15mLエチレンジアミンをその後添加した。分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介した精製により、遊離塩基として生成物を得た(2.0mg、16%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(s,1H)、8.66(s,1H)、8.40(s,1H)、7.89(d,J=1.3Hz,1H)、7.82(s,1H)、7.51(d,J=3.6Hz,1H)、6.99(d,J=3.6Hz,1H)、3.91−3.81(m,2H)、3.64(s,2H)、3.60−3.55(m,2H)、3.35(s,2H)、3.11−3.04(m,2H)、2.97(tt,J=6.9,7.1Hz,1H)、2.62−2.38(m,6H)、2.28(s,6H);19F NMR(376MHz,CD3OD)δ−71.39(s);LCMS(M+H)+:593.2
トリエチルアミン(4.8μL、0.034mmol)およびメタンスルホニルクロリド(1.7μL、0.022mmol)を、塩化メチレン(0.60mL)中の{トランス−3−(4−{[4−(ヒドロキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(12mg、0.017mmol、ステップBから)の溶液に添加した。15分後、溶媒を真空下で除去し、エタノール中メチルアミン33重量%(50mg、0.5mmol、Aldrich)を添加した。反応を1.5時間継続し、次いで溶媒を再度真空下で除去した。粗生成物を、TFA:DCMの1:1混合物中に溶解させ、1時間撹拌し、次いで再度濃縮した。残渣を1mLのMeOH中に再溶解させ、0.2mLエチレンジアミンを添加した。LCMSによって脱保護が完了したと決定されたとき、生成物を、分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介して精製して、遊離塩基として生成物を得た(3.9mg、39%)。1H NMR(300MHz,dmso)δ12.11(br s,1H)、8.82(s,1H)、8.69(s,1H)、8.41(s,1H)、7.93(d,J=1.3Hz,1H)、7.81(s,1H)、7.60(d,J=3.6Hz,1H)、7.07(d,J=3.6Hz,1H)、3.81(s,2H)、3.76−3.63(m,2H)、3.43(s,2H)、3.41−3.36(m,2H)、3.08−2.94(m,2H)、2.84(tt,J=7.0,7.0Hz,1H)、2.45−2.27(m,6H)、2.26(s,3H);19F NMR(282MHz,dmso)δ−66.83(s);LCMS(M+H)+:579.2
水素化ナトリウム(0.032g、0.80mmol、鉱物油中60%)およびヨウ化メチル(0.031mL、0.50mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL、10mmol)中の6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸(0.050g、0.20mmol、実施例58、ステップB)の溶液に添加した。一晩撹拌した後、水および水酸化リチウム一水和物(0.050g、1.2mmol)を反応物中に添加した。1.5時間撹拌した後、反応物を1NのHClの添加によって酸性化して、3〜4の間のpHを達成した。生成物を酢酸エチル(3回)で抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を溶解させ、MeOHで2回、回転蒸発させて(rotovapped)、生成物を得、それを更に精製することなく使用した(0.045g、85%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H)、3.29(s,3H)、1.56(s,6H);LCMS(M+H)+:265.1
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の6−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸(0.045g、0.17mmol、ステップAから)の溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の{トランス−3−ピペラジン−1−イル−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(0.0852g、0.173mmol、実施例1bのステップ1から)の溶液、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(90.4mg、0.204mmol)、およびトリエチルアミン(0.12mL、0.85mmol)を順次添加した。一晩撹拌した後、反応物を酢酸エチルとブラインとの間の分配によって後処理し、水層を更なる2回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、TFA:DCM 1:1と共に1時間撹拌し、蒸発およびメタノール中の過剰のエチレンジアミンとの撹拌を一晩行うことによって脱保護した。溶液を濾過し、分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介して精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た(0.03g、30%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.68(s,1H)、8.84(s,1H)、8.48(s,1H)、8.34(s,1H)、8.06(s,1H)、7.40(dd,J=3.7,2.2Hz,1H)、6.81(dd,J=3.7,1.8Hz,1H)、3.95−3.71(m,2H)、3.71−3.55(m,1H)、3.29(s,3H)、3.21(s,2H)、3.10−2.87(m,3H)、2.57−2.30(m,6H)、1.56(s,6H);LCMS(M+H)+:609.3
4−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸(0.150g、0.556mmol、Anichem)およびシアン化亜鉛(0.39g、3.3mmol)を、N−メチルピロリジノン(2mL)中に混合し、混合物を、窒素流を混合物に通して発泡させることによって10分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.096g、0.083mmol)を添加し、脱気を5分間継続し、次いで反応物を密封し、マイクロ波中で160℃の温度まで15分間加熱した。混合物を濾過し、分取HPLC(0.1%TFAを含有する18.8〜40.9%MeCN/H2Oの勾配で、1〜6分間にわたって60mL/分で、C18 SunFire 30×100mm、5μm粒径を通して溶出する)によって、UV検出法を使用して精製した。生成物は、5.25分時点で溶出した。
4−シアノ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸(0.025g、0.12mmol、ステップAから)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中に溶解させ、これに、N,N−ジメチルホルムアミド(1.7mL)中溶液としての{トランス−3−ピペラジン−1−イル−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(0.0579g、0.117mmol、実施例1bのステップ1から)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(61.4mg、0.139mmol)、およびトリエチルアミン(0.081mL、0.58mmol)を順次添加した。一晩撹拌した後、反応物を酢酸エチルとブラインとの間の分配によって後処理した。層を分離し、水溶液を更なる2回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。SEM保護中間体を、ヘサン中最大100%EtOAc、次いでDCM中10〜15%MeOHの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質の3分の1を、TFA:DCM 1:1と共に1時間撹拌し、蒸発させ、次いでメタノール中の0.2mLエチレンジアミンと共に30分間撹拌した。溶液を次いで濾過し、精製し、それを、分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介して精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た(5mg、20%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(s,1H)、8.66(s,1H)、8.40(s,1H)、8.33(d,J=1.3Hz,1H)、8.26(d,J=1.1Hz,1H)、7.51(d,J=3.6Hz,1H)、6.98(d,J=3.7Hz,1H)、3.89−3.80(m,2H)、3.62−3.53(m,2H)、3.35(s,2H)、3.12−3.03(m,2H)、2.97(tt,J=7.1,7.3Hz,1H)、2.67−2.29(m,6H);19F NMR(376MHz,CD3OD)δ−70.18(s);LCMS(M+H)+:561.0
水(1mL)およびtert−ブチルアルコール(1mL)中のエチル6−シクロブチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキシレート(0.200g、0.729mmol、実施例61、ステップB)の溶液に、過マンガン酸カリウム(0.23g、1.4mmol)、続いてすぐに炭酸ナトリウム(0.15g、1.4mmol)を添加した。一晩撹拌した後、混合物を濾過した。結果として生じた混合物を、3日間の期間にわたって空気に曝露して放置し、その時間の間に茶色の沈殿物が形成された。混合物を再度濾過し、それを、分取HPLC−MS(0.1%TFAを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介して精製し、蒸発させて、ほんの少量のTFAが存在する生成物を得た(0.01g、5%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H)、2.75−2.46(m,2H)、2.44−2.15(m,2H)、2.18−1.77(m,2H);19F NMR(282MHz,CD3OD)δ−72.09(s);LCMS(M+H)+:263.0
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の6−(1−ヒドロキシシクロブチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸(0.010g、0.038mmol、ステップAから)および{トランス−3−ピペラジン−1−イル−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(0.019g、0.038mmol、実施例1bのステップ1から)に、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(20.2mg、0.0458mmol)およびトリエチルアミン(0.026mL、0.19mmol)を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水溶液を更なる2回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。脱保護を、1:1 TFA:DCMと共に1時間撹拌し、蒸発、次いでメタノール中のエチレンジアミン(0.2mL)と共に脱保護が完了するまで撹拌することによって行った。生成物を、分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介して精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た(15mg、65%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H)、8.84(s,1H)、8.48(s,1H)、8.34(s,1H)、8.09(s,1H)、7.40(dd,J=3.7,2.3Hz,1H)、6.81(dd,J=3.7,1.8Hz,1H)、3.92−3.75(m,2H)、3.70−3.64(m,2H)、3.64(s,1H)、3.21(s,2H)、3.10−3.01(m,2H)、2.98(tt,J=6.7,6.7Hz,1H)、2.69−2.57(m,2H)、2.57−2.37(m,8H)、2.20−1.93(m,2H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ−70.72(s);LCMS(M+H)+:607.2
反応バイアルに、メチル3−ブロモ−5−(ヒドロキシメチル)安息香酸塩(1.2g、4.9mmol、国際公開第2003/048111号に記載されるように、5−ブロモイソフタル酸ジメチルから調製、Alfa Aesar)、炭酸セシウム(4.79g、14.7mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(280mg、0.59mmol、Aldrich)、[(ジメチルアミノ)メチル](トリフルオロ)ホウ酸カリウム(1−)(0.970g、5.88mmol、Aldrich)、酢酸パラジウム(66mg、0.29mmol)、およびTHF:H2O(10:1、30mL)を添加した。反応混合物を、窒素流で10分間パージすることによって脱気した。バイアルを密封し、80℃で17時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水で2回洗浄した。組み合わされた水性部分を次いでNaClで飽和し、生成物を8回分のDCMで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油として生成物を得た(0.37g、34%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.94(s,1H)、7.88(s,1H)、7.56(s,1H)、4.74(s,2H)、3.91(s,3H)、3.46(s,2H)、2.24(s,6H);LCMS(M+H)+:224.1。
酸化マンガン(IV)(0.72g、8.3mmol)を、トルエン(15mL)中のメチル3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(ヒドロキシメチル)安息香酸塩(0.37g、1.6mmol、ステップAから)に添加した。混合物を105℃まで2時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却し、濾過した。溶媒を、真空下で濾液から除去して、無色の油として生成物を得た(0.30g、82%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.07(s,1H)、8.43(dd,1H)、8.25(dd,1H)、8.05(dd,1H)、3.96(s,3H)、3.54(s,2H)、2.26(s,6H);LCMS(M+H)+:222.1。
メチル3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−ホルミル安息香酸塩(99mg、0.45mmol、ステップBから)を、エタノール(5μL、0.09mmol)を含有するdeoxoFluor(登録商標)(495μL、2.69mmol)中で24時間撹拌した。混合物を、氷冷飽和NaHCO3溶液中への滴加によって反応停止処理した。生成物を、DCMを使用した抽出によって単離した。有機抽出物を水で2回、ブラインで1回洗浄し、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の油として生成物を得、それを更に精製することなく使用した(0.046g、30%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09(s,2H)、7.69(s,1H)、6.68(t,1H)、3.94(s,3H)、3.36(s,2H)、2.25(s,6H);LCMS(M+H)+:244.1。
水(0.7mL)中の水酸化リチウム、一水和物(65.2mg、1.55mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)中のメチル3−(ジフルオロメチル)−5−[(ジメチルアミノ)メチル]安息香酸塩(45mg、0.13mmol、ステップCから)の溶液に添加した。3.5時間撹拌すると、混合物を1NのHClで処理して、pHを7に調整し、次いでTHFを回転蒸発によって除去した。アセトニトリルを添加して、1:1 ACN:水混合物を作製し、混合物を濾過し、濾液を、分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介して精製して、白色の固体として生成物を得た(0.030g、100%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.95(s,2H)、7.50(s,1H)、7.05(t,1H)、3.44(s,2H)、2.15(s,6H);LCMS(M+H)+:230.1。
3−(ジフルオロメチル)−5−[(ジメチルアミノ)メチル]安息香酸(14.0mg、0.0609mmol、ステップDから)を、THF(0.56mL)中に溶解させた。トリエチルアミン(28.3μL、0.203mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(21.2mg、0.0558mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。{トランス−3−ピペラジン−1−イル−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(25.0mg、0.0507mmol、実施例1bのステップ1から)を添加し、反応物を2時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、0.1NのNaOH、および飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、DCM:TFAの1:1混合物中に溶解させ、1時間撹拌し、再度濃縮し、次いで脱保護が完了するまでメタノール(1mL)中のエチレンジアミン(0.2mL)と共に撹拌した。生成物を、分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介して精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基を得た(11.8mg、40%)。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.83(s,1H)、8.69(s,1H)、8.42(s,1H)、7.60(d,J=3.5Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.45(s,2H)、7.26−6.77(m,2H)、3.66(br m,2H)、3.47(s,2H)、3.43(s,2H)、3.34(br m,2H)、3.07−2.89(m,2H)、2.83(tt,J=7.3,7.4Hz,1H)、2.43−2.21(m,6H)、2.15(s,6H);19F NMR(376MHz,dmso)δ−107.70(d,J=55.9Hz);LCMS(M+H)+:574.3。
2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(20.0g、110mmol、Synquest)を、テトラヒドロフラン(400mL)中に溶解させ、次いでTHF中1.0Mリチウムクロリド−クロロ(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−イル)マグネシウム(1:1)(132mL、132mmol、Aldrich)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、それを次いで、−78℃まで冷却し、67gの固体ドライアイスをフラスコ中に添加した。反応物を−78℃で1時間撹拌し、その後、室温まで緩徐に温めさせた。室温に到達すると、反応物を水で反応停止処理し、それを1NのNaOH中に注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を次いで濃縮HClでpH約1に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。組み合わされた抽出物を水、次いで飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、カルボン酸の1.2:1位置異性体混合物を得た(11.65g、47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(dd,J=7.9,0.8Hz,1H)、8.17(d,J=1.1Hz,1H)、8.11(dd,J=1.1,0.6Hz,1H)、7.71(d,J=7.9Hz,1H)。
氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン(10mL)中の2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(0.45g、2.0mmol)および2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(0.55g、2.4mmol)(ステップAからの混合物として)の溶液に、トリエチルアミン(0.64mL、4.6mmol)、続いてクロロぎ酸イソブチル(0.60mL、4.6mmol、Aldrich)を添加した。反応物を30分間撹拌し、次いでそれを、セライトのパッドを通して、それもまた氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン(5mL)中のジエチルエーテル中3.0M臭化メチルマグネシウム(4.0mL、12mmol、Aldrich)を含有する、フラスコの中へと濾過した。セライトパッドを更なる10mLのTHFですすいだ。室温まで加温した後、更なる1回分のジエチルエーテル中3.0M臭化メチルマグネシウム(4.0mL、12mmol)を、反応混合物に添加した。LCMSによって反応が完了したと決定されたとき、飽和塩化アンモニウム溶液を、反応物に添加した。20分間撹拌した後、混合物を分液漏斗に移し、それを酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た(0.28g、58%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J=1.4Hz,1H)、7.63(d,J=1.2Hz,1H)、1.60(s,6H);LCMS(M+H)+:240.1,242.1。
N−メチルピロリジノン(4mL)中の2−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]プロパン−2−オール(0.230g、0.960mmol、ステップBから)およびシアン化亜鉛(0.676g、5.76mmol)の溶液を、窒素流を溶液に通して発泡させることによって10分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.22g、0.19mmol)を添加し、同様に更に5分間脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で140℃まで10分間加熱した。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配し、抽出し(3回)、組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させることによって後処理した 乾燥した抽出物を次いで濾過し、濃縮した。0〜25%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た(110mg、50%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.00(d、J=1.5Hz、1H)、7.99(d、J=1.6Hz、1H)、1.62(s、6H);19F NMR(282MHz、CDCl3)δ−68.39(s);LCMS(M+H)+:231.1。
エタノール(4mL)中の4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル(0.088g、0.38mmol、ステップCから)の溶液に、水中1.0M水酸化ナトリウム(1.5mL、1.5mmol)を添加し、反応物を90℃まで20分間加熱した。室温まで冷却すると、反応物を1NのHClの添加によって酸性化して、pH5を達成し、エタノールを真空下で除去した。残りの水性混合物を酢酸エチル(3回)で抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮して、生成物を得、更に精製することなく使用した(80mg、84%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(d,J=1.6Hz,1H)、8.10(d,J=1.6Hz,1H)、1.57(s,6H);19F NMR(376MHz,CD3OD)δ−69.39(s);LCMS(M+H)+:250.1。
4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸(0.0498g、0.200mmol、ステップDから)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中に溶解させ、これに、{トランス−3−ピペラジン−1−イル−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(0.100g、0.203mmol、実施例1bのステップ1から)、続いてベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(106.1mg、0.2398mmol)およびトリエチルアミン(0.14mL、1.0mmol)を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いでそれを酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水性部分を更なる2回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、TFA:DCM 1:1と共に1時間撹拌し、次いで蒸発させ、脱保護が完了するまでメタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介して精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基を得た(62mg、52%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.79(br s,1H)、8.83(s,1H)、8.48(s,1H)、8.34(s,1H)、8.00(d,J=1.5Hz,1H)、7.87(d,J=1.6Hz,1H)、7.39(d,J=3.7Hz,1H)、6.81(d,J=3.6Hz,1H)、3.93−3.80(m,2H)、3.77−3.64(m,2H)、3.22(s,2H)、3.13−2.87(m,3H)、2.58−2.35(m,6H)、1.61(s,6H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ−68.19(s);LCMS(M+H)+:594.3。
氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン(20mL)中の2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(0.90g、4.0mmol)および2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(1.1g、4.9mmol)(実施例75、ステップAで調製された位置異性体の混合物)の溶液に、トリエチルアミン(1.3mL、9.2mmol)、続いてクロロぎ酸イソブチル(1.2mL、9.2mmol、Aldrich)を添加した。反応物を30分間撹拌し、次いでそれを、セライトのショートパッド(short pad)を通して、それもまた氷浴中で冷却した水(10mL)中のテトラヒドロホウ酸ナトリウム(1.0g、26mmol)を含有する、フラスコの中へと濾過した。追加のTHF(10mL)を使用して、セライトを通して反応フラスコの中へとすすいだ。室温まで加温した後、水を添加し、層を分離した。THF層を確保し、水溶液を3回分の酢酸エチルで抽出し、それを元のTHF有機層と組み合わせた。組み合わされた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。理論収量を想定し、生成物を、更に精製することなく、位置異性体の混合物として使用した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(dq,J=7.8,0.9Hz,1H)、7.68(d,J=7.8Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.55(s,1H)、4.85(s,2H)、4.83(s,2H);LCMS(M+H)+:212.0。
N,N−ジメチルホルムアミド(8.6mL)中の[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メタノール(0.84g、4.0mmol)および[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メタノール(0.84g、4.0mmol)(ステップAからの位置異性体の混合物として)の溶液に、炭酸カリウム(3.3g、24mmol)、続いてヨウ化メチル(0.99mL、16mmol)を添加した。反応物を一晩撹拌した。追加のDMF(10mL)、ヨウ化メチル(2.0mL、32mmol)、および炭酸カリウム(3.3g、24mmol)を添加し、反応物を72時間撹拌した。水を反応物中に添加し、生成物を3回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜25%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、少量の所望されない異性体で汚染された、所望の異性体の単離が可能となった。所望の異性体:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H)、7.50(s,1H)、4.53(dd,2H)、3.48(s,3H)。
N−メチルピロリジノン(8mL)中の2−クロロ−4−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.5g、2mmol、ステップBから)およびシアン化亜鉛(1.56g、13.3mmol)の溶液を、窒素流を溶液に通して発泡させることによって10分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.51g、0.44mmol)を添加し、混合物を同様に5分間脱気した。反応バイアルを密封し、マイクロ波中で140℃まで10分間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水性部分を更なる2回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。0〜30%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、精製された生成物を得た(0.36g、80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87−7.83(m,2H)、4.60(dd,J=0.9Hz,2H)、3.51(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ−68.55(s);LCMS(M+H)+:217.1。
エタノール(20mL)中の4−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル(0.36g、1.7mmol、ステップCから)の溶液に、水中1.0M水酸化ナトリウム(6.5mL、6.5mmol)を添加し、反応物を、90℃に保たれた油浴中で4時間加熱した。室温まで冷却すると、1NのHClを添加してpH2を達成し、生成物を酢酸エチル(3回)で抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮して、結晶質固体を得、それを更に精製することなく使用した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.29(s,1H)、7.95(s,1H)、4.66(s,2H)、3.49(s,3H);19F NMR(282MHz,CD3OD)δ−69.56(s);LCMS(M+H)+:236.0。
4−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸(0.0470g、0.200mmol、ステップDから)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中に溶解させ、これに、{トランス−3−ピペラジン−1−イル−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(0.100g、0.203mmol、実施例1bのステップ1から)、続いてベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(106.1mg、0.2398mmol)およびトリエチルアミン(0.14mL、1.0mmol)を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水性部分を酢酸エチルで更に2回抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、TFA:DCM 1:1と共に1時間撹拌し、蒸発させ、次いで脱保護が完了するまでメタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介して精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基を得た(49mg、42%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.14(br s,1H)、8.85(s,1H)、8.48(s,1H)、8.34(s,1H)、7.84(s,1H)、7.74(d,J=1.4Hz,1H)、7.41(d,J=3.7Hz,1H)、6.81(d,J=3.6Hz,1H)、4.57(s,2H)、3.94−3.80(m,2H)、3.76−3.61(m,2H)、3.48(s,3H)、3.22(s,2H)、3.12−2.80(m,3H)、2.60−2.34(m,6H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ−68.34(s);LCMS(M+H)+:580.3。
二塩化亜鉛(0.210g、1.54mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.194g、3.08mmol)を、メタノール(6.5mL)中に組み合わせ(JOC 1985,50,1927−1932に見出される手順に従って)、2時間撹拌した。還元性混合物が生成された後、{3−オキソ−1−[4−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(1.10g、2.61mmol、ステップCから)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(1.15g、6.17mmol、Aldrich)を、メタノール(30mL)中に組み合わせ、次いで二塩化亜鉛およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムの組み合わせによって生成された還元性溶液を添加した。反応物を一晩撹拌した。メタノールを真空下で除去した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、溶液を3回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。DCM中0〜10%MeOHの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ジアステレオマーの混合物として生成物を得た(1.27g、82%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(d,J=5.1Hz,1H)、8.31(d,J=5.0Hz,1H)、8.12(s,1H)、8.08(s,1H)、8.04(s,1H)、8.04(s,1H)、7.41(d,J=3.7Hz,1H)、7.40(d,J=3.7Hz,1H)、7.19(d,J=5.1Hz,1H)、7.17(d,J=5.8Hz,1H)、6.73(d,J=3.1Hz,1H)、6.71(d,1H)、5.71(s,4H)、3.59−3.50(m,4H)、3.45(m,8H)、3.19(s,2H)、3.11(s,2H)、3.07−2.95(m,2H)、2.94−2.60(m,6H)、2.53−2.39(m,2H)、2.33(m,8H)、1.61(s,18H)、0.99−0.73(m,4H)、−0.07(d,J=0.7Hz,18H)。
6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸(0.0125g、0.0501mmol、実施例58、ステップB)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中に溶解させ、これに、{シス−3−ピペラジン−1−イル−1−[4−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(0.025g、0.051mmol、ステップDのピーク1に由来する、ステップEから)、続いてベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(26.57mg、0.06008mmol)およびトリエチルアミン(0.035mL、0.25mmol)を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、水性部分を酢酸エチルで更に2回抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、TFA:DCM 1:1と共に1時間撹拌し、蒸発させ、次いでメタノール(5mL)中のエチレンジアミン(1.5mL)と共に一晩撹拌した。生成物を、分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介して精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基を得た(5mg、20%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H)、8.30(d,J=5.0Hz,1H)、8.06(s,1H)、8.05(s,2H)、7.37(d,J=3.5Hz,1H)、7.18(d,J=5.1Hz,1H)、6.72(d,J=3.6Hz,1H)、3.90−3.78(m,2H)、3.69−3.58(m,2H)、3.12(s,2H)、2.94(tt,J=7.2,7.7Hz,1H)、2.88−2.78(m,2H)、2.78−2.63(m,2H)、2.57−2.50(m,2H)、2.50−2.41(m,2H)、1.62(s,6H)。
19F NMR(282MHz、cdcl3)δ−70.71(s);LCMS(M+H)+:594.1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H)、8.63(s,1H)、8.36(s,1H)、7.50(d,J=3.7Hz,1H)、6.97(d,J=3.6Hz,1H)、4.23−4.08(m,1H)、3.45−3.36(m,4H)、3.33(s,2H)、2.94(tt,J=7.7,7.8Hz,1H)、2.83−2.74(m,2H)、2.73−2.56(m,2H)、2.44−2.30(m,4H)、2.28−2.13(m,2H)、2.00−1.85(m,2H)、1.72−1.55(m,2H)。
LCMS(M+H)+:460.3。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(s,1H)、8.64(s,1H)、8.37(s,1H)、7.50(d,J=3.6Hz,1H)、6.98(d,J=3.7Hz,1H)、3.67(h,J=6.7Hz,1H)、3.46−3.37(m,4H)、3.34(s,2H)、2.95(tt,J=7.6,7.7Hz,1H)、2.80(ddd,J=9.9,6.9,2.9Hz,2H)、2.69(ddd,J=10.7,8.0,2.3Hz,2H)、2.48−2.33(m,4H)、1.56−1.34(m,2H)、1.10(d,J=6.6Hz,3H)、0.89(t,J=7.4Hz,3H);LCMS(M+H)+:462.3。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(s,1H)、8.64(s,1H)、8.37(s,1H)、7.50(d,J=3.6Hz,1H)、6.98(d,J=3.6Hz,1H)、3.67(h,J=6.7Hz,1H)、3.47−3.37(m,4H)、3.34(s,2H)、2.95(tt,J=7.5,7.6Hz,1H)、2.80(ddd,J=9.8,7.1,2.6Hz,2H)、2.74−2.62(m,2H)、2.45−2.30(m,4H)、1.54−1.36(m,2H)、1.10(d,J=6.6Hz,3H)、0.89(t,J=7.4Hz,3H);LCMS(M+H)+:462.2。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(s,1H)、8.64(s,1H)、8.36(s,1H)、7.50(d,J=3.6Hz,1H)、6.97(d,J=3.6Hz,1H)、3.99(p,J=7.3Hz,1H)、3.45−3.38(m,4H)、3.33(s,2H)、2.94(tt,J=7.6,7.7Hz,1H)、2.80(ddd,J=9.6,7.0,2.6Hz,2H)、2.72−2.62(m,2H)、2.54−2.20(m,4H)、1.97−1.84(m,2H)、1.76−1.62(m,2H)、1.62−1.48(m,2H)、1.48−1.36(m,2H);LCMS(M+H)+:474.2。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(s,1H)、8.66(s,1H)、8.40(s,1H)、7.51(d,J=3.6Hz,1H)、6.98(d,J=3.6Hz,1H)、3.33(s,2H)、3.28−3.23(m,4H)、3.11−3.02(m,2H)、2.96(tt,J=7.1,7.1Hz,1H)、2.85(s,3H)、2.58−2.44(m,6H);LCMS(M+H)+:441.0。
テトラヒドロホウ酸ナトリウム(74mg、2.0mmol)を、0℃のエタノール(17mL)中のエチル2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸塩(0.50g、2.0mmol、Anichem)の溶液に添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでそれを室温まで温めさせ、2時間撹拌させた。混合物を氷浴中で再冷却し、それを4.0mL、1NのHClの滴加によって反応停止処理した。pHを次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によって7に調整した。反応物を水で更に希釈し、次いでそれをEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中0〜40%EtOAcの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、油として生成物を得た(0.33g、79%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H)、7.56(s,1H)、4.84(d,J=5.2Hz,2H)、2.20(t,J=5.6Hz,1H);LCMS(M+H)+:212.1。
N,N−ジメチルホルムアミド(0.65mL、8.4mmol)中の[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メタノール(130mg、0.614mmol、ステップAから)およびヨウ化メチル(42μL、0.68mmol)の溶液に、炭酸カリウム(250mg、1.8mmol)を添加した。混合物を密封し、室温で24時間撹拌した。追加のヨウ化メチル(42μL、0.68mmol)を添加した。混合物を再度24時間撹拌し、次いでそれを水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物を水(3回)、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中0〜20%EtOAcの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、無色の油として生成物を得た(56mg、40%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H)、7.50(s,1H)、4.53(s,2H)、3.48(s,3H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ−68.45(s);LCMS(M+H)+:226.1。
テトラヒドロフラン(0.50mL)中の水素化ナトリウム(18mg、0.45mmol、鉱物油中60%)に、tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(91mg、0.45mmol、Aldrich)を添加した。混合物を45分間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン(0.30mL)中の2−クロロ−4−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(51mg、0.23mmol、ステップBから)の添加を行った。バイアルを密封し、室温で一晩撹拌した。混合物を水で反応停止処理して希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の0〜10%EtOAcの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、油として生成物を得た(42mg、48%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19(s,1H)、6.85(s,1H)、5.26(tt,J=7.7,4.0Hz,1H)、4.46(s,2H)、3.73(dq,J=11.1,3.9Hz,2H)、3.44(s,3H)、3.32(ddd,J=13.6,8.3,3.7Hz,2H)、1.98(ddq,J=10.3,6.9,3.5Hz,2H)、1.73(ddt,J=16.0,7.5,3.6Hz,2H)、1.47(s,9H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ−68.88(s);LCMS(M−tBu+H)+:335.1。
塩化メチレン(1.0mL)中のtert−ブチル4−{[4−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレート(40.mg、0.10mmol、ステップCから)の溶液に、ジオキサン中4.0M塩化水素(0.50mL、2.0mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、DCM中に溶解させ、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム、水(2回)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得、それを更に精製することなく使用した(30mg、100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(s,1H)、6.84(s,1H)、5.19(tt,J=8.4,3.6Hz,1H)、4.45(s,2H)、3.44(s,3H)、3.19−3.03(m,2H)、2.88−2.70(m,2H)、2.13−1.97(m,2H)、1.73−1.53(m,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ−68.89(s);LCMS(M+H)+:291.1。
JOC 1985,50,1927−1932に見出される手順に従って、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.8mg、0.12mmol)および二塩化亜鉛(8.4mg、0.062mmol)を、メタノール(0.5mL)中に事前に組み合わせ、2時間撹拌した。これに続いて、メタノール(0.9mL、20mmol)中の{3−オキソ−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(58mg、0.12mmol、実施例1aのステップ7から)および4−(メトキシメチル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(30.mg、0.10mmol、ステップDから)を撹拌して溶解させ、次いで二塩化亜鉛およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムから生成された還元性溶液を添加した。反応物を一晩撹拌した。分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有する53.8%〜71.8%MeCN/H2Oの勾配で、12分間にわたって60mL/分で溶出する、Waters XBridge C18、30×100mm)を介した精製により、2つのSEM保護異性体を得た:ピーク1、溶出された1番目のピーク(LCMS(M+H)+:697.4)、13.6mg;ピーク2、溶出された2番目のピーク(LCMS(M+H)+:697.4)、13.9mg。ピーク1を、1:1 TFA/DCMと共に1時間撹拌し、溶媒の除去、次いで脱保護が完了するまで0.10mLエチレンジアミンを含有する1.0mLのMeOH中での撹拌を行うことにより、脱保護した。分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介した精製により、遊離塩基としてシス生成物を得た(6.7mg、11%)。ピーク1:シス、1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.67(s,1H)、8.80(s,1H)、8.28(s,1H)、8.24(s,1H)、7.35(dd,J=3.7,2.1Hz,1H)、7.24(s,1H)、7.16(s,1H)、6.82(s,1H)、6.75−6.68(m,1H)、5.17−5.10(m,1H)、4.43(s,2H)、3.42(s,3H)、3.12(s,2H)、2.90(tt,J=7.4,7.5Hz,1H)、2.83−2.71(m,4H)、2.66(br m,2H)、2.28(br m,J=11.1Hz,2H)、2.11−1.99(m,2H)、1.90−1.75(m,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ−69.01(s);LCMS(M+H)+:567.2。
0℃の塩化メチレン(1.0mL)中の[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メタノール(142mg、0.671mmol、実施例121、ステップA)の溶液に、1H−イミダゾール(55mg、0.80mmol)、続いてtert−ブチルクロロジフェニルシラン(190μL、0.74mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(4mg、0.03mmol)を添加した。反応物を室温まで加温しながら64時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、それを水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。ヘキサン中0〜4%EtOAcの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、白色の固体として生成物を得た(0.20g、66%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70−7.58(m,4H)、7.55−7.34(m,8H)、4.77(s,2H)、1.12(s,9H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ−68.49(s);LCMS(M+H)+:450.1。
テトラヒドロフラン(1.0mL)中の水素化ナトリウム(36mg、0.89mmol、鉱物油中60%)に、tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(0.18g、0.89mmol、Aldrich)を添加した。45分間撹拌した後、テトラヒドロフラン(0.60mL)中の4−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.20g、0.44mmol、ステップAから)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を水で反応停止処理して希釈し、エーテルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中0〜5%EtOAcの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、油として生成物を得た(0.19g、52%)。LCMS(M−tBu+H)+:559.2
1,4−ジオキサン(2.0mL)中のtert−ブチル4−{[4−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレート(0.19g、0.23mmol、ステップBから)の溶液に、ジオキサン中4.0M塩化水素(0.50mL、2.0mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌した。追加のジオキサン中4.0M塩化水素(0.50mL、2.0mmol)を添加し、撹拌を2時間継続した。混合物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムを使用して、pHを7〜8の間に調整し、次いで生成物を2回分のDCMで抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。DCM中0〜15%MeOHの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、油として生成物を得た(62mg、52%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69−7.62(m,4H)、7.48−7.34(m,6H)、7.14−7.11(m,1H)、6.91(s,1H)、5.17(tt,J=8.7,4.0Hz,1H)、4.71(s,2H)、3.13(dt,J=12.7,4.5Hz,2H)、2.78(ddd,J=12.7,9.7,3.0Hz,2H)、2.07(dq,J=12.2,4.1Hz,2H)、1.67(dtd,J=13.0,9.4,3.9Hz,2H)、1.11(s,9H);LCMS(M+H)+:515.2。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(8.8mg、0.14mmol)および二塩化亜鉛(9.5mg、0.070mmol)を、メタノール(0.56mL、14mmol)中に組み合わせ、2時間撹拌して、JOC 1985,50,1927−1932に参照される還元性溶液を生成した。その後、{3−オキソ−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(66mg、0.14mmol、実施例1aのステップ7から)および4−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(60.mg、0.12mmol、ステップCから)を、メタノール(2.0mL)中に組み合わせて溶解させ、次いで上記で生成された還元性混合物を添加した。反応物を一晩撹拌した。追加の0.3当量の予備撹拌したNaCNBH3/ZnCl2混合物を添加した。3時間撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、それを飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中0〜80%EtOAcの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、シス−およびトランス−異性体の混合物として生成物を得た(43mg、40%)。LCMS(M+2H)2+:461.4。
エタノール(10.mL、180mmol)中の{3−(4−{[4−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(0.35g、0.38mmol、ステップDからのシス−およびトランス−異性体の混合物)に、水中5.0M水酸化ナトリウムを添加した(1.5mL、7.6mmol)。3時間撹拌した後、反応混合物をDCMとブラインとの間で分配した。水層を更なる1回分のDCMで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。DCM中0〜10%MeOHの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、異性体の混合物を得た(0.22g、76%)。異性体を、キラルHPLC(ヘキサン中45%EtOHで、18mL/分、約44mg/注射で溶出する、Phenomenex Lux−Cellulose 2カラム)によって分離した。ピーク1保持時間:6.0分間、ピーク2保持時間:10.2分間。
ピーク1、トランス異性体、83mg:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H)、8.47(s,1H)、8.33(s,1H)、7.40(d,J=3.7Hz,1H)、7.21(s,1H)、6.89(s,1H)、6.81(d,J=3.7Hz,1H)、5.68(s,2H)、5.15(br m,1H)、4.73(s,2H)、3.61−3.45(m,2H)、3.22(s,2H)、3.08−2.97(m,2H)、2.97−2.84(m,1H)、2.67(br m,2H)、2.48(br m,2H)、2.25(br m,2H)、2.07(br m,2H)、1.84(br m,2H)、0.98−0.84(m,2H)、−0.05(s,9H);LCMS(M+H)+:683.4。
ピーク2、シス異性体、78mg:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H)、8.39(s,1H)、8.29(s,1H)、7.39(d,J=3.7Hz,1H)、7.21(s,1H)、6.90(s,1H)、6.80(d,J=3.7Hz,1H)、5.67(s,2H)、5.20−5.06(m,1H)、4.73(s,2H)、3.64−3.46(m,2H)、3.14(s,2H)、2.90(tt,J=7.4,7.8Hz,1H)、2.84−2.76(m,2H)、2.75−2.52(m,4H)、2.28(br m,2H)、2.04(br m,2H)、1.81(br m,2H)、1.69(s,2H)、1.01−0.81(m,2H)、−0.06(s,9H);LCMS(M+H)+:683.3。
{トランス−3−(4−{[4−(ヒドロキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(30.mg、0.044mmol、ステップEからのピーク1)を、塩化メチレン(3.0mL)中に溶解させ、トリフルオロ酢酸(3.0mL、39mmol)を添加した。1.5時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を、1.0mLメタノール中に溶解させ、0.10mLエチレンジアミンを添加した。LCMSによって決定して脱保護が完了したとき、分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介した精製により、遊離塩基として生成物を得た(18mg、75%)。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.13(s,1H)、8.83(s,1H)、8.69(s,1H)、8.42(s,1H)、7.60(dd,J=3.6,2.3Hz,1H)、7.37(s,1H)、7.08(dd,J=3.6,1.7Hz,1H)、6.99(s,1H)、5.57(t,J=5.8Hz,1H)、5.00(tt,J=8.5,4.2Hz,1H)、4.56(d,J=5.7Hz,2H)、3.42(s,2H)、3.09−2.93(m,2H)、2.81(tt,J=7.3,7.3Hz,1H)、2.65(br m,J=11.5Hz,2H)、2.41−2.28(m,2H)、2.17(br m,2H)、2.01(br m,2H)、1.69(br m,J=11.1Hz,2H);19F NMR(376MHz,dmso)δ−67.39(s);LCMS(M+H)+:553.2。
0℃のテトラヒドロフラン(5mL)中のエチル2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸塩(0.200g、0.789mmol、Anichem)の溶液に、ジエチルエーテル中3.0M臭化メチルマグネシウム(0.66mL、2.0mmol)を添加した。30分後、反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によって反応停止処理し、3回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。ステップBで更に精製することなく使用した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(d,J=1.4Hz,1H)、7.66−7.59(m,1H)、1.59(s,6H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ−68.30(s);LCMS(M+H)+:240.1。
Tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(0.95g、4.7mmol、Aldrich)を、テトラヒドロフラン(7mL、80mmol)中の水素化ナトリウム(0.19g、4.7mmol、鉱物油中60%)に添加した。4時間撹拌した後、追加のテトラヒドロフラン(5mL)を添加し、続いてテトラヒドロフラン(7mL)中溶液としての2−[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]プロパン−2−オール(0.189g、0.789mmol、ステップAから)を添加した。反応物を50℃まで4時間加熱し、次いで65℃まで上昇させ、一晩撹拌した。室温まで冷却すると、水を添加し、生成物を3回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。生成物を、分取HPLC−MS(0.1%TFAを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介して精製した。中間体Boc保護生成物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(s,1H)、6.97(s,1H)、5.29−5.21(m,1H)、3.71(ddd,J=13.7,6.9,3.8Hz,2H)、3.30(ddd,J=13.1,8.3,3.6Hz,2H)、2.64(s,1H)、1.99−1.91(m,2H)、1.77−1.65(m,2H)、1.55(s,6H)、1.45(s,9H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ−68.72(s)。
メタノール中(1mL、20mmol)の二塩化亜鉛(0.017g、0.13mmol)に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.0161g、0.256mmol)を添加した。この溶液を2時間撹拌し、これを溶液Aと称す。次いで、2−[2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]プロパン−2−オール(0.078g、0.26mmol、ステップBから)および{3−オキソ−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(0.108g、0.256mmol、実施例1aのステップ7から)を、メタノール(2mL)中に組み合わせて、溶液Bを形成した。数分後、溶液Aを溶液Bに添加し、反応物を40時間撹拌した。水を添加し、生成物を3回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。0〜10%MeOH/DCMの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、シスおよびトランス異性体の混合物としてSEM保護生成物を得た。キラルHPLCを使用して、異性体(Phenomenex Lux−Cellulose 2、30%EtOH/Hx、22mL/分、約22mg/注射)を分離した。1番目の異性体が溶出する保持時間(ピーク1):6.65分間、2番目の異性体が溶出する保持時間(ピーク2):11.45分間。ピーク1を1:1 TFA:DCMと共に1.5時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、次いで残渣を、メタノール中の0.7mLエチレンジアミンと共に2時間撹拌した。分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H)、8.84(s,1H)、8.49(s,1H)、8.34(s,1H)、7.38(dd,J=3.7,1.6Hz,1H)、7.33(d,J=1.4Hz,1H)、6.96(s,1H)、6.81(d,J=4.0Hz,1H)、5.16(ddd,J=11.2,7.4,3.6Hz,1H)、3.23(s,2H)、3.07−3.00(m,2H)、2.94(tt,J=6.8,7.0Hz,1H)、2.67(br m,2H)、2.52−2.40(m,2H)、2.26(br m,2H)、2.08(br m,2H)、1.85(br m,J=4.3Hz,3H)、1.56(s,6H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ−68.72(s);LCMS(M+H)+:581.3。
2−クロロ−4−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.50g、1.5mmol、European Journal of Organic Chemistry,(18)3793−3798;2004に記載される方法に従って調製)およびシアン化銅(0.52g、5.8mmol)を、N−メチルピロリジノン(2mL)中に混合した。反応バイアルを密封し、マイクロ波中で120℃まで10分間加熱した。混合物を水およびEtOAcで希釈し、それを濾過した。有機層を水(3回)、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中0〜15%EtOAcの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、無色の油として生成物を得た(0.24g、64%)。
Tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(0.37g、1.8mmol、Aldrich)を、テトラヒドロフラン(2.1mL)中の水素化ナトリウム(74mg、1.8mmol、鉱物油中60%)に添加した。45分間撹拌した後、テトラヒドロフラン(1.3mL)中の2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イソニコチノニトリル(0.24g、0.93mmol、ステップAから)を導入した。一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。組み合わされた抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中0〜40%EtOAcの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た(0.20g、44%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=1.2Hz,1H)、7.23(dd,J=1.3,0.6Hz,1H)、6.15(s,1H)、5.75(s,1H)、5.30(tt,J=7.7,3.8Hz,1H)、3.95−3.62(m,4H)、3.33(ddd,J=13.5,8.4,3.7Hz,2H)、3.02(ddd,J=13.3,9.8,3.4Hz,2H)、1.58(s,9H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ−68.97(s);LCMS(M+Na)+:412.0。
tert−ブチル4−{[4−(アミノカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレート(0.20g、0.41mmol、ステップBから)を、1,4−ジオキサン(3.0mL、38mmol)中に溶解させ、ジオキサン中4.0M塩化水素(2.4mL、9.8mmol)で処理した。2.5時間後、混合物を水酸化アンモニウムで処理して、pH11を達成し、15mLのアセトニトリルを添加した。混合物を濾過し、分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介して精製して、生成物を得た(72mg、60%)。1H NMR(400MHz,dmso)δ8.35(s,1H)、7.91(s,1H)、7.76(d,J=1.2Hz,1H)、7.49(s,1H)、5.05(tt,J=8.9,4.1Hz,1H)、2.95(dt,J=12.6,4.2Hz,2H)、2.57(ddd,J=12.7,10.0,2.9Hz,2H)、2.01−1.87(m,2H)、1.60−1.41(m,2H);19F NMR(376MHz,dmso)δ−67.49(s);LCMS(M+H)+:290.1。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(21mg、0.34mmol)および二塩化亜鉛(23mg、0.17mmol)を、メタノール中(1.2mL)に組み合わせ、2時間撹拌した。別個に、{3−オキソ−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(0.11g、0.27mmol、実施例1aのステップ7から)および2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド(70.mg、0.24mmol、ステップCから)を、メタノール(3.4mL)中で撹拌して溶解させ、次いでZnCl2およびNaCNBH3を組み合わせた溶液を添加した。一晩撹拌した後、混合物を、分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介して精製して、次の2つの異性体を得た:ピーク1(溶出された1番目のピーク)は、シス−異性体(49mg、29%)であり、ピーク2(溶出した2番目のピーク)は、トランス−異性体(56mg、33%)であった。
ピーク1、シス−:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H)、8.45(s,1H)、8.36(s,1H)、7.63(d,J=1.2Hz,1H)、7.46(d,J=3.7Hz,1H)、7.28(s,1H)、6.86(d,J=3.7Hz,1H)、6.17(s,1H)、5.80(s,1H)、5.73(s,2H)、5.29−5.19(m,1H)、3.72−3.44(m,2H)、3.21(s,2H)、3.06−2.49(m,7H)、2.48−2.22(m,2H)、2.24−2.01(m,2H)、1.99−1.80(m,2H)、1.08−0.87(m,2H)、0.00(s,9H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ−68.97(s);LCMS(M+H)+:696.1。ピーク2、トランス−:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H)、8.48(s,1H)、8.33(s,1H)、7.57(d,J=1.2Hz,1H)、7.41(d,J=3.7Hz,1H)、7.22(s,1H)、6.82(d,J=3.7Hz,1H)、6.12(s,1H)、5.74(s,1H)、5.68(s,2H)、5.19(tt,J=7.5,3.9Hz,1H)、3.62−3.46(m,2H)、3.22(s,2H)、3.11−2.99(m,2H)、2.93(tt,J=6.4,7.0Hz,1H)、2.66(br m,2H)、2.57−2.41(m,2H)、2.27(br m,2H)、2.05(br m,2H)、1.93−1.76(m,2H)、1.01−0.77(m,2H)、−0.06(s,9H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ−68.97(s);LCMS(M+H)+:696.1。
トリエチルアミン(16μL、0.11mmol)、続いてトリクロロ酢酸無水物(16μL、0.086mmol、Aldrich)を、0℃の塩化メチレン(1.5mL)中の2−[(1−{シス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}ピペリジン−4−イル)オキシ]−6−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド(20.mg、0.029mmol、ステップDからのピーク1)の溶液に添加した。25分後、1.5mL TFAを反応物に添加した。1時間撹拌した後、TFAおよびDCMを真空下で除去した。残渣を、1.0mLメタノール中に溶解させ、0.20mLエチレンジアミンを添加した。脱保護を完了した後、分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を使用して、遊離塩基として生成物を得た(13mg、83%)。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.13(s,1H)、8.70(s,1H)、8.68(s,1H)、8.39(s,1H)、8.00(s,1H)、7.78(s,1H)、7.60(d,J=3.5Hz,1H)、7.06(d,J=3.5Hz,1H)、5.04(tt,J=7.5,3.2Hz,1H)、3.47(s,2H)、2.94(tt,J=7.6,7.7Hz,1H)、2.75−2.55(m,6H)、2.19(br m,J=10.5Hz,2H)、2.01(br m,2H)、1.78−1.58(m,2H);19F NMR(376MHz,dmso)δ−67.77(s);LCMS(M+H)+:548.0。
表題化合物を、実施例40、ステップ5の方法に従って、出発物質としてメチル3−ブロモ−5−ヒドロキシ安息香酸塩を使用して調製した。LCMS(M+H−100)+:314.0,316.0。
THF(10mL)中のtert−ブチル4−[3−ブロモ−5−(メトキシカルボニル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート(520mg、1.2mmol)の溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム(27.3mg、1.26mmol)を添加した。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。反応物を1NのHClで反応停止処理した。有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。LCMS(M+Na)+:408.1,410.1。
0℃のDCM(20mL)中のtert−ブチル4−[3−ブロモ−5−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート(0.47g、1.2mmol)の溶液に、デス−マーチン−ペルヨージナン(0.67g、1.6mmol)を添加した。2時間撹拌した後、反応液を飽和NaHCO3中に注ぎ、DCM(3回)で抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、蒸発させて、所望の生成物を得、それを更に精製することなく使用した。
エタノール(1.9mL)および水(0.6mL)中のtert−ブチル4−(3−ブロモ−5−ホルミルフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(205mg、0.533mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(40.8mg、0.587mmol)および酢酸ナトリウム(61.3mg、0.747mmol)を順次添加し、次いで結果として生じた溶液を1時間還流した。大部分の有機溶媒を真空下で除去し、溶液を水で希釈した。結果として生じた沈殿物を収集し、真空下で乾燥させて、白色の固体として所望の生成物を得た。LCMS(M+H)+:399.1,401.1。
ピリジン(1.2mL)中のtert−ブチル4−{3−ブロモ−5−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]フェノキシ}ピペリジン−1−カルボキシレート(157mg、0.393mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.12mL、1.6mmol)を添加した。反応混合物を60℃で2時間加熱した。反応液を酢酸エチルおよび飽和CuSO4溶液で希釈した。有機層をCuSO4で2回、1NのHCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として所望の生成物を得た。LCMS(M+H)+:381.1,383.1。
この化合物を、実施例40、ステップ6の方法に従って、出発物質としてtert−ブチル4−(3−ブロモ−5−シアノフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを使用して調製した。LCMS(M+H)+:360.1。
この化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert−ブチル4−{3−シアノ−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ}ピペリジン−1−カルボキシレートを使用して調製した。LCMS(M+H)+:260.1。
これらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質として3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリルを使用して調製した。LCMS(M+H)+:666.3
表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として3−[(1−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}ピペリジン−4−イル)オキシ]−5−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンゾニトリルを使用して調製した。LCMS(M+H)+:536.3。
ジオキサン(50mL)中のメチル3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸塩(6.72g、23.7mmol)、4,4,5,5,4’,4’,5’5’−オクタメチ−[2,2’]ビ[1,3,2]ジオキサボロライル(dioxaborolayl)](6.63、26.1mmol)、Pd(dppf)(0.58g、0.71mmol)、および酢酸カリウム(7.0g、71mmol)の混合物をN2で脱気し、100℃で14時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、粗残渣を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。(7.2g、92%)。LCMS(M+H)+:331.1。
水(90mL)中の硫酸銅(II)五水和物(0.43g、1.7mmol)、o−フェナントロリン(0.62g、3.4mmol)、メチル3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸塩(5.70g、17.3mmol)、および水酸化カリウム(3.42g、51.8mmol)の混合物を、室温で空気に曝露して一晩撹拌した。反応物を6MのHClで酸性化し、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。組み合わされた有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、精製することなく次のステップで使用した。
メタノール(110mL)中の3−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(3.56g、17.3mmol)の溶液に、ジオキサン中4.0M塩化水素(110mL、460mmol)を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として所望の生成物を得た。
表題化合物を、実施例40、ステップ5の方法に従って、出発物質としてメチル3−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸塩を使用して調製した。LCMS(M+H−100)+:304.0。
表題化合物を、実施例137、ステップ2(これは、LiBH4還元である)の方法に従って、出発物質としてtert−ブチル4−[3−(メトキシカルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシレートを使用して調製した。LCMS(M+H−56)+:320.0。
表題化合物を、実施例137、ステップ3の方法に従って、出発物質としてtert−ブチル4−[3−(メトキシカルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシレートを使用して調製した。LCMS(M+H−56)+:318.0。
表題化合物を、実施例41、ステップ2の方法に従って、出発物質としてtert−ブチル4−[3−ホルミル−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシレートおよびジメチルアミンを使用して調製した。LCMS(M+H)+:403.2。
この化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert−ブチル4−[3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシレートを使用して調製した。LCMS(M+H)+:303.1。
この化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質としてN,N−ジメチル−1−[3−(ピペリジン−4−イルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンを使用して調製した。LCMS(M+H)+:709.3。
表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{トランス−3−{4−[3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。LCMS(M+H)+:579.2。
表題化合物を、実施例41、ステップ2の方法に従って、出発物質としてtert−ブチル4−[3−ホルミル−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシレートおよびジエチルアミンを使用して調製した。LCMS(M+H−100)+:331.2。
この化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert−ブチル4−[3−[(ジエチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩を使用して調製した。LCMS(M+H)+:331.2。
これらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質としてN,N−エチル−N−[3−(ピペリジン−4−イルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]エタンアミンを使用して調製した。LCMS(M+H)+:737.3
表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{トランス−3−{4−[3−[(ジエチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。LCMS(M+H)+:607.3。
この化合物を、実施例40、ステップ6の方法に従って、出発物質としてtert−ブチル4−[3−ブロモ−5−(ジフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシレートを使用して調製した。LCMS(M+H−100)+:331.2。
この化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert−ブチル4−{3−(ジフルオロメチル)−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ}ピペリジン−1−カルボキシレートを使用して調製した。LCMS(M+H)+:331.2。
これらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質として1−[3−(ジフルオロメチル)−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]−N,N−ジメチルメタンアミンを使用して調製した。LCMS(M+H)+:691.3。
表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{トランス−3−(4−{3−(ジフルオロメチル)−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO):δ12.06(brs,1H)、8.77(s,1H)、8.63(s,1H)、8.36(s,1H)、7.54(d,1H)、6.94(m,5H)、4.40(m,1H)、3.31(m,4H)、3.95(m,2H)、2.73(m,2H)、2.55(m,2H)、2.27(m,2H)、2.05(m,8H)、1.91(m,2H)、1.59(m,2H);;LCMS(M+H)+:561.3。
DMF(0.7mL)中のtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(44.2mg、0.219mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(13.2mg、0.329mmol)を添加した。30分間撹拌した後、1−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン(45mg、0.22mmol)を反応バイアルに添加した。反応液を100℃で一晩加熱した。反応液をメタノールで希釈し、分取LCMSにより精製して、所望の生成物を得た。LCMS(M+H)+:370.1。
この化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert−ブチル4−({6−クロロ−4−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを使用して調製した。LCMS(M+H)+:270.1。
これらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質として1−[2−クロロ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−4−イル]−N,N−ジメチルメタンアミンを使用して調製した。LCMS(M+H)+:676.3
表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{トランス−3−[4−({6−クロロ−4−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO):δ;LCMS(M+H)+:546.3。
反応フラスコ中、tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(2.02g、10.0mmol)および4,6−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(2.18g、10.0mmol)を、THF(19.7mL)中に溶解させ、0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(0.603g、15.1mmol)を添加し、次いで混合物を30分間0℃で、および25℃で更に16時間撹拌した。反応物を水で反応停止処理し、それを酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
DMF(8.7mL)中のtert−ブチル4−{[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレート(0.742g、1.94mmol)の溶液に、(2−エテニル)トリ−n−ブチルすず(0.682mL、2.33mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(112mg、0.0972mmol)を添加した。反応液を65℃で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルおよび飽和KF溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。組み合わされた有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して、薄茶色の油として所望の生成物を得た。LCMS(M+H)+:374.2。
メタノール(7mL)およびtert−ブチルアルコール(5.2mL)中のtert−ブチル4−{[2−(トリフルオロメチル)−6−ビニルピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレート(614mg、1.64mmol)の溶液に、N−メチルモルホリンN−オキシド(212mg、1.81mmol)および水(5.2mL)を添加した。この溶液に、四酸化オスミウム(20.9mg、0.0822mmol)を次いで添加した。3時間撹拌した後、更なる1当量のN−メチルモルホリンN−オキシドを添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。LCMS(M+H)+:408.2。
THF(10.mL)および水(6.0mL)中のtert−ブチル4−{[6−(1,2−ジヒドロキシエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレート(542mg、1.33mmol)の溶液に、酢酸(20.μL、0.35mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(854mg、3.99mmol)を−5℃で添加した。30分間撹拌した後、反応混合物をエーテルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで1回抽出し、組み合わされた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルカラムにより精製して、無色の油として所望の生成物を得た。LCMS(M+H)+:376.1。
表題化合物を、実施例41、ステップ2の方法に従って、出発物質としてtert−ブチル4−{[6−ホルミル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレートおよびジメチルアミンを使用して調製した。LCMS(M+H−100)+:405.2。
この化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert−ブチル4−{[6−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレートを使用して調製した。LCMS(M+H)+:305.1。
これらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質としてN,N−ジメチル−1−[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]メタンアミンを使用して調製した。LCMS(M+H)+:711.3
表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{トランス−3−(4−{[6−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.74(s,1H)、8.67(s,1H)、8.41(s,1H)、7.52(d,1H)、7.06(s,1H)、6.99(d,1H)、5.26(m,1H)、3.59(m,2H)、3.30(m,1H)、3.09(m,2H)、2.96(m,2H)、2.76(m,2H)、2.49(m,2H)、2.30(m,8H)、2.14(m,2H)、1.91(m,2H);LCMS(M+H)+:581.3。
この化合物を、実施例41、ステップ2の方法に従って、出発物質としてtert−ブチル4−{[6−ホルミル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレートおよびエチルアミンを使用して調製した。LCMS(M+H)+:405.2。
この化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert−ブチル4−{[6−[(エチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレートを使用して調製した。LCMS(M+H)+:305.2。
これらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質としてN−{[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]メチル}エタンアミンを使用して調製した。LCMS(M+H)+:711.3。
表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{トランス−3−(4−{[6−[(エチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。LCMS(M+H)+:581.3。
この化合物を、実施例41、ステップ2の方法に従って、出発物質としてtert−ブチル4−{[6−ホルミル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレートおよびアゼチジン−3−オールを使用して調製した。LCMS(M+H)+:433.3。
この化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert−ブチル4−{[6−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレートを使用して調製した。LCMS(M+H)+:333.1。
これらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質として1−{[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]メチル}アゼチジン−3−オールを使用して調製した。LCMS(M+H)+:739.3。
表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{トランス−3−(4−{[6−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。LCMS(M+H)+:609.2。
メタノール(25mL)中の2,2,2−トリフルオロエタンイミドアミド(3.02g、22.9mmol)および3−オキソ酪酸、メチルエステル(2.60mL、24.0mmol)の溶液に、25重量%ナトリウムメトキシド(10.5mL、45.8mmol)を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルおよび5MのHClで希釈した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として所望の生成物を得た。
表題化合物を、実施例40、ステップ5の方法に従って、出発物質として6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4(3H)−オンを使用して調製した。LCMS(M+H)+:362.2。
この化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert−ブチル4−{[6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレートを使用して調製した。LCMS(M+H)+:333.1。
これらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質として4−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジントリフルオロ酢酸塩を使用して調製した。LCMS(M+H)+:668.3。
表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{トランス−3−(4−{[6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。LCMS(M+H)+:538.2。
メタノール(2.0mL)中のtert−ブチル4−{[6−ホルミル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレート(202mg、0.538mmol)の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(20.4mg、0.538mmol)を添加した。反応液を室温で4時間撹拌した。反応物を水で反応停止処理し、酢酸エチル(2回)で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物を得た。LCMS(M+H)+:378.2。
この化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert−ブチル4−{[6−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレートを使用して調製した。LCMS(M+H)+:278.2。
これらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質として[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]メタノールを使用して調製した。LCMS(M+H)+:684.3。
表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{トランス−3−(4−{[6−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。LCMS(M+H)+:554.2。
DCM(1.0mL)中の{トランス−3−(4−{[6−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(98.5mg、0.144mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(13.4μL、0.173mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(37.6μL、0.216mmol)を0℃で添加した。溶液を同じ温度で1時間撹拌した。反応液をDCMおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。粗物質を、精製することなく次で使用した。LCMS(M+H)+:762.2。
6−[(1−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}ピペリジン−4−イル)オキシ]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]メチルメタンスルホネート(23mg、0.030mmol)を充填したバイアルに、メタノール中7.0Mアンモニア(0.6mL、4mmol)を添加した。2時間、室温で撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣を実施例40、ステップ9で使用された条件下で処理して、所望の生成物を得た。LCMS(M+H)+:553.2。
0℃のクロロホルム(85mL)中のトリフルオロ酢酸無水物(10.63g、50.61mmol)および3,3−ジメチルアクリロイルクロリド(5.0g、42mmol)の溶液に、トリエチルアミン(12.91mL、92.60mmol)を添加した。結果として生じた反応混合物を同じ温度で1時間撹拌し、次いで室温まで一晩温めさせた。反応液を水(2回)、飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を次のステップで使用した。
酢酸(330mL)中の粗4−メチル−6−(トリフルオロメチル)−2H−ピラン−2−オン(28.8g、162mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(25.0g、324mmol)を添加した。反応液を120℃で週末にわたって加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、パッドシリカゲルにより精製した。溶媒を除去した。固体を10:1ヘキサン/酢酸エチルで洗浄して、白色の固体として所望の生成物を得た。LCMS(M+H)+:178.0。
表題化合物を、実施例40、ステップ5の方法に従って、出発物質として4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オンを使用して調製した。LCMS(M+H−56)+:305.1。
この化合物を、実施例40、ステップ7の方法に従って、出発物質としてtert−ブチル4−{[4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレートを使用して調製した。LCMS(M+H)+:261.1。
これらの化合物を、実施例40、ステップ8の方法に従って、出発物質として4−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して調製した。LCMS(M+H)+:667.3。
表題化合物を、実施例40、ステップ9の方法に従って、出発物質として{トランス−3−(4−{[4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリルを使用して調製した。LCMS(M+H)+:537.2。
3,3,3−トリフルオロ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸(4.63g、23.6mmol)および五塩化リン(5.21g、25.0mmol)を1分間撹拌し、固体はほとんど溶解した。混合物を2時間還流し、次いで室温まで冷却した。酸塩化物を、分留:油温度:100〜130C、蒸気温度:30〜35Cによって単離した。3.9gの無色の液体を収集した(収率77%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.45(m,1H)。
0℃の、水(15mL、830mmol)中のアジ化ナトリウム(5.0g、77mmol)および1,3−ジメチル−ベンゼン(10.0mL、81.8mmol)に、1,3−ジメチル−ベンゼン(5mL、40mmol)中の3,3,3−トリフルオロ−2−(トリフルオロメチル)プロパノイルクロリド(1.0mL、7.6mmol)の溶液を1分間にわたって添加した。1時間後、氷浴を除去した。3時間、室温で撹拌した後、有機相を分離し、それを乾燥させて、キシレン中のアシルアジド中間体を得た。アジド溶液を70℃で1時間加熱して、キシレン中の溶液としてイソシアン酸塩を得た。
塩化メチレン(5mL、80mmol)中の{3−ピペラジン−1−イル−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(0.10g、0.20mmol)の溶液に、添加した。m−キシレン中0.21M 1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−イソシアネートプロパン(1.2mL、0.24mmol)、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(71μL、0.41mmol)を添加した。反応物を一晩撹拌した。反応物を回転蒸発させ、酢酸エチルを添加し、飽和NH4Cl(2回)、飽和NaHCO3、および飽和NaClで洗浄した。抽出物を乾燥させ、溶媒を回転蒸発によって除去して、164mgのオレンジ色の油を得た。粗油を、40gシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、0〜8%MeOH/DCM、0〜0.8%NH4Clの勾配を使用して精製した。生成物を82mgのガラスとして収集した(収率59%)。LCMS(M+1):586。
3mLのDCMおよび3mLのTFA中の4−(3−(シアノメチル)−3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブチル)−N−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミドの溶液を1時間撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を、3mL MeOHおよび0.3mLエチレンジアミン中で0.5時間撹拌した。反応物をLCMS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2O勾配を用いて、5mL/分で溶出する、C18カラム)よって精製して、43mgの白色の固体を得た(収率64%)。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.12(Br,1H)、8.81(s,1H)、8.68(s,1H)、8.41(s,1H)、7.80(d,J=9.3Hz,1H)、7.59(d,J=3.6Hz,1H)、7.06(d,J=3.6Hz,1H)、5.69(q,J=8.0Hz,1H)、3.46−3.39(m,5H)、3.05−2.95(m,2H)、2.78(t,J=7.3Hz,1H)、2.40−2.30(m,2H)、2.27(s,3H)。LCMS(M+1):556。
2,2,2−トリフルオロエタンイミドアミド(6.7g、50.mmol、Oakwood)を、メタノール中0.5Mナトリウムメトキシド(120mL、60.mmol)中に溶解させ、3−オキソ−ペンタン二酸ジメチルエステル(8.4mL、55mmol、Aldrich)を添加した。反応液を室温で72時間撹拌し、続いて50℃まで42時間の加熱を行った。溶媒を真空下で除去した。1NのHCl(50mL)を添加し、これはpH5をもたらした。一晩撹拌した後、4MのHCl(10mL)および酢酸エチルを添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。勾配(溶媒A=ヘキサン、溶媒B=3%iPrOH/EtOAc)、溶媒A中0〜30%のBを40分間、および30%で20分間保持、60mL/分の流速で溶出する、120gシリカゲルカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー。生成物含有画分の蒸発時に得られた残渣を、DCMと混合し、結果として生じた白色の沈殿物(不純物)を濾過によって除去した。濾液を蒸発させ、結果として生じた残渣を、A中0〜20%のBを25分間、および20%Bで保持、60mL/分の流速の勾配で溶出する、120gシリカゲルカートリッジ上で再精製した(A=ヘキサン、溶媒B=iPrOH)。蒸発させて、油を得、それは放置すると結晶化した(5.2g、75%純粋)。物質の一部分を、分取HPLC−MS(0.1%TFAを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介して精製して、生成物を得、その後のステップで使用した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.76(s,1H)、3.76(s,3H)、3.75(s,2H)。
テトラヒドロフラン(2.0mL)中のtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(213mg、1.06mmol、Aldrich)に、トリフェニルホスフィン(0.284g、1.08mmol)、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.215mL、1.09mmol)を添加した。10分後、メチル[6−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]酢酸塩(0.20g、0.85mmol、ステップ1から)を添加した。反応物を1時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中0〜20%EtOAcの勾配で溶出する、40gシリカゲルカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、粘性の油として生成物を得た(127mg、25%)。LCMS(M+H)+:420.0。
テトラヒドロホウ酸ナトリウム(32mg、0.83mmol)を、テトラヒドロフラン(2.0mL)中のtert−ブチル4−{[6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレート(125mg、0.209mmol、ステップ2から)の溶液に添加した。メタノール(0.21mL)を分割して添加した。2時間撹拌した後、混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によって反応停止処理した。反応物を追加の水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中0〜30%EtOAcの勾配で溶出する、12gシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た(26mg、32%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(s,1H)、5.35(tt,J=7.8,3.7Hz,1H)、4.07−3.96(m,2H)、3.81−3.61(m,2H)、3.31(ddd,J=13.5,8.4,3.7Hz,2H)、2.99(t,J=5.4Hz,2H)、2.03−1.92(m,2H)、1.79−1.68(m,2H)、1.47(s,9H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ−71.37(s);LCMS(M+Na)+:414.0。
tert−ブチル4−{[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレート(26.0mg、0.0664mmol、ステップ3から)を、ジオキサン中4.0M塩化水素(0.50mL、2.0mmol)中に溶解させ、混合物を30分間撹拌した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によって中和し、それをDCM(6回)で抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.9mg、0.093mmol)および二塩化亜鉛(6.3mg、0.046mmol)をメタノール(0.34mL)中に組み合わせ、2時間撹拌した。これに続いて、上で生成された、脱保護されたピペリジン、および{3−オキソ−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(34mg、0.080mmol、実施例1aのステップ7から)を、メタノール(0.95mL)中に混合し、撹拌して溶解させ、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび二塩化亜鉛の組み合わせによって生成された還元性混合物を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いでそれをDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相を更なる2回分のDCMで抽出し、組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、TFA:DCMの1:1混合物中に溶解させ、1時間撹拌し、次いで濃縮し、2.0mLメタノール中に再溶解させ、0.20mLエチレンジアミンを添加した。分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介した精製により、シス−およびトランス−異性体の混合物として、収率32%で12mg生成物を得た。キラルHPLCを使用して、異性体を分離した(ヘキサン中45%EtOH、18mL/分、1注射当たり6mgで溶出する、Phenomenex Lux Cellulose−2、21.1×250mm)。トランス異性体であるピーク1は、8.84分時点で溶出した(4.6mg、全体的収率12%)。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.13(br s,1H)、8.70(s,1H)、8.68(s,1H)、8.40(s,1H)、7.60(d,J=3.6Hz,1H)、7.09(s,1H)、7.07(d,J=3.6Hz,1H)、5.11(tt,J=8.6,3.7Hz,1H)、4.74(t,J=5.2Hz,1H)、3.79−3.72(m,2H)、3.47(s,2H)、2.94(tt,J=7.7,7.8Hz,1H)、2.86(t,J=6.3Hz,2H)、2.71−2.54(m,6H)、2.28−2.10(m,2H)、2.07−1.89(m,2H)、1.81−1.59(m,2H);19F NMR(376MHz,dmso)δ−69.87(s);LCMS(M+H)+:568.0。シス異性体であるピーク2は、12.55分時点で溶出した(4.3mg、全体的収率11%)。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.13(s,1H)、8.83(s,1H)、8.69(s,1H)、8.42(s,1H)、7.60(d,J=3.6Hz,1H)、7.13−6.99(m,2H)、5.10(tt,J=9.0,4.3Hz,1H)、4.74(t,J=5.3Hz,1H)、3.78−3.72(m,2H)、3.42(s,2H)、3.06−2.96(m,2H)、2.86(t,J=6.2Hz,2H)、2.81(tt,J=7.4,7.4Hz,1H)、2.70−2.55(m,2H)、2.40−2.30(m,2H)、2.26−2.12(m,2H)、2.08−1.96(m,2H)、1.79−1.63(m,2H);19F NMR(376MHz,dmso)δ−69.87(s);LCMS(M+H)+:568.0。
2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(20.00g、110.2mmol、Oakwood)を、テトラヒドロフラン(400mL)中に溶解させ、THF中1.0Mリチウムクロリド−クロロ(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−イル)マグネシウム(1:1)(132.2mL、132.2mmol、Aldrich)を25℃で添加した。反応物を25℃で1時間撹拌し、それを−78℃まで冷却し、テトラヒドロフラン(135mL)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(48.1g、220mmol、Aldrich)を添加した。反応物を室温まで温めさせ、分析LCMSによって決定して反応が完了した後、反応物を、飽和NH4Cl溶液の添加によって反応停止処理し、生成物をEtOAcで抽出した。組み合わされた有機抽出物を1NのHCl、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。5%EtOAc/ヘキサンで溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、薄黄色の固体として所望の生成物を得た(14.0g、45%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(d,J=1.2Hz,1H)、8.01(dq,J=1.1,0.6Hz,1H)、1.62(s,9H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ−68.43(s);LCMS(M+H)+:282.0。
0℃のテトラヒドロフラン(45mL)中の水素化ナトリウム(1.1g、28mmol、鉱物油中60%)の混合物に、tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(5.8g、29mmol、Aldrich)を添加した。混合物を次いで、室温で50分間撹拌した。テトラヒドロフラン(15mL)中のtert−ブチル2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸塩(3.0g、11mmol、ステップ1から)の溶液を添加し、混合物を室温で3夜にわたって撹拌した。混合物を次いで、15mLの1NのNaOHの添加によって反応停止処理した。2時間撹拌した後、混合物を水で更に希釈し、2回分のジエチルエーテルで抽出した。水層を濃縮HClの添加によってpH6に酸性化し、固体塩化ナトリウムを添加して飽和させ、生成物をEtOAc(3回)で抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、4.2gの黄色の固体を得た。固体をメタノール(100mL)中に溶解させ、0℃まで冷却した。エーテル中2.0Mトリメチルシリルジアゾメタンの溶液を十分な量で添加して、TLCおよび分析LCMSによって決定される、メチルエステルへの完全な変換を達成した。過剰の試薬を、酢酸の混合物への添加によって反応停止処理し、混合物は依然として0℃であった。飽和重炭酸ナトリウム溶液を導入して、7〜8の範囲のpHを達成し、ブラインもまた添加した。生成物を、1回分のEtOAc中に抽出し、この抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た。テトラヒドロホウ酸ナトリウム(1.2g、32mmol)を、0℃のエタノール(60.mL)中のこの生成物の溶液に添加し、反応混合物を室温まで温めさせ、3.5時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によって反応停止処理した。混合物を水で更に希釈し、2回分のEtOAcで抽出した。組み合わされた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。アルコール生成物を、ヘキサン中0〜40%EtOAcの勾配で溶出する、シリカゲル(120g)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として生成物を得た(2.8g、70%)。LCMS(M+Na)+:399.1。
トリエチルアミン(220μL、1.6mmol)、次いでメタンスルホニルクロリド(82μL、1.1mmol)を、0℃の塩化メチレン(2mL)中のtert−ブチル4−{[4−(ヒドロキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレート(0.20g、0.53mmol、ステップ2から)の溶液に添加した。この温度で30分間撹拌した後、反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗メシル酸塩中間体を、N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)中に溶解させ、オキサゾリジン−2−オン(230mg、2.6mmol)を添加した。混合物を0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(53mg、1.3mmol、鉱物油中60%)を添加した。反応物を室温まで加温し、40分間撹拌し、次いでそれを水で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中0〜70%EtOAcの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た(95mg、40%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(s,1H)、6.79(s,1H)、5.27(tt,J=7.7,4.1Hz,1H)、4.44(s,2H)、4.44−4.38(m,2H)、3.80−3.68(m,2H)、3.58−3.47(m,2H)、3.31(ddd,J=13.6,8.5,3.6Hz,2H)、1.99(ddt,J=13.2,6.3,3.0Hz,2H)、1.78−1.67(m,2H)、1.47(s,9H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ−68.89(s);LCMS(M+Na)+:468.0。
tert−ブチル4−{[4−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレート(93mg、0.21mmol、ステップ3から)を、ジオキサン中4.0M塩化水素(1.6mL、6.3mmol)中に溶解させ、それを30分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、次いでクロロホルム(6回)で抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物および{3−オキソ−1−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル(97mg、0.23mmol、実施例1aのステップ7から)を、メタノール(3.0mL)中に混合し、撹拌して溶解させ、次いで50分間予備撹拌された、メタノール(1.1mL)中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(18mg、0.29mmol)および二塩化亜鉛(20.mg、0.15mmol)の組み合わせから調製された溶液を添加した。3時間撹拌した後、SEM保護シス−およびトランス−中間体を精製し、分取HPLC−MS(12分間にわたって、0.15%NH4OHを含有するH2O中、45.7〜63.7%MeCNの勾配で溶出する、Waters XBridge、30×100mm)を介して別個に単離した。ピーク1保持時間:9.5分間、ピーク2保持時間:10.3分間。後蒸発溶媒、ピーク1およびピーク2の各々を、TFA:DCMの1:1混合物中で1時間撹拌し、蒸発、次いで分析LCMSによって決定して脱保護が完了するまで0.20mLエチレンジアミンを含有する2.0mLメタノールで撹拌することによって別個に脱保護した。脱保護されたピーク1の、分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介した精製により、シス−異性体を得た(16.8mg、収率13%)。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.13(br s,1H)、8.70(s,1H)、8.68(s,1H)、8.39(d,J=0.6Hz,1H)、7.60(d,J=3.6Hz,1H)、7.36(d,J=0.6Hz,1H)、7.07(d,J=3.6Hz,1H)、7.00(s,1H)、5.02(ddd,J=11.6,7.5,3.4Hz,1H)、4.43(s,2H)、4.38−4.27(m,2H)、3.55−3.49(m,2H)、3.47(s,2H)、2.93(tt,J=7.5,7.6Hz,1H)、2.70−2.56(m,6H)、2.27−2.09(m,2H)、2.06−1.94(m,2H)、1.74−1.60(m,2H);19F NMR(376MHz,dmso)δ−67.40(s);LCMS(M+H)+:622.2。脱保護されたピーク2の、分取HPLC−MS(0.15%NH4OHを含有するMeCN/H2Oの勾配で溶出する、C18)を介した精製により、トランス−異性体を得た(21.6mg、収率17%)。1H NMR(400MHz,dmso)δ12.13(s,2H)、8.83(s,1H)、8.69(s,1H)、8.42(s,1H)、7.60(d,J=3.6Hz,1H)、7.36(s,1H)、7.08(d,J=3.6Hz,1H)、6.99(s,1H)、5.05−4.97(m,1H)、4.43(s,2H)、4.38−4.27(m,2H)、3.57−3.47(m,2H)、3.42(s,2H)、3.13−2.90(m,2H)、2.82(tt,J=7.4,7.5Hz,1H)、2.72−2.58(m,2H)、2.42−2.29(m,2H)、2.24−2.09(m,2H)、2.09−1.88(m,2H)、1.78−1.62(m,2H);19F NMR(376MHz,dmso)δ−67.40(s);LCMS(M+H)+:622.2。
本明細書の化合物を、JAK標的の阻害活性について、Park et al.,Analytical Biochemistry 1999,269,94−104に記載される、次の体外アッセイに従って試験した。N末端Hisタグを有するヒトJAK1(a.a.837−1142)およびJAK2(a.a.828−1132)の触媒ドメインを、昆虫細胞中のバキュロウイルスを使用して発現させ、精製した。JAK1およびJAK2の触媒活性を、ビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによってアッセイした。リン酸化されたペプチドを、均一時間分解蛍光測定(homogennous time resolved fluorescence、HTRF)によって検出した。化合物のIC50を、100mM NaCl、5mM DTT、および0.1mg/mL(0.01%)BSAを含む、50mMトリス(pH7.8)緩衝液中、酵素ATPおよび500nMペプチドを含有する40マイクロリットルの反応物中の各キナーゼについて測定した。1mMのIC50測定のためには、反応物中のATP濃度は1mMであった。反応を室温で1時間行い、次いでアッセイ緩衝液(Perkin Elmer,Boston,MA)中、20μL 45mM EDTA、300nM SA−APC、6nM Eu−Py20により停止した。Europium標識抗体への結合は、40分間にわたって起こり、HTRFシグナルをFusionプレートリーダー(Perkin Elmer,Boston,MA)上で測定した。実施例の化合物(1mMで)に関連するデータについては、表A〜Fを参照されたい。データは範囲として示され、ここで「+」は10nM未満であり、「++」は10nM〜25nMであり、「+++」は25nM超〜100nMであり、「++++」は100nM超である。25nM超〜100nMは、下限の終点が「25nM超に」あり、上限の終点が100nMにある、範囲を特定する。
成長のためにサイトカインおよび故にJAK/STATシグナル伝達に依存する癌細胞株を、1ウェル当たり(96ウェルプレート型)6000細胞で、RPMI 1640、10%FBS、および1nG/mLの適切なサイトカインにおいてプレートすることができる。化合物を、DMSO/培地(最終濃度0.2%DMSO)中の細胞に添加し、72時間、37℃、5%CO2でインキュベートすることができる。細胞生存能に対する化合物の効果を、CellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)、続いてTopCount(Perkin Elmer,Boston,MA)定量化を使用して測定する。化合物の可能性のあるオフターゲット効果を、同じアッセイ読出しを用いた非JAK主導型細胞株を使用して、並行して測定する。全ての実験を、典型的に二重で行う。
本明細書の化合物は、免疫欠陥を有するマウスのヒト腫瘍異種移植モデルにおいて評価することができる。例えば、INA−6形質細胞腫細胞株の腫瘍形成変異型を使用して、SCIDマウスに皮下接種することができる(Burger,R.,et al.Hematol J.2:42−53,2001)。腫瘍担持動物を次いで、薬物またはビヒクル処置群に無作為化することができ、異なる用量の化合物を、経口、腹腔内、または埋め込み型ポンプを使用する連続注入を含む、任意の数の通常経路によって投与することができる。腫瘍成長を、カリパスを使用して経時的に追跡する。更に、腫瘍試料を、処置の開始後いずれの時点でも、上述の分析(実施例B)のために採取して、JAK活性および下流シグナル伝達経路に対する化合物効果を評価することができる。更に、化合物(複数可)の選択性を、K562腫瘍モデル等の、他の既知のキナーゼ(例えば、Bcr−Abl)によって主導される異種移植腫瘍モデルを使用して評価することができる。
本明細書の化合物はまた、それらの(JAK標的を阻害する)有効性について、T細胞主導型マウス遅延型過敏性試験モデルにおいて試験することもできる。マウス皮膚接触遅延型過敏(DTH)反応は、臨床接触性皮膚炎、および乾癬等の他の皮膚のTリンパ球媒介型免疫障害の有効モデルと見なされている(Immunol Today.1998 Jan;19(1):37−44)。マウスDTHは、免疫浸潤物、炎症性サイトカインの随伴する増加、およびケラチノサイト過剰増殖を含む、乾癬の多数の特性を共有する。更に、臨床において乾癬を治療する際に効果的である薬剤の多くのクラスもまた、マウスにおけるDTH反応の有効な阻害剤である(Agents Actions.1993 Jan;38(1−2):116−21)。
本明細書の化合物は、単一または複合炎症反応を再現するよう設計された齧歯類または非齧歯類モデルにおいて評価することができる。例えば、関節炎の齧歯類モデルを使用して、予防的または治療的に投薬された化合物の治療可能性を評価することができる。これらのモデルには、マウスまたはラットコラーゲン誘発型関節炎、ラットアジュバント誘発型関節炎、およびコラーゲン抗体誘発型関節炎が含まれるが、これらに限定されない。多発性硬化症、I型糖尿病、網膜ブドウ膜炎、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、気道感作(喘息)、狼瘡、または大腸炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患もまた使用して、本明細書の化合物の治療可能性を評価し得る。これらのモデルは、研究者の中で定着しており、当業者に周知である(Current Protocols in Immunology,Vol 3.,Coligan,J.E.et al,Wiley Press.、Methods in Molecular Biology:Vol.225,Inflammation Protocols.,Winyard,P.G.and Willoughby,D.A.,Humana Press,2003.)。
薬剤は、ウサギコンカナバリンA(ConA)涙腺モデル、スコポラミンマウスモデル(皮下または経皮)、ボツリヌスマウス涙腺モデル、または眼球腺機能障害をもたらす幾つかの自然性齧歯類自己免疫モデル(例えば、NOD−SCID、MRL/lpr、またはNZB/NZW)(Barabino et al.,Experimental Eye Research 2004,79,613−621およびSchrader et al.,Developmental Opthalmology,Karger 2008,41,298−312、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)のうちのいずれかを含むが、これらに限定されない、当業者に既知のドライアイの1つ以上の前臨床モデルにおいて評価し得る。これらのモデルにおけるエンドポイントは、眼球腺および眼(角膜等)の組織病理、ならびに場合によっては、涙液生成を測定する古典的なシルマー試験またはその修正版(Barabinoら)を含み得る。活性は、測定可能な疾患が存在する前または存在した後に開始し得る、多数の投与経路(例えば、全身的または局所的)を介して投薬することによって、評価することができる。
化合物は、当業者に既知の骨減少症、骨粗鬆症、または骨吸収の種々の前臨床モデルにおいて評価し得る。例えば、卵巣切除された齧歯類を使用して、骨再構築および/または密度の徴候およびマーカーに影響を及ぼす、化合物の能力を評価することができる(W.S.S.Jee and W.Yao,J Musculoskel.Nueron.Interact.,2001,1(3),193−207、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。代替的に、骨密度および骨構造を、療法(例えば、糖質コルチコイド)誘発型骨減少症のモデルにおける対照または化合物処置齧歯類において、評価することができる(Yao,et al.Arthritis and Rheumatism,2008,58(6),3485−3497、および同書58(11),1674−1686、それらの両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。更に、骨吸収および密度に対する化合物の効果は、上述の関節炎の齧歯類モデルにおいて評価可能であり得る(実施例E)。全てのこれらのモデルに対するエンドポイントは、異なり得るが、しばしば、骨再構築の組織学的および放射線学的評価、ならびに免疫組織学(immunohisotology)および適切な生化学マーカーを含む。
Claims (47)
- 式I:
Xは、CHまたはNであり、
Yは、H、シアノ、ハロ、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキルであり、
Zは、CR4またはNであり、
Wは、CHまたはNであり、
WがCHであるとき、Lは、O、S、C(R6)2、C(=O)、C(=O)N(R7)、C(=O)O、C(=O)C(R6)2、S(=O)、S(=O)2、S(=O)N(R7)、S(=O)2N(R7)、またはC(=NR7a)N(R7)であるか、あるいは
WがNであるとき、Lは、C(R6)2、C(=O)、C(=O)O、C(=O)N(R7)、C(=O)C(R6)2、S(=O)、S(=O)2、S(=O)N(R7)、S(=O)2N(R7)、またはC(=NR7a)N(R7)であり、
R1、R2、R3、およびR4は各々独立して、H、ヒドロキシ、ハロ、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキルであり、
各R5は独立して、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、フッ素、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4アルコキシ−C1−4−アルキル、またはC1−4フルオロアルキルであり、
各R6は、独立して、HまたはC1−4アルキルであるか、あるいは
2個のR6基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、3、4、5、または6員のシクロアルキル環を形成し、
R7は、HまたはC1−4アルキルであり、
R7aは、H、OH、CN、C1−4アルコキシ、またはC1−4アルキルであるか、
あるいはR7およびR7aは、それらが結合するC(=N)N部分と一緒になって、4、5、6、もしくは7員のヘテロシクロアルキル環または5員もしくは6員のヘテロアリール環を形成し、
Aは、H、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、またはC1−10ヘテロアリールであり、前記C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、およびC1−10ヘテロアリールは各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、3、4、または5であるが、LがO、S、C(=O)、C(=O)O、S(=O)、またはS(=O)2であるとき、Aは、Hでないことを条件とし、
各R8は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、C1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキル、−ORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NReRf、−C(=O)Rb、−C(=O)ORa、−C(=O)NReRf、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NReRf、−NReRf、−NRcC(=O)Rd、−NRcC(=O)ORd、−NRcC(=O)NRd、−NRcS(=O)2Rd、および−NRcS(=O)2NReRfから選択され、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、
各Ra、Rc、Rd、Re、およびRfは独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキルから選択され、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、
各Rbは独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキルから選択され、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、
各Rgは独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、C1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキル、−ORa1、−SRa1、−S(=O)Rb1、−S(=O)2Rb1、−S(=O)2NRe1Rf1、−C(=O)Rb1、−C(=O)ORa1、−C(=O)NRe1Rf1、−OC(=O)Rb1、−OC(=O)NRe1Rf1、−NRe1Rf1、−NRc1C(=O)Rd1、−NRc1C(=O)ORd1、−NRc1C(=O)NRd1、−NRc1S(=O)2Rd1、および−NRc1S(=O)2NRe1Rf1から選択され、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、およびC1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基で置換され、
各Ra1、Rc1、Rd1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、およびC1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキルから選択され、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、およびC1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、
各Rb1は独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、およびC1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキルから選択され、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、およびC1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、
各Rhは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4−アルキルアミノ、ヒドロキシ−C1−4アルキル、C1−4アルコキシ−C1−4アルキル、シアノ−C1−4アルキル、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1−6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
mは、0、1、または2であり、
nは、0、1、2、3、または4である]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Xは、CHまたはNであり、
Yは、H、シアノ、ハロ、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキルであり、
Zは、CR4またはNであり、
Wは、CHまたはNであり、
WがCHであるとき、Lは、O、S、C(R6)2、C(=O)、C(=O)N(R7)、C(=O)O、C(=O)C(R6)2、S(=O)、S(=O)2、S(=O)N(R7)、またはS(=O)2N(R7)であるか、あるいは
WがNであるとき、Lは、C(R6)2、C(=O)、C(=O)O、C(=O)N(R7)、C(=O)C(R6)2、S(=O)、S(=O)2、S(=O)N(R7)、またはS(=O)2N(R7)であり、
R1、R2、R3、およびR4は各々独立して、H、ヒドロキシ、ハロ、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキルであり、
各R5は独立して、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、フッ素、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4アルコキシ−C1−4−アルキル、またはC1−4フルオロアルキルであり、
各R6は、独立して、HまたはC1−4アルキルであるか、あるいは
2個のR6基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、3、4、5、または6員のシクロアルキル環を形成し、
R7は、HまたはC1−4アルキルであり、
Aは、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、またはC1−10ヘテロアリールであり、前記C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、およびC1−10ヘテロアリールは各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、3、4、または5であり、
各R8は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、C1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキル、−ORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NReRf、−C(=O)Rb、−C(=O)ORa、−C(=O)NReRf、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NReRf、−NReRf、−NRcC(=O)Rd、−NRcC(=O)ORd、−NRcC(=O)NRd、−NRcS(=O)2Rd、および−NRcS(=O)2NReRfから選択され、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、
各Ra、Rc、Rd、Re、およびRfは独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキルから選択され、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、
各Rbは独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキルから選択され、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル−C1−4−アルキル、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−4−アルキル、C1−10ヘテロアリール、およびC1−10ヘテロアリール−C1−4−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、
各Rgは独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、C1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキル、−ORa1、−SRa1、−S(=O)Rb1、−S(=O)2Rb1、−S(=O)2NRe1Rf1、−C(=O)Rb1、−C(=O)ORa1、−C(=O)NRe1Rf1、−OC(=O)Rb1、−OC(=O)NRe1Rf1、−NRe1Rf1、−NRc1C(=O)Rd1、−NRc1C(=O)ORd1、−NRc1C(=O)NRd1、−NRc1S(=O)2Rd1、および−NRc1S(=O)2NRe1Rf1から選択され、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、およびC1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基で置換され、
各Ra1、Rc1、Rd1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、およびC1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキルから選択され、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、およびC1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、
各Rb1は独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、およびC1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキルから選択され、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル−C1−3−アルキル、フェニル、フェニル−C1−3−アルキル、C1−7ヘテロアリール、およびC1−7ヘテロアリール−C1−3−アルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、
各Rhは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4−アルキルアミノ、チオ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバミル、C1−6アルキルカルバミル、ジ(C1−6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1−6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
mは、0、1、または2であり、
nは、0、1、2、3、または4である、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Xは、Nである、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Zは、Nである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Zは、CHである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Wは、Nである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Lは、C(R6)2、C(=O)、C(=O)O、C(=O)N(R7)、S(=O)2、S(=O)2N(R7)、またはC(=NR7a)N(R7)である、請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6は、Hであり、R7は、Hまたはメチルであり、R7aは、CNである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Wは、CHである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Lは、Oである、請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Yは、シアノである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1、R2、R3、およびR4は各々、Hである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- nは、0である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- mは、1である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Aは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、1,2−ジメチルプロピル、1−(tert−ブチル)メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、それらの各々は任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換されるが、LがO、S、C(=O)、C(=O)O、S(=O)、またはS(=O)2であるとき、Aは、Hでないことを条件とする、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R8は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−ORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NReRf、−C(=O)Rb、−C(=O)ORa、−C(=O)NReRf、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NReRf、−NReRf、−NRcC(=O)Rd、−NRcC(=O)ORd、−NRcC(=O)NRd、−NRcS(=O)2Rd、および−NRcS(=O)2NReRfから選択され、前記C1−6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、−ORa、−C(=O)ORa、および−NReRfから選択され、前記C1−6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各Rgは独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、−ORa1、−S(=O)2Rb1、−S(=O)2NRe1Rf1、−C(=O)Rb1、−C(=O)ORa1、および−NRe1Rf1から選択され、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、およびC2−7ヘテロシクロアルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各Rgは独立して、C2−7ヘテロシクロアルキル、−ORa1、−NRe1Rf1から選択され、前記C2−7ヘテロシクロアルキルは任意に、フルオロ、OH、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、およびヒドロキシ−C1−4アルキルから独立して選択される1個または2個のRh基によって置換され、各Ra1、Re1、およびRf1は独立して、H、C3−7シクロアルキル、およびC1−6アルキルから選択される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各Rhは独立して、フルオロ、OH、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、およびヒドロキシ−C1−4アルキルから選択される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Xは、Nであり、
Zは、Nであり、
R1、R2、およびR3は各々、Hであり、
Yは、シアノであり、
Wは、Nであり、Lは、C(R6)2、C(=O)、C(=O)N(R7)、S(=O)2、またはS(=O)2N(R7)であるか、あるいは
Wは、CHであり、Lは、Oであり、
Aは、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、またはC1−10ヘテロアリールであり、前記C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、およびC1−10ヘテロアリールは各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、3、4、または5であり、
各R8は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−ORa、−SRa、−S(=O)Rb、−S(=O)2Rb、−S(=O)2NReRf、−C(=O)Rb、−C(=O)ORa、−C(=O)NReRf、−OC(=O)Rb、−OC(=O)NReRf、−NReRf、−NRcC(=O)Rd、−NRcC(=O)ORd、−NRcC(=O)NRd、−NRcS(=O)2Rd、および−NRcS(=O)2NReRfから選択され、前記C1−6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、
各Rgは独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、−ORa1、−S(=O)2Rb1、−S(=O)2NRe1Rf1、−C(=O)Rb1、−C(=O)ORa1、および−NRe1Rf1から選択され、前記C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキルは各々任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、
各Ra、Rc、Rd、Re、およびRfは独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
各Rbは独立して、C1−6アルキルおよびC1−6ハロアルキルから選択され、
各Ra1、Rc1、Rd1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
各Rb1は独立して、C1−6アルキルおよびC1−6ハロアルキルから選択され、
nは、0であり、
mは、1である、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Xは、Nであり、
Zは、Nであり、
R1、R2、およびR3は各々、Hであり、
Yは、シアノであり、
Wは、Nであり、Lは、C(R6)2、C(=O)、C(=O)N(R7)、S(=O)2、またはS(=O)2N(R7)であるか、あるいは
Wは、CHであり、Lは、Oであり、
Aは、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、またはC1−10ヘテロアリールであり、前記C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、およびC1−10ヘテロアリールは各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、3、4、または5であり、
各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−ORa、および−NReRfから選択され、前記C1−6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、
各Rgは独立して、C2−7ヘテロシクロアルキルおよび−NRe1Rf1から選択され、前記C2−7ヘテロシクロアルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、
各Rhは独立して、C1−4アルキルから選択され、
各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
各Ra1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
nは、0であり、
mは、1である、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Xは、Nであり、
Zは、Nであり、
R1、R2、およびR3は各々、Hであり、
Yは、シアノであり、
Wは、Nであり、Lは、C(R6)2、C(=O)、C(=O)N(R7)、S(=O)2、またはS(=O)2N(R7)であり、
R6は、Hであり、
R7は、Hまたはメチルであり、
Aは、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、それらの各々は任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、pは、1、2、または3であり、
各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−ORa、および−NReRfから選択され、前記C1−6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、
各Rgは独立して、C2−7ヘテロシクロアルキルおよび−NRe1Rf1から選択され、前記C2−7ヘテロシクロアルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、
各Rhは独立して、C1−4アルキルであり、
各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
各Ra1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
nは、0であり、
mは、1である、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Xは、Nであり、
Zは、Nであり、
R1、R2、およびR3は各々、Hであり、
Yは、シアノであり、
Wは、CHであり、Lは、Oであり、
R6は、Hであり、
R7は、Hまたはメチルであり、
Aは、フェニルであり、それは任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で任意に置換され、pは、1、2、または3であり、
各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−ORa、および−NReRfから選択され、前記C1−6アルキルは任意に、p個の独立して選択されたRg基によって置換され、
各Rgは独立して、C2−7ヘテロシクロアルキルおよび−NRe1Rf1から選択され、前記C2−7ヘテロシクロアルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRh基によって置換され、
各Rhは独立して、C1−4アルキルであり、
各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
各Ra1、Re1、およびRf1は独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
nは、0であり、
mは、1である、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Xは、Nであり、
Zは、Nであり、
R1、R2、およびR3は各々、Hであり、
Yは、シアノであり、
Wは、Nであり、Lは、C(R6)2、C(=O)、C(=O)O、C(=O)N(R7)、S(=O)2、S(=O)2N(R7)、またはC(=NR7a)N(R7)であるか、あるいは
Wは、CHであり、Lは、Oであり、
R6は、Hであり、
R7は、Hまたはメチルであり、
R7aは、CNであり、
Aは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、1,2−ジメチルプロピル、1−(tert−ブチル)メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、前記メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、1,2−ジメチルプロピル、1−(tert−ブチル)メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、およびピラジン環は各々任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換されるが、LがO、S、C(=O)、C(=O)O、S(=O)、またはS(=O)2であるとき、Aは、Hでないことを条件とし、
各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、−ORa、−C(=O)ORa、および−NReRfから選択され、前記C1−6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
各Rgは独立して、C2−7ヘテロシクロアルキル、−ORa1、−NRe1Rf1から選択され、前記C2−7ヘテロシクロアルキルは任意に、フルオロ、OH、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、およびヒドロキシ−C1−4アルキルから独立して選択される1個または2個のRh基によって置換され、各Ra1、Re1、およびRf1は独立して、H、C3−7シクロアルキル、およびC1−6アルキルから選択され、
pは、1、2、または3であり、
mは、1であり、
nは、0である、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Xは、Nであり、
Zは、Nであり、
R1、R2、およびR3は各々、Hであり、
Yは、シアノであり、
Wは、Nであり、Lは、C(R6)2、C(=O)、C(=O)O、C(=O)N(R7)、S(=O)2、またはS(=O)2N(R7)であるか、あるいは
Wは、CHであり、Lは、Oであり、
R6は、Hであり、
R7は、Hまたはメチルであり、
Aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、1,2−ジメチルプロピル、1−(tert−ブチル)メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、それらの各々は任意に、p個の独立して選択されたR8置換基で置換され、
各R8は独立して、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C2−7ヘテロシクロアルキル、−ORa、−C(=O)ORa、および−NReRfから選択され、前記C1−6アルキルは任意に、1、2、3、または4個の独立して選択されたRg基によって置換され、各Ra、Re、およびRfは独立して、H、C1−6アルキル、およびC1−6ハロアルキルから選択され、
各Rgは独立して、C2−7ヘテロシクロアルキル、−ORa1、−NRe1Rf1から選択され、前記C2−7ヘテロシクロアルキルは任意に、フルオロ、OH、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、およびヒドロキシ−C1−4アルキルから独立して選択される1個または2個のRh基によって置換され、各Ra1、Re1およびRf1は独立して、H、C3−7シクロアルキル、およびC1−6アルキルから選択され、
pは、1、2、または3であり、
mは、1であり、
nは、0である、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 3−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}ピペラジン−1−イル)メチル]−5−フルオロベンゾニトリル、
3−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}ピペラジン−1−イル)メチル]−6−(ジメチルアミノ)−2−フルオロベンゾニトリル、
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
{3−(4−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−(4−{[(2S)−2−エチルピロリジン−1−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イソニコチノイル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
[1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(4−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)シクロブチル]アセトニトリル、
{3−[4−(3,5−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)カルボニル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[(5−フルオロピリジン−3−イル)カルボニル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[2−(ジフルオロメチル)−3−フルオロイソニコチノイル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
3−[(4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]−5−フルオロベンゾニトリル、
[1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)シクロブチル]アセトニトリル、
[1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(4−{[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)シクロブチル]アセトニトリル、
{3−[4−(3,4−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−[4−(2−クロロ−3,6−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(4−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)シクロブチル}アセトニトリル、
{3−(4−{[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[(5−フルオロピリジン−3−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[(2−イソプロピルピリミジン−4−イル)カルボニル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−[4−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−(4−{[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[4−クロロベンゾイル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−{4−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド、
{3−(4−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロベンゾイル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−(4−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロベンジル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−[4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−[4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N,N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド、
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−エチル−N−メチルピペラジン−1−カルボキサミド、
{3−{4−[3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−[4−(3−フルオロ−5−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}フェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{3−(4−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−フルオロフェノキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
[1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(4−{[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)シクロブチル]アセトニトリル−d1
から選択される、請求項1に記載の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。 - 3−[(4−{シス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]−5−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル、
3−[(4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}ピペラジン−1−イル)メチル]−5−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル、
3−[(4−{シス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}ピペラジン−1−イル)メチル]−5−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル、
{トランス−3−{4−[3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{シス−3−{4−[3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[6−[(エチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
6−[(4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボン酸、
{トランス−3−(4−{[6−(アゼチジン−1−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[6−[(メチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[6−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[6−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[6−(ピロリジン−1−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[6−(アミノメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[6−[(イソプロピルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[6−[(シクロブチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[6−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{シス−3−(4−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[6−(メトキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[6−(1−アミノシクロブチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{シス−3−(4−{[6−(1−アミノシクロブチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[6−[1−(ジメチルアミノ)シクロブチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{シス−3−(4−{[6−[1−(ジメチルアミノ)シクロブチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−(ヒドロキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−[(メチルアミノ)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[6−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[6−[1−(メチルアミノ)シクロブチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
2−[(4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]−6−(トリフルオロメチル)イソニコチノニトリル、
{トランス−3−(4−{[6−(1−ヒドロキシシクロブチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{3−(ジフルオロメチル)−5−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンゾイル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−イソプロピル−N−メチルピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−メチル−N−プロピルピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−エチルピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メチルピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−シクロプロピル−N−メチルピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−イソプロピルピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−(2−ヒドロキシシクロペンチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−シクロペンチルピペラジン−1−カルボキサミド、
{トランス−3−(4−{[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−[(1S)−1,2−ジメチルプロピル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−[(1S)−1−シクロプロピルエチル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−[(1R)−1−シクロプロピルエチル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−シクロプロピルピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−シクロブチルピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−イソブチルピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−[(1R)−1−メチルプロピル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−[(1S)−1−メチルプロピル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{シス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−シクロブチルピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{シス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−[(1R)−1−メチルプロピル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{シス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−[(1S)−1−メチルプロピル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{シス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−シクロプロピルピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{シス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−イソプロピルピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{シス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−シクロペンチルピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{シス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{シス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−[(1S)−1,2−ジメチルプロピル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−メチルピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−[(1S)−1−(トリフルオロメチル)プロピル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
[トランス−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(4−{[(2R)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)シクロブチル]アセトニトリル、
[トランス−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(4−{[(2S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)シクロブチル]アセトニトリル、
N’−シアノ−4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキシイミドアミド、
{トランス−3−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
イソプロピル4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}ピペラジン−1−カルボキシレート、
{シス−3−(4−{[4−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−(ヒドロキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{シス−3−(4−{[4−(ヒドロキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{シス−3−(4−{[4−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−[(エチルアミノ)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−[(メチルアミノ)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
2−[(1−{シス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}ピペリジン−4−イル)オキシ]−6−(トリフルオロメチル)イソニコチノニトリル、
2−[(1−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}ピペリジン−4−イル)オキシ]−6−(トリフルオロメチル)イソニコチノニトリル、
{シス−3−{4−[3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
3−[(4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]−5−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル、
{シス−3−(4−{[6−(ピロリジン−1−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{シス−3−(4−{[6−(モルホリン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{シス−3−(4−{[6−(アゼチジン−1−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
3−[(1−{シス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}ピペリジン−4−イル)オキシ]−5−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル、
{シス−3−{4−[3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{シス−3−{4−[3−[(ジエチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{シス−3−(4−{3−(ジフルオロメチル)−5−[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{シス−3−[4−({6−クロロ−4−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{シス−3−(4−{[6−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{シス−3−(4−{[6−[(エチルアミノ)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{シス−3−(4−{[6−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{シス−3−(4−{[6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{シス−3−(4−{[6−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{シス−3−(4−{[6−(アミノメチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
4−{トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}−N−[2,2,2−トリフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]ピペラジン−1−カルボキサミド、
{トランス−3−(4−{[4−{[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]メチル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−{[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−(アゼチジン−1−イルメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−(モルホリン−4−イルメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−{[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−{[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{シス−3−(4−{[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{トランス−3−(4−{[6−(2−ヒドロキシエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
{シス−3−(4−{[4−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、および
{トランス−3−(4−{[4−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ピペリジン−1−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル、
から選択される、請求項1に記載の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。 - 式Iにおける前記シクロブチル環は、シス型である、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式Iにおける前記シクロブチル環は、トランス型である、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- JAK1を、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、JAK1の活性を調節する方法。
- 前記化合物、またはその薬学的に許容される塩は、JAK2よりもJAK1に対して選択的である、請求項34に記載の方法。
- 治療を必要とする患者において、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植拒絶反応を治療する方法であって、前記患者に、治療上有効量の請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 前記自己免疫疾患は、皮膚疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、I型糖尿病、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、または自己免疫性甲状腺障害である、請求項36に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は、関節リウマチである、請求項36に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は、皮膚疾患である、請求項36に記載の方法。
- 前記皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚感作、皮膚刺激、皮膚発疹、接触皮膚炎、またはアレルギー性接触感作である、請求項39に記載の方法。
- 前記癌は、固形腫瘍である、請求項36に記載の方法。
- 前記癌は、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、カポジ肉腫、キャッスルマン病、または膵臓癌である、請求項36に記載の方法。
- 前記癌は、リンパ腫、白血病、または多発性骨髄腫である、請求項36に記載の方法。
- 前記骨髄増殖性疾患(MPD)は、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、骨髄線維症を伴う骨髄様化生(MMM)、原発性骨髄線維症(PMF)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、好酸球増加症候群(HES)、特発性骨髄線維症(IMF)、または全身性肥満細胞症(SMCD)である、請求項36に記載の方法。
- 前記骨髄増殖性疾患は、骨髄線維症である、請求項36に記載の方法。
- 前記骨髄増殖性疾患は、原発性骨髄線維症(PMF)である、請求項36に記載の方法。
- 前記骨吸収疾患は、骨粗鬆症、骨関節炎、ホルモンの不均衡に関連する骨吸収、ホルモン療法に関連する骨吸収、自己免疫疾患に関連する骨吸収、または癌に関連する骨吸収である、請求項36に記載の方法。
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